ES3058237T3 - Heterocyclic glp-1 agonists - Google Patents

Heterocyclic glp-1 agonists

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ES3058237T3 ES21795712T ES21795712T ES3058237T3 ES 3058237 T3 ES3058237 T3 ES 3058237T3 ES 21795712 T ES21795712 T ES 21795712T ES 21795712 T ES21795712 T ES 21795712T ES 3058237 T3 ES3058237 T3 ES 3058237T3
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Andrew Jennings
Hui Lei
Xichen Lin
Qinghua Meng
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Abstract

Esta divulgación se refiere a agonistas de GLP-1 de Fórmula (I): incluidas sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que los incluyen. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Agonistas heterocíclicos del GLP-1
[0003] REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
[0004] La solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Internacional de Patente N° PCT/CN2020/105865, presentada el 30 de julio de 2020; y de la Solicitud Internacional de Patente N° PCT/CN2020/087776, presentada el 29 de abril de 2020.
[0005] CAMPO TÉCNICO
[0006] Esta divulgación se refiere a agonistas de GLP-1, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos.
[0007] ANTECEDENTES
[0008] Las hormonas metabólicas incretinas, como el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), son importantes en la regulación de la homeostasis de la glucosa. Se ha demostrado que los medicamentos dirigidos a esta familia de péptidos intestinales, como los agonistas del GLP-1, suprimen la producción de glucagón, disminuyen la motilidad gástrica y aumentan la saciedad.
[0009] La diabetes mellitus se refiere a un grupo de trastornos metabólicos caracterizados por hiperglucemia persistente. La forma más común, la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), es una enfermedad adquirida que representa más del 90 % de los casos de diabetes. Su inicio típico se presenta en adultos obesos o sedentarios y comienza con resistencia a la insulina. Si bien los cambios en el estilo de vida pueden ser útiles para el manejo de este trastorno, los pacientes con DM2 podrían necesitar tomar medicamentos antidiabéticos, como inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4, inhibidores del SGLT2 y sulfonilureas, entre otros.
[0010] En individuos sanos, las hormonas incretinas, el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP) y el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), modulan en tándem la respuesta secretora de insulina a la ingesta de glucosa. Si bien este efecto incretínico disminuye significativamente (o incluso está presente) en casos de DM2, el GLP-1 conserva sus propiedades insulinotrópicas, incluso cuando la respuesta pancreática endocrina al GIP se detiene eficazmente. Por lo tanto, los miméticos de incretinas y otras terapias basadas en GLP-1 pueden ayudar a estimular la producción de insulina en pacientes con DM2.
[0011] Los documentos WO2019/239319A1 y WO2019/239371A1 proporcionan ácidos 6-carboxílicos de benzimidazoles y 4-aza, 5-aza y 7-aza-benzimidazoles que se dice que son agonistas de GLP-1R, procesos para elaborar dichos compuestos y métodos que comprenden la administración de dichos compuestos a un mamífero que los necesita.
[0012] El documento WO2018/109607A1 proporciona ácidos 6-carboxílicos de benzimidazoles y 4-aza, 5-aza, 7-aza y 4,7-diazabenzimidazoles que se dice que son agonistas de GLP-1R, procesos para elaborar dichos compuestos y métodos que comprenden la administración de dichos compuestos a un mamífero que los necesita.
[0013] RESUMEN
[0014] La presente solicitud describe agonistas heterocíclicos del GLP-1, así como composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos aquí descritos. También se proporcionan dichos agonistas heterocíclicos del GLP-1 y composiciones farmacéuticas para su uso en métodos para el tratamiento -de enfermedades, trastornos y afecciones asociados al GLP-1.
[0015] En consecuencia, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula I:
[0018]
[0020] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0021] indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
[0022] X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
[0023] T<1>es C(=O)OH;
[0024] T<2>es
[0027]
[0030] L<1>es CH<2>;
[0031] L<2>es un enlace;
[0032] El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0034]
[0037] en la que n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
[0038] en la que mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B; y
[0039] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0040] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0041] o cuando W<1>es CR<Y1>y W<2>es CR<Y2>, los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos pueden formar alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N(C<1-3>)alquilo;
[0042] El anillo B se selecciona del grupo que consiste en(BI)y(B-II):
[0045]
[0048] en donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
[0049] B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y C(R<1>)-2-;
[0050] B<6>es N o CR<aa>;
[0051] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
[0052] R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O)(alquilo (C<1>-C<6>), S(O)<2>alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
[0053] B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
[0054] cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>); cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>);
[0055] R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
[0056] el anillo C es fenilo;
[0057] cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
[0058] b es un número entero seleccionado entre 0-3.
[0060] También se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0061] También se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente que lo necesita, comprendiendo los métodos administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
[0062] También se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente, comprendiendo los métodos administrar a un paciente identificado o diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2 una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo.
[0063] También se proporciona en la presente un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus en un paciente. Dichos métodos comprenden determinar si el paciente padece diabetes mellitus tipo 2; y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de realización, la etapa de determinar si el paciente padece diabetes mellitus tipo 2 incluye realizar un ensayo para determinar el nivel de un analito en una muestra del paciente, en donde el analito se selecciona del grupo que consiste en hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas, glucosa plasmática sin ayunas o cualquier combinación de las mismas. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o aproximadamente del 6,5 %. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es superior o aproximadamente de 126 mg/dL. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática sin ayunas es mayor o igual a aproximadamente 200 mg/dL.
[0064] En algunas formas de realización, los métodos comprenden además la obtención de una muestra del paciente. En algunas formas de realización, la muestra es una muestra de fluido corporal. En algunas formas de realización, el paciente tiene entre 40 y 70 años y presenta sobrepeso u obesidad. En algunas formas de realización, el paciente tiene un índice de masa corporal (IMC) de 22 kg/m² o más. En algunas formas de realización, el paciente tiene un IMC de 30 kg/m² o más.
[0065] En algunas formas de realización, los métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 comprenden una reducción de los niveles de glucosa plasmática en ayunas. En algunas formas de realización, los niveles de glucosa plasmática en ayunas se reducen a aproximadamente 100 mg/dL o menos.
[0066] En algunas formas de realización, los métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 comprenden una reducción de los niveles de HbA1c. En algunas formas de realización, los niveles de HbA1c se reducen a aproximadamente el 5,7 % o menos.
[0067] En algunas formas de realización, los métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 comprenden una reducción en los niveles de glucagón.
[0068] En algunas formas de realización, los métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 comprenden un aumento en los niveles de insulina.
[0069] En algunas formas de realización, los métodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 comprenden una disminución del IMC. En algunas formas de realización, el IMC se reduce a aproximadamente 25 kg/m² o menos.
[0070] En algunas formas de realización, el compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, se administra por vía oral.
[0071] [0021]En algunas formas de realización, los métodos de tratamiento para la diabetes mellitus tipo 2 comprenden además la administración de una terapia o agente terapéutico adicional al paciente. En algunas formas de realización, la terapia o agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en un agente antidiabético, un agente antiobesidad, un agonista del receptor GLP-1, un agente para tratar la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), estimulación eléctrica gástrica, monitoreo dietético, actividad física o cualquier combinación de estos. En algunas formas de realización, el agente antidiabético se selecciona del grupo que consiste en una biguanida, una sulfonilurea, un glitazar, una tiazolidinediona, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), una meglitinida, un inhibidor del transportador 2 ligado a sodio-glucosa (SGLT<2>), una glitazona, un agonista de GRP40, un péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), una insulina o análogo de insulina, un inhibidor de la alfa glucosidasa, un inhibidor del transportador 1 ligado a sodioglucosa (SGLT<1>) o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, la biguanida es metformina. En algunas formas de realización, el agente antiobesidad se selecciona del grupo que consiste en un agonista del receptor de neuropéptido Y tipo 2 (NPYR2), un antagonista de NPYR1 o NPYR5, un péptido proislet humano (HIP), un antagonista del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1R), un inhibidor de la lipasa, un agonista del receptor de melanocortina 4, un agonista del receptor farnesoide X (FXR), fentermina, zonisamida, un inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina, un análogo de GDF15, un antagonista del receptor opioide, un agonista de la colecistoquinina, un agente serotoninérgico, un inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2), dietilpropión, fendimetrazina, benzfetamina, un modulador del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), un activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el agonista del receptor GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en liraglutida, exenatida, dulaglutida, albiglutida, taspoglutida, lixisenatida, semaglutida o cualquier combinación de las mismas. En algunas formas de realización, el agente para tratar la EHNA se selecciona del grupo que consiste en un agonista de FXR, PF05221304, un conjugado sintético de ácido graso y bilis, un anticuerpo monoclonal homólogo anti-lisil oxidasa 2 (LOXL2), un inhibidor de caspasa, un inhibidor de MAPK5, un inhibidor de galectina 3, un agonista del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), un análogo de niacina, un antagonista del receptor de leucotrieno D4 (LTD4), un inhibidor de la acetilCoA carboxilasa (ACC), un inhibidor de la cetohexoquinasa (KHK), un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileales (IBAT), un inhibidor de la quinasa reguladora de señales de apoptosis 1 (ASK1) o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, el compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, y el agente terapéuticoadicionalse administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden.
[0073] También se proporciona en el presente documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para modular los niveles de insulina en un paciente que la necesite. Dichos métodos comprenden la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de realización, la modulación produce un aumento de los niveles de insulina.
[0075] También se proporciona en el presente documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para modular los niveles de glucosa en un paciente que la necesite. Dichos métodos comprenden la administración al paciente de una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de realización, la modulación produce una disminución de los niveles de glucosa.
[0077] [0024]También se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada a GLP-1, comprendiendo los métodos administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo. En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de inicio temprano, diabetes mellitus tipo 1 idiopática (tipo 1b), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad renal, disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, deposición adiposa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, lesión cerebral traumática, enfermedad vascular periférica, disfunción endotelial, deterioro de la distensibilidad vascular, reestenosis vascular, trombosis, hipertensión, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, alteración del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, dejar de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, artritis, osteoporosis, tratamiento de la adicción, dependencia de la cocaína, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto, Parkinson, Alzheimer enfermedad, deterioro cognitivo, esquizofrenia, síndrome de ovario poliquístico (SOP) o cualquier combinación de estos. En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de aparición temprana, obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, enfermedad renal, disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, deposición adiposa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, alteración del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, dejar de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, diabetes neuropatía, retinopatía diabética, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), síndrome del intestino corto, enfermedad de Parkinson, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) o cualquier combinación de los mismos. En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección incluye, entre otros, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de aparición temprana, obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, disfunción de los adipocitos, depósito de grasa visceral, infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, deterioro del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, insuficiencia renal crónica, síndrome X, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie o cualquier combinación de los mismos.
[0078] Otras características y ventajas de la invención se desprenderán de la siguiente descripción detallada y de las figuras, así como de las reivindicaciones.
[0079] DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0080] Se proporcionan aquí agonistas heterocíclicos de GLP-1 para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y otras afecciones en las que la activación de la actividad de GLP-1 es útil.
[0081] Definiciones
[0082] Cuando los valores se describen como rangos, se entenderá que dicha divulgación incluye la divulgación de todos los subrangos posibles dentro de dichos rangos, así como valores numéricos específicos que caen dentro de dichos rangos independientemente de si se indica expresamente un valor numérico específico o un subrango específico.
[0083] Tal como se utiliza en este documento, el término "halo" o "halógeno" significa -F (a veces denominado en este documento como "fluoro" o "fluoros"), -Cl (a veces denominado en este documento como "cloro" o "cloros"), -Br (a veces denominado en este documento como "bromo" o "bromos") y -I (a veces denominado en este documento como "yodo" o "yodos").
[0084] Como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados, de cadena lineal o ramificada, que contienen el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo (C<1>-C<6>)" se refiere a radicales hidrocarbonados monovalentes saturados, de cadena lineal o ramificada, de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de alquilo incluyen metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1-butilo, isobutilo, secbutilo, terc-butilo, 2-metil-2-propilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
[0085] Como se utiliza en este documento, el término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquileno (C<1>-C<3>)" se refiere a un alquilo divalente con uno a tres átomos de carbono (p. ej., -CH<2>-, -CH(CH<3>-), -CH<2>CH<2>- o -CH<2>CH<2>CH<2>-). De igual forma, los términos "cicloalquileno", "heterocicloalquileno", "arileno" y "heteroarileno" se refieren a cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo divalentes, respectivamente.
[0086] En el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada monoinsaturada, lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo (C<2>-C<3>)" se refiere a una cadena hidrocarbonada monoinsaturada, lineal o ramificada, de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo o pentenilo.
[0087] Como se utiliza en este documento, el término "alquinilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada diinsaturada, lineal o ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquinilo (C<2>-C₆)" se refiere a una cadena hidrocarbonada diinsaturada, lineal o ramificada, con de dos a seis átomos de carbono. Ejemplos no limitativos de alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo o pentinilo.
[0088] Como se usa en este documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo (C<3>-C<6>)" se refiere a un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado con de tres a seis átomos de carbono en el anillo. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El cicloalquilo puede ser parcialmente insaturado. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo parcialmente insaturado incluyen ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares. El cicloalquilo puede incluir múltiples anillos fusionados y/o puenteados. Ejemplos no limitativos de cicloalquilo fusionado/puente incluyen: biciclo[1.1.0]butano, biciclo[2.1.0]pentano, biciclo[1.1.1]pentano, biciclo[3.1.0]hexano, biciclo[2.1.1]hexano, biciclo[3.2.0]heptano, biciclo[4.1.0]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[4.2.0]octano, biciclo[3.2.1]octano, biciclo[2.2.2]octano, y similares. El cicloalquilo también incluye anillos espirocíclicos (p. ej., biciclo espirocíclico, en donde dos anillos están conectados por un solo átomo). Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos espirocíclicos incluyen espiro[2,2]pentano, espiro[2,5]octano, espiro[3,5]nonano, espiro[3,5]nonano, espiro[3,5]nonano, espiro[4,4]nonano, espiro[2,6]nonano, espiro[4,5]decano, espiro[3,6]decano, espiro[5,5]undecano y similares.
[0089] [0034]Como se usa en este documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema anular no aromático monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que contiene el número indicado de átomos en el anillo (p. ej., un sistema anular monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros) con 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico o policíclico, seleccionados entre O, N, S o S(O)<1>2
(p. ej., átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo y similares. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar parcialmente insaturados. Ejemplos no limitativos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado incluyen dihidropirrolilo, dihidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidropiranilo, etc. El heterocicloalquilo puede incluir múltiples anillos fusionados y puenteados. Los ejemplos no limitantes de heterociclilo fusionado/puente incluyen: 2-azabiciclo[1.1.0]butano, 2-azabiciclo[2.1.0]pentano, 2-azabiciclo[1.1.1]pentano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 5-azabiciclo[2.1.1]hexano, 3-azabiciclo[3.2.0]heptano, octahidrociclopenta[c]pirrol, 3-azabiciclo[4.1.0]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 6-azabiciclo[3.1.1]heptano, 7-azabiciclo[4.2.0]octano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 3-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-oxabiciclo[1.1.0]butano, 2-oxabiciclo[2.1.0]pentano, 2-oxabiciclo[1.1.1]pentano, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 5-oxabiciclo[2.1.1]hexano, 3-oxabiciclo[3.2.0]heptano, 3-oxabiciclo[4.1.0]heptano, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptano, 6-oxabiciclo[3.1.1]heptano, 7-oxabiciclo[4.2.0]octano, 2-oxabiciclo[2.2.2]octano, 3-oxabiciclo[3.2.1]octano, etc. El heterocicloalquilo también incluye anillos espirocíclicos (p. ej., biciclo espirocíclico, en el que dos anillos están conectados por un solo átomo). Los ejemplos no limitantes de heterocicloalquilo espirocíclico incluyen 2-azaspiro[2.2]pentano, 4-azaspiro[2.5]octano, 1-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[3.5]nonano, 7-azaspiro[3.5]nonano, 2-azaspiro[4.4]nonano, 6-azaspiro[2.6]nonano, 1,7-diazaspiro[4.5]decano, 7-azaspiro[4.5]decano, 2,5-diazaspiro[3.6]decano, 3-azaspiro[5.5]undecano, 2-oxaspiro[2.2]pentano, 4-oxaspiro[2.5]octano, 1-oxaspiro[3.5]nonano, 2-oxaspiro[3.5]nonano, 7-oxaspiro[3.5]nonano, 2-oxaspiro[4,4]nonano, 6-oxaspiro[2,6]nonano, 1,7-dioxaspiro[4,5]decano, 2,5-dioxaspiro[3,6]decano, 1-oxaspiro[5,5]undecano, 3-oxaspiro[5,5]undecano, 3-oxa9-azaspiro[5,5]undecano y similares.
[0091] Como se usa en este documento, el término "arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico, bicíclico, tricíclico o policíclico que contiene el número indicado de átomos de carbono, en donde al menos un anillo del sistema es aromático (p. ej., un sistema de anillos aromáticos monocíclicos de C<6>, bicíclicos de C<10>o tricíclicos de C<14>). Ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo y similares.
[0093] Como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo mono, bi, tri o policíclico que tiene un número indicado de átomos en el anillo (p. ej., 5-6 átomos en el anillo; p. ej., 5, 6, 9, 10 o 14 átomos en el anillo); y que tiene 6, 10 o 14 electrones pi compartidos en una disposición cíclica; donde al menos un anillo en el sistema es aromático (pero no tiene que ser un anillo que contenga un heteroátomo, p. ej. tetrahidroisoquinolinilo, p. ej., tetrahidroquinolinilo), y al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos con uno o más sustituyentes. Los ejemplos de heteroarilo incluyen tienilo, piridinilo, furilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo, benzotienilo, benzoxadiazolilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzotriazolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, purinilo, tienopiridinilo, pirido[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, pirazolo[3,4-b]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, pirazolo[4,3-c]piridina, pirazolo[4,3-b]piridinilo, tetrazolilo, cromano, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzofurano, tetrahidroquinolina, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]oxatiina, isoindolina y otros.
[0095] Como se usa en este documento, el término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, tal como se define en este documento, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por uno o más átomos de halógeno. Ejemplos no limitativos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, clorometilo, diclorometilo, cloroetilo, tricloroetilo, bromometilo y yodometilo.
[0097] En el presente documento, el término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo, en el que dicho radical se encuentra en el átomo de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C<1-6>" se refiere a un radical -O-(alquilo C<1-6>), en el que dicho radical se encuentra en el átomo de oxígeno. Ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y terc-butoxi. Por consiguiente, en el presente documento, el término "haloalcoxi" se refiere a un radical -O-haloalquilo, en el que dicho radical se encuentra en el átomo de oxígeno.
[0099] En este documento, " " indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia. En este documento, " " indica el punto de unión a la molécula original.
[0101] En el presente documento, el término "compuesto" incluye todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos identificados aquí por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular incluyen otras formas tautoméricas, salvo que se especifique lo contrario.
[0103] En el presente documento, cuando un anillo se describe como "aromático", significa que posee un sistema de electrones π continuo y deslocalizado. Normalmente, el número de electrones π fuera del plano corresponde a la regla de Hückel (4n+2). Ejemplos de estos anillos incluyen: benceno, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, piridona, pirrol, pirazol, oxazol, tioazol, isoxazol, isotiazol, etc. Cuando un sistema de anillos que comprende al menos dos anillos se describe como "aromático", significa que comprende uno o más anillos aromáticos. Por consiguiente, cuando un sistema de anillos que comprende al menos dos anillos se describe como "no aromático", ninguno de sus anillos constituyentes es aromático.
[0104] En el presente documento, cuando un anillo se describe como "parcialmente insaturado", significa que presenta uno o más grados adicionales de insaturación (además del grado de insaturación atribuido al propio anillo; por ejemplo, uno o más dobles enlaces entre los átomos constituyentes del anillo), siempre que el anillo no sea aromático. Ejemplos de tales anillos incluyen: ciclopenteno, ciclohexeno, ciclohepteno, dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropirrol, dihidrofurano, dihidrotiofeno y similares. Cuando un sistema de anillos que comprende al menos dos anillos se describe como "parcialmente insaturado", significa que el sistema de anillos comprende uno o más anillos parcialmente insaturados, siempre que ninguno de los anillos constituyentes del sistema de anillos sea aromático.
[0106] Tal como se utiliza en el presente documento, el término "bioisóstero de ácido carboxílico" significa un grupo que tiene similitudes químicas y físicas que producen propiedades biológicas ampliamente similares a un ácido carboxílico (véase Lipinski, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 1986,21,p283 "Application Of Bioisosterism To New Drug Design"; Yun, Hwahak Sekye, 1993, 33, páginas 576-579 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Zhao, Huaxue Tongbao, 1995, páginas 3438 25 "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design"; Graham, Theochem, 1995, 343, páginas 105-109 "Theoretical Studies Applied To Drug Design:ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres"). Los ejemplos de bioisóstero de ácido carboxílico adecuados incluyen: sulfo, fosfono, alquilsulfonilcarbamoílo, tetrazolilo, arilsulfonilcarbamoílo, heteroarilsulfonilcarbamoílo, N-metoxicarbamoílo, 3-hidroxi-3-ciclobuteno-1,2-diona, 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidinilo o fenoles heterocíclicos tales como 3-hidroxiisoxazolilo y 3-hidroxi-1-metilpirazolilo.
[0108] El término "tautómero" como se utiliza en este documento se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren notablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido, y debe entenderse que los compuestos proporcionados en este documento pueden representarse como diferentes tautómeros, y cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, todas las formas tautoméricas están destinadas a estar dentro del alcance de la invención, y la denominación de los compuestos no excluye ningún tautómero.
[0110] El término "GLP-1R" o "receptor GLP-1" como se utiliza en este documento incluye, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas de polinucleótidos sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas de GLP-1R homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
[0112] El término "enfermedad asociada a GLP-1" como se utiliza en este documento pretende incluir, sin limitación, todas aquellas enfermedades, trastornos o afecciones en las que la modulación de la señalización del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) puede alterar la patología y/o los síntomas y/o la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección.
[0114] El término "agonista de GLP-1" o "AR GLP-1", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1). Los AR GLP-1 mejoran la secreción de insulina dependiente de la glucosa; suprimen los niveles excesivamente elevados de glucagón, tanto en ayunas como posprandiales; y ralentizan el vaciamiento gástrico. Karla et al., Glucagon-like peptide-1 receptor agonists in the treatment of type 2 diabetes: Past, present, and future, Indian J Endocrinol Metab.2016 mar-abr; 20(2): 254267. Se ha demostrado que los AR GLP-1 tratan la diabetes tipo 2. Los ejemplos de AR de GLP-1 incluyen, entre otros, albiglutida (TANZEUM<®>), dulaglutida (LY2189265, TRULICITY<®>), efpeglenatida, exenatida (BYETTA<®>, BYDUREON<®>, Exendin4), liraglutida (VICTOZA<®>, NN2211), lixisenatida (LYXUMIA<®>), semaglutida (OZEMPIC<®>), tirzepatida, ZP2929, NNC0113-0987, BPI-3016 y TT401. Véanse también, por ejemplo, agonistas adicionales del receptor de GLP-1 descritos en las patentes de EE. UU. n.º 10.370.426; 10.308.700; 10.259.823; 10.208.019; 9.920.106; 9.839.664; 8.129.343; 8.536.122; 7.919.598; 6.414.126; 6.628.343; RE45313; y las publicaciones internacionales n.º WO 2019/239319; WO 2019/239371; WO 2020/103815; WO 2020/207474; WO20202/34726; WO2020/044266; WO2020117987; y WO2020263695.
[0116] El término "farmacéuticamente aceptable" como se utiliza en este documento indica que el compuesto, o sal o composición del mismo es compatible químicamente y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación y/o el paciente que está siendo tratado con ellos.
[0118] El término "compuesto terapéutico" como se usa en este documento pretende incluir, sin limitación, todos los compuestos de FórmulaI,o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), y todas las composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) en las que un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) es un componente de la composición.
[0120] El término "administración" o "administrar" se refiere a un método para administrar una dosis de un compuesto o composición farmacéutica a un vertebrado o invertebrado, incluyendo mamíferos, aves, peces o anfibios. El método de administración puede variar en función de diversos factores, como los componentes de la composición farmacéutica, la localización de la enfermedad y su gravedad.
[0121] Los términos "cantidad efectiva", "dosis efectiva", "cantidad farmacéuticamente efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva", tal como se utilizan en este documento, se refieren a la administración de una cantidad suficiente de una entidad química (p. ej., un compuesto de FórmulaIo una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo [p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo]) que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección en tratamiento, lo que puede incluir la curación de la enfermedad. "Curar" significa la eliminación de los síntomas de la enfermedad activa. El resultado incluye la reducción o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad efectiva" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto, como se describe en este documento, necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. La cantidad "efectiva" adecuada en cada caso individual se determina mediante una técnica adecuada, como un estudio de escalada de dosis. En algunas formas de realización, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto, como se describe en el presente documento, se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz como monoterapia o terapia combinada.
[0122] El término "excipiente" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, como un relleno líquido o sólido, un diluyente, un portador, un disolvente o un material encapsulante. En algunas formas de realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica y apto para su uso en contacto con tejidos u órganos de seres humanos y animales sin presentar toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, siempre que se mantenga una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.ª ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Filadelfia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6.ª ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press y la American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3.ª ed.; Ash y Ash, Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Preformulación y formulación farmacéutica, 2.ª ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0123] El término "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1, ouna sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describe en el presente documento, con otros componentes químicos (denominados colectivamente en el presente documento "excipientes"), como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen múltiples técnicas de administración de compuestos en la técnica, incluyendo, entre otras, la administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
[0124] Los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento", en el contexto del tratamiento de una enfermedad, trastorno o condición, tienen por objeto incluir el alivio o la eliminación de un trastorno, enfermedad o condición, o uno o más de los síntomas asociados con el trastorno, enfermedad o condición; o retardar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o condición o de uno o más síntomas de los mismos.
[0125] El término "prevenir", como se utiliza en este documento, es la prevención de la aparición, recurrencia o propagación, total o parcial, de la enfermedad o condición como se describe en este documento, o un síntoma de la misma.
[0126] Los términos "sujeto", "paciente" o "individuo", tal como se utilizan en el presente documento, se utilizan indistintamente y se refieren a cualquier animal, incluyendo mamíferos como ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas formas de realización, el término se refiere a un sujeto, en particular un mamífero, para quien se desea o necesita diagnóstico, pronóstico o terapia. En algunas formas de realización, el paciente es un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto ha experimentado o presentado al menos un síntoma de la enfermedad, trastorno o afección que se va a tratar o prevenir.
[0127] Los términos "régimen de tratamiento" y "régimen de dosificación" se utilizan indistintamente para referirse a la dosis y el momento de administración de cada agente terapéutico en una combinación de la invención.
[0128] El término "combinación farmacéutica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un tratamiento farmacéutico resultante de la mezcla o combinación de más de un ingrediente activo e incluye combinaciones fijas y no fijas de los ingredientes activos.
[0129] El término "terapia de combinación" como se utiliza en este documento se refiere a un régimen de dosificación de dos agentes terapéuticamente activos diferentes (es decir, los componentes o socios de combinación de la combinación), en donde los agentes terapéuticamente activos se administran juntos o por separado de una manera prescrita por un médico o de acuerdo con una agencia reguladora como se define en este documento.
[0130] El término "modulación", tal como se utiliza en este documento, se refiere a una regulación o un ajuste (p. ej., aumento o disminución) y puede incluir, por ejemplo, agonismo, agonismo parcial o antagonismo.
[0131] Compuestos
[0133] En consecuencia, en el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula I:
[0136]
[0139] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0140] indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
[0141] X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
[0142] T<1>es C(=O)OH;
[0143] T<2>es
[0146]
[0149] L<1>es CH<2>;
[0150] L<2>es un enlace;
[0151] El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0154]
[0157] y
[0160]
[0163] en la que n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
[0164] en la que mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B; y
[0165] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0166] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0167] cuando W<1>es CR<Y1>y W<2>es CR<Y2>, los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos pueden formar alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N(C<1-3>)alquilo;
[0168] El anillo B se selecciona del grupo que consiste en(BI)y(B-II):
[0171]
[0172] en donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
[0173] B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y -C(R<1>)-2-;
[0174] B<6>es N o CR<aa>;
[0175] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
[0176] R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O)alquilo (C<1>-C<6>), S(O)<2>alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
[0177] B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
[0178] cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
[0179] halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>);
[0180] cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>);
[0181] R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
[0182] el anillo C es fenilo;
[0183] cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
[0184] b es un número entero seleccionado entre 0-3.
[0186] En algunas formas de realización, se proporcionan en el presente documento compuestos de Fórmula I:
[0189]
[0192] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0193] indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
[0194] X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
[0195] T<1>es C(=O)OH;
[0196] T<2>es
[0199]
[0202] L<1>es CH<2>;
[0203] L<2>es un enlace;
[0204] El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0207]
[0210] y
[0213]
[0214] en la que n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
[0215] en la que mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B; y
[0216] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0217] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0218] cuando W<1>es CR<Y1>y W<2>es CR<Y2>, los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos pueden formar alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N(C<1-3>)alquilo;
[0219] El anillo B se selecciona del grupo que consiste en(B-Ia)y (B-IIa):
[0222]
[0225] en donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
[0226] B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y C(R<1>)-2-;
[0227] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
[0228] R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O)(alquilo (C<1>-C<6>), S(O)<2>alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
[0229] B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
[0230] cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo (C<1>- -C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>); cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y -alquilo (C<1>-C<6>);
[0231] R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, -alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
[0232] el anillo C es fenilo;
[0233] cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
[0234] b es un número entero seleccionado entre 0-3.
[0236] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula IA:
[0239]
[0242] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0243] indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
[0244] X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
[0245] T<1>es C(=O)OH;
[0246] T<2>es
[0249]
[0252] L<1>es CH<2>;
[0253] L<2>es un enlace;
[0254] El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0255]
[0258] en la que n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
[0259] en la que mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B; y
[0260] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0261] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0262] los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos forman alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N alquilo (C<1-3>);
[0263] El anillo B se selecciona del grupo que consiste en(BI)y(B-II):
[0266]
[0269] en donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
[0270] B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y -C(R<1>)-2-;
[0271] B<6>es N o CR<aa>;
[0272] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
[0273] R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O)(alquilo (C<1>-C<6>), S(O)<2>alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
[0274] B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
[0275] cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo (C<1>- -C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>); cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>);
[0276] R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
[0277] el anillo C es fenilo;
[0278] cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
[0279] b es un número entero seleccionado entre 0-3.
[0281] En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula IA:
[0284]
[0285] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
[0286] indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
[0287] X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
[0288] T<1>es C(=O)OH;
[0289] T2 es
[0292]
[0295] L<1>es CH<2>;
[0296] L<2>es un enlace;
[0297] El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0299]
[0302] en la que n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
[0303] en la que mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B; y
[0304] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0305] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0306] los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos forman alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O-, S, NH y N-alquilo (C<1-3>);
[0307] El anillo B se selecciona del grupo que consiste en(B-Ia)y(B-IIa):
[0310]
[0313] en donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
[0314] B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y -C(R<1>)-2-;
[0315] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
[0316] R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O) alquilo (C<1>-C<6>), S(O) alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
[0317] B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
[0318] cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, -alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>); cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>);
[0319] R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
[0320] El anillo C es fenilo;
[0321] cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
[0322] b es un número entero seleccionado entre 0-3.
[0323] Las formas de realización pueden incluir una o más de las características delineadas a continuación y/o en las reivindicaciones.
[0324] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, X<1>y X<6>son ambos CH. Como otro ejemplo no limitativo, X<1>es N y X<6>es CH. Como otro ejemplo no limitativo, X<1>es CH y X<6>es N.
[0325] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el resto
[0328]
[0330] tiene la fórmula:
[0333]
[0335] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el resto
[0338]
[0340] tiene la fórmula:
[0343]
[0346] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el centro estereogénico de T<2>tiene configuración (S).
[0347] Como ejemplo no limitativo, el resto
[0350]
[0352] puede ser:
[0353]
[0355] (por ejemplo,
[0357]
[0359] ).
[0360] Como otro ejemplo no limitativo, el resto
[0362]
[0364] puede ser:
[0366]
[0368] (por ejemplo,
[0370]
[0372] ).
[0373] En algunas formas de realización de la Fórmula I, el Anillo A es
[0375]
[0376] En algunas formas de realización, W<1>es N. En algunas formas de realización, W<2>es CR<Y2>. En algunas formas de realización, R<Y2>es hidrógeno. En algunas formas de realización, W<2>es N. En algunas formas de realización, n1 es 0. En algunas formas de realización, n1 es 1.
[0377] En algunas formas de realización de la Fórmula I, el Anillo A es
[0380]
[0383] En algunas formas de realización, W<1>es N. En algunas formas de realización, W<2>es CR<Y2>. En algunas formas de realización, R<Y2>es hidrógeno. En algunas formas de realización, W<2>es N.
[0384] Como ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0387]
[0390] Como otro ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0393]
[0396] En algunas formas de realización de la Fórmula I, el Anillo A es
[0399]
[0401] (por ejemplo,
[0404]
[0406] En algunas formas de realización, W<1>es N. En algunas formas de realización, W<2>es CR<Y2>. En algunas formas de realización, R<Y>es alquilo (C<1>-C<3>) tal como metilo.
[0407] Como ejemplo no limitativo de las formas de realización anteriores, el anillo A puede ser
[0410]
[0413] (por ejemplo,
[0414]
[0416] ).
[0417] Para evitar dudas, cuando el anillo A es
[0420]
[0423] W<1>es CR<Y1>W<2>es CR<Y2>; y los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos forman alquileno (C<1>-C<4>) como se define aquí, entonces el anillo A es un sistema de anillo bicíclico puenteado.
[0424] En algunas formas de realización de la FórmulaIA,el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0426]
[0429] En algunas de estas formas de realización, n1 es 0.
[0430] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el Anillo A es
[0433]
[0436] En algunas formas de realización de la Fórmula I, el Anillo A es
[0439]
[0441] o
[0444]
[0447] (p. ej.,
[0448]
[0451] ). Como ejemplo no limitativo de las formas de realización anteriores, el Anillo A puede ser
[0454]
[0457] Como otro ejemplo no limitativo, el Anillo A puede ser
[0460]
[0462] Como otro ejemplo no limitativo, el Anillo A puede ser
[0465]
[0467] (p. ej., R<Y>es alquilo (C<1>-C<3>), como metilo).
[0468] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<6>es N.
[0469] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -O-. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -C(R<1>)-2- (p. ej., -CH<2>-). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -N(R<N>)-(p. ej., NH).
[0470] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,B<2>es -O-. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<2>es -C(R<1>)-2- (p. ej., -CH<2>-). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<2>es -N(R<N>)-(p. ej., NH).
[0471] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<1>es hidrógeno. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<1>es alquilo (C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<1>es -haloalquilo (C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<1>es halógeno.
[0472] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<N>es hidrógeno. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<N>es alquilo (C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<N>es haloalquilo (C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<N>es C(=O)(alquilo C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,R<N>es C(=O)O(alquilo C<1>-C<6>). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<N>es S(O)<2>(alquilo C<1>-C<6>).
[0473] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el Anillo B es
[0476]
[0478] (B-Ia).
[0479] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, el Anillo B es
[0480]
[0482] (B-IIa).
[0483] En algunas formas de realización de las Fórmulas I o IA, B<1>es -O-; y B<2>es -O-.
[0484] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,B<1>es -O-; y B<2>es -NR<N>- (por ejemplo, -NH-).
[0485] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -O-; y B<2>es -C(R<1>)-2-. Por ejemplo, B<1>puede ser -O-; y B<2>puede ser -CH<2>.
[0486] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -C(R<1>)-2-; y B<2>es -O-. Por ejemplo, B<1>puede ser -CH<2>-; y B<2>puede ser -O-.
[0487] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es
[0490]
[0493] (B-Ia);B<1>es -O-; y B<2>es -O-.
[0494] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es
[0497]
[0500] (B-IIa);B<1>es -O-; y B<2>es -O-.
[0501] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es
[0504]
[0506] (B-Ib).
[0507] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,B<1>es -C(R<1>)-2- (p. ej., -CH<2>-). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<2>es -C(R<1>)-2- (p. ej., -CH<2>-).
[0508] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<aa>es H. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<aa>es alquilo (C<1>-C<6>). Como ejemplo no limitativo de las formas de realización anteriores, R<aa>puede ser metilo. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<ab>es H. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<ac>es H.
[0509] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (por ejemplo, metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0510] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<3>es CH. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<3>es CR<a>. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<3>es N.
[0511] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<4>es CH. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<4>es CR<a>. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<4>es N.
[0512] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<5>es CH. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<5>es CR<a>. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<5>es N.
[0513] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<3>, B<4>y B<5>son CH.
[0514] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -O-; B<2>es -O-; y B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>. En algunas formas de realización, B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0515] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -O-; B<2>es -NR<N>- (p. ej., NH); y B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>. En algunas formas de realización, B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0516] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -O-; B<2>es CH<2>; y B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>. En algunas formas de realización, B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0517] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, B<1>es -CH<2>-; B<2>es -O-; y B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>. En algunas formas de realización, B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0518] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,B<1>y B<2>son -O-; y B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, uno de B<1>y B<2>es -CH<2>-; el otro de B<1>y B<2>es -O-; y B<3>, B<4>y B<5>son CH. En algunas formas de realización, B<6>es CR<aa>. En algunas formas de realización, R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H. En algunas formas de realización, R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., metilo); R<ab>es H; y R<ac>es H.
[0519] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es (B-Ia); y el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<2>tiene la configuración (S). En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es (B-Ia); y el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<2>tiene la configuración (R).
[0520] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es (B-II); B<6>es CR<aa>; y el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<1>tiene configuración (S).
[0521] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es (B-II); B<6>es CR<aa>; y el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<1>tiene configuración (R).
[0522] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el Anillo B es
[0525]
[0527] (B-Ia), en donde: B<3>, B<4>y B<5>son CH; B<1>y B<2>son -O-; R<ac>y R<ab>son H; y R<aa>es H o alquilo (C<1>-C<3>) (p. ej., H o metilo). En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<2>tiene configuración (R). En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<2>tiene configuración (S). En algunas formas de realización, R<aa>es H. En algunas formas de realización, R<aa>es metilo.
[0528] En algunas formas de realización de la FórmulaIoIA,el Anillo B es
[0529]
[0531] (B-IIa), en dondeB<3>, B<4>y B<5>son cada uno CH; B<1>y B<2>son cada uno -O-; R<ac>y R<ab>son cada uno H; y R<aa>es H o alquilo (C<1>-C<3>). En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<1>tiene configuración (S). En algunas formas de realización, el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y B<1>tiene configuración (R). En algunas formas de realización, R<aa>es H. En algunas formas de realización, R<aa>es metilo.
[0532] En algunas formas de realización de la FórmulaIoIA,el Anillo B se selecciona del grupo que consiste en:
[0534]
[0536] En algunas formas de realización, el átomo de carbono marcado con * tiene configuración (R). En algunas formas de realización, el átomo de carbono marcado con * tiene configuración (S).
[0537] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, b es 1-3.
[0538] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, b es 2.
[0539] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, b es 1.
[0540] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, b es 0.
[0541] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,
[0544]
[0547] es
[0550]
[0553] (por ejemplo,
[0556]
[0558] como
[0559]
[0561] ).
[0562] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,
[0564]
[0566] es
[0568]
[0570] (por ejemplo,
[0572]
[0574] ).
[0575] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,
[0577]
[0579] es
[0581]
[0583] (por ejemplo,
[0585]
[0587] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,
[0589]
[0591] Es
[0592]
[0595] (por ejemplo,
[0598]
[0600] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA,
[0603]
[0605] es
[0608]
[0611] (por ejemplo,
[0614]
[0617] ).
[0618] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0619] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0620] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0621] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl y CN.
[0622] En algunas formas de realización de las FórmulasI o IA,el compuesto es un compuesto de FórmulaIB:
[0625]
[0626] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0627] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el compuesto es un compuesto de FórmulaIC:
[0630]
[0632] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0633] En algunas formas de realización de las FórmulasI o IA,el compuesto es un compuesto de FórmulaID:
[0636]
[0639] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0640] En algunas formas de realización de las FórmulasIoIA, el compuesto es un compuesto de Fórmula IE:
[0643]
[0645] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0646] En las fórmulasIB, IC, IDeIE, T<1>, T<2>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, X<7>, X<8>, L<1>, L<2>, Anillo A (incluidos mm y nn), B<3>, B<4>, B<5>, R<aa>, R<ab>, R<ac>, Anillo C, R<b>y b pueden ser como se definen para las fórmulas I o IA en cualquier parte de este documento.
[0647] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC,IDoIE,B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH y CR<a>.
[0648] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,B<3>, B<4>y B<5>son CH.
[0649] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,R<aa>es H; y R<ab>y R<ac>son H.
[0650] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>) (por ejemplo, metilo); y R<ab>y R<ac>son H.
[0651] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,X<1>es N y X<6>es CH. En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,X<1>es CH y X<6>es CH. En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,X<1>es CH y X<6>es N.
[0652] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el centro estereogénico en T<2>puede tener configuración (S).
[0653] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,el anillo A es
[0656]
[0658] (p. ej.,
[0661]
[0664] ). En algunas formas de realización, W<1>es N. En algunas formas de realización, W<2>es CR<Y2>. En algunas formas de realización, R<Y2>es hidrógeno. En algunas formas de realización, W<2>es N. A modo de ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0667]
[0670] Como otro ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0673]
[0676] Como otro ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0679]
[0682] (p. ej., R<Y>es alquilo (C<1>-C<3>)).
[0683] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0684]
[0686] en donde n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N; y
[0687] en donde mm representa el punto de unión a L<2>, y nn representa el punto de unión al Anillo B; y
[0688] cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
[0689] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0690] los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos forman alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo (C<1-3>).
[0691] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0693]
[0695] donde n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N, y W<2>es CR<Y2>o N; y
[0696] R<Y1>y R<Y2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
[0697] los grupos R<Y1>y R<Y2>juntos forman alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y N-alquilo (C<1>-C<3>). En algunas formas de realización, n1 es 0.
[0698] En algunas de estas formas de realización, el Anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
[0700]
[0703] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el Anillo A es
[0704]
[0707] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,el anillo A es
[0710]
[0712] (p. ej.,
[0715]
[0718] ). Como ejemplo no limitativo de las formas de realización anteriores, el anillo A puede ser
[0721]
[0723] Como otro ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0726]
[0729] Como otro ejemplo no limitativo, el anillo A puede ser
[0732]
[0734] (p. ej., R<Y>es alquilo (C<1>-C<3>)).
[0735] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,b es 1-3.
[0736] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,b es 2.
[0737] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,b es 1.
[0738] En algunas formas de realización de las fórmulasIB, IC, IDoIE,b es 0.
[0739] En algunas formas de realización de las FórmulasIB,IC,IDo IE,
[0742]
[0744] es
[0747]
[0748] (p. ej.,
[0751]
[0753] ). Por ejemplo,
[0756]
[0758] puede ser
[0761]
[0763] Como otro ejemplo no limitativo,
[0766]
[0768] puede ser
[0771]
[0773] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,
[0776]
[0778] es
[0781]
[0783] Por ejemplo,
[0786]
[0789] puede ser
[0792]
[0794] En algunas formas de realización de las FórmulasIB,IC,IDo IE,
[0795]
[0797] es
[0799]
[0801] Por ejemplo,
[0803]
[0805] puede ser
[0807]
[0809] En algunas formas de realización de las FórmulasIB,IC,IDo IE,
[0811]
[0813] es
[0815]
[0817] Por ejemplo,
[0819]
[0821] puede ser
[0823]
[0825] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,
[0827]
[0828] es
[0830]
[0832] Por ejemplo,
[0835]
[0837] puede ser
[0840]
[0842] Como otro ejemplo no limitante,
[0845]
[0847] puede ser
[0850]
[0852] Como otro ejemplo no limitante,
[0855]
[0857] puede ser
[0860]
[0862] Como otro ejemplo no limitante,
[0865]
[0867] puede ser
[0869]
[0871] En algunas formas de realización de las Fórmulas IB, IC, ID o IE, cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0872] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0873] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0874] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl y CN.
[0875] En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y el Anillo C tiene la configuración (S). En algunas formas de realización de las FórmulasIB, IC, IDoIE,el átomo de carbono al que están unidos R<aa>y el Anillo C tiene la configuración (R).
[0876] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IB-1:
[0879]
[0881] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0882] X<1>y X<6>son independientemente N o CH;
[0883] T<2>es
[0886]
[0888] W<1>y W<2>son independientemente N o CH;
[0889] R<aa>es H o alquilo (C<1>-C<3>),
[0890] el anillo C es fenilo;
[0891] b es 0, 1 o 2; y
[0892] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0893] En algunas formas de realización de la FórmulaIB-1:
[0894] X<6>es CH; y
[0895] b es 1 o 2.
[0896] En algunas formas de realización de la FórmulaIB-1:
[0897] X<6>es CH;
[0898] W<1>es N;
[0899] W<2>es CH;
[0900] R<aa>es H o metilo;
[0901] b es 1 o 2; y
[0902] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0903] En algunas formas de realización de la FórmulaIB-1:
[0904] X<6>es CH;
[0905] X<1>es N;
[0906] W<1>es N; W<2>es CH;
[0907] R<aa>es H o metilo;
[0908] el anillo C es
[0911]
[0913] y
[0914] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0915] En algunas formas de realización de la FórmulaIB-1,el átomo de carbono al que está unido R<aa>tiene configuración (R).
[0916] En algunas formas de realización de la FórmulaIB-1,el átomo de carbono al que está unido R<aa>tiene configuración (S).
[0917] En algunas formas de realización, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula IE-1:
[0920]
[0922] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
[0923] X<1>y X<6>son independientemente N o CH;
[0924] T<2>es
[0927]
[0929] W<1>y W<2>son independientemente N o CH;
[0930] R<aa>es H o alquilo (C<1>-C<3>);
[0931] el anillo C es fenilo;
[0932] b es 0, 1 o 2; y
[0933] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN.
[0934] En algunas formas de realización de la Fórmula IE-1:
[0935] X<6>es CH; y
[0936] b es 1 o 2.
[0937] En algunas formas de realización de la Fórmula IE-1:
[0938] X<6>es CH;
[0939] W<1>es N; W<2>es CH;
[0940] R<aa>es H o metilo;
[0941] b es 1 o 2; y
[0942] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0943] En algunas formas de realización de la Fórmula IE-1:
[0944] X<6>es CH; X<1>es N;
[0945] W<1>es N; W<2>es CH;
[0946] R<aa>es H o metilo;
[0947] el anillo C es
[0950]
[0952] y
[0953] cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN.
[0954] En algunas formas de realización de la FórmulaIE-1,el átomo de carbono al que está unido R<aa>tiene configuración (R).
[0955] En algunas formas de realización de la FórmulaIE-1,el átomo de carbono al que está unido R<aa>tiene configuración (S).
[0956] En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de laTabla C1o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0957] Tabla C1
[0960]
[0961]
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0968] En algunas formas de realización, el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los compuestos de laTabla C2o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
[0969] Tabla C2
[0971]
[0972] (Continuación)
[0973]
[0974] (Continuación)
[0975]
[0976] (Continuación)
[0977]
[0978] (Continuación)
[0979]
[0980] (Continuación)
[0981]
[0982] (Continuación)
[0983]
[0984] (Continuación)
[0985]
[0986] (Continuación)
[0989]
[0992] Los compuestos de FórmulaIincluyen sus sales farmacéuticamente aceptables. Además, también incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente farmacéuticamente aceptables y que pueden ser útiles como intermedios para la preparación y/o purificación de compuestos de FórmulaIy/o para la separación de enantiómeros de compuestos de FórmulaI.Ejemplos no limitativos de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de FórmulaIincluyen las sales de ácido trifluoroacético.
[0994] [0173]Se apreciará además que los compuestos de FórmulaIo sus sales pueden aislarse en forma de solvatos y, por consiguiente, que cualquier solvato de este tipo está incluido en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I y sus sales pueden existir en forma no solvatada y solvatada con disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares.
[0995] Composiciones farmacéuticas y administración
[0996] Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de Fórmula I, incluyendo sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de forma conocida en la técnica farmacéutica y administrarse por diversas vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y de la zona a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y en membranas mucosas, incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración oral puede incluir una forma farmacéutica formulada para administración una o dos veces al día (BID). La administración parenteral incluye administración intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular o inyección o infusión; o intracraneal, p. ej., administración intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede realizarse en bolo único o, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o convenientes vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes y similares.
[0997] También se proporcionan en este documento composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más excipientes (vehículos) farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, una composición farmacéutica preparada con un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, la composición es adecuada para administración tópica. Para elaborar las composiciones proporcionadas en este documento, el principio activo se mezcla típicamente con un excipiente, se diluye con un excipiente o se encierra en dicho vehículo, por ejemplo, en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por lo tanto, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (sólidos o líquidos), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En algunas formas de realización, la composición está formulada para administración oral. En algunas formas de realización, la composición es una formulación oral sólida. En algunas formas de realización, la composición está formulada como comprimido o cápsula.
[0998] Se proporcionan además composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con un excipiente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo, pueden prepararse mediante la mezcla íntima del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo farmacéutico, según las técnicas convencionales de preparación de compuestos farmacéuticos. El vehículo puede adoptar diversas formas, dependiendo de la vía de administración deseada (p. ej., oral, parenteral). En algunas formas de realización, la composición es una composición oral sólida.
[0999] Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Se pueden encontrar descripciones de algunos de estos vehículos en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la Asociación Farmacéutica Americana y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña.
[1000] Se han descrito métodos de formulación de composiciones farmacéuticas en numerosas publicaciones, como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, segunda edición, revisada y ampliada, volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, volúmenes 12, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, volúmenes 12, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
[1001] [0179]En algunas formas de realización, el compuesto o la composición farmacéutica se puede administrar en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como succinato de d-α-tocoferol polietilenglicol 1000, surfactantes utilizados en formas de dosificación farmacéutica tales como Tweens, poloxámeros u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, tales como albúmina sérica humana, sustancias tampón tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato disódico de hidrógeno, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno y grasa de lana. También se pueden utilizar ciclodextrinas como α-, β- y γ-ciclodextrina, o derivados modificados químicamente como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-β-ciclodextrinas, u otros derivados solubilizados, para mejorar la administración de los compuestos descritos en este documento. Se pueden preparar formas farmacéuticas o composiciones que contengan una entidad química como la descrita en este documento en un rango de 0,005 % a 100 %, con el resto compuesto por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener entre 0,001 % y 100 % de una entidad química proporcionada en este documento, en una forma de realización 0,195 %, en otra forma de realización 75 % a 85 %, en otra forma de realización 20 % a 80 %. Los métodos reales para preparar dichas formas farmacéuticas son conocidos o resultarán evidentes para los expertos en esta técnica. por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22ª edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido, 2012).
[1003] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento o una composición farmacéutica de los mismos se pueden administrar a pacientes que los necesiten mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, entre otras, bucal, cutánea, endocervical, endosinusial, endotraqueal, enteral, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal (p. ej., intranasal), nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosa, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. En algunas formas de realización, la vía de administración preferida es la parenteral (p. ej., intratumoral).
[1005] En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describe en el presente documento, o composiciones farmacéuticas del mismo, pueden formularse para administración parenteral, p. ej., formularse para inyección por vía intraarterial, intraesternal, intracraneal, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Por ejemplo, dichas composiciones pueden prepararse como inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para su uso en la preparación de soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también pueden emulsionarse. La preparación de dichas formulaciones será conocida por los expertos en la materia a la luz de la presente divulgación. En algunas formas de realización, se utilizan dispositivos para administración parenteral. Por ejemplo, dichos dispositivos pueden incluir inyectores de aguja, inyectores de microagujas, inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
[1007] En algunas formas de realización, las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; formulaciones que incluyen aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En algunas formas de realización, la forma debe ser estéril y fluida, lo que permite una fácil inyección. En algunas formas de realización, la forma debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe protegerse de la contaminación por microorganismos, como bacterias y hongos.
[1009] En algunas formas de realización, el vehículo también puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido, etc.), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales. En algunas formas de realización, la fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en caso de dispersión y mediante el uso de surfactantes. En algunas formas de realización, la prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, etc. En algunas formas de realización, se incluyen agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. En algunas formas de realización, la absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso de agentes que retardan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
[1011] En algunas formas de realización, las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) en la cantidad requerida en el disolvente adecuado con varios de los demás ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En algunas formas de realización, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los demás ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En algunas formas de realización, se utilizan polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles. En algunas formas de realización, los métodos de preparación son técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo, más cualquier ingrediente adicional deseado, a partir de una solución previamente esterilizada por filtración.
[1013] [0185]En algunas formas de realización, los excipientes farmacológicamente aceptables que se pueden usar en una composición rectal como gel, crema, enema o supositorio rectal incluyen, sin limitación, uno o más de los siguientes: glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona, PEG (como ungüentos de PEG), glicerina, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato de sodio, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, anoxid SBN, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, éter cetoestearílico de macrogol, caprilato de cocoilo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina, goma xantana, carboximetabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semilla de pomelo, metilsulfonilmetano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, como la vitamina A y E y acetato de potasio.
[1015] En algunas formas de realización, los supositorios pueden prepararse mezclando un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) o composiciones farmacéuticas como las descritas en este documento con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto y liberan el compuesto activo. En algunas formas de realización, las composiciones para administración rectal se presentan en forma de enema.
[1017] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en este documento o una composición farmacéutica del mismo se formula para administración local al tracto digestivo o GI mediante administración oral (por ejemplo, formas de dosificación sólidas o líquidas).
[1019] En algunas formas de realización, las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) rellenos o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como glicerol, d) agentes desintegrantes como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución como parafina, f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes como caolín y arcilla bentonita; e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. Por ejemplo, en el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede contener agentes tampón. En algunas formas de realización, también se pueden emplear composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas de gelatina blandas y duras, utilizando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. En algunas formas de realización, las composiciones farmacéuticas se presentan en forma de dosificación unitaria, como una píldora o un comprimido, y por lo tanto, la composición puede contener, junto con un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describe en el presente documento, un diluyente como lactosa, sacarosa, fosfato dicálcico o similares; un lubricante como estearato de magnesio o similar; y un aglutinante como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En algunas formas de realización, otra forma de dosificación sólida, un polvo, marume, solución o suspensión (p. ej., en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) se encapsula en una cápsula (cápsula de gelatina o celulosa). En algunas formas de realización, también se contemplan formas de dosificación unitarias en las que uno o más compuestos y composiciones farmacéuticas como se proporciona en este documento o agentes activos adicionales están físicamente separados; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada fármaco; comprimidos de dos capas; cápsulas de gel de dos compartimentos, etc. En algunas formas de realización, también se contemplan formas de dosificación orales de liberación retardada o con recubrimiento entérico.
[1021] En algunas formas de realización, otros compuestos fisiológicamente aceptables pueden incluir agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes o conservantes, especialmente útiles para prevenir el crecimiento o la acción de microorganismos. Por ejemplo, diversos conservantes son bien conocidos, como el fenol y el ácido ascórbico.
[1023] En algunas formas de realización, los excipientes son estériles y generalmente están libres de sustancias indeseables. Por ejemplo, estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales y bien conocidas. En algunas formas de realización, para diversos excipientes de formas farmacéuticas orales, como comprimidos y cápsulas, no se requiere esterilidad. Por ejemplo, el estándar de la Farmacopea de los Estados Unidos/Formulario Nacional (USP/NF) puede ser suficiente.
[1025] [0191]En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), como se describe en el presente documento, o una composición farmacéutica del mismo, se formula para administración ocular. En algunas formas de realización, las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de los siguientes: viscosógenos (p. ej., carboximetilcelulosa, glicerina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizantes (p. ej., Pluronic (copolímeros tribloque), ciclodextrinas); conservantes (p. ej., cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de zinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
[1027] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en el presente documento o una composición farmacéutica del mismo se formula para administración tópica a la piel o mucosa (p. ej., por vía dérmica o transdérmica). En algunas formas de realización, las composiciones tópicas pueden incluir ungüentos y cremas. En algunas formas de realización, los ungüentos son preparaciones semisólidas que generalmente se basan en vaselina u otros derivados del petróleo. En algunas formas de realización, las cremas que contienen el agente activo seleccionado generalmente son emulsiones líquidas o semisólidas viscosas, a menudo aceite en agua o agua en aceite. Por ejemplo, las bases de crema generalmente son lavables con agua y contienen una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. Por ejemplo, la fase oleosa, también llamada a veces fase "interna", generalmente está compuesta de vaselina y un alcohol graso como el alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa suele, aunque no necesariamente, superar en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. En algunas formas de realización, el emulsionante en una formulación de crema suele ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfotérico. En algunas formas de realización, al igual que con otros excipientes o vehículos, la base de ungüento debe ser inerte, estable, no irritante ni sensibilizante.
[1029] En cualquiera de las formas de realización anteriores, las composiciones farmacéuticas como se describe en este documento pueden incluir uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilamelares reticuladas interbicapa, nanopartículas o micropartículas biodegradables basadas en ácido poli(D,L-láctico-coglicólico) [PLGA] o polianhídrido, y bicapas lipídicas soportadas por partículas nanoporosas.
[1031] En algunas formas de realización, la dosis de un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se determina en función de múltiples factores, entre ellos, el tipo, la edad, el peso, el sexo, la afección médica del paciente, la gravedad de la afección médica del paciente, la vía de administración y la actividad del compuesto, la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, un experto en la materia puede determinar la dosis adecuada para una situación particular. En algunas formas de realización, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a lo largo del día o mediante un sistema de administración continua.
[1033] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra en una dosis de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg. Por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 600 mg, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 900 mg, o de aproximadamente 700 mg a aproximadamente 1000 mg. En algunas formas de realización, la dosis es una cantidad terapéuticamente eficaz.
[1035] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en el presente documento se administra a una dosis de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg (p. ej., de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,0002 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/Kg a aproximadamente 5 mg/Kg; de aproximadamente 0,01 mg/Kg a aproximadamente 1 mg/Kg; de aproximadamente 0,01 mg/Kg a aproximadamente 0,5 mg/Kg; de aproximadamente 0,01 mg/Kg a aproximadamente 0,1 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 50 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 25 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 10 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 5 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 1 mg/Kg; de aproximadamente 0,1 mg/Kg a aproximadamente 0,5 mg/Kg). En algunas formas de realización, un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en este documento se administra como una dosis de aproximadamente 100 mg/kg.
[1036] En algunas formas de realización, las dosis anteriores de un compuesto de Fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se pueden administrar diariamente (por ejemplo, como una dosis única o como dos o más dosis divididas) o de forma no diaria (por ejemplo, cada dos días, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces por semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
[1038] En algunas formas de realización, el período de administración de un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IEeIE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) como se describe en el presente documento es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En algunas formas de realización, el período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra a un paciente durante un período de tiempo seguido de un período de tiempo separado en el que se detiene la administración del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra durante un primer período y un segundo período después del primer período, con la administración detenida durante el segundo período, seguido de un tercer período en el que se inicia la administración del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y luego un cuarto período después del tercer período en el que se detiene la administración. Por ejemplo, el período de administración de un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) seguido de un período en el que se detiene la administración se repite durante un período de tiempo determinado o indeterminado. En algunas formas de realización, un período de administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más. En algunas formas de realización, un período durante el cual se detiene la administración es de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o más.
[1040] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por vía oral al paciente una o más veces al día (por ejemplo, una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o una dosis diaria única).
[1042] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra por administración parenteral al paciente una o más veces al día (por ejemplo, 1 a 4 veces una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, cuatro veces al día o una dosis diaria única).
[1044] En algunas formas de realización, un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), se administra al paciente semanalmente por vía parenteral.
[1046] Métodos de tratamiento.
[1048] En algunas formas de realización, esta divulgación presenta un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en métodos para el tratamiento de un paciente (p. ej., un ser humano) con una enfermedad, trastorno o afección en la que la modulación del GLP-1R (p. ej., GLP-1R reprimido o alterado, o elevado o no deseado) resulta beneficiosa para el tratamiento de la patología subyacente, los síntomas o la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección. En algunas formas de realización, los métodos descritos en este documento pueden incluir, o además incluir, el tratamiento de una o más afecciones asociadas, comórbidas o secuelas de cualquiera de las afecciones descritas en este documento.
[1050] [0203]En este documento se proporciona un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en un método para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociada a GLP-1, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o la composición farmacéutica como se describe en este documento.
[1052] En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección incluye, entre otros, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de inicio temprano, diabetes mellitus tipo 1 idiopática (tipo 1b), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes de inicio en la madurez de los jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad (incluida la obesidad hipotalámica y la obesidad monogénica), aumento de peso por el uso de otros agentes, hipertensión intracraneal idiopática, síndrome de Wolfram, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad renal, disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, deposición adiposa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, traumatismo craneoencefálico. Lesión, enfermedad vascular periférica, disfunción endotelial, deterioro de la distensibilidad vascular, reestenosis vascular, trombosis, hipertensión, hipertensión pulmonar, reestenosis tras angioplastia, claudicación intermitente, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, deterioro del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, dejar de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, artritis, osteoporosis, tratamiento de la adicción, dependencia de la cocaína, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, síndrome irritable. síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia y síndrome de ovario poliquístico (SOP).
[1054] En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección incluye, entre otros, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de aparición temprana, obesidad, hipertensión intracraneal idiopática, síndrome de Wolfram, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, enfermedad renal (p. ej., trastorno renal agudo, disfunción tubular, cambios proinflamatorios en los túbulos proximales), disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, deposición adiposa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, deterioro del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, tabaquismo. abandono del hábito de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), síndrome del intestino corto, enfermedad de Parkinson, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) o cualquier combinación de los mismos.
[1056] En algunas formas de realización, la enfermedad, trastorno o afección incluye, entre otros, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de aparición temprana, obesidad, hipertensión intracraneal idiopática, síndrome de Wolfram, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, disfunción de los adipocitos, depósito de grasa visceral, infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, deterioro del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, insuficiencia renal crónica, síndrome X, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie o cualquier combinación de los mismos.
[1058] [0207]En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente descritos en este documento inducen una o más de las siguientes acciones: reducción de los niveles de glucosa en sangre (p. ej., reducción de los niveles de glucosa en sangre), reducción de los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), promoción de la síntesis de insulina, estimulación de la secreción de insulina, aumento de la masa de células β, modulación de la secreción de ácido gástrico, modulación del vaciamiento gástrico, disminución del índice de masa corporal (IMC) y/o disminución de la producción de glucagón(p. ej., nivel). En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente descritos en este documento pueden reducir los niveles de glucosa en sangre, reducir los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), promover la síntesis de insulina, estimular la secreción de insulina, aumentar la masa de células β, modular la secreción de ácido gástrico, modular el vaciamiento gástrico, disminuir el índice de masa corporal (IMC), disminuir la producción de glucagón(p. ej., nivel), o cualquier combinación de estos. En ciertas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente descritos en este documento estabilizan los niveles séricos de glucosa e insulina (p. ej., concentraciones séricas de glucosa e insulina). También se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en métodos para modular los niveles de glucosa o insulina en un paciente que necesita dicha modulación. Los métodos comprenden administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o la composición farmacéutica como se describe en este documento.
[1060] En algunas formas de realización, se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en un método para reducir el riesgo (por ejemplo, en aproximadamente al menos un 20 %, al menos un 30 %, al menos un 40 %, al menos un 50 %, al menos un 60 %, al menos un 70 % o al menos un 80 %) de eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) en un paciente que lo necesite, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o la composición farmacéutica como se describe en este documento. En algunas de estas formas de realización, el paciente es un adulto diagnosticado con diabetes tipo 2 (DT2). En ciertas formas de realización, el paciente es un adulto diagnosticado con una cardiopatía. En ciertas formas de realización, el paciente es un adulto diagnosticado con diabetes tipo 2 (DT2) y una cardiopatía. En ciertas formas de realización, el paciente es un adulto con diabetes tipo 2 (DT2). En ciertas formas de realización, el paciente es un adulto con una cardiopatía. En ciertas formas de realización, el paciente tiene diabetes tipo 2 (DT2) y una cardiopatía.
[1062] Indicaciones
[1064] Obesidad
[1066] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es obesidad y afecciones, enfermedades o trastornos asociados o relacionados con la obesidad. Ejemplos no limitativos de obesidad y afecciones relacionadas con la obesidad incluyen obesidad sintomática, obesidad simple, obesidad infantil, obesidad mórbida y obesidad abdominal (obesidad central caracterizada por adiposidad abdominal). Ejemplos no limitativos de obesidad sintomática incluyen obesidad endocrina (p. ej., síndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, diabetes tipo II obesa, pseudohipoparatiroidismo, hipogonadismo), obesidad hipotalámica, obesidad hereditaria (p. ej., síndrome de Prader-Willi, síndrome de Laurence-Moon-Biedl) y obesidad inducida por fármacos (p. ej., obesidad inducida por esteroides, fenotiazinas, insulina, sulfonilureas u β-bloqueantes).
[1068] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno se asocia con la obesidad. Ejemplos de dichas afecciones, enfermedades o trastornos incluyen, entre otros, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes (p. ej., diabetes tipo 2, diabetes obesa), anomalías del metabolismo lipídico, hiperlipidemia, hipertensión, insuficiencia cardíaca, hiperuricemia, gota, hígado graso (incluida la esteatohepatitis no alcohólica [EHNA]), cardiopatía coronaria (p. ej., infarto de miocardio, angina de pecho), infarto cerebral (p. ej., trombosis cerebral, accidente isquémico cerebral transitorio), enfermedad ósea o articular (p. ej., osteoartritis de rodilla, osteoartritis de cadera, espondilitis deformante, lumbago), síndrome de apnea del sueño, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), trastorno menstrual (p. ej., ciclo menstrual anormal, anomalía del flujo y ciclo menstrual, amenorrea, síntoma catamenial anormal), síndrome de obesidad visceral, incontinencia urinaria y síndrome metabólico. En algunas formas de realización, el compuesto químico y las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden usarse para tratar a pacientes que presentan síntomas tanto de obesidad como de deficiencia de insulina.
[1070] Diabetes
[1072] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes. Ejemplos no limitativos de diabetes incluyen diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2 (p. ej., diabetes tipo 2 tratada con dieta, diabetes tipo 2 tratada con sulfonilureas, diabetes tipo 2 en estadio avanzado, diabetes tipo 2 tratada con insulina a largo plazo), diabetes mellitus (p. ej., diabetes mellitus no insulinodependiente, diabetes mellitus insulinodependiente), diabetes gestacional, diabetes obesa, diabetes autoinmune y diabetes limítrofe. En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes mellitus tipo 2 (p. ej., diabetes tipo 2 tratada con dieta, diabetes tipo 2 tratada con sulfonilureas, diabetes tipo 2 en estadio avanzado, diabetes tipo 2 tratada con insulina a largo plazo).
[1074] [0212]En este documento se proporciona un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en un método para tratar una diabetes mellitus en un paciente, comprendiendo el método (a) determinar que el paciente tiene diabetes mellitus tipo 2, y (b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) o la composición farmacéutica como se describe en este documento.
[1076] En este documento se proporciona un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en un método para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente, comprendiendo el método administrar a un paciente identificado o diagnosticado con diabetes mellitus tipo 2 una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o la composición farmacéutica como se describe en este documento.
[1078] También se proporciona en este documento un compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una composición farmacéutica como se describe en este documento, para su uso en un método para tratar la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente que lo necesita, comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de FórmulaI,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1,o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o la composición farmacéutica como se describe en este documento.
[1080] Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, composiciones farmacéuticas y/o medicamentos de la presente invención para su uso en los métodos de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
[1082] En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento reducen los niveles de glucosa plasmática en ayunas. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento reducen los niveles de glucosa plasmática sin ayunas. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento reducen los niveles de HbA1c. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento reducen los niveles de glucagón. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (p. ej., diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento aumentan los niveles de insulina. En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas y métodos para tratar a un paciente con una afección, enfermedad o trastorno (por ejemplo, diabetes mellitus tipo 2) descritos en este documento reducen el IMC.
[1084] En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática en ayunas de aproximadamente el 5 % al 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática en ayunas de aproximadamente el 15 % al 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática en ayunas de aproximadamente el 25 % al 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática en ayunas a aproximadamente o menos 126 mg/dL, aproximadamente o menos 110 mg/dL, o aproximadamente o menos 90 mg/dL indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
[1086] En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática sin ayunas de entre el 5 % y el 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática sin ayunas de entre el 15 % y el 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática sin ayunas de entre el 25 % y el 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de la glucemia plasmática sin ayunas a aproximadamente 200 mg/dL o menos, aproximadamente 150 mg/dL o aproximadamente 130 mg/dL o menos indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
[1088] En algunas formas de realización, una reducción de los niveles de HbA1c de aproximadamente el 5 % al 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de los niveles de HbA1c de aproximadamente el 15 % al 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de los niveles de HbA1c de aproximadamente el 25 % al 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción de los niveles de HbA1c a aproximadamente o menos del 6,5 %, aproximadamente o menos del 6,0 % o aproximadamente o menos del 5,0 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
[1089] En algunas formas de realización, una reducción en los niveles de glucagónde aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción en los niveles de glucagónde aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción en los niveles de glucagónde aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, un aumento en los niveles de insulina de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, un aumento en los niveles de insulina de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, un aumento en los niveles de insulina de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.
[1091] En algunas formas de realización, una reducción del IMC de aproximadamente el 5 % al 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción del IMC de aproximadamente el 15 % al 80 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción del IMC de aproximadamente el 25 % al 60 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción del IMC de aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 %, aproximadamente el 90 % o aproximadamente el 95 % indica el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, una reducción del IMC a aproximadamente o menos de 40, aproximadamente o menos de 30, o aproximadamente o menos de 20 indica tratamiento de diabetes mellitus tipo 2.
[1093] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno se asocia con diabetes (p. ej., una complicación de la diabetes). Ejemplos no limitativos de trastornos asociados con diabetes incluyen obesidad, trastornos relacionados con la obesidad, síndrome metabólico, neuropatía, nefropatía (p. ej., nefropatía diabética), retinopatía, miocardiopatía diabética, cataratas, macroangiopatía, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, enfermedades infecciosas (p. ej., infección respiratoria, infección del tracto urinario, infección gastrointestinal, infecciones dérmicas de tejidos blandos, infección de extremidades inferiores), gangrena diabética, xerostomía, hipoacusia, trastorno cerebrovascular, caquexia diabética, retraso en la cicatrización de heridas, dislipidemia diabética, trastorno de la circulación periférica, factores de riesgo cardiovascular (p. ej., enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial periférica, enfermedad cerebrovascular, hipertensión y factores de riesgo relacionados con niveles de colesterol y/o lípidos no controlados, y/o inflamación), EHNA, fractura ósea y disfunción cognitiva.
[1095] Otros ejemplos no limitantes de trastornos relacionados con la diabetes incluyen prediabetes, hiperlipidemia (p. ej., hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, colesterol LDL alto, colesterol HDL bajo, hiperlipemia posprandial), síndrome metabólico (p. ej., trastorno metabólico donde la activación de GLP-1R es beneficiosa, síndrome metabólico X), hipertensión, tolerancia a la glucosa alterada (TGA), resistencia a la insulina y sarcopenia.
[1097] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es diabetes y obesidad (diabesidad). En algunas formas de realización, los compuestos descritos en este documento son útiles para mejorar la eficacia terapéutica de la metformina.
[1099] Trastornos de tejidos metabólicamente importantes.
[1101] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un trastorno de un tejido metabólicamente importante. Ejemplos no limitativos de tejidos metabólicamente importantes incluyen hígado, tejido adiposo, páncreas, riñón e intestino.
[1103] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es una enfermedad del hígado graso. Las enfermedades del hígado graso incluyen, entre otras, la enfermedad del hígado graso por ácidos grasos no alcohólicos (EHGNA), la esteatohepatitis, la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la enfermedad del hígado graso por hepatitis, la enfermedad del hígado graso por obesidad, la enfermedad del hígado graso por diabetes, la enfermedad del hígado graso por resistencia a la insulina, la enfermedad del hígado graso por hipertrigliceridemia, la abetalipoproteinemia, la hiperlipoproteinemia, las enfermedades de almacenamiento de glucógeno, la enfermedad de Weber-Christian, la enfermedad de Wolman, el hígado graso agudo del embarazo y la lipodistrofia.
[1105] La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) representa un espectro de enfermedades que se presentan en ausencia de abuso de alcohol y se caracteriza típicamente por la presencia de esteatosis (grasa en el hígado). Se cree que la EHGNA está relacionada con diversas afecciones, como el síndrome metabólico (que incluye obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia) y la resistencia a la insulina. Puede causar enfermedad hepática en adultos y niños y, en última instancia, puede derivar en cirrosis (Skelly et al., J Hepatol 2001; 35: 195-9; Chitturi et al., Hepatology 2002; 35(2):3739). La gravedad de la EHGNA varía desde la esteatosis relativamente benigna y aislada predominantemente macrovesicular (es decir, hígado graso no alcohólico o NAFL) a esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) (Angulo et al., J Gastroenterol Hepatol 2002; 17 Suppl: S186-90).
[1106] Otros ejemplos no limitantes de trastornos en tejidos metabólicamente importantes incluyen trastornos articulares (p. ej., osteoartritis, osteoartritis secundaria), esteatosis (p. ej., en el hígado); fibrosis (p. ej., en el hígado); cirrosis (p. ej., en el hígado); cálculos biliares; trastornos de la vesícula biliar; reflujo gastroesofágico; apnea del sueño; hepatitis; hígado graso; trastorno óseo caracterizado por metabolismo óseo alterado, como osteoporosis, incluida osteoporosis posmenopáusica, poca resistencia ósea, osteopenia, enfermedad de Paget, metástasis osteolítica en pacientes con cáncer, osteodistrofia en enfermedad hepática y metabolismo óseo alterado causado por insuficiencia renal o hemodiálisis, fractura ósea, cirugía ósea, envejecimiento, embarazo, protección contra fracturas óseas y desnutrición; síndrome de ovario poliquístico; enfermedad renal (p. ej., insuficiencia renal crónica, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, enfermedad renal terminal); distrofia muscular, angina de pecho, diarrea aguda o crónica, disfunción testicular, disfunción respiratoria, fragilidad, disfunción sexual (p. ej., disfunción eréctil) y síndrome geriátrico. En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento pueden usarse para tratar traumatismos quirúrgicos, mejorando la recuperación tras la cirugía o previniendo la reacción catabólica causada por el traumatismo quirúrgico.
[1108] Enfermedades cardiovasculares y vasculares
[1110] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es una enfermedad cardiovascular. Ejemplos no limitativos de enfermedad cardiovascular incluyen insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, arteriosclerosis, cardiopatía coronaria, arteriopatía coronaria, hipertensión, insuficiencia cardíaca, trastorno cerebrovascular (p. ej., infarto cerebral), disfunción vascular, infarto de miocardio, presión arterial elevada (p. ej., 130/85 mmHg o superior) y estado protrombótico (ejemplificado por niveles elevados de fibrinógeno o inhibidor del activador del plasminógeno en sangre).
[1112] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno está relacionado con una enfermedad vascular. Ejemplos no limitativos de enfermedades vasculares incluyen enfermedad vascular periférica, complicaciones macrovasculares (p. ej., accidente cerebrovascular), disfunción vascular, enfermedad arterial periférica, aneurisma aórtico abdominal, enfermedad de la arteria carótida, trastorno cerebrovascular (p. ej., infarto cerebral), embolia pulmonar, insuficiencia venosa crónica, isquemia crítica de las extremidades, retinopatía, nefropatía y neuropatía.
[1114] Enfermedades neurológicas
[1116] En algunas formas de realización, la condición, enfermedad o trastorno es un trastorno neurológico (por ejemplo, trastorno neurodegenerativo) o un trastorno psiquiátrico. Los ejemplos no limitantes de trastornos neurológicos incluyen hipertensión intracraneal idiopática (IIH), resistencia a la insulina cerebral, deterioro cognitivo leve (DCL), enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), ansiedad, demencia (p. ej., demencia senil), lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, manía, enfermedad de Parkinson, síndrome de Steele-Richard, síndrome de Down, miastenia gravis, traumatismo nervioso, traumatismo cerebral, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral I con amiloidosis, inflamación cerebral, ataxia de Friedrich, trastorno de confusión aguda, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), glaucoma y enfermedades degenerativas del sistema nervioso central mediadas por apoptosis (p. ej., enfermedad de Creutzfeld-Jakob, encefalopatía espongiforme bovina (enfermedad de las vacas locas) y síndrome de desgaste crónico). Véase, p. ej., publicación de EE. UU. n.º 20060275288A1.
[1118] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es hipertensión intracraneal idiopática. La hipertensión intracraneal idiopática se caracteriza por un aumento de la presión intracraneal y papiledema. Véase, p. ej., Virdee et al. Ophthalmol Ther. 2020; 9(4):767-781. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen la secreción de líquido cefalorraquídeo en un paciente con hipertensión intracraneal idiopática. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen la presión intracraneal en un paciente con hipertensión intracraneal idiopática. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen uno o más síntomas en un paciente con hipertensión intracraneal idiopática. Los síntomas de la hipertensión intracraneal idiopática pueden incluir cefaleas intensas y discapacidad visual. En algunas formas de realización, el paciente con hipertensión intracraneal idiopática es mujer. En algunas formas de realización, el paciente con hipertensión intracraneal idiopática tiene entre 20 y 30 años. En algunas formas de realización, el paciente con hipertensión intracraneal idiopática es obeso.
[1120] [0233]En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es el síndrome de Wolfram. El síndrome de Wolfram está causado por mutaciones bialélicas del gen de la glucoproteína transmembrana del receptor de retinol de Wolframina (Wfs1). Véase, por ejemplo, Seppa et al. Sci Rep 9, 15742 (2019). El síndrome de Wolfram puede manifestarse inicialmente como diabetes mellitus, seguida de atrofia del nervio óptico, sordera y síntomas de neurodegeneración. Los pacientes con síndrome de Wolfram pueden presentar síntomas de ataxia, apnea del sueño, disfagia, pérdida auditiva y pérdida del gusto debido a la atrofia del tronco encefálico. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen la neuroinflamación en un paciente con síndrome de Wolfram. En algunas formas de realización, la neuroinflamación se reduce en la oliva inferior del paciente. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen la muerte de las células ganglionares de la retina en un paciente con síndrome de Wolfram. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen la degeneración axonal en pacientes con síndrome de Wolfram. En algunas formas de realización, los compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos descritos en este documento reducen uno o más síntomas (p. ej., cualquiera de los síntomas descritos en este documento) en pacientes con síndrome de Wolfram.
[1121] Los ejemplos no limitantes de trastornos psiquiátricos incluyen la dependencia/adicción a las drogas (narcóticos y anfetaminas y trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden ser útiles para mejorar la respuesta conductual a las drogas adictivas, disminuir la dependencia de las drogas, prevenir las recaídas en el abuso de drogas y aliviar la ansiedad causada por la ausencia de una sustancia adictiva determinada. Véase, por ejemplo, la publicación estadounidense n.º 20120021979A1.
[1122] En algunas formas de realización, los compuestos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento son útiles para mejorar el aprendizaje y la memoria mediante el aumento de la plasticidad neuronal y la facilitación de la diferenciación celular, así como para preservar las neuronas dopaminérgicas y la función motora en la enfermedad de Parkinson.
[1123] Relacionado con insulina
[1124] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es glucosa en ayunas alterada (GAA), glucemia en ayunas alterada (GAA), hiperglucemia, resistencia a la insulina (homeostasis de la glucosa alterada), hiperinsulinemia, niveles elevados de ácidos grasos o glicerol en sangre, una afección hipoglucémica, síndrome de resistencia a la insulina, parestesia causada por hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, cicatrización de heridas alterada, resistencia a la leptina, intolerancia a la glucosa, aumento de la glucosa en ayunas, dislipidemia (p. ej., hiperlipidemia, dislipidemia aterogénica caracterizada por triglicéridos altos y colesterol HDL bajo), glucagonoma, hiperuricacidemia, hipoglucemia (p. ej., hipoglucemia nocturna) y punto final comatoso concomitante asociado con insulina.
[1125] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento pueden reducir o ralentizar la progresión de la diabetes de tipo limítrofe, la glucemia en ayunas alterada o la glucemia en ayunas alterada.
[1126] Trastornos autoinmunes
[1127] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un trastorno autoinmunitario. Ejemplos no limitativos de trastornos autoinmunitario incluyen esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmunitaria experimental, trastorno autoinmunitario asociado con rechazo inmunitario, enfermedad de injerto contra huésped, uveítis, neuropatías ópticas, neuritis óptica, mielitis transversa, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, lupus eritematoso sistémico, miastenia gravis y enfermedad de Graves. Véase, por ejemplo, la publicación estadounidense n.° 20120148586A1.
[1128] Trastornos relacionados con el estómago e intestino.
[1129] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un trastorno relacionado con el estómago o el intestino. Ejemplos no limitativos de estos trastornos incluyen úlceras de cualquier etiología (p. ej., úlceras pépticas, síndrome de Zollinger-Ellison, úlceras inducidas por fármacos, úlceras relacionadas con infecciones u otros patógenos), trastornos digestivos, malabsorción, síndrome del intestino corto, síndrome del fondo de saco, enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), esprúe celíaco, esprúe hipogammaglobulinémico, mucositis y diarrea inducidas por quimioterapia o radioterapia, inflamación gastrointestinal, síndrome del intestino corto, colitis ulcerosa, lesión de la mucosa gástrica (p. ej., lesión de la mucosa gástrica causada por aspirina), lesión de la mucosa del intestino delgado y caquexia (p. ej., caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia asociada a enfermedades de la sangre, caquexia asociada a enfermedades endocrinas, caquexia asociada a enfermedades infecciosas y caquexia causada por el síndrome de inmunodeficiencia adquirida).
[1130] Peso corporal
[1131] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento pueden usarse para reducir el peso corporal (p. ej., exceso de peso), prevenir el aumento de peso, inducir la pérdida de peso, disminuir la grasa corporal o reducir la ingesta de alimentos en un paciente (p. ej., un paciente que lo necesite). En algunas formas de realización, el aumento de peso en un paciente puede atribuirse a la ingesta excesiva de alimentos o a dietas desequilibradas, o puede ser un aumento de peso derivado de un fármaco concomitante (p. ej., sensibilizadores de insulina con una acción similar a la de los agonistas de PPARγ, como troglitazona, rosiglitazona, englitazona, ciglitazona, pioglitazona y similares). En algunas formas de realización, el aumento de peso puede ser un aumento de peso antes de alcanzar la obesidad o puede ser un aumento de peso en un paciente obeso. En algunas formas de realización, el aumento de peso también puede ser un aumento de peso inducido por medicamentos o un aumento de peso posterior al abandono del hábito de fumar. En algunas formas de realización, el aumento de peso es inducido por el uso de esteroides o antipsicóticos.
[1132] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un trastorno alimentario, como hiperfagia, atracones, bulimia, alimentación compulsiva u obesidad sindrómica, como los síndromes de Prader-Willi y Bardet-Biedl.
[1133] Enfermedades inflamatorias
[1134] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno es un trastorno inflamatorio. Ejemplos no limitativos de trastornos inflamatorios incluyen artritis reumatoide crónica, espondilitis deformante, artritis deformante, lumbago, gota, inflamación postoperatoria o postraumática, distensión abdominal, neuralgia, laringofaringitis, cistitis, neumonía, pancreatitis, enteritis, enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la enfermedad inflamatoria del intestino grueso), inflamación en tejidos metabólicamente importantes, como hígado, tejido adiposo, páncreas, riñón e intestino, y un estado proinflamatorio (p. ej., niveles elevados de citocinas proinflamatorias o marcadores de la proteína C reactiva similar a la inflamación en sangre).
[1135] Cáncer
[1136] En algunas formas de realización, la condición, enfermedad o trastorno es cáncer. Los ejemplos adecuados de cáncer incluyen cáncer de mama (p. ej., cáncer de mama ductal invasivo, cáncer de mama ductal no invasivo, cáncer de mama inflamatorio), cáncer de próstata (p. ej., cáncer de próstata dependiente de hormonas, cáncer de próstata independiente de hormonas), cáncer de páncreas (p. ej., cáncer de páncreas ductal), cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma papilar, adenocarcinoma mucoso, carcinoma adenoescamoso), cáncer de pulmón (p. ej., cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, mesotelioma maligno), cáncer de colon (p. ej., tumor del estroma gastrointestinal), cáncer rectal (p. ej., tumor del estroma gastrointestinal), cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal familiar, cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de intestino delgado (p. ej., linfoma no Hodgkin, tumor del estroma gastrointestinal), cáncer de esófago, cáncer duodenal, cáncer de lengua, cáncer de faringe (p. ej., cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe, cáncer de hipofaringe). cáncer), cáncer de glándula salival, tumor cerebral (p. ej., astrocitoma pineal, astrocitoma pilocítico, astrocitoma difuso, astrocitoma anaplásico), neurilemoma, cáncer de hígado (p. ej., cáncer de hígado primario, cáncer de conducto biliar extrahepático), cáncer renal (p. ej., cáncer de células renales, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter), cáncer de conducto biliar, cáncer de endometrio, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario (p. ej., cáncer de ovario epitelial, tumor de células germinales extragonadal, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno), cáncer de vejiga, cáncer uretral, cáncer de piel (p. ej., melanoma intraocular (ocular) carcinoma de células de Merkel), hemangioma, linfoma maligno, melanoma maligno, cáncer de tiroides (p. ej., cáncer de tiroides medular), cáncer de paratiroides, cáncer de cavidad nasal, cáncer de senos paranasales, tumor óseo (p. ej., osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma uterino, sarcoma de tejidos blandos), angiofibroma, sarcoma de retina, cáncer de pene, tumor testicular, tumor sólido pediátrico (p. ej., tumor de Wilms, tumor renal infantil), sarcoma de Kaposi, sarcoma de Kaposi causado por SIDA, tumor del seno maxilar, histiocitoma fibroso, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma y leucemia (p. ej., leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda).
[1137] Trastornos hipotálamo-hipofisarios.
[1138] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno está relacionado con el eje hipotálamohipofisario-gonadal. Por ejemplo, la afección, enfermedad o trastorno está relacionado con el eje hipotálamo-hipofisarioovario. En otro ejemplo, la afección, enfermedad o trastorno está relacionado con el eje hipotálamo-hipofisario-testicular. Las enfermedades del eje hipotálamo-hipofisario-gonadal incluyen, entre otras, hipogonadismo, síndrome de ovario poliquístico, hipotiroidismo, hipopituitarismo, disfunción sexual y enfermedad de Cushing.
[1139] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno asociado con la diabetes está relacionado con el eje hipotálamo-hipofisario-gonadal.
[1140] Enfermedad pulmonar
[1141] En algunas formas de realización, la afección, enfermedad o trastorno está relacionado con una enfermedad pulmonar. Las enfermedades pulmonares incluyen, entre otras, asma, fibrosis pulmonar idiopática, hipertensión pulmonar, síndrome de apnea-hipopnea obstructiva del sueño y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (p. ej., enfisema, bronquitis crónica y asma refractaria [irreversible]).
[1142] En algunas formas de realización, la condición, enfermedad o trastorno asociado con la diabetes es una enfermedad pulmonar.
[1143] Los compuestos, sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos y/o composiciones farmacéuticas pueden usarse en terapia combinada.
[1144] En algunas formas de realización, esta divulgación contempla tanto regímenes de monoterapia como regímenes de terapia combinada.
[1145] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden usar en métodos que incluyen además la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o uno o más regímenes terapéuticos) en combinación con la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en este documento.
[1147] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden usar en métodos que incluyen administrar un compuesto o una composición farmacéutica descritos en este documento en combinación con una o más de una terapia dietética (por ejemplo, monitoreo dietético, terapia dietética para diabetes), una terapia de ejercicio (por ejemplo, actividad física), monitoreo de azúcar en sangre, estimulación eléctrica gástrica (por ejemplo, TANTALUS<®>) y modificaciones de la dieta.
[1149] En algunas formas de realización, los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, un compuesto de cualquiera de las FórmulasIA, IB, IB-1, IC, ID, IE e IE-1o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en este documento se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
[1151] Los agentes terapéuticos adicionales representativos incluyen, pero no se limitan a, agentes antiobesidad, agentes terapéuticos para diabetes, agentes terapéuticos para complicaciones diabéticas, agentes terapéuticos para hiperlipidemia, agentes antihipertensivos, diuréticos, quimioterapéuticos, inmunoterapéuticos, fármacos antiinflamatorios, agentes antitrombóticos, antioxidantes, agentes terapéuticos para osteoporosis, vitaminas, fármacos antidemencia, fármacos para disfunción eréctil, fármacos terapéuticos para frecuencia urinaria o incontinencia urinaria, agentes terapéuticos para EHGNA, agentes terapéuticos para EHNA y agentes terapéuticos para disuria.
[1153] En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como agentes antiobesidad. Los ejemplos no limitantes incluyen inhibidores de la recaptación de monoamina (p. ej., tramadol, fentermina, sibutramina, mazindol, fluoxetina, tesofensina), agonistas del receptor de serotonina 2C (p. ej., lorcaserina), antagonistas del receptor de serotonina 6, modulador del receptor de histamina H<3>, modulador de GABA (p. ej., topiramato), incluidos los agonistas del receptor de GABA (p. ej., gabapentina, pregabalina), antagonistas del neuropéptido Y (p. ej., velneperit), péptido YY o un análogo del mismo, antagonistas del receptor de cannabinoides (p. ej., rimonabant, taranabant), antagonistas de la grelina, antagonistas del receptor de grelina, inhibidores de la enzima de acilación de la grelina, antagonistas del receptor de opioides (p. ej., GSK-1521498, naltrexona), antagonistas del receptor de orexina, agonistas del receptor de melanocortina 4, inhibidores de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (p. ej., AZD4017, BVT3498, INCB<1>3739), inhibidores de la lipasa pancreática (p. ej., orlistat, cetilistat), agonistas β3 (p. ej., N5984), inhibidores de la diacilglicerol aciltransferasa 1 (DGAT1), inhibidores de la acetilCoA carboxilasa (ACC) (p. ej., compuestos descritos en los documentos WO 2020/234726, WO 2020/044266 y la patente estadounidense n.º 8.859.577), inhibidores de la enzima estearoil-CoA desaturada, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (p. ej., R256918), inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (p. ej., JNJ28431754, dapagliflozina, AVE2268, TS033, YM543, TA7284, ASP1941, remogliflozina), empagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, sergliflozina etabonato, remogliflozina etabonato o ertugliflozina), inhibidores de SGLT1, agonistas de MCR4, inhibidores de la recaptación de monoamina, análogos de la hormona estimulante de melanocitos, agonistas de 5HT<2>c, antagonistas de galanina, agentes anoréxicos (como un agonista de bombesina), agentes tiromiméticos, dehidroepiandrosterona o análogos de la misma, inhibidores de la proteína relacionada con agouti humana (AGRP), agonistas de neuromedina U, inhibidores de NFK (p. ej., HE3286), agonistas de PPAR (p. ej., GFT505, DRF11605, gemfibrozil, fenofibrato, balaglitazona, ciglitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, CLX0940, GW1536, GW1929, GW2433, KRP297, L796449, LR90, MK0767 y SB219994), inhibidores de la fosfotirosina fosfatasa (p. ej., vanadato de sodio, trodusquemina), agonistas de GPR119 (p. ej., PSN821, MBX2982, APD597, compuestos descritos en WO 2010/140092, WO 2010/128425, WO 2010/128414, WO 2010/106457), activadores de la glucoquinasa (p. ej., piragliatina, AZD1656, AZD6370, TTP355, TTP399, TTP547, ARRY403, MK0599, TAK329, AZD5658 o compuestos GKM001 descritos en los documentos WO 2010/103437, WO 2010/103438, WO 2010/013161, WO 2007/122482, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 y WO 2008/156757), leptina, derivados de leptina (p. ej., metreleptina), fármacos que mejoran la resistencia a la leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro), agonistas de colecistoquinina, preparaciones de amilina (p. ej., pramlintida, AC2307), agonistas del neuropéptido Y (p. ej., PYY336, derivados de PYY336, obineptida, TM30339, TM30335), preparaciones de oxintomodulina (OXM), supresores del apetito (p. ej., efedrina), preparaciones de FGF21 (p. ej., preparaciones de FGF21 animal extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de FGF21 humano sintetizadas genéticamente utilizando Escherichia coli o levadura; fragmentos o derivados de FGF21), agentes anorexígenos (p. ej., P57), péptido proislet humano (HIP), agonista del receptor 4 de melanocortina (p. ej., setmelanotida), antagonista del receptor 1 de la hormona concentradora de melanina, agentes serotoninérgicos (p. ej., sibutramina, lorcaserina), agonista del receptor farnesoide X (FXR) (p. ej., ácido obeticólico, tropifexor, cilofexor, LY2562175, Met409, TERN101, EDP305, compuestos descritos en WO 2020/234726 y WO 2020/044266), fentermina, zonisamida, inhibidor de la recaptación de norepinefrina/dopamina (p. ej., bupropión), análogo de GDF15, inhibidor de la metionina aminopeptidasa 2 (MetAP2) (p. ej., beloranib o ZGN1061), dietilpropión, fendimetrazina, benzfetamina, modulador del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR), biotina, un modulador del receptor MAS, agonista del receptor de glucagón, agonistas de CCKa (p. ej., compuestos descritos en WO 2005/116034 y la publicación estadounidense n.º 2005/0287100) y activador de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).
[1154] En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como agentes antidiabéticos. Los ejemplos no limitantes incluyen insulina y preparaciones de insulina (p. ej., preparaciones de insulina animal extraídas del páncreas de bovinos o cerdos; preparaciones de insulina humana sintetizadas genéticamente utilizando Escherichia coli o levadura; insulina de zinc; insulina de zinc protamina; fragmento o derivado de insulina (p. ej., INS-1), preparación de insulina oral, insulina humana sintética), sensibilizadores de insulina (p. ej., pioglitazona o una sal de la misma), biguanidas (p. ej., metformina, buformina o una sal de la misma (p. ej., clorhidrato, fumarato, succinato)), análogos de glucagón(p. ej., cualquiera de los análogos de glucagóndescritos, p. ej., en WO 2010/011439), agentes que antagonizan las acciones o reducen la secreción de glucagón, agentes de sulfonilurea (p. ej., clorpropamida, tolazamida, glimepirida, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, acetohexamida, glicopiramida, glibuzol, gliburida, glipizida), agentes de tiazolidinediona (p. ej., rosiglitazona, lobeglitazona, troglitazona, balaglitazona, rivoglitazona, lobeglitazona o pioglitazona), glitazares (p. ej., aleglitazar, chiglitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar), inhibidores de SGLT2 (p. ej., JNJ-28431754, dapagliflozina, AVE2268, TS033, YM543, TA7284, ASP1941, THR1474, TS071, ISIS388626, LX4211, remogliflozina, empagliflozina, canagliflozina, ipragliflozina, tofogliflozina, sergliflozina etabonato, remogliflozina etabonato, ertugliflozina, compuestos descritos en WO 2010/023594), agonistas de GPR40 (p. ej., un agonista de FFAR1/FFA1, p. ej., fasiglifam), inhibidores de la α-glucosidasa (p. ej., adiposina, camiglibosa, pradimicina-Q, salbostatina, voglibosa, acarbosa, miglitol, emiglitato), secretagogos de insulina, como reguladores de glucosa prandial (a veces llamados "secretagogos de acción corta"), p. ej., meglitinidas (p. ej., repaglinida y nateglinida), inhibidores de la colinesterasa (p. ej., donepezilo, galantamina, rivastigmina, tacrina), antagonistas del receptor NMDA, agonistas duales del receptor GLP-1/GIP (p. ej., LBT2000, ZPD170), agonistas de GLP-1R (p. ej., exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida, abiglutida, taspoglutida, lixisenatida, semaglutida, AVE0010, S4P y Boc5) e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (p. ej., vildagliptina, dutogliptina, gemigliptina, alogliptina, saxagliptina, sitagliptina, linagliptina, berberina, adogliptina, anagliptina (SK0403), teneligliptina, omarigliptina, BI1356, GRC8200, MP513, PF00734200, PHX1149, ALS20426, TA6666, TS021, KRP104, trelagliptina).
[1156] En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, para tratar NAFL y EHNA. Los ejemplos no limitantes incluyen agonistas de FXR (p. ej., ácido obeticólico), PF-05221304, agonistas de PPAR α/δ (p. ej., elafibranor), un conjugado sintético de ácido graso y bilis (p. ej., aramchol), un anticuerpo monoclonal anti-homólogo de lisil oxidasa 2 (LOXL2) (p. ej., simtuzumab), un inhibidor de caspasa (p. ej., emricasan), un inhibidor de MAPK5 (p. ej., GS4997), un inhibidor de galectina 3 (p. ej., GR-MD02), un factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21) (p. ej., BMS986036), un análogo de niacina (p. ej., ARJ 3037MO), un antagonista del receptor de leucotrieno D4 (LTD4) (p. ej., tipelukast), un inhibidor de la acetil-CoA carboxilasa (ACC) (p. ej., NDI 010976 y compuestos descritos en WO 2009/144554, WO 2003/072197, WO 2009/144555 y WO 2008/065508), un inhibidor de la cetohexoquinasa (KHK) (p. ej., compuestos descritos en WO 2020/234726), un inhibidor de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1), un inhibidor del transportador de ácidos biliares ileales (IBAT), un antagonista dual del receptor de quimiocinas 2 (CCR2) y CCR5 (p. ej., cenicriviroc), inhibidor de la diacilgliceril aciltransferasa 2 (DGAT2) (p. ej., compuestos descritos en WO 2020/234726 y la publicación estadounidense n.º 20180051012), un antagonista del receptor CB1, un anticuerpo anti-CB1R, glicirricina, extracto de schisandra, ácido ascórbico, glutatión, silimarina, ácido lipoico y d-alfa-tocoferol, ácido ascórbico, glutatión, complejo de vitamina B, glitazonas/tiazolidinedionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona, balaglitazona, rivoglitazona, lobeglitazona), metformina, cisteamina, sulfonilureas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, meglitinidas, vitamina E, tetrahidrolipstatina, proteína de cardo mariano, antivirales y antioxidantes.
[1158] En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, para tratar complicaciones diabéticas. Los ejemplos no limitantes incluyen inhibidores de la aldosa reductasa (p. ej., tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat, lidorestat), factor neurotrófico y agentes que aumentan el mismo (p. ej., NGF, NT3, BDNF, agentes promotores de la producción/secreción neurotrófica descritos en el documento WO 2001/14372 (p. ej., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-1-imidazolil)-5-[3(2-metilfenoxil)propil]oxazol), compuestos descritos en el documento WO 2004/039365), inhibidores de la PKC (p. ej., mesilato de ruboxistaurina), inhibidores de la AGE (p. ej., ALT946, bromuro de N-fenaciltiazolio (ALT766), EXO226, piridorina, piridoxamina), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (p. ej., duloxetina), inhibidores del canal de sodio (p. ej., lacosamida), captadores de oxígeno activos (p. ej., ácido tióctico), vasodilatadores cerebrales (p. ej., tiapurida, mexiletina), agonistas del receptor de somatostatina (p. ej., BIM23190) e inhibidores de la quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1).
[1160] En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, para tratar la hiperlipidemia. Los ejemplos no limitantes incluyen inhibidores de la HMG-COA reductasa (p. ej., pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pitavastatina o una sal de las mismas (p. ej., sal sódica, sal cálcica)), inhibidores de la escualeno sintasa (p. ej., compuestos descritos en el documento WO97/10224, p. ej., ácido N-[[(3R,5S)-1-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidro-4,1-benzoxazepin-3-il]acetil]piperidin-4-acético), compuestos de fibrato (p. ej., bezafibrato, clofibrato, simfibrato, clinofibrato), resina de intercambio aniónico (p. ej., colestiramina), fármacos de ácido nicotínico (p. ej., nicomol, niceritrol, niaspan), fitoesteroles (p. ej., soysterol, gamma orizanol (γ-orizanol)), inhibidores de la absorción de colesterol (p. ej., zechia), inhibidores de la CETP (p. ej., dalcetrapib, anacetrapib) y preparaciones de ácidos grasos ω-3 (p. ej., ésteres etílicos de ácidos grasos ω-390).
[1162] [0258]En algunas formas de realización, los uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como agentes antihipertensivos. Los ejemplos no limitantes incluyen inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (p. ej., captopril, zofenopril, fbsinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de la angiotensina II (p. ej., candesartán cilexetilo, candesartán, losartán, losartán potásico, eprosartán, valsartán, telmisartán, irbesartán, tasosartán, olmesartán, olmesartán medoxomilo, azilsartán, azilsartán medoxomilo), antagonistas del calcio (p. ej., manidipino, nifedipino, amlodipino, efonidipino, nicardipino, cilnidipino) y βbloqueantes (p. ej., metoprolol, atenolol, propranolol, carvedilol, pindolol). Otros ejemplos no limitantes de agentes antihipertensivos incluyen: diuréticos (p. ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafeno, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona), bloqueadores alfa adrenérgicos, bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio (p. ej., diltiazem, verapamilo, nifedipino y amlodipino), vasodilatadores (p. ej., hidralazina), inhibidores de la renina, antagonistas del receptor AT 1 (p. ej., losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas del receptor ET (p. ej., sitaxsentán, atrsentán, compuestos divulgados en las patentes de EE. UU. n.º 5.612.359 y 6.043.265), antagonista dual de ET/AII (p. ej., compuestos divulgados en el documento WO 2000/01389), inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), bloqueador del canal If ivabradinand, inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (p. ej., gemopatrilat y nitratos).
[1164] En algunas formas de realización, el o los agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como diuréticos. Ejemplos no limitativos incluyen derivados de xantina (p. ej., salicilato sódico de teobromina, salicilato cálcico de teobromina), preparaciones de tiazidas (p. ej., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, metilclotiazida), preparaciones antialdosterónicas (p. ej., espironolactona, triamtereno), inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida) y agentes clorobencenosulfonamidas (p. ej., clortalidona, mefrusida, indapamida).
[1166] En algunas formas de realización, el o los agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como agentes inmunoterapéuticos. Ejemplos no limitativos incluyen compuestos microbianos o bacterianos (p. ej., derivado de dipéptido de muramilo, picibanil), polisacáridos con actividad inmunopotenciadora (p. ej., lentinano, sizofirán, krestina), citocinas obtenidas mediante ingeniería genética (p. ej., interferón, interleucina (IL) como IL-1, IL-2, IL-12) y factores estimulantes de colonias (p. ej., factor estimulante de colonias de granulocitos, eritropoyetina).
[1168] En algunas formas de realización, el o los agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, como agentes antitrombóticos. Ejemplos no limitativos incluyen heparinas (p. ej., heparina sódica, heparina cálcica, enoxaparina sódica, dalteparina sódica), warfarina (p. ej., warfarina potásica); fármacos antitrombina (p. ej., aragatroban, dabigatrán, derivados de boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina y melagatrán), inhibidores del FXa (p. ej., rivaroxabán, apixabán, edoxabán, YM150, compuestos descritos en los documentos WO 2002/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 y WO 2005/113504), agentes trombolíticos (p. ej., anistreplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), uroquinasa, tisoquinasa, alteplasa, nateplasa, monteplasa, pamiteplasa, inhibidores del factor VIla, inhibidores de PAI-1, inhibidores de alfa2-antiplasmina y plasminógeno anisoilado complejo activador de la estreptoquinasa) e inhibidores de la agregación plaquetaria (p. ej., clorhidrato de ticlopidina, clopidogrel, prasugrel, E5555, SHC530348, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost sódico e clorhidrato de sarpogrelato).
[1170] En algunas formas de realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen aquellos útiles, por ejemplo, para tratar la osteoporosis. Ejemplos no limitantes incluyen alfacalcidol, calcitriol, elcatonina, calcitonina de salmón, estriol, ipriflavona, pamidronato disódico, hidrato de alendronato sódico, incadronato disódico y risedronato disódico. Ejemplos adecuados de vitaminas incluyen vitamina B1 y vitamina B12. Ejemplos adecuados de fármacos para la disfunción eréctil incluyen apomorfina y citrato de sildenafil. Ejemplos adecuados de agentes terapéuticos para la frecuencia urinaria o la incontinencia urinaria incluyen clorhidrato de flavorxato, clorhidrato de oxibutinina y clorhidrato de propiverina. Ejemplos adecuados de agentes terapéuticos para la disuria incluyen inhibidores de la acetilcolinesterasa (p. ej., distigmina). Ejemplos adecuados de agentes antiinflamatorios incluyen fármacos antiinflamatorios no esteroideos como aspirina, acetaminofén e indometacina.
[1172] [0263]Otros agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen agentes que modulan el equilibrio hepático de la glucosa (p. ej., inhibidores de la fructosa 1,6-bisfosfatasa, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa, activadores de la glucoquinasa), agentes diseñados para tratar las complicaciones de la hiperglucemia prolongada, como inhibidores de la aldosa reductasa (p. ej., epalrestat y ranirestat), agentes utilizados para tratar complicaciones relacionadas con microangiopatías, agentes antidislipidémicos, como inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas, p. ej., rosuvastatina, pravastatina, pitavastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, itavastatina, ZD-4522), inhibidores de la HMG-CoA sintasa, agentes reductores del colesterol, secuestradores de ácidos biliares (p. ej., colestiramina, questran, colestipol y colesevelam), inhibidores de la absorción de colesterol (p. ej., fitoestrógenos esteroles como los fitoesteroles), inhibidores de la proteína de transferencia de ésteres de colesterilo (CETP), inhibidores del sistema de transporte de ácidos biliares ileales (inhibidores de IBAT), inhibidores de la diacilgliceril aciltransferasa 1 (DGAT1) (p. ej., AZD7687, LCQ908, compuestos descritos en los documentos WO 2009/016462, WO 2010/086820), inhibidores de la monoacilglicerol O-aciltransferasa, inhibidores de la α-amilasa (p. ej., tendamistat, trestatina, AL3688), inhibidores de la α-glucósido hidrolasa, activadores de SIRT1, inhibidores de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), un agonista del receptor VPAC2, moduladores del receptor TGR5 (p. ej., compuestos descritos en), moduladores del receptor GPBAR1, moduladores de GPR120, receptor de ácido nicotínico de alta afinidad (HM74A), inhibidores de la enzima carnitina palmitoil transferasa, inhibidores del receptor de mineralocorticoides, inhibidores de TORC2, inhibidores de la sintetasa de ácidos grasos, inhibidores de la serina palmitoil transferasa, moduladores de GPR81, moduladores de GPR39, moduladores de GPR43, moduladores de GPR41, moduladores de GPR105, moduladores de Kv1.3, moduladores de la proteína 4 de unión al retinol, moduladores del receptor de somatostatina, moduladores de PDHK2, moduladores de PDHK4, inhibidores de MAP4K4, moduladores de la familia IL1 (p. ej., moduladores de ILI beta), inhibidores de ACAT, inhibidores de MTP (p. ej., diriotapida, mitratapida e implitapida), inhibidores de la lipooxigenasa, moduladores de PCSK9 (p. ej., alirocumab y evolocumab), moduladores de RXRalpha, cisteamina, cistamina, una construcción antisentido de ARN para inhibir la proteína tirosina fosfatasa PTPRU, complejo de vitamina B, proteínas pentraxinas, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa 1 B (PTP1 B) (p. ej., trodusquemina, extracto de hirtiosal y compuestos descritos por Zhang et al. Drug Discovery Today. 2007, 12(910): 373381), ezitimbe, betaína, pentoxifilina, alfa delta9 desaturasa, inhibidores de BCKDK, inhibidores de la alfa cetoácido deshidrogenasa quinasa de cadena ramificada (BCBK), inhibidores de PNPLA3, análogos de FGF19, inhibidores de SCD1, resinas de unión a ácidos biliares, ácido nicotínico (niacina) y análogos del mismo, antioxidantes (p. ej., probucol), ácidos grasos omega 3, agentes antihipertensivos, incluidos antagonistas de los receptores adrenérgicos, como betabloqueantes (p. ej., atenolol), alfabloqueantes (p. ej., doxazosina) y alfa/betabloqueantes mixtos (p. ej., labetalol), agonistas de los receptores adrenérgicos, incluidos los agonistas alfa2 (por ejemplo, clonidina), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (p. ej., lisinopril), bloqueadores de los canales de calcio, como dihidropiridinas (p. ej., nifedipino), fenilalquilaminas (p. ej., verapamilo) y benzotiazepinas (p. ej., diltiazem), antagonistas del receptor de angiotensina II (p. ej., candesartán), antagonistas del receptor de aldosterona (p. ej., eplerenona, espironolactona), fármacos adrenérgicos de acción central, como agonistas alfa centrales (p. ej., clonidina), agentes diuréticos (p. ej., furosemida, torsemida, bemetanida, ácido etacrínico, diuréticos de tipo tiazídico (p. ej., clorotiazida, hidroclorotiazida, benztiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, meticlortiazida, politiazida, triclormetiazida, indapamida), diuréticos de tipo ftalimidina (p. ej., clortalidona, metolazona), diuréticos de tipo quinazolina (p. ej., quinetazona), diuréticos ahorradores de potasio (p. ej., triamtereno y amilorida), agonistas del receptor tiroideo (p. ej., compuestos descritos en el documento WO 2020/117987), moduladores de la hemostasia, incluidos antitrombóticos (p. ej., activadores de la fibrinólisis), antagonistas de la trombina, inhibidores del factor VIIa, anticoagulantes (p. ej., antagonistas de la vitamina K como warfarina), heparina y análogos de bajo peso molecular de la misma, inhibidores del factor Xa e inhibidores directos de la trombina (p. ej., argatrobán), agentes antiplaquetarios (p. ej., inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., aspirina), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas del receptor de tromboxano-A2 (p. ej., ifetroban), inhibidores de la tromboxano-A2-sintetasa, inhibidores de la PDE (p. ej., Pletal, dipiridamol)), antagonistas de los receptores purinérgicos (p. ej., P2Y1 y P2Y12), inhibidores del receptor de adenosina difosfato (ADP) (p. ej. clopidogrel), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej. cilostazol), inhibidores de la glucoproteína IIB/IIA (p. ej. tirofibán, eptifibatida y abcixima), inhibidores de la recaptación de adenosina (p. ej. dipiridamol), agentes noradrenérgicos (p. ej. fentermina), agentes serotoninérgicos (p. ej. sibutramina, lorcaserina), inhibidores de la diacilglicerolaciltransferasa (DGAT), agentes modificadores de la conducta alimentaria, moduladores de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), moduladores del receptor de serotonina, agentes moduladores de la transmisión de monoaminas, como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) (p. ej. fluoxetina), inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NARI), inhibidores de la recaptación de noradrenalinaserotonina (SNRI) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (p. ej. toloxatona y amiflamina), compuestos descritos en WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 y WO 2008/099794, agonistas de GPR40 (p. ej., fasiglifam o un hidrato del mismo, compuestos descritos en WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 y WO 2008/001931), inhibidores de SGLT1, adiponectina o agonista de la misma, inhibidores de IKK (p. ej., AS -2868), agonistas del receptor de somatostatina, inhibidores de ACC2, agentes que mejoran la caquexia agentes, como inhibidores de la ciclooxigenasa (p. ej., indometacina), derivados de la progesterona (p. ej., acetato de megestrol), glucocorticoides (p. ej., dexametasona), agentes de metoclopramida, agentes de tetrahidrocannabinol, agentes para mejorar el metabolismo de las grasas (p. ej., ácido eicosapentaenoico), hormonas de crecimiento, IGF1, anticuerpos contra un factor inductor de caquexia TNF-α, LIF, IL6 y oncostatina M, proteínas o péptidos modificadores del metabolismo como la glucoquinasa (GK), la proteína reguladora de la glucoquinasa (GKRP), las proteínas desacopladoras 2 y 3 (UCP2 y UCP3), el receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα), agonistas de MC4r, agonista del receptor de insulina, inhibidores de la PDE 5, inhibidores de la glicación (p. ej., ALT711), fármacos que promueven la regeneración nerviosa (p. ej., Y128, VX853, prosáptido), antidepresivos (p. ej., desipramina, amitriptilina, imipramina), fármacos antiepilépticos (p. ej., lamotrigina, trileptal, keppra, zonegran, pregabalina, harkoserida, carbamazepina), fármacos antiarrítmicos (p. ej., abridores de canales de K+, mexiletina, propafenona, metoprolol, atenolol, carvadiol, propranolol, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida, ibutilida, ditiazem y verapamilo), ligandos del receptor de acetilcolina (p. ej., ABT594), antagonistas del receptor de endotelina (p. ej., ABT627), analgésicos narcóticos (p. ej., morfina), agonistas del receptor α2 (p. ej., clonidina), analgésicos locales (p. ej., capsaicina), fármacos ansiolíticos (p. ej., benzotiazepina), inhibidores de la fosfodiesterasa (p. ej., sildenafilo), inhibidores del receptor de dopamina agonistas (p. ej., apomorfina), anticuerpos citotóxicos (p. ej., anticuerpos específicos del receptor de células T y del receptor IL2), terapias de depleción de células B (p. ej., anticuerpo anti-CD20 (p. ej., rituxan), anticuerpo i-BLyS), fármacos que afectan la migración de células T (p. ej., anticuerpo antiintegrina alfa 4/beta 1 (p. ej., tysabri), fármacos que actúan sobre inmunofilinas (p. ej., ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, rapamicina), interferones (p. ej., IFN-β), inmunomoduladores (p. ej., glatiramer), proteínas de unión a TNF (p. ej., receptores circulantes), inmunosupresores (p. ej., micofenolato), metaglidaseno, AMG131, balaglitazona, MBX2044, rivoglitazona, aleglitazar, chiglitazar, saroglitazar, muraglitazar, tesaglitazar, lobeglitazona, PLX204, PN2034, GFT505, THR0921, exenatida, exendina-4, memantina, midazolam, ketoconazol, icosapentato de etilo, clonidina, azosemida, isosorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, etopósido, piroxicam, agentes donadores de NO (p. ej., organonitratos), agentes promotores de NO (p. ej., inhibidores de la fosfodiesterasa).
[1173] En algunas formas de realización, el agente o régimen terapéutico adicional se administra al paciente antes de entrar en contacto con o administrar los compuestos y composiciones farmacéuticas (por ejemplo, aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes, o aproximadamente 1 mes antes).
[1175] En algunas formas de realización, el agente o régimen terapéutico adicional se administra al paciente aproximadamente al mismo tiempo que entra en contacto con los compuestos y composiciones farmacéuticas o se administran. Por ejemplo, el agente o régimen terapéutico adicional y los compuestos y composiciones farmacéuticas se administran al paciente simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Otro ejemplo es que el agente o régimen terapéutico adicional y los compuestos y composiciones farmacéuticas se administran al paciente simultáneamente en formas farmacéuticas separadas.
[1177] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden usar en métodos que incluyen además el paso de identificar a un paciente (por ejemplo, un sujeto) que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, mediante análisis de sangre, índice de masa corporal u otro método convencional conocido en la técnica).
[1179] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden usar en métodos que incluyen además el paso de identificar a un paciente (por ejemplo, paciente) que tiene una enfermedad, trastorno o condición como se proporciona aquí (por ejemplo, una enfermedad, trastorno o condición asociada a GLP-1).
[1181] En algunas formas de realización, los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento pueden usarse en métodos que incluyen además la etapa de identificar a un paciente (p. ej., paciente) con diabetes mellitus tipo 2. En algunas formas de realización, determinar si el paciente tiene diabetes mellitus tipo 2 incluye realizar un ensayo para determinar el nivel de hemoglobina A1c (HbA1c), glucosa plasmática en ayunas, glucosa plasmática sin ayunas o cualquier combinación de las mismas. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es de aproximadamente 6,5 % a aproximadamente 24,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es mayor o aproximadamente 6,5 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es mayor o aproximadamente 8,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es mayor o aproximadamente 10,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es mayor o aproximadamente 12,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es mayor o aproximadamente 14,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o cercano al 16,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o cercano al 18,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o cercano al 20,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o cercano al 22,0 %. En algunas formas de realización, el nivel de HbA1c es superior o cercano al 24,0 %.
[1183] En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 120 mg/dL a aproximadamente 750 mg/dL. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 200 mg/dL a aproximadamente 500 mg/dL. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 300 mg/dL a aproximadamente 700 mg/dL.
[1185] En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 190 mg/dL a aproximadamente 750 mg/dL. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 250 mg/dL a aproximadamente 450 mg/dL. En algunas formas de realización, el nivel de glucosa plasmática en ayunas es de aproximadamente 400 mg/dL a aproximadamente 700 mg/dL.
[1187] En algunas formas de realización, determinar si el paciente padece diabetes mellitus tipo 2 incluye además la determinación de su IMC. En algunas formas de realización, el IMC del paciente es de entre 22 kg/m² y 100 kg/m². En algunas formas de realización, el IMC del paciente es de entre 30 kg/m² y 90 kg/m². En algunas formas de realización, el IMC del paciente es de entre 40 kg/m² y 80 kg/m². En algunas formas de realización, el IMC del paciente es de entre 50 kg/m² y 70 kg/m².
[1189] [0272]En algunas formas de realización, los factores adicionales (p. ej., factores de riesgo) utilizados para determinar si el paciente tiene diabetes mellitus tipo 2 incluyen además la edad y el origen étnico del paciente. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 10 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 15 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 20 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 25 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 30 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 35 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 40 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 42 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 44 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 46 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 48 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 50 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 52 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 54 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 56 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 58 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 60 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 62 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 64 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 66 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 68 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 70 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 72 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 74 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 76 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 78 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 80 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 85 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 90 años. En algunas formas de realización, la edad del paciente es mayor o igual a 95 años. En algunas formas de realización, la etnia del paciente puede ser afroamericana, indígena americana o nativa de Alaska, asiática americana, hispana o latina, o nativa hawaiana o isleña del Pacífico.
[1190] En algunas formas de realización, el paciente es pediátrico. El término "paciente pediátrico", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o tratamiento. El término "pediátrico" puede subdividirse en varias subpoblaciones, entre ellas: neonatos (desde el nacimiento hasta el primer mes de vida); lactantes (desde el primer mes hasta los dos años de edad); niños (desde los dos años de edad hasta los 12 años de edad); y adolescentes (desde los 12 años de edad hasta los 21 años de edad [hasta, pero sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños]). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15.ª ed. Filadelfia: WB Saunders Company, 1996; Rudolph AM, et al. Rudolph's Pediatrics, 21.ª ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2002; y Avery MD, First LR. Pediatric Medicine, 2.ª ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1994. En algunas formas de realización, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días de edad hasta menos de dos años de edad, desde los dos años de edad hasta menos de 12 años de edad, o desde los 12 años de edad hasta los 21 años de edad (hasta, pero no incluido, el vigésimo segundo cumpleaños). En algunas formas de realización, un paciente pediátrico se considera desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde los 29 días hasta menos de un año, desde un mes hasta menos de cuatro meses, desde los tres meses hasta menos de siete meses, desde los seis meses hasta menos de un año, desde un año hasta menos de dos años, desde los dos años hasta menos de tres años, desde los dos años hasta menos de siete años, desde los tres años hasta menos de cinco años, desde los cinco años hasta menos de diez años, desde los seis años hasta menos de trece años, desde los diez años hasta menos de quince años o desde los quince años hasta menos de veintidós años. En algunas formas de realización, el paciente es un adulto.
[1191] EJEMPLOS
[1192] La invención se describe más a fondo en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención descrita en las reivindicaciones.
[1193] Información general:Todas las evaporaciones se llevaron a caboal vacíocon un evaporador rotatorio. Las muestras analíticas se secaronal vacío(1,5 -mmHg) a temperatura ambiente. La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó en placas de gel de sílice, las manchas se visualizaron con luz UV (214 y 254 nm). La purificación por cromatografía en columna y flash se llevó a cabo utilizando gel de sílice (malla 100200). Los sistemas de disolventes se informaron como mezclas por volumen. Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker 400 o Varian (400 MHz). Los desplazamientos químicos de 1H se informan en valores δ en ppm con el disolvente deuterado como estándar interno. Los datos se informan de la siguiente manera: desplazamiento químico, multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, br = ancho, m = multiplete), constante de acoplamiento (Hz), integración. Los espectros CL-EM se obtuvieron en un espectrómetro de masas SHIMADZU LC20-MS2020 o Agilent serie 12606125B o en un espectrómetro de masas Agilent serie 1200, 6110 o 6120 con ionización por electrospray y se exceptúan las indicaciones en contrario.
[1194] Ejemplo 1
[1195] Ácido 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto101a)
[1196]
[1197]
[1199] Paso A: 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletanona
[1200]
[1203]
[1205] A una solución de 2-bromo-1-feniletanona (3,90 g, 19,8 mmol, 1,1 equiv) y 2,6-dibromofenol (4,50 g, 18,0 mmol, 1,0 equiv) en DMSO (30 mL) se añadió NaOH (870 mg, 19,8 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con éter etílico (3 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletanona como un sólido blanco (3,50 g, 53 % de rendimiento).
[1206] RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm: 8,01 - 8,03 (m, 2H), 7,59 - 7,64 (m, 1H), 7,48 - 7,55 (m, 4H), 6,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,28 (s, 2H).
[1207] Paso B: 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletan-ol
[1208]
[1211]
[1213] A una solución de 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletanona (3,50 g, 9,41 mmol, 1,0 equiv) en MeOH (100 mL) se añadió NaBH<4>(712 mg, 18,8 mmol, 2,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extinguió con agua (10 mL) y el MeOH se evaporó. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título crudo, 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletanol-ol, como un sólido blanco (2,80 g, 80 % de rendimiento). El crudo se utilizó directamente en el siguiente paso sin purificación.
[1214] RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,46 (m, 2H), 7,34 - 7,37 (m, 2H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,2, 7,2 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H). Paso C: 4-(3-bromo-2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[1215]
[1218]
[1220] Una mezcla de 2-(2,6-dibromofenoxi)-1-feniletan-ol (1,45 g, 3,90 mmol, 1,0 equiv), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,20 g, 3,90 mmol, 1,0 equiv), Pd(dppf)Cl<2>DCM (320 mg, 0,390 mmol, 0,1 equiv) y K<2>CO<3>(1,6 g, 11,7 mmol, 3,0 equiv) en dioxano/H<2>O (15 mL/7 mL) se agitó a 85 ºC durante 2 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, 4-(3-bromo-2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1-(2H)-carboxilato de terc-butilo, en forma de un aceite incoloro (850 mg, rendimiento del 46 %).
[1221] RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,47 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 - 4,02 (m, 3H), 3,86 - 3,91 (m, 1H), 3,56 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 2,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,50 (s, 9H).
[1222] Paso D: 4 (2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[1223]
[1226]
[1229] Una mezcla de 4-(3-bromo-2-(2-hidroxi-2-feniletoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (850 mg, 1,80 mmol, 1,0 equiv), CuI (684 mg, 3,60 mmol, 2,0 equiv), (1S,2S)-N1,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (511 mg, 3,60 mmol, 2,0 equiv) y Cs<2>CO<3>(1,76 g, 5,40 mmol, 3,0 equiv) en DMF (10 mL) se agitó a 110 ºC mediante irradiación por microondas durante 2 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<3>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro (280 mg, rendimiento del 39 %).
[1230] RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,29 - 7,37 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,93 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 3,52 - 3,57 (m, 2H), 2,45 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
[1231] Paso E: 4 (2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1232]
[1235]
[1237] A una solución de 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 0,710 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (15 mL) se le añadió Pd/C (28,0 mg, 10 % p/p) en atmósfera de N<2>. La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con H<2>tres veces. A continuación, se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró, obteniéndose el compuesto del título, 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un sólido blanco (260 mg, 93 % de rendimiento). El compuesto del título se utilizó en el siguiente paso directamente sin purificación.
[1238] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,37 - 7,43 (m, 5H), 6,83 - 6,88 (m, 2H), 6,76 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,00 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 1H), 3,05 (tt, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 2,82 (tt, J = 12,8, 2,8 Hz, 1H), 1,77 - 1,86 (m, 2H), 1,55 - 1,68 (m, 2H), 1,48 (d, J = 9,0 Hz, 9H). Paso F: Clorhidrato de 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina
[1239]
[1242]
[1244] Una solución de 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,66 mmol, 1,0 equiv.) en una solución de HCl-dioxano (4 M, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título, 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (220 mg, 100 % de rendimiento), en forma de un sólido blanco.
[1245] CL-EM:m/z 296,1 (M+H)<+>.
[1246] Paso G: 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de etilo
[1247]
[1250]
[1253] [0296]Una mezcla de clorhidrato de 4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (66,0 mg, 0,200 mmol, 1,0 equiv.), 2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de (S)-etilo (62,0 mg, 0,200 mmol, 1,0 equiv.) y K<2>CO<3>(55,0 mg, 0,400 mmol, 2,0 equiv.) en DMF (2 mL) se agitó a 60 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<3>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con DCM/MeOH = 50/1) para proporcionar el compuesto del título 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de etilo como una goma incolora (40,0 mg, rendimiento del 35 %).
[1254] CL-EM:m/z 569,1 (M+H)<+>.
[1255] Paso H: Ácido 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1256]
[1259]
[1261] A una solución de 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de etilo (40,0 mg, 0,0700 mmol, 1,0 equiv) en MeOH/H<2>O(3 mL/0,3 mL) se añadió NaOH (28,0 mg, 0,700 mmol, 10,0 equiv). La mezcla resultante se agitó a 30 ºC durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 5 ~ 7 con HCOOH y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título ácido 3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-2-((4-(2-fenil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico como un sólido blanco (22,0 mg, rendimiento del 58 %).
[1262] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,43 (m, 5H), 6,79 -6,88 (m, 3H), 5,25 - 5,27 (m, 1H), 5,11 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 16,0, 4,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 16,0, 8,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,43 (m, 2H), 4,05 - 4,16 (m, 2H), 4,00 (dd, J = 11,4, 9,0 Hz, 1H), 2,93 - 3,07 (m, 3H), 2,74 - 2,82 (m, 1H), 2,35 - 2,53 (m, 3H), 1,71 - 1,89 (m, 4H).CL-EM:m/z 541,1(M+H)<+>.
[1263] Ejemplo 2
[1264] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico.
[1265]
[1266] (Compuesto 104a)
[1269]
[1270] Ejemplo 2
[1271] Paso A: 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona
[1272]
[1275]
[1278] A una solución de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona (8,50 g, 49,4 mmol, 1,0 equiv) en ácido acético (150 mL) se añadió tribromuro de 4-(dimetilamino)piridina (19,7 g, 54,3 mmol, 1,1 equiv). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió agua (150 mL) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secóal vacíopara obtener el compuesto del título, 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etenona, en forma de un sólido blanco (10,0 g, rendimiento del 81 %).
[1279] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm: 7,94 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 2,0 Hz, 2H).
[1280] Paso B: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona
[1281]
[1284]
[1287] Una suspensión del compuesto 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etanona (10,0 g, 40,0 mmol, 1,1 equiv), 2,6-dibromofenol (9,10 g, 36,4 mmol, 1,0 equiv) y K<2>CO<3>(5,50 g, 40,0 mmol, 1,1 equiv) en acetona (150 mL) se agitó a 70 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona, en forma de un sólido blanco (8,00 g, rendimiento del 48 %).
[1288] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 3,6 Hz, 2H).
[1289] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1290]
[1291] (Compuesto 104a)
[1294]
[1296] Siguiendo el procedimiento delEjemplo 1(paso B a paso H en el Esquema 1), elEjemplo 2 (Compuesto 104a)se sintetizó a partir de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona obtenida en el paso B.
[1297] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,80 - 6,85 (m, 3H), 5,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,24 - 5,25 (m, 1H), 4,99 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 4,60 (dd, J = 14,4, 7,6 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz), 4,36 - 4,41 (m, 1H), 4,12-4,22 (m, 2H), 3,94 (dd, J = 12,0, 8,0 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,94-3,00 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 1H), 2,45 - 2,48 (m, 3H), 1,83 - 1,92 (m, 4H).CL-EM:m/z 593,2 (M+H)<+>.
[1298] Los isómeros (R) y (S) delCompuesto 104ase obtuvieron mediante separación quiral y el centro quiral se confirmó mediante síntesis quiral.
[1299] Condición de separación quiral:
[1300]
[1301] Columna: ChiralPak AD-H Daicel Chemical Industries, Ltd, 250 x 30 mm de diámetro interior, 5 um Fase móvil A: CO2 supercrítico, Fase móvil B: Etanol (0,1 % NH<3>H<2>O) A:B = 60:40 a 50 ml/min
[1302] Temperatura de la columna: 38 ºC
[1303] Presión de la boquilla: 100 bar;
[1304] Longitud de onda: 220 nm
[1305] Ácido 2-((4-((R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 104b)
[1306]
[1309]
[1312] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,20 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,81 - 6,87 (m, 3H), 5,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,23 - 5,28 (m, 1H), 4,97 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 15,2, 3,6 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 4,39 - 4,47 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 18,4, 14,0 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 2,93 - 3,09 (m, 3H), 2,75 - 2,82 (m, 1H), 2,39 - 2,53 (m, 3H), 1,77 - 1,92 (m, 4H).
[1313] CL-EM:m/z 593,2(M+H)<+>.
[1314] Ácido 2-((4-((S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 104c)
[1315]
[1318]
[1320] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,19 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,80 - 6,87 (m, 3H), 5,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,25 - 5,27 (m, 1H), 4,96 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 14,4, 3,2 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 - 4,47 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 2,92 - 3,06 (m, 3H), 2,75 - 2,84 (m, 1H), 2,35 - 2,51 (m, 3H), 1,73 - 1,89 (m, 4H).CL-EM:m/z 593,2 (M+H)<+>.
[1321] Ejemplo 3
[1322] Ácido 2-[[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]metil]-3-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1323]
[1324] (Compuesto 107A)
[1325]
[1328] Paso A 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol
[1330]
[1333]
[1336] A una solución de 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona (16,2 g, 38,35 mmol) en EtOH (200 mL) se añadió NaBH<4>(2,90 g, 76,69 mmol) a (200 mL) y se agitó a 25 ºC durante 2 h. La cromatografía en capa fina (TLC) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se extinguió añadiendo agua (150 mL) y se concentró, obteniéndose una mezcla marrón. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron, obteniéndose 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol (16,0 g, crudo) en forma de un sólido blanco.
[1337] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,60 - 7,67 (m, 3H) 7,29 - 7,42 (m, 2H) 7,02 (t,J= 8,0 Hz, 1H) 5,94 (d,J= 5,2 Hz, 1H) 5,25 - 5,33 (m, 1H) 4,06 - 4,13 (m, 1H) 3,93 - 4,02 (m, 1 H).
[1338] Paso B 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina
[1339]
[1342]
[1344] A una solución de 1-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol (16,0 g, 37,69 mmol) en tolueno (300 mL) se le añadieron 1,10-fenantrolina (1,36 g, 7,54 mmol), CuI (717,85 mg, 3,77 mmol) y Cs<2>CO<3>(36,84 g, 113,08 mmol). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 16 h. La cromatografía en capa fina (TLC) mostró que el material de partida se había consumido por completo. La mezcla se extinguió mediante la adición de agua (150 mL) y se concentró para obtener una mezcla marrón. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 mL*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (13,53 g, crudo) como un aceite marrón.
[1345] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 7,49 (t,J= 8,0 Hz, 1H) 7,26 - 7,32 (m, 2H) 7,18 - 7,23 (m, 1H) 7,07 - 7,17 (m, 2H) 6,95 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H) 6,75 - 6,82 (m, 1H) 5,41 (dd,J= 8,4, 2,4 Hz, 1H) 4,52 (dd,J= 11,2, 2,4 Hz, 1H) 4,05 -4,14 (m, 1 H).
[1346] Paso H 2-[4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo
[1347]
[1350]
[1352] A una solución de 2-(4-bromofenil)acetato de metilo (1,00 g, 4,37 mmol) y 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (1,16 g, 4,58 mmol) en dioxano (12 mL), se le añadió Pd(dppf)Cl<2>(159,71 mg, 218,27 μmol) y KOAc (1,29 g, 13,10 mmol) en atmósfera de N<2>. La suspensión se agitó a 80 ºC durante 2 h. La mezcla oscura se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (10 mL). La fase orgánica se concentró, obteniéndose un producto bruto (1,66 g) en forma de una goma oscura. El crudo se purificó mediante Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0~10 %) para dar 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]acetato de metilo (980,0 mg, rendimiento del 81,3 %) como un aceite incoloro.
[1353] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,78 - 7,79 (m, 2H) 7,27 - 7,31 (m, 2H) 3,69 (s, 3H) 3,65 (s, 2H) 1,35 (s, 12 H). Paso C 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetato de metilo
[1354]
[1357]
[1360] [0328]A una solución de 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina (360 mg, 1,05 mmol) y 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil]acetato de metilo (289,3 mg, 1,05 mmol) en dioxano (4 mL), se le añadieron K<2>CO<3>(434,44 mg, 3,14 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(76,67 mg, 104,78 μmol) y H<2>O (1,2 mL) en atmósfera de N<2>. La mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 h. La mezcla oscura se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (5 mL). La fase orgánica se concentró, obteniéndose una goma oscura (510 mg) en bruto. El crudo se purificó mediante Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 0~15 %) para dar 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetato de metilo (358,0 mg, rendimiento del 82,7 %) como un sólido amarillo.
[1361] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,47 - 7,57 (m, 3H) 7,33 - 7,38 (m, 2H) 7,25 (dd,J= 8,4, 1,2 Hz, 1H) 7,16 (d,J =10,0 Hz, 1H) 6,95 - 7,02 (m, 3H) 5,47 (dd,J= 8,4, 2,0 Hz, 1H) 4,44 (dd,J= 11,2, 2,0 Hz, 1H) 3,96 (dd,J= 11,2, 8,4 Hz, 1H) 3,72 (s, 3H) 3,68 (s, 2 H).
[1362] Paso D Ácido 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acético
[1363]
[1366]
[1368] A una solución de 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetato de metilo (350,0 mg, 847,79 umol) en MeOH (2 mL) y THF (3 mL) se añadió LiOH·H<2>O (106,73 mg, 2,54 mmol) en H<2>O (1 mL). La solución se agitó a 15 ºC durante 16 h. La solución incolora se trató con HCl 1 N para ajustar el pH a 5. La solución se concentró para eliminar el MeOH. La suspensión blanca se diluyó con agua (2 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 mL) dos veces. La capa orgánica se concentró para obtener ácido 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acético (340,0 mg, crudo) como un sólido blanco.
[1369] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 12,17 (br s, 1H) 7,52 - 7,60 (m, 2H) 7,43 - 7,49 (m, 2H) 7,40 (dd,J= 8,4, 1,6 Hz, 1H) 7,27 -7,33 (m, 2H) 6,92 - 7,01 (m, 3H) 5,52 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz, 1H) 4,47 (dd,J =11,6, 2,4 Hz, 1H) 4,14 (dd,J= 11,6, 8,0 Hz, 1H) 3,60 (s, 2 H).
[1370] Paso E Cloruro de 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetilo
[1371]
[1374]
[1377] A una solución de ácido 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acético (170,0 mg, 426,27 μmol) en DCM (3 mL) se le añadió dicloruro de oxalilo (135,26 mg, 1,07 mmol) y una gota de DMF. La solución se agitó a 30 ºC durante 0,5 h. La solución amarilla se concentró para obtener cloruro de 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetilo (180,0 mg, crudo) en forma de un sólido amarillo.
[1378] Paso F 5-[[2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetil]amino]-6-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]piridina-2-carboxilato de metilo
[1379]
[1382]
[1384] [0336]A una solución de 5-amino-6-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]piridina-2-carboxilato de metilo (102,35 mg, 431,39 µmol) y TEA (218,26 mg, 2,16 mmol) en DCM (1 mL) se añadió cloruro de 2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetilo (180,0 mg, 431,39 µmol) en DCM (1 mL). La solución amarilla se agitó a 25 ºC durante 16 h. La solución amarilla se diluyó con MeOH (1 mL) y se concentró para obtener el producto bruto (355 mg) en forma de una goma amarilla. El crudo se purificó mediante Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo en éter de petróleo 50~100 %) para dar 5-[[2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetil]amino]-6-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]piridina-2-carboxilato de metilo (53,0 mg, rendimiento del 20,2 %) como una goma amarilla.
[1385] CL-EMm/z 640,1 (M+Na)<+>.
[1386] Paso G Ácido 2-[[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]metil]-3-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1387]
[1388] (Compuesto 107a)
[1391]
[1393] A una suspensión de 5-[[2-[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]acetil]amino]-6-[[(2S)-oxetan-2-il]metilamino]piridina-2-carboxilato de metilo (50,08 mg, 81,03 µmol) en i-PrOH (1 mL) se añadió t-BuOK (18,18 mg, 162,06 µmol). La suspensión se agitó a 85 ºC durante 0,5 h en atmósfera de N<2>. La suspensión se trató con HCl 1 N para ajustar el pH a 7 y se concentró para eliminar el disolvente. El crudo se purificó mediante HPLC preparativa. Columna: Phenomenex Gemini C<1>8250 x 50 mm x 10 µm; fase móvil: [agua (hidróxido de amonio al 0,05 % v/v)-ACN]; B %: 23 %-43 %, 10 min. La fracción se secó por liofilización para dar ácido 2-[[4-[2-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-5-il]fenil]metil]-3-(oxetan-2-ilmetil)imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (10,19 mg, rendimiento del 20,2 %) como un sólido blanco.CL-EM:m/z 586,1 (M+H)<+>.
[1394] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 8,05 - 8,15 (m, 2H) 7,41 - 7,58 (m, 3H) 7,26 - 7,34 (m, 4 H) 6,90 - 7,03 (m, 3H) 5,42 - 5,49 (m, 1H) 5,17 - 5,26 (m, 0,6 H) 4,54 - 4,72 (m, 3,3 H) 4,37 - 4,50 (m, 2,3 H) 3,98 - 4,06 (m, 1H) 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 0,6 H) 2,62 - 2,80 (m, 0,7 H) 2,42 - 2,53 (m, 1,3 H).
[1395] RMN 19F(377 MHz, CD<3>OD) δ ppm -117,932.
[1396] Ejemplo 4Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 108a)
[1397]
[1398]
[1401] Paso A: terc-butil-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano
[1402]
[1405]
[1408] Una solución de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol (4,20 g, 10,0 mmol), TBSCl (3,75 g, 25,0 mmol) e imidazol (2,04 g, 30,0 mmol) en DCM (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas en atmósfera de N<2>. Se añadió agua (150 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, terc-butil-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano (5,00 g, 93 % de rendimiento), en forma de un aceite incoloro.
[1409] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 7,2, 4,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 0,90 (s, 9H), 0,17 (s, 3H), 0,04 (s, 3H).
[1410] Paso B: 4-(3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[1411]
[1412]
[1414] Una mezcla del compuesto terc-butil-(1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano (4,90 g, 9,14 mmol), piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,87 g, 10,0 mmol), Pd<2>(dba)<3>(833 mg, 0,910 mmol), BINAP (566 mg, 0,910 mmol) y<t>BuONa (1,75 g, 18,3 mmol) en tolueno seco (100 mL) se agitó a 100 ºC durante 3 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se concentró y se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(3-bromo-2-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,60 g, rendimiento del 44 %) como un aceite amarillo.
[1415] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,19 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 9,6, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 8,4, 8,0 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 3,54 (br.s, 4H), 2,99 - 3,06 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,15 (s, 3H), 0,05 (s, 3H).
[1416] Paso C: 4-(3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[1417]
[1420]
[1423] Una mezcla del compuesto 4-(3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)etoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (2,60 g, 4,05 mmol) y<t>Bu<4>NF(1 M, 8,10 mL, 8,10 mmol) en THF (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,49 g, rendimiento del 70 %) como un sólido blanco.
[1424] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,27 (m, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 3,50 - 3,58 (m, 5H), 3,06 - 3,11 (m, 2H), 2,83 - 2,85 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).
[1425] Paso D: 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-piperazina-1-carboxilato de terc-butilo[0352]
[1428]
[1430] [0353]Una mezcla del compuesto 4-(3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (750 mg, 1,40 mmol), CuI (530 mg, 2,80 mmol), (1S,2S)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (400 mg, 2,80 mmol) y Cs<2>CO<3>(1,38 g, 4,20 mmol) en DMF seco (10 mL) se agitó a 110 ºC mediante irradiación de microondas durante 2 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (360 mg, rendimiento del 58 %) como un aceite incoloro.
[1431] CL-EM:m/z 449,1 (M+H)<+>.
[1432] Paso E: 1-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazina
[1433]
[1436]
[1439] Una solución del compuesto 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (360 mg, 0,800 mmol) en HCl-dioxano (4 M, 10 mL) se agitó a 40 ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título, 1-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazina (340 mg, rendimiento del 100 %), en forma de un sólido blanco, que se utilizó directamente en el siguiente paso.
[1440] CL-EM:m/z 349,1 (M+H)<+>.
[1441] Paso F: 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo
[1442]
[1445]
[1447] Una mezcla del compuesto 1-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazina (104 mg, 0,300 mmol), 2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de (S)-metilo (93,0 mg, 0,300 mmol) y K<2>CO<3>(85,0 mg, 0,600 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (DCM/MeOH = 50/1) para proporcionar el compuesto del título 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (80,0 mg, rendimiento del 44 %) como un aceite incoloro.CL-EM:m/z 608,1(M+H)<+>.
[1448] Paso G: Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 108a)
[1449]
[1452]
[1453] Una solución del compuesto 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (80,0 mg, 0,130 mmol) y NaOH (52,0 mg, 1,30 mmol) en MeOH/H<2>O (5 mL/1 mL) se agitó a 40 ºC durante 1,5 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH = 5 con HCOOH y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (35,0 mg, rendimiento del 45 %) como un sólido blanco.
[1454] CL-EM: m/z 594,2 (M+H)<+>.
[1455] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,21 (s, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,27 (m, 1H), 4,84 - 5,00 (m, 2H), 4,62 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 4,36 -4,42 (m, 1H), 4,14 - 4,22 (m, 2H), 3,98 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 1H), 3,13 (br.s, 4H), 2,73 - 2,83 (m, 5H), 2,44 - 2,52 (m, 1H).
[1456] Ejemplo 5:Ácido 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 128a)
[1457]
[1460]
[1462] Paso A: 2-(4-clorofenil)-1-(2,6-dibromofenoxi)propan-2-ol
[1463]
[1466]
[1467] A una solución de 1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona (1,90 g, 4,69 mmol) en THF (30 mL) se añadió MeMgCl (3,0 M en THF, 4,7 mL) gota a gota a 0 ºC en atmósfera de N<2>. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con NH<4>Cl acuoso sat. (3 mL) y se extrajo con AE (3 × 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título, 2-(4-clorofenil)-1-(2,6-dibromofenoxi)propan-2-ol (1,77 g, 90 % de rendimiento), en forma de un sólido blanco.CL-EM:m/z 402,9 (M-17)<+>
[1468] Paso B: 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo[0367]
[1471]
[1473] Una mezcla de 2-(4-clorofenil)-1-(2,6-dibromofenoxi)propan-2-ol (700 mg, 1,67 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1-(2H)-carboxilato de terc-butilo (566 mg, 1,84 mmol, 1,1 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(122 mg, 0,167 mmol) y K<2>CO<3>(460 mg, 3,34 mmol) en dioxano/H<2>O (19 mL/1,9 mL) se agitó a 85 ºC durante 3 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo que se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1-(2H)-carboxilato de terc-butilo, como un aceite incoloro (560 mg, rendimiento del 64 %).
[1474] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,40 - 7,49 (m, 3H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,73 - 5,76 (m, 1H), 4,02 - 4,05 (m, 2H), 3,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,50 - 3,56 (m, 2H), 2,30 - 2,34 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,52 (s, 9H).
[1475] Paso C: 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo[0370]
[1478]
[1480] Una mezcla de 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxipropoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tercbutilo (320 mg, 0,612 mmol), CuI (117 mg, 0,612 mmol), (1S,2S)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (174 mg, 1,23 mmol) y Cs<2>CO<3>(399 mg, 1,22 mmol) en DMF (7 mL) se agitó a 120 ºC mediante irradiación de microondas durante 3,5 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (120 mg, rendimiento del 45 %).
[1481] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,37 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 5,74 - 5,79 (m, 1H), 4,21 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,90 - 4,04 (m, 2H), 3,54 - 3,69 (m, 2H), 2,35 -2,52 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,48 (s, 9H).CL-EM:m/z 386,2 (M-55)<+>.
[1482] Paso D: 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1483]
[1486]
[1489] A una solución de 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (120 mg, 0,270 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió Pd(OH)<2>/C (10,0 mg, 10 % p/p) y Pd/C (10 mg, 10 % p/p) bajo N<2>. La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con H<2>tres veces. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (128 mg, 99,8 % de rendimiento). El compuesto del título se utilizó en el siguiente paso directamente sin purificación.CL-EM:m/z 388,2 (M-55)<+>.
[1490] Paso E: Clorhidrato de 4-(2-(4-clorofenil)fenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina
[1491]
[1494]
[1496] Una solución de 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (120 mg, 0,270 mmol) en una solución de HCl-dioxano (4 M, 3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título, clorhidrato de 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (130 mg), en forma de un sólido blanco.CL-EM:m/z 344,1 (M+H)<+>. Paso F: 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo
[1497]
[1500]
[1502] Una mezcla de clorhidrato de 4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (130 mg, 0,378 mmol), 2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de (S)metilo (123 mg, 0,415 mmol) y K<2>CO<3>(104 mg, 0,756 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (70,0 mg, rendimiento del 34 %) como un sólido blanco.
[1503] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,08 (dd, J = 17,2, 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,75 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 5,23 - 5,28 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 14,4, 8,4 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 14,4, 3,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,63 (m, 1H), 4,32 - 4,44 (m, 1H), 4,18 - 4,25 (m, 1H), 4,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,85 - 3,00 (m, 3H), 2,74 - 2,78 (m, 1H), 2,44 - 2,58 (m, 1H), 2,20 - 2,38 (m, 2H), 1,78 - 1,84 (m, 1H), 1,67 - 1,73 (m, 3H), 1,60 (s, 3H).CL-EM:m/z 603,2 (M+H)<+>.
[1504] Paso G: Ácido 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1505]
[1508]
[1510] A una solución de 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (70,0 mg, 0,116 mmol) en THF/H<2>O (5 mL/1 mL) se añadió LiOH.H<2>O (24,0 mg, 0,580 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 5 ~ 6 con HCOOH. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron con HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico como un sólido blanco (44,7 mg, rendimiento del 66 %).
[1511] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 - 6,86 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 1H), 5,155,18 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 14,4, 4,0 Hz, 1H), 4,49 - 4,53 (m, 2H), 4,34 - 4,38 (m, 1H), 4,18 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 28,4, 14,0 Hz, 2H), 2,86 - 2,96 (m, 2H), 2,65 - 2,78 (m, 3H), 2,15 - 2,26 (m, 2H), 1,53 - 1,76 (m, 4H), 1,52 (s, 3H).CL-EM:m/z 589,2 (M+H)<+>.
[1512] Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo métodos similares a los descritos en elEjemplo 5, utilizando los materiales de partida correspondientes.
[1513] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 127a)
[1514]
[1517]
[1520] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 8,22 - 8,02 (m, 2H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1H), 6,94 - 6,82 (m, 2H), 6,77 - 6,71 (m, 1H), 5,30 - 5,27 (m, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 1H), 4,85 - 4,78 (m, 1H), 4,71 - 4,55 (m, 2H), 4,47 - 4,42 (m, 1H), 4,34 - 4,19 (m, 2H), 4,13 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,31 - 3,16 (m, 2H), 3,01 -2,88 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 1H), 2,68 - 2,45 (m, 3H), 1,92 - 1,67 (m, 4H), 1,63 (s, 3H).CL-EM:m/z 607,1 (M+H)<+>.
[1521] RMN 19F(377 MHz, CD<3>OD) δ ppm -112,78.
[1522] Ejemplo 6Ácido 2 -((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 111b)
[1523]
[1526]
[1528] Paso A: 1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona
[1529]
[1532]
[1535] A una solución de 2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (5,00 g, 21,5 mmol) y 2,6-dibromofenol (5,43 g, 21,5 mmol) en acetona (70 mL) se le añadió K<2>CO<3>(5,95 g, 43,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se extinguió con agua (140 mL) y se formó una gran cantidad de sólido. La mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (20 mL) y se secó a presión reducida, obteniéndose el compuesto del título, 1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona, en forma de un sólido blanco (8,00 g, 92,5 % de rendimiento).
[1536] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm: 8,02 - 8,09 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,58 - 7,67 (m, 2H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H).
[1537] Paso B: (R)-1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol
[1538]
[1541]
[1544] A una solución de TEA (20 mL) y ácido fórmico (4 mL) se añadió (S,S)-TS-DEPN-Ru-Cl-(p-cimeno) (158 mg, 0,247 mmol) en una sola porción a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona (2,00 g, 4,94 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se extinguió con agua (30 mL) y se formó un gran precipitado. La mezcla se filtró. La torta de filtración se lavó con agua (15 mL) y se secó a presión reducida para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía flash (eluida con PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar el compuesto del título (R)-1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol (1,90 g, ee % 100 %, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[1545] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,05 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 9,2, 6,8 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 9,6, 5,6 Hz, 1H).
[1546] Paso C: (R)-4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo[0394]
[1549]
[1551] La mezcla de (R)-1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol (1,90 g, 4,70 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,75 g, 5,65 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(344 mg, 0,47 mmol) y K<2>CO<3>(1,30 g, 9,40 mmol) en dioxano/H<2>O (60 mL/8 mL) se agitó a 85 ºC durante 3 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 × 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1-(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo, en forma de un aceite incoloro (1,26 g, rendimiento del 53 %).
[1552] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 7,48 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,78 (brs, 1H), 4,99 - 5,02 (m, 1H), 3,97 - 3,98 (m, 2H), 3,93 -3,96 (m, 1H), 3,82 - 3,84 (m, 1H), 3,46 - 3,53 (m, 2H), 2,29 - 2,44 (m, 3H), 1,50 (s, 9H).
[1553] Paso D: 4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo[0397]
[1556]
[1558] [0398]Una mezcla de 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (600 mg, 1,18 mmol), CuI (225 mg, 1,18 mmol), (1S,2S)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (337 mg, 2,37 mmol) y Cs<2>CO<3>(772 mg, 2,37 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a 110 ºC mediante irradiación de microondas durante 2,5 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título 4-(2-(4 clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo en forma de un aceite amarillo (640 mg, rendimiento del 100 %, sobrepeso).
[1559] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,35 - 7,42 (m, 4H), 6,92 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,84 (brs, 1H), 5,11 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,04 - 4,07 (m, 2H), 3,96 (dd, J = 11,6, 8,8 Hz, 1H), 3,60 - 3,63 (m, 2H), 2,49 - 2,52 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[1560] Paso E: (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1561]
[1564]
[1566] A una solución de 4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de (R)-terc-butilo (640 mg, 1,50 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió PtO<2>(34,0 mg) bajo N<2>. La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con H<2>tres veces. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas bajo atmósfera de H<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró para proporcionar el compuesto del título 4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo como un sólido blanco (620 mg, rendimiento del 96 %). El compuesto del título se usó en el siguiente paso directamente sin purificación.
[1567] Paso F: Clorhidrato de (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina
[1568]
[1571]
[1573] Una solución de 4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (600 mg, 1,40 mmol) en una solución de HCl-dioxano (4 M, 10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad para obtener el compuesto del título, clorhidrato de (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (500 mg, 98 % de rendimiento), en forma de un sólido blanco.CL-EM:m/z 330,2 (M+H)<+>.
[1574] Paso G: 2-((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1.4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazor[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo
[1575]
[1578]
[1581] [0405]Una mezcla de clorhidrato de (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (500 mg, 1,52 mmol), 2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de (S)-metilo (494 mg, 1,67 mmol) y K<2>CO<3>(420 mg, 3,04 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 15 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con DCM/MeOH = 50/1) para proporcionar el compuesto del título 2-((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo como una goma incolora (743 mg, rendimiento del 83 %).
[1582] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,08 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 4H), 6,81 - 6,86 (m, 3H), 5,24 - 5,26 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,89 - 5,02 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,40 (m, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (dd, J = 11,2, 8,8 Hz, 1H), 2,99 (brs, 3H), 2,73 - 2,81 (m, 1H), 2,47 - 2,56 (m, 1H), 2,31 - 2,37 (m, 2H), 1,68 - 1,92 (m, 4H).CL-EM:m/z 589,2 (M+H)<+>.
[1583] Paso H: Ácido 2-((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1584]
[1587]
[1589] A una solución de 2-((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (743 mg, 1,26 mmol) en THF/H<2>O (10 mL/10 mL) se añadió LiOH.H<2>O (284 mg, 6,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 5 ~ 6 con HCOOH. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron con HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 2-((4-((R)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico como un sólido blanco (515 mg, rendimiento del 71 %).
[1590] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 13,04 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 4H), 6,79 - 6,85 (m, 3H), 5,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,17 - 5,21 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14,8, 4,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,52 (m, 2H), 4,34 - 4,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 3,96 - 4,01 (m, 2H), 2,88 - 2,93 (m, 3H), 2,68 - 2,72 (m, 1H), 2,22 - 2,33 (m, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 4H).CL-EM:m/z 575,2 (M+H)<+>.
[1591] El ácido 2-((4-((S)-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 111c)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, usando N-[(1R,2R)-2-amino-1,2-difenil-etil]-4-metil-bencenosulfonamida; clororutenio; 1-isopropil-4-metil-benceno en el paso B.
[1594]
[1596] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,50 (m, 4H), 6,79 - 6,84 (m, 3H), 5,25 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,14 - 5,21 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 14,8, 4,0 Hz, 1H), 4,48 - 4,52 (m, 2H), 4,35 - 4,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,66 - 2,99 (m, 5H), 2,20 - 2,26 (m, 2H), 1,58 - 1,75 (m, 4H).CL-EM:m/z 575,2 (M+H)<+>.
[1597] Ácido 2-((4-((R)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1-((S)oxetan-2-ilmetil)1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico(Compuesto 120b)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, utilizando 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etenona y N-[(1S,2S)-2-amino-1,2-difenil-etil]-4-metilbencenosulfonamida; clororutenio; 1-isopropil-4-metil-benceno en el paso B.
[1598]
[1600] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 12,70 (brs, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,79 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 2H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 3H), 5,43 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 5,15 - 5,04 (m, 1H), 4,83 - 4,77 (m, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 1H), 4,53 - 4,47 (m, 2H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,92 – 2,80 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 1H), 2,47 - 2,41 (m, 2H), 2,28 - 2,12 (m, 1H), 1,78 - 1,57 (m, 4H).CL-EM:m/z 592,2 (M+H)<+>.
[1601] El ácido 2-((4-((S)-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1-((S)-oxetan-2-ilmetil)1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico(Compuesto 120c)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, utilizando 1-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etenona y N-[(1R,2R)-2-amino-1,2-difenil-etil]-4-metilbencenosulfonamida; clororutenio; 1-isopropil-4-metil-benceno en el paso B.
[1604]
[1606] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 12,75 (brs, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0, 1H), 7,73 - 7,60 (m, 1H), 7,58 7,50 (m, 2H), 7,39 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 3H), 5,43 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 5,12 - 5,04 (m, 1H), 4,87 -4,76 (m, 1H), 4,72 - 4,63 (m, 1H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,41 - 4,33 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 4,04 - 3,64 (m, 2H), 3,32 - 3,19 (m, 2H), 3,07 - 2,85 (m, 2H), 2,78 - 2,63 (m, 1H), 2,47 - 2,21 (m, 2H), 1,83 - 1,63 (m, 4H).CL-EM:m/z 592,1 (M+H)<+>.
[1607] Ejemplo 7
[1608] Ácido 2-((4-((R)-2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 118b)
[1609]
[1612]
[1614] Paso A: (R)-5-bromo-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
[1615]
[1618]
[1620] Una mezcla de (R)-1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-ol (7,60 g, 18,8 mmol), CuI (359 mg, 1,88 mmol), 1,10'-fenantrolina (678 mg, 3,76 mmol) y Cs<2>CO<3>(12,3 g, 37,6 mmol) en tolueno anhidro (115 mL) se agitó a 120 ºC durante la noche en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró y la masa filtrada se lavó con EtOAc (3 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash (eluyendo con PE/DCM = 10/1) para obtener el compuesto del título (R)-5-bromo-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un sólido blanco (3,39 g, rendimiento del 56 %).
[1621] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<3>) δ ppm: 7,52 (s, 4H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,6, 2,0 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H).
[1622] Paso B: (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-il)piperidina-carboxilato de terc-butilo
[1623]
[1626]
[1628] Se suspendió polvo de cinc (11,5 g, 175 mmol) en DMA (30 mL) y se añadió mediante una jeringa una solución de cloruro de trimetilsililo/1,2-dibromoetano (7:5 p/p, 3,1 g) durante varios minutos. La temperatura ascendió a 60 ºC y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Tras enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadió una solución de 4-yodopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5,16 mol, 49,5 g) en DMA (80 mL) durante 5 minutos. La temperatura ascendió de nuevo a 66 ºC y la mezcla se agitó durante 2 h más, obteniéndose yoduro de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc(II) en forma de solución 1,2 M en DMA. A una solución de (R)-5-bromo-2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (20,0 g, 61,4 mmol) en DMA (50 mL) se añadieron PdCl<2>(dppf) (1,50 g, 1,84 mmol) y CuI (702 mg, 3,68 mmol). La mezcla se desgasificó y se rellenó con N<2>durante tres ciclos. Se añadió el reactivo de zinc mencionado y la mezcla se calentó a 90 ºC durante 4 h. Después, la reacción se enfrió y se añadieron solución acuosa saturada de NH<4>Cl (250 mL) y EtOAc (250 mL). La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (200 mL x 3). Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de NaHCO<3>y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo = 1/80~1/50) para dar (R)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (21,5 g, 50,0 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido blanco.
[1629] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,35 - 7,41 (m, 4H), 6,86 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,75 - 6,79 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 3,01 - 3,07 (m, 1H), 2,82 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,56 - 1,68 (m, 3H), 1,48 (s, 9H).CL-EM:m/z 374,2 (M-55)<+>.
[1630] Paso C: (R)-4-(2-(4-ciano)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1631]
[1634]
[1636] [0424]A una solución de 4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (540 mg, 1,255 mmol, 1,0 equiv.) en DMA (4,5 mL) se le añadió polvo de Zn (32,6 mg, 0,502 mmol), Zn(CN)<2>(178 mg, 1,51 mmol), Pd(TFA)<2>(42,0 mg, 0,126 mmol) y diterc-butil-(1-naftalen-1-ilnaftalen-2-il)fosfano (100 mg, 0,251 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 120 ºC durante 18 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se extinguió con agua (20 mL) y se extrajo con EA (10 mL×3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se filtraron. La filtración se concentró para obtener un producto crudo, que se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 5/1) para obtener el compuesto del título, 4-(2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo, como un sólido blanco (400 mg, 82 % de rendimiento).
[1637] RMN 1H(DMSO-d<6>) δ ppm 7,72 (dd, J = 6,8, 2,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 - 6,88 (m, 2H), 6,78 - 6,80 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,22 - 4,25 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 2,95 - 3,02 (m, 1H), 2,78 - 2,85 (m, 2H), 1,74 - 1,81 (m, 2H), 1,46 - 1,64 (m, 2H), 1,35 (s, 9H).
[1638] El ácido 2-((4-((R)-2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 118b)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, utilizando 4-(2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en el paso F.
[1641]
[1643] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,06 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 - 6,8 (m, 3H), 5,38 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,11 - 5,24 (m, 1H), 4,80 -4,85 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,59 (m, 2H), 4,36 - 4,38 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 12, 7,2 Hz, 2H), 2,68 - 2,99 (m, 5H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 1,53 - 1,80 (m, 4H).CL-EM:m/z 566,6 (M+H)<+>.
[1644] El ácido 2-((4-((R)-2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico(Compuesto 129a)se sintetizó siguiendo los métodos representados en elEjemplo 6, utilizando 4-(2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo en el paso F y (S)-2-(clorometil)-1-(oxetan-2-ilmetil)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de metilo en el paso G.
[1647]
[1649] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,26 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,92 (m, 3H), 5,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 - 5,11 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,49-4,56 (m, 2H), 4,33 - 4,42 (m, 1H), 4,05 - 4,16(m, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,79(d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,86 - 2,89(m, 2H), 2,67 - 2,74 (m, 1H), 2,40 - 2,47(m, 1H), 2,11 -2,35(m, 2H), 1,60 - 1,78 (m, 4H).CL-EM:m/z 565,6 (M+H)<+>.
[1650] Ejemplo 8
[1651] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 113a)
[1652]
[1655]
[1657] Paso A: 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etan1-ona
[1658]
[1661]
[1663] A una solución de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)etan-1-ona (3,00 g, 17,4 mmol) en AcOH (30 mL) se añadió tribromuro de 4-(dimetilamino)piridina (6,96 g, 19,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 20/1) para obtener el compuesto del título, 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etan-1-ona, en forma de un sólido blanco (4,30 g, rendimiento del 98 %).
[1664] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,00 - 8,03 (m, 1H), 7,77 - 7,89 (m, 2H), 4,96 (s, 2H).
[1665] Paso B: 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-1-ona
[1666]
[1669]
[1671] A una solución de 2-bromo-1-(4-cloro-3-fluorofenil)etan-ona (3,20 g, 12,8 mmol) y 2,6-dibromofenol (3,22 g, 12,8 mmol) en acetona (40 mL) se le añadió K<2>CO<3>(3,50 g, 25,6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo que se diluyó con EtOAc (50 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na<2>SO<3>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 15/1) para obtener el compuesto del título, 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanona, en forma de un sólido blanco (5,00 g, rendimiento del 92 %).CL-EM:m/z 420,2 (M+H)<+>.
[1672] Paso C: 1 -(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-ol
[1673]
[1676]
[1677] A una solución de 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-ona (5,00 g, 11,8 mmol) se le añadió NaBH<4>(896 mg, 23,7 mmol) a 0 ºC. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se extinguió con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluyendo con PE/EtOAc = 15/1) para obtener el compuesto del título, 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etanol, en forma de un sólido blanco (5,00 g, rendimiento del 92 %).
[1678] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,15 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H).
[1679] El ácido 2-((4-(2-(4-cloro-3-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 113a)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6,utilizando 1-(4-cloro-3-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-1-ol en el paso C.
[1682]
[1684] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 8,09 - 8,16 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 10,0, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 - 6,91 (m, 3H), 5,25 - 3,01 (m, 1H), 5,17 - 5,20 (m, 1H), 4,95 - 5,00 (m, 1H), 4,87 - 4,88 (m, 1H), 4,61 - 4,66 (m, 1H), 4,26 - 4,49 (m, 5H), 4,01 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 3,35 - 3,38 (m, 1H), 3,03 - 3,06 (m, 1H), 2,76 - 2,81 (m, 1H), 2,64 - 2,72 (m, 2H), 2,50 - 2,55 (m, 1H), 1,89 - 1,94 (m, 4H).CL-EM:m/z 593,2 (M+H)<+>.
[1685] Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 8, utilizando los materiales de partida correspondientes.
[1686] Ácido 2-((4-(2-(2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 109a)
[1687]
[1690]
[1692] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,03 (dd, J = 30,8, 8,0 Hz, 2H), 7,44 - 7,54 (m, 2H), 7,27 - 7,31 (m, 2H), 6,79 - 6,86 (m, 3H), 5,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,78 - 4,81 (m, 2H), 4,50 - 4,54 (m, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,13 - 4,16 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 34,0, 14,0 Hz, 2H), 2,89 - 3,01 (m, 4H), 2,67 - 2,68 (m, 1H), 2,19 - 2,28 (m, 2H), 1,62 - 1,75 (m, 4H).CL-EM:m/z 559,2 (M+H)<+>.
[1693] Ácido 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 111a)
[1694]
[1697]
[1698] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 - 7,50 (m, 4H), 6,79 - 6,86 (m, 3H), 5,25 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,16 - 5,19 (m, 1H), 4,84 - 4,89 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,48 - 4,52 (m, 2H), 4,34 - 4,40 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 13,6, 4,0 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 13,6, 4,4 kHz, 1H), 2,66 - 2,99 (m, 5H), 2,20 - 2,29 (m, 2H), 1,61 - 1,74 (m, 4H).CL-EM:m/z 575,2 (M+H)<+>.
[1699] Ácido 3-(((S)-oxetan-il)metil)-2-((4-(2-(p-tolil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 116a)
[1700]
[1703]
[1705] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 8,11 - 8,15 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77 -6,86 (m, 3H), 5,25 - 5,31 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 4,94 - 4,99 (m, 1H), 4,85 - 4,88 (s, 2H), 4,64 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 4,31 - 4,46 (m, 4H), 3,99 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 3,38 - 3,41 (m, 2H), 3,05 - 3,08 (m, 1H), 2,76 - 2,81 (m, 3H), 2,50 - 2,55 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,90 - 1,94 (m, 4H).CL-EM:m/z 555,2 (M+H)<+>.
[1706] Ácido 2-((4-(2-(3-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 112a)
[1707]
[1710]
[1712] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,04 (s, 1H), 8,06 - 8,17 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 3H), 6,79 - 6,84 (m, 3H), 5,26 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,11 - 5,22 (m, 1H), 4,78 - 4,92 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,56 (m, 2H), 4,33 - 4,42 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,6, 8,4 Hz, 1H), 3,88 - 4,03 (m, 2H), 2,68 -2,99 (m, 5H), 2,21 - 2,29 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 1,53 - 1,79 (m, 4H).CL-EM:m/z 575,2 (M+H)<+>.
[1713] Ácido 2-((4-(2-(4-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 117a)
[1714]
[1717]
[1720] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,01 (s ancho, 1H), 8,14 (d,J = 8,4 Hz,1H), 7,99 (d,J = 8,4 Hz,1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 6,62 - 6,92 (m, 3H), 5,13 - 5,27 (m, 2H), 4,72 - 4,89 (m, 2H), 4,45 - 4,54 (m, 2H), 4,33 - 4,42 (m, 1H), 3,90 - 4,10 (m, 3H), 2,83 - 3,01 (m, 3H), 2,66 - 2,75 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 2,23 - 2,33 (m, 2H), 1,61 - 1,71 (m, 4H).CL-EM:m/z 559,2 (M+H)<+>.
[1721] Ácido 2-((4-(2-(4-(trifluorometil)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 119a)
[1722]
[1725]
[1727] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,12 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 - 6,86 (m, 3H), 5,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,15 - 5,19 (m, 1H), 4,80 - 4,94 (m, 1H), 4,74 (dd, J = 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,57 (m, 2H), 4,29 - 4,43 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H), 3,91 -4,15 (m, 2H), 2,79 - 2,99 (m, 3H), 2,65 - 2,75 (m, 1H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,21 - 2,29 (m, 2H), 1,60 - 1,81 (m, 4H).CL-EM:m/z 609,2 (M+H)<+>.
[1728] Ácido 2-((4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1-(((S)-oxetan-2-il)metil)1Hbenzo[d]imidazol-6-carboxílico(Compuesto 115a)
[1729]
[1732]
[1734] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 12,78 (s ancho, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,56 (m, 4H), 6,64 - 7,00 (m, 3H), 5,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,07 - 5,14 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,53 (m, 2H), 4,35 - 4,42 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,88 (m, 2H), 2,66 - 2,80 (m, 1H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,14 - 2,26 (m, 2H), 1,46 - 1,82 (m, 4H).CL-EM:m/z 574,2 (M+H)<+>.
[1735] Ácido 2-((4-(2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 118a)
[1736]
[1739]
[1741] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,06 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,80 - 6,85 (m, 3H), 5,38 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,11 - 5,24 (m, 1H), 4,80 -4,90 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,59 (m, 2H), 4,36 - 4,38 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 3,95 (ddd, J = 16,8, 12, 4,8 Hz, 2H), 2,68 - 2,99 (m, 5H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 1,53 - 1,80 (m, 4H).CL-EM:m/z 566,6 (M+H)<+>.
[1742] El isómero (S) delcompuesto 118ase puede obtener mediante separación quiral.
[1743] Ácido 2-((4-((S)-2-(4-cianofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(compuesto 118c)
[1744]
[1747]
[1749] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,06 (s ancho, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81 - 6,85 (m, 3H), 5,38 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 5,11 - 5,24 (m, 1H), 4,80 -4,90 (m,971H), 4,73 (dd, J = 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,44 - 4,59 (m, 2H), 4,36 - 4,38 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 11,2, 8,0 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 31,6, 13,6 Hz, 2H), 2,68 - 2,99 (m, 5H), 2,15 - 2,35 (m, 2H), 1,49 - 1,80 (m, 4H).CL-EM:m/z 566,6 (M+H)<+>.
[1750] Ejemplo 9
[1751] Ácido 2-(((2S)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 114a)
[1752]
[1755]
[1758] Compuesto 114a
[1759] Paso A: (1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano de terc-butilo
[1760]
[1763]
[1765] [0463]Una solución de 1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-ol (2,00 g, 4,95 mmol), TBSCl (1,87 g, 12,4 mmol) e imidazol (1,01 g, 14,8 mmol) en DCM (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de N<2>. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (80 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, (1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano de terc-butilo (2,80 g, 100 % de rendimiento, sobrepeso) en forma de un aceite incoloro.
[1766] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,36 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,31 (m, 2H), 6,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 6,8, 4,8 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,16 (s, 3H), 0,07 (s, 3H).
[1767] Paso B: (2S) 4-(3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-clorofenil)etoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de tercbutilo
[1768]
[1771]
[1773] Una mezcla de (1-(4-clorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi) etoxi)dimetilsilano de terc-butilo (840 mg, 1,61 mmol), (S)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (355 mg, 1,77 mmol, 1,1 equiv), Pd<2>(dba)<3>(147 mg, 0,161 mmol), BINAP (100 mg, 0,160 mmol) y<t>BuONa (309 g, 3,22 mmol) en tolueno seco (20 mL) se agitó a 110 ºC durante 3 h bajo atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se diluyó con EtOAc (30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 10/1) para proporcionar 4-(3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-clorofenil)etoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (220 mg, rendimiento del 22 %) como un aceite amarillo.
[1774] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,35 - 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,32 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,80 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 0,5H), 5,14 (t, J = 6,4 Hz, 0,5H), 4,32 - 4,36 (m, 1,5H), 4,04 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 0,5H), 3,86 - 3,92 (m, 1H), 3,65 - 3,68 (m, 1,5H), 3,26 - 3,33 (m, 1H), 3,13 - 3,16 (m, 1H), 3,01 -3,03 (m, 1H), 2,88 (dd, J = 7,2, 3,6 Hz, 0,5H), 2,76 - 2,83 (m, 1H), 2,36 - 2,48 (m, 1H), 1,49 (d, J = 2,4 Hz, 9H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 1,20 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H), 0,89 (s, 9H), 0,11 (s, 2,7 H), 0,07 (s, 1,5 H), 0,02 (s, 1,2 H), 0,11 (s, 0,6 H). Paso C: (2S)-4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo[0468]
[1777]
[1779] Una mezcla de (2S)-4-(3-bromo-2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-(4-clorofenil)etoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (322 mg, 0,500 mmol) y<t>Bu<4>NF (1M, 1 mL, 1 mmol) en THF (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3 x 10 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto del título, (2S)-4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 97,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo.
[1780] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,29 - 7,36 (m, 5H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 5,04 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 0,5H), 4,90 (dd, J = 9,6, 2,4 Hz, 0,5H), 4,62 (dd, J = 11,2, 2,8 Hz, 0,5H), 4,58 (dd, J = 10,8, 2,4 Hz, 0,5H), 4,33 - 4,38 (m, 1H), 4,02 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,96 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,84 (dd, J = 10,4, 10,0 Hz, 0,5 H), 3,70 (dd, J = 11,2, 10,0 Hz, 0,5 H), 3,49 (d, J = 9,6 Hz, 0,5 H), 3,19 - 3,38 (m, 2,5 H), 2,89 (dd, J = 11,6, 7,6, 0,5 H), 2,80 (dd, J = 11,6, 2,8 Hz, 0,5 H), 2,75 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 0,5 H), 2,61 (td, J = 12,0, 3,2 Hz, 0,5 H), 1,49 (s, 9 H), 1,45 (d, J = 7,2 Hz, 1,5 H), 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 1,5H). Paso D: (2S)-4-(2-(4-cloroi)fenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[1781]
[1782]
[1784] Una solución del compuesto (2S)-4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,480 mmol), CuI (185 mg, 0,970 mmol), (1S,2S)-N<1>,N<2>-dimetilciclohexano-1,2-diamina (138 mg, 0,970 mmol) y Cs<2>CO<3>(317 mg, 0,970 mmol) en DMF seco (10 mL) se agitó a 110 ºC mediante irradiación por microondas durante 2,5 h en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<3>anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (PE/EtOAc = 5/1) para proporcionar el compuesto del título, (2S)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (56,4 mg, rendimiento del 26 %) como un aceite incoloro.CL-EM:m/z 445,2 (M+H)<+>.
[1785] El ácido 2-(((2S)-4-(2-(4-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)-2-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Ejemplo 9, Compuesto 114a) se sintetizó siguiendo los métodos representados en elEjemplo 6, usando (2S) 4-(3-bromo-2-(2-(4-clorofenil)-2-hidroxietoxi)fenil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1788]
[1790] RMN 1H(400 MHz, CD<3>OD) δ ppm 8,12 - 8,17 (m, 2H), 7,43 (q, J = 8,8 Hz, 4H), 6,80 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,54 - 6,61 (m, 1H), 5,29 - 5,34 (m, 1H), 5,15 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 1H), 4,41 - 4,51 (m, CL-EM: m/z590,2 (M+H)<+>.
[1791] Ejemplo 10
[1792] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 123a)
[1793]
[1796]
[1799]
[1800] Paso A: (E)-1-(2-bromo-6-hidroxifenil)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona
[1801]
[1804]
[1806] Una solución de 1-(2-bromo-6-hidroxifenil)etanona (950 mg, 4,42 mmol), 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,05 g, 6,63 mmol) y KOH (1,12 g, 20,0 mmol) en EtOH (7 mL) se agitó a 35 ºC durante la noche. La mezcla se acidificó con HCOOH y se extrajo con DCM (50 mL x 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 19/1) para obtener (E)-1-(2-bromo-6-hidroxifenil)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en₁-ona (1,26 g, 75 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
[1807] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 10,58 (s, 1H), 7,82 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,14 - 7,25 (m, 4H), 6,99 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H).
[1808] Paso B: 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-4-ona
[1809]
[1812]
[1815] Una solución de (E)-1-(2-bromo-6-hidroxifenil)-3-(4-cloro-2-fluorofenil)prop-2-en-1-ona (1,2 g, 3,2 mmol, 1,0 equiv.), H<2>SO<4>(3 mL) en EtOH (15 mL) se agitó a 80 ºC durante la noche. La mezcla se extrajo con DCM (50 mL x 3), se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 97/3) para obtener la 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-4-ona (570 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
[1816] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,26 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,4, 12,8 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 16,4, 3,2 Hz, 1H).
[1817] Paso C: 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)cromano
[1818]
[1821]
[1823] Una solución de 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-4-ona (35,0 mg, 0,0980 mmol), Et<3>SiH (46,0 mg, 0,393 mmol) en TFA (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con 100 % de PE) para obtener 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman (30,0 mg, 90 % de rendimiento) en forma de un aceite incoloro.
[1824] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,45 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 2,81 - 2,91 (m, 2H), 2,24 - 2,34 (m, 1H), 1,94 - 2,05 (m, 1H).
[1825] Paso D: 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[1826]
[1829]
[1832] Una mezcla de 5-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)cromano (200 mg, 0,590 mmol), piperazina-1-carboxilato de tercbutilo (121 mg, 0,650 mmol), Pd<2>(dba)<3>(54,0 mg, 0,0590 mmol), BINAP (37,0 mg, 0,0590 mmol) y<t>BuONa (113 mg, 1,18 mmol) en tolueno seco (5 mL) se agitó a 100 ºC durante 3 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (PE/EtOAc = 93/7) para obtener 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)cromano-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (130 mg, rendimiento del 50 %) en forma de un aceite incoloro.
[1833] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 - 7,18 (m, 3H), 6,70 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 1H), 3,46 - 3,64 (m, 4H), 2,86 - 3,02 (m, 3H), 2,70 - 2,83 (m, 3H), 2,21 - 2,30 (m, 1H), 1,86 - 1,98 (m, 1H).
[1834] Ácido 2-((4-(2-(4-Cloro-2-fluorofenil)croman-5-il)piperazin-1-il)metil)-3-((S)-oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Ejemplo 10, Compuesto 123a)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, utilizando 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1837]
[1839] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,18 - 8,25 (m, 2H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,14 (m, 3H), 6,66 (dd, J = 20,4, 8,0 Hz, 2H), 5,35 (dd, J = 10,0, 2,4 Hz, 2H), 5,22 - 5,30 (m, 1H), 4,80 - 5,01 (m, 2H), 4,61 - 4,69 (m, 1H), 4,34 - 4,44 (m, 1H), 4,14 (br.s, 2H), 3,07 (s, 2H), 2,63 - 2,95 (m, 9H), 2,42 - 2,53 (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H).CL-EM:m/z 592,2(M+H)<+>.
[1840] Ácido 2-((4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 105a) se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, utilizando 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1843]
[1846] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,19 (dd, J = 10,8, 8,4 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 5,24 - 5,29 (m, 2H), 4,99 (dd, J = 15,2, 6,4 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 14,8, 3,2 Hz, 1H), 4,60 - 4,65 (m, 1H), 4,38 - 4,43 (m, 1H), 4,16 (dd, J = 20,4, 14,0 Hz, 2H), 3,10 - 3,16 (m, 2H), 2,68 -2,94 (m, 4H), 2,26 - 2,53 (m, 4H), 1,75 - 2,04 (m, 5H).CL-EM:m/z = 519,2 (M+H)<+>.
[1847] Ejemplo 11
[1848] Ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 124a)
[1849]
[1852]
[1854] Compuesto 124a
[1855] Paso A: 2-(2-bromo-6-nitrofenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona
[1856]
[1859]
[1861] Una mezcla de 2-bromo -6-nitrofenol (1,09 g, 5,00 mmol), 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (1,38 g, 5,50 mmol) y NaOH (202 mg, 5,50 mmol) en DMSO (5 mL) se agitó a 20 ºC durante 3 h. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó con agua (50 mL). La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5:1) para obtener 2-(2-bromo-6-nitrofenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (1,28 g, 3,30 mmol, 66 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm: 8,01 - 8,10 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,24 (m, 2H), 5,39 (d, J = 3,6 Hz, 2H).CL-EM:m/z = 388,0; 390,0 (M+H)<+>.
[1862] Paso B: 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
[1863]
[1866]
[1868] [0496]A una solución de 2-(2-bromo-6-nitrofenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (1,04 g, 2,67 mmol) en tolueno (9 mL) e isopropanol (6 mL) se le añadió Pt/C (5 % Pt, 104 mg). La mezcla se calentó a 60 ºC durante 12 h. El análisis por CL-EM mostró que el material de partida se había consumido. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 20:1) para obtener 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (765 mg, 2,23 mmol, 84 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
[1869] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 - 7,21 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 4,81 - 4,95 (m, 1H), 4,43 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,8, 7,2 Hz, 1H).CL-EM:m/z = 342,0, 344,0 (M+H)<+>.
[1870] Paso C: 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de tercbutilo
[1871]
[1874]
[1876] Una mezcla de 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (665 mg, 1,94 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (905 mg, 2,92 mmol), Pd(dppf)Cl<2>CH<2>Cl<2>(159 mg, 0,194 mmol) y K<2>CO<3>(805 mg, 5,83 mmol) en 10 mL de 1,4-dioxano y 3 mL de H<2>O se agitó a 85 ºC durante 3 h en atmósfera de argón. El análisis por CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con agua (30 mL). La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5:1) para dar 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (842 mg, 1,89 mmol, rendimiento del 98 %) como un sólido amarillo.
[1877] RMN 1H00 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 2H), 6,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,55 - 6,67 (m, 2H), 5,78 (s ancho, 1H), 4,87 (dd, J = 6,4, 3,02 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 4,00 - 4,05 (m, 3H), 3,58 (s ancho, 2H), 2,48 (s ancho, 2H), 1,48 (s, 9H).CL-EM:m/z = 445,2 (M+H)<+>.
[1878] Paso D: 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo[0501]
[1881]
[1883] A una solución de 4 -(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,560 mmol) en acetato de etilo (3 mL) se le añadió PtO<2>(5 % Pt, 46,0 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h en atmósfera de H<2>. El análisis por CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5:1) para obtener 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (247 mg, 0,497 mmol, rendimiento del 88,7 %) como un sólido amarillo.CL-EM:m/z = 391,2 (M-55)<+>.
[1884] El ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 124a) se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6, usando 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1887]
[1888] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,20 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,17 (m, 2H), 6,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,21 - 5,30 (m, 1H), 4,97 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,79 - 4,91 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 4,34 (dd, J = 10,4, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,02 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H), 2,90 - 3,08 (m, 3H), 2,72 - 2,86 (m, 1H), 2,43 - 2,54 (m, 1H), 2,28 - 2,43 (m, 2H), 1,70 - 1,91 (m, 4H).
[1889] CL-EM:m/z = 592,2 (M+H)<+>.
[1890] Ejemplo 12
[1891] Ácido 2-((4-(3(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1892]
[1893] (Compuesto 125a)
[1896]
[1898] Compuesto 125a
[1899] Paso A: 4-(3-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo-[0506]
[1902]
[1904] A una solución de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,225 mmol) en metanol (2 mL) se añadió Pd/C (5 % Pd, 14,0 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo una atmósfera de H<2>. La CL-EM mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y se purificó con cromatografía en columna de gel de sílice (PE/EA = 5:1) para dar 4-(3-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (84,0 mg, 0,188 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido amarillo.CL-EM:m/z = 357,2 (M-56)<+>
[1905] El ácido 2-((4-(3-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 125a) se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6,usando 4 -(3-(2-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-8-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1908]
[1909] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 8,20 (dd, J = 13,2, 8,0 Hz, 2H), 7,43 - 7,49 (m,1H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,12 -7,19 (m, 1H), 7,04 - 7,12 (m, 1H), 6,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,20 - 5,30 (m, 1H), 4,80 - 5,05 (m, 3H), 4,58 - 4,69 (m, 1H), 4,33 - 4,47 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 10,4, 7,2 Hz, 1H), 2,89 - 3,12 (m, 3H), 2,73 - 2,87 (m, 1H), 2,25 - 2,58 (m, 3H), 1,62 - 2,00 (m, 4H).CL-EM:m/z = 558,2 (M+H)<+>.Ejemplo 13Ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 106a)
[1910]
[1913]
[1916] Paso A: 2-(2-bromo-6-(hidroximetil)fenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona
[1917]
[1920]
[1922] A una solución de 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (3,22 g, 12,8 mmol, sintetizada según el paso A delEjemplo 8) en DMSO (60 mL), se le añadieron NaOH (564 mg, 14,1 mmol) y 2-bromo-6-(hidroximetil)fenol (2,60 g, 12,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con PE/EtOAc = 7/1 - 4/1) para obtener el compuesto del título 2-(2-bromo-6-(hidroximetil)fenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona como un sólido blanco (2,75 g, rendimiento del 57 %).
[1923] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm: 7,97 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 - 5,23 (m, 2H), 4,55 - 4,59 (m, 2H).
[1924] Paso B: Bromuro de (3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetoxi)bencil)trifenilfosfonio
[1925]
[1928]
[1931] La mezcla de 2 -(2-bromo-6-(hidroximetil)fenoxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (2,75 g, 7,35 mmol) y Ph<3>P·HBr (2,52 g, 7,35 mmol) en CH<3>CN (95 mL) se agitó a 90 ºC durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía flash (eluyendo con DCM/MeOH = 6/1~5/1) para obtener el compuesto del título, bromuro de (3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetoxi)bencil)trifenilfosfonio, en forma de un sólido amarillo (2,02 g, rendimiento del 39 %).
[1932] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 9H), 7,61 - 7,66 (m, 6H), 7,49 - 7,51 (m, 1H), 7,43 - 7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 5,08 (d, J = 3,2 Hz, 2H).
[1933] Paso C: 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromeno
[1934]
[1937]
[1939] A una solución de bromuro de (3-bromo-2-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetoxi)bencil)trifenilfosfonio (2,02 mg, 2,89 mmol) en EtOH (40 mL) se añadió una solución 1 M de EtONa en EtOH (3,18 ml, 3,18 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluida con PE/EtOAc = 10/1~6/1) para proporcionar el compuesto del título 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromeno como un sólido amarillo (815 mg, rendimiento del 83 %).
[1940] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,53 - 7,60 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H).
[1941] Ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 106a)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 11,utilizando 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromeno en el paso C.
[1944]
[1946] [0521] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 - 5,19 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 14,8, 4,0 Hz, 1H), 4,67 - 4,52 (m, 1H), 4,28 - 4,43 (m, 2H), 4,12 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 29,6, 13,6 Hz, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 1H), 2,65 - 3,09 (m, 5H), 2,20 -2,28 (m, 2H), 1,52 - 1,77 (m, 4H).CL-EM:m/z 591,2 (M+H)<+>.
[1947] Ácido 2-((4-(3-(2-fluorofenil)Croman-8-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 122a)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 13,anteriormente.
[1950]
[1952] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,03 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,40 (m, 2H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,13 - 5,24 (m, 1H), 4,87 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14,8, 4,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,52 (m, 1H), 4,32-4,42 (m, 2H), 4,13 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,97 (q, J = 13,8 Hz, 2H), 3,44-3,48 (m, 1H), 2,66-3,11 (m, 7H), 2,19-2,34 (m, 2H), 1,65-1,71 (m, 4H).CL-EM:m/z 557,2 (M+H)<+>.
[1953] Ejemplo 14
[1954] Ácido 2-((4-(2-(3-clorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1955]
[1956] (Compuesto 121a)
[1959]
[1962] Compuesto 121a
[1963] Paso A: 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromen-8-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo-[0525]
[1966]
[1967] A una solución de 8-bromo-3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromeno (230 mg, 0,680 mmol) en tolueno (8 mL) se añadieron piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (252 mg, 1,36 mmol), t-BuONa (130 mg, 1,36 mmol), BINAP (96,0 mg, 0,160 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(72,0 mg, 0,0800 mmol). La mezcla se agitó a 110 ºC durante 16 horas en atmósfera de N<2>. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<3>anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía flash (eluido con PE/EtOAc = 10/14/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromen-8-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido blanco (220 mg, rendimiento del 73 %).
[1968] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,56 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,79 - 6,92 (m, 3H), 5,04 (s, 2H), 3,46 (t, J = 9,6 Hz, 4H), 2,93 (t, J = 9,6 Hz, 4H), 1,42 (s, 9H).
[1969] 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)croman-8-il)piperazina-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 121a) se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 6,usando 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2H-cromen-8-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[1972]
[1974] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 10,2, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,73 - 6,81 (m, 3H), 5,11 -5,22 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 14,4, 3,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,51 (m, 1H), 4,32 - 4,37 (m, 3H), 4,10 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,94 - 4,05 (m, 2H), 3,40 - 3,46 (m, 2H), 2,91 - 3,06 (m, 6H), 2,63 - 2,77 (m, 4H).CL-EM:m/z 592,2 (M+H)<+>.
[1975] Ejemplo 15
[1976] Ácido (S)-2-((4-(2-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico
[1977]
[1980]
[1983] Compuesto 126a
[1984] Paso A: 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[1985]
[1988]
[1990] A la mezcla de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1,00 g, 4,71 mmol), Pd(dppf)Cl<2>·DCM (385 mg, 0,471 mmol) y Na<2>CO<3>(1,00 g, 9,43 mmol) en dioxano (20 mL) y H<2>O (2 mL), se le añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,70 g, 5,50 mmol). La mezcla se purgó con N<2>y se agitó a 90 ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro, se concentró y se purificó por cromatografía flash para proporcionar 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón (940 mg, rendimiento del 63 %).
[1991] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,09 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24 (s ancho, 2H), 1,42 (s, 9H).CL-EM:m/z 315,2 (M+H)<+>.
[1992] Paso B: 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[1993]
[1996]
[1999] A una solución de 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (940 mg, 2,99 mmol) en MeOH (50 mL) se le añadió Pd/C (5 % Pd, 940 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de H<2>durante 2 días. La mezcla se filtró y se concentró, obteniéndose el compuesto del título, 4-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un sólido marrón (629 mg, 67 % de rendimiento).
[2000] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,04 - 7,10 (m, 2H), 6,87 - 6,90 (m, 1H), 4,07 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,35 (s ancho, 2H), 3,05 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,81 - 2,87 (m, 3H), 2,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,61 - 1,64 (m, 2H), 1,46 - 1,49 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).CL-EM:m/z 317,2 (M+H)<+>.
[2001] Paso C: 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[2002]
[2005]
[2007] A la mezcla de 4 -(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (629 mg, 1,99 mmol), Pd<2>(dba)<3>(182 mg, 0,20 mmol), BINAP (248 mg, 0,40 mmol) y t-BuONa (382 mg, 3,98 mmol) en tolueno (20 mL) se le añadió 1-bromo-2-clorobenceno (570 mg, 2,98 mmol). La mezcla se purgó con N<2>y se agitó a 110 ºC durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash para obtener el compuesto del título, 4-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un sólido marrón (321 mg, rendimiento del 39 %).
[2008] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 - 7,10 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,08 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83 - 2,93 (m, 5H), 1,64 - 1,68 (m, 2H), 1,44 - 1,51 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).CL-EM:m/z 371,2 (M-55)<+>.
[2009] (S)-2-((4-(2-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico se sintetizó siguiendo la ruta del ejemplo6,utilizando 4-(2-(4-clorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en el paso F.
[2012]
[2014] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,11 - 7,18 (m, 2H), 7,05 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,16 - 5,19 (m, 1H), 4,87 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14,4, 4,0 Hz, 1H), 4,47 - 4,51 (m, 1H), 4,36 - 4,39 (m, 3H), 3,98 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,48 - 3,54 (m, 2H), 2,89 - 3,01 (m, 4H), 2,66 - 2,75 (m, 2H), 2,55 - 2,60 (m, 1H), 2,24 - 2,33 (m, 2H), 1,66 - 1,68 (m, 4H).CL-EM:m/z = 572,6 (M+H)<+>.
[2015] Ejemplo 16
[2016] Ácido 3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-2-((4-(2-fenilcroman-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 102a).
[2017]
[2020]
[2023] Compuesto 102a
[2024] Paso A: 5-bromo-2-fenilcroman-4-ol
[2025]
[2028]
[2031] 5-bromo-2-fenilcroman-4-ona (820 mg, 2,71 mmol) (sintetizada siguiendo los métodos delEjemplo 10,utilizando benzaldehído en el paso A) en 15 mL de MeOH y se añadió lentamente NaBH<4>(206 mg, 5,42 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se eliminó el MeOH, se diluyó el residuo con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL x 3). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluida con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, 5-bromo-2-fenilcroman-4-ol (764 mg, 92 % de rendimiento), en forma de un sólido blanco.
[2032] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm: 7,31 - 7,50 (m, 5H), 7,18 - 7,26 (m, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 1H), 6,93 - 6,96 (m, 1H), 5,00 - 5,31 (m, 2H), 2,94 (s, 1H), 2,56 - 2,66 (m, 1H), 2,30 - 2,56 (m, 1H).
[2033] Paso B: 5-bromo-2-fenilcromano
[2034]
[2037]
[2039] A una solución de 5-bromo-2-fenilcroman-4-ol (764 mg, 2,50 mmol) en THF (2 mL) a 0 ºC se le añadió Et<3>SiH (1 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con heptano/EtOAc = 20/1) para obtener el compuesto del título, 5-bromo-2-fenilcromano (530 mg, 73 % de rendimiento), en forma de un aceite amarillo.
[2040] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,26 - 7,43 (m, 5H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,00 (dd, J = 10,4, 2,4 Hz, 1H), 2,85 - 2,90 (m, 2H), 2,22 - 2,30 (m, 1H), 2,04 - 2,14 (m, 1H).
[2041] Paso C: 4-(2-fenilcroman-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
[2042]
[2045]
[2047] A una solución de 5-bromo-2-fenilcromano (200 mg, 0,692 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (428 mg, 1,38 mmol) en dioxano/H<2>O (3 mL/0,2 mL), se le añadieron Pd(PPh<3>)<3>(80,0 mg, 0,0692 mmol) y K<2>CO<3>(191 mg, 1,38 mmol). La mezcla se desgasificó y se rellenó con N<2>tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 2 horas en un reactor de microondas. Tras enfriar y concentrar al vacío, la mezcla se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluida con heptano/EtOAc = 20/1 a 3/2) para obtener el compuesto del título, 4-(2-fenilcroman-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (240 mg, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido amarillo.CL-EM:m/z 336,2 (M-55)<+>.
[2048] Ácido 3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-2-((4-(2-fenilcroman-5-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (Compuesto 102a) siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 13usando 4-(2-fenilcroman-5-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butilo en el paso E.
[2051]
[2054] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,06 (s ancho, 1H), 8,11 - 8,17 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 -7,44 (m, 4H), 7,31 - 7,34 (m, 1H), 7,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,21 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 14,4, 8,0 Hz, 1H), 4,50 (dd, J = 13,6, 7,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 14,8, 6,0 Hz, 1H), 3,92 - 4,03 (m, 2H), 2,93 - 3,00 (m, 2H), 2,78 - 2,87 (m, 2H), 2,67 - 2,73 (m, 2H), 2,53 - 2,55 (m, 1H), 2,19 - 2,32 (m, 3H), 1,91 - 2,04 (m, 1H), 1,61 - 1,71 (m, 4H).CL-EM:m/z 539,2 (M+H)<+>.
[2055] Ácido 3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-2-((4-(3-fenilcroman-8-il)piperidin-1-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 103a)se sintetizó siguiendo los métodos descritos en elEjemplo 13usando 2-bromo-1-feniletan-1-ona en el paso A.
[2058]
[2060] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,23 - 7,30 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,10 - 5,24 (m, 1H), 4,86 (dd, J = 14,8, 6,4 Hz, 1H), 4,74 (dd, J = 14,8, 4,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,57 (m, 1H), 4,30 - 4,42 (m, 2H), 4,07 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 14,0 Hz, 2H), 3,13 - 3,24 (m, 2H), 3,01 - 3,11 (m, 1H), 2,82 - 3,00 (m, 4H), 2,63 - 2,76 (m, 1H), 2,17 - 2,31 (m, 2H), 1,53 - 1,80 (m, 4H).CL-EM:m/z 539,2 (M+H)<+>.
[2061] Ejemplo 17
[2062] Ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 130a)
[2063]
[2066]
[2069] Compuesto 1
[2070] Paso A: 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona
[2071] A una solución de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (1,73 g, 10,0 mmol) en AcOH (10 mL) se añadió tribromuro de 4-(dimetilamino)piridina (4,00 g, 11,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. Se añadió agua (50 mL) y se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y se secó al vacío, obteniéndose el compuesto del título, 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (2,30 g, 92 % de rendimiento), en forma de un sólido blanco.
[2072] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 10,8, 2,0 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 2,4 Hz, 2H).
[2073] Paso B: Acetato de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetilo
[2074] A una solución de 2-bromo-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ona (2,00 g, 8,00 mmol) en THF (30 mL, seco) se añadieron CH<3>COOK (1,57 g, 16,0 mmol) y 18-corona-6 (1,06 g, 4,00 mmol). La mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 20/1) para obtener el compuesto del título, acetato de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetilo (1,00 g, 56 % de rendimiento), en forma de un líquido amarillo.
[2075] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm: 7,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H).
[2076] Paso C: 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etano-1,2-diol
[2077] A una solución de acetato de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetilo (810 mg, 3,52 mmol) en MeOH (15 mL) se le añadió NaBH<4>(200 mg, 5,28 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se extinguió con H<2>O (10 mL) a 0 ºC y se extrajo con EtOAc (50 mL × 3). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 30/1) para obtener el compuesto del título, 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etano-1,2-diol (610 mg, 91 % de rendimiento), en forma de un líquido amarillo.
[2078] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm: 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,75 - 4,84 (m, 2H), 3,41 - 3,47 (m, 2H).
[2079] Paso D: 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ol
[2080] A una solución de 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etano-1,2-diol (1,70 g, 9,04 mmol) en DMF (20 mL) se añadieron TBSCl (1,64 g, 10,9 mmol) e imidazol (923 mg, 13,6 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 10/1) para obtener el compuesto del título, 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-ol (2,10 g, 78 % de rendimiento), en forma de un líquido amarillo.
[2081] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,83 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,4, 6,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 0,78 (s, 9H), - 0,06 (s, 3H), - 0,09 (s, 3H).
[2082] Paso E: terc-butil-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano
[2083] A una solución de 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ol (500 mg, 1,65 mmol en THF (5 mL) se añadió NaH (264 mg, 6,60 mmol) a - 10 ºC. Después de 30 minutos, se añadió 1,3-dibromo-2-fluorobenceno (419 mg, 1,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL×3). Las capas orgánicas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron y se purificaron por cromatografía flash sobre gel de sílice (eluida con PE) para proporcionar el compuesto del título terc-butil-(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano (406 mg, rendimiento del 46 %) como un líquido amarillo.
[2084] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 10,4, 6,4 Hz, 1H), 3,91 -3,95 (m, 1H), 0,68 (s, 9H), -0,09 (s, 3H), -0,12 (s, 3H).
[2085] Paso F: 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-1-ol
[2086] A una solución de terc-butil(2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etoxi)dimetilsilano (400 mg, 0,750 mmol) en THF (3 mL) se añadió TBAF (254 mg, 0,970 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice (eluyendo con PE/EtOAc = 20/1) para obtener el compuesto del título, 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-ol (241 mg, 76 % de rendimiento), en forma de un aceite amarillo.
[2087] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,68 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 10,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 6,8, 5,6 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H).
[2088] Paso G: 8-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
[2089] Se preparó una mezcla de 2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-(2,6-dibromofenoxi)etan-1-ol (241 mg, 0,568 mmol), 1,10-fenantrolina (24,0 mg, 0,113 mmol), CuI (12,0 mg, 0,0570 mmol) y Cs<2>CO<3>(556 mg, 1,70 mmol) en tolueno (3 mL) se agitó a 115 ºC durante la noche en atmósfera de N<2>. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en capa fina (TLC) preparativa para obtener el compuesto del título, 8-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (140 mg, rendimiento del 72 %), en forma de un aceite amarillo.
[2090] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 11,6, 2,4 Hz, 1H), 4,20 (dd, J = 11,6, 8,0 Hz, 1H).
[2091] Paso H: 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
[2092] A una solución de 8-bromo-2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (50,0 mg, 0,147 mmol), Pd(dppf)Cl<2>·DCM (4,00 mg, 5,00 umol) y CuI (2,00 mg, 9,00 umol) en DMA (1,5 mL) se le añadió yoduro de (1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)zinc(II) (1,2 M en DMA) (0,500 ml, 0,590 mmol) en atmósfera de N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante la noche. La reacción se extinguió con NH<4>Cl ac. sat. y se extrajo con EtOAc (15 mL x 3). La capa orgánica combinada se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó por TLC preparativa (PE/EA=20/1) para proporcionar el compuesto del título 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (45,0 mg, rendimiento del 70 %) como un aceite amarillo.
[2093] RMN 1H(400 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,41 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,0, 2,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,89 (m, 3H), 5,42 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 11,2, 2,4 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,97 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 1H), 2,74 - 2,84 (m, 2H), 1,86 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,61 - 1,66 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).CL-EM:m/z 392 [M+H -56]+.
[2094] Paso I: Sal de clorhidrato de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina
[2095] A una solución de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (45,0 mg, 0,1 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se añadió solución de HCL-1,4-dioxano (4 M, 2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el compuesto del título, sal de HCl de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (crudo, 35,0 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco.CL-EM:m/z 348 [M+H]<+>.
[2096] Paso J: 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo
[2097] A una solución de clorhidrato de 4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidina (35,0 mg, 0,100 mmol) en DMF (2 mL) se añadió (S)-2-(clorometil)-3-(oxetan-2-ilmetil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (30,0 mg, 0,100 mmol) y K<2>CO<3>(28,0 mg, 0,200 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 ºC durante 3 horas. La reacción se extinguió con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (10 mL×3). La fase orgánica combinada se lavó con agua (10 mL), salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE/EA = 1/1) para obtener el compuesto del título, 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (50,0 mg, rendimiento del 83 %) como un sólido blanco.CL-EM:m/z 607 [M+H]<+>.
[2098] Paso K: Ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico(Compuesto 130a)
[2099] A una solución de 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,0830 mmol) en THF/H<2>O (2 mL/0,5 mL) se añadió LiOH·H<2>O (10,0 mg, 0,420 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó a pH = 5 con HCOOH y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título ácido 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxílico (29,8 mg, rendimiento del 68 %) como un sólido blanco.
[2100] [0575] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ 13,04 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 -7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,77 - 6,86 (m, 3H), 5,47 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 5,11 - 5,20 (m, 1H), 4,81 -4,87 (m, 1H), 4,71 (dt, J = 14,4, 3,6 Hz, 1H), 4,41 - 4,51 (m, 2H), 4,31 - 4,40 (m, 1H), 4,10 (dd, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 3,88 - 4,00 (m, 2H), 2,84 - 2,97 (m, 3H), 2,62 - 2,73 (m, 1H), 2,42 - 2,48 (m, 1H), 2,13 - 2,27 (m, 2H), 1,63 - 1,79 (m, 4H).CL-EM:m/z 593,2 [M+H]<+>.
[2101] El compuesto 2-((4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)piperidin-1-il)metil)-3-(((S)-oxetan-2-il)metil)-3H-imidazo[4,5-b]piridina-5-carboxilato de metilo se purificó por SFC (columna: CHIRAL-CEL OJ-H, elución: 100 % MeOH; caudal: 60 ml/min; temperatura: 38 ºC) para obtener el diastereómero éster 1 (tiempo de retención: 7,8 min) y el diastereómero éster 2 (tiempo de retención: 11,2 min), seguido de hidrólisis en el paso K para obtener los diastereómerosCompuesto 130byCompuesto 130c.
[2102] Diastereómero 1 (Compuesto 130b)
[2103] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 12,98 (s ancho, 1H), 8,12 - 8,14 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 -7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 3H), 5,45 - 5,47 (m, 1H), 5,11 - 5,19 (m, 1H), 4,85 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,52 (m, 2H), 4,37 (dt, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,85 - 2,97 (m, 3H), 2,63 - 2,74 (m, 1H), 2,41 - 2,46 (m, 1H), 2,18 - 2,23 (m, 2H), 1,57 - 1,79 (m, 4H).CL-EM:m/z 593,2 [M+H]<+>.
[2104] Diastereómero 2 (Compuesto 130c)
[2105] RMN 1H(400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 13,01 (s ancho, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 6,77 - 6,84 (m, 3H), 5,43 - 5,50 (m, 1H), 5,11 - 5,20 (m, 1H), 4,84 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 14,4, 4,0 Hz, 1H), 4,42 - 4,48 (m, 2H), 4,35 (dt,J = 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,10 (dd,J = 11,2, 7,6 Hz, 1H), 3,94 (dd,J = 19,2, 13,6 Hz, 2H), 2,81 - 2,96 (m, 3H), 2,64 - 2,72 (m, 1H), 2,42 - -2,47 (m, 1H), 2,16 - 2,26 (m, 2H), 1,78 - 1,82 (m, 1H), 1,61 - 1,72 (m, 3H).CL-EM:m/z 593,2 [M+H]<+>.
[2106] Ejemplo A: Ensayos de AMPc
[2107] La activación del receptor GLP-1 estimula la producción de AMP cíclico (AMPc) en las células, lo que indica un acoplamiento primario a la subunidad G<αs>del complejo heterotrimérico de la proteína G. La evidencia sugiere que la señalización mediante la estimulación del AMPc inducida por G<αs>induce la respuesta farmacológica deseada en cuanto a la liberación de insulina de las células β pancreáticas.
[2108] Para optimizar la actividad funcional dirigida al acoplamiento de G<αs>, se utilizó una línea celular HEK293/CRE-Luc desarrollada por HDB que expresa de forma estable el receptor GLP-1. Se prepararon soluciones de trabajo compuestas a una concentración de 200× (Agilent Technologies Bravo) con una dilución seriada de 1/2log en una placa Echo LDV de 384 pocillos (Labcyte, Cat# LP0200). Se trasladaron 50 nL/pocillo a una concentración de 200× de soluciones de trabajo compuestas a una placa blanca de bajo volumen de 384 pocillos (Greiner, Cat# 784075) utilizando Labcyte ECHO550. Suspensiones celulares de 1×10<5>células/mL de HEK293/GLP-1R/CRE-LUC (HD Biosciences) con tampón de ensayo [DPBS con 0,5 mM IBMX (Sigma, n.° de cat. I5879) y 0,1 % de BSA (GENVIEW, n.° de cat. FA016-100g)] se añadieron 10 µL de suspensión celular a cada pocillo de la placa de ensayo generada previamente, que ya contenía 50 µl del compuesto a una concentración de 200×, utilizando ThermoFisher Multidrop Combi (1000 células/pocillo). Se sella la placa e incuba a 37 ºC con 5 % de CO<2>durante 30 min.
[2109] Tras la incubación, se generó la señal del ensayo de AMPc con el kit cAMP dynamic 2 (Cisbio). Se añadieron 5 µL de solución de trabajo de AMPc-d2 a cada pocillo, seguidos de 5 µL de solución de trabajo de anticuerpo-criptato anti-AMPc con ThermoFisher Multidrop Combi. Se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora protegido de la luz. Se leyó la fluorescencia a 665 y 615 nm con el lector PerkinElmer EnVision.
[2110] % de actividad = 100 % x (URL media de la muestra de prueba - URL media del control de vehículo)/(URL media del control MAX - URL media del control de vehículo).
[2111] LaTabla 1muestra la actividad biológica de los compuestos en el ensayo de estimulación de AMPc con agonistas del receptor GLP-1 (CE<50>).
[2114]
[2116] Ejemplo B: Estudios farmacocinéticos (PK) en primates no humanos (NHP)
[2117] Se realizó un estudio farmacocinético (FC) en monos cinomolgos machos de la especie NHP (p. ej., monos cangrejeros) mediante dos vías de administración: intravenosa (IV) y/o oral (VO). Los monos cinomolgos machos de la especie NHP (n=3) tuvieron libre acceso a alimento y agua. Los monos cinomolgos machos de la especie NHP (n=3) permanecieron en ayunas durante la noche y se alimentaron 4 horas después de la administración. El producto de prueba se formuló en solución para la vía IV y en solución o suspensión para la vía VO, respectivamente.
[2118] El día del experimento, el artículo de prueba se administró mediante inyección en una vena (por ejemplo, vena cefálica) (comúnmente de 0,2 a 1 mg/kg y de 1 a 2 ml/kg) para la vía intravenosa o mediante sonda oral (comúnmente de 1 a 100 mg/kg y de 2 a 10 ml/kg) para la vía oral, respectivamente.
[2119] Se recogieron muestras de sangre mediante sangrado seriado en aproximadamente 8 puntos temporales, entre 0,083 y 24 horas después de la dosis. Se recogieron aproximadamente 500 µL de sangre por punto temporal en un tubo con EDTA-K2 a través de la vena cefálica o safena. Las muestras de sangre se colocaron en hielo húmedo y se centrifugaron para obtener muestras de plasma, las cuales se sometieron a CL-EM/EM para su análisis.
[2120] Los parámetros farmacocinéticos, incluida la concentración plasmática máxima (C<max>), el tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (T<max>), el área bajo la curva (AUC<0-t>) y la biodisponibilidad oral (F %), etc., se calcularon mediante un modelo no compartimental utilizando WinNonlin.
[2121] Se analizaron compuestos ejemplares de FórmulaI(p. ej., ciertos compuestos de FórmulaIB[p. ej., FórmulaIB-1]) utilizando el protocolo descrito anteriormente. El compuesto de referenciaREF1se analizó como compuesto de control.
[2124]
[2126] Compuesto REF1
[2127] Los datos farmacocinéticos del compuesto de referenciaREF1se proporcionan a continuación:
[2129]
[2131] En algunas formas de realización, en comparación con el compuesto de referenciaREF1,los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, compuestos de Fórmula IB(por ejemplo, Fórmula IB-1)) exhibieron un valor de C<max>de entre 2000 y 5000 unidades (por ejemplo, entre 3000 y 5000 unidades (por ejemplo, entre 3500 y 4500 unidades)) en la Dosis 1.
[2132] En algunas formas de realización, los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, compuestos de Fórmula IB (por ejemplo, FórmulaIB-1)) exhibieron un valor de Tmáx de entre 5 y 10 horas (por ejemplo, entre 6 y 10 horas (por ejemplo, entre 7 y 9 horas (por ejemplo, entre 7,5 y 8,5 horas)).
[2133] En algunas formas de realización, en comparación con el compuesto de referenciaREF1,los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, compuestos de Fórmula IB (por ejemplo, FórmulaIB-1)) exhibieron un valor de AUC024 h de entre 30000 y 70000 unidades (por ejemplo, entre 30000 y 40000 (por ejemplo, entre 32000 y 38000); o entre 60000 y 70000 (por ejemplo, entre 62500 y 67500)) en la dosis 1.
[2134] En algunas formas de realización, los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, compuestos de FórmulaIB(por ejemplo, FórmulaIB-1)) exhibieron un valor de F % de entre 10 % y 70 % (por ejemplo, entre 10 % y 65 % (por ejemplo, entre 20 % y 40 % (por ejemplo, entre 30 % y 40 %); o entre 50 % y 65 % (por ejemplo, entre 57,5 % y 62,5 %).
[2135] En algunas formas de realización, en comparación con el compuesto de referenciaREF1,los compuestos de FórmulaI(por ejemplo, compuestos de FórmulaIB(por ejemplo, FórmulaIB-1)) exhibieron:
[2136] (a)valor de C<max>de entre 2000 y 5000 unidades (por ejemplo, entre 3000 y 5000 unidades (por ejemplo, entre 3500 y 4500 unidades)) en la Dosis 1;
[2137] (b)Valor T<max>de entre 5 y 10 horas (p. ej., entre 6 y 10 horas (p. ej., entre 7 y 9 horas (p. ej., entre 6 y 8 horas (p. ej., entre 7,5 y 8,5 horas)));
[2138] (c)Valor AUC<0-24h>de entre 30000 y 70000 unidades (p. ej., entre 30000 y 40000 (p. ej., entre 32000 y 38000); o entre 60000 y 70000 (p. ej., entre 62500 y 67500)) en la dosis 1; y
[2139] (d)Valor F % de entre el 10 % y el 70 % (por ejemplo, entre el 10 % y el 65 % (por ejemplo, entre el 20 % y el 40 % (por ejemplo, entre el 30 % y el 40 %); o entre el 50 % y el 65 % (por ejemplo, entre el 57,5 % y el 62,5 %).
[2140] En consecuencia, se puede ver con base en los datos anteriores que: en algunas formas de realización, los compuestos de FórmulaI(p. ej., compuestos de FórmulaIB(p. ej., FórmulaIB-1)) exhibieron una propiedad farmacocinética mejorada (p. ej., propiedad farmacocinética oral) en comparación con el compuesto de referenciaREF1.
[2141] En algunas formas de realización, las concentraciones de compuestos de FórmulaIadministrados por vía oral (p. ej., compuestos de FórmulaIB(p. ej., FórmulaIB-1)) disminuyeron más gradualmente en el transcurso de 24 horas en comparación con el compuesto de referenciaREF1.En algunas formas de realización, los compuestos de FórmulaI(p. ej., compuestos de FórmulaIB(p. ej., FórmulaIB-1)) exhibieron una biodisponibilidad oral mejorada (p. ej., basada en F %) en comparación con el compuesto de referenciaREF1.
[2142] Ejemplo C: Prueba de tolerancia a la glucosa en primates no humanos (NHP)
[2143] [0594]Los monos cinomolgos (2,5-6,0 kg) se alojaron individualmente en jaulas de acero inoxidable durante el estudio, en un ambiente controlado con una temperatura de 18-26 ºC y una humedad relativa del 30-70 %, con un mínimo de 10 renovaciones de aire por hora. Se utilizó un sistema de iluminación temporizado (luz de 7:00 a 19:00) para proporcionar un ciclo diurno regular de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad.
[2144] Los monos recibieron tres comidas diarias: 100 g de dieta normal de marca por la mañana (9:00-10:00), una fruta (150 g) por la tarde (14:00-15:00) y 100 g de dieta normal de marca por la tarde (16:00-17:00). Se les proporcionó agua potablead libitum.Todos los animales fueron sometidos a ivGTT basal, y algunos animales fueron asignados a grupos preestablecidos según el AUC de insulina ivGTT basal y su peso corporal.
[2145] El esquema general del estudio se presenta en la siguiente tabla:
[2148]
[2150] Antes del inicio del estudio, los animales se aclimataron durante una semana. El día 1, todos los animales recibieron una dosis de vehículo por vía intravenosa durante 5 minutos antes de la prueba de glucosa intravenosa. El día 9, todos los animales recibieron una dosis de vehículo o compuesto de prueba por vía intravenosa durante 5 minutos antes de la prueba de glucosa intravenosa.
[2151] La prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (PTGIv) se realizó el día 1 y el día 9, respectivamente. Los animales, tras ayunar durante la noche, fueron anestesiados (Zoletil 50 por vía intramuscular, dosis inicial de 5 mg/kg, seguida de una dosis de mantenimiento de 2,5-5 mg/kg si era necesario). Cinco minutos después de la administración del compuesto de prueba o del vehículo, se inyectó a los animales por vía intravenosa glucosa al 50 % a una dosis de 0,5 g/kg (1 ml/kg) durante 30 segundos a través de la vena safena o de la vena periférica correspondiente. Las muestras de sangre completa (1,2 mL) se recogieron en tubos con EDTA-K2 de una vena periférica en los siguientes momentos: 6 (antes de la administración del compuesto) y 1, 3, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos después de la prueba de provocación con glucosa.
[2152] Las muestras de sangre recolectadas se almacenaron en hielo húmedo y luego se centrifugaron a 3500 rpm y 4 ºC durante 10 minutos en un periodo de 60 minutos. Las muestras de plasma recolectadas (0,5 ml cada una) se almacenaron en un congelador a -80 ºC hasta el análisis de glucosa, insulina y péptido C.
[2153] Para los grupos de compuestos de prueba, se recogió aproximadamente 1,0 ml de sangre completa en tubos con EDTA-K2 de la vena safena o cefálica en cada punto temporal de la ivGTT el día 9. Las muestras de sangre se mantuvieron en hielo húmedo hasta su centrifugación. El plasma se separó mediante centrifugación a 3500 rpm y 4 ºC durante 10 minutos en los 60 minutos siguientes a la recolección. El análisis estadístico de los datos se realizó con GraphPad Prism (versión 9, GraphPad Software Inc, La Jolla, CA).
[2154] Se analizaron compuestos ejemplares de FórmulaI(p. ej., ciertos compuestos de FórmulaIB[p. ej., FórmulaIB-1]) utilizando el protocolo descrito anteriormente. Se inyectaron por vía intravenosa compuestos ejemplares de FórmulaI(p. ej., ciertos compuestos de FórmulaIB[p. ej., FórmulaIB-1]) en NHP sanos a una dosis seleccionada entre 0,1 y 1,0 mg/kg (p. ej., 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg o 1,0 mg/kg). Siguiendo los procedimientos descritos anteriormente, se indujo una secreción robusta de insulina en ivGTT y se observó una depuración de glucosa significativamente mejorada.
[2155] OTRAS FORMAS DE REALIZACIÓN
[2156] Debe entenderse que si bien la invención se ha descrito junto con su descripción detallada, la descripción anterior pretende ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de FórmulaI:
FórmulaI
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
indica un enlace simple o doble opcional, según lo permita la valencia;
X<8>, X<5>y X<3>son C; X<2>y X<4>son N; X<7>es CH; y X<1>y X<6>son independientemente CH o N;
T<1>es C(=O)OH;
T<2>es
L<1>es CH<2>;
L<2>es un enlace;
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
•
y
•
en donde n1 es 0, 1 o 2; W<1>es CR<Y1>o N; y W<2>es CR<Y2>o N;
en donde mm representa el punto de unión a L<2>y nn representa el punto de unión al anillo B;
y cada aparición de R<Y>se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, ciano, -OH, oxo, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>);
R<Y1>y R<Y2>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, -OH, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<3>), alcoxi (C<1>-C<3>) y haloalcoxi (C<1>-C<3>); o
cuando W<1>es CR<Y1>y W<2>es CR<Y2>, los grupos R<Y1>y R<Y2>tomados juntos pueden formar alquileno (C<1>-C<4>), en donde una de las unidades CH<2>del alquileno (C<1>-C<4>) se reemplaza opcionalmente por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, S, NH y Nalquilo (C<1-3>);
El anillo B se selecciona del grupo que consiste en (B-I) y (B-II):
donde rr representa el punto de unión al anillo A; y ss representa el punto de unión al anillo C;
B<1>y B<2>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: -O-, -NR<N>- y -C(R<1>)<2>-;
B<6>es N o CR<aa>;
cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>) y halógeno;
R<N>se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), C(=O)(alquilo C<1>-C<6>), S(O)<2>alquilo (C<1>-C<6>) y C(=O)O alquilo (C<1>-C<6>);
B<3>, B<4>y B<5>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH, CR<a>y N;
cada R<a>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halógeno, alquilo (C<1>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) cicloalquilo (C<3>-C<6>), alquilo (C<1>-C<3>) heterocicloalquilo (de 3 a 5 miembros), -C(O)NR<2>R<3>y fluoroalquilo (C<1>-C<6>); cada R<2>y R<3>se selecciona independientemente del grupo que consiste en H y alquilo (C<1>-C<6>);
R<aa>, R<ab>y R<ac>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, alquilo (C<1>-C<6>) y haloalquilo (C<1>-C<6>);
el anillo C es fenilo;
cada R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno, cicloalquilo (C<3>-C<6>) y CN; y
b es un número entero seleccionado de 0 a 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
i) X<1>y X<6>son CH; o
ii) X<1>es N; y X<6>es CH; o
iii) X<1>es CH; y X<6>es N.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde T<2>
es donde el estereocentro
tiene configuración (S).
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el Anillo A es
y opcionalmente:
i) W<1>es N; y/o
ii) W<2>es CR<Y2>; opcionalmente donde R<Y2>es hidrógeno; y/o
iii) W<2>es N; y/o
iv) n1 es 0; o n1 es 1.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el Anillo A es
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que:
el anillo A es
en el que opcionalmente
el anillo A es
y R<Y>es alquilo (C<1>-C<3>).
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el anillo B es
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que:
i) B<1>es -O-;
y B<2>es -O-; o
ii) B<1>es -O-; y
B<2>es NRN; o
iii) B<1>es -O-; y
B<2>es NH;
o iv) B<1>es -O-;
y B<2>es -C(R<1>)-2-;
o v) B<1>es -O-;
y B<2>es CH<2>-;
o vi) B<1>es -C(R<1>)-2-;
y B<2>es -O-;
o vii) B<1>es CH<2>-; y
B<2>es -O-.
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que:
i) R<aa>es H; o
ii) R<aa>es -alquilo (C<1>-C<6>); o
iii) R<aa>es metilo; o
iv) R<ab>es H; o
v) R<ac>es H; o
vi) R<aa>es H; R<ab>es H; y R<ac>es H; o
vii) R<aa>es alquilo (C<1>-C<3>); R<ab>es H; y R<ac>es H.
10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que B<3>, B<4>y B<5>son independientemente CH o CR<a>; o B<3>, B<4>y B<5>son CH.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que:
i) b es 1 a 3; o
ii) b es 2; o
iii) b es 1; o
iv) b es 0.
12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que cada aparición de R<b>se selecciona independientemente del grupo que consiste en:
i) alquilo (C<1>-C<6>), haloalquilo (C<1>-C<6>), alcoxi (C<1>-C<6>), halógeno y CN; o
ii) -F, -Cl, -CH<3>, -CF<3>y CN; o
iii) -F, -Cl y -CN.
13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un compuesto de FórmulaIB:
FórmulaIB
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
el compuesto es un compuesto de FórmulaIC:
FórmulaIC
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o
el compuesto es un compuesto de FórmulaID:
FórmulaID
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto es:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o
el compuesto es:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; o
el compuesto es:
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 15, para su uso en un método de tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en un paciente que lo necesite. El método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15.
17. Un compuesto, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 16, en el que el compuesto, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica, se administra por vía oral.
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en un método para modular los niveles de insulina o glucosa en un paciente que necesite dicha modulación. El método comprende administrar al paciente una cantidad eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15.
19. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso en un método para tratar una -enfermedad, trastorno o afección asociada al GLP-1. El método comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15,
en donde la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes tipo 1, mellitus, diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de inicio temprano, diabetes mellitus tipo 1 idiopática (tipo 1b), diabetes atípica de inicio en la juventud (YOAD), diabetes de inicio en la madurez en jóvenes (MODY), diabetes autoinmune latente en adultos (LADA), obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes relacionada con la desnutrición, diabetes gestacional, enfermedad renal, disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, depósito de grasa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, lesión cerebral traumática, enfermedad vascular periférica, disfunción endotelial, deterioro de la distensibilidad vascular, reestenosis vascular, trombosis, hipertensión, hipertensión pulmonar, reestenosis después de una angioplastia, intermitente Claudicación, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, alteración del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, dejar de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, retinopatía diabética, degeneración macular, cataratas, glomeruloesclerosis, artritis, osteoporosis, tratamiento de la adicción, dependencia de la cocaína, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino corto, Parkinson, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo, esquizofrenia, síndrome de ovario poliquístico. Síndrome de ovario poliquístico (SOP), o cualquier combinación de los mismos; opcionalmente, la enfermedad, trastorno o afección se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de inicio temprano, obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, enfermedad renal, disfunción de los adipocitos, apnea del sueño, deposición adiposa visceral, trastornos alimentarios, enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, accidente cerebrovascular hemorrágico, accidente cerebrovascular isquémico, accidentes isquémicos transitorios, enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, deterioro del metabolismo de la glucosa, resistencia a la insulina, resistencia hepática a la insulina, trastorno por consumo de alcohol, insuficiencia renal crónica, síndrome metabólico, síndrome X, dejar de fumar, síndrome premenstrual, angina de pecho, nefropatía diabética, intolerancia a la glucosa, neuropatía diabética, diabetes retinopatía, trastorno bipolar/trastorno depresivo mayor, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones en los pies, psoriasis, polidipsia primaria, esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA), síndrome del intestino corto, enfermedad de Parkinson, síndrome de ovario poliquístico (SOPQ) o cualquier combinación de los mismos;
opcionalmente en donde la enfermedad, trastorno o condición incluye diabetes mellitus tipo 2, diabetes mellitus tipo 2 de aparición temprana, obesidad, aumento de peso por el uso de otros agentes, gota, antojo excesivo de azúcar, hipertrigliceridemia, dislipidemia, diabetes gestacional, disfunción de los adipocitos, deposición adiposa visceral, infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, hiperglucemia, lipemia posprandial, acidosis metabólica, cetosis, hiperinsulinemia, metabolismo de la glucosa deteriorado, resistencia a la insulina, resistencia a la insulina hepática, insuficiencia renal crónica, síndrome X, angina de pecho, nefropatía diabética, tolerancia a la glucosa deteriorada, neuropatía diabética, retinopatía diabética, trastornos de la piel y del tejido conectivo, ulceraciones del pie o cualquier combinación de los mismos.
20. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 15, para su uso según la reivindicación 19, en la que la enfermedad, trastorno o afección es obesidad, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 15.
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