ES3058254T3 - New macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

Compuestos de fórmula (I): donde R, X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3, A y Ra son como se definen en la descripción. Medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Nuevos inhibidores macrocíclicos de la quinasa LRRK2

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos novedosos y a composiciones que contienen dichos compuestos que actúan como inhibidores de la quinasa, en particular como inhibidores de la LRRK2 (quinasa repetida 2 rica en leucina). Además, la presente invención proporciona procesos para la preparación de los compuestos descritos, composiciones farmacéuticas que los contienen, así como métodos para utilizarlos, por ejemplo, como medicamento o agente de diagnóstico, en particular para el tratamiento y/o diagnóstico de enfermedades afectadas o moduladas por la actividad quinasa de la LRRK2 tales como trastornos neurológicos que incluyen la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, pero también enfermedades cardíacas o trastornos inflamatorios tales como la enfermedad de Crohn.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] La enfermedad de Parkinson es el trastorno del movimiento más común y la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Parkinson afecta aproximadamente al 1 % de la población mayor de 65 años y está caracterizada por las cuatro complicaciones motoras básicas clásicas: temblor en reposo, bradicinesia, inestabilidad postural y rigidez muscular. Los pacientes con la enfermedad de Parkinson también se ven afectados por una serie de síntomas no motores tales como estreñimiento, hiposmia, hipotensión ortostática, alteraciones del sueño, incluido el trastorno de la conducta durante el sueño REM, demencia, alteraciones visuales, depresión, ansiedad, alucinaciones y cambios de humor.

[0007] El estándar de atención en la enfermedad de Parkinson es el alivio sintomático de las complicaciones motoras utilizando la terapia de reemplazo de la dopamina tal como el precursor de la dopamina L-dopa, los agonistas de la dopamina o compuestos que afectan a la semivida de la dopamina tales como los inhibidores de la MAO-B. A día de hoy, no existe una terapia aprobada para prevenir, curar o retrasar la progresión de la enfermedad de Parkinson. Las características patológicas de la enfermedad de Parkinson son la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la substantia nigra pars compacta, así como la evidencia post mortem de inclusiones de proteínas, también conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. En el tejido post mortem de pacientes con enfermedad de Parkinson se observan cuerpos y neuritas de Lewy en todo el sistema nervioso central, así como en los tejidos periféricos. Un componente importante de las inclusiones es la proteína α-sinucleína agregada y mal plegada, fosforilada en una serina en la posición 129 del aminoácido (Nature 388, 839–840, 1997; Nat Cell Biol 4, 160–64, 2002). Los cuerpos y las neuritas de Lewy también contienen proteínas implicadas en otras enfermedades neurodegenerativas tales como la proteína tau hiperfosforilada que es una característica patológica de tauopatías tales como la enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia frontotemporal (DFT), la parálisis supranuclear progresiva (PSP) y la degeneración corticobasal (DCB) (Biochem Soc Trans 26(3), 463-71, 1998; Am J Hum Genet 64(2), 414-21, 1999; J Neuropathol Exp Neurol 62(4), 389-97, 2003). El proceso patológico en la enfermedad de Parkinson no se restringe a la pérdida de neuronas dopaminérgicas en el sistema de los ganglios basales. Las distintas poblaciones neuronales en otras regiones del cerebro tales como el neocórtex, los núcleos del sueño o el núcleo del rafe, así como órganos y tejidos periféricos tales como el corazón y el sistema gastrointestinal, también se ven afectadas por procesos degenerativos en pacientes con enfermedad de Parkinson.

[0008] La quinasa repetida 2 rica en leucina (LRRK2) es una proteína de 2527 aminoácidos con un peso molecular de 286 kDa que está codificada por el gen LRRK2. Consiste en los siguientes dominios proteicos funcionales y estructurales: armadillo (ARM), anquirina (ANK), repetición rica en leucina (LRR), Ras de dominio complejo (Roc), C-terminal de Roc (COR), MAP quinasa (MAPK) y dominio repetido de triptófano-aspartato (WD40). La LRRK2 existe principalmente como una proteína dimérica asociada a estructuras de membrana o localizada en el citoplasma. Los dominios de interacción proteína-proteína armadillo, anquirina, LRR y WD40 permiten que la LRRK2 interactúe con una serie de parejas de proteínas diferentes para afectar a su propia localización subcelular, así como a la de sus proteínas parejas. El núcleo enzimático central de la proteína LRRK2 que contiene el dominio Roc-COR y MAPK tiene distintas actividades enzimáticas de GTPasa y ATPasa que permiten a la LRRK2 fosforilar y controlar la función de los sustratos intracelulares. La LRRK2 afecta, a través de su actividad enzimática e interacciones con sustratos, a diversos procesos subcelulares y mecanismos biológicos importantes para el tráfico de estructuras vesiculares intracelulares y orgánulos tales como los lisosomas, los endosomas, los autofagosomas, el Golgi y las mitocondrias. El trabajo estructural, así como el modelado, destaca cómo la variación con cambio de sentido natural en los dominios funcionales y estructurales de la LRRK2 afecta a la actividad enzimática (bioRxiv 2020.01.06.895367). En la conformación inactiva (abierta) de la LRRK2 existen interacciones importantes entre los dominios enzimáticos GTPasa (Roc-COR) y ATPasa (MAPK). Además, el extremo C-terminal que precede al dominio WD40 se une a lo largo de todo el dominio quinasa (MAPK). En la conformación activa (cerrada) de la LRRK2, el dominio LRR coloca el sitio de autofosforilación Ser1292 en proximidad al sitio activo de la quinasa. La fosforilación de la LRRK2 en un grupo de serinas que precede inmediatamente al dominio LRR permite que el dominio LRR de la LRRK2 se una a las proteínas 14-3-3. Entre esos sitios de fosforilación se encuentran las serinas (Ser) en las siguientes posiciones de aminoácidos: Ser910, Ser935, Ser955 y Ser973. Las mutaciones patógenas de la LRRK2 que se originan en el dominio GTPasa han disminuido la fosforilación en estos sitios y, por lo tanto, han reducido la unión a 14-3-3, lo que conduce a un aumento del reclutamiento de la red de microtúbulos. Todos los inhibidores de la LRRK2 competitivos con ATP inducen la desfosforilación en los sitios Ser910, Ser935, Ser955 y Ser973, lo que hace que estos sitios sean útiles como marcadores sustitutivos de interacción con la diana (Biochem J 430(3), 405-13, 2010; J Neurochem 120(1), 37-45, 2012). Los sustratos auténticos de la LRRK2 consisten en un subconjunto de pequeñas GTPasas Rab que incluyen Rab10 y Rab29. La proteína Rab29 residente del Golgi, también conocida como Rab7L1, es un gen de susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson ubicado en el locus PARK16 (Nat Genet 41(12), 1308-12, 2009).

[0010] Las variantes raras que codifican proteínas en el gen LRRK2 causan la enfermedad de Parkinson. La variante patógena más común que causa la enfermedad de Parkinson familiar autosómica dominante es la sustitución p.G2019S que cambia una glicina por una serina en el bucle de activación del dominio de la quinasa LRRK2, lo que hace que la variante p.G2019S sea más activa que la proteína LRRK2 silvestre (Lancet 365(9457), 412-5, 2005). Esto genera un aumento de la autofosforilación en la serina en la posición 1292 del aminoácido (Sci Transl Med, 4(164), 164ra161, 2012). La prevalencia estimada a nivel mundial de la mutación p.G2019S en pacientes con EP es del 1-2 %; mientras que, en las poblaciones judía asquenazí y árabe-bereber del norte de África, la prevalencia de p.G2019S en pacientes con EP es de hasta el 30 % y el 40 %, respectivamente (Lancet Neurol 7, 583–90, 2008; N Engl J Med 354(4), 424-5, 2006; Lancet Neurol 7, 591–4, 2008). La manifestación clínica de la enfermedad de Parkinson en pacientes portadores de la mutación p.G2019S es indistinguible de la de los pacientes con la forma esporádica de la enfermedad de Parkinson (Ann Neurol 57(5), 762-5, 2005). Además de p.G2019S, siete variantes exónicas raras adicionales de la LRRK2 que tienen sustituciones de aminoácidos no sinónimas en el núcleo enzimático central (p.N1437H; p.R1441C/G/H; p.Y1699C; p.S1761R; p.I2020T) también causan la enfermedad de Parkinson autosómica dominante (Parkinsonism Relat Disord 15(6), 466-7, 2009; Mov Disord 25(14), 2340-5, 2010; Neuron 44(4), 601-7, 2004; Parkinsonism Relat Disord 18(4), 332-8, 2012; Ann Neurol 57(6), 918-21, 2005; Mov Disord 27(1), 146-51, 2012). Al igual que con p.G2019S, las representaciones clínicas son indistinguibles de las de la EP idiopática (Neurology 70, 1456–60, 2008). Las variantes con cambio de sentido de la LRRK2 presentan un aumento de la fosforilación en Ser1292, un aumento del reclutamiento al trans-Golgi por parte de Rab29 y un aumento de la fosforilación de Rab10 en la posición 73 del aminoácido (Rab10-Thr73) que se puede revertir mediante la inhibición de la LRRK2 (Sci Transl Med 4(164), 164ra161, 2012; EMBO J 37(1), 1-18, 2018; Proc Natl Acad Sci USA 111, 2626–31, 2014). Las variantes comunes que codifican proteínas en el gen LRRK2 también están asociadas al riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson. Las variantes tales como p.A419V, p.M1646T, p.R1628P y p.G2385R aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson y tienen una elevada actividad quinasa (bioRxiv 447946, 2018) (Proc Natl Acad Sci USA 116(5), 1579-1584, 2019), mientras que la variante p.N551K está asociada a un riesgo reducido de desarrollar la enfermedad de Parkinson (Lancet Neurol 10(10), 898-908, 2011) y tienen una actividad quinasa reducida (bioRxiv 447946, 2018). La evidencia de que la LRRK2 también desempeña un papel en la enfermedad de Parkinson esporádica proviene tanto de estudios genéticos como de análisis post mortem de cerebros con EP. Un polimorfismo de nucleótido único (SNP, por sus siglas en inglés) en el locus genético de la LRRK2 está asociado en todo el genoma al riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (Nat Genet 46(9), 989-93, 2014). Esta variante de SNP en particular está asociada con un aumento de la expresión de la LRRK2 (Sci Transl Med 9 (421), 2017), lo que concuerda con el aumento de la actividad quinasa de la LRRK2 observado en neuronas de dopamina supervivientes de los cerebros post mortem de pacientes con EP esporádica (Sci Transl Med 10 (451), 2018).

[0012] Por lo tanto, los inhibidores de la actividad quinasa de la LRRK2 se pueden utilizar como terapias tanto para pacientes con EP esporádica como para pacientes con EP con mutaciones de la LRRK2 o polimorfismos de Rab29/Rab7L1.

[0013] Los loci de riesgo de la enfermedad de Parkinson que contienen diversos genes que codifican proteínas implicadas en procesos endosomales-lisosomales tales como GBA, SCARB2, GALC, VPS35, LAMP1, VPS13C, VPS35, TMEM175, ATP6V0A1 y CTSB se han identificado mediante estudios de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) y estudios de enlace. La LRRK2 también desempeña un papel clave en el sistema endosomallisosomal y en los procesos relacionados con la función endosomal tales como la autofagia y la mitofagia. La LRRK2 interactúa con la subunidad α de la H+-ATPasa vacuolar para regular el pH lisosomal y la disfunción endosomallisosomal inducida por la rotenona, una toxina conocida por estar asociada a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson, se puede aliviar mediante la inhibición de la LRRK2 (Neurobiol Dis 134, 104626, 2020). Las mutaciones de la LRRK2 que causan enfermedades inducen estrés lisosomal al agrandar los lisosomas (Hum Mol Genet 24(21), 6013-28, 2015). Del mismo modo, una mutación con cambio de sentido del aspartato a la asparagina en la proteína VPS35 del complejo retrómero en la posición 620 del aminoácido (VPS35-D620N) provoca la enfermedad de Parkinson familiar autosómica dominante de inicio tardío. En el estado de enfermedad, la mutación con cambio de sentido VPS35-D620N interrumpe el tráfico de la catepsina D, la proteasa responsable de la degradación de la α-sinucleína (Traffic 15(2), 230-44, 2014) y activa la LRRK2, lo que conduce a un aumento de la autofosforilación en el sitio Ser1292 de la LRRK2 y a un aumento de la fosforilación de Rab10-Thr73 (Biochem J 475(11), 1861-1883, 2018). En los lisosomas, la LRRK2 interactúa con la GBA, que está relacionada causalmente con el trastorno de almacenamiento lisosomal de la enfermedad de Gaucher y un gen de riesgo para la enfermedad de Parkinson. Las mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 reducen la actividad de la GBA que se puede contrarrestar mediante la inhibición de la LRRK2 (Nat Commun 10(1), 5570, 2019). A la inversa, los déficits de GBA relevantes para la enfermedad en procesos lisosomales de biología en astrocitos también se pueden aliviar mediante la inhibición de la LRRK2 (Mov Disord Feb 8, 2020, doi: 10.1002/mds.27994). Las mutaciones con cambio de sentido en la quinasa mitocondrial PINK1 y la E3 ligasa PARKIN causan la enfermedad de Parkinson autosómica recesiva de inicio temprano que está asocia a una disfunción mitocondrial (Science 304(5674), 1158-60, 2004; Nature 392(6676), 605-8, 1998). La fosforilación dependiente de LRRK2 de Rab8a en la treonina en la posición 72 del aminoácido está modulada por la fosforilación de PINK1 de la serina en la posición 111 del aminoácido en Rab8a (Biochem J. Mar 30, 2020, doi: 10.1042/BCJ20190664). Además, la actividad de la LRRK2 altera la mitofagia que, en condiciones normales, está regulada por la vía PINK1/PARKIN. Esto se puede revertir mediante la inhibición de la LRRK2 (Hum Mol Genet 28(10), 1645-1660, 2019). Las mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 causan daños en el ADN mitocondrial que se pueden revertir mediante correcciones genéticas (Neurobiol Dis 62, 381-6, 2014), así como con inhibidores de la LRRK2 (Hum Mol Genet.26(22), 4340-4351, 2017). Esto sugiere que los inhibidores de la LRRK2 son útiles para tratar trastornos de almacenamiento lisosomal tales como la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Niemann-Pick y la enfermedad de Fabry, trastornos con déficits mitocondriales, que incluyen la enfermedad de Parkinson de inicio temprano asociada a mutaciones con cambio de sentido de PINK1 y PARKIN, así como la enfermedad de Parkinson en pacientes con polimorfismos en genes que codifican proteínas implicadas en el sistema endosomal-lisosomal tales como GBA, GALC, VPS35, VPS13C, ATP6V0A1, LAMP1, SCARB2, TMEM175 y CTSB.

[0015] El análisis post mortem de los cerebros de pacientes con enfermedad de Parkinson portadores de mutaciones de la LRRK2 muestra la presencia de una patología de la α-sinucleína (JAMA Neurol.72(1), 100-5, 2015). En los modelos preclínicos de la enfermedad de Parkinson (EP), p.G2019S agrava la patología relacionada con la EP que se puede revertir mediante la inhibición de la LRRK2. La LRRK2 se ha identificado en los cuerpos de Lewy en las regiones nigrales y del tronco encefálico (Neuropathol Appl Neurobiol 34(3), 272-83, 2008) y también se ha demostrado que fosforila la α-sinucleína en Ser129 (Biochem Biophys Res Commun 387(1), 149-52, 2009).La variación exónica de la LRRK2 está asociada al riesgo de desarrollar atrofia multisistémica (Neurology 83(24), 2256-61, 2014) y también se han informado mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 en pacientes con atrofia multisistémica(J Parkinsons Dis;8(1), 93-100, 2018). Los polimorfismos de nucleótido único en el locus de MAPT (tau) están asociados con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson y atrofia multisistémica (Hum Genet 124(6), 593-605, 2009;Parkinsonism Relat Disord 30, 40-5, 2016). La patología de tau también es una característica prominente observada en pacientes con enfermedad de Parkinson con mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 (Acta Neuropathol Commun 7(1), 183, 2019). La sobreexpresión de la LRRK2 patógena en modelos animales aumenta la patología de tau (Neurobiol Dis 40(3), 503-17, 2010). Se han informado mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 en pacientes que padecen tauopatías tales como parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal (Mov Disord. 32(1), 115-123, 2017). La variación común en el locus de LRRK2 está asociada a la supervivencia en la parálisis supranuclear progresiva, una tauopatía primaria (bioRxiv 2020.02.04.932335), y los estudios GWAS han identificado el riesgo de demencia frontotemporal en el locus de LRRK2 (PLoS Med 15(1), e1002487, 2018).

[0017] Esto sugiere que los inhibidores de la LRRK2 son útiles para tratar sinucleinopatías y tauopatías, que incluyen la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal y la enfermedad de Alzheimer.

[0019] El ARNm de LRRK2 y la proteína LRRK2 se expresan ampliamente, pero están particularmente enriquecidos en el tejido cerebral, así como en los órganos periféricos, más específicamente, el riñón, el pulmón, el intestino y el bazo. Además, la expresión de LRRK2 está altamente enriquecida en las células inmunitarias del cerebro y en los neutrófilos, las células B, los macrófagos y los monocitos de la periferia. La expresión del ARNm de LRRK2 y de la proteína LRRK2 se induce después de estímulos proinflamatorios o patógenos, aumentando de este modo la actividad quinasa de la LRRK2. En células mononucleares de sangre periférica humana, los sustratos Rab10 y Rab12 de la LRRK2 se fosforilan después de la estimulación con reactivos que imitan infecciones virales (Sci Rep 7(1), 10300, 2017). En consonancia con la biología de la LRRK2, que desempeña un papel en respuesta a los estímulos inflamatorios, las mutaciones con cambio de sentido de la LRRK2 están asociadas al riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn, un trastorno inflamatorio intestinal, y los estudios GWAS han identificado polimorfismos de nucleótido único en el locus de LRRK2 asociados a un riesgo significativo en todo el genoma de desarrollar la enfermedad de Crohn (Inflamm Bowel Dis 17(12), 2407-15, 2011). En las poblaciones judías asquenazíes, hay una prevalencia de dos a cuatro veces mayor de la enfermedad de Crohn y, en la misma población, las variantes de la LRRK2 están asociadas a un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn (PLoS Genet 14(5), e1007329, 2018). Las variantes exónicas de la LRRK2 tales como p.N2081D y p.M2397T aumentan el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn y, como se observó para la enfermedad de Parkinson, la variante haplotípica protectora p.N551K/p.R1348H reduce el riesgo de desarrollar la enfermedad de Crohn. En estudios basados en células, la variante p.N2081D ha aumentado la actividad quinasa, lo que conduce a un aumento de la fosforilación de Rab10 (bioRxiv 447946, 2018; Sci Transl Med 10(423), 2018). El vínculo biológico entre la enfermedad de Parkinson y los trastornos autoinmunitarios está respaldado además por estudios que han descubierto que la enfermedad de Parkinson y los trastornos autoinmunitarios tales como la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn comparten vías genéticas comunes que también incluyen la LRRK2 (JAMA Neurol 74(7), 780-92, 2017). Según esto, la LRRK2 también está asociada al riesgo de padecer lupus (Oncotarget8, 13754-61, 2017; J Transl Med 17(1), 37, 2019) y lepra (N Engl J Med 361(27), 2609-18, 2009; PLoS One 8(8), e73103, 2013; PLoS Negl Trop Dis 10(2), e0004412, 2016).

[0021] Por lo tanto, los inhibidores de la LRRK2 se pueden utilizar para el tratamiento de la enfermedad de Crohn y otros trastornos autoinmunitarios tales como, pero sin restringirse a, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, el lupus y la lepra. La LRRK2 desempeña un papel en el crecimiento tumoral en los cánceres de riñón y tiroides al afectar la señalización de MET, y la disminución de la expresión de la LRRK2 induce la detención del crecimiento (Proc Natl Acad Sci USA 108(4), 1439-44, 2011). Los pacientes con EP por LRRK2 tienen mayores riesgos de desarrollar leucemia, así como los cánceres de piel y de colon (Mov Disord 34(9), 1392-8, 2019). Los portadores de p.G2019S también tienen un mayor riesgo general de desarrollar cáncer no cutáneo; en particular el cáncer de mama y los cánceres relacionados con hormonas en las mujeres (JAMA Neurol 72(1), 58-65, 2015). Los estudios han demostrado que el silenciamiento de la LRRK2 promueve la inhibición del crecimiento de las células T y facilita la apoptosis y la detención del ciclo celular (Int J Oncol 55(1), 21-34, 2019).

[0022] La LRRK2 también se expresa de forma diferencial en los carcinomas de células adenoescamosas de pulmón y escamosas de pulmón, así como en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (J Cell Physiol 234(7), 10918-25, 2019; J Cell Physiol 234(12), 22742-52, 2019).

[0023] Por lo tanto, los inhibidores de la LRRK2 tienen efectos anticancerígenos y se pueden utilizar para el tratamiento del cáncer de piel y cánceres no cutáneos tales como el cáncer renal, el cáncer de colon, los cánceres de pulmón adenoescamoso y escamoso, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer relacionado con hormonas, el cáncer de tiroides, la leucemia y el cáncer de mama.

[0024] Se conoce una amplia técnica anterior en el campo de los inhibidores de LRRK2. Las solicitudes de patente más recientes presentadas en el campo abarcan derivados oligoméricos tales como los compuestos descritos en la patente WO2020/006267, estructuras no macrocíclicas o policíclicas tales como los compuestos descritos en las patentes WO2019/222173, WO2019/112269, WO2019/074809, WO2018/217946, WO2018/163066, WO2018/155916, WO2018/137618, WO2018/06931, WO2015/026683, y también derivados macrocíclicos tales como los compuestos descritos en la patente WO2019/012093, la patente WO2016/042089, la patente US-2015/290198.

[0025] A pesar de la enorme cantidad de estructuras elaboradas durante los últimos años, existe una necesidad continua de diseñar nuevos andamios que tengan una mejor potencia y selectividad para satisfacer las necesidades médicas insatisfechas.

[0026] Descripción detallada de la invención

[0027] La presente invención se describirá a continuación. En los siguientes pasajes, se definen en mayor detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto así definido se puede combinar con cualquier otro aspecto o aspectos salvo que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o ventajosas.

[0028] En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)

[0031]

[0033] en donde:

[0034] ♦ R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo,

[0035] ♦ Z1, Z2, Z3 representa cada uno independientemente un átomo de carbono o nitrógeno, entendiéndose que el ciclo de 6 miembros que contiene Z1, Z2 y Z3 puede tener 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno,

[0036] ♦ -X1- está ausente o representa -O-, -S- o -N(R’a)-, en donde R'a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

[0037] ♦ -X2- representa un grupo alcanodiílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino y grupo ciano,

[0038] entendiéndose que el átomo de carbono en la posición alfa de -N(Ra) y el átomo de carbono en la posición alfa de -X1- cuando -X1- representa -O-, -S- o -N(R’a)- no pueden estar sustituidos con un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, ♦ -X3- representa un grupo alcanodiílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino, grupo ciano, grupo cicloalquilo y grupo heterocicloalquilo,

[0039] entendiéndose que el átomo de carbono en la posición alfa de -O- y el átomo de carbono en la posición alfa de A1 cuando A1 representa un átomo de nitrógeno no pueden estar sustituidos con un heteroátomo de oxígeno o nitrógeno, ♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

[0040] entendiéndose que cuando Ra representa un grupo alquilo, un átomo de carbono de Ra puede estar enlazado a un átomo de carbono de -X2- o a un átomo de carbono de -X3- para formar un resto cíclico que contiene 5 o 6 miembros en el anillo,

[0041] ♦ A representa

[0042] - un grupo cíclico aromático o parcialmente hidrogenado de la fórmula (a):

[0045]

[0047] donde

[0048]  A1, A4 representa cada uno independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,

[0049]  A2, A3, A5 representa cada uno independientemente un átomo de carbono, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno,

[0050] entendiéndose que A1, A2, A3, A4 y A5 no pueden representar simultáneamente un heteroátomo,

[0051] - o un grupo cíclico aromático o parcialmente hidrogenado de la fórmula (b):

[0054]

[0056] en donde A'1, A'2, A'3, A'4 representa cada uno independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que * significa que el enlace está enlazado a X3,

[0057] estando el grupo A cíclico aromático o parcialmente hidrogenado así definido opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo alcoxialquilo, grupo alcoxialcoxi, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo heterocicloalquilo, grupo heterocicloalquilalquilo, grupo (alcoxialquil)(alquil)amino, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino, grupo cicloalquilo, grupo (heterocicloalquil)(alquil)amino, grupo dialquilaminoalquilo, grupo heterocicloalquilalcoxi, grupo ciano y grupo cianoalquilo,

[0058] en donde el grupo heterocicloalquilo y cicloalquilo así definidos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes elegidos de grupo alquilo, átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxi, grupo ciano y grupo oxo,

[0059] sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, racematos, hidratos, solvatos, N-óxido, isótopos, derivados deuterados y sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables.

[0060] Al describir los compuestos de la invención, los términos utilizados deben interpretarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que un contexto indique lo contrario:

[0061] El término “alquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente completamente saturado, incluidos los derivados deuterados correspondientes. Los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados, pueden incluir una estructura espiránica y pueden estar opcionalmente sustituidos como se indica en la presente memoria. Los ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, butilo y sus isómeros (p. ej., n-butilo, i-butilo y t-butilo), pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros.

[0062] El término “alcanodiílo” significa un radical hidrocarburo divalente completamente saturado que tiene dos enlaces simples para unirse a otros dos grupos, y se puede representar como un grupo “-(alquilo)-”, en donde el alquilo es como se ha definido anteriormente. Los grupos alcanodiílo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono, pueden ser lineales o ramificados, pueden incluir una estructura espiránica y pueden estar sustituidos como se indica en la presente memoria. Los ejemplos no limitativos de grupos alcanodiílo incluyen: -CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-, -CD<2>-, -CD<2>-CD<2>-, -CH(CH<3>)-, -CH(CH<2>-CH<3>)-, -CH(i-Pr)-, -C(CH<3>)(CH<3>)-, -CH<2>-C(CH<3>)(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-C(CH<3>)(CH<3>)-,

[0065]

[0067] -CH<2>-CH(i-Pr)-, -CH(i-Pr)-CH<2>-, -CH<2>-CH(i-Bu)-, -CH(i-Bu)-CH<2>-, -CH(CH<3>)-CH<2>-, -CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH<2>-, -CD<2>-CD<2>-CD<2>-, -CH(CH<3>)-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH(CH<3>)-CH<2>-, -CH(CH<3>)-CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH(CH<2>-CH<3>)-, -CH(CH<2>-CH<3>)-CH<2>-CH<2>-, -CH(CH<2>-CH<3>)-CH<2>-CH(CH<3>)-, - CH(CH<3>)-CH<2>-CH(CH<2>-CH<3>)-, siendo posible que esos grupos, cuando se indique, se sustituyan adicionalmente. Por ejemplo, un grupo alcanodiílo sustituido con un grupo alcoxi incluirá, aunque no de forma limitativa, -CH(OCH<3>)-, -CH(OCH<3>)-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH<2>-CH(OCH<3>)-, -CH(OCH<3>)-CH<2>-CH<2>-, -CH<2>-CH<2>-CH(CH<2>-OCH<3>)-, - CH(CH<2>-OCH<3>)-CH<2>-CH<2>-, -CH(O-CH<2>-CH<3>)-CH<2>-, -CH<2>-CH(O-CH<2>-CH<3>)-. C<OMO>otro ejemplo no limitado, un grupo alcanodiílo sustituido con un grupo cicloalquilo incluirá -CH<2>-CH(Cy-Pr)-, -CH(Cy-Pr)-CH<2>-, en donde Cy-Pr significa ciclopropilo. Un grupo alcanodiílo sustituido con uno o más átomos de halógeno incluye, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, -CHF-, -CHF-CH<2>-, -CF<2>-, -CF<2>-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-. Un grupo alcanodiílo sustituido con un grupo heterocicloalquilo incluirá, por ejemplo, aunque no de forma limitativa, -CH<2>-CH(tetrahidropiranilo)-, -CH(tetrahidropiranilo)-CH<2>-, -CH<2>-CH(oxolanilo)-, -CH(oxolanilo)-CH<2>-. El término “cicloalquilo” por sí mismo o como parte de otro sustituyente es un grupo de hidrocarburos monovalentes, saturados o insaturados, que tiene una o dos estructuras cíclicas. Cicloalquilo incluye todos los grupos de hidrocarburos saturados, parcialmente saturados o aromáticos que tienen una o dos estructuras cíclicas. Los grupos cicloalquilo comprenden 3 o más átomos de carbono y generalmente, según esta invención, comprenden de 3 a 10 átomos de carbono.

[0068] Los ejemplos de grupos cicloalquilo que tienen una estructura cíclica incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.

[0069] Cuando se prevé una estructura anular bicíclica, los dos anillos pueden ser:

[0070] - fusionados, lo que significa que comparten un enlace común; los sistemas fusionados bicíclicos cicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, naftalenilo, biciclo[1.1.0]butanilo, octahidropentalenilo, decahidronaftalenilo, octahidro-1H-indenilo;

[0071] - enlazados mediante un enlace entre las dos estructuras cíclicas; los sistemas enlazados bicíclicos cicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, bifenilo, biciclopropanilo, biciclopentenilo, biciclohexanilo, ciclopropilciclohexanilo, ciclopropilciclopentanilo;

[0072] - puenteados, lo que significa que los dos anillos comparten tres o más átomos, separando los dos átomos cabeza de puente mediante un puente que contiene al menos un átomo; los sistemas puenteados bicíclicos cicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo;

[0073] - o representan un sistema de anillos espiro bicíclicos, en donde los dos anillos están conectados a través de un único átomo; los sistemas espiro bicíclicos cicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, espiro[2.2]pentanilo, espiro[2.4]heptanilo, espiro[4.4]nonanilo, espiro[5.5]undecanilo.

[0074] El grupo “cicloalquilo” así definido puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos de grupo alquilo, átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxi, grupo ciano y grupo oxo. Cuando el grupo cicloalquilo está sustituido con 2 o 3 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser portados por el mismo átomo o por átomos diferentes, siempre que se respete la valencia de cada átomo.

[0075] El término “alcoxi” por sí mismo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo “(alquilo)-O-”, en donde el “alquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etiloxi, n-propiloxi, i-propiloxi, butiloxi (y sus isómeros), pentiloxi (y sus isómeros), hexiloxi (y sus isómeros).

[0076] El término “alcoxialquilo” se refiere a un grupo “(alquilo)-O-(alquilo)-”, en donde el “alquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen CH<3>-O-CH<2>-, CH<3>-O-CH<2>-CH<2>-.

[0077] El término “alcoxialcoxi” se refiere a un grupo “(alquilo)-O-(alquilo)-O-”, en donde el “alquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen CH<3>-O-CH<2>-O-, CH<3>-O-CH<2>-CH<2>-O-.

[0078] El término “alquilamino” se refiere a un grupo “-NH-(alquilo)”, en donde el “alquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen -NH-CH<3>, -NH-CH<2>-CH<3>, -NH-CH(CH<3>)(CH<3>).

[0079] El término “dialquilamino” se refiere a un grupo “-N(alquilo)(alquilo)”, en donde el “alquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen -N(CH<3>)<2>, -N(CH<3>)(CH<2>-CH<3>).

[0080] El término “polihalogenoalquilo” se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno, transportados por los mismos átomos de carbono o diferentes átomos de carbono, están reemplazados por uno o más átomos de halógeno. Los ejemplos no limitativos incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo y 2-cloroetilo.

[0081] El término “polihalogenoalcoxi” se refiere a un grupo “(polihalogenoalquilo)-O-”, en donde “polihalogenoalquilo” es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2-cloroetoxi.

[0082] El término “heterocicloalquilo” significa un grupo carbocíclico monovalente monocíclico o bicíclico, aromático o no aromático, que contiene de 3 a 10 miembros en el anillo y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de átomo de oxígeno, átomo de azufre y n átomo de nitrógeno. El grupo heterocicloalquilo puede estar enlazado por un átomo de carbono o nitrógeno cuando sea posible. El grupo heterocicloalquilo así definido puede ser un sistema anular monocíclico o un sistema anular bicíclico. Los sistemas de anillos monocíclicos heterocicloalquilo incluyen, aunque no de forma limitativa, piridinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, oxolanilo, dihidrofuranilo, morfolinilo, pirazolilo, azetidinilo, oxetanilo. Cuando se prevé un sistema de anillos bicíclicos, los dos anillos pueden ser:

[0083] - fusionados, lo que significa que comparten un enlace común; los sistemas fusionados bicíclicos heterocicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, indolilo, indolinilo, benzopiranilo, benzofuranilo, naftiridinilo, quinolinilo, piridopirazinilo, piridopiridazinilo, piridopirimidinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, dihidrobenzopiranilo;

[0084] - enlazados mediante un enlace entre las dos estructuras cíclicas; los sistemas enlazados bicíclicos heterocicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, fenilpiridinilo, bipiridinilo, oxetanilpiridinilo, oxetanilpiperidinilo, oxetaniltetrahidropiridinilo, pirrolidinilpiperidinilo, morfolinopiperidinilo, pirrolidiniltetrahidropiridinilo, pirrolidinilpiridinilo, oxetanilpiperazinilo, pirrolidinilpiperazinilo;

[0085] - puenteados, lo que significa que los dos anillos comparten tres o más átomos, separando los dos átomos cabeza de puente mediante un puente que contiene al menos un átomo; los sistemas puenteados bicíclicos heterocicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, azabiciclo[2.2.1]heptanilo, oxaazabiciclo[2.2.1]heptanilo;

[0086] - o representan un sistema de anillos espiro bicíclicos, en donde los dos anillos están conectados a través de un único átomo; los sistemas espiro bicíclicos heterocicloalquilo ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, oxaespirooctano, azaespirooctano, diazaespirooctano, oxaazaespirooctano, oxaespirononano, azaespirononano, diazaespirononano, oxaazaespirononano.

[0087] El grupo “heterocicloalquilo” así definido puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes elegidos de grupo alquilo, átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxi, grupo ciano y grupo oxo. Cuando el grupo heterocicloalquilo está sustituido con 2 o 3 sustituyentes, los sustituyentes pueden ser portados por el mismo átomo o por átomos diferentes, siempre que se respete la valencia de cada átomo.

[0088] El término “heterocicloalquilalquilo” se refiere a un grupo “(heterocicloalquilo)-(alquilo)-”, en donde los restos heterocicloalquilo y alquilo son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitativos incluyen morfolinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperazinilmetilo, piperidinilmetilo.

[0089] El término “átomos de halógeno” significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

[0090] Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfónico, el ácido acético, el ácido trifluoroacético, el ácido láctico, el ácido pirúvico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido glutárico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido maleico, el ácido cítrico, el ácido ascórbico, el ácido oxálico, el ácido metanosulfónico, el ácido alcanfórico, etc.

[0091] Entre las bases farmacéuticamente aceptables se pueden mencionar, sin implicar ninguna limitación, el hidróxido de sodio, el hidróxido de potasio, la trietilamina, la terc-butilamina, etc.

[0092] Las realizaciones específicas de los compuestos de fórmula (I) de la invención se describen a continuación. Las características de esas realizaciones específicas pueden tomarse solas o combinarse para generar nuevas realizaciones específicas.

[0093] En una realización específica, la invención se refiere más preferiblemente a compuestos de fórmula (I), en donde R representa un átomo de hidrógeno.

[0094] En otra realización, R representa de forma ventajosa un átomo de halógeno y, con máxima preferencia, un átomo de flúor o cloro.

[0095] Cuando R es un grupo alquilo, preferiblemente es un grupo metilo.

[0096] R está enlazado preferiblemente a Z2 cuando Z2 representa un átomo de carbono.

[0097] En otra realización preferida específica de la invención, Z1, Z2 y Z3 representan simultáneamente un átomo de carbono.

[0098] En una realización alternativa ventajosa, uno de Z1, Z2 y Z3 es un átomo de nitrógeno, mientras que los otros dos representan un átomo de carbono. Más particularmente, cuando uno de Z1, Z2 y Z3 representa un átomo de nitrógeno, preferiblemente es Z1 o Z2.

[0099] Otra realización específica de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en donde -X1- representa -O- o -NH-. Más preferiblemente, -X1- representa -O-.

[0100] En otra realización específica de la invención, -X2- representa un grupo alcanodiílo lineal o ramificado que tiene 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono y, más preferiblemente, 3, 4 o 5 átomos de carbono. -X2- preferiblemente no está sustituido. Cuando se sustituye -X2-, se prefiere el grupo fluor o metoxi. De forma ventajosa, -X2- representa (CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH(CH<3>)-CH<2>-,

[0103]

[0105] -CH<2>-CHF-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>-, -(CH<2>)<2>-CH(CH<2>-CH<3>)- o -CH(CH<2>-CH<3>)-(CH<2>)<2>-. Aun más preferiblemente, -X2-representa -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>- o -CH<2>-CHF-CH<2>-.

[0106] El valor preferido para Ra en los compuestos de fórmula (I) es un átomo de hidrógeno.

[0107] En otra realización específica de la invención, -X3- representa un grupo alcanodiílo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono y, más preferiblemente, 1 o 2 átomos de carbono. -X3- preferiblemente no está sustituido. De forma ventajosa, -X3- representa -CH<2>-, -CH(CH<3>)-, -(CH<2>)<2>-, -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<2>-CH<3>)-, -CH(CH<3>)-CH<2>-, -CH<2>-CH(CH<3>)-, -CH<2>-CH(i-Pr)-, -CH(i-Pr)-CH<2>-, -CH<2>-CH(Cy-Pr)-, -CH(Cy-Pr)-CH<2>-. Aún más preferiblemente, -X3-representa -(CH<2>)<2>-, -CH<2>- o -CH(CH<3>)-.

[0108] Otra realización específica de la presente invención está representada por los compuestos de fórmula (I) para los que A representa un grupo de fórmula (b):

[0109]

[0111] Los valores preferidos para (A'1, A'2, A'3, A'4) son:

[0112] - cuatro átomos de carbono, o

[0113] - tres átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, estando más preferiblemente el átomo de nitrógeno en A'4, - o dos átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno.

[0114] A'3 es de forma ventajosa un átomo de carbono.

[0115] Como realización particular de la invención, A representa los siguientes andamios preferidos, que están representados en la presente memoria sin ninguna sustitución:

[0118]

[0120] La realización más preferida para A de fórmula (b) es el grupo fenilo o piridinilo. Una alternativa ventajosa para A es el grupo pirazinilo.

[0121] Una alternativa ventajosa para A está representada por un grupo de fórmula (a):

[0124]

[0125] .

[0126] El andamio más preferido de fórmula (a) contiene uno, dos o tres heteroátomos, siendo uno de ellos un átomo de nitrógeno. Los andamios preferidos representativos de fórmula (a) son del siguiente modo, siendo representado en la presente memoria sin ninguna sustitución:

[0127]

[0129] La realización más preferida para A de fórmula (a) es el grupo triazolilo o pirazolilo.

[0130] Preferiblemente, el grupo A de los compuestos de fórmula (I) no está sustituido.

[0131] Cuando el grupo A de los compuestos de fórmula (I) está sustituido, la sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno de los andamios A que tenga al menos una valencia libre. Las sustituciones más preferidas incluyen átomos de halógeno, grupo ciano, grupo cianoalquilo, grupo oxo, grupo alcoxi, grupo alquilo, grupo cicloalquilo y grupo heterocicloalquilo. Particularmente, las sustituciones preferidas incluyen átomos de flúor, bromo o cloro, grupos metilo, etilo, ciclopropilo, metoxi, isopropiloxi, ciano, cianometilo y oxo.

[0132] El grupo heterocicloalquilo más preferido incluye el grupo pirrolidinilo, el grupo piperazinilo, el grupo morfolinilo, el grupo azetidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, oxetanilo, pirazolidinilo.

[0133] Las sustituciones más preferidas del grupo A son el átomo de flúor o bromo, el grupo metoxi, el grupo metilo, el grupo etilo, el grupo pirrolidinilo no sustituido o sustituido, el grupo piperazinilo no sustituido o sustituido.

[0134] Otra realización específica de la invención está representada por los compuestos de fórmula (I-a):

[0137]

[0139] en donde X1, X2, X3, Ra y A son como se definen para la fórmula (I).

[0140] En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-b):

[0141]

[0143] en donde X2, X3, Ra y A son como se definen para la fórmula (I). Los compuestos más preferidos de fórmula (I-b) son aquellos para los que -X2- representa -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -CH<2>-CHF-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>- o -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-. Otros compuestos más preferidos de fórmula (I-b) son aquellos para los que -X<3>- representa -CH<2>- o –(CH)(CH<3>)-. Otra realización específica de la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) para los que la cadena -X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3- representa preferiblemente -O-(CH<2>)<3>-NH-C(O)O-CH<2>-, -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NH-C(O)O-CH<2>-, -O-CH<2>-CHF-CH<2>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH<2>-CF<2>-CH<2>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NHC(O)O-(CH<2>)<2>- o -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NH-C(O)O-CH(CH<3>)-.

[0144] Preferiblemente, los compuestos de la invención son compuestos de fórmula (I-c) o (I-c'):

[0147]

[0149] en donde X1, X2, X3, Ra, A'1, A'2 y A'4 son como se definen para la fórmula (I).

[0150] Otra realización específica se refiere a los compuestos de fórmula (I-d) o (I-d'):

[0151]

[0153] en donde X2, X3, Ra, A'1, A'2 y A'4 son como se definen para la fórmula (I). Los compuestos más preferidos de fórmula (I-d) o (I-d’) son aquellos para los que -X2- representa -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -CH<2>-CHF-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>- o -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-. Otros compuestos más preferidos de fórmula (I-d) o (I-d’) son aquellos para los que -X3- representa -CH<2>- o -(CH<2>)<2>-.

[0154] Otros compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I-e):

[0157]

[0159] en donde X1, X2, X3, Ra, A1, A2 y A5 son como se definen para la fórmula (I).

[0160] Otros compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (I-f):

[0163]

[0165] en donde X2, X3, Ra, A1, A2 y A5 son como se definen para la fórmula (I). Los compuestos más preferidos de fórmula (I-f) son aquellos para los que -X2- representa -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -CH<2>-CHF-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>- o -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-. Otros compuestos más preferidos de fórmula (I-f) son aquellos para los que -X3- representa -CH<2>- o -(CH<2>)<2>-.

[0166] En otra realización específica, los compuestos preferidos de la invención son:

[0167] - 8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0168] - 10-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0169] - 8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0170] - 10-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0171] - 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona;

[0172] - 4-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona; - 5-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0173] - 4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0174] - 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0175] - 4-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il}-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0176] - 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0177] - 4-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0178] - 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0179] - 4-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0180] - 5-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0181] - 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0182] - 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0183] - 4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0184] - 9,14-dioxa-11,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<26>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-10-ona;

[0185] - 4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0186] - 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0187] - 4-cloro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0188] - 4-fluoro-5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0189] - 4,5-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 5-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0190] - 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2, 4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona;

[0191] - 1-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-4-il}piperidina-4-carbonitrilo;

[0192] - 4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0193] - 4-(azetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0194] - 4-(piperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0195] - 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0196] - 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0197] - 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0198] - 4-[(2S,5S)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0199] - 4-[(morfolin-4-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0200] - 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0201] - 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0202] - 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0203] - 5-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0204] - 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0205] - 4-(dietilamino)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0206] - 4-[(piperidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0207] - 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0208] - 5-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0209] - 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0210] - 4-(dietilamino)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 5-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0211] - 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - 4-[metil(oxetan-3-il)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0212] - 4-[(dimetilamino)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0213] - 4,10-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0214] - 4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0215] - 4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0216] - 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0217] - (7S)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0218] - 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0219] - 4-(2-metoxietil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0220] - (7R)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0221] - 5-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(2-metoxietoxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0222] - 4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0223] - 11 -metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(3-oxomorfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0224] - 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0225] - 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0226] - 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0227] - 2-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il}acetonitrilo;

[0228] - (11R)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0229] - (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0230] - 4-etinil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona; - 4-(piperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0231] - 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0232] - 11-(metoximetil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0233] - 8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - 11 -metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0234] - 12-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0235] - 11 -etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona; - 4-fluoro-5,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0236] - 4-fluoro-5-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0237] - 5-fluoro-4,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0238] - 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0239] - 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0240] - 12-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0241] - 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0242] - 5-fluoro-4-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0243] - 5-fluoro-4,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0244] - 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0245] - 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0246] - 12-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0247] - 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0248] - 5-fluoro-4-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0249] - (7R, 13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0250] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0251] - 8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona;

[0252] - 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0253] - (13R)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0254] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0255] - 6-ciclopropil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0256] - 7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0257] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0258] - 6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0259] - (13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0260] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0261] - (7R)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0262] - 6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0263] - 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),15,17,21-pentaen-9-ona; - (13R)-23-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0264] - 9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-10-ona;

[0265] - 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona; - 3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa-1(21),2(24),4,16,18,22-hexaen-10-ona;

[0266] - (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0267] - (13R)-4-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0268] - 8,14-dioxa-2,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - (13R)-4-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0269] - (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaeno-5-carbonitrilo;

[0270] - (13R)-13-metil-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0271] - (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0272] - (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0273] - (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0274] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0275] - 8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15,17,21-hexaen-9-ona; - 8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),4,15,17,21-hexaen-9-ona; - (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0276] - (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0277] - (13R)-16-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0278] - (13R)-13,16-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0279] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-3,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0280] - Clorhidrato de 8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0281] - 8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0282] - (13R)-5-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0283] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,6(23),15,17,21-hexaeno-5,9-diona;

[0284] - 4-metil-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0285] - (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

[0286] - 7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona; - (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0287] - 8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0288] - (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo;

[0289] - 12,12-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0290] - (13R)-17-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0291] - (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0292] - (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0293] - (13S)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0294] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

[0295] - (12R)-4,12-dimetil-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona;

[0296] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0297] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0298] - (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0299] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0300] - 14-metil-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona; - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

[0301] - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0302] - 8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona; - 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

[0303] - (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0304] - (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0305] - 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

[0306] - (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

[0307] - (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

[0308] - (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0309] - (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

[0310] - 8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricósano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona.

[0311] La invención también se refiere a un proceso global para la preparación de compuestos de fórmula (I), proceso que se caracteriza por que se utiliza como material de partida el compuesto de fórmula (I-1):

[0314]

[0316] en donde R, X1, Z1, Z2 y Z3 son como se definen para la fórmula (I),

[0317] en el que se condensa primero un compuesto PG1-LG1, después un compuesto PG2-LG2, o primero un compuesto PG2-LG2, después un compuesto PG1-LG1, en donde PG1 es un grupo protector o, cuando -X1- es un enlace, PG1 representa un halógeno, y PG2 es un grupo protector y LG1 y LG2 son grupos salientes, para producir el compuesto de fórmula (I-2):

[0320]

[0322] en donde R, X1, Z1, Z2, Z3, PG1 y PG2 son, como se han definido anteriormente,

[0323] el compuesto de fórmula (I-2) en el que:

[0324] - se condensa un grupo saliente LG3 para producir el compuesto de fórmula (I-3):

[0325]

[0328] en donde R, X1, Z1, Z2, Z3, PG1, PG2 y LG3 son, como se han definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I-3):

[0330] • en el que se condensa, después de la desprotección de X1, un compuesto LG4-X2-NPG3, en donde LG4 es un grupo saliente, PG3 es un grupo protector y X2 es como se define para la fórmula (I) para producir el compuesto de fórmula (I-4):

[0333]

[0336] en donde R, X1, X2, Z1, Z2, Z3, PG2, PG3 y LG3 son, como se han definido anteriormente, un compuesto de fórmula (I-4) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-5):

[0339]

[0342] en donde A y X3 son como se definen en la fórmula (I) o un derivado organometálico del compuesto de fórmula (I-5) tal como un boronato, para producir el compuesto de fórmula (I-6):

[0345]

[0346] en donde R, X1, X2, X3, A, Z1, Z2, Z3, PG2 y PG3 son, como se han definido anteriormente,

[0347] el compuesto de fórmula (I-6) que se somete a una desprotección de -X2-NPG3, después a una ciclación para dar el compuesto de fórmula (I-7):

[0350]

[0352] en donde R, X1, X2, X3, A, Z1, Z2, Z3 y PG2 son, como se han definido anteriormente,

[0353] el compuesto de fórmula (I-7) que opcionalmente se alquila en la función carbamato y/u opcionalmente se sustituye en el anillo A, después se somete a la desprotección de -N(PG2)- para dar el compuesto de fórmula (I),

[0354] • o el compuesto de fórmula (I-3) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-8):

[0357]

[0359] en donde Ra, X2, X3 y A son como se han definido anteriormente y LG4 es un grupo saliente o un derivado organometálico del compuesto de fórmula (I-8) tal como un boronato, para producir el compuesto de fórmula (I-9):

[0362]

[0365] en donde R, Ra, X1, X2, X3, A, Z1, Z2, Z3, PG1, PG2 y LG4 son, como se han definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I-9) que se somete, después de la desprotección de X1, a una ciclación para producir el compuesto de fórmula (I-7) como se ha definido anteriormente, que, después de la desprotección de -N(PG2)- y/o la sustitución opcional en el anillo A, da el compuesto de fórmula (I),

[0366] • o el compuesto de fórmula (I-3) en el que se condensa, después de la desprotección de X1, un compuesto LG5-X2-NRaCOOBn, en donde X2 y Ra son como se definen en la fórmula (I) y LG5 es un grupo saliente, para producir el compuesto de fórmula (I-10):

[0369]

[0371] en donde R, Ra, X1, X2, Z1, Z2, Z3, PG2 y LG3 son, como se han definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I-10) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-5):

[0374]

[0376] en donde X3 y A son como se han definido anteriormente o un derivado organometálico del compuesto de fórmula (I-5) tal como un boronato, para producir el compuesto de fórmula (I-11):

[0379]

[0381] en donde R, Ra, X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3, A y PG2 son, como se han definido anteriormente,

[0382] el compuesto de fórmula (I-11) que se somete a una ciclación para producir el compuesto de fórmula (I-7) como se ha definido anteriormente, que, después de la desprotección de -N(PG2)- y/o la sustitución opcional en el anillo A, da el compuesto de fórmula (I),

[0383] - o el compuesto de fórmula (I-2) en el que se condensa, después de la desprotección de X1, un compuesto de fórmula (I-12):

[0384]

[0386] en donde A, X3 y X2 son como se han definido anteriormente y LG6 y LG7 son grupos salientes, para producir un compuesto de fórmula (I-13):

[0389]

[0391] en donde R, X1, X2, X3, A, Z1, Z2, Z3, PG2 y LG6 son, como se han definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I-13) que se cicla para producir el compuesto de fórmula (I-7) que opcionalmente se alquila en la función carbamato, después se somete a la desprotección de -N(PG2) y/u opcionalmente se sustituye en el anillo A, para dar el compuesto de fórmula (I),

[0392] - o el compuesto de fórmula (I-2) que se transforma en un derivado borónico de fórmula (I-14):

[0395]

[0397] en donde R, X1, Z1, Z2, Z3, PG1 y PG2 son como se han definido anteriormente, y R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, entendiéndose que los dos grupos alquilo R' pueden enlazarse para formar una estructura cíclica,

[0398] • el compuesto de fórmula (I-14) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-15):

[0399]

[0401] en donde A es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, X4 es un ácido carboxílico, un éster o un derivado carbonílico de X3, y LG8 es un grupo saliente, para producir el compuesto de fórmula (I-16):

[0404]

[0406] en donde R, X1, Z1, Z2, Z3, X4, PG1 y PG2 son, como se han definido anteriormente,

[0407] el compuesto de fórmula (I-16) en el que se condensa, después de la desprotección de X1, un compuesto LG5-X2-NRaCOOBn como se ha definido anteriormente para producir el compuesto de fórmula (I-17):

[0410]

[0412] en donde R, Ra, X1, X2, Z1, Z2, Z3, X4 y PG2 son como se han definido anteriormente,

[0413] que se somete a una reducción para producir el compuesto de fórmula (I-11) que se convierte en el compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente,

[0414] • o el compuesto de fórmula (I-14) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-18):

[0415]

[0417] en donde A, X2, X3 y Ra son como se han definido anteriormente en la presente memoria, y LG9 es un grupo saliente, para producir el compuesto de fórmula (I-19):

[0420]

[0422] en donde R, Ra, A, X1, X2, X3, Z1, Z2, Z3, PG1 y PG2 son, como se han definido anteriormente, el compuesto de fórmula (I-19) en el que se introduce un grupo saliente para producir el compuesto de fórmula (I-9) como se ha definido anteriormente, que se convierte en el compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente,

[0423] - o el compuesto de fórmula (I-2) en el que se condensa, después de la desprotección de X1, un compuesto LG5-X2-NRaCOOBn como se ha definido anteriormente para producir un compuesto de fórmula (I-20):

[0426]

[0428] en donde R, Ra, X1, X2, Z1, Z2, Z3 y PG2 son, como se han definido anteriormente,

[0429] el compuesto de fórmula (I-20) que se transforma en un derivado borónico de fórmula (I-21):

[0430]

[0432] en donde R, Ra, X1, X2, Z1, Z2, Z3, PG2 y R' son, como se han definido anteriormente,

[0433] • el compuesto de fórmula (I-21) en el que se condensa un compuesto de fórmula (1-22):

[0436]

[0439] en donde X3 y A son como se han definido anteriormente, y LG10 es un grupo saliente, para producir el compuesto de fórmula (I-11) que se convierte en el compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente,

[0440] • o el compuesto de fórmula (I-21) en el que se condensa un compuesto de fórmula (I-15) como se ha definido anteriormente para producir el compuesto de fórmula (I-17) que se convierte en el compuesto de fórmula (I) como se ha descrito anteriormente,

[0441] el compuesto de fórmula (I) se puede purificar después según una técnica de separación convencional y se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptables y que opcionalmente se separa en sus isómeros según una técnica de separación convencional,

[0442] entendiéndose que en cualquier momento considerado apropiado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis se pueden proteger, desproteger posteriormente y funcionalizar, según lo requiera la síntesis.

[0443] Los compuestos de fórmulas (I-5), (I-8), (I-12), (I-15), (I-18) e (I-22) son comercializados o el experto en la técnica puede obtenerlos utilizando reacciones químicas convencionales descritas en la literatura.

[0444] Los estudios farmacológicos de los compuestos de la invención de fórmula (I) presentan actividad inhibidora contra la quinasa LRRK2, incluida la quinasa LRRK2 mutante, tal como la p.G2019S mutante. La actividad quinasa se puede determinar utilizando un ensayo de quinasa, que típicamente emplea un sustrato de quinasa y un donante del grupo fosfato tal como el ATP (o un derivado del mismo). Un ensayo de quinasa ilustrativo se describe en el estudio farmacológico.

[0445] Los compuestos de fórmula (I) de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son inhibidores de la actividad quinasa de la LRRK2 y, por lo tanto, se cree que tienen una utilización potencial en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a o caracterizadas por la actividad quinasa de la LRRK2 tales como enfermedades neurológicas, trastornos endosomales-lisosomales, enfermedades inflamatorias, infecciones bacterianas, virales y parasitarias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias y cánceres. Particularmente los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas que incluyen, aunque no de forma limitativa, la enfermedad de Parkinson (incluidos los pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica, así como los pacientes con mutaciones en LRRK2 tales como los polimorfismos p.G2019S o Rab29/Rab7L1), la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia (incluida la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia vascular, la demencia inducida por el VIH), la neuropatía diabética, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de granos argirófilos, la enfermedad de Pick, la epilepsia, tauopatías tales como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal, otras sinucleinopatías tales como la atrofia multisistémica, la demencia frontotemporal, la demencia frontotemporal hereditaria y el parkinsonismo relacionados con el cromosoma 17 (FTDP-17), los síntomas/la recaída por abstinencia asociados a la drogadicción, la discinesia inducida por la L-dopa, el accidente cerebrovascular isquémico, la lesión cerebral traumática, la lesión de la médula espinal y la esclerosis múltiple.

[0447] Otras enfermedades potencialmente tratables mediante la inhibición de la actividad de la LRRK2 son enfermedades endosomales-lisosomales que incluyen, aunque no de forma limitativa, la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B o C, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Fabry y trastornos con deficiencia mitocondrial; enfermedades inflamatorias que incluyen, aunque no de forma limitativa, vasculitis, enfermedades pulmonares tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática, las miopatías inflamatorias y la espondilitis anquilosante; enfermedades autoinmunitarias que incluyen, aunque no de forma limitativa, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, el lupus, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la aplasia eritrocitaria pura, la púrpura trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus tipo I, la obesidad, el síndrome de Evans, trastornos cutáneos bullosos, el síndrome de Sjögren, la enfermedad de Devic y la lepra. Los compuestos de la invención también tienen efectos anticancerígenos y son potencialmente útiles en el tratamiento de cánceres que incluyen, aunque no de forma limitativa, el cáncer de tiroides, el cáncer renal (incluido el renal papilar), el cáncer de mama, el cáncer relacionado con hormonas, el cáncer de pulmón adenoescamoso y escamoso, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de colon, los cánceres de próstata, los cánceres de piel, las leucemias (incluida la leucemia mielógena aguda) y los linfomas.

[0449] Los compuestos de la invención también son potencialmente útiles en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares que incluyen, aunque no de forma limitativa, el accidente cerebrovascular.

[0451] Otras enfermedades potencialmente tratables con los compuestos de la invención son las infecciones bacterianas tales como, pero no limitadas a, la lepra y la tuberculosis; infecciones virales tales como, aunque no de forma limitativa, el coronavirus tal como el SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2, el VIH, el virus del Nilo Occidental y el virus del chikungunya.

[0453] Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En particular, estas composiciones farmacéuticas son interesantes para su utilización en el tratamiento o la prevención de enfermedades asociadas a o caracterizadas por la actividad quinasa de la LRRK2 tales como, aunque no de forma limitativa, enfermedades neurológicas, trastornos endosomales-lisosomales, enfermedades inflamatorias, infecciones bacterianas, virales y parasitarias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias y cánceres. En una realización específica, las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Parkinson (incluidos los pacientes con enfermedad de Parkinson esporádica, así como los pacientes con mutaciones en LRRK2 o polimorfismos Rab29/Rab7L1), la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia (incluida la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia vascular, la demencia inducida por el VIH), la neuropatía diabética, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de granos argirófilos, la enfermedad de Pick, la epilepsia, tauopatías tales como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal, otras sinucleinopatías tales como la atrofia multisistémica, la demencia frontotemporal, la demencia frontotemporal hereditaria y el parkinsonismo relacionados con el cromosoma 17 (FTDP-17), los síntomas/la recaída por abstinencia asociados a la drogadicción, la discinesia inducida por la L-dopa, el accidente cerebrovascular isquémico, la lesión cerebral traumática, la lesión de la médula espinal, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B o C, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Fabry, trastornos con deficiencia mitocondrial, la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, el lupus, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la aplasia eritrocitaria pura, la púrpura trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus tipo I, la obesidad, el síndrome de Evans, trastornos cutáneos bullosos, el síndrome de Sjögren, la enfermedad de Devic, la lepra, el cáncer de tiroides, el cáncer renal (incluido el renal papilar), el cáncer de mama, el cáncer relacionado con hormonas, el cáncer de pulmón adenoescamoso y escamoso, el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de colon, los cánceres de próstata, los cánceres de piel, las leucemias (incluida la leucemia mielógena aguda), los linfomas, los accidentes cerebrovasculares, la lepra, la tuberculosis e infecciones por SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, VIH, virus del Nilo Occidental y virus del chikungunya.

[0455] Entre las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden mencionar más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos solubles, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.

[0456] Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden uno o más excipientes o portadores seleccionados de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, estabilizantes, conservantes, absorbentes, colorantes, edulcorantes, aromatizantes, etc.

[0457] A modo de ejemplo no limitativo, se pueden mencionar:

[0458] ♦como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerol,

[0459] ♦como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y calcio, polietilenglicol,

[0460] ♦como aglutinantes: silicato de magnesio y aluminio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona,

[0461] ♦como desintegrantes: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.

[0462] La dosificación varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o de cualquier tratamiento asociado, y varía de 0,01 mg a 1 g por 24 horas en una o más administraciones.

[0463] Las siguientes preparaciones y ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ninguna manera. Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante cualquiera de varios procesos sintéticos estándar utilizados habitualmente por los expertos en la técnica de la química orgánica. Los compuestos se preparan generalmente a partir de materiales de partida que son comercializados o que se preparan por medios estándar obvios para los expertos en la técnica.

[0464] Esquemas generales

[0465] Como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, la presente invención proporciona compuestos según la fórmula (I):

[0468]

[0470] en donde R, Z1, Z2, Z3, X1, X2, X3, Ra y A son como se definen para la fórmula (I).

[0471] Con referencia a los esquemas de reacción generales adecuados para preparar dichos compuestos, estos compuestos se pueden representar mediante la fórmula (I), para la cual los esquemas de reacción generales se pueden encontrar a continuación en la presente memoria. En los esquemas generales a continuación, R, Z1, Z2, Z3, X1, X2, X3, Ra y A tendrán el mismo significado que el definido para la fórmula (I).

[0472] La estructura bicíclica de pirazolo fusionado que contiene Z1, Z2, Z3 y R se denominará estructura de pirazolo fusionado en lo que sigue.

[0473] En los esquemas generales a continuación, Lg<1>y Lg<2>representan cada uno independientemente grupos salientes adecuados. Pg<1>y Pg<3>representan cada uno independientemente un grupo protector adecuado que se puede utilizar para proteger X1 y/o X2. Pg<2>representa un grupo protector adecuado para proteger el NH de la estructura de pirazolo fusionado.

[0474] Rb en los esquemas siguientes puede ser H, alquilo o un alquilo cíclico.

[0475] Para aquellos compuestos para los que se utiliza una reacción de transcarbamilación, el resto CbzX2Lg2 se puede elaborar mediante la reacción de la bromoalquilamina correspondiente a través de la reacción con cloruro de Cbz o mediante la reacción entre la hidroxialquilamina a través de la reacción con cloruro de Cbz seguida de mesilación o tosilación.

[0476] En todos los esquemas generales a continuación, antes de la desprotección del NH de la estructura de pirazolo fusionado, el carbamato se puede sustituir opcionalmente mediante una reacción de alquilación para dar un compuesto de fórmula (XIIIa), después de lo cual el NH de la estructura de pirazolo fusionado se puede desproteger para dar como resultado el compuesto final de fórmula (I).

[0477] Alternativamente, en todos los esquemas generales a continuación, antes de la desprotección del NH de la estructura de pirazolo fusionado, se puede llevar a cabo una reacción de acoplamiento cruzado opcional tal como una reacción de Buchwald, Suzuki o Sonogashira o alternativamente una O-alquilación o una sustitución nucleófila aromática en el anillo (hetero)aromático que contiene un grupo saliente tal como un haluro, para formar un compuesto de fórmula (XIIIa). Después de la reacción de acoplamiento cruzado tal como una reacción de Buchwald, Suzuki, Sonogashira o alternativamente una O-alquilación o una sustitución nucleófila aromática, el NH de la estructura de pirazolo fusionado se puede desproteger para dar como resultado el compuesto final de fórmula (I).

[0478] Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Ageneral a continuación, en donde el compuesto de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se alquila con un intermedio de fórmula (VIII) que contiene un grupo saliente, dando como resultado un compuesto de fórmula (IX). El compuesto de fórmula (VIII) se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (VII) mediante una sustitución nucleófila. El compuesto de fórmula (IX) se puede acoplar a través de un acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki o Ullmann con un (hetero)arilo de fórmula (X) o (Xa) para formar un compuesto de fórmula (XI). El compuesto de fórmula (XI) entonces se puede desproteger selectivamente para dar un compuesto de fórmula (XII) antes de ciclarse para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del resto carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0479] Esquema A

[0482]

[0484] En elesquema Ade reacción anterior, la reacción entre un compuesto de fórmula (VI) y un compuesto de fórmula (VIII) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio.

[0485] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (IX) y el compuesto de fórmula (X), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0486] Alternativamente, la reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de Ullmann utilizando yoduro de cobre en presencia de carbonato de potasio y 8-hidroxiquinolina en un disolvente tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido, a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 70 °C.

[0487] Los compuestos adecuados de fórmula (X) o fórmula (Xa) se pueden adquirir comercialmente o se pueden obtener a través de diversos pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica. Para la síntesis de los compuestos de fórmula (Xa) puede ser necesaria un paso de borilación.

[0488] La desprotección de Pg<3>da como resultado un compuesto de fórmula (XII).

[0489] La ciclación del compuesto de fórmula (XII) para dar el compuesto de fórmula (XIII) se puede realizar mediante un método conocido por el experto en la técnica como reacción de carbamilación, por ejemplo, mediante el tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazol yN,N-diisopropiletilamina o hidruro de sodio en un disolvente tal comoN,N-dimetilacetamida a, por ejemplo, 90 °C. La desprotección final del NH de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0490] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Bgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). El NH de la estructura de pirazolo fusionado puede protegerse para dar un compuesto de fórmula (XIV). Este compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en un ácido borónico (o éster de boronato) de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XV) se puede acoplar a través de una reacción de acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XVI) para formar un compuesto de fórmula (XVII). El compuesto de fórmula (XVII) se puede alquilar con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un carbamato tal como un carbamato de bencilo, dando como resultado un compuesto de fórmula (XX). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El resto X4 del compuesto (XX) se puede transformar en X3-OH usualmente mediante una reducción de un ácido carboxílico o un éster carboxílico o un (ciclo)alquilcarbonilo o un heterocicloalquilcarbonilo. El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0491] Esquema B

[0492]

[0494] En elesquema Bde reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XV) al compuesto de fórmula (XVI) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0495] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0496] En el esquema de reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XIX) puede lograrse en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C. Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0497] X4 en el compuesto de fórmula (XX) puede ser un derivado (ciclo)alquilcarbonílico, heterocicloalquilcarbonílico o carboxílico (ácido carboxílico o éster) que se puede reducir al alcohol correspondiente utilizando borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0498] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0499] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Cgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se alquila con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un grupo saliente, dando como resultado un compuesto de fórmula (XXII). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXII) se puede acoplar a través de una reacción de acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (X) para formar un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0500] Esquema C

[0503]

[0505] En elesquema Cde reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0506] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0507] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXII) y el compuesto de fórmula (X), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento organometálico tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0508] Los compuestos adecuados de fórmula (X) se pueden adquirir comercialmente o se pueden obtener a través de diversos pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica. Podría requerirse un paso de borilación para obtener los compuestos de fórmula (X).

[0509] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0510] La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0511] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Dgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III) y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (XIV). El compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (XXIII) que después se alquila con un compuesto del intermedio (XIX) que contiene un grupo Cbz para dar como resultado un compuesto de fórmula (XXIV). El compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXIV) puede boronarse para dar un compuesto de fórmula (XXV). Los compuestos borados de fórmula (XXV) se pueden hacer reaccionar en una reacción de acoplamiento cruzado tal como un acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XXVI) para formar un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0512] Esquema D

[0515]

[0517] En elesquema Dde reacción anterior, la reacción entre un compuesto de fórmula (XXIII) y un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio.

[0518] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0519] En el esquema de reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XXIV) al compuesto de fórmula (XXV) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0520] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXV) y el compuesto de fórmula (XXVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo.

[0521] Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado organometálico tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0522] Los compuestos adecuados de fórmula (XXVI) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de diversas reacciones que incluyen pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica.

[0523] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0524] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Egeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se puede convertir en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se acopla en una reacción de acoplamiento cruzado tal como un acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XXVII) para formar un compuesto de fórmula (XXVIII). El resto X4 en el compuesto de fórmula (XXVII) contiene un precursor carbonílico tal como (ciclo)alquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, ácido carboxílico o éster, que puede reducirse en un compuesto de fórmula (XXIX). El compuesto de fórmula (XXIX) se alquila después con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un grupo saliente, dando como resultado un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final de la estructura de pirazolo fusionado con nitrógeno, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0525] Esquema E

[0528]

[0530] En elesquema Eanterior, la reacción entre compuestos de fórmula (VI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado organometálico tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0531] Los compuestos adecuados de fórmula (XXVII) contienen un resto precursor del alcohol tal como un éster o un ácido carboxílico. Los compuestos de fórmula (XXVII) se pueden adquirir comercialmente o se pueden obtener a través de diversas reacciones que incluyen pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica. Para los compuestos de fórmula (XXVII) puede requerirse un paso de borilación.

[0532] La reducción del carbonilo X4 en el compuesto de fórmula (XXVIII) da como resultado un compuesto de fórmula (XXIX). En el esquema de reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (XXIX) con un compuesto de fórmula (XIX) puede lograrse en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0533] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0534] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0535] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Fgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se alquila con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un grupo saliente, dando como resultado un compuesto de fórmula (XXII). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXII) se puede acoplar a través de una reacción de acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XXVII) para formar un compuesto de fórmula (XX). El resto X4 en el compuesto de fórmula (XX) contiene un precursor carbonílico tal como (ciclo)alquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, ácido carboxílico o éster, que puede reducirse en un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0536] Esquema F

[0537]

[0539] En elesquema Fde reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0540] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0541] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXII) y el compuesto de fórmula (XXVII), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0542] Los compuestos adecuados de fórmula (XXVII) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de diversas reacciones que incluyen pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica. Para los compuestos de fórmula (XXVII) puede requerirse un paso de borilación.

[0543] La reducción del carbonilo X4 en el compuesto de fórmula (XX) da como resultado un compuesto de fórmula (XXI). La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede lograrse utilizando hidruro de sodio en tolueno seco a una temperatura elevada tal como una que varía desde 130 °C o 150 °C. Alternativamente, la transcarbamilación puede realizarse utilizando carbonato de potasio o KOH en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura elevada tal como 140 °C. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0544] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en elesquema Ggeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III) y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (XIV). El compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (XXIII) que después se alquila con un compuesto del intermedio (XIX) que contiene un grupo Cbz para dar como resultado un compuesto de fórmula (XXIV). El compuesto de fórmula (XIX) puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXIV) puede boronarse para dar un compuesto de fórmula (XXV). Los compuestos borados de fórmula (XXV) pueden hacerse reaccionar en un acoplamiento cruzado tal como un acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XVI) para formar un compuesto de fórmula (XX). El resto X4 en el compuesto de fórmula (XX) contiene un precursor carbonílico tal como (ciclo)alquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, ácido carboxílico o éster, que puede reducirse en un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0545] Esquema G

[0548]

[0550] En elesquema Gde reacción anterior, la reacción entre un compuesto de fórmula (XXIII) y un compuesto de fórmula (XIX) puede lograrse en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio.

[0551] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0552] En el esquema de reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XXIV) a un compuesto de fórmula (XXV) puede lograrse utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0553] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXV) y el compuesto de fórmula (XVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno puede efectuarse en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0554] Los compuestos adecuados de fórmula (XVI) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de diversas reacciones que incluyen pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica.

[0555] El resto carbonilo de X4 en el compuesto de fórmula (XX) puede reducirse al alcohol correspondiente utilizando, por ejemplo, borohidruro de sodio o hidruro de litio y aluminio en un disolvente tal como THF a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0556] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0557] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se muestra en elesquema Hgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III) y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (XIV). El compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (XXIII) que después se alquila con un compuesto del intermedio (XXX) que contiene un grupo (hetero)aromático para dar como resultado un compuesto de fórmula (XXXI). El compuesto de fórmula (XXX) puede prepararse utilizando diferentes pasos de reacción conocidos por el experto en la técnica y se describe en detalle para los compuestos ejemplificados. El compuesto de fórmula (XXXI) puede macrociclarse a través de una reacción de activación CH. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0558] Esquema H

[0561]

[0563] En elesquema Hde reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (XXIII) con un compuesto de fórmula (XXX) puede lograrse en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 80 °C.

[0564] Los compuestos adecuados de fórmula (XXX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de rutas de síntesis disponibles en la literatura. En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXX) y el compuesto de fórmula (XXIII), los grupos salientes Lg<2>son de forma ventajosa un grupo mesilato.

[0565] La activación CH del compuesto de fórmula (XXXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede lograrse utilizando CataCXio, acetato de paladio y acetato de potasio en tolueno seco en condiciones de microondas a una temperatura elevada tal como 140 °C. El grupo saliente Lg<1>es de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0566] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I), un caso particular de compuestos de fórmula (I), en donde X1 es NR’a, pueden prepararse como se muestra en elesquema Igeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (XXXII) en la que X5 es, por ejemplo, un grupo nitro, se convierte en un compuesto protegido de fórmula (XXXIII) y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (XXXIV). El compuesto de fórmula (XXXIV) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se alquila con un compuesto de fórmula (VIII) que contiene un grupo protector Pg3. Después de la alquilación, la desprotección de X2 da como resultado un compuesto de fórmula (XXXVI) que después se acopla en una reacción de acoplamiento cruzado tal como una reacción de Suzuki con un compuesto de fórmula (X). El compuesto resultante de fórmula (XII) puede macrociclarse, proporcionando un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0567] Esquema I

[0570]

[0572] En elesquema Ide reacción anterior, X5 es un grupo nitro y X1 es particularmente NR’a en este esquema. La halogenación de la estructura de pirazolo fusionado puede lograrse utilizando, por ejemplo, yodo e hidróxido de potasio en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida a una temperatura elevada tal como 60 °C.

[0573] La reducción del grupo nitro puede obtenerse utilizando hierro en presencia de cloruro de amoniaco en una mezcla de disolventes tales como EtOH, THF y agua a una temperatura elevada tal como 80 °C para producir un compuesto de fórmula (VI).

[0574] La alquilación entre un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VIII) puede lograrse en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 80 o 90 °C. El compuesto de fórmula (VIII) contiene un grupo protector Pg3, que puede ser un grupo ftalimida. La desprotección de X2-NPg3 en un compuesto de fórmula (IX) puede lograrse utilizando un reactivo tal como hidrazina en un disolvente tal como EtOH a una temperatura elevada tal como 60 °C.

[0575] El acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki del compuesto de fórmula (XXXVI) con un compuesto de fórmula (X) se puede realizar utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 120 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0576] La ciclación del compuesto de fórmula (XII) para dar el compuesto de fórmula (XIII) puede realizarse mediante un método conocido por el experto en la técnica como reacción de carbamilación, por ejemplo, mediante el tratamiento con 1,1'-carbonildiimidazol yN,N-diisopropiletilamina en un disolvente tal comoN,N-dimetilacetamida a, por ejemplo, 90 °C. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0577] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Jgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) en la que X1 se protege después para formar un compuesto de fórmula (XXXVII). El compuesto de fórmula (XXXVII) puede acoplarse a través de un acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XXXVIII) para formar un compuesto de fórmula (XXXIX). La alquilación del anillo (hetero)aromático da lugar a un compuesto de fórmula (XL). La desprotección de XI seguida de la alquilación con un compuesto de fórmula (XIX) da como resultado un compuesto de fórmula (XLII). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). La desprotección de X3 conduce a un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0578] Esquema J

[0581]

[0583] En elesquema Jde reacción anterior, la protección de X1 del compuesto de fórmula (VI) puede lograrse con cloruro de bencilo en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a temperatura ambiente o a temperatura elevada.

[0584] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXXVII) y el compuesto de fórmula (XXXVIII), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno puede efectuarse mediante condiciones de acoplamiento cruzado organometálico tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 110 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0585] Los compuestos adecuados de fórmula (XXXVIII) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de diversas reacciones que incluyen pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica. Para los compuestos de fórmula (XXXVIII) puede ser necesaria un paso de borilación.

[0586] En el esquema de reacción anterior, la alquilación del compuesto de fórmula (XXXIX) puede lograrse utilizando (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida y una base tal como hidruro de sodio a 0 °C o a temperatura ambiente.

[0587] La desprotección de X1 en el compuesto de fórmula (XL) se puede lograr utilizando gas hidrógeno en presencia de Pd/C en un disolvente tal como EtOH a temperatura ambiente.

[0588] La alquilación entre un compuesto de fórmula (XLI) con un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0589] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0590] La desprotección de X3-OPg4 en el compuesto de fórmula (XLII) se puede realizar utilizando TBAF en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente.

[0591] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0592] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Kgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). El NH de la estructura de pirazolo fusionado puede protegerse para dar un compuesto de fórmula (XIV). Este compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en un ácido borónico (o éster de boronato) de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XV) se puede acoplar a través de un acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XLIII) o de fórmula (XXVI) para formar un compuesto de fórmula (XLIV) o un compuesto de fórmula (XLIVa). La desprotección de X1 da como resultado un compuesto de fórmula (XLV) o un compuesto de fórmula (XLVa). El compuesto de fórmula (XLV) o el compuesto de fórmula (XLVa) se pueden alquilar con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un carbamato que da como resultado un compuesto de fórmula (XLVI) o un compuesto de fórmula (XXI). La desprotección de X3-OPg4 en el compuesto de fórmula (XLVI) da como resultado el compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0593] Esquema K

[0596]

[0598] En elesquema Kde reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XIV) a un compuesto de fórmula (XV) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0599] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XLIII) o el compuesto de fórmula (XXVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0600] La desprotección de X1 en el compuesto de fórmula (XLIV) o en el compuesto de fórmula (XLIVa) se puede lograr utilizando un reactivo tal como TBAF en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente.

[0601] En el esquema de reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (XLV) o un compuesto de fórmula (XLVa) con un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 50 °C. Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente. Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0602] La desprotección de X3-OPg4 en el compuesto de fórmula (XLVI) se puede lograr utilizando condiciones tales como carbonato de potasio en un disolvente tal como MeOH a temperatura ambiente.

[0603] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0604] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Lgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). El NH de la estructura de pirazolo fusionado puede protegerse para dar un compuesto de fórmula (XIV). Este compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en un ácido borónico (o éster de boronato) de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XV) se puede acoplar en una reacción de acoplamiento cruzado tal como un acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XLVIII) para formar un compuesto de fórmula (XLIX). La introducción de un grupo saliente en X2 da como resultado un compuesto de fórmula (L). La desprotección de X1 da como resultado un compuesto de fórmula (LI). El compuesto de fórmula (LI) se puede ciclar entonces mediante una sustitución nucleófila para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0605] Esquema L

[0606]

[0608] En elesquema Lde reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado un compuesto de fórmula (XIV) a un compuesto de fórmula (XV) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0609] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XLVIII), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar mediante condiciones de acoplamiento cruzado organometálico tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0610] El compuesto de fórmula (XLVIII) se puede elaborar a partir de una reacción de un alcohol de fórmula (XXVI), un cloroformiato tal como cloroformiato de nitrofenilo y una amina de fórmula (XLVII).

[0611] La introducción de un grupo saliente en X2 tal como un mesilato en el compuesto de fórmula (XLIX) se puede lograr utilizando cloruro de mesilo en presencia de una base tal como trimetilamina en un disolvente tal como DCM a temperatura ambiente y da como resultado un compuesto de fórmula (L).

[0612] La desprotección de X1 al compuesto de fórmula (LI) se puede lograr utilizando un reactivo tal como TBAF en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente.

[0613] La macrociclación del compuesto de fórmula (LI) mediante sustitución nucleófila se puede realizar en utilizando carbonato de cesio en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida a una temperatura elevada tal como 80 °C y da como resultado un compuesto de fórmula (XIII).

[0614] La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0615] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Mgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) puede convertirse en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI) que después se alquila con un intermedio de fórmula (XIX) que contiene un grupo saliente, dando como resultado un compuesto de fórmula (XXII). El compuesto de fórmula (XIX) puede adquirirse comercialmente o se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (XVIII) a través de una reacción con CbzCl o a través de la introducción de un grupo saliente Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa). El compuesto de fórmula (XXII) se puede acoplar en un acoplamiento mediado por cobre con un alquino protegido (LII) para formar un compuesto de fórmula (LIII). La desprotección del alquino conduce a un compuesto de fórmula (LIV). A partir del alquino se puede formar el anillo (hetero)aromático, dando como resultado un compuesto de fórmula (XLII). La desprotección de X3-OPg4 da como resultado un compuesto de fórmula (XXI). El compuesto de fórmula (XXI) puede ciclarse entonces mediante una reacción de transcarbamilación para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0616] Esquema M

[0619]

[0621] En elesquema Manterior, A es un grupo cíclico aromático de 5 miembros como se define en la fórmula (a) con A4 es un átomo de carbono y A5 representa un átomo de carbono opcionalmente sustituido.

[0622] En el esquema de reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (XIX) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a una temperatura elevada tal como 120 °C.

[0623] Los compuestos adecuados de fórmula (XIX) pueden adquirirse comercialmente o pueden obtenerse a través de la reacción con CbzCl e hidróxido de sodio de un compuesto de fórmula (XVIII) en agua como disolvente.

[0624] Alternativamente, el compuesto de fórmula (XIX) puede elaborarse mediante la introducción de Lg2 en el compuesto de fórmula (XVIIIa).

[0625] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XXII) y el compuesto de fórmula (LII), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones que utilicen catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado o no con CuI en presencia de trietilamina en un disolvente tal como, por ejemplo, THF a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 80 °C.

[0626] La desprotección del alquino se puede lograr utilizando TBAF en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente, dando un compuesto de fórmula (LIV).

[0627] La formación del anillo heteroaromático a un compuesto de fórmula (XLII) se puede efectuar a través de la reacción con un reactivo tal como terc-butil-(3-nitropropoxi)-difenil-silano en presencia de PhNCO y trimetilamina en un disolvente tal como THF a una temperatura elevada tal como 80 °C. La desprotección de X3-OPg4 en el compuesto (XLII) se puede realizar utilizando TBAF en un disolvente tal como THF a temperatura ambiente, dando un compuesto de fórmula (XXI).

[0628] La transcarbamilación del compuesto de fórmula (XXI) al macrociclo de fórmula (XIII) puede realizarse utilizando carbonato de potasio, carbonato de cesio o hidróxido de potasio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a disolvente en reflujo, o utilizando hidruro de sodio en un disolvente seco tal como tolueno a una temperatura que varía de 0 °C a disolvente en reflujo, ya sea en condiciones de microondas o no. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0629] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Ngeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). Este compuesto de fórmula (III) puede convertirse en un compuesto de fórmula (IV) que contiene un grupo saliente en la estructura de pirazolo fusionado y después en un compuesto protegido con nitrógeno de fórmula (V). El compuesto de fórmula (V) se puede convertir en una estructura de pirazolo fusionado protegida selectivamente de fórmula (VI). El compuesto de fórmula (VI) se alquila con un compuesto de fórmula (VIIIa) para formar un compuesto de fórmula (LV). La desprotección de X2-N(Ra)Pg3 da como resultado un compuesto de fórmula (LVI). El compuesto de fórmula (LVI) se puede acoplar al compuesto (hetero)aromático de fórmula (LVII) a través de una reacción con CDI. El compuesto de fórmula (LVIII) se puede ciclar entonces mediante una reacción de activación CH para formar un compuesto de fórmula (XIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0630] Esquema N

[0633]

[0634] En elesquema Nde reacción anterior, la alquilación entre un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VIIIa) se puede lograr en un disolvente tal comoN,N-dimetilformamida o acetonitrilo y una base tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio a temperatura ambiente o a temperatura elevada. Los compuestos adecuados de fórmula (VIIIa) se pueden adquirir comercialmente o se pueden obtener a través de diversos pasos de protección y desprotección selectivos conocidos por el experto en la técnica.

[0635] La desprotección del compuesto de fórmula (LV) se puede efectuar utilizando paladio sobre carbono en carbón vegetal y gas hidrógeno a temperatura ambiente en un disolvente tal como MeOH.

[0636] El acoplamiento de la parte (hetero)aromática en la fórmula (LVI) se puede lograr a temperatura ambiente utilizando 1,1'-carbonildiimidazol y una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal comoN,N-dimetilacetamida. El cierre de anillos a través de la activación CH del compuesto de fórmula (LVIII) al macrociclo de fórmula (XIII) se puede lograr utilizando cataCXio, acetato de paladio y acetato de potasio en tolueno seco en condiciones de microondas a una temperatura elevada tal como 150 °C.

[0637] La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0638] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Ogeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). El NH de la estructura de pirazolo fusionado puede protegerse para dar un compuesto de fórmula (XIV). Este compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en un ácido borónico (o éster de boronato) de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XV) se puede acoplar a través de un acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XLIII) o de fórmula (XXVI) para formar un compuesto de fórmula (XLIV) o un compuesto de fórmula (XLIVa), que después puede alquilarse con un compuesto de fórmula (XIX) y ciclarse mediante una reacción de transcarbamilación en una reacción en un solo recipiente para formar un compuesto de fórmula (XIII). Alternativamente, el compuesto de fórmula (XLIVa) se puede desproteger primero para dar un compuesto de fórmula (XLIVb) antes de la alquilación y ciclación en un solo recipiente. La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0639] Esquema O

[0642]

[0643] En elesquema Ode reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XIV) a un compuesto de fórmula (XV) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0644] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XLIII) o el compuesto de fórmula (XXVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0645] La posible desprotección de X1 se puede realizar utilizando TBAF en un disolvente tal como THF a una temperatura tal como la temperatura ambiente.

[0646] La posible alquilación en un solo recipiente con un compuesto de fórmula (XIX) y la transcarbamilación al macrociclo de fórmula (XIII) se pueden realizar utilizando carbonato de cesio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a 80 °C.

[0647] La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0648] Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en elesquema Pgeneral a continuación, en donde la estructura de pirazolo fusionado de fórmula (II) se convierte en un compuesto protegido de fórmula (III). El NH de la estructura de pirazolo fusionado puede protegerse para dar un compuesto de fórmula (XIV). Este compuesto de fórmula (XIV) puede convertirse en un ácido borónico (o éster de boronato) de fórmula (XV). El compuesto de fórmula (XV) se puede acoplar a través de un acoplamiento cruzado organometálico tal como el acoplamiento de Suzuki con un (hetero)arilo de fórmula (XXVI) para formar un compuesto de fórmula (XLIVa), que después puede alquilarse con un compuesto de fórmula (XLVI) y ciclarse mediante una reacción de carbamilación para formar un compuesto de fórmula (XLVIII). La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, da como resultado el compuesto de fórmula (I).

[0649] Esquema P

[0652]

[0654] En elesquema Pde reacción anterior, la borilación de la estructura de pirazolo fusionado de un compuesto de fórmula (XIV) a un compuesto de fórmula (XV) se puede lograr utilizando un catalizador de iridio y bis(pinacolato)diboro en un disolvente tal como TBME.

[0655] En la reacción anterior entre el compuesto de fórmula (XV) y el compuesto de fórmula (XXVI), los grupos salientes Lg<1>son de forma ventajosa un átomo de halógeno tal como cloro, bromo o yodo. Tal reacción de desplazamiento del halógeno se puede efectuar en condiciones de acoplamiento cruzado tales como las condiciones de Suzuki utilizando catalizadores de paladio tales como, por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) combinado con 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (Xphos) en presencia de fosfato de potasio tribásico en una mezcla de disolventes tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/agua a una temperatura elevada tal como, por ejemplo, 90 °C, ya sea en condiciones de microondas o no.

[0656] La alquilación del compuesto de fórmula (XLV) con un compuesto de fórmula (XLVI) se puede realizar utilizando carbonato de cesio en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura que varía de TA a 80 °C.

[0657] La carbamilación del compuesto de fórmula (XLVIII) se puede lograr utilizando un reactivo tal como CDI, COC1<2>, CO<2>o CO.

[0658] La desprotección final del nitrógeno de la estructura de pirazolo fusionado en condiciones ácidas, después o no de la alquilación del carbamato y/o la sustitución del anillo A, produce el compuesto final de fórmula (I).

[0659] Ejemplos

[0660] Los nombres IUPAC de los compuestos de la invención se generaron utilizando el siguiente software:

[0661] Versión del producto: MarvinSketch 18.3.0

[0662] Fecha de construcción: 2018-01-26

[0663] Id. de construcción interna: 18.3.0-7913

[0664] Sistema operativo: amd64 Windows 10.10.0

[0665] Codificación de caracteres: Windows-1252

[0666] Java: Java 1.8.0 de Jeroen Frijters

[0667] Memoria: 43,8 M en total, 10,0 M libres

[0668] Entorno: Aplicación

[0669] Versión.NET: v2.0.50727

[0670] Versión de IKVM: 8.10.1.2

[0671] Versión de ensamblado de la API JChem.NET: 18.3.07913

[0672] Versión del archivo API JChem.NET: 18.3.0.7913

[0673] Versión de Marvin.NET: 18.3.0.137

[0674] Tipo de proceso: x64

[0675] http://www.chemaxon.com

[0676] En caso de discrepancia entre las estructuras químicas dibujadas y los nombres químicos correspondientes, las estructuras químicas dibujadas se considerarán estructuras verdaderas.

[0677] Para preparar los compuestos descritos en los ejemplos, se siguieron los siguientes protocolos experimentales a menos que se indique lo contrario.

[0678] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente. Cuando las soluciones orgánicas se “secaban”, generalmente se secaban con un agente secante tal como sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Cuando las mezclas, las soluciones y los extractos se “concentraban”, se concentraban típicamente en un evaporador rotatorio a presión reducida.

[0679] Todos los intermedios y los compuestos finales ejemplificados se analizaron mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) siguiendo uno de los métodos descritos a continuación.

[0680] Método A de LCMS

[0681] Los análisis se llevaron a cabo en un Accucore C18 de Thermo Scientific (50 mm de largo x 2,1 mm de DI, 2,6 μm) a 35 °C, con un caudal de 1,50 ml/min. Se realizó una elución en gradiente del 95 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 5 % de acetonitrilo al 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 95 % de acetonitrilo en 1,30 minutos; la composición resultante se mantuvo durante 0,5 min; después, la composición final de la fase móvil; del 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 95 % de acetonitrilo al 90 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 10 % de acetonitrilo en 0,10 minutos. El volumen de inyección fue de 1 μL. El intervalo de adquisición de MS y el detector UV se establecieron en 100-1000 m/z y 190-400 nm, respectivamente.

[0682] Método B de LCMS

[0683] Los análisis se llevaron a cabo en una columna C18 Kinetex 00B-4475-AN de Phenomenex (50 mm de largo x 2,1 mm de DI; partículas de 1,7 pm) a 60 °C, con un caudal de 1,5 ml/min. Se realizó una elución en gradiente del 90 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 10 % de acetonitrilo al 10 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 90 % de acetonitrilo en 1,50 minutos; la composición resultante se mantuvo durante 0,40 min; después, la composición final de la fase móvil; del 10 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 90 % de acetonitrilo al 90 % (agua 0,1 % de ácido fórmico) / 10 % de acetonitrilo en 0,10 minutos. El volumen de inyección fue de 2 μl con el inyector automuestreador de Agilent o de 5 μl con el inyector MPS de Gerstel. El intervalo de adquisición de MS y el detector DAD se establecieron en 100-800 m/z y 190-400 nm, respectivamente.

[0684] Método C de LCMS

[0685] Los análisis se llevaron a cabo en una columna C18 Pack ODS-AQ de YMC (50 mm de largo x 4,6 mm de DI; tamaño de partícula de 3 μm) a 35 °C, con un caudal de 2,6 ml/min. Se realizó una elución en gradiente del 95 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/5 % de acetonitrilo al 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/95 % de acetonitrilo en 4,8 min; la composición resultante se mantuvo durante 1,0 min; del 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/95 % de acetonitrilo al 95 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/5 % de acetonitrilo en 0,2 min. El volumen de inyección estándar fue de 2 μl. Los intervalos de adquisición se establecieron en 190-400 nm para el detector UV-PDA y en 100-1400 m/z para el detector TOF-LCMS. Tiempo total de ejecución: 6,2 minutos.

[0686] Método D de LCMS

[0687] Los análisis se llevaron a cabo en una columna C18 Kinetex de Phenomenex (50 mm de largo x 2,1 mm de DI; tamaño de partícula de 2,6 μm) a 35 °C, con un caudal de 0,7 ml/min. Se realizó una elución en gradiente del 95 % (agua 50 mM de acetato de amonio)/5 % de acetonitrilo al 5 % (agua 50 mM de acetato de amonio)/95 % de acetonitrilo en 4,8 min; la composición resultante se mantuvo durante 1,0 min; del 5 % (agua 50 mM de acetato de amonio)/95 % de acetonitrilo al 95 % (agua 50 mM de acetato de amonio)/5 % de acetonitrilo en 0,2 min. El volumen de inyección estándar fue de 2 μl. Los intervalos de adquisición se establecieron en 190-400 nm para el detector UV-PDA y en 100-1400 m/z para el detector MS. Tiempo total de ejecución: 6,2 minutos.

[0688] Método E de LCMS

[0689] Los análisis se llevaron a cabo en una columna C18 Pack ODS-AQ de YMC (50 mm de largo x 4,6 mm de DI; tamaño de partícula de 3 μm) a 35 °C, con un caudal de 2,6 ml/min. Se realizó una elución en gradiente del 95 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/5 % de acetonitrilo al 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/95 % de acetonitrilo en 4,8 min; la composición resultante se mantuvo durante 1,0 min; del 5 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/95 % de acetonitrilo al 95 % (agua 0,1 % de ácido fórmico)/5 % de acetonitrilo en 0,2 min. El volumen de inyección estándar fue de 2 μl. Los intervalos de adquisición se establecieron en 190-400 nm para el detector UV-PDA y en 100-1400 m/z para el detector MS.

[0690] Método F de LCMS

[0691] La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna C18 XP X-Select CSH (2,5 μm 30 x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1 % de ácido fórmico en agua (disolvente A) y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución durante 0-3 minutos: del 5 % al 100 % de B, 3-4 minutos el 100 % de B, a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas ZQ de Waters (barrido de 200-900 uma) utilizando modos de ionización positiva por electropulverización [ES+ para dar iones moleculares [M+H]<+>] o de ionización negativa por electropulverización [ES- para dar iones moleculares [M-H]-] con un voltaje de cono de 20 V.

[0692] Método G de LCMS

[0693] La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna C18 XP X-Select CSH (2,5 μm 30 x 4,6 mm de DI) eluyendo con 2 g/l de (NH<4>)<2>CO<3>ac. en agua (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución durante 0-3 minutos: del 5 % al 100 % de B, 3-4 minutos el 100 % de B, a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas ZQ de Waters (barrido de 200-900 uma) utilizando modos de ionización positiva por electropulverización [ES+ para dar iones moleculares [M+H]<+>] o de ionización negativa por electropulverización [ES- para dar iones moleculares [M-H]'] con un voltaje de cono de 20 V. Método H de LCMS

[0694] La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna C18 XP X-Select CSH (2,5 μm 30 x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1 % de ácido fórmico en agua (disolvente A) y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución durante 0-4 minutos: del 0 % al 50 % de B a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas ZQ de Waters (barrido de 200-900 uma) utilizando modos de ionización positiva por electropulverización [ES+ para dar iones moleculares [M+H]<+>] o de ionización negativa por electropulverización [ES- para dar iones moleculares [M-H]-] con un voltaje de cono de 20 V. Método I de LCMS

[0695] La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna C18 XP X-Select CSH (2,5 μm 30 x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1 % de ácido fórmico en agua (disolvente A) y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución durante 0-4 minutos: del 40 % al 100 % de B, 4-5 min: 100 % de B a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas ZQ de Waters (barrido de 200-900 uma) utilizando modos de ionización positiva por electropulverización [ES+ para dar iones moleculares [M+H]<+>] o de ionización negativa por electropulverización [ES- para dar iones moleculares [M-H]-] con un voltaje de cono de 20 V.

[0696] Método J de LCMS

[0697] La HPLC analítica se llevó a cabo en una columna C18 XP X-Select CSH (2,5 μm 30 x 4,6 mm de DI) eluyendo con 0,1 % de ácido fórmico en agua (disolvente A) y 0,1 % de ácido fórmico en acetonitrilo (disolvente B), utilizando el siguiente gradiente de elución durante 0-6 minutos: del 5 % al 100 % de B, 6-7 min: 100 % de B a un caudal de 1,8 ml/minuto a 40 °C. Los espectros de masas (MS) se registraron en un espectrómetro de masas ZQ de Waters (barrido de 200-900 uma) utilizando modos de ionización positiva por electropulverización [ES+ para dar iones moleculares [M+H]<+>] o de ionización negativa por electropulverización [ES- para dar iones moleculares [M-H]-] con un voltaje de cono de 20 V.

[0698] La SFC analítica quiral se llevó a cabo en una columna Whelk O1 (R,R) (1,8 μm 100 x 4,6 mm de DI) eluyendo con CO2/metanol (70/30) a un caudal de 2,5 ml/minuto a 35 °C.

[0699] Todos los compuestos ejemplificados finales se analizaron mediante RMN de protones.

[0700] Los espectros de la RMN de<1>H se registraron en CDCl<3>,d6-DMSO o CD<3>OD en un Avance 400 MHz de Bruker o se registraron en un espectrómetro Ultrashield AV 300 Mhz de Bruker, con una sonda BBI 1H/D-BB Z-GRD de 5 mm de Bruker, utilizando un cambiador de muestras BACS-60, y se registraron con el software Topspin 2.1 de Bruker. Los cambios químicos se informan en partes por millón (ppm) con respecto al disolvente protiado residual (7,26 ppm para CDCl<3>, 2,50 ppm parad6-DMSO y 3,31 ppm para CD<3>OD). Para los espectros de la RMN de<1>H, las multiplicidades, las constantes de acoplamiento en hercios y los números de protones se indican entre paréntesis. Las abreviaturas de los datos de RMN son las siguientes: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuadruplete, m = multiplete, br s = singlete ancho.

[0701] Alternativamente, las mediciones de la RMN de<1>H se realizaron en un espectrómetro Avance III 500 Mhz de Bruker, utilizando DMSO-d6 (hexadeutero-dimetilsulfóxido) o CDCl<3>(deuterocloroformo) como disolvente. Los datos de la RMN de<1>H están en forma de valores delta, dados en partes por millón (ppm), utilizando el pico residual del disolvente (2,50 ppm para DMSO-d6 y 7,26 ppm para CDCl<3>) como estándar interno. Los patrones de desdoblamiento se designan como: s (singlete), 2s (2xsinglete), d (doblete), 2d (2xdoblete), t (triplete), 2t (2xtriplete), q (cuarteto), 2q (2xcuarteto), quint (quinteto), sept (septeto), m (multiplete), 2 m (2xmultiplete), brs (singlete ancho), brd (doblete ancho), brt (triplete ancho), brq (cuarteto ancho), brm (multiplete ancho), vbrs (singlete muy ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), dq (doblete de cuarteto), ddd (doblete de doblete de dobletes), dm (doblete de multipletes), tm (triplete de multipletes), qm (cuarteto de multipletes).

[0702] Abreviaturas:

[0703] En el presente documento se emplean las siguientes abreviaturas:

[0704] Ph = fenilo

[0705] Ac = acetato

[0706] Bn = bencilo

[0707] t-Bu = terc-butilo

[0708] n-Bu = butilo lineal

[0709] Me = metilo

[0710] Et = etilo

[0711] Pr = propilo

[0712] iPr = isopropilo

[0713] Bu = butilo

[0714] TMS = trimetilsililo

[0715] TBS = terc-butildimetilsililo

[0716] TFA = ácido trifluoroacético

[0717] i-Pr<2>NEt o DIPEA =N,N-diisopropiletilamina

[0718] TEA = trietilamina

[0719] DMAP = 4-dimetilaminopiridina

[0720] Pd/C = paladio sobre carbono

[0721] KOH = hidróxido de potasio

[0722] NaOH = hidróxido de sodio

[0723] LiOH = hidróxido de litio

[0724] Ar = argón

[0725] N<2>= nitrógeno

[0726] H<2>= hidrógeno

[0727] LAH = hidruro de litio y aluminio

[0728] Boc = terc-butoxicarbonilo

[0729] Cbz = carboxibencilo

[0730] LDA = diisopropilamida de litio

[0731] NBS =N-bromosuccinimida

[0732] NIS =N-yodosuccinimida

[0733] ACN = acetonitrilo

[0734] PTSA = ácido p-toluenosulfónico

[0735] THF = tetrahidrofurano

[0736] DCM = diclorometano

[0737] DMF =N,N-dimetilformamida

[0738] AA = ácido acético

[0739] TBME = metil-terc-butil éter

[0740] Hept = heptano

[0741] EtOAc = acetato de etilo

[0742] DHP = 3,4-dihidro-2H-pirano

[0743] THP = tetrahidropirano

[0744] TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio

[0745] cataCXio = di(1-adamantil)-n-butilfosfina

[0746] XPhos = 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

[0747] dppf = 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

[0748] wt% = % en peso

[0749] e.e. = exceso enantiomérico

[0750] min = minuto(s)

[0751] h = hora(s)

[0752] l = litro(s)

[0753] ml = mililitro(s)

[0754] μL = microlitro (s)

[0755] g = gramo(s)

[0756] mg = miligramo(s)

[0757] mol = mol(es)

[0758] mmol = milimol(es)

[0759] TA = temperatura ambiente

[0760] t<R>= tiempo de retención

[0761] sat = saturado

[0762] ac. = acuoso

[0763] TLC = cromatografía en capa fina

[0764] HPLC = cromatografía líquida de alta resolución

[0765] LC/MS = cromatografía líquida/espectrometría de masas de alta resolución

[0766] MS o espec. de masas = espectrometría de masas

[0767] RMN = resonancia magnética nuclear

[0768] ppm = partes por millón

[0769] Ejemplo 1: 8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0770]

[0772] El ejemplo 1 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[0773] Preparación del intermedio 1: 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indazol

[0776]

[0778] Se disolvió 1H-indazol-5-ol (19 g, 141,643 mmol) en 425 ml de DCM, después se añadieron imidazol (11,572 g, 169,972 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (23,485 g, 155,807 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>y la mezcla de reacción se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando Hept/EtOAc (de 100:0 a 70:30). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron a presión reducida produciendo 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-indazol1como un sólido de color salmón.

[0779] Método A de LCMS: [M+H]<+>= 249,0, t<R>= 0,997 min

[0780] Preparación del intermedio 2: 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1H-indazol

[0783]

[0785] Se disolvió 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1H-indazol1(20 g, 80,515 mmol) en 240 ml de DCM, se añadió N-yodosuccinimida (19,021 g, 84,541 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió una solución saturada de NaHCO<3>. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando Hept/EtOAc (de 100:0 a 80:20) como eluyentes. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1H-indazol2como un sólido marrón claro. Método A de LCMS: [M+H]<+>= 374,9, t<R>= 1,156 min

[0786] Preparación del intermedio 3: 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol

[0789]

[0791] A una solución de 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1H-indazol2(27,960 g, 74,699 mmol) en 224 ml de DCM, se añadieron ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (1,421 g, 7,470 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (20,490 ml, 224,097 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se añadió una solución saturada de NaHCO<3>. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice; Heptano/EtOAc, de 100:0 a 95:5). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol3como un aceite naranja claro.

[0792] Método A de LCMS: [M+H]<+>= 458,9, t<R>= 1,377 min

[0793] Preparación del intermedio 4: 3-yodo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-5-ol

[0796]

[0798] Se disolvió 5-((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol3(10,000 g, 21,814 mmol) en 62 ml de THF. TBAF [1 M] en THF (32,8 ml, 32,800 mmol) se añadió a 0 °C. La reacción se agitó a TA durante 16 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice; Heptano/EtOAc, 100:0 a 60:40). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 3-yodo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-5-ol 4 como un sólido cremoso.

[0799] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 345,0, t<R>= 0,767 min

[0800] Preparación del intermedio 5: 3-(dibencilamino)propan-1-ol

[0803]

[0805] A una solución de 3-aminopropan-1-ol (5 g, 66,569 mmol) en 200 ml de EtOH, se añadieron cuidadosamente carbonato de potasio (18,861 g, 136,466 mmol) y bromuro de bencilo (17,395 ml, 146,452 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 70 °C a reflujo durante 4 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice utilizando Hept/EtOAc (de 100:0 a 80:20) como eluyentes. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo 3-(dibencilamino)propan-1-ol5como un aceite amarillento.

[0806] Método B de LCMS: no se detectó m/z, t<R>= 0,248 min

[0807] Preparación del intermedio 6: Metanosulfonato de 3-(dibencilamino)propilo

[0810]

[0812] Se disolvió 3-(dibencilamino)propan-1-ol5(5,000 g, 19,580 mmol) en 60 ml de DCM y se añadió trietilamina (8,187 ml, 58,740 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,970 ml, 25,454 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. Se añadieron DCM y una solución saturada de NaHCO<3>. Las dos capas se separaron y la mezcla se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente a presión reducida, produciendo metanosulfonato de 3-(dibencilamino)propilo6como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

[0813] Método B de LCMS: no se detectó m/z, t<R>= 0,380 min

[0814] Preparación del intermedio 7: N,N-dibencil-3-((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)oxi)propan-1-amina

[0815]

[0817] Metanosulfonato 3-(dibencilamino)propilo6(bruto, 6,298 g, 18,888 mmol) se disolvió en 10 ml deN,N-dimetilformamida y se añadió a una mezcla agitada de 3-yodo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-5-ol 4 (5,000 g, 14,529 mmol) y carbonato de cesio (7,101 g, 21,794 mmol) en 40 ml deN,N-dimetilformamida. La reacción se agitó a TA durante 30 minutos y después se calentó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió agua. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, utilizando Hept/EtOAc (de 100:0 a 80:20). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir N,N-dibencil-3-((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)oxi)propan-1-amina 7 como un aceite amarillento.

[0818] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 582,2, t<R>= 0,890 min

[0819] Preparación del intermedio 8: Ácido (5-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico

[0822]

[0824] Se disolvieron (5-bromopiridin-3-il)metanol (3,000 g, 15,956 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,862 g, 19,147 mmol) y acetato de potasio (4,698 g, 47,868 mmol) en 50 ml de 1,4-dioxano. Después de desgasificar con N2 durante 5 minutos, se añadió Pd(dppf)C12 • DCM (1,303 g, 1,596 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 4 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró sobre una capa de celite. El disolvente se evaporó a presión reducida, produciendo ácido (5-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico 8 como un sólido marrón oscuro. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

[0825] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 154,1, t<R>= 0,107 min

[0826] Preparación del intermedio 9: {5-[5-(3-dibencilamino-propoxi)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-3-il]-piridin-3-il}-metanol

[0829]

[0830] Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,411 g, 1,221 mmol) y XPhos (0,291 g, 0,611 mmol) a una mezcla de N,N-dibencil-3-((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-pirano-2-il)-1H-indazol-5-il)oxi)propan-1-amina 7 (7,100 g, 12,210 mmol), ácido (5-(hidroximetil)piridin-3-il)borónico8(bruto, 8,84 g, 15,873 mmol) y fosfato de potasio tribásico (7,77 g, 36,63 mmol) en 122,00 ml de 1,4-dioxano/H<2>O (3:1). La mezcla se desgasificó con N<2>durante 5 min y se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió agua. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice, utilizando DCM:MeOH (de 100:0 a 98:2). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para obtener {5-[5-(3-dibencilamino-propoxi)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-3-il]-piridin-3-il}-metanol9como un aceite amarillo.

[0831] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 563,3, t<R>= 0,749 min

[0832] Preparación del intermedio 10: {5-[5-(3-amino-propoxi)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-3-il]-piridin-3-il}-metanol

[0835]

[0837] Se disolvió {5-[5-(3-dibencilamino-propoxi)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-3-il]-piridin-3-il}-metanol9(6,000 g, 10,662 mmol) en 106 ml de EtOAc, desgasificado con N2. Se añadió Pd/C al 10 % p/p (6,000 g) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de H2 con un balón a TA durante 66 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite y se lavó con una mezcla de DCM:MeOH:DMA (9:1:1). El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, DCM/MeOH/MeOH [NH3] [de 100:0:0 a 90:9:1]). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para producir {5-[5-(3-amino-propoxi)-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1H-indazol-3-il]-piridin-3-il}-metanol10como un sólido crema. Método B de LCMS: [M+H]<+>= 383,3, t<R>= 0,316 min

[0838] Preparación del intermedio 11: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetra-ciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0841]

[0843] Se añadió CDI (0,103 g, 0,633 mmol) a una solución de (5-(5-(3-aminopropoxi)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-il)piridin-3-il)metanol10(0,220 g, 0,575 mmol) en 133 ml de DMA. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas y a 90 °C durante 72 horas. La reacción se diluyó con EtOAc, se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución saturada de NaHCO3. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, DCM:MeOH, de 100:0 a 97,5:2,5). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona11como una espuma incolora. Método B de LCMS: [M+H]<+>= 409,1, t<R>= 0,753 min

[0844] Preparación del ejemplo 1: 8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0845]

[0847] Una mezcla de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona11(0,135 g, 0,331 mmol) en HCl en 1,4-dioxano [4N] (33 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con DCM y se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO<3>. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM:MeOH, de 100:0 a 94:6). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, produciendo 8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 1, como un sólido blanco.

[0848] Método C de LCMS: [M+H]<+>= 325,05, t<R>= 2,020 min

[0849] Método D de LCMS: [M+H]<+>= 325,1, t<R>= 3,945 min

[0850] RMN de<1>H (300 MHz, DMSO) δ 13,32 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (brs, 2H), 4,29 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,17 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 1,97 (brs, 2H) ppm.

[0851] Ejemplo 2: 10-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0854]

[0856] El ejemplo 2 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[0857] Preparación del intermedio 12: 10-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0858]

[0860] A una solución del intermedio11(0,05 g, 0,12 mmol) en 5 ml deN,N-dimetilformamida seca, en una atmósfera de nitrógeno, a 0 °C, se añadió 60 % de hidruro de sodio en aceite mineral (0,007 g, 0,15 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después se añadió yodometano (0,02 ml, 0,33 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 minutos. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con EtOAc y se inactivó cuidadosamente con agua. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM:MeOH, de 100:0 a 97.5:2.5). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando 10-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona12como un aceite amarillo.

[0861] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 423,1, t<R>= 0,897 min

[0862] Preparación del ejemplo 2: 10-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0865]

[0867] Una mezcla de 10-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona12(0,042 g, 0,099 mmol) en HCl en 1,4-dioxano [4N] (5,0 ml) se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, se diluyó con DCM y se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO<3>. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (x2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (DCM:MeOH, de 100:0 a 94:6). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 10-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 2, como un sólido blanco.

[0868] Método E de LCMS: [M+H]<+>= 339,1, t<R>= 2,298 min

[0869] Método D de LCMS: [M+H]<+>= 339,1, t<R>= 3,425 min

[0870] RMN de<1>H (300 MHz, 100 °C,d6-DMSO) δ 13,00 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 5,40 (brs, J = 17,6 Hz, 2H), 4,32 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,68 – 3,21 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,33 – 2,04 (m, 2H) ppm.

[0871] Ejemplo 3: 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0872]

[0874] El ejemplo 3 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[0875] Preparación del intermedio 13: 2-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]isoindolina-1,3-diona

[0878]

[0880] Una suspensión de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol4(4 g, 11,63 mmol), carbonato de cesio (7,560 g, 23,26 mmol) yN-(3-bromopropil)ftalimida (4,679 g, 17,45 mmol) en A A-dimetilformamida (48 ml) se calentó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se trituró con acetato de etilo y se recuperó. El filtrado recuperado se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (x3). La capa orgánica combinada se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para dar un sólido crema. Se recogieron sólidos tanto blancos como cremas para dar 2-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]isoindolina-1,3-diona13como un sólido crema.

[0881] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 532, t<R>= 3,12 min

[0882] Preparación del intermedio 14: 3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropan-1-amina

[0885]

[0887] Una mezcla de 2-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]isoindolina-1,3-diona13(6,176 g, 11,63 mmol) e hidrazina monohidrato (2,04 ml, 58,15 mmol) en EtOH (40 ml) se calentó hasta 50 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se añadió EtOH al sólido blanco. El sólido se filtró, se lavó con EtOH (x3) y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar 3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropan-1-amina14como un aceite marrón pálido.

[0888] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 402, t<R>= 1,65 min

[0889] Preparación del intermedio 15: [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]metanol

[0892]

[0894] A una solución desgasificada de 3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropan-1-amina14(200 mg, 0,500 mmol), ácido 3-fluoro-5-(hidroximetil)fenilborónico (127 mg, 0,750 mmol), fosfato tripotásico (318 mg, 1,500 mmol) y xPhos (24 mg, 0,050 mmol) en 1,4-dioxano (3,2 ml) y agua (1,4 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción se irradió bajo ondas μ (initiator+ de Biotage), nivel de absorción: alto a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, después el celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]metanol15como un aceite amarillo pálido.

[0895] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 400, t<R>= 1,76 min

[0896] Preparación del intermedio 16: 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[0899]

[0901] A una solución de [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]metanol15(199 mg, 0,499 mmol) en DMA (150 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (89 mg, 0,549 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas, después se calentó hasta 90 °C durante 48 horas. La reacción se concentró al vacío, después se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/EtOAc/EtOH (3-1): de 100/0 a 70/30 para dar 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona16como un sólido blanco.

[0902] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426, t<R>= 2,84 min

[0903] Preparación del ejemplo 3: 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0904]

[0906] A una solución de 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona16(92 mg, 0,217 mmol) en 1,4-dioxano (2,6 ml) se añadió 4 M de HCl en 1,4-dioxano (0,54 ml, 2,17 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h y 30. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 60 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el sólido crema se recristalizó con acetonitrilo para dar 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15, 17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 3, como un sólido blanco.

[0907] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 2,16 min

[0908] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 2,24 min

[0909] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,06 (1H, s), 7,74 (2H, m), 7,62 - 7,58 (1H, m), 7,52 - 7,49 (1H, m), 7,35 (1H, m), 7,14-7,11 (1H, m), 7,00 (1H, m), 5,29 (2H, s), 4,33 (2H, t), 3,22 - 3,18 (2H, m), 2,06 - 2,05 (2H, m) ppm.

[0910] Ejemplo 4: 8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0913]

[0915] El ejemplo 4 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[0916] Preparación del intermedio 17: terc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxi-silano

[0919]

[0921] A una solución de terc-butil-(1H-indazol-5-iloxi)-dimetil-silano1(15,95 g, 64,28 mmol) en DCM (200 ml) y THF (100 ml) se añadió a TA ácido metanosulfónico (0,834 ml, 12,86 mmol) y DHP (17,59 ml, 192,84 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con EtOAc dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (120 g de sílice de Biotage) cromatografía (ciclohexano-acetato de etilo, de 1:0 a 90/10). Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar terc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxi-silano17como cristales blancos.

[0922] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 333,2, t<R>= 3,53 min

[0923] Preparación del intermedio 18: Ácido [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]borónico y 5-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-1-(oxan-2-il)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol

[0924]

[0926] En un tubo sellado se añadió terc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxi-silano17(3 g; 9,03 mmol), TBME (15 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,3 g; 9,03 mmol), 4,4'-diterc-butil-2,2'-bipiridina (145 mg; 0,54 mmol) y dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) (119 mg; 0,18 mmol). La reacción se desgasificó con argón durante 10 minutos y después se puso a reaccionar durante una noche a 80 °C. El disolvente se retiró a presión reducida, después el aceite se disolvió con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar una mezcla de ácido [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-3-il]borónico y 5-[(terc-butildimetilsilil)oxi]-1-(oxan-2-il)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol18como un aceite marrón. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0927] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 459, t<R>= 3,80 min

[0928] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 377,2, t<R>= 3,15 min

[0929] Preparación del intermedio 19: 2-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)piridin-4-carboxilato

[0932]

[0934] A una solución de ácido [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]borónico y 5-[(tercbutildimetilsilil)oxi]-1-(oxan-2-il)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol18(1,5 g, 3,99 mmol) enN,N-dimetilformamida (5 ml) se añadieron a TA 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo (1,030 g, 4,78 mmol), carbonato de cesio (3,8 g, 11,96 mmol) y PdCl<2>dppf.DCM (163 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 110 °C durante la noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite se disolvió en EtOAc y agua. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (30 g de sílice de BIOTAGE) cromatografía (ciclohexano-acetato de etilo, de 100/0 a 50/50), proporcionando 2-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)piridin-4-carboxilato de metilo19como un polvo amarillo. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354,1, t<R>= 2,59 min

[0935] Preparación del intermedio 20: N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo

[0938]

[0939] A una solución de clorhidrato de 3-bromopropilamina (6 g, 27 mmol) en 10 % de NaOH acuoso (40 ml) a 0 °C se añadieron lentamente CbzCl (4,3 ml, 30 mmol) y 10 % de NaOH (40 ml). Después de 12 h, la mezcla de reacción se diluyó con DCM. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 80 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-20 %, para dar N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo20como un aceite transparente.

[0940] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 274, t<R>= 2,41 min

[0941] Preparación del intermedio 21: 6-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridina-2-carboxilato de metilo

[0944]

[0946] A una solución de 6-[5-hidroxi-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridina-2-carboxilato de metilo19(1 g, 2,82 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 ml), se agregaron carbonato de cesio (1,83 g, 5,6 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo 20 (0,765 g, 2,82 mmol). La reacción se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite marrón/naranja.

[0947] Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 120 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-70 %, para dar 6-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridina-2-carboxilato de metilo21como un sólido blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 545,2, t<R>= 3,21 min Preparación del intermedio 22: N-[3-({3-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[0950]

[0952] A 6-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridina-2-carboxilato21(1,2 g, 2,2 mmol) en THF (50 ml) se añadió una solución de 1 M de tetrahidruro de litio y aluminio (4,4 ml, 4,2 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió EtOAc (10 ml) a 0 °C y se vertió en una solución al 10 % de sal de Rochelle (100 ml) y EtOAc (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite marrón/naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 120 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-100 %, para dar N-[3-({3-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo22como un aceite amarillo.

[0953] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 517,3, t<R>= 2,76 min

[0954] Preparación del intermedio 23: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0957]

[0959] Una solución de N-[3-({3-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo22(0,4 g; 0,775 mmol) en 100 ml de tolueno se añadió durante 30 min a una solución de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite de parafina) (310 mg, 7,75 mmol) en 100 ml de tolueno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min y después una hora a 130 °C. La reacción se deja enfriar y después se añaden cuidadosamente 10 ml de EtOH. Se añaden 100 ml de agua. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar un aceite naranja. Una purificación mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH, 0-10 %) proporcionó 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona pura23como un sólido blanquecino.

[0960] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 2,53 min

[0961] Preparación del ejemplo 4: 8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0964]

[0966] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona23(0,2 g; 0,489 mmol) en DCM (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,38 ml, 4,89 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 50 °C durante 24 horas. La reacción se deja enfriar. Se añadieron 50 ml de tolueno a la solución y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja. Se añadieron 25 ml de agua y 25 ml de DCM y una solución acuosa al 25 % en peso de amoniaco (1,5 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida para dar un aceite naranja. Una purificación mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH, 0-5 %) proporcionó 8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona pura, elejemplo 4, como un sólido blanquecino.

[0967] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 325,2, t<R>= 1,93 min

[0968] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 325,2, t<R>= 1,94 min

[0969] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,2 (1H, m), 8,08 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,83 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,75 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 5,31 (2H, m), 4,31 (2H, dd, J = 7,7, 8,6 Hz), 3,11 -3,09 (2H, m), 1,97- 2,03 (2H, m) ppm.

[0970] Ejemplo 5: 8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0973]

[0975] El ejemplo 5 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[0976] Preparación del intermedio 24: [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]fenil]metanol

[0979]

[0981] A una solución desgasificada de 3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropan-1-amina14(400 mg, 0,998 mmol), ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico (227 mg, 1,497 mmol), fosfato tripotásico (63 6 mg, 2,994 mmol) y xPhos (48 mg, 0,100 mmol) en dioxano (6,4 ml) y agua (2,8 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (58 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas (initiator+ de Biotage) a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, después el celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). La capa orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para dar [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]fenil]metanol24como un aceite amarillo pálido.

[0982] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 382, t<R>= 1,64 min

[0983] Preparación del intermedio 25: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0986]

[0988] A una solución de [3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]fenil]metanol24(380 mg, 0,998 mmol) en DMA (300 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (178 mg, 1,100 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después a 90 °C durante 64 h. La reacción se concentró al vacío, después se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1): 100/0 a 70/30 para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó con acetonitrilo para dar 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona25como un sólido blanco.

[0989] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 408, t<R>= 2,76 min

[0990] Preparación del ejemplo 5: 8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[0993]

[0995] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona25(81 mg, 0,199 mmol) en dioxano (2,4 ml) se añadió 4 M de HCl en dioxano (0,75 ml, 2,985 mmol) y la reacción se calentó hasta 50 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y el sólido se filtró, después se enjuagó con diisopropil éter (3 x) para dar 8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 5, como un sólido blanco.

[0996] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 324, t<R>= 2,02 min

[0997] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 324, t<R>= 2,10 min

[0998] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,93 - 7,87 (2H, m), 7,69 - 7,66 (1H, m), 7,50 - 7,44 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,28 - 7,25 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,33 - 5,29 (3H, m), 4,32 (2H, m), 3,18 (2H, m), 2,04 (2H, m) ppm.

[0999] Ejemplo 6: 10-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1002]

[1004] El ejemplo 6 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[1005] El ejemplo 6 se elabora utilizando condiciones análogas como para el ejemplo 2. Se utiliza 2-yodopropano para el paso de alquilación del carbamato para producir 10-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.01<8,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 6.Método E de LCMS:

[1006] [M+H]<+>= 367,2, t<R>= 2,829 min

[1007] Método D de LCMS: [M+H]<+>= 367,2, t<R>= 3,832 min

[1008] RMN de<1>H (300 MHz, 100 °C,d6-DMSO) δ 12,96 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1H), 5,36 (brs, 2H), 4,28 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,20 – 4,04 (m, 1H), 3,32 (brt, J = 7,3 Hz, 2H), 2,19 (brs, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,15 (s, 3H) ppm.

[1009] Ejemplo 7: 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1012]

[1014] El ejemplo 7 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[1015] El ejemplo 7 se elabora utilizando condiciones análogas como para el ejemplo 4. Se utiliza 4-bromopiridina-2-carboxilato de metilo para la reacción de Suzuki para dar 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 7.

[1016] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 325,1, t<R>= 1,58 min

[1017] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 325,2, t<R>= 1,83 min

[1018] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,28 (1H, s), 8,59 - 8,57 (1H, m), 7,86 (2H, m), 7,83 (1H, dd, J = 2,1, 5,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,03 (1H, dd, J = 2,1, 9,0 Hz), 5,32 - 5,31 (2H, m), 4,37 (2H, dd, J = 8,3, 8,6 Hz), 3,19 - 3,18 (2H, m), 2,10 - 2,05 (2H, m) ppm.

[1019] Ejemplo 8: 4-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1022]

[1024] El ejemplo 8 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[1025] Preparación del intermedio 26: N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo

[1028]

[1031] Una suspensión de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol4(17,012 g, 49,453 mmol), carbonato de cesio (32,144 g, 98,906 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo 20 (10,6 ml, 54,398 mmol) enN,N-dimetilformamida (250 ml) se calentó a 60 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetonitrilo. El filtrado se cristalizó y se filtró para dar un sólido blanco que se enjuagó con agua (x3). El filtrado se recuperó y se evaporó a presión reducida para dar un sólido rosa. Se solubilizó con DCM y se añadió agua. Se extrajo con DCM (x2), después las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar un sólido rosa pálido. El sólido se recristalizó en acetonitrilo para dar N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26como un sólido blanco.

[1032] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 536,0, t<R>= 3,11 min

[1033] Preparación del intermedio 27: N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-metoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1036]

[1038] A una solución desgasificada de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(600 mg, 1,12 mmol), [3-metoxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanol (444 mg, 1,68 mmol), fosfato tripotásico (713 mg, 3,36 mmol) y xPhos (53 mg, 0,112 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (4,8 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (65 mg, 0,056 mmol). La mezcla de reacción se irradió bajo ondas μ (initiator+ de Biotage), nivel de absorción: alto a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, después el celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM/acetato de etilo, de 100/0 a 70/30 para dar N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-metoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo27como un aceite incoloro.

[1039] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 546, t<R>= 2,89 min

[1040] Preparación del intermedio 28: 4-metoxi-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1043]

[1045] A una suspensión de carbonato de potasio (80 mg, 0,582 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se añadió gota a gota una solución de N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-metoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo27(53 mg, 0,097 mmol) en acetonitrilo (7 ml) a TA. La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas a 140 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó directamente mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM/acetato de etilo, de 100/0 a 80/20 para dar 4-metoxi-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona28como un aceite incoloro.

[1046] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 438, t<R>= 2,76 min

[1047] Preparación del ejemplo 8: 4-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1050]

[1052] A una solución de 4-metoxi-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona28(23 mg, 0,053 mmol) en DCM (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (80 μl, 1,06 mmol) a TA. La mezcla de reacción se irradió bajo ondas μ (initiator+ de Biotage), nivel de absorción: alto a 80 °C durante 1 h 30.

[1053] La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con DCM/acetato de etilo: de 100/0 a 80/20, para dar 4-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 8, como un sólido blanco.

[1054] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,07 min

[1055] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,09 min

[1056] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,89 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,52 - 7,47 (2H, m), 7,42 - 7,34 (2H, m), 6,99 - 6,96 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,25 (2H, m), 4,31 (2H, t), 3,86 (3H, s), 3,17 (2H, m), 2,03 (2H, m) ppm.

[1057] Ejemplo 9: 4-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1060]

[1062] El ejemplo 9 se puede preparar según la ruta de síntesis descrita en los esquemas A, C y D generales.

[1063] Preparación del intermedio 29: 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol

[1066]

[1068] A una solución de terc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxi-silano17(12,58 g, 37,8 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió en porciones 1,0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (47,58 ml, 47,58 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (300 ml) y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación en columna de sílice (80 g de SiOH RS) utilizando ciclohexano/acetato de etilo como eluyente de 90/10 a 80/20 dio 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol29como un

[1069] aceite incoloro.

[1070] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 219, t<R>= 1,81 min

[1071] Preparación del intermedio 30: N-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo

[1074]

[1076] A una solución de 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol29(7,06 g, 32,3 mmol) enN,N-dimetilformamida (110 ml) se añadió carbonato de cesio (21,0 g, 64,6 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo 20 (10,14 g, 37,3 mmol) a TA. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadieron agua (100 ml) y acetato de etilo (200 ml) al residuo. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida hasta secarse.

[1077] La purificación en columna de sílice (200 g de SiOH RS) utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 80/20 a 60/40 como eluyente dio N-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo30como un sólido de color beige. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 410,2, t<R>= 2,77 min (corriente de 20 V)

[1078] Preparación del intermedio 31: N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxahorolan-2-il)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1081]

[1083] A una solución de N-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo30(11,42 g, 27,9 mmol) en TBME/THF (500/100 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (7,79 g, 30,69 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (450 mg, 1,67 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 min y se añadió dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) (370 mg, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche en una atmósfera de nitrógeno. El disolvente se retiró a presión reducida, después el aceite se disolvió con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo31como un aceite marrón. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1084] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 536,2, t<R>= 3,18 min (corriente de 20 V)

[1085] Preparación del intermedio 32: (3-bromo-5-yodo-fenil)metanol

[1088]

[1090] A una solución de ácido 3-bromo-5-yodo-benzoico (10,0 g, 30,6 mmol) en THF (450 ml) se añadió lentamente borohidruro de sodio sólido (3,47 g, 91,8 mmol) a 0 °C. Después del final de la liberación de gas (es decir, 5 min), se añadió gota a gota eterato dietílico de trifluoruro de boro (11,3 ml, 91,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió lentamente una solución acuosa de 1 M de hidróxido de sodio (100 ml). La mezcla de reacción se retiró mediante filtración bajo una capa de celite y se eluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua (100 ml) y con salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro, se retiró mediante filtración y después se secó a presión reducida para proporcionar (3-bromo-5-yodo-fenil)metanol32limpio como un sólido de color beige.

[1091] Método F de LCMS: [M+H]<+>= no detectado, t<R>= 2,54 min (corriente de 20 V)

[1092] Preparación del intermedio 33: N-[3-[3-[3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1095]

[1097] A una solución de N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo32(1,870 g, 3,50 mmol) enN,N-dimetilformamida (15 ml) se añadió a TA (3-bromo-5-yodo-fenil)metanol 31 (1,314 g, 4,20 mmol) y CS<2>CO<3>(3,421 g, 10,50 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 min y se añadió PdCl<2>dppf (0,128 g, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante 50 min. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite se disolvió en EtOAc y agua. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g de SiOH RS) cromatografía (ciclohexano-acetato de etilo, de 100/0 a 50/50) dio N-[3-[3-[3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo33como un aceite naranja.

[1098] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 596,1, t<R>= 3,07 min (corriente de 20 V)

[1099] Preparación del intermedio 34: 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1100]

[1102] A una solución de N-[3-[3-[3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo33(288 mg, 0,48 mmol) en tolueno seco (300 ml) se añadió 60 % de hidruro de sodio en aceite (480 mg, 12 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 1 h. La reacción se agitó después a TA durante la noche y se añadió 60 % de hidruro de sodio en aceite (192 mg, 4,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 3 h. Se añadió más 60 % de hidruro de sodio en aceite (192 mg, 4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante la noche. Se añadió más 60 % de hidruro de sodio en aceite (192 mg, 4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 5 h. De nuevo, se añadió 60 % hidruro de sodio en aceite (192 mg, 4,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 1 h hasta la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se dejó calentar y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente EtOH (50 ml). La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se añadió agua (200 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se secaron a presión reducida para proporcionar un aceite de color naranja.

[1103] La purificación en columna de sílice (80 g de SiOH RS) utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 0/100 como y 90/10 de DCM/MeOH como eluyente dio 60 mg del producto deseado. Las fracciones impuras se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó en columna de sílice (40 g de SiOH RS) utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 50/50 como eluyente dio 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona34como un sólido blanco.

[1104] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 487,7, t<R>= 3,05 min

[1105] Preparación del ejemplo 9: 4-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1108]

[1110] A una solución de 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona34(30 mg, 0,062 mmol) en DCM (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (95 μl, 1,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo irradiación de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml). Se añadieron agua (50 ml) y una solución acuosa de hidróxido de amonio al 25 % en peso (3 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (10 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar un sólido de color beige. Se añadió DCM al sólido. El precipitado se filtró y el filtrado se purificó en TLC preparativa utilizando ciclohexano/acetato de etilo; 50/50 como eluyente. El producto resultante se purificó por segunda vez en TLC preparativa utilizando ciclohexano/acetato de etilo; 50/50 como eluyente para dar 4-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 9, como un sólido de color beige.

[1111] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 403, t<R>= 2,40 min

[1112] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 403, t<R>= 2,38 min

[1113] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,07 (1H, s), 8,02 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,51 (2H, q, J = 2,8 Hz), 7,32 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,29 (2H, m), 4,32 (2H, m), 3,18 (2H, m, J = 8,1 Hz), 2,03 (2H, m) ppm.

[1114] Ejemplo 10: 5-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1117]

[1119] El ejemplo 10 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema E general.

[1120] Preparación del intermedio 35: Ácido 2-fluoro-5-[5-hidroxi-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]benzoico

[1123]

[1125] A una solución de 3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol 4 (1 g, 2,90 mmol), ácido 2-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (0,925 g, 2,52 mmol) en dioxano/agua; 70/30 (12 ml) se añadió fosfato tripotásico (1,84 g, 8,7 mmol). La mezcla se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron Xphos (0,138 g, 0,29 mmol) y paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (0,167 g, 0,145 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 2 horas bajo irradiaciones de microondas (BIOTAGE). La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite y se eluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. La purificación en columna de sílice en Biotage utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 20/80 como eluyente dio ácido 2-fluoro-5-[5-hidroxi-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]benzoico35como un polvo blanco.

[1126] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 357,1, t<R>= 2,34 min

[1127] Preparación del intermedio 36: 3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol

[1130]

[1131] A una solución de ácido 2-fluoro-5-[5-hidroxi-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]benzoico35(0,2 g, 0,56 mmol) en THF (25 ml) se añadió borohidruro de sodio sólido (0,062 g, 1,68 mmol) a TA. Después del final de la liberación de gas (es decir, 5 min), la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota eterato dietílico de trifluoruro de boro puro (0,163 ml, 1,68 mmol) durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta TA y se agitó a 65 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió una solución acuosa de 1 M de hidróxido de sodio (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se eluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con agua (50 ml) y con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. Purificación (Biotage) en columna de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/00 a 50/50 como eluyente 3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol36como un polvo blanco.

[1132] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 343,1, t<R>= 2,27 min

[1133] Preparación del intermedio 37: N-[3-({3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[1136]

[1139] A una solución 3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol36(0,18 g, 0,52 mmol) enN, N-dimetilformamida (10 ml), se añadió carbonato de cesio (0,338 g, 1,04 mmol) y 3-[(metanosulfoniloxi)metil]pirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo20(0,169 g, 0,624 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón/naranja. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 12 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-70 %, para dar N-[3-({3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo37como un sólido blanco.

[1140] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 534,2, t<R>= 2,90 min

[1141] Preparación del intermedio 38: 5-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1144]

[1147] Una solución de N-[3-({3-[4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo37(0,153 g; 0,28 mmol) en 50 ml de tolueno se añadió a una solución de hidruro de sodio (suspensión al 60 % en aceite de parafina) (114 mg, 24 mmol) en 50 ml de tolueno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min y después una hora a 130 °C. La reacción se deja enfriar y después se añaden cuidadosamente 10 ml de EtOH. Se añaden 100 ml de agua. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite naranja. Una purificación mediante cromatografía en columna (DCM/MeOH, 0-10 %) proporcionó 5-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15, 17,21-heptaen-9-ona pura38como un sólido blanquecino.

[1148] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,2, t<R>= 2,78 min

[1149] Preparación del ejemplo 10: 5-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1152]

[1154] A una solución de 5-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona38(35 mg, 0,082 mmol) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (63 μl, 0,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 6 h y a 30 °C durante la noche. Se añadió más ácido trifluoroacético (32 μl, 0,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 5 h. De nuevo, se añadió más ácido trifluoroacético (32 μl, 0,41 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante otras 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta secarse y se coevaporó con tolueno. Se añadieron DCM (40 ml), agua (125 ml) y una solución acuosa de hidróxido de amonio al 25 % en peso (3 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de carbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un sólido de color beige.

[1155] La trituración del residuo una vez en acetonitrilo, cinco veces en DCM y dos veces en EtOH dio 5-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 10, como un polvo blanco.

[1156] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,1, t<R>= 2,18 min

[1157] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,1, t<R>= 2,36 min

[1158] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,95 (1H, s), 7,93 (2H, m), 7,81 (1H, s), 7,89 (1H, d, J =9,0 Hz), 7,33 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 9,1 Hz), 5,35 (2H, s), 4,33 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,03 (2H, m) ppm.

[1159] Ejemplo 11: 5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1162]

[1164] El ejemplo 11 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general.

[1165] Preparación del intermedio 39: 5-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metilbenzoato de metilo

[1168]

[1170] Una solución de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(1,2 g, 2,2 mmol postulados), ácido (3-metoxicarbonil-4-metil-fenil)borónico (467 mg, 2,42 mmol), fosfato de potasio tribásico (1,4 g, 6,6 mmol) y trietilamina (1,4 ml, 9,9 mmol) en THF/H<2>O (6,5/3,2 ml) se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió Pd(dppf)Cl<2>.DCM (179 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 40 g) con el eluyente ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 80/20). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 5-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-benzoato de metilo39(1,04 g, 1,87 mmol) como un sólido blanco.

[1171] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 558, t<R>= 3,33 min

[1172] Preparación del intermedio 40: N-[3-[3-[3- (hidroximetil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1175]

[1177] A una solución de 5-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-benzoato de metilo39(1 g, 1,8 mmol) en THF (6 ml) en N<2>, se añadió 1 M de LAH en THF (2,2 ml, 2,2 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla se inactivó con agua (1 ml), 10 % de NaOH (0,2 ml) y agua (0,5 ml). La mezcla se filtró y se lavó con EtOAc. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una capa de sílice con ciclohexano/EtOAc (60/40) como eluyente para dar N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo40como un aceite blanco.

[1178] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 530, t<R>= 2,90 min

[1179] Preparación del intermedio 41: 5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>. 0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1180]

[1182] A una solución de N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo40(120 mg, 0,23 mmol) en acetonitrilo (40 ml), se añadió carbonato de potasio (190 mg, 1,38 mmol). La mezcla se dividió en dos viales y después se calentó en microondas a 140 °C durante 4 horas y 30 minutos. Los dos viales se calentaron de nuevo en microondas a 140 °C durante 4 horas. La mezcla se filtró para retirar el carbonato de potasio y el disolvente se evaporó a presión reducida para dar 5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9- ona41como un polvo blanco. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1183] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 422, t<R>= 2,87 min

[1184] Preparación del ejemplo 11: 5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1187]

[1189] A una solución de 5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona41(84 mg, 0,2 mmol) en DCM (15 ml) se añadió ácido trifluoroacético (306 μl, 4 mmol). La mezcla se calentó en microondas a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso, que se disolvió en DCM (20 ml). Se formó un precipitado y se filtró. El sólido se disolvió en DCM/MeOH (15 ml), después se añadió NaHCO<3>saturado (15 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 11, como un sólido blanco.

[1190] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,32 min

[1191] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,35 min

[1192] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,86 - 12,79 (1H, m), 7,84 (1H, m), 7,82 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,46 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 7,42 (1H, m), 7,28 (1H, dd, J = 0,6, 8,3 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,28 (2H, s), 4,34 (2H, dd, J = 8,2, 8,5 Hz), 3,2 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,04 - 1,99 (2H, m) ppm.

[1193] Ejemplo 12: 4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1194]

[1196] El ejemplo 12 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquemaCgeneral.

[1197] La pirrolidina se utiliza para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro.

[1198] Preparación del intermedio 42: 19-(oxan-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1201]

[1203] A una solución desgasificada de 4-bromo-10-metil-19-(oxan-2-il)-7-oxa-10,13,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.12,6.018,21]tricosa-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)-heptaen-14-ona, elejemplo 9, (100 mg, 0,206 mmol), pirrolidina (19 μl, 0,227 mmol), tBuONa (40 mg, 0,412 mmol) y SPhos (3 mg, 0,008 mmol) en dioxano (2,5 ml) se añadió Pd<2>dba<3>(4 mg, 0,004 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas durante 45 a 60 °C. Se añadió más pirrolidina (2 μl; 0,021 mmol) y la reacción se agitó bajo irradiación de microondas durante 20 min a 60 °C. Después de enfriarse hasta TA, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5 g de SiO<2>) (ciclohexano/acetato de etilo, de 1:0 a 50/50), proporcionando 19-(oxan-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona42como un polvo blanco.

[1204] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 477,2, t<R>= 3,00 min

[1205] Preparación del ejemplo 12: 4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1206]

[1208] A una mezcla de 19-(oxan-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona42(60 mg; 0,126 mmol) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (48 μl; 0,630 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida, la mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con IN NaOH (pH = 7), después con agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida y el producto se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de SiO2 de 4 g eluida con DCM/MeOH, de 100/0 a 90/10. Las fracciones deseadas se combinaron para dar 4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 12, como un polvo amarillo.

[1209] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 393,1, t<R>= 2,39 min (corriente de 20 V)

[1210] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 393,1, t<R>= 2,47 min (pH10 corriente de 20 V)

[1211] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,61 (1H, m), 7,47 - 7,44 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,20 (1H, s), 7,04 (1H, t, J = 1,9 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,50 (1H, s), 5,22 - 5,20 (2H, m), 4,30 (2H, d, J = 16,9 Hz), 3,32 (4H, m), 3,17 - 3,15 (2H, m), 2,03 - 1,99 (6H, m), 1,07 (1H, d, J = 6,1 Hz) ppm.

[1212] Ejemplo 13: 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1215]

[1217] El ejemplo 13 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza l-(propan-2-il)piperazina para la reacción de Buchwald con el intermedio 34 de bromuro para dar 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-l(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 13.

[1218] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 450,2, t<R>= 1,54 min

[1219] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 450,2, t<R>= 2,26 min

[1220] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,80 (1H, s), 7,68 - 7,57 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,37 - 7,34 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,87 (1H, s), 5,23 (2H, s), 4,28 (2H, s), 3,25 - 3,22 (4H, m), 3,17 (2H, s), 2,76 - 2,67 (1H, m), 2,66 - 2,61 (4H, m), 2,02 (2H, s), 1,05 (6H, d, J = 6,5 Hz) ppm.

[1221] Ejemplo 14: 4-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il}-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1222]

[1224] El ejemplo 14 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-{2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-il}-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[l3.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-ona, elejemplo 14.

[1225] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 435, t<R>= 2,16 min

[1226] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 435, t<R>= 2,20 min

[1227] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,77 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,36 (1H, m), 7,22 (1H, m), 7,04 (1H, m), 6,96 (1H, m), 6,51 (1H, m), 5,22 (2H, m), 4,64 - 4,56 (4H, m), 4,30 (2H, m), 3,60 (2H, s), 3,35 (2H, t), 3,16 (2H, m), 2,31 (2H, m), 2,02 (2H, m) ppm.

[1228] Ejemplo 15: 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1231]

[1233] El ejemplo 15 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza l-(oxetan-3-il)piperazina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 15.

[1234] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 464,2, t<R>= 1,47 min

[1235] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 464,2, t<R>= 2,00 min

[1236] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,81 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,48 - 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 - 7,34 (3H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 6,89 (1H, m), 5,23 (2H, s), 4,62 - 4,57 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,55 - 4,51 (2H, m), 4,33 -4,27 (2H, t, J = 8,6 Hz), 3,58 - 3,51 (1H, q, J = 6,2 Hz), 3,30 - 3,26 (4H, m), 3,17 - 3,11 (2H, m), 2,10-1,99 (2H, m) ppm.

[1237] 4 protones estaban ubicados debajo del pico de DMSO y no se informan aquí.

[1238] Ejemplo 16: 4-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1241]

[1242] El ejemplo 16 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza morfolina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 16.

[1243] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 2,13 min

[1244] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 2,15 min

[1245] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,82 (1H, s), 7,63 (1H, m), 7,48 - 7,45 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, m), 7,34 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 6,89 (1H, s), 5,23 (2H, s), 4,33 - 4,28 (2H, t, J = 8,32), 3,82 - 3,76 (4H, t, J = 4,8 Hz), 3,23 - 3,20 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,17 (2H, s), 2,02 (2H, s) ppm.

[1246] Ejemplo 17: 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1249]

[1251] El ejemplo 17 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza cis-2,6-dimetilmorfolina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 17.

[1252] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 437,1, t<R>= 2,30 min

[1253] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 437,2, t<R>= 2,36 min

[1254] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,81 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,39 - 7,34 (3H, m), 6,98 -6,90 (2H, m), 5,23 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,80 - 3,73 (2H, m), 3,64 (2H, dd, J = 1,5, 12,1 Hz), 3,17 (2H, s), 2,41 - 2,35 (2H, m), 2,06 - 2,05 (2H, m), 1,21 (6H, d, J = 6,3 Hz) ppm.

[1255] Ejemplo 18: 4-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1258]

[1260] El ejemplo 18 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 11. Se utiliza ácido (3-metoxicarbonil-5-metil-fenil)borónico para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar 4-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 18.

[1261] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,25 min

[1262] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,30 min

[1263] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,73 - 7,65 (3H, m), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,10 - 7,07 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,26 - 5,25 (2H, m), 4,34 - 4,28 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,04 - 2,01 (2H, m) ppm. El protón NH del indazol no era visible en este disolvente.

[1264] Ejemplo 19: 5-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1267]

[1269] El ejemplo 19 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 11. Se utiliza ácido (4-metoxi-3-metoxicarbonil-fenil)borónico para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar 5-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 19.

[1270] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,19 min

[1271] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,17 min

[1272] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,75 (1H, s), 7,91 (1H, dd, J = 2,2, 8,6 Hz), 7,83 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,26 (2H, s), 4,33 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,18 (2H, m), 2,02 (2H, m) ppm.

[1273] Ejemplo 20: 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1276]

[1278] El ejemplo 20 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 4,4-difluoropiperidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 20.

[1279] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 443,1, t<R>= 2,46 min

[1280] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 443,1, t<R>= 2,49 min

[1281] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,83 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,49 - 7,43 (2H, m), 7,39 (1H, s), 7,36 - 7,33 (1H, m), 5,24 (2H, s), 4,36 - 4,27 (2H, m), 3,46 - 3,42 (4H, m), 3,17 (4H, s), 2,17-1,98 (6H, m) ppm.

[1282] Ejemplo 21: 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1283]

[1285] El ejemplo 21 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 3,3-difluoropirrolidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 21.

[1286] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 429,1, t<R>= 2,46 min

[1287] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 429,1, t<R>= 2,48 min

[1288] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,82 (1H, s), 7,63 (1H, s,), 7,47 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,36 - 7,31 (2H, m), 7,10 - 7,08 (1H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,59 - 6,58 (1H, m), 5,23 (2H, s), 4,33 - 4,27 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 13,7 Hz), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,16 (2H, s), 2,63 - 2,53 (2H, m) 2,02 (2H, m) ppm.

[1289] Ejemplo 22: 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1292]

[1294] El ejemplo 22 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 8. Se utiliza ácido (3-(1-hidroxietil)fenil)borónico para el acoplamiento de Suzuki para dar 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-ona, elejemplo 22.

[1295] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,22 min

[1296] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,25 min

[1297] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,12 (1H, s), 7,95 - 7,92 (1H, m), 7,86 - 7,83 (2H, m), 7,50 - 7,46 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,31 - 7,29 (1H, m), 7,00 - 6,97 (1H, m), 5,95 - 5,90 (1H, m), 4,37 - 4,25 (2H, m), 3,56 - 3,49 (1H, m), 2,77 -2,68 (1H, m), 2,24 - 2,15 (1H, m), 1,77 - 1,69 (1H, m), 1,59 (3H, d, J = 6,7 Hz) ppm.

[1298] Ejemplo 23: 4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1299]

[1301] El ejemplo 23 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 4-(2-metoxietil)piperidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 23.

[1302] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 465,2, t<R>= 1,81 min

[1303] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 465,2, t<R>= 2,53 min

[1304] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,79 (1H, br, s), 7,63 - 7,59 (1H, m), 7,46 (1H, d,J= 9,2 Hz), 7,37 (1H, d,J=2,0 Hz), 7,34 (1H, d,J=2,0 Hz), 7,32 (1H, s), 6,96 (1H, dd,J=2,3, 8,9 Hz), 6,86 (1H, s), 5,22 - 5,19 (2H, m), 4,33 -4,28 (2H, m), 3,77 - 3,73 (2H, m), 3,43 (2H, t,J=8,0 Hz), 3,21 - 3,16 (2H, m), 3,09 - 3,06 (3H, br, s), 2,78 (2H, dt,J=4,0, 11,2 Hz), 2,05 - 2,01 (2H, m), 1,82 - 1,77 (2H, m), 1,58 - 1,49 (3H, m), 1,38 - 1,27 (2H, m) ppm.

[1305] Ejemplo 24: 9,14-dioxa-11,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-10-ona

[1308]

[1310] El ejemplo 24 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 8. Se utiliza 2-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-ol para el acoplamiento de Suzuki para dar 9,14-dioxa-11,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-10-ona, elejemplo 24.

[1311] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 324,1, t<R>= 2,14 min

[1312] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 324,1, t<R>= 2,19 min

[1313] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,05 - 13,03 (1H, m), 7,99 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,82 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,46 - 7,41 (2H, m), 7,28 - 7,25 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 4,33 - 4,21 (4H, m), 3,40 - 3,3 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 5,0 Hz) ppm.

[1314] Ejemplo 25: 4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1317]

[1318] El ejemplo 25 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza (3R)-pirrolidin-3-ol para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 25.

[1319] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,1, t<R>= 1,96 min

[1320] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 2,04 min

[1321] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,65- 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,19 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,46 (1H, s), 5,22 (2H, s), 4,48 - 4,43 (1H, m), 4,32 - 4,27 (2H, m), 3,53 - 3,32 (3H, m), 3,18-3,13 (2H, m), 3,11 - 2,99 (2H, m), 2,15 - 2,07 (1H, m), 2,07 - 1,97 (2H, m), 1,97 - 1,92 (1H, m) ppm. El protón NH del indazol no era visible en este disolvente.

[1322] Ejemplo 26: 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1325]

[1327] El ejemplo 26 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 2-metoxi-N-metil-etanamina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 26.

[1328] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 411,2, t<R>= 2,07 min

[1329] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 411,2, t<R>= 2,32 min

[1330] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,74 (1H, s), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,23 - 7,19 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 1,3, 2,5 Hz), 5,22 (1H, t, J = 9,7 Hz), 4,30 (2H, d, J = 16,7 Hz), 3,31 -3,31 (3H, m), 3,11-3,04 (8H, s), 3,01 (3H, s), 2,01 -2,02 (2H, m) ppm.

[1331] Ejemplo 27: 4-cloro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1334]

[1336] El ejemplo 27 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 11. Se utiliza ácido (3-cloro-5-metoxicarbonil-fenil)borónico para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar 4-cloro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 27.

[1337] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 358,0, t<R>= 2,38 min

[1338] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 358,1, t<R>= 2,52 min

[1339] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 13,08 (1H, s), 7,85 (2H, d,J=15,0 Hz), 7,77 - 7,75 (1H, m), 7,50 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,36 (1H, s), 7,32 (1H, d,J= 2,4 Hz), 7,00 (1H, dd,J= 2,3, 8,9 Hz), 5,29 - 5,25 (2H, m), 4,35 - 4,30 (2H, m), 3,23 - 3,12 (2H, m), 2,06 - 2,00 (2H, m) ppm.

[1340] Ejemplo 28: 4-fluoro-5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1343]

[1345] El ejemplo 28 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema G general.

[1346] Preparación del intermedio 43: 5-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo

[1349]

[1351] A una solución de N-(3-{[1-(oxan-2-il)-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)carbamato de bencilo31(0,6 g, 1,12 mmol) enN N-dimetilformamida (15 ml) se añadió a TA (5-bromo-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo (0,332 g, 1,35 mmol), Cs<2>CO<3>(1,096 g, 3,36 mmol) y PdCl<2>(dppf) DCM (0,041 g, 0,06 mmol). La mezcla resultante se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 10 minutos y se agitó a 110 °C bajo irradiación de microondas durante 50 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el aceite se disolvió en EtOAc y agua. Las dos capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice de BIOTAGE) cromatografía (ciclohexano-acetato de etilo, de 100/0 a 50/50), proporcionando 5-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo43como un polvo amarillo.

[1352] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 576,2, t<R>= 3,48 min

[1353] Preparación del intermedio 44: N-[3-({3-[3-fluoro-5-(hidroximetil)-4-metilfenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[1354]

[1356] A un 5-[5-(3-{[(benciloxi)carbonil]amino}propoxi)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metilbenzoato de metilo43(0,225 g, 0,39 mmol) en THF (50 ml) se añadió una solución de 1 M de tetrahidruro de litio y aluminio (0,78 ml, 0,78 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción, se añadió EtOAc (10 ml) a 0 °C y se vertió en una solución al 10 % de sal de Rochelle (100 ml) y EtOAc (100 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida hasta obtener un aceite marrón/naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 25 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-100 %, para dar N-[3-({3-[3-fluoro-5-(hidroximetil)-4-metilfenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo44como un aceite amarillo. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 548,2, t<R>= 3,10 min

[1357] Preparación del intermedio 45: 4-fluoro-5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.

[1358] 0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1361]

[1363] A una solución de N-[3-({3-[3-fluoro-5-(hidroximetil)-4-metilfenil]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo44(0,125 g, 0,23 mmol) en acetonitrilo anhidro (33 ml) se añadió a TA carbonato de cesio (0,447 g, 1,37 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 1 h 30. La mezcla de reacción se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 g de sílice de Macherey Nagel) (DCM - acetato de etilo, de 1:0 a 8:2), proporcionando 4-fluoro-5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-ona45como una espuma blanca.

[1364] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 440,2, t<R>= 3,03 min

[1365] Preparación del ejemplo 28: 4-fluoro-5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1366]

[1368] A una solución de 4-fluoro-5-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona45(0,066 g, 0,15 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA a TA (0,143 ml, 1,92 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 1 h 30. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (5 g de sílice de Macherey Nagel) (DCM - acetato de etilo, de 1:0 a 4:6) para dar un sólido, que se trituró en acetonitrilo y se filtró, proporcionando 4-fluoro-5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 28, como un sólido blanco.

[1369] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,36 min

[1370] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,39 min

[1371] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,80 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 11,2 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 0,6, 9,1 Hz), 7,40 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,29 (2H, s), 4,35 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,24-3,17 (2H, m), 2,22 (3H, d, J = 1,7 Hz), 2,06 - 2,05 (2H, m) ppm. El protón NH del indazol no era visible en este disolvente.

[1372] Ejemplo 29: 4,5-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1375]

[1377] El ejemplo 29 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 11. Se utiliza 2,3-difluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar 4,5-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-ona, elejemplo 29.

[1378] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 360, t<R>= 2,47 min

[1379] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 360, t<R>= 2,52 min

[1380] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 13,06 (1H, s), 7,84 - 7,78 (2H, m), 7,71 - 7,69 (1H, m), 7,51 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,31 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,38 (2H, m), 4,34 (2H, dd, J = 8,1, 8,8 Hz), 3,18 (2H, m), 2,03 (2H, m) ppm.

[1381] Ejemplo 30: 5-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1382]

[1384] El ejemplo 30 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 8.

[1385] Preparación del intermedio 46: Ácido [3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]borónico

[1388]

[1390] Se añadió lentamente una solución de complejo de boranotetrahidrofurano (1,0 M en THF, 8,2 ml, 8,2 mmol) a una solución de ácido 3-borono-6-bromo-benzoico (500 mg, 2,05 mmol) en THF (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar para alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió MeOH (25 ml) a 0 °C para inactivar la reacción hasta que no se produjo gas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar ácido [3-bromo-5-(hidroximetil)fenil]borónico46como un sólido blanco.

[1391] Método F de LCMS: no se detectó m/z, t<R>= 1,58 min

[1392] Preparación del intermedio 47: N-[3-[3-[4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1395]

[1397] A una solución de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(692 mg, 1,29 mmol), ácido [4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]borónico46(357 mg, 1,55 mmol) y una solución 1 M de Na<2>CO<3>(3,9 ml, 3,87 mmol) en DME (13 ml) se añadió paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (75 mg, 0,065 mmol, 5 % en moles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. Después de enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo dos veces con acetato de etilo (2x50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para producir un sólido amarillo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/EtOAc, del 0 al 100 % de EtOAc) con 24 g de Redisep para proporcionar N-[3-[3-[4-bromo-3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo47como un sólido blanco.

[1398] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 594, t<R>= 3,12 min

[1399] Preparación del intermedio 48: 5-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1402]

[1404] Una suspensión de N-[3-[3-[4-bromo-5-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo47(590 mg, 0,99 mmol) y carbonato de cesio (1,94 g, 5,96 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se calentó hasta 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, después se filtró y se concentró a presión reducida. El sólido obtenido se trituró con acetonitrilo para dar 5-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona48como un sólido blanco.

[1405] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 486/488, t<R>= 3,25 min

[1406] Preparación del ejemplo 30: 5-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1409]

[1411] A una solución de 5-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona48(50 mg, 0,10 mmol) en DCM (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (157 μl, 2,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml). Se añadieron agua (20 ml) y una solución acuosa de hidróxido de amonio al 25 % en peso (3 ml). Se presentó un precipitado blanco en la capa orgánica y no era soluble en DCM. El sólido se filtró y se secó a presión reducida para proporcionar 5-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 30, como un sólido blanco.

[1412] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 403, t<R>= 2,58 min

[1413] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 403, t<R>= 2,48 min

[1414] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,05 (1H, s), 7,91 - 7,87 (3H, m), 7,73 - 7,69 (1H, m), 7,52 - 7,49 (1H, m), 7,37 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,27 (2H, s), 4,37 - 4,33 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,02 - 1,99 (2H, m) ppm.

[1415] Ejemplo 31: 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1416]

[1418] El ejemplo 31 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 1-metilpiperazina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 31.

[1419] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 422, t<R>= 1,44 min

[1420] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 422, t<R>= 2,02 min

[1421] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,38 (1H, m), 7,35 (2H, m), 6,98 - 6,95 (1H, m), 6,88 (1H, m), 5,23 (2H, m), 4,32 - 4,28 (2H, m), 3,25 (4H, m), 3,16 (2H, m), 2,53 (4H, m), 2,28 (3H, s), 2,04 (2H, m) ppm.

[1422] Ejemplo 32: 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1425]

[1427] El ejemplo 32 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza clorhidrato de 3-metoxiazetidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 32.

[1428] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 2,15 min

[1429] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409,1, t<R>= 2,13 min

[1430] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,85 (1H, br s), 7,61 (1H, br s), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,36 - 7,34 (1H, m), 7,27 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 9,2 Hz), 6,90 (1H, t, J = 2,0 Hz), 6,37 (1H, dd, J = 1,5, 2,1 Hz), 5,20 (2H, s), 4,40 -4,27 (3H, m), 4,15 - 4,11 (2H, m), 3,69 (2H, dd, J = 4,3, 8,6 Hz), 3,30 (3H, s), 3,22-3,12 (2H, m), 2,09 - 1,96 (2H, m) ppm.

[1431] Ejemplo 33: l-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-4-il}piperidina-4-carbonitrilo

[1434]

[1435] El ejemplo 33 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza piperidina-4-carbonitrilo para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 1-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-4-il}piperidina-4-carbonitrilo, elejemplo 33.

[1436] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 432, t<R>= 2,15 min

[1437] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 432, t<R>= 2,21 min

[1438] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,82 (1H, s), 7,63 (1H, m), 7,48 - 7,46 (1H, m), 7,40 - 7,35 (3H, m), 7,98 - 7,95 (1H, m), 7,90 (1H, m), 5,23 (2H, m), 4,30 (2H, m), 3,50 - 3,44 (2H, m), 3,22-3,15 (4H, m), 2,08 - 2,00 (4H, m), 1,92 -1,84 (2H, m), 1,07 (1H, d, J = 5,9 Hz) ppm.

[1439] Ejemplo 34: 4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1442]

[1444] El ejemplo 34 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 4-pirrolidin-1-ilpiperidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 34.

[1445] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 476, t<R>= 1,59 min

[1446] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 476, t<R>= 1,51 min

[1447] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) δ 12,85 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,37 (3H, t, J = 13,0 Hz), 6,98 - 6,92 (2H, m), 5,28 (2H, m), 4,30 (2H, s), 3,85 (2H, m), 3,42 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,18 (3H, s), 2,88 - 2,82 (2H, m), 2,14 (2H, s), 2,04 (10H, m) ppm. Dos protones estaban ubicados debajo del pico de DMSO y no se informan aquí.

[1448] Ejemplo 35: 4-(azetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1451]

[1453] El ejemplo 35 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza azetidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(azetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 35.

[1454] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 379, t<R>= 2,08 min

[1455] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 379, t<R>= 2,23 min

[1456] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,78 (1H, m), 7,59 (1H, m), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,35 (1H, s), 7,25 (1H, s), 6,98 -6,94 (1H, m), 6,88 - 6,87 (1H, m), 6,34 (1H, s), 5,20 (2H, s), 4,32 - 4,27 (2H, m), 3,90 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,15 (3H, m), 2,39 - 2,32 (2H, m), 2,06 (2H, s) ppm.

[1457] Ejemplo 36: 4-(piperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1460]

[1462] El ejemplo 36 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza piperidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(piperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-ona, elejemplo 36.

[1463] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407,2, t<R>= 1,65 min

[1464] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 407,2, t<R>= 2,48 min

[1465] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,79 (1H, s), 7,64 - 7,62 (1H, m), 7,48 - 7,44 (1H, d,J= 8,4 Hz), 7,38 - 7,32 (3H, m), 6,96 (1H, dd,J=2,3, 9,1 Hz), 6,87 - 6,86 (1H, m), 5,22 (2H, s), 4,30 (2H, dd,J=7,6, 10,0 Hz), 3,27 - 3,21 (4H, m), 3,20 - 3,11 (2H, m), 2,06 - 1,97 (2H, m), 1,71 -1,64 (4H, m), 1,63 - 1,58 (2H, m) ppm.

[1466] Ejemplo 37: 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1469]

[1471] El ejemplo 37 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano para la reacción de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 37.

[1472] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 392,2, t<R>= 2,19 min

[1473] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 392,2, t<R>= 2,19 min

[1474] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,94 (1H, s), 7,85 (2H, d,J=6,3 Hz), 7,69 (1H, s), 7,50 (1H, d,J=9,6 Hz), 7,37 (1H, s), 7,33 (1H, d,J=2,0 Hz), 6,99 (1H, dd,J=2,3, 8,9 Hz), 6,55 - 6,52 (1H, m), 5,33 - 5,30 (2H, m), 5,00 - 4,96 (2H, m), 4,80 - 4,77 (2H, m), 4,35 - 4,29 (2H, m), 3,19 - 3,17 (2H, m), 1,99 (2H, s) ppm.

[1475] Ejemplo 38: 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1478]

[1480] El ejemplo 38 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 4-(4-piperidil)morfolina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 38.

[1481] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 492,2, t<R>= 1,48 min

[1482] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 492,2, t<R>= 2,07 min

[1483] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,79 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 5,8 Hz), 7,39- 7,29 (3H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,2, 9,1 Hz), 6,89 (1H, s), 5,22 (2H, s), 4,36 - 4,26 (2H, m), 3,87 - 3,75 (2H, m), 3,64 - 3,54 (4H, m), 3,23- 3,12 (2H, m), 2,88- 2,76 (2H, m), 2,57- 2,52 (4H, m), 2,41 - 2,29 (1H, m), 2,09 -1,88 (4H, m), 1,63 - 1,5 (2H, m) ppm. Ejemplo 39: 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1486]

[1488] El ejemplo 39 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina para la reacción de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 39.

[1489] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 419,2, t<R>= 1,49 min

[1490] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 419,2, t<R>= 2,16 min

[1491] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,95 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,71 - 7,69 (1H, m), 7,50 (1H, d,J= 8,0 Hz), 7,40 (1H, s), 7,34 (1H, d,J= 1,5 Hz), 7,00 (1H, dd,J= 2,3, 8,9 Hz), 6,28 - 6,25 (1H, m), 5,35 - 5,32 (2H, m), 4,32 (2H, dd,J=8,1, 9,0 Hz), 3,94 - 3,91 (2H, m), 3,55 - 3,41 (2H, m), 3,25 - 3,17 (2H, m), 2,92 (3H, s), 2,90 - 2,84 (2H, m), 2,10 - 1,99 (2H, m) ppm.

[1492] Ejemplo 40: 4-[(2S,5S)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1495]

[1497] El ejemplo 40 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza clorhidrato de (1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(2S,5S)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 40.

[1498] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 421,1, t<R>= 2,06 min

[1499] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 421,2, t<R>= 2,06 min

[1500] RMN de 1H (400 MHz, t/6-DMSO) δ 12,78 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,46 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,36 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,06 (1H, s), 6,97 - 6,95 (1H, m), 6,58 (1H, s), 5,21 (2H, m), 4,63 (2H, d, J = 17,5 Hz), 4,32 - 4,28 (2H, m), 3,82 (1H, m), 3,76 (1H, m), 3,58 - 3,56 (1H, m), 3,16 (2H, m), 3,10 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,98 - 1,95 (1H, m),1,90 - 1,88 (1H, m) ppm.

[1501] Ejemplo 41: 4-[(morfolin-4-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1504]

[1506] El ejemplo 41 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[1507] Preparación del intermedio 49: 4-[(morfolin-4-il)metil]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9- ona

[1510]

[1512] En un tubo sellado, a una solución de 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.12,6.018,21]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 12(100 mg, 0,21 mmol), en THF/H2O 9/1 (4 ml) se añadió 1-trifluoroboratometilmorfolina de potasio (87 mg, 0,42 mmol) y carbonato de cesio (205 mg, 0,63 mmol) a TA. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min haciendo burbujear gas nitrógeno a través de la solución, después se añadieron acetato de paladio (2 mg, 0,01 mmol) y Xphos (10 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y el disolvente se retiró a presión reducida. Se añadió EtOAc (50 ml) al residuo y la suspensión se filtró sobre celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2x20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. El aceite se trituró con acetonitrilo y dietil éter para proporcionar 4-[(morfolin-4-il)metil]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona49como un polvo de color beige.

[1513] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 507, t<R>= 1,74 min

[1514] Preparación del ejemplo 41: 4-[(morfolin-4-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1515]

[1517] A una solución de 4-[(morfolin-4-il)metil]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona49(60 mg, 0,13 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a TA durante 6 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar un aceite marrón. Se añadió dDCM (20 ml) y una solución saturada de bicarbonato (10 ml) al residuo. Tras la separación, la capa orgánica se extrajo con DCM (2x10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida para dar un aceite amarillo. Se añadió algo de acetonitrilo y dietil éter al aceite, el precipitado formado se filtró para proporcionar 4-[(morfolin-4-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 41, como un sólido de color beige.

[1518] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 423, t<R>= 1,42 min

[1519] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 423, t<R>= 2,03 min

[1520] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) δ 12,89 (1H, s), 7,81 (2H, d, J = 11,8 Hz), 7,66 (1H, s), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,22 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,29 - 5,26 (2H, m), 4,34 - 4,28 (2H, m), 3,63 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,18 (2H, s), 2,46 (4H, m), 2,06 - 2,03 (2H, m) ppm.

[1521] Ejemplo 42: 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1524]

[1526] El ejemplo 42 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 41. Se utilizó trifluoro[(pirrolidin-1-il)metil]borato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 42.

[1527] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 1,44 min

[1528] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 2,12 min

[1529] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,22 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,28 (2H, s), 4,32 (2H, dd, J = 8,1, 8,6 Hz), 3,69 (2H, s), 3,17 (2H, m), 2,54 (4H, m), 2,03 (2H, m), 1,75 (4H, m) ppm.

[1530] Ejemplo 43: 4-[(piperidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1531]

[1533] El ejemplo 43 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 41. Se utilizó trifluoro[(piperidin-1-il)metil]borato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(piperidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 43.

[1534] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 421, t<R>= 1,49 min

[1535] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 421, t<R>= 2,33 min

[1536] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,86 (1H, s), 7,86 (2H, m), 7,59 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,25 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,30 (2H, s), 4,32 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,62 (4H, m), 1,48 (2H, m) ppm. Algunos protones no son visibles debido a las diferentes conformaciones. Estructura confirmada por COSY.

[1537] Ejemplo 44: 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1540]

[1542] El ejemplo 44 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 41. Se utilizó trifluoro[(4-metilpiperazin-1-il)metil]borato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 44.

[1543] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 436, t<R>= 1,36 min (corriente de 20 V)

[1544] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 436, t<R>= 1,95 min (pH10 corriente de 20 V)

[1545] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,89 (1H, s), 7,81 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, m), 7,20 (1H, m), 6,98 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,28(2H, s), 4,31 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,17 (2H, m), 2,46 - 2,37 (8H, m), 2,20 (3H, s), 2,04 (2H, m) ppm.

[1546] Ejemplo 45: 5-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1547]

[1549] El ejemplo 45 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó morfolina para el acoplamiento de Buchwald con el intermedio48de bromuro para dar 5-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 45.

[1550] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409, t<R>= 2,17 min

[1551] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409, t<R>= 2,16 min

[1552] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1H, s), 7,89 - 7,86 (2H, m), 7,68 (1H, s), 7,49 - 7,45 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,29 - 7,25 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,37 (2H, s), 4,31 (2H, dd, J = 8,3, 8,6 Hz), 3,78 (4H, m), 3,17 (2H, s), 2,91 (4H, m), 2,05 (2H, s) ppm.

[1553] Ejemplo 46: 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1556]

[1558] El ejemplo 46 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza l-(2-metoxietil)piperazina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 46.

[1559] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 466,2, t<R>= 1,48 min

[1560] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 466,2, t<R>= 2,06 min

[1561] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,83 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,49 - 7,46 (1H, m), 7,40 (2H, s), 7,34 (1H, s), 6,99 - 6,91 (2H, m), 5,24 (2H, s), 4,33 - 4,27 (2H, m), 3,67 - 3,63 (2H, m), 3,17 - 3,08 (15H, m), 2,10 - 1,99 (2H, m) ppm.

[1562] Ejemplo 47: 4-(dietilamino)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1563]

[1565] El ejemplo 47 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza dietilamina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(dietilamino)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 47.

[1566] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 395,2, t<R>= 1,57 min

[1567] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 395,2, t<R>= 2,48 min

[1568] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,73 (1H, br s), 7,59 (1H, br s), 7,46 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,18-7,16 (2H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,63 (1H, s), 5,21 - 5,20 (2H, m), 4,32 - 4,27 (2H, m), 3,42 (4H, q, J = 7,0 Hz), 3,21 - 3,10 (2H, m), 2,08 - 1,96 (2H, m), 1,17 (6H, t, J = 6,9 Hz) ppm.

[1569] Ejemplo 48: 4-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1572]

[1574] El ejemplo 48 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó trifluoro[ciclopropil]borato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[1 3.5.2.1<2,6>. 0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 48.

[1575] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 364, t<R>= 2,40 min

[1576] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 364, t<R>= 2,39 min

[1577] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,87 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,64 (1H, m), 7,60 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,33 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,99 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J = 9,0, 2,3 Hz), 5,24 (2H, m), 4,30 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,03 (3H, m), 1,00 (2H, m), 0,74 (2H, m) ppm.

[1578] Ejemplo 49: 5-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1579]

[1581] El ejemplo 49 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó 4-metilpiperazina para el acoplamiento de Buchwald con el intermedio48de bromuro para dar 5-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 49.

[1582] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 422, t<R>= 1,44 min

[1583] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 422, t<R>= 2,13 min

[1584] RMN de<1>H (400 MHz, CD<3>OD) δ 8,01 - 7,99 (1H, m), 7,92 (1H, dd, J = 2,1, 8,4 Hz), 7,79 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,49 -7,34 (4H, m), 7,04 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,51 - 5,47 (2H, m), 4,36 (2H, m), 3,74 - 3,63 (2H, m), 3,42 (4H, m), 3,21 (4H, m), 3,03 (3H, s), 2,12 (2H, m) ppm.

[1585] Ejemplo 50: 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1588]

[1590] El ejemplo 50 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 8.

[1591] A una solución de 13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona (330 mg, 0,78 mmol) en diclorometano (12 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,19 ml, 15,65 mmol) a TA. La solución se irradió después en microondas (initiator+ de Biotage) durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida. El sólido obtenido se trituró en diisopropil éter y se secó para dar el compuesto esperado 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 50, como un sólido amarillo pálido.

[1592] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,25 min

[1593] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,24 min

[1594] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,12 (1H, s), 7,93 - 7,84 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J = 8,5, 15,8 Hz), 7,27 (2H, d, J = 7,0 Hz), 6,97 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 5,75 (1H, d, J = 12,1 Hz), 4,81 (1H, d, J = 12,5 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 6,0, 9,2 Hz), 3,59 - 3,54 (1H, m), 2,93 - 2,86 (1H, m), 2,47-2,33 (1H, m), 1,41 - 1,38 (4H, m) ppm.

[1595] Ejemplo 51: 8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[1596]

[1598] El ejemplo 51 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[1599] Preparación del intermedio 50: N-[3-({3-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[1602]

[1604] A una solución de N-(3-{[3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)carbamato de bencilo26(0,535 g, 1,0 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (1 ml) se añadió a TA éster de pinacol del ácido 1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-borónico (0,286 g, 1,2 mmol), K<3>PO<4>(0,637 g, 3,0 mmol), XPhos (0,048 g, 0,1 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(0,058 g, 0,05 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 120 °C durante 1 h. El residuo se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice de Macherey Nagel) (ciclohexano-acetato de etilo 3/EtOH 1,1:0 a 1:1), proporcionando N-[3-({3-[l-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo50como un aceite amarillo.

[1605] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 520,2, t<R>= 2,56 min

[1606] Preparación del intermedio 51:

[1609]

[1611] A una solución de N-[3-({3-[l-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo50(0,380 g, 0,73 mmol) en acetonitrilo anhidro (146 ml) se añadió a TA carbonato de cesio (1,430 g, 4,39 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 g de sílice de Macherey Nagel) (ciclohexano-acetato de etilo 3/EtOH 1, de 1:0 a 3:7), proporcionando 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(2l)-hexaen-9-ona, elejemplo 51, como un sólido blanco.

[1612] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 412,2, t<R>= 2,20 min

[1613] Preparación del ejemplo 51: 8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[1616]

[1618] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona51(0,155 g, 0,38 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA a TA (0,561 ml, 7,53 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 1 h 30. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (15 g de sílice de Macherey Nagel) (ciclohexano-acetato de etilo 3/EtOH 1, de 9:1 a 0:1) para dar un sólido (70 mg), que se trituró en diisopropil éter y se filtró, proporcionando 8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona, elejemplo 51, como un sólido blanco.

[1619] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 328,1, t<R>= 1,68 min

[1620] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 328,1, t<R>= 1,68 min

[1621] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,82 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,1 Hz), 7,77 (1H, d, J = 0,6 Hz), 7,44 - 7,41 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 4,53 - 4,49 (2H, m), 4,38 - 4,28 (4H, m), 3,14 -3,09 (2H, m), 1,86 (2H, q, J = 8,7 Hz) ppm.

[1622] Ejemplo 52: 4-[metil(oxetan-3-il)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1625]

[1627] El ejemplo 52 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utiliza N-metiloxetan-3-amina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[metil(oxetan-3-il)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 52.

[1628] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409, t<R>= 2,04 min

[1629] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409, t<R>= 2,06 min

[1630] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,81 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,46 (1H, d), 7,34 (2H, s), 7,13 (1H, s), 6,98 - 6,95 (1H, m), 6,64 (1H, s), 5,22 (2H, m), 4,84 - 4,81 (2H, m), 4,77 - 4,74 (1H, m), 4,65 - 4,64 (2H, m), 4,32 - 4,28 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,96 (3H, s), 2,03 (2H, m) ppm.

[1631] Ejemplo 53: 4-[(dimetilamino)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1632]

[1634] El ejemplo 53 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó (dimetilamino)metiltrifluoroborato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(dimetilamino)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 53.

[1635] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 381, t<R>= 1,39 min

[1636] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 381, t<R>= 2,03 min

[1637] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,93 (1H, s), 7,87 (2H, m), 7,70 - 7,66 (1H, m), 7,51 - 7,47 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,25 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,30 - 5,26 (2H, m), 4,34 - 4,30 (2H, m), 3,73 (2H, m), 3,17 (2H, s), 2,40 - 2,33 (6H, m), 2,06 (2H, s) ppm.

[1638] Ejemplo 54: 4,10-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1641]

[1643] El ejemplo 54 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general.

[1644] Preparación del intermedio 52: 4,10-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1647]

[1649] A una mezcla de 4-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 18(115 mg, 0,273 mmol) en THF (2,5 ml) a 0 °C se añadió 60 % de NaH en dispersión oleosa (8 mg, 0,328 mmol) y Mel (20 μl, 0,328 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se añadió más 60 % de NaH en dispersión oleosa (8 mg, 0,328 mmol) y Mel (20 μl, 0,328 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se retiró a presión reducida, se añadieron EtOAc y agua. Las capas se separaron, la acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 4,10-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona52como un aceite incoloro.

[1650] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 436,2, t<R>= 3,15 min

[1651] Preparación del ejemplo 54: 4,10-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1654]

[1656] A una mezcla de 4,10-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona52(150 mg; 0,345 mmol) en DCM (2,5 ml) se añadió TFA (132 μl, 1,723 mmol). La mezcla de reacción se agitó en condiciones de microondas a 80 °C durante 60 min. El disolvente se retiró a presión reducida, la mezcla se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>1 N (pH = 7), después con agua. La capa orgánica se concentró a presión reducida, el aceite se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de 10 g de SiO<2>eluida con DCM/MeOH de 100/0 a 95/5. Las fracciones deseadas se combinaron, pero el producto no es lo suficientemente puro; se volvió a purificar mediante cromatografía utilizando una columna de 10 g de SiO<2>eluida con ciclohexano/acetato de etilo de 70/30 a 50/50. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida y después el aceite se trituró con pentano. El sólido se filtró y se hirvió en agua caliente, se filtró y se secó a alto vacío para dar 4,10-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 54, como un polvo blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,49 min

[1657] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,49 min

[1658] El análisis de RMN de<1>H mostró la presencia de rotámeros.

[1659] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,11 - 13,05 (1H, m), 7,68 (2H, d, J= 13,7 Hz), 7,51 - 7,47 (1H, m), 7,20 - 7,12 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,82 (0,75H, d, J = 13,3 Hz), 5,15 (0,25H, s), 4,78 (0,75H, d, J = 13,5 Hz), 4,43 - 4,35 (0,75H, m), 4,28 - 4,12 (1,25H, m), 3,94 - 3,84 (0,75H, m), 3,47 - 3,39 (0,25H, m), 3,04 - 3,03 (3H, m), 2,91 -2,82 (1,25H, m), 2,41 - 2,39 (4H, m), 2,27 - 2,16 (0,25H,m), 1,77 - 1,70 (0,75H, m) ppm.

[1660] Ejemplo 55: 4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1663]

[1665] El ejemplo 54 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general.

[1666] Preparación del intermedio 53: 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-hidroxibenzoato de metilo

[1667]

[1670] A una solución desgasificada de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(2,876 g, 5,372 mmol), 3-hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrameti1-l,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (2,988 g, 10,473 mmol), XPhos (256 mg, 0,537 mmol) y K<3>PO<4>(3,421 g, 16,116 mmol) en dioxano (40,0 ml) y agua (10,0 ml) se añadió Pd(PPh<3>)<4>(311 mg, 0,269 mmol). La solución marrón turbia resultante se desgasificó con gas nitrógeno durante 5 minutos y se separó en tres lotes, se selló y se calentó a 120 °C con irradiación de microondas durante 1 h cada uno. La mezcla se vertió en agua (50 ml), se añadió EtOAc (100 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto resultante (aceite marrón, 4,1 g) se purificó mediante cromatografía en columna (220 g de SiO<2>de Macherey Nagel, 100 ml/min, CyH/EtOAc de 100:0 a 60:40) para proporcionar 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-hidroxi-benzoato de metilo53como un aceite marrón.

[1671] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 560,1, t<R>= 2,97 min

[1672] Preparación del intermedio 54: 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-isopropoxi-benzoato de metilo

[1675]

[1677] A una solución de 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-hidroxi-benzoato de metilo53(2,800 g, 5,004 mmol) y K<2>CO<3>(1,729 g, 12,510 mmol) enN, N-dimetilformamida (25,0 ml) se añadió 2-bromopropano (940 μl, 1,231 mg, 10,008 mmol). La solución marrón turbia resultante se calentó hasta 70 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con agua (20 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El material bruto resultante (sólido marrón, 3,5 g) se purificó mediante cromatografía en columna (120 g de SiO<2>de Macherey Nagel, CyH/EtOAc de 100;0 a 70;30) para proporcionar 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-3-il]-5-isopropoxi-benzoato de metilo54como un sólido marrón.

[1678] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 602,3, t<R>= 3,48 min

[1679] Preparación del intermedio 55: N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-isopropoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil/carbamato de bencilo

[1680]

[1682] A una solución de 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-isopropoxi-benzoato de metilo54(3,000 g, 4,986 mmol) en THF (50,0 ml) a 0 °C se añadió gota a gota LiAlH<4>(1,0 M en THF, 9,97 ml, 9,972 mmol). La solución marrón resultante se agitó a 0 °C durante 15 minutos, después a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con sal de Rochelle acuosa saturada (20 ml), se añadió EtOAc (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de NaCl (1 x 50 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-isopropoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo bruto55como un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1683] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 574,2, t<R>= 3,06 min

[1684] Preparación del intermedio 56: 19-(oxan-2-il)-4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1687]

[1689] A una solución de N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-isopropoxi-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo55(100 mg, 0,174 mmol) en MeCN (18,0 ml) se añadió CS<2>CO<3>(341 mg, 1,046 mmol). La mezcla amarilla turbia resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante (aceite amarillo, 100 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de SiO<2>de Macherey Nagel, 15 ml/min, CH<2>C1<2>/MeOH de 100:0 a 98:2) para proporcionar 19-(oxan-2-il)-4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona56como un aceite transparente.

[1690] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 466,2, t<R>= 3,03 min

[1691] Preparación del ejemplo 55: 4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1692]

[1694] A una solución de 19-(oxan-2-il)-4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona56(54 mg, 0,116 mmol) en CH<2>Cl<2>(5,0 ml) se añadió TFA (300 μl, 447 mg, 3,920 mmol). El vial que contenía la solución amarilla transparente resultante se selló y se calentó hasta 50 °C bajo irradiación de microondas durante 3 h. Se añadió NaHCO<3>acuoso saturado (1 ml) y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 5 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (1 x 5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto resultante (aceite amarillo pálido, 49 mg) se trituró coniPr<2>O para proporcionar 4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 55, como un sólido amorfo blanco.

[1695] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 382,1, t<R>= 2,41 min

[1696] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 382,2, t<R>= 2,40 min

[1697] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 7,66 (brs, 1H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 6,98 (dd,J=2,4, 9,0 Hz, 1H), 6,85 (brs, 1H), 5,24 (brs, 1H), 4,72 - 4,63 (sept,J=5,9 Hz, 1H), 4,33 - 4,29 (m, 2H), 3,19 - 3,15 (m, 2H), 2,04 - 2,02 (m, 2H), 1,35 - 1,33 (m, 6H) ppm. Dos protones lábiles no eran visibles en este disolvente.

[1698] Ejemplo 56: 4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1701]

[1703] El ejemplo 56 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[1704] Preparación del intermedio 57: 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)etanol

[1707]

[1709] A una solución enfriada de 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (1,5 g, 7,389 mmol) en tetrahidrofurano seco (19 ml) se añadió gota a gota una solución de 3M de bromuro de metilmagnesio en dietil éter (4,93 ml, 14,778 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min, después a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, después se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1): de 100/0 a 80/20, para dar 1-(3-bromo-5-fluoro-fenil)etanol57como un aceite incoloro.

[1710] Método F de LCMS: [M+H]<+>= masa no detectada, t<R>= 2,32 min

[1711] Preparación del intermedio 58: 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol

[1712]

[1714] A una solución desgasificada en un tubo sellado de l-(3-bromo-5-fluoro-fenil)etanol57(1,196 g, 5,461 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,080 g, 8,192 mmol) y acetato de potasio (2,144 g, 21,844 mmol) en dioxano (17 ml) se añadió PdC1<2>(dppf) CH<2>Cl<2>(0,446 g, 0,546 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite en papel Whatman y se enjuagó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida para dar 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol58como un aceite negro.

[1715] Método F de LCMS: no se detectó m/z, t<R>= 2,65 min.

[1716] Preparación del intermedio 59: N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1718] A una solución desgasificada de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(1,462 g, 2,734 mmol), 1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol58(1,453 g, 5,466 mmol), fosfato tripotásico (1,742 g, 8,202 mmol) y xPhos (0,130 g, 0,274 mmol) en dioxano (14,6 ml) y agua (8,8 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,158 g, 0,137 mmol). La mezcla de reacción se irradió bajo microondas (initiator+ de Biotage) a 120 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el celite se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó después con agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida.

[1719] El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM/acetato de etilo, de 100/0 a 80/20 para dar N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo59como un sólido crema.

[1720] Rendimiento: 780 mg del intermedio 59 (50 %)

[1721] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 548, t<R>= 3,07 min

[1722] Preparación del intermedio 60: 1-[3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]etanol y 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1723]

[1725] Una suspensión de N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo59(0,780 g, 1,426 mmol) y carbonato de cesio (2,781 g, 8,556 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se calentó hasta 90 °C durante 16 h. El análisis de LCMS mostró la formación del producto deseado, pero quedó material de partida y se observó la formación de 1-[3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]etanol. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, después se filtró y se concentró a presión reducida para dar una mezcla de 1-[3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]etanol (66 %) y 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona (26 %) (0,667 g, 1,426 mmol [postulado]) como un aceite naranja. El producto bruto no se purificó, se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1726] Preparación del intermedio 61: 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1729]

[1732] A una solución de 1-[3-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-fluoro-fenil]etanol y 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona60(0,567 g, 1,373 mmol) en DMA (350 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,245 g, 1,510 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h, después a 90 °C durante 22 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (x2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida.

[1733] El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo – EtOH (3-1): de 100/0 a 70/30 para dar un sólido crema. El sólido se trituró a partir de diisopropil éter para dar 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[l3.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona61como un sólido blanco.

[1734] Rendimiento: 100 mg del intermedio 61 (14 %)

[1735] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 440, t<R>= 2,96 min

[1736] Preparación del ejemplo 56: 4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1737]

[1739] A una solución de 4-fluoro-7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona61(100 mg, 0,228 mmol) en DCM (16 ml) se añadió ácido trifluoroacético (350 μl, 4,560 mmol) a TA. La mezcla de reacción se irradió en condiciones de microondas (initiator de Biotage). El sólido se trituró a partir de diisopropil éter para dar 4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 56, como un sólido crema. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,33 min

[1740] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,32 min

[1741] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,26 (1H, s), 8,01 – 7,98 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,59 – 7,56 (1H, m), 7,53 - 7,50 (1H, m), 7,33 (1H, m), 7,22 - 7,18 (1H, m), 7,02 – 6,99 (1H, m), 5,91 – 5,86 (1H, m), 4,35 – 4,28 (2H, m), 3,56 – 3,49 (1H, m), 2,79 – 2,72 (1H, m), 2,21 – 2,16 (1H, m), 1,77–1,71 (1H, m), 1,61 – 1,58 (3H, d) ppm.

[1742] Ejemplo 57: 4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1745]

[1747] El ejemplo 57 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[1748] Preparación del intermedio 62: 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina

[1751]

[1753] A una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (370 mg, 1,77 mmol) en DCM (9 ml), se añadieron trietilamina (245 μl, 1,77 mmol) y 3-bromooxetano (750 mg, 5,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina62(500 mg, 1,77 postulado) como un aceite naranja. El compuesto se utilizó sin purificación adicional en el siguiente paso.

[1754] Preparación del intermedio 63: 19-(oxan-2-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9

[1755]

[1757] A una solución de 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, el intermedio34(260 mg, 0,53 mmol), en dioxano/agua (15/1,5 ml), se añadieron 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina62(300 mg, 1,06 mmol postulados) y K<3>PO<4>(337 mg, 1,59 mmol). La mezcla se desgasificó durante 10 minutos, después se añadió Pd(dppf)Cl<2>. DCM (17 mg, 0,021 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 20 horas. La monitorización mediante análisis LCMS mostró la formación del producto esperado sin oxetano. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, después se añadieron más 1-(oxetan-3-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina (200 mg, 0,71 mmol postulados) y K<3>PO<4>(168 mg, 0,79 mmol). La mezcla se desgasificó durante minutos y se añadió más Pd(dppf)Cl<2>. DCM (8 mg, 0,0098 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C durante 1 día. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 25 g) con DCM/(MeOH/NH3) (de 100/0 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y se evaporaron para dar 19-(oxan-2-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona63como un sólido naranja.

[1758] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 489, t<R>= 1,81 min

[1759] Preparación del intermedio 64: 19-(oxan-2-il)-4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1762]

[1764] A una solución de 19-(oxan-2-il)-4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona63(289 mg, 0,59 mmol) en THF seco (15 ml), se añadió oxetan-3-ona (212 mg, 2,95 mmol). La mezcla se enfrió hasta 0 °C, después se añadió tris(acetoxi)borohidruro de sodio (248 mg, 1,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó con 1 M de Na<2>CO<3>(~ 7 ml, pH = 8), después la mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (Macherey Nagel, 15 g) con DCM/MeoH (de 100/0 a 97/3) como eluyente, para dar 19-(oxan-2-il)-4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona64como cristales blancos.

[1765] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 545, t<R>= 1,84 min

[1766] Preparación del ejemplo 57: 4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1767]

[1769] A una solución de 19-(oxan-2-il)-4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona64(82 mg, 0,15 mmol) en DCM (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (107 μl, 1,4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se calentó después a 40 °C durante 4 horas. Se añadió más ácido trifluoroacético (26 μl, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml) y una solución saturada de NaHCO<3>(25 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se trituró en acetonitrilo, se filtró y el sólido se lavó varias veces con acetonitrilo para dar 4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 57, como un polvo crema.

[1770] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 461, t<R>= 1,49 min

[1771] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 461, t<R>= 2,19 min

[1772] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,89 (1H, m), 7,90 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,35 (2H, m), 6,98 (1H, dd, J = 1,5, 8,9 Hz), 6,23 (1H, m), 5,29 (2H, m), 4,61 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,55 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,31 (2H, t, J = 9,3 Hz), 3,65 (1H, t, J = 6,1 Hz), 3,18 (2H, m), 3,09 (2H, m), 2,61 (2H, m), 2,57 (2H, m), 2,04 (2H, m) ppm.

[1773] Ejemplo 58: 4-(3-metilpiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1776]

[1778] El ejemplo 58 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utiliza 3-metilpiperidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(3-metilpiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 58.

[1779] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 421,2, t<R>= 1,88 min

[1780] 15 Método G de LCMS: [M+H]<+>= 421,2, t<R>= 2,66 min

[1781] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,69 - 7,56 (1H, m), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,38 - 7,31 (3H, m), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,87 - 6,86 (1H, m), 5,24 - 5,20 (2H, m), 4,30 (2H, dd, J = 8,0, 9,1 Hz), 3,22 - 3,1 (2H, m), 3,07 (6H, s), 2,79 -2,68 (1H, m), 2,07 - 1,98 (2H, m), 1,83 - 1,74 (3H, m), 1,7 - 1,55 (1H, m), 1,19 - 1,05 (1H, m) ppm. El protón NH del indazol no era visible en este disolvente.

[1782] Ejemplo 59: 4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1783]

[1785] El ejemplo 59 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utiliza (3S)-pirrolidin-3-ol para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 59.

[1786] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 1,98 min

[1787] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409,2, t<R>= 1,96 min

[1788] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,84 (1H, m), 7,61 - 7,60 (1H, m), 7,48 - 7,45 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,21 - 6,93 (3H, m), 6,47 (1H, s), 5,25 - 5,21 (2H, m), 4,88 - 4,66 (1H, m), 4,48 - 4,45 (1H, m), 4,32 - 4,27 (2H, m), 3,53 - 3,32 (3H, m), 3,20 - 3,16 (3H, m), 2,16 - 2,07 (1H, m), 2,02 - 1,94 (3H, m) ppm.

[1789] Ejemplo 60: 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1792]

[1794] El ejemplo 60 se prepara según la ruta de síntesis descrita a continuación.

[1795] Preparación del intermedio 65: 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-nitroetan-1-ol

[1798]

[1800] A una solución agitada de 3-bromo-5-fluorobenzaldehído (2 g, 10 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota, a 0 °C, nitrometano (0,536 ml, 10 mmol) y después, gota a gota, una solución de 1N de hidróxido de sodio (10 ml, 10 mmol). La solución se agitó a 0 °C durante 15 min. La solución se inactivó con una solución de ácido acético (12 ml). A la mezcla resultante se añadió agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (4 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón/naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 120 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-30 %, para dar 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-nitroetan-1-ol65como un sólido blanco.

[1801] Método F de LCMS: [M-H]<->= 262,2, t<R>= 2,28 min

[1802] Preparación del intermedio 66: 2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenil)etan-1-ol

[1803]

[1805] A una solución de 1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-nitroetan-1-ol65(6,2 g, 15,2 mmol) en EtOH (100 ml) se añadió níquel Raney® (2 g) y 0,5 ml de ácido acético. Se burbujeó dihidrógeno en la mezcla durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h en una atmósfera de dihidrógeno. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para dar un sólido amarillo como 2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenil)etan-1-ol66como un aceite transparente utilizado que se utiliza directamente en el siguiente paso sin purificación.

[1806] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 236, t<R>= 1,12 min

[1807] Preparación del intermedio 67: 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona

[1810]

[1812] A una solución de 2-amino-1-(3-bromo-5-fluorofenil)etan-1-ol66(1,75 g, 1,75 mmol) en THF (100 ml) se añadieron 1,1'-carbonildiimidazol (1,34 g, 8,25 mmol) e imidazol (0,561 g, 8,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en un Biotage eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo (3-1): de 100/0 a 70/30 para dar un sólido blanco como 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona67.

[1813] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 262,0, t<R>= 2,07 min

[1814] Preparación del intermedio 68: 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1,3-oxazolidin-2-ona

[1817]

[1819] A una solución agitada de 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-1,3-oxazolidin-2-ona67(1,6 g, 6,1 mmol) en THF (10 ml) se añadió hidruro de sodio (0,366 g, 9,1 mmol) a 0 °C. La solución se agitó a 0 °C durante 10 min. A continuación, se añadió a la mezcla una solución de (3-bromopropoxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,5 g, 6,1 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se inactivó con una solución de cloruro de amonio saturado (25 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un aceite marrón/naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 24 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-50 %, para dar 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1,3-oxazolidin-2-ona68como un aceite amarillo.

[1820] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 434,0, t<R>= 3,42 min

[1821] Preparación del intermedio 69: 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazolidin-2-ona

[1822]

[1824] A una solución de 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-{3-[(terc-butildimetilsilil)oxi]propil}-1,3-oxazolidin-2-ona68(0,8 g, 1,85 mmol postulados) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió en porciones 1,0 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (1,85 ml, 1,85 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (100 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (24 g de sílice de BIOTAGE) cromatografía (ciclohexano-acetato de etilo, de 100/0 a 50/50), proporcionando 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazolidin-2-ona69como un polvo de color beige.

[1825] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 320,0, t<R>= 2,02 min

[1826] Preparación del intermedio 70: Metanosulfonato de 3-[5-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propilo

[1829]

[1831] A una solución de 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-hidroxipropil)-1,3-oxazolidin-2-ona69(0,5 g, 1,57 mmol) y diisopropiletilamina (0,545 ml, 3,14 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,145 ml, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar metanosulfonato de 3-[5-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propilo70como un aceite incoloro.

[1832] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 397,9, t<R>= 2,36 min 20

[1833] Preparación del intermedio 71: 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-{[1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)-1,3-oxazolidin-2-ona

[1836]

[1838] A una solución de metanosulfonato de 3-[5-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il]propilo70(0,618 g, 1,57 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 ml), se añadieron carbonato de cesio (1,02 g, 3,14 mmol) y 1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol 29 (0,343 g, 1,57 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite marrón/naranja. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 120 g) con elución en gradiente: ciclohexano/EtOAc, 0-70 %, para dar 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-{[1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)-1,3-oxazolidin-2-ona71como un sólido blanco.

[1839] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 520,0, t<R>= 2,91 min

[1840] Preparación del intermedio 72: 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1843]

[1845] A una solución de 5-(3-bromo-5-fluorofenil)-3-(3-{[1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)-1,3-oxazolidin-2-ona71(50 mg, 0,0963 mmol) en 15 ml de tolueno se añadió el reactivo acetato de potasio (113 mg, 1,156 mmol) (2 eq) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Se añadieron acetato de paladio (25 mg, 0,115 mmol, 0,2 eq) y cataxio (41 mg, 0,115 mmol, 0,2 eq). La mezcla se calentó a 140 °C durante 2 horas en condiciones de microondas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se añadieron 20 ml de agua al filtrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite de color naranja. Una purificación mediante cromatografía en columna en un Biotage (ciclohexano/acetato de etilo, 0-100 %) proporcionó 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.l<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona pura72como un sólido blanquecino.

[1846] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 438,1, t<R>= 2,77 min

[1847] Preparación del ejemplo 60: 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.l<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1850]

[1852] A una solución de 4-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona72(0,113 g; 0,258 mmol) en DCM (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,2 ml, 2,58 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se añadió tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite naranja. Se añadieron agua (25 ml), DCM (25 ml) y una solución acuosa al 25 % en peso de amoniaco (1,5 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (2x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida hasta obtener un aceite naranja. Una purificación mediante cromatografía en columna en un Biotage (DCM/MeOH, 0-5 %) proporcionó 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona pura, elejemplo 60, como un sólido blanquecino.

[1853] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354,1, t<R>= 2,22 min

[1854] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354,2, t<R>= 2,22 min

[1855] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,26 - 13,24 (1H, m), 8,22 (1H, s), 7,59 (1H, ddd, J = 1,5, 2,5, 9,9 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,36 (1H, td, J = 1,8, 9,4 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,3, 9,3 Hz), 5,69 (1H, dd, J = 2,8, 9,0 Hz), 4,47 - 4,38 (1H, m), 4,22 (1H, q, J = 3,9 Hz), 4,17 (1H, t, J = 6,0 Hz), 4,02 - 3,96 (1H, m), 3,57 - 3,46 (1H, m), 3,08 (1H, dd, J = 4,6, 14,4 Hz), 2,36 - 2,25 (1H, m), 1,98 - 1,88 (1H, m) ppm.

[1856] Ejemplo 61: 4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1859]

[1861] El ejemplo 61 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[1862] Preparación del intermedio 73: 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1865]

[1867] A una solución desgasificada de 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona34(125 mg, 0,25 mmol), 2-(2,5-dihidrofuran-3-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (100 mg, 0,50 mmol), fosfato de potasio tribásico (160 mg, 0,765 mmol) en dioxano/agua (9/1, 5,0 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (18,5 mg, 0,025 mmol, 10 % en moles) en argón a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 90 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona73como una espuma naranja. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

[1868] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 476,1, t<R>= 2,74 min

[1869] Preparación del intermedio 74: 19-(oxan-2-il)-4-(oxoian-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1870]

[1873] A una solución agitada de 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona73(59 mg, 0,125 mmol) en 1,75 ml de MeOH y 0,2 ml de ácido acético se añadió 10 % de paladio en carbón vegetal (1,5 mg, 0,0013 mmol, 10 % en moles) y la mezcla se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. A continuación, la mezcla se filtró, se lavó con DCM y el disolvente del filtrado se retiró a presión reducida para proporcionar 19-(oxan-2-il)-4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona74como un aceite incoloro.

[1874] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 478,1, t<R>= 2,71 min

[1875] Preparación del ejemplo 61: 4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1878]

[1880] A una solución de 19-(oxan-2-il)-4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona74(0,019 g, 0,03 9 mmol) en DCM (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,06 ml, 0,78 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 80 °C durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo bruto se purificó en TLC preparativa (DCM/MeOH/NHs: 90/9/1) para proporcionar 4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 61, como un sólido blanco.

[1881] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 394,1, t<R>= 2,13 min

[1882] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 394,2, t<R>= 2,13 min

[1883] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,88 (1H, br, s), 7,77 (2H, m), 7,65 (1H, br, s), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,35 -7,33 (1H, m), 7,19 (1H, s), 6,99 - 6,96 (1H, dd,J =2,0, 8,8 Hz), 5,28 (2H, s), 4,34 - 4,28 (2H, m), 4,12 - 4,07 (1H, m), 4,03 - 3,97 (1H, m), 3,88 - 3,82 (1H, m), 3,67 (1H, t,J= 5,2 Hz), 3,53 – 3,44 (1H, m), 3,22 – 3,11 (2H, m), 2,43 -2,33 (1H, m), 2,06 - 1,96 (3H, m) ppm.

[1884] Ejemplo 62: (13S)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1885]

[1887] El ejemplo 62 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral por HPLC delejemplo 50. La separación quiral se realiza en una columna Chiralpak IA de 20x250 mm, 5 μm, eluyente [C7/EtOH]+0,1 % de DEA [90/10], tiempo de ejecución de 40 min, 19 ml/min a TA para dar (13S)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 62. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338,1, t<R>= 2,24 min

[1888] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338,1, t<R>= 2,25 min

[1889] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,11 (1H, s), 7,93 - 7,84 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J = 8,4, 15,7 Hz), 7,29 - 7,25 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,77 - 5,71 (1H, m), 4,83 - 4,79 (1H, m), 4,59 - 4,53 (1H, m), 3,58 (1H, m), 2,94 -2,85 (1H, m), 1,41 - 1,38 (4H, m), 1,25 - 1,14 (1H, m) ppm.

[1890] HPLC quiral, e.e. de 98,2 %

[1891] Ejemplo 63: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1894]

[1896] El ejemplo 63 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral de HPLC delejemplo 50. La separación quiral se realiza en una columna Chiralpak IA de 20x250 mm, 5 μm, eluyente [C7/EtOH]+0,1 % de DEA [90/10], tiempo de ejecución de 40 min, 19 ml/min a TA para dar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 63.Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 2,25 min

[1897] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 2,23 min

[1898] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,11 (1H, s), 7,93 - 7,84 (3H, m), 7,47 (2H, dd, J = 8,6, 15,1 Hz), 7,29 - 7,25 (2H, m), 6,97 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,77 - 5,74 (1H, m), 4,83 - 4,79 (1H, m), 4,59 - 4,53 (1H, m), 3,59 - 3,54 (1H, m), 2,96 - 2,86 (1H, m), 1,42 - 1,38 (4H, m), 1,25 - 1,14 (1H, m) ppm.

[1899] HPLC quiral, e.e. de 98,8 %

[1900] Ejemplo 64: 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1901]

[1903] El ejemplo 64 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó éster de pinacol del ácido 1-metil-1H-pirazol-3-borónico para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 64.

[1904] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 404, t<R>= 2,12 min

[1905] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 404, t<R>= 2,12 min

[1906] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,93 (1H, s), 8,30 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,73 - 7,68 (3H, m), 7,51 - 7,49 (1H, d), 7,38 (1H, m), 7,01 - 6,98 (1H, dd), 6,71 (1H, d, J = 2,3 Hz), 5,34 (2H, m), 4,35 – 4,31 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,19 (2H, m), 2,05 (2H, m) ppm.

[1907] Ejemplo 65: (7S)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1910]

[1912] El ejemplo 65 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utiliza (1S)-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar (7S)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,2>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 65.

[1913] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,19 min

[1914] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,19 min

[1915] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,12 (1H, s), 7,94 (1H, m), 7,86 - 7,84 (2H, m), 7,50 - 7,46 (2H, m), 7,35 - 7,29 (2H, m), 7,00 - 6,98 (1H, dd), 5,95 – 5,90 (1H, q), 4,38 - 4,23 (2H, m), 3,56 – 3,49 (1H, m), 2,78 - 2,70 (1H, m), 2,25 -2,15 (1H, m), 1,77 - 1,69 (1H, m), 1,59 (3H, d) ppm.

[1916] Ejemplo 66: 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1919]

[1921] El ejemplo 66 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general.

[1922] Preparación del intermedio 75: 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-(2-morfolinoetoxi)benzoato de metilo

[1925]

[1927] A una solución de 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-hidroxi-benzoato de metilo53(400 mg, 0,715 mmol), 2-morfolinoetanol (131 μl, 141 mg, 1,073 mmol) y PPh<3>(281 mg, 1,073 mmol) en THF (5,0 ml) se añadió gota a gota una solución de DMEAD (251 mg, 1,073 mmol) en THF (2,5 ml). La solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 20 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto resultante (aceite amarillo, 700 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (40 g de SiO<2>de Macherey Nagel, 30 ml/min, CyH/EtOAc de 100:0 a 80:20, después CH<2>Cl<2>/MeOH, 95:5) para proporcionar 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-(2-morfolinoetoxi)benzoato de metilo75como un aceite amarillo pálido.

[1928] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 673,3, t<R>= 2,24 min

[1929] Preparación del intermedio 76: N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-(2-morfolinoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[1932]

[1934] A una solución de 3-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-(2-morfolinoetoxi)benzoato de metilo75(451 mg, 0,670 mmol) en THF (6,5 ml) a 0 °C se añadió gota a gota LiAlH<4>(solución de 1,0 M en THF, 1,34 ml, 1,340 mmol). La solución blanca turbia 5 resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con sal de Rochelle acuosa saturada (5 ml), se añadió EtOAc (20 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-(2-10 morfolinoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo bruto76como un aceite transparente que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1935] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 645,3, t<R>= 2,07 min

[1936] Preparación del intermedio 77: 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1937]

[1939] A una solución de N-[3-[3-[3-(hidroximetil)-5-(2-morfolinoetoxi)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo76(200 mg, 0,310 mmol) en MeCN desgasificado (30,0 ml) se añadió CS<2>CO<3>(606 mg, 1,860 mmol). La solución amarilla turbia resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona 77 como un sólido marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1940] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 537,2, t<R>= 1,82 min

[1941] Preparación del ejemplo 66: 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1944]

[1946] A una solución de 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona77(189 mg, 0,310 mmol postulados) en CH<2>Cl<2>(6,0 ml) se añadió TFA (475 μl, 707 mg, 6,200 mmol). La solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. Se añadió NaHCO<3>acuoso saturado (5 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH<2>Cl<2>(3 x 5 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 5 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna XSELECT PHENYL-HEXYL de 19*100 mm, 5 μm, [(NH<4>)<2>CO<3>ac.2 g/l / ACN] del 35 % de B al 55 % de B en 7 min, 19 ml/min a TA) para proporcionar 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9- ona, elejemplo 66, como un sólido naranja pálido.

[1947] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 453,3, t<R>= 1,79 min

[1948] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 453,3, t<R>= 2,80 min

[1949] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,90 (brs, 1H), 7,67 (brs, 1H), 7,51 (brs, 1H), 7,48 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 6,98 (dd,J= 8,6, 2,0 Hz, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 1H), 5,25 (brs, 1H), 4,34 - 4,31 (m, 2H), 4,20 (t,J =5,7 Hz, 2H), 3,63 - 3,59 (m, 4H), 3,17 (brs, 2H), 2,77 (t,J =5,7 Hz, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 4H), 2,03 (brs, 2H) ppm.

[1950] Ejemplo 67: 4-(2-metoxietil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1951]

[1953] El ejemplo 67 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza (2-metoxietil)trifluoroborato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar 4-(2-metoxietil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 67.

[1954] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 382,2, t<R>= 2,17 min

[1955] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 382,2, t<R>= 2,18 min

[1956] El análisis de RMN de<1>H indicó la presencia de dos rotámeros.

[1957] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,87 (1H, brs), 7,82 (0,4H, d,J= 1,6 Hz, rot.2), 7,74 (1,6H, d,J =4,9 Hz, rot. 1), 7,67 - 7,63 (1H, m), 7,50 - 7,46 (1H, m), 7,34 (1H, d,J =1,9 Hz), 7,22 (0,2H, s, rot. 2), 7,14 (0,8H, s, rot. 1), 6,99 - 6,96 (1H, m), 5,31 - 5,26 (2H, m), 4,34 - 4,28 (2H, m), 3,65 (2H, t,J= 6,80 Hz), 3,30 (3H, s), 3,20 - 3,11 (2H, m), 2,91 (2H, t,J= 6,7 Hz), 2,07 - 1,99 (3H, m) ppm.

[1958] Ejemplo 68: (7R)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[1961]

[1963] El ejemplo 68 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utiliza (1R)-1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio26para dar (7R)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 68.

[1964] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 2,18 min

[1965] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 2,19 min

[1966] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,13 - 13,11 (1H, m), 7,94 (1H, dd, J = 4,7, 7,4 Hz), 7,87 - 7,83 (2H, m), 7,51 -7,46 (2H, m), 7,36 - 7,29 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,93 (1H, q, J = 6,8 Hz), 4,38 - 4,23 (2H, m), 3,56 -3,49 (1H, m), 2,78 - 2,70 (1H, m), 2,25 - 2,15 (1H, m), 1,78 - 1,69 (1H, m), 1,61 - 1,58 (3H, m) ppm.

[1967] Ejemplo 69: 5-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1968]

[1970] El ejemplo 69 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general. Se utilizó ciclopropil(trifluoro)borato de potasio para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio48de bromuro para dar 5-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 69.

[1971] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 364, t<R>= 2,40 min

[1972] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 364, t<R>= 2,40 min

[1973] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,86 - 7,83 (2H, m), 7,74 (1H, s), 7,50 - 7,37 (3H, m), 7,16 - 7,13 (1H, m), 6,99 -6,96 (1H, m), 5,48 (2H, s), 4,37 - 4,32 (2H, m), 3,20 (2H, s), 2,00 (1H, m), 1,92 (1H, m), 1,16 (1H, m), 1,02 - 0,97 (2H, m), 0,73 - 0,68 (2H, m) ppm.

[1974] Ejemplo 70: 4-(2-metoxietoxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1977]

[1979] El ejemplo 70 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema F general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 66para dar 4-(2-metoxietoxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 70.

[1980] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 398,2, t<R>= 2,89 min

[1981] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 398,2, t<R>= 2,13 min

[1982] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,89 (brs, 1H), 7,67 (brs, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d,J =8,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (d,J= 1,9 Hz, 1H), 6,98 (dd,J =8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,25 (brs, 2H), 4,34 - 4,29 (m, 2H), 4,21 (t,J =4,5 Hz, 2H), 3,72 (t,J =4,5 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H) ppm.

[1983] Ejemplo 71: 4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1986]

[1987] El ejemplo 71 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general para dar 4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<26>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 71. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,1, t<R>= 2,37 min

[1988] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,33 min

[1989] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,26 (1H, m), 8,01 - 7,96 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,61 - 7,50 (2H, m), 7,27 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,17 (1H, ddd, J = 1,4, 2,4, 9,5 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,71 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,89 - 4,83 (1H, m), 4,62 - 4,54 (1H, m), 3,61-3,50 (1H, m), 2,94 - 2,86 (1H, m), 2,43 - 2,36 (1H, m), 1,42-1,39 (4H, m) ppm. Ejemplo 72: 11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[1992]

[1994] El ejemplo 72 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general para dar 11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona, elejemplo 72.

[1995] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,26 min

[1996] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,25 min

[1997] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,92 - 12,85 (1H, m), 7,95 (1H, s), 7,86 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,50 -7,43 (2H, m), 7,35 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,28 - 7,26 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,68 (1H, s), 4,94 - 4,89 (1H, m), 4,41 - 4,34 (2H, m), 3,88 - 3,81 (1H, m), 2,19 (1H, s), 1,97 - 1,95 (1H, m), 1,25 - 1,22 (3H, m) ppm.

[1998] Ejemplo 73: 4-(3-oxomorfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2001]

[2003] El ejemplo 73 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y se han utilizado procedimientos análogos para obtener elejemplo 12. Se utiliza morfolin-3-ona para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(3-oxomorfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 73.

[2004] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 423, t<R>= 1,88 min

[2005] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 423, t<R>= 1,87 min

[2006] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,99 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 10,8 Hz), 6,99 (1H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 5,31 (2H, s), 4,35 - 4,30 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,03 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,82 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,18 (2H, s), 2,06 (2H, s) ppm.

[2007] Ejemplo 74: 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2008]

[2010] El ejemplo 74 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza pirrolidin-2-ona para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 74.

[2011] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 2,02 min

[2012] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 2,01 min

[2013] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,93 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,69 (2H, s), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 9,54 Hz), 7,35 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,28 (2H, s), 4,32 (2H, m), 3,93 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,03 (2H, m) ppm.

[2014] Ejemplo 75: 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2017]

[2019] El ejemplo 75 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza pirrolidin-2-ona para la reacción de Buchwald con el intermedio48de bromuro para dar 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 75.

[2020] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 1,92 min

[2021] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 1,92 min

[2022] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,95 (1H, s), 7,97 - 7,93 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,40 - 7,37 (2H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,11 (2H, s), 4,36 - 4,31 (2H, m), 3,81 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,17 (2H, s), 3,06 (2H, m oculto), 2,23 - 2,18 (2H, m), 2,03 (2H, m) ppm.

[2023] Ejemplo 76: 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2026]

[2027] El ejemplo 76 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y procedimientos análogos a los utilizados para obtener elejemplo 12. Se utiliza 2-metilpirrolidina para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 76.

[2028] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 2,27 min

[2029] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 407, t<R>= 2,56 min

[2030] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,75 (1H, m), 7,61 - 7,58 (1H, m), 7,47 - 7,44 (1H, m), 7,36 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,50 (1H, s), 5,24 - 5,21 (2H, m), 4,32 - 4,27 (2H, m), 3,98 -3,95 (1H, m), 3,48 - 3,43 (1H, m), 3,19 (2H, m), 2,12 - 1,97 (6H, m), 1,73 - 1,70 (1H, m), 1,19 (3H, d, J = 6,1 Hz) ppm. Ejemplo 77: 2-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il}acetonitrilo

[2033]

[2035] El ejemplo 77 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2036] Preparación del intermedio 78: 2-[19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il]acetonitrilo

[2039]

[2041] A una solución de 4-bromo-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona34(100 mg, 0,21 mmol) en DMSO (2 ml) se añadió ácido isoxazol-3-ilborónico (49 mg, 0,25 mmol) y una solución de 1 M de fluoruro de potasio (0,63 ml, 0,63 mmol) a TA. La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min haciendo burbujear gas nitrógeno, después se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (15 mg, 0,02 mmol) la mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOAc (30 ml) y agua (10 ml), la mezcla se filtró sobre celite. Las dos capas se separaron, la capa orgánica se extrajo con EtOAc (2x20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite negro. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/AE, 5/5) para proporcionar 2-[19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il]acetonitrilo78como un sólido blanco.

[2042] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 447, t<R>= 2,64 min

[2043] Preparación del ejemplo 77: 2-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il}acetonitrilo

[2044]

[2046] A una solución de 2-[19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il]acetonitrilo78(38 mg, 0,085 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (130 μl, 1,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y DCM (10 ml). Las dos capas se separaron, la capa orgánica se extrajo dos veces con DCM (10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se puso en dietil éter y agua, el precipitado se filtró para proporcionar 2-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il}acetonitrilo, elejemplo 77, como un sólido blanco.

[2047] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 363, t<R>= 2,08 min

[2048] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,97 (1H, s), 7,90 - 7,85 (2H, m), 7,73 - 7,69 (1H, m), 7,52 - 7,48 (1H, m), 7,35 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,25 (1H, s), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,30 (2H, s), 4,32 (2H, dd, J = 7,6, 8,7 Hz), 4,10 (2H, s), 3,17 (2H, s), 2,02 (2H, s) ppm.

[2049] Ejemplo 78: (UR) o (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2052]

[2054] El ejemplo 78 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral por HPLC de los dos enantiómeros delejemplo 72. La separación quiral se realiza en una columna Chiralpak IA de 20x250 mm, 5 μm, eluyente [C7/EtOH]+0,1 % de DEA [90/10], tiempo de ejecución de 40 min, 19 ml/min a TA para dar (11R) o (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 78.

[2055] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,27 min

[2056] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,27 min

[2057] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,90 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, s), 7,50 - 7,43 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,28 - 7,26 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,67 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,39 - 4,34 (2H, m), 3,82 (1H, s), 2,20 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,25 - 1,22 (3H, m) ppm.

[2058] HPLC quiral, e.e. de 98,2 %

[2059] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2060] Ejemplo 79: (UR) o (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2061]

[2063] El ejemplo 79 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral por HPLC de los dos enantiómeros. La separación quiral se realiza en una columna Chiralpak IA de 20x250 mm, 5 μm, eluyente [C7/EtOH]+0,1 % de DEA [90/10], tiempo de ejecución de 40 min, 19 ml/min a TA para dar (11R) o (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 79.

[2064] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,27 min

[2065] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338, t<R>= 2,26 min

[2066] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) δ 12,89 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,87 - 7,84 (1H, m), 7,55 (1H, m), - 7,47 (2H, m), 7,35 (1H, m), 7,28 - 7,26 (1H, m), 7,01 - 6,97 (1H, m), 5,66 (1H, m), 4,90 (1H, m), 4,41 - 4,34 (2H, m), 3,87 - 3,81 (1H, m), 2,22 (1H, m), 1,93 (1H, m), 1,25 - 1,22 (3H, m) ppm.

[2067] HPLC quiral, e.e. de 98,5 %

[2068] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2069] Ejemplo 80: 4-etinil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2072]

[2074] El ejemplo 80 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2075] Preparación del intermedio 79: 19-(oxan-2-il)-4-[2-(trietilsilil)etinil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen- 9-ona

[2078]

[2079] A una solución del intermedio34(100 mg, 0,21 mmol) en THF (2 ml) en un tubo sellado se añadieron trietil(etinil)silano (44,1 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (63,63 mg, 0,63 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min haciendo burbujear gas nitrógeno y se añadieron Pd(PPh<3>)<4>(12 mg, 0,01 mmol) y yoduro de cobre (0,4 mg, 0,0021 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar un aceite amarillo. Al residuo se añadieron EtOAc (20 ml) y agua (10 ml), después de la separación de las dos capas, la capa orgánica se extrajo dos veces con EtOAc (10 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar un sólido blanquecino. Se añadió dietil éter al residuo, el precipitado de color beige se filtró, se lavó con agua, para proporcionar 19-(oxan-2-il)-4-[2-(trietilsilil)etinil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona79como un sólido de color beige.

[2080] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 546, t<R>= 3,88 min

[2081] Preparación del intermedio 80: 4-etinil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2084]

[2086] A una solución de 19-(oxan-2-il)-4-[2-(trietilsilil)etinil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona79(97 mg, 0,21 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió carbonato de potasio (87 mg, 0,63 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con agua para proporcionar 4-etinil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona80como un sólido blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 432, t<R>= 2,93 min (corriente de 20 V)

[2087] Preparación del ejemplo 80: 4-etinil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2090]

[2092] A una solución de 4-etinil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona80(45 mg, 0,10 mmol) en DCM (2 ml) se añadió TFA (147 μl, 2,00 mmol) y se agitó a TA durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y DCM (10 ml). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/AE, 5/5) para proporcionar 4-etinil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 80, como un sólido blanco.

[2093] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 348, t<R>= 2,30 min

[2094] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 348, t<R>= 2,30 min

[2095] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,02 (1H, s), 7,93 (2H, d, J = 16,3 Hz), 7,74 - 7,72 (1H, m), 7,52 - 7,48 (1H, m), 7,39 (1H, s), 7,32 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,00 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,29 - 5,27 (2H, m), 4,35 - 4,29 (2H, m), 4,08 -4,07 (1H, m), 3,18 (2H, s), 2,02 (2H, s) ppm.

[2096] Ejemplo 81: 4-(piperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2099]

[2101] El ejemplo 81 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza piperazina-1-carboxilato de terc-butilo para la reacción de Buchwald con el intermedio34de bromuro para dar 4-(piperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 81. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 408,2, t<R>= 1,45 min

[2102] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 408,2, t<R>= 1,85 min

[2103] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,82 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,47 (1H, d,J =9,3 Hz), 7,39 - 7,33 (3H, m), 6,96 (1H, dd,J =2,3, 8,9 Hz), 6,88 - 6,86 (1H, m), 5,23 - 5,22 (2H, m), 4,33 - 4,27 (2H, m), 3,21 - 3,16 (7H, m), 2,96 -2,92 (4H, m), 2,06 - 1,99 (2H, m) ppm.

[2104] Ejemplo 82: 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2107]

[2109] El ejemplo 82 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general. Se utiliza 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo para el acoplamiento de Suzuki con el intermedio34de bromuro para dar 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 82.

[2110] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 405,2, t<R>= 1,49 min

[2111] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 405,2, t<R>= 1,95 min

[2112] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,95 (1H, s), 7,89 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,70 - 7,65 (1H, m), 7,50 - 7,47 (1H, m), 7,35 - 7,32 (2H, m), 6,98 (1H, dd,J= 2,4, 9,2 Hz), 6,29 - 6,25 (1H, m), 5,37 - 5,30 (2H, m), 4,34 - 4,28 (2H, m), 3,50 – 3,44 (2H, m), 3,14 - 3,00 (5H, m), 2,48 – 2,41 (2H, m), 2,06 - 2,03 (2H, m) ppm.

[2113] Ejemplo 83: 11-(metoximetil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2114]

[2116] El ejemplo 83 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2117] Preparación del intermedio 81: Éster metílico del ácido 3-bencilamino-4-metoxi-but-2-enoico

[2120]

[2122] Una solución de metil-4-metoxiacetoacetato (5,00 g, 34,24 mmol), bencilamina (3,73 ml, 15 34,24 mmol) y ácido acético (0,097 ml, 1,71 mmol) en tolueno (24 ml) se calentó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla se concentró a presión reducida para dar éster metílico del ácido 3-bencilamino-4-metoxi-but-2-enoico81como un aceite naranja. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

[2123] Preparación del intermedio 82: 3-(bencilamino)-4-metoxi-butanoato de metilo

[2126]

[2128] A una solución de éster metílico del ácido 3-bencilamino-4-metoxi-but-2-enoico81(8,66 g, 34,24 mmol postulados) en DCE (80 ml) se añadieron, a 0 °C, ácido acético (9,77 ml, 171 mmol) y tris(acetoxi)borohidruro de sodio (21,67 g, 102,72 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla se diluyó con DCM (30 ml) y se inactivó con una solución saturada de NaHCO<3>(40 ml). Se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 330 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 0/100) como eluyente. Se utilizó DCM/MeOH (90/10) para eluir el producto. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron a presión reducida para dar 3-(bencilamino)-4-metoxi-butanoato de metilo82como un aceite marrón.

[2129] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 238, t<R>= 0,94 min

[2130] Preparación del intermedio 83: 3-(bencilamino)-4-metoxi-butan-1-ol

[2133]

[2135] A una solución de 3-(bencilamino)-4-metoxi-butanoato de metilo82(3,97 g, 16,8 mmol) en THF (70 ml) en N<2>, se añadió 1 M de LAH en THF (20,2 ml, 20,2 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 18 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (1,8 ml), NaOH al 10 % (1,8 ml) y agua (1,8 ml). La mezcla se filtró con EtOAc como eluyente. El filtrado se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para dar 3-(bencilamino)-4-metoxi-butan-1-ol83como un aceite marrón. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2136] Método H de LCMS: [M+H]<+>= 210, t<R>= 0,48 min

[2137] Preparación del intermedio 84: 3-amino-4-metoxi-butan-1-ol;Ácido 2,2,2-trifluoroacético

[2140]

[2142] A una solución de 3-(bencilamino)-4-metoxi-butan-1-ol83(2,44 g, 11,7 mmol) en MeOH (200 ml), se añadió TFA (2,42 ml, 31,59 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N<2>durante 15 min. Se añadió Pd(OH)<2>(819 mg, 5,85 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C en H<2>durante 19 horas. La mezcla se filtró sobre celite y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 3-amino-4-metoxi-butan-1-ol;Ácido 2,2,2-trifluoroacético84como un aceite amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2143] Preparación del intermedio 85: N-[3-hidroxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo

[2146]

[2148] A una solución de 3-amino-4-metoxi-butan-1-ol;ácido 2,2,2-trifluoroacético84(3,32 g, 13 mmol postulados) en THF (18 ml)/agua (18 ml), se añadió a temperatura ambiente NaHCO<3>(3,28 g, 39 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después a 0 °C se añadió lentamente CbzCl (1,85 ml, 13 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y EtOAc (50 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 120 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 0/100), después DCM/MeOH (90/10) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar N-[3-hidroxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo85como un aceite incoloro.

[2149] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 254, t<R>= 1,86 min

[2150] Preparación del intermedio 86: Metanosulfonato de [3-(benciloxicarbonilamino)-4-metoxi-butil]

[2153]

[2155] A una solución de N-[3-hidroxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo85(1,94 g, 7,67 mmol) y diisopropiletilamina (2,66 ml, 15,34 mmol) en diclorometano (70 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,71 ml, 9,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (100 ml) y DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de [3-(benciloxicarbonilamino)-4-metoxi-butil]86como un aceite viscoso naranja. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2156] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 332, t<R>= 2,18 min

[2157] Preparación del intermedio 87: N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo

[2160]

[2163] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol86(2,33 g, 6,77 mmol) enN,N-dimetilformamida (60 ml) se añadieron carbonato de cesio (6,21 g, 19,1 mmol) y metanosulfonato de [3-(benciloxicarbonilamino)-4-metoxi-butil] (2,53 g, 7,64 mmol). La mezcla resultante se calentó a 60 °C durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y EtOAc (100 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite rojo. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (Macherey Nagel, 120 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 80/20) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo87como un aceite blanco.

[2164] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 580, t<R>= 3,13 min

[2165] Preparación del intermedio 88: N-[3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo

[2168]

[2171] A una solución desgasificada de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo87(2,81 g, 4,85 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (1,11 g, 7,28 mmol) y una solución 1 M de Na<2>CO<3>(14,55 ml, 14,55 mmol) en DME (50 ml) se añadió paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (277 mg, 0,24 mmol, 5 % en moles). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 días. Se añadieron más ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (72 mg, 0,48 mmol), una solución de 1 M de Na<2>CO<3>(1,45 ml, 1,45 mmol) y paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (56 mg, 0,049 mmol, 1 % en moles) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (Macherey Nagel, 120 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 60/40) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar N-[3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo88como un aceite viscoso amarillo.

[2172] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 560, t<R>= 2,90 min

[2173] Preparación del intermedio 89: 11-(metoximetil)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2176]

[2179] Una suspensión de N-[3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-1-(metoximetil)propil]carbamato de bencilo88(1,5 g, 2,68 mmol) y carbonato de cesio (5,23 g, 16,08 mmol) en acetonitrilo (600 ml) se calentó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró a 90 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 80 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 60/40) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 11-(metoximetil)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona89(757 mg, 1,67 mmol) como un polvo blanco.

[2180] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 452, t<R>= 2,87 min

[2181] Preparación del ejemplo 83: 11-(metoximetil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2184]

[2186] A una solución de 11-(metoximetil)-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona89(100 mg, 0,22 mmol) en DCM (15 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,34 ml, 4,4 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar un residuo oleoso, que se disolvió en DCM (20 ml), y se añadió una solución saturada de NaHCO<3>(20 ml). Tras la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se trituró en acetonitrilo, pero el sólido resultante no estaba limpio. El producto bruto se solubilizó en DCM y se combinó con el filtrado. El disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (Macherey Nagel, 15 g) con ciclohexano/EtOAc (de 100/0 a 60/40) como eluyente. Las fracciones deseadas se recogieron, se combinaron y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 11-(metoximetil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 83, como un polvo amarillo pálido.

[2187] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 368, t<R>= 2,21 min

[2188] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 368, t<R>= 2,20 min

[2189] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,9 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,86 (1H, m), 7,58 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27 (1H, m), 6,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,61 (1H, m), 4,96 (1H, m), 4,33 (2H, m), 3,81 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,43 (1 H, dd, J = 6,6, 10,0 Hz), 3,32 (3H, s), 2,15 (1H, m), 2,0 (1H, m) ppm.

[2190] Ejemplo 84: 8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2193]

[2195] El ejemplo 84 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[2196] Preparación del intermedio 90: 2-(3-bromopirazol-1-il)etanol

[2199]

[2201] A una solución de 3-bromopirazol (1 g, 6,807 mmol) enN,N-dimetilformamida (60 ml) se añadió una solución de tercbutóxido de potasio (1 M en THF) (10,2 ml, 10,211 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 10 min, después se añadió 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (1,267 g, 10,211 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h 30. Se añadió ácido clorhídrico concentrado (6 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó con acetato de etilo. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 60/40, para dar 2-(3-bromopirazol-1-il)etanol90como un aceite incoloro.

[2202] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 193, t<R>= 1,25 min

[2203] Preparación del intermedio 91: 2-[3-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]etanol

[2206]

[2208] A una solución desgasificada de ácido [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]borónico (563 mg, 1,496 mmol), 2-(3-bromopirazol-1-il)etanol (300 mg, 1,571 mmol), fosfato tripotásico (953 mg, 4,488 mmol), xPhos (71,5 mg, 0,150 mmol) en dioxano (4,52 ml) y agua (1,51 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (86,7 mg, 0,075 mmol). La mezcla de reacción se irradió en condiciones de microondas (initiator+ de Biotage) a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 70/30, para dar 2-[3-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]etanol91como un aceite naranja.

[2209] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 443, t<R>= 3,25 min

[2210] Preparación del intermedio 92: 3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol

[2213]

[2215] A una solución de 2-[3-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]etanol91(406 mg, 0,919 mmol) en THF (2 ml) se añadió una solución de 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 ml, 1,012 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua helada y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (x3) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 60/40, para dar 3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol92como un aceite amarillo.

[2216] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 329, t<R>= 1,92 min

[2217] Preparación del intermedio 93: N-[3-[3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[2220]

[2222] Una suspensión de 3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol9220 (150 mg, 0,457 mmol), carbonato de cesio (297 mg, 0,914 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (98 μl, 0,503 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml) se agitó a TA durante 16 h. Se añadió más N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (25 μl, 0,091 mmol, 0,2 eq) en acetonitrilo seco (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 32 h. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. Se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 60/40, para dar N-[3-[3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo93como un sólido blanco.

[2223] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 520, t<R>= 2,64 min

[2224] Preparación del intermedio 94: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2225]

[2227] Una solución de N-[3-[3-[1-(2-hidroxietil)pirazol-3-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo93(187 mg, 0,360 mmol, leq) y carbonato de cesio (702 mg, 2,160 mmol, 6 eq) en acetonitrilo (54 ml) se agitó a 85 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con DCM/acetato de etilo: de 100/0 a 60/40 para dar el producto esperado 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona94como un sólido blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 412, t<R>= 2,28 min

[2228] Preparación del ejemplo 84: 8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2231]

[2233] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.l<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona94(51 mg, 0,124 mmol, 1 eq) en DCM (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (190 μl, 2,480 mmol, 20 eq) a TA. La solución se calentó en condiciones de microondas a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo marrón se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 50/50. Se recogieron las fracciones deseadas y se retiró el disolvente a presión reducida. El compuesto se trituró con diisopropil éter para dar 8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona, elejemplo 84, como un sólido blanco.

[2234] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 328, t<R>= 1,69 min

[2235] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 328, t<R>= 1,66 min

[2236] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,83 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,65 (1H, m), 7,61 - 7,58 (1H, m), 7,40 (1H, d), 6,95 – 6,92 (1H, dd), 6,63 (1H, d), 4,52 - 4,50 (2H, m), 4,42 - 4,40 (2H, m), 4,28 - 4,24 (2H, m), 3,11 - 3,07 (2H, m), 1,90 -1,84 (2H, m) ppm.

[2237] Ejemplo 85: 11-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2238]

[2240] El ejemplo 85 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general para dar 11-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona, elejemplo 85.

[2241] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 1,83 min

[2242] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 1,83 min

[2243] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,82 - 12,79 (1H, m), 8,10 (1H, s), 7,76 - 7,71 (2H, m), 7,44 - 7,39 (1H, m), 7,08 (1H, d, J = 0,9 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 1,7, 8,9 Hz), 4,68 - 4,62 (1H, m), 4,55 - 4,41 (3H, m), 4,35 - 4,26 (1H, m), 4,08 -4,03 (1H, m), 3,82 - 3,76 (1H, m), 1,98 (1H, s), 1,80 (1H, s), 1,14-1,04 (3H, m) ppm.

[2244] Ejemplo 86: 12-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2247]

[2249] El ejemplo 86 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema E general para dar 12-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 86. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 3,12 min

[2250] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 338,2, t<R>= 3,09 min

[2251] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,13 (brs, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 2H), 7,52 - 7,44 (m, 2H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 2,5, 9,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,32 - 3,30 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ppm. Dos protones estaban ubicados debajo del pico de DMSO y no se informan aquí.

[2252] Ejemplo 87: 11-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2255]

[2257] El ejemplo 87 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema E general para dar 11-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 87. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352, t<R>= 2,44 min

[2258] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352, t<R>= 2,38 min

[2259] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,87 (1H, m), 7,95 (1H, m), 7,86 (1H, m), 7,46 (3H, m), 7,37 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 0,7, 7,5 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,67 (1H, m), 4,91 (1H, m), 4,35 (2H, m), 3,55 (1H, m), 2,21 (1H, m), 1,96 (1H, m), 1,57 (2H, m), 0,95 (3H, t, J = 7,5 Hz) ppm.

[2260] Ejemplo 88: 4-fluoro-5,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2263]

[2265] El ejemplo 88 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[2266] Preparación del intermedio 95: (5-bromo-3-fluoro-2-metil-fenil)metanol

[2269]

[2271] A una mezcla de 5-bromo-3-fluoro-2-metil-benzoato de metilo (3,00 g, 12,14 mmol) en THF (35 ml) a 0 °C, se añadió una solución de DIBAL-H (30,4 ml, 30,36 mmol, solución de 1,0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se añadió 1 N de HCl frío. La capa orgánica se lavó con 1 N de HCl y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar (5-bromo-3-fluoro-2-metil-fenil)metanol95como un sólido blanco. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

[2272] Método F de LCMS: [M-H<2>O+H]<+>= 201,0, t<R>= 2,35 min

[2273] Preparación del intermedio 96: 5-cromo-3-fluoro-2-metil-benzaldehído

[2276]

[2278] A una solución de (5-bromo-3-fluoro-2-metil-fenil)metanol95(2,66 g, 12,14 mmol) en DCM (160 ml) se añadió en porciones dióxido de manganeso (10,56 g, 121,4 mmol). Tras agitar durante 18 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró a través de un embudo de sinterización. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida para dar 5-bromo-3-fluoro-2-metil-benzaldehído96como un color ligeramente amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

[2279] Método F de LCMS: no se detectó m/z, t<R>= 2,67 min (corriente de 20 V)

[2280] Preparación del intermedio 97: 1-(5-bromo-3-fluoro-2-metil-fenil)etanol

[2281]

[2283] A una solución enfriada de 5-bromo-3-fluoro-2-metil-benzaldehído96(2,43 g, 11,20 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se añadió gota a gota a 0 °C una solución de 3 M de bromuro de metilmagnesio en dietil éter (7,5 ml, 22,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min y se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH<4>Cl, después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1): de 100/0 a 80/20, para dar 1-(5-bromo-3-fluoro-2-metilfenil)etanol97como un aceite incoloro.

[2284] Método F de LCMS: [M-H<2>O+H]+ = 217,0, t<R>= 2,50 min

[2285] Preparación del intermedio 98: 1-[3-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol

[2288]

[2291] A una solución desgasificada en un tubo sellado de 1-(5-bromo-3-fluoro-2-metil-fenil)etanol97(2,49 g, 10,66 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,06 g, 15,99 mmol) y acetato de potasio (4,18 g, 42,64 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con DCM (0,874 g, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de argón a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre celite en papel Whatman y se enjuagó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-[3-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol98como un aceite marrón oscuro. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación.

[2292] Método F de LCMS: [M-H<2>O+H]+ = 263,2, t<R>= 2,77 min

[2293] Preparación del intermedio 99: N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[2296]

[2298] Una solución de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(700 mg, 1,31 mmol), 1-[3-fluoro-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etanol98(403 mg, 1,44 mmol), fosfato de potasio tribásico (833 mg, 3,93 mmol), Xphos (62 mg, 0,13 mmol) y paladio-tetrakis(trifenilfosfina) (75 mg, 0,065 mmol, 5 % en moles) en una mezcla de dioxano (22 ml) y agua (5 ml) se calentó a 110 °C durante 2 días. La solución se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH: de 100/0 a 95/5) para dar N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo99como un aceite ligeramente amarillo.

[2299] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 562,3, t<R>= 3,15 min

[2300] Preparación del intermedio 100: 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona y 1-[5-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metil-fenil]

[2303]

[2305] A una solución de N-[3-[3-[3-fluoro-5-(1-hidroxietil)-4-metil-fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo99(594 mg, 1,06 mmol) en acetonitrilo anhidro (200 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (861 mg, 2,65 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 17 h 30. La LCMS mostró la formación del macrociclo esperado (40 % mediante LCMS) y un subproducto derivado de la hidrólisis del carbamato (42 % mediante LCMS). La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar una mezcla de 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona y 25 1-[5-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metil-fenil]etanol100como un sólido amarillo. La mezcla bruta se utilizó en el siguiente paso (CDI, DMA, 90 °C)sin purificación alguna.

[2306] Método F de LCMS: macrociclo esperado [M+H]<+>= 454,2, t<R>= 3,01 min

[2307] Método F de LCMS: producto hidrolizado [M+H]<+>= 428,2, t<R>= 1,94 min

[2308] Preparación del intermedio 101: 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2311]

[2313] A una solución de 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona y 1-[5-[5-(3-aminopropoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-3-fluoro-2-metil-fenil]etanol100(0,452 g, 1,06 mmol) en dimetilacetamida (350 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,188 g, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5) para proporcionar 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona101como un aceite incoloro.

[2314] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 454,1, t<R>= 2,99 min (corriente de 20 V)

[2315] Preparación del ejemplo 88: 4-fluoro-5,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2318]

[2320] A una solución de 4-fluoro-5,7-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona101(0,080 g, 0,176 mmol) en DCM (15 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,27 ml, 3,52 mmol). La mezcla se calentó en condiciones de microondas a 80 °C durante 1 h 15. El disolvente se retiró a presión reducida para dar una mezcla de un sólido amarillo en un residuo oleoso. El residuo sólido parecía ser el producto esperado, que no era lo suficientemente soluble para la purificación por cromatografía en columna. Para eliminar las impurezas de este sólido, la mezcla bruta se suspendió en MeOH (3 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión se filtró y la torta filtrada se enjuagó con MeOH. Esta torta filtrada se suspendió de nuevo en MeOH (3 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras la filtración, el sólido residual se suspendió en agua (3 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. Tras la filtración de la suspensión resultante, el sólido se recogió y se secó a presión reducida a 60 °C para proporcionar 4-fluoro-5,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 88, como un sólido blanco.

[2321] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 370,2, t<R>= 2,38 min

[2322] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 370,2, t<R>= 2,35 min

[2323] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,89 (1H, br, s), 7,70 - 7,67 (2H, m), 7,49 - 7,42 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,00 - 6,97 (1H, m), 5,81 - 5,68 (1H, m), 4,35 - 4,25 (2H, m), 3,52 (1H, br, s), 2,77 (1H, br, s), 2,27 (3H, d,J= 1,9 Hz), 2,12 (1H, br, s), 1,75 (1H, br, s), 1,50 (3H, d,J= 7,2 Hz) ppm.

[2324] Ejemplo 89: 4-fluoro-5-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2327]

[2329] El ejemplo 89 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general y según los procedimientos descritos para obtener elejemplo 88para dar 4-fluoro-5-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 89.

[2330] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 386,2, t<R>= 2,40 min

[2331] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 386,2, t<R>= 2,37 min

[2332] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,95 (1H, br, s), 7,74 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,55 (1H, d,J= 13,1 Hz), 7,49 - 7,46 (1H, m), 7,34 (1H, s), 7,01 - 6,97 (1H, m), 5,80 (1H, s), 4,38 - 4,27 (2H, m), 4,00 - 3,99 (3H, m), 3,53 (1H, br, s), 2,78 (1H, br, s), 2,15 (1H, br, s), 1,76 (1H, br, s), 1,54 (3H, d,J= 6,6 Hz) ppm.

[2333] Ejemplo 90: 5-fluoro-4,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2336]

[2338] El ejemplo 90 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general y según los procedimientos descritos para obtener elejemplo 88para dar 5-fluoro-4,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 90.

[2339] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 370,2, t<R>= 2,44 min

[2340] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 370,2, t<R>= 2,43 min

[2341] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,83 (1H, s), 7,73 - 7,69 (3H, m), 7,48 - 7,44 (1H, m), 7,37 - 7,35 (1H, m), 6,98 (1H, dd,J =2,3, 8,9 Hz), 5,88 - 5,82 (1H, m), 4,38 - 4,25 (2H, m), 3,56 (1H, br, s), 2,81 - 2,76 (1H, m), 2,36 - 2,33 (3H, m), 2,19 - 2,14 (1H, m), 1,80 - 1,73 (1H, m), 1,58 (3H, d,J=6,8 Hz) ppm.

[2342] Ejemplo 91: 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2345]

[2347] El ejemplo 91 se prepara según la ruta de síntesis descrita a continuación.

[2348] Preparación del intermedio 102: 1-(3-bromofenil)-2-nitro-etanol

[2351]

[2354] En un matraz de fondo redondo, a una solución agitada de 3-bromo-benzaldehído (1,850 g, 10,00 mmol) en THF (50,0 ml) se añadió gota a gota, a 0 °C, nitrometano (535 µl, 10,00 mmol) y después una solución de 1N de hidróxido de sodio (10,00 ml, 10,00 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h. El análisis de LC/MS indicó una formación del 70 % del producto requerido y un 50 % del material de partida. La mezcla naranja se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se inactivó cuidadosamente con una solución de ácido acético (10 ml) y agua (20 ml). Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con AcOEt (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml) y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un material bruto (1,720 g). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna mediante depósito sólido (Macherey Nagel, 4 g, ciclohexano/AcOEt: 90/10 a 70/30). El disolvente se evaporó para proporcionar 1-(3-bromofenil)-2-nitro-etanol102como un aceite amarillo pálido.

[2355] Método F de LCMS: [M-H]<->= 246,1, t<R>= 2,24 min

[2356] Preparación del intermedio 103: 2-amino-1-(3-bromofenil)etanol

[2359]

[2362] La reacción se dividió en 2 lotes de 730 mg (2,97 mmol) de 1-(3-bromofenil)-2-nitro-etanol102. A una solución de 1-(3-bromofenil)-2-nitro-etanol (0,730 g, 2,97 mmol) en EtOH/agua (2:1 v:v) se añadieron hierro en polvo (0,829 g, 29,67 mmol) y cloruro de amonio (4,758 g, 177,90 mmol). La mezcla marrón resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La solución se filtró para retirar el hierro. El disolvente se concentró y al residuo se añadieron agua y EtOAc (50 ml) y las fases se separaron y se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se recogieron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 2-amino-1-(3-bromofenil)etanol como un aceite amarillo pálido que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2363] Método H de LCMS: [M+H]<+>= 216,0, t<R>= 1,02 min

[2364] Preparación del intermedio 104: 5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona

[2367]

[2370] A una solución de 2-amino-1-(3-bromofenil)etanol103(0,710 g, 3,29 mmol) en THF (33,0 ml) se añadió 1,1ʹ-carbonildiimidazol (0,587 g, 3,62 mmol) e imidazol (0,246 g, 3,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (30 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna en un Biotage eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo: de 100/0 a 70/30 para dar 5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona104.

[2371] Preparación del intermedio 105: 5-(3-bromofenil)-3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]oxazolidin-2-ona

[2374]

[2376] A una solución de 5-(3-bromofenil)oxazolidin-2-ona104(0,580 g, 2,40 mmol) en THF seco (25,0 ml) a 0 °C se añadió hidruro de sodio (0,115 g, 4,80 mmol). La reacción se agitó 30 min a 0 °C, después se añadieron yoduro de tetrabutilamonio (0,044 g, 0,120 mmol) y 3-bromopropoxi-terc-butil-dimetil-silano (0,669 g, 612 µl, 2,64 mmol). La mezcla amarilla resultante se agitó a 60 °C durante 2 días. Se inactivó con una solución saturada de NaHCO<3>(25 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), después se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto bruto (1,200 g) que se purificó mediante cromatografía en columna mediante depósito sólido (Macherey Nagel, 24 g, ciclohexano/AcOEt de 90/10 a 70/30). El disolvente se evaporó para proporcionar 5-(3-bromofenil)-3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]oxazolidin-2-ona105como un aceite amarillo pálido.

[2377] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 416,1, t<R>= 3,41 min

[2378] Preparación del intermedio 106: 5-(3-bromofenil)-3-(3-hidroxipropil)oxazolidin-2-ona

[2381]

[2383] A una solución de 5-(3-bromofenil)-3-[3-[terc-butil(dimetil)silil]oxipropil]oxazolidin-2-ona105(0,650 g, 1,57 mmol) en THF seco (31,0 ml) a temperatura ambiente se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,57 ml, 1,57 mmol, 1,0 M en THF). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se agitó durante 15 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5-(3-bromofenil)-3-(3-hidroxipropil)oxazolidin-2-ona106como un aceite amarillo pálido.

[2384] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302,0, t<R>= 2,00 min

[2385] Preparación del intermedio 107: Metanosulfonato de 3-[5-(3-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]propilo

[2388]

[2390] A una solución de 5-(3-bromofenil)-3-(3-hidroxipropil)oxazolidin-2-ona106(0,420 g, 1,40 mmol) y diisopropiletilamina (0,487 ml, 2,80 mmol) en DCM (15,0 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,130 ml, 1,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El análisis de LC/MS indicó que la reacción se había completado. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 3-[5-(3-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]propilo107como un aceite amarillo pálido, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2391] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 380,1, t<R>= 2,28 min

[2392] Preparación del intermedio 108: 5-(3-bromofenil)-3-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]oxazolidin-2-ona

[2395]

[2396] A una solución de metanosulfonato de 3-[5-(3-bromofenil)-2-oxo-oxazolidin-3-il]propilo107(0,912 g, 1,40 mmol) en DMF (28,0 ml), carbonato de cesio (0,913 g, 2,80 mmol) y 1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-ol (0,305 g, 1,40 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante 1 h 30. La mezcla se concentró a presión reducida. Se añadió agua (50 ml) y la mezcla resultante se extrajo con AcOEt (4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (Macherey Nagel, 24 g, con elución en gradiente: ciclohexano/AcOEt: de 100/0 a 70/30) para dar 5-(3-bromofenil)-3-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]oxazolidin-2-ona108como un aceite amarillo.

[2397] Método F de LCMS: [M+H]+ = 502,0, t<R>= 2,45 min

[2398] Preparación del intermedio 109: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<26>.1<7,10>.0<1821>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2401]

[2404] A una solución de 5-(3-bromofenil)-3-[3-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxipropil]oxazolidin-2-ona108(0,3 00 g, 0,600 mmol) en 10,0 ml de tolueno se añadió el reactivo acetato de potasio (0,118 g, 1,200 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadieron acetato de paladio (0,027 g, 0,120 mmol) y cataCXio A (0,043 g, 0,120 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 1 h bajo irradiaciones de microondas (BIOTAGE), después 1 h 30 a 130 °C y 45 min a 140 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se añadieron 20 ml de agua al filtrado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO<4>y se evaporó al vacío para dar el producto bruto (0,280 g), que se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 12 g, DCM/MeOH, amoniaco: 100/0 a 95/5). Los disolventes se evaporaron para proporcionar 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona109como un polvo amarillo.

[2405] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 420,2, t<R>= 2,57 min

[2406] Preparación del ejemplo 91: 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2409]

[2411] En un vial, 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona109(0,195 g, 0,465 mmol) se disolvió en CH<2>C1<2>(9,0 ml) y se añadió TFA (0,1 M en CH<2>Cl<2>, 80 µl). La solución amarilla transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La reacción se inactivó con NaHCO<3>acuoso saturado (10 ml) y se añadió EtOAc (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO<5>acuoso saturado (15 ml) y NaCl acuoso saturado (15 ml), se secaron sobre MgSO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el producto bruto (0,195 g) que se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna XSELECT PHENYL-HEXYL de 19*100 mm, 5 µm [(NH4)2CO3 ac. 2 g/LACN] del 30 % de B al 40 % de B en 7 min, 19 ml/min a TA). Se retiró el disolvente y se realizó otra purificación (0,015 g de producto bruto) mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 4 g, DCM/MeOH: de 100/0 a 96/4) para dar 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 91. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 336,2, t<R>= 1,97 min

[2412] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 336,2, t<R>= 1,96 min

[2413] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,86 (1H, s), 8,39 (1H, t, J = 1,7 Hz), 7,92 - 7,86 (1H, m), 7,58 - 7,41 (4H, m), 7,01 - 6,97 (1H, m), 5,69 - 5,69 (2H, m), 4,46 - 4,37 (1H, m), 4,30 - 4,23 (1H, m), 4,12 - 3,99 (2H, m), 3,61 - 3,40 (1H, m), 2,35 - 2,24 (1H, m), 2,04 - 1,92 (1H, m) ppm.

[2414] Ejemplo 92: 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2417]

[2419] El ejemplo 92 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general para dar 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 92.

[2420] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,2, t<R>= 2,09 min

[2421] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,2, t<R>= 2,07 min

[2422] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,22 (1H, s), 8,09 - 8,06 (1H, m), 7,90 - 7,81 (2H, m), 7,74 - 7,70 (1H, m), 7,48 -7,44 (1H, m), 7,26 - 7,23 (1H, m), 6,95 (1H, dd, J=2,5, 8,9 Hz), 5,58 (1H, s), 5,08 - 5,04 (1H, m), 4,62 (1H, s), 3,45 (1H, m), 2,92 (1H, s), 2,29 - 2,25 (1H, m), 1,38 - 1,35 (4H, m) ppm.

[2423] Ejemplo 93: 12-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2426]

[2428] El ejemplo 93 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general para dar 12-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona, elejemplo 93. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,1, t<R>= 2,45 min

[2429] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,40 min

[2430] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (brs, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,95 - 7,91 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d,J=9,6 Hz, 1H), 7,07 (d,J=2,5 Hz, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 4,67 - 4,43 (m, 4H), 4,07 (ddt,J=2,4, 5,6, 6,1 Hz, 1H), 3,70 (dd,J=10,1, 12,7 Hz, 1H), 3,36 - 3,26 (m, 1H), 2,58 - 2,53 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 0,93 (d,J=6,6 Hz, 3H) ppm.

[2431] Ejemplo 94: 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2434]

[2436] El ejemplo 94 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2437] Preparación del intermedio 110: 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1il]propan-2-ol

[2440]

[2443] En un vial para microondas, NaH (60 % en aceite mineral, 480 mg, 12,000 mmol) se suspendió enN,N-dimetilformamida (10,0 ml) y se añadió una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (776 mg, 4,000 mmol) enN,N-dimetilformamida (10,0 ml). La solución blanca turbia resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se añadió óxido derac-propileno (839 µl, 697 mg, 12,000 mmol). El vial que contenía la solución amarilla turbia resultante se selló y se calentó hasta 80 °C durante 2 h. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en CH<2>Cl<2>(50 ml), se filtró a través de una capa de sílice y se concentró a presión reducida para proporcionar 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol110bruto como un sólido marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2444] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 253,2, t<R>= 1,93 min

[2445] Preparación del intermedio 111: N-[3-[3-[1-(2-hidroxipropil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[2446]

[2449] En un vial para microondas, N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo26(803 mg, 1,500 mmol), 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol110(567 mg, 2,250 mmol), XPhos (72 mg, 0,150 mmol) y K<3>PO<4>(955 mg, 4,500 mmol) se suspendieron en dioxano (6,0 ml) y agua (1,5 ml) y la mezcla se desgasificó con N<2>durante 15 minutos. Se añadió Pd(PPh<3>)<4>(87 mg, 0,075 mmol) y la solución amarilla turbia resultante se selló y se calentó a 120 °C en condiciones de microondas durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en EtOAc (25 ml) y agua (25 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (1 x 25 ml), se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material bruto resultante (aceite amarillo, 900 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (40 g de SiO<2>de Macherey Nagel, CH<2>Cl<2>/MeOH de 100:0 a 95:5) para proporcionar N-[3-[3-[1-(2-hidroxipropil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo111como un sólido amarillo.

[2450] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 534,3, t<R>= 2,66 min

[2451] Preparación del intermedio 112: 7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2454]

[2457] A una solución de N-[3-[3-[1-(2-hidroxipropil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo111(180 mg, 0,334 mmol) en MeCN (18,0 ml) se añadió CS<2>CO<3>(659 mg, 2,024 mmol). La solución blanca turbia resultante se calentó a reflujo durante 6 h. El análisis de LC/MS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El material bruto resultante (aceite amarillo pálido, 180 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de SiO<2>de Macherey Nagel, 15 ml/min, CyH/EtOAc de 100:0 a 0:100) para proporcionar 7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona112como un sólido blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,2, t<R>= 2,31 min

[2458] Preparación del ejemplo 94: 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2459]

[2461] A una solución de 7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona112(43 mg, 0,101 mmol) en CH<2>Cl<2>(2,5 ml) se añadió TFA (0,39 ml, 0,576 mg, 5,050 mmol). La solución transparente resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con MeCN y se secó (50 °C, 5 mbar) durante 3 h para proporcionar 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona, elejemplo 94como un sólido blanco.

[2462] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,42 min

[2463] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,39 min

[2464] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,81 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,86 - 7,82 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,42 (d,J= 9,0 Hz, 1H), 7,08 (d,J=2,5 Hz, 1H), 6,94 (dd,J=2,7, 9,1 Hz, 1H), 4,96 - 4,89 (m, 1H), 4,49 (dd,J= 2,3, 14,9 Hz, 1H), 4,42 (dd,J=3,6, 12,2 Hz, 1H), 4,30 (dd,J= 10,2, 14,5 Hz, 1H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,53 - 3,47 (m, 1H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,78 - 1,68 (m, 1H), 1,31 (d,J=6,3 Hz, 3H) ppm.

[2465] Ejemplo 95: 5-fluoro-4-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2468]

[2470] El ejemplo 95 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general y según los procedimientos descritos para obtener elejemplo 88para dar 5-fluoro-4-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 95.

[2471] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 386,2, t<R>= 2,41 min

[2472] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 386,2, t<R>= 2,40 min

[2473] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,14 (1H, br, s), 8,07 (1H, dd,J=4,2, 7,8 Hz), 7,52 - 7,47 (2H, m), 7,43 - 7,40 (1H, m), 7,33 (1H, d,J=2,1 Hz), 6,99 (1H, dd,J=2,2, 9,0 Hz), 5,84 - 5,77 (1H, m), 4,37 - 4,27 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,55 - 3,48 (1H, m), 2,77 - 2,67 (1H, m), 2,15 - 2,07 (1H, m), 1,78 - 1,69 (1H, m), 1,56 - 1,53 (3H, d,J= 6,4 Hz) ppm. Ejemplo 96: (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2474]

[2476] El ejemplo 96 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante purificación quiral por HPLC. La purificación quiral se realiza en una columna Chiralpak IA de 250x4,6 mm, 5 µm, eluyente [heptano/EtOH]+0,1 % de DEA [80/0], 1 ml/min a TA para dar (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona, elejemplo 96.

[2477] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,47 min

[2478] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,44 min

[2479] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,81 - 12,77 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,53 - 7,36 (3H, m), 7,31 - 7,27 (2H, m), 6,96 (1H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,92 (1H, s), 4,64 (1H, s), 3,26 - 3,22 (1H, m), 3,15 - 3,05 (1H, m), 2,1-1,86 (1H, m), 1,62 (4H, s), 1,41 - 1,37 (3H, m) ppm.

[2480] HPLC quiral, e.e. de 100 %

[2481] Ejemplo 97: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[2484]

[2486] El ejemplo 97 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante purificación quiral por HPLC. La purificación quiral se realiza en una columna Chiralpak IB N-5 de 20x250 mm, 5 µm, eluyente [heptano/EtOH]+0,1 % de DEA [85/15], tiempo de ejecución de 20 min, 19 ml/min a TA para dar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.l<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona, elejemplo 97. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 1,91 min

[2487] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 1,92 min

[2488] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1H, s), 8,08 (1H, s), 7,77 - 7,76 (2H, m), 7,43 - 7,39 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 1,9 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 4,68 - 4,42 (4H, m), 4,11 - 4,05 (1H, m), 3,58 - 3,46 (1H, mm), 2,94 - 2,86 (1H, m), 2,16 - 2,08 (1H, m), 1,39 - 1,36 (4H, m) ppm.

[2489] HPLC quiral, e.e. > 99 %

[2490] Ejemplo 98: 8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona

[2491]

[2493] El ejemplo 98 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema N general.

[2494] Preparación del intermedio 113: 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo

[2497]

[2500] A una solución de bromhidrato de 3-bromopropilamina (2,0 g, 19,8 mmol) en 10 % de NaOH ac. (60 ml) a 0 °C se añadió lentamente cloroformiato de bencilo (3,1 ml, 21,8 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (100 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/AE del 0 al 100 % de EtOAc) para proporcionar 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo113como un aceite amarillo. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 236, t<R>= 1,97 minutos

[2501] Preparación del intermedio 114: 3-(metilsulfoniloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo

[2504]

[2506] A una solución de 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo113(2,90 g, 12,3 mmol) y diisopropiletilamina (4,28 ml, 24,6 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0 °C, se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,13 ml, 14,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (50 ml), con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida para obtener 3-(metilsulfoniloximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo114como un aceite amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2507] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 314, t<R>= 2,29 minutos

[2508] Preparación del intermedio 115: 3-(metilsulfoniloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo

[2509]

[2512] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol4(4,33 g, 12,6 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 ml) se añadió carbonato de cesio (10,27 g, 31,5 mmol). La solución verde resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió 3-(metilsulfoniloximetil)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo114(3,94 g, 12,6 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/EtOAc 7/3) para proporcionar 3-(metilsulfoniloximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo115como un aceite incoloro.

[2513] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 562, t<R>= 3,32 minutos

[2514] Preparación del intermedio 116: 5-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol

[2517]

[2520] A una solución de 3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo115(4,00 g, 7,13 mmol) en MeOH (200 ml) se añadieron trietilamina (2,4 ml) al 20 y al 10 % de Pd/C (75 mg). El recipiente de reacción se presurizó a 50 psi (aproximadamente 3-4 bar) durante 24 horas en un agitador Parr. La mezcla se filtró sobre celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener 5-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1-tetrahidropiran-2-ilindazol116como una espuma ligeramente amarilla. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

[2521] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302,2, t<R>= 1,43 minutos

[2522] Preparación del intermedio 117: 3-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de (5-bromo-3-piridil)metilo

[2523]

[2526] A una solución de 5-(pirrolidin-3-ilmetoxi)-1-tetrahidropiran-2-il-indazol116(0,890 g, 2,95 mmol) en dimetilacetamida (200 ml) se añadió 1,1ʹ-carbonildiimidazol (0,526 g, 3,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se añadió después gota a gota a una solución de (5-bromo-3-piridil)metanol (0,830 g, 4,42 mmol) y carbonato de cesio (4,79 g, 14,75 mmol) en DMA (50 ml) a 90 °C y la mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: ciclohexano/EtOAc de 95/5 a 50/50) para proporcionar 3-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de (5-bromo-3-piridil)metilo117como un aceite incoloro.

[2527] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 517,1, t<R>= 2,81 minutos

[2528] Preparación del intermedio 118: 20-(oxan-2-il)-8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona

[2531]

[2534] A una solución de 3-[(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oximetil]pirrolidina-1-carboxilato de (5-bromo-3-piridil)metilo117(0,530 g, 1,03 mmol) en tolueno (60 ml) se añadió acetato de potasio (0,202 g, 2,06 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos, después, se añadieron acetato de paladio (0,047 g, 0,21 mmol) y triciclohexilfosfina (0,059 g, 0,21 mmol). La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 150 °C durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, se concentró bajo presión reducida, se diluyó con DCM, se extrajo con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH: de 10/0 a 9/1) para proporcionar 20-(oxan-2-il)-8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona118como un aceite incoloro.

[2535] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 435,3, t<R>= 2,48 minutos

[2536] Preparación del ejemplo 98: 8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona

[2539]

[2541] A una solución de 20-(oxan-2-il)-8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo [14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-ona118(0,043 g, 0,10 mmol) en DCM (8 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,15 ml, 2,00 mmol). La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 80 °C durante 1 hora. Se añadió más ácido trifluoroacético (0,3 ml, 4,00 mmol). La mezcla se calentó bajo condiciones de microondas a 90 °C durante 2 horas más. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener un residuo oleoso amarillo. El residuo se recristalizó en DCM, se filtró y se secó bajo presión reducida para proporcionar 8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<26>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)-heptaen-9-onaejemplo 98como un sólido de beige ligeramente marrón.

[2542] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 351,2, t<R>= 1,75 minutos

[2543] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 351,2, t<R>= 1,96 minutos

[2544] La RMN mostró una mezcla de rotámeros, reportada como rot.1 y rot.2 en la siguiente descripción de RMN.

[2545] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,33 (0,7 H. rot. 1, br. s), 13,30 (0,3 H, rot.2, br. s), 8,95 (0,7 H, rot.1, s), 8,89 (0,3 H, rot.2, s), 8,60 (0,3 H, rot.2, s), 8,56 (0,7 H, rot.1, s), 8,29 (0,7 H, rot.1, s), 8,26 (0,3 H, rot.2, s), 7,52 (0,7 H, rot.1, d, J = 9,4 Hz), 7,51 (0,3 H, rot.2, d, J = 9,4 Hz), 7,23 – 7,05 (2 H, rot.1 rot.2, m), 5,75 (0,7 H, rot.1, d, J = 13,6 Hz), 5,67 (0,3 H, rot.2, d, J = 14,0 Hz), 5,04 (0,7 H, rot.1, d, J = 13,6 Hz), 5,02 (0,3 H, rot.2, d, J = 13,6 Hz), 4,27 – 4,20 (1 H, rot.1 rot.2, m), 4,15 – 4,01 (1 H, rot.1 rot.2, m), 3,89 (1 H, rot.1 rot.2, t, J = 12,4 Hz), 3,72 – 3,61 (1 H, rot.1 rot.2, m), 3,57 – 3,47 (2 H, rot.1 rot.2, m), 2,80 – 2,70 (1 H, rot.1 rot.2, m), 2,16 – 1,98 (1 H, rot.1 rot.2, m), 1,74 – 1,64 (1 H, rot.1 rot.2, m) ppm.

[2546] Ejemplo 99: 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2549]

[2551] El ejemplo 99 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema J general.

[2552] Preparación del intermedio 119: 5-(benciloxi)-3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol

[2553]

[2556] A una solución de 3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol (3,442 g, 10,0 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadieron a temperatura ambiente carbonato de cesio (4,235 g, 13,0 mmol) y bromuro de bencilo (1,308 ml, 11,0 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trituró en acetonitrilo y se filtró proporcionando 5-(benciloxi)-3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol119como un sólido blanco.

[2557] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 435,1, t<R>= 3,33 minutos

[2558] Preparación del intermedio 120: 5-(benciloxi)-1-(oxan-2-il)-3-(1H-pirrol-3-il)-1H-indazol

[2561]

[2564] A una solución de 5-(benciloxi)-3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol119(1,000 g, 2,3 mmol) en dioxano (6,9 ml) y agua (2,3 ml) se añadió a temperatura ambiente 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol (0,534 g, 2,76 mmol), K<3>PO<4>(1,466 g, 6,91 mmol), XPhos (0,110 g, 0,23 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(0,133 g, 0,12 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo condiciones de microondas a 120 °C durante 1 hora. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo, 1:0 a 6:4) proporcionando 5-(benciloxi)-1-(oxan-2-il)-3-(1H-pirrol-3-il)-1H-indazol120como un aceite amarillo.

[2565] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 374,2, t<R>= 2,95 minutos

[2566] Preparación del intermedio 121: 5-(benciloxi)-3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol

[2567]

[2570] A una solución de 5-(benciloxi)-1-(oxan-2-il)-3-(1H-pirrol-3-il)-1H-indazol120(0,740 g, 1,98 mmol) enN,N-dimetilformamida (8 ml) a 0 °C se añadió NaH (0,119 g, 2,97 mmol) en porciones. Después de 20 minutos, se añadió gota a gota (2-bromoetoxi)(terc-butil)dimetilsilano (0,850 ml, 3,96 mmol) enN,N-dimetilformamida (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de MeOH y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con salmuera y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo, 1:0 a 9:1) proporcionando 5-(benciloxi)-3-(l-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol121como un aceite amarillo.

[2571] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 532,4, t<R>= 3,80 minutos

[2572] Preparación del intermedio 122: 3-(l-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol

[2575]

[2578] A una solución de 5-(benciloxi)-3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol121(0,900 g, 1,69 mmol) en EtOH (15 ml) se añadió a temperatura ambiente paladio al 10 % sobre carbono (90 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo, 1:0 a 8:2) proporcionando 3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol122como un aceite incoloro.

[2579] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 442,2, t<R>= 3,27 minutos

[2580] Preparación del intermedio 123: N-(3-{[3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)carbamato de bencilo

[2581]

[2584] A una solución de 3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-ol122(0,310 g, 0,70 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadieron a temperatura ambiente carbonato de cesio (0,297 g, 0,91 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (0,150 ml, 0,77 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y salmuera y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida, proporcionando N-(3-{[3-(l-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil) carbamato de bencilo123como un aceite amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2585] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 633,3, t<R>= 3,64 minutos

[2586] Preparación del intermedio 124: N-[3-({3-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[2589]

[2592] A una solución de N-(3-{[3-(1-{2-[(terc-butildimetilsilil)oxi]etil}-1H-pirrol-3-il)-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}propil)carbamato de bencilo123(0,444 g, 0,70 mmol) en THF (5 ml) se añadió a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,4 ml, 1,40 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo 3/EtOH 1, 1:0 a 7:3) proporcionando N-[3-({3-[1-(2-hidroxietil)-1H-pirrol-3-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo124como un aceite incoloro.

[2593] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 519,2, t<R>= 2,72 minutos

[2594] Preparación del intermedio 125: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-hexaen-9-ona

[2595]

[2598] A una solución de N-[3-({3-[l-(2-hidroximetil)-1H-pirrol-3-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo124(0,230 g, 0,44 mmol) en acetonitrilo anhidro (88 ml) se añadió carbonato de cesio a temperatura ambiente (0,867 g, 2,66 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (15 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo 3/EtOH 1, 1:0 a 8:2), proporcionando 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona125como un aceite incoloro.

[2599] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 411,2, t<R>= 2,42 minutos

[2600] Preparación del ejemplo 99: 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2603]

[2605] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(2l)-hexaen-9-ona125(0,100 g, 0,24 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA a temperatura ambiente (0,363 ml, 4,87 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo condiciones de microondas a 80 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo 3/EtOH 1, 1:0 a 7:3) para obtener el producto con algunas impurezas. El producto se purificó dos veces mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2*4 g de sílice Macherey Nagel) (DCM — MeOH, 1:0 a 98:2) para obtener un sólido (10 mg), que se trituró en éter diisopropílico y se filtró proporcionando 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 99como un sólido crema.

[2606] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 327,2, t<R>= 1,82 minutos

[2607] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 327,3, t<R>= 1,90 minutos

[2608] RMN de<11>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,56 (1 H, s); 7,90 - 7,86 (1 H, m), 7,39 - 7,36 (1 H, m), 7,26 - 7,24 (1 H, m), 7,15 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 6,92 - 6,87 (2 H, m), 6,39 (1 H, dd, J = 1,7, 2,5 Hz), 4,35 - 4,23 (6 H, m), 3,18 - 3,11 (2 H, m), 1,92 - 1,83 (2 H, m) ppm.

[2609] Ejemplo 100: (13R) o (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2610]

[2612] El ejemplo 100 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral porSFCdelejemplo 71para obtener (13R) o (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 100.

[2613] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,46 minutos

[2614] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,46 minutos

[2615] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,26 (1 H, s), 7,99 (1 H, dd, J = 5,0, 7,3 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,61 - 7,50 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 1,7 Hz), 7,17 (1 H, d, J=9,5 Hz), 6,98 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,73 (1 H, s), 4,89 - 4,83 (1 H, m), 4,61 - 4,54 (1 H, m), 3,61 - 3,58 (1 H, m), 2,95 - 2,87 (1 H, m), 2,40 - 2,33 (1 H, m), 1,42 - 1,39 (4 H, m) ppm.

[2616] HPLC quiral, e.e. > 98 %

[2617] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2618] Ejemplo 101: (13R) o (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2619] El ejemplo 101 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante separación quiral por SFC delejemplo 71para obtener (13R) o (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 101.

[2622]

[2624] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,47 minutos

[2625] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,46 minutos

[2626] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,28 - 13,26 (1 H, m), 7,99 (1 H, dd, J = 5,2, 6,7 Hz), 7,67 (1 H, s), 7,61 - 7,50 (2 H, m), 7,26 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,19 - 7,15 (1 H, m), 6,98 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,74 - 5,70 (1 H, m), 4,89-4,79 (1 H, m), 4,61 - 4,53 (1 H, m), 3,59 (1 H, s), 2,95 - 2,86 (1 H, m), 2,40 - 2,33 (1 H, m), 1,42 - 1,39 (4 H, m) ppm.

[2627] HPLC quiral, e.e. > 98 %

[2628] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2629] Ejemplo 102: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[2630]

[2632] El ejemplo 102 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general y mediante purificación por HPLC quiral. La purificación quiral se realiza en una columna Chiralpak IB N-5 de 250 x 4,6 mm 5 µm, eluyente [C7/EtOH]+0,1 % de DEA [80/20], 1 ml/minuto a temperatura ambiente para obtener (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 102. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339, t<R>= 1,80 minutos

[2633] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339, t<R>= 2,05 minutos

[2634] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,32 (1 H, s), 9,04 (1 H, d), 8,53 (1 H, d), 8,15 (1 H, m), 8,02 – 7,99 (1 H, m), 7,54 (1 H, d), 7,19 (1 H, m), 7,01 – 6,98 (1 H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,77 - 5,74 (1 H, m), 4,95 - 4,92 (1 H, m), 4,59 - 4,52 (1 H, m), 3,60 - 3,53 (1 H, m), 2,95 - 2,87 (1 H, m), 2,45 – 2,38 (1 H, m), 1,41 (3 H, d), 1,38 – 1,34 (1 H, m) ppm.

[2635] HPLC quiral, e.e. > 99 %

[2636] Ejemplo 103: 6-ciclopropil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2639]

[2641] El ejemplo 103 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[2642] Preparación del intermedio 126: etil 2-(4-bromopirazol-1-il)-2-ciclopropil-acetato

[2645]

[2647] A una solución de 4-bromo-1H-pirazol (588 mg, 4 mmol) enN,N-dimetilformamida (2 ml) se añadieron 2-bromo-2-ciclopropil-acetato de etilo (1 g, 4,8 mmol) y carbonato de potasio (1,11 g, 8 mmol). La mezcla se agitó durante 4 horas a 80 °C. La reacción se inactivó con agua (15 ml) y la solución resultante se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener etil 2-(4-bromopirazol-1-il)-2-ciclopropil-acetato126como un líquido amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2648] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 274, t<R>= 2,53 minutos

[2649] Preparación del intermedio 127: 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropil-acetato de etilo

[2652]

[2655] A una solución de ácido [5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]borónico18(1,63 g, 4,35 mmol), 2-(4-bromopirazol-1-il)-2-ciclopropil-acetato de etilo126(700 mg, 2,56 mmol), fosfato tripotásico (1,63 g, 7,68 mmol) en dioxano (7,7 ml) y agua (2,6 ml) se añadieron XPhos (122 mg, 0,25 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (147 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C bajo condiciones de microondas durante 1 hora y 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el celite se lavó con EtOAc. Después, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 40 g) con ciclohexano/EtOAc (100/0 a 80/20) como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropil-acetato de etilo127como un aceite amarillo.

[2656] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 525, t<R>= 3,76 minutos

[2657] Preparación del intermedio 128: 2-ciclopropil-2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)pirazol-1-il]acetato de etilo

[2660]

[2663] A una solución de 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropil-acetato de etilo127(238 mg, 0,45 mmol) en THF (1,8 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (0,5 ml, 0,5 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2-ciclopropil-2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-3-il)pirazol-1-il]acetato de etilo128como de un sólido naranja.

[2664] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 411, t<R>= 2,53 minutos

[2665] Preparación del intermedio 129: 2-[4-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropil-acetato de etilo

[2666]

[2669] A una solución de 2-ciclopropil-2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)pirazol-1-il]acetato de etilo128(232 mg, 0,57 mmol) en acetonitrilo (6 ml), se añadieron carbonato de cesio (370 mg, 1,14 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (169 mg, 0,62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con EtOAc. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2-[4-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropil-acetato de etilo129como un aceite marrón.

[2670] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 602, t<R>= 3,18 minutos

[2671] Preparación del intermedio 130: N-[3-[3-[1-(1-ciclopropil-2-hidroxi-etil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[2674]

[2677] Una solución de 2-[4-[5-[3-(benciloxicarbonilamino)propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazol-1-il]-2-ciclopropilacetato de etilo129(324 mg, 0,54 mmol) en THF (2,3 ml) se desgasificó con N<2>durante 10 minutos, LAH 1 M en THF (0,65 ml) se añadieron a 0 °C y la reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas y 30 minutos. La mezcla se enfrió rápidamente con agua (0,2 ml), NaOH al 10 % (0,2 ml) y agua (0,2 ml). La mezcla se filtró con EtOAc como eluyente. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar N-[3-[3-[1-(1-ciclopropil-2-hidroxi-etil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo130como un aceite incoloro.

[2678] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 560, t<R>= 2,76 minutos

[2679] Preparación del intermedio 131: 6-ciclopropil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2680]

[2683] Una suspensión de N-[3-[3-[1-(1-ciclopropil-2-hidroxi-etil)pirazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo130(112 mg, 0,2 mmol) y carbonato de cesio (390 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (44 ml) se calentó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a 80 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 15 g) con DCM/MeOH (100/0 a 97/3) como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para obtener 6-ciclopropil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona131como un sólido incoloro. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 452, t<R>= 2,47 minutos

[2684] Preparación del ejemplo 103: 6-ciclopropil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-hexaen-9-ona

[2687]

[2689] A una solución de 6-ciclopropil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona131(46 mg, 0,1 mmol) en DCM (11 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,16 ml, 2,03 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C bajo condiciones de microondas durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml) y una solución saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 15 g) con DCM/EtOAc (100/0 a 25/75) como eluyente. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar 6-ciclopropil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 103como un sólido blanco.

[2690] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 368, t<R>= 2,02 minutos

[2691] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 368, t<R>= 2,03 minutos

[2692] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,82 (1 H, dd, J = 4,6, 7,3 Hz), 7,75 (1 H, s), 7,42 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,09 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 4,55 (1 H, dd, J = 2,5, 11,6 Hz), 4,40 (1 H, m), 4,23 (2 H, m), 3,90 (1 H, m), 2,89 (1 H, m), 1,85 (2 H, m), 1,58 (1 H, m), 0,67 (1 H, m), 0,55 (2 H, m), 0,44 (1 H, m) ppm. Un protón estaba ubicado debajo del pico de agua residual y no se informó aquí.

[2693] Ejemplo 104: 7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2694]

[2696] El ejemplo 104 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema G general.

[2697] Preparación del intermedio 132: 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-1-ona

[2700]

[2703] A una mezcla de 1-(3-bromofenil)propan-1-ona (2 g, 9,4 mmol) en dioxano (30 ml) se añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,63 g, 10,3 mmol), Pd<2>dba<3>(431 mg, 0,471 mmol), KOAc (1,48 g, 15 mmol) y triciclohexilfosfina (264 mg, 0,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida, después se disolvió en EtOAc y se lavó con agua (x3). La capa orgánica se filtró sobre una almohadilla de guanidina (SPE). Después, el disolvente se retiró bajo presión reducida para obtener 1-[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]propan-1-ona132como un aceite amarillo.

[2704] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 261, t<R>= 2,99 minutos

[2705] Preparación del ejemplo 104: 7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2708]

[2710] A una solución de 7-etil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona124(220 mg, 0,51 mmol) en DCM (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (775 μl, 10,11 mmol). Se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (30 ml) y agua (20 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de carbonato de sodio (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró hasta sequedad. El aceite se trituró en DCM y el sólido se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener 7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona104como un polvo blanco.

[2711] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,41 minutos (corriente de 20 V)

[2712] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,38 minutos (pH10 corriente de 20 V)

[2713] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,96 (1 H, dd, J = 4,7, 7,6 Hz), 7,85 - 7,80 (2 H, m), 7,50 - 7,45 (2 H, m), 7,37 -7,28 (2 H, m), 6,99 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,68 (1 H, dd, J = 3,6, 8,5 Hz),4,41 - 4,21 (2 H, m), 3,56 - 3,49 (1 H, m), 2,78 - 2,67 (1 H, m), 2,23 - 2,15 (1 H, m), 2,10 - 2,01 (1 H, m), 1,89 - 1,69 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,3 Hz) ppm. Ejemplo 105: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2716]

[2718] El ejemplo 105 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general. A una solución de 13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (100 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (362 µl, 4,73 mmol). La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml) y NaHCO<3>saturado (25 ml). Apareció un precipitado amarillo y se filtró para proporcionar, después de secarse al vacío a 60 °C durante 12 horas (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 105como un sólido amarillo.

[2719] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 2,00 minutos

[2720] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 2,02 minutos

[2721] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,68 - 13,67 (1 H, m), 8,77 - 8,74 (1 H, m), 8,05 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 7,92 - 7,87 (2 H, m), 7,55 - 7,52 (1 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 5,61 - 5,55 (1 H, m), 5,03 - 4,97 (1 H, m), 4,61 (1 H, t, J = 6,8 Hz), 3,50 (1 H, m), 2,94 - 2,86 (1 H, m), 2,38 - 2,31 (1 H, m), 1,42 - 1,38 (4 H, m) ppm.

[2722] Ejemplo 106: (7R,13R)-4-fluoro-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2725]

[2727] El ejemplo 106 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2728] Preparación del intermedio 133: (1R)-1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-ol

[2731]

[2732] A una solución desgasificada de (1R)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)etan-1-ol (0,500 g, 2,28 mmol) en dioxano (3 ml) se le añadió a temperatura ambiente bis(pinacolato)diboro (0,695 g, 2,74 mmol), KOAc (0,672 g, 6,85 mmol) y PdCl<2>(dppf) DCM (0,093 g, 0,11 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó con irradiación de microondas a 100 °C durante 2 h. El residuo se filtró sobre celite, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando (1R)-1-[3-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etan-1-ol133como un aceite negro, utilizado sin purificación adicional en el siguiente paso.

[2733] Método F de LCMS: [M-H<2>O+H]<+>= 249,1, t<R>= 2,68 minutos

[2734] Preparación del ejemplo 106: (7R,13R)-4-fluoro-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2737]

[2739] A una solución de (7R,13R)-4-fluoro-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (0,530 g, 1,17 mmol) en DCM (10 ml) se añadió TFA a temperatura ambiente (1,740 ml, 23,37 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano – acetato de etilo 3/EtOH 1, 1:0 a 6:4) para obtener un sólido (0,380 g), que se trituró en acetonitrilo y se filtró para proporcionar (7R,13R)-4-fluoro-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 106como un sólido blanco.

[2740] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 370,1, [M-H]- = 368,3, t<R>= 2,51 minutos

[2741] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 370,2, [M-H]- = 368,4, t<R>= 2,58 minutos

[2742] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 13,22 - 13,20 (1 H, m), 7,78 (1 H, dd, J = 4,6, 8,0 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 0,8 Hz), 7,52 - 7,44 (2 H, m), 7,23 - 7,19 (2 H, m), 7,00 - 6,96 (1 H, m), 5,88 (1 H, q, J = 6,6 Hz), 4,65 - 4,57 (1 H, m), 3,24 - 3,17 (1 H, m), 3,10 - 3,04 (1 H, m), 1,83 (1 H, dd, J = 8,4, 13,1 Hz), 1,72 - 1,64 (1 H, m), 1,62 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,38 - 1,35 (3 H, m) ppm.

[2743] Ejemplo 107: 7-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2746]

[2748] El ejemplo 107 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema H general.

[2749] A una solución de 7-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (32 mg, 0,076 mmol, 1 eq.) en DCM (1,8 ml) se añadió ácido trifluoroacético (233 µl), 3,040 mmol, 40 eq.) a temperatura ambiente. La solución se calentó bajo condiciones de microondas a 80 °C durante 2 horas 40 minutos. La mezcla de reacción (solución marrón) se evaporó al vacío, el residuo marrón se disolvió en EtOAc y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/acetato de etilo-EtOH (3-1), de 100/0 a 60/40 para obtener el producto esperado. Se trituró en éter diisopropílico y se transfirió directamente al vial marrón (sin filtración debido a la baja masa), se secó al vacío para obtener 7-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 107como un sólido blanco.

[2750] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339, t<R>= 1,69 minutos

[2751] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339, t<R>= 1,98 minutos

[2752] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,33 (1 H, s), 9,03 (1 H, d), 8,57 (1 H, d), 8,15 (1 H, m), 8,04 – 8,01 (1 H, m), 7,55 - 7,53 (1 H, d), 7,28 (1 H, m), 7,03 – 7,01 (1 H, dd), 5,98 – 5,93 (1 H, q), 4,37 - 4,27 (2 H, m), 3,55 - 3,48 (1 H, m), 2,80 - 2,71 (1 H, m), 2,23 - 2,14 (1 H, m), 1,78 – 1,70 (1 H, m), 1,65 (3 H, d) ppm.

[2753] Ejemplo 108: (7R)- o (7S)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2756]

[2758] El ejemplo 108 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general y mediante separación quiral por SFC para obtener (7R)- o (7S)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 108.

[2759] Método F de LCMS: [M+H]+ = 356, t<R>= 2,39 minutos

[2760] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,42 minutos

[2761] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,28 (1 H, s), 8,01 – 7,97 (1 H, m), 7,69 (1 H, s), 7,59 - 7,56 (1 H, m), 7,53 - 7,50 (1 H, m), 7,33 (1 H, d), 7,21 – 7,18 (1 H, m), 7,02 – 6,99 (1 H, dd), 5,91 – 5,86 (1 H, q), 4,37 - 4,26 (2 H, m), 3,55 - 3,49 (1 H, m), 2,78 - 2,71 (1 H, m), 2,23 - 2,14 (1 H, m), 1,78 - 1,70 (1 H, m), 1,59 (3 H, d) ppm.

[2762] HPLC quiral: ee > 97,5 %

[2763] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2764] Ejemplo 109: (7R)- o (7S)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2767]

[2768] El ejemplo 109 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general y mediante separación quiral por SFC para obtener (7R)- o (7S)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 109.

[2769] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,39 minutos

[2770] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,41 minutos

[2771] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,27 (1 H, s), 8,01 - 7,98 (1 H, m), 7,69 (1 H, s), 7,59 - 7,56 (1 H, m), 7,53 – 7,51 (1 H, m), 7,33 (1 H, d), 7,21 - 7,18 (1 H, m), 7,01 – 6,99 (1 H, dd), 5,91 – 5,86 (1 H, q), 4,37 - 4,24 (2 H, m), 3,56 - 3,49 (1 H, m), 2,78 - 2,71 (1 H, m), 2,23 - 2,14 (1 H, m), 1,78 - 1,70 (1 H, m), 1,59 (3 H, d) ppm.

[2772] HPLC quiral: ee > 98,0 %

[2773] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2774] Ejemplo 110: 6-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[2777]

[2779] El ejemplo 110 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[2780] Preparación del intermedio 134: 2-(4-bromopirazol-1-il)propanoato de etilo

[2783]

[2785] Una suspensión de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,60 mmol), 2-bromopropanoato de etilo (2,1 ml, 16,32 mmol), y carbonato de potasio (3,78 g, 27,20 mmol) enN,N-dimetilformamida (8,0 ml) se agitó durante 3 horas a 80 °C. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(4-bromopirazol-1-il)propanoato de etilo134como un aceite amarillo.

[2786] Rendimiento: 4,58 g del intermedio 134 (cuantitativo)

[2787] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 249, t<R>= 2,29 minutos

[2788] Preparación del ejemplo 110: 6-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[2789]

[2791] A una solución de 6-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona (68 mg, 0,16 mmol) en DCM (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (245 ml, 3,20 mmol)). La mezcla se calentó en microondas a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml) y NaHCO<3>saturado (25 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (DCM/MeOH 95/5) para proporcionar 6-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 110como un sólido blanquecino.

[2792] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 1,86 minutos

[2793] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342, t<R>= 1,89 minutos

[2794] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 - 12,79 (1 H, m), 8,07 (1 H, s), 7,83 - 7,76 (2 H, m), 7,43 - 7,40 (1 H, m), 7,06 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 4,82 - 4,75 (1 H, m), 4,44 - 4,15 (4 H, m), 3,23 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 3,03 - 2,98 (1 H, m), 1,91-1,82 (2 H, m), 1,59 (3 H, d, J = 7,0 Hz) ppm.

[2795] Ejemplo 111: 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2798]

[2800] El ejemplo 111 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema H general utilizando SEM como grupo protector de indazol.

[2801] Preparación del intermedio 135: 1-(6-bromo-2-piridil)etanol

[2804]

[2807] A una solución enfriada de 6-bromopiridina-2-carbaldehído (2,0 g, 10,81 mmol) en tetrahidrofurano seco (28 ml) se añadió gota a gota una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en éter dietílico (7,2 ml, 21,62 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos y después se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 16 horas. El análisis por TLC mostró el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NH<4>Cl y después se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo — EtOH (3-1): 100 / 0 a 80 / 20, para obtener 1-(6-bromo-2-piridil)etanol135como un aceite incoloro.

[2808] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 202,0, t<R>= 1,65 minutos

[2809] Preparación del ejemplo 111:7-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.12,6.018,21]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2812]

[2814] A una solución de 7-metil-20-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(21),2(23),3,5,15(22),16,18-heptaen-9-ona (0,037 g, 0,079 mmol) en dicloroetano (2,0 ml) se añadió una solución acuosa de HCl (6 N, 0,15 ml, 0,95 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se añadieron 1,4-dioxano (2,0 ml) y una solución de NH<4>OH (0,4 ml). La mezcla se calentó a 75 °C durante 3 horas, se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en MeOH (0,4 ml) y se filtró. El producto bruto se purificó con dos TLC preparativas sucesivas sobre gel de sílice (utilizando primero (DCM/MeOH): 95/5) como un eluyente, después utilizando ciclohexano / EtOAc-EtOH: 4 / 6 (3–1)) para proporcionar 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 111como un sólido blanco.

[2815] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,2, t<R>= 2,02 minutos

[2816] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,07 minutos

[2817] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,27 (1 H, s), 8,04 (1 H, d,J= 8,4 Hz), 7,88 - 7,84 (2 H, m), 7,71 (1 H, dd,J=4,5, 7,7 Hz), 7,47 (1 H, d,J= 8,0 Hz), 7,33 (1 H, d,J= 7,2 Hz), 6,97 (1 H, dd,J=2,8, 9,6 Hz), 5,93 (1 H, q,J=6,8 Hz), 4,37 - 4,24 (2 H, m), 3,52 - 3,40 (1 H, m), 2,78 - 2,67 (1 H, m), 2,22 - 2,12 (1 H, m), 1,64 - 1,61 (4 H, m) ppm.

[2818] Ejemplo 112: 6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2821]

[2823] El ejemplo 112 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[2824] Preparación del intermedio 136: 2-(4-bromopirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo

[2825]

[2827] Una suspensión de 4-bromo-1H-pirazol (2,00 g, 13,60 mmol), 2-bromo-3-metil-butanoato de etilo (2,5 ml, 16,32 mmol), y carbonato de potasio (3,78 g, 27,20 mmol) enN,N-dimetilformamida (4,0 ml) se agitó durante 3 horas a 80 °C. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(4-bromopirazol-1-il)-3-metil-butanoato de etilo136como un aceite incoloro.

[2828] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 277,1, t<R>= 2,72 minutos

[2829] Preparación del ejemplo 112: 6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2832]

[2834] A una solución de 19-(oxan-2-il)-6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona (0,409 g, 0,90 mmol) en DCM (22 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,37 ml, 18,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó directamente a 50 °C durante 3 horas. El análisis LCMS mostró la formación del producto esperado y el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción (solución marrón) se evaporó bajo presión reducida. El residuo marrón se disolvió en EtOAc y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo – EtOH (3-1), 100/0 a 70/30. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida. Después de la evaporación del disolvente residual, el producto resultó ser menos soluble en DCM que antes, permitiendo realizar ensayos de recristalización en este disolvente. Para ello, el sólido (aproximadamente 160 mg) se agitó en DCM (5 ml) durante varios minutos, mientras se calentaba la suspensión hasta 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se aisló mediante filtración, después se recuperó y se secó además a alto vacío a 60 °C para proporcionar 6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[l3.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 112como un sólido blanco.

[2835] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 370,3, t<R>= 2,05 minutos

[2836] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 370,3, t<R>= 2,12 minutos

[2837] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1 H, s), 8,17 (1 H, s), 7,76 - 7,75 (2 H, m), 7,43 - 7,40 (1 H, m), 7,09 (1 H, d,J= 1,9 Hz), 6,94 (1 H, dd,J =2,3, 8,9 Hz), 4,53 (1 H, dd,J= 1,6, 11,2 Hz), 4,43 (1 H, dt,J=4,4, 12 Hz), 4,29 - 4,19 (3 H, m), 3,44 – 3,35 (1 H, m), 3,30 (1 H, s), 2,88 - 2,81 (1 H, m), 1,97- 1,85 (1 H, m), 1,80 - 1,75 (1 H, m), 1,10 (3 H, d,J =6,6 Hz), 0,78 (3 H, d,J =6,6 Hz) ppm.

[2838] Ejemplo 113: (13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2839]

[2841] El ejemplo 113 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2842] Preparación del intermedio 137: 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol

[2845]

[2847] En un matraz de fondo redondo sellado, se suspendió NaH (60 % en aceite mineral, 0,990 g, 41,24 mmol) enN,N-dimetilformamida (100,0 ml) y se añadió una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4,00 g, 20,62 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se añadió óxido derac-propileno (4,33 ml, 2,40 g, 41,24 mmol). El matraz de fondo redondo que contenía la solución marrón turbia resultante se selló y se calentó a 50 °C durante 4 horas. El análisis por CL/EM indicó que la reacción se completó Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]propan-2-ol137como un sólido marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2848] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 253,2, t<R>= 1,92 minutos

[2849] Preparación del ejemplo 113: (13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[2852]

[2854] A una solución de (13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona (0,090 g, 0,183 mmol) en DCM (3,0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (140 μl, 1,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El análisis por LCMS mostró la formación del producto esperado. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>(10 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto (120 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 4 g, DCM/MeOH : 100/0 a 90/10). Los disolventes se evaporaron para proporcionar (13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20 pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 113como un polvo blanco.

[2855] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 1,96 y 2,02 minutos, diastereómeros

[2856] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 2,03 y 2,08 minutos, diastereómeros

[2857] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) (mezcla de ambos diastereómeros) δ 12,79 (s, 1 H), 8,13 - 8,12 (2 H, m), 7,84 (dd, J = 3,3, 8,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 0,7, 16,4 Hz, 2 H), 7,61 - 7,56 (1 H, m), 7,43 - 7,39 (2 H, m), 7,08 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 6,94 - 6,90 (2 H, m), 5,12 - 5,04 (1 H, m), 4,91 - 4,86 (1 H, m), 4,72 - 4,64 (1 H, m), 4,50 - 4,43 (2 H, m), 4,38 - 4,25 (2 H, m), 3,61 - 3,51 (2 H, m), 3,25 - 3,18 (1 H, m), 2,86 (1 H, t, J = 11,0 Hz), 2,08 (2 H, t, J = 12,1 Hz), 1,86 (1 H, s), 1,62 - 1,52 (1 H, m), 1,39 - 1,35 (9H, m), 1,32 - 1,28 (3 H, m) ppm.

[2858] Ejemplo 114: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2861]

[2863] El ejemplo 114 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[2864] En 2 tubos de microondas se introdujo una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (300 mg, 0,71 mmol) en DCM (10 ml). A esta solución se añadió ácido trifluoroacético (4,3 ml, 56,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo irradiaciones de microondas durante 1 hora. El disolvente se retiró bajo presión reducida, el aceite se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>. La fase se separó y la fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de 10 g de SiO<2>eluida con ciclohexano/acetato de etilo 70/30 a 50/50. Las fracciones buenas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El aceite se trituró en DCM y el sólido formado se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 114como un polvo amarillo claro.

[2865] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,17 minutos

[2866] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,16 minutos

[2867] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,24 - 13,21 (1 H, m), 8,10 - 8,06 (1 H, m), 7,90 - 7,80 (2 H, m), 7,75 - 7,71 (1 H, m), 7,48 - 7,45 (1 H, m), 7,26 - 7,23 (1 H, m), 6,96 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,59 (1 H, d, J = 14,0 Hz), 5,06 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 4,66 - 4,59 (1 H, m), 3,5 - 3,42 (1 H, m), 2,97 - 2,89 (1 H, m), 2,29 - 2,22 (1 H, m), 1,39 - 1,35 (4 H, m) ppm. Ejemplo 115: (7R)- o (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2870]

[2872] El ejemplo 115 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema G general y mediante separación por HPLC quiral delejemplo 104utilizando Chiralpak IB N-5 de 20 x 250 mm 5 µm [C7/EtOH] 0,1 % de DEA [80/20] con una operación de 20 minutos, 19 ml/minuto a temperatura ambiente para obtener (7R)- o (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 115.

[2873] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352,3, t<R>= 2,42 minutos

[2874] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352,3, t<R>= 2,41 minutos

[2875] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,96 (1 H, dd, J = 5,0, 7,7 Hz), 7,85 - 7,80 (2 H, m), 7,52 - 7,45 (2 H, m), 7,37 -7,27 (2 H, m), 6,98 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,68 (1 H, dd, J = 3,5, 8,8 Hz), 4,38 - 4,24 (2 H, m), 3,58 – 3,466 (1 H, m), 2,78 - 2,67 (1 H, m), 2,22 - 2,16 (1 H, m), 2,10 - 2,02 (1 H, m), 1,87 - 1,72 (2 H, m), 1,08 - 0,98 (3 H, m) ppm. El protón NH del indazol no era visible en este disolvente.

[2876] HPLC quiral: ee 100 %

[2877] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2878] Ejemplo 116: (7R)- o (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2881]

[2883] El ejemplo 116 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema G general y mediante separación por HPLC quiral del ejemplo 104 utilizando Chiralpak IB N-5 de 20 x 250 mm 5 µm [C7/EtOH] 0,1 % de DEA [80/20] con una operación de 20 minutos, 19 ml/minuto a temperatura ambiente para obtener (7R)- o (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 116.

[2884] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352,2, t<R>= 2,42 minutos

[2885] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352,3, t<R>= 2,41 minutos

[2886] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,12 (1 H, s), 7,96 (1 H, dd, J = 4,7, 7,8 Hz), 7,85 - 7,80 (2 H, m), 7,51 - 7,45 (2 H, m), 7,37 - 7,28 (2 H, m), 6,99 (1 H, dd, J = 2,1, 8,9 Hz), 5,68 (1 H, dd, J = 3,6, 8,7 Hz), 4,39 - 4,24 (2 H, m), 3,56 -3,50 (1 H, m), 2,78 - 2,67 (1 H, m), 2,22 - 2,16 (1 H, m), 2,10-2,01 (1 H, m), 1,87 - 1,72 (2 H, m), 1,00 (3 H, t, J = 7,2 Hz) ppm.

[2887] HPLC quiral: ee 100 %

[2888] El compuesto es un enantiómero puro, pero se desconoce la estereoquímica absoluta del centro quiral.

[2889] Ejemplo 117: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2892]

[2894] El ejemplo 117 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[2895] En un matraz de fondo redondo se añadió (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (0,280 g, 0,663 mmol) en DCM (10,0 ml) y tricosa-1 (10,0 ml) ácido trifluoroacético (2,02 ml, 26,52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo irradiaciones de microondas durante 2 horas. El análisis por CL/EM indicó que la reacción se completó. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO<3>(10 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto (0,250 g) que se purificó mediante columna de cromatografía (4 g de Macherey Nagel, DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). Los disolventes se retiraron y el polvo se trituró con DCM, para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 117como un polvo amarillo.

[2896] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,2, t<R>= 1,83 minutos

[2897] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,2, t<R>= 2,07 min

[2898] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,57- 13,48 (1 H, s), 8,59 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,14 (1 H, s), 7,86 - 7,81 (2 H, m), 7,58 - 7,55 (1 H, m), 7,37 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,02 (1 H, dd, J = 2,2, 9,0 Hz), 5,72 - 5,56 (1 H, m), 4,99 - 4,85 (1 H, m), 4,62 (1 H, dd, J = 6,1, 11,2 Hz), 3,00 – 2,88 (1 H, m), 2,70 - 2,66 (1 H, m), 2,35 - 2,32 (1 H, m), 1,43 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,06 (1 H, t, J = 7,0 Hz) ppm.

[2899] Ejemplo 118: 6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[2902]

[2904] El ejemplo 118 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[2905] Preparación del intermedio 138: 2-tetrahidropiran-4-ilidenacetato de etilo

[2907] Se suspendió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 0,88 g, 22,0 mmol) en THF (120 ml) y se enfrió a 0-5 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota una solución de fosfonoacetato de trietilo (4,4 ml, 22,0 mmol) en THF (120 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió gota a gota una solución de tetrahidro-4H-piran-4-ona (1,9 ml, 20,0 mmol) en THF (120 ml). La mezcla resultante se agitó durante 6 horas adicionales a temperatura ambiente, se enfrió a 0-5 °C y se añadió agua (500 ml). La mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 250 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2-tetrahidropiran-4-ilidenacetato de etilo138como un aceite incoloro.

[2908] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 171,1, t<R>= 2,08 minutos

[2909] Preparación del intermedio 139: 2-tetrahidropiran-4-ilacetato de etilo

[2910] A una solución de 2-tetrahidropiran-4-ilidenacetato de etilo138(3,40 g, 20,0 mmol) en MeOH (130 ml) bajo atmósfera de argón, se añadió Pd/C al 10 % (0,40 g, 0,40 mmol). La mezcla se hidrogenó en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. La suspensión se filtró a través de una capa de Celite, se enjuagó con MeOH (100 ml) y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para obtener 2-tetrahidropiran-4-ilacetato de etilo139como un aceite incoloro. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2911] Preparación del intermedio 140: 2-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo

[2914]

[2917] A una solución de diisopropilamida de litio (1,8 M en THF/heptano/etilbenceno, 10,6 ml, 19,1 mmol) en 30 ml de THF a -78 °C se añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (4,2 ml, 33,1 mmol). Después, se añadió gota a gota muy lentamente 2-tetrahidropiran-4-ilacetato de etilo139(3,000 g, 17,4 mmol) en 15 ml de THF a la mezcla. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2 horas y después se añadió gota a gota muy lentamenteN-bromosuccinimida (3,258 g, 18,3 mmol) en 30 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La TLC mostró una reacción completa. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 120 ml de acetato de etilo y se lavó 1 x 30 ml de agua. La capa acuosa se extrajo 3 x 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener un residuo oleoso marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano: EtOAc a partir de 100: 0 a 80 : 20) para proporcionar 2-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo140como un aceite amarillo.

[2918] Método LCMS F: t<R>= 2,36 minutos, no se detectó m/z

[2919] Preparación del intermedio 141: 2-(4-bromopirazol-1-il)-2-tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo

[2922]

[2924] Una suspensión de 4-bromo-1H1H-pirazol (1,50 g, 10,20 mmol), 2-bromo-2-tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo140(3,07 g, 12,24 mmol) y carbonato de potasio (2,83 g, 20,40 mmol) enN,N-dimetilformamida (3,0 ml) se agitó durante 3 horas a 80 °C. La reacción se inactivó con agua (30 ml) y la solución resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 2-(4-bromopirazol-1-il)-2-tetrahidropiran-4-il-acetato de etilo141como un aceite ligeramente amarillo.

[2925] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 317,0, t<R>= 2,38 minutos

[2926] Preparación del ejemplo 118: 6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[2927]

[2929] A una solución de 19-(oxan-2-il)-6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),3,15,17,21 -hexaen-9-ona (0,115 g, 0,23 mmol) en DCM (6,0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,35 ml, 4,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó directamente a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción (solución marrón) se evaporó bajo presión reducida. El residuo marrón se disolvió en EtOAc y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite naranja. El producto bruto se purificó mediante una placa de TLC preparativa sobre sílice eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo - EtOH (3-1), 100/0 a 70/30 para proporcionar 6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),3,15,17,21 -hexaen-9-onaejemplo 118como un sólido blanco.

[2930] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 412,3, t<R>= 1,92 minutos

[2931] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 412,3, t<R>= 1,92 minutos

[2932] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1 H, s), 8,22 (1 H, s), 7,83 (1 H, dd,J=3,6, 8,0 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,42 (1 H, d,J=9,2 Hz), 7,10 (1 H, d,J= 1,9 Hz), 6,94 (1 H, dd,J=2,3, 8,9 Hz), 4,57 (1 H, dd,J=1,8, 12,1 Hz), 4,45 (1 H, dt,J=2,8, 12,0 Hz), 4,38 (1 H, dq,J=2,0, 10,4 Hz), 4,26 - 4,15 (2 H, m), 3,95 (1 H, dd,J=2,8, 11,1 Hz), 3,84 - 3,80 (1 H, m), 3,48 - 3,39 (1 H, m), 3,32 -3,28 (1 H, m), 3,22 (1 H, dt,J= 2,4, 11,2 Hz), 2,82 (1 H, dt,J= 2,8, 11,2 Hz), 2,47-2,36 (1 H, m), 1,95 - 1,88 (1 H, m), 1,81 - 1,75 (2 H, m), 1,48 (1 H, dq,J= 4,8, 12,8 Hz), 1,26 (1 H, dq,J=4,8, 12,8 Hz), 1,07 (1 H, d,J=12,8 Hz) ppm.

[2933] Ejemplo 119: 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>] tricosa-1(20),2(23),15,17,21-pentaen-9-ona

[2936]

[2938] El ejemplo 119 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[2939] Preparación del intermedio 142: 5-etilpirazolidin-3-ona

[2942]

[2944] A una solución de hidrato de hidrazina al 50-60 % (1,00 ml, 15,94 mmol) en isopropanol (13 ml), se añadió una solución de pent-2-enoato de metilo (2,000 g, 17,54 mmol) en isopropanol (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida. Se tomó en DCM y se evaporó nuevamente bajo presión reducida dos veces para retirar el isopropanol, proporcionando el producto bruto 5-etilpirazolidin-3-ona142como un aceite amarillo pálido. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2945] Rendimiento: 1,940 g del intermedio 142 (cuantitativo)

[2946] Preparación del intermedio 143: 2-(5-etil-3-oxo-pirazolidin-1-il)acetato de etilo

[2949]

[2951] A una solución de 5-etilpirazolidin-3-ona142(1,817 g, 15,94 mmol) y glioxilato de etilo al 50 % en peso en tolueno (3,576 g, 17,53 mmol) en DCM (35 ml) se añadió a 0 °C triacetoxiborohidruro de sodio (13,45 g, 63,76 mmol). Se observó evolución de gas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de ambiente y se agitó durante 48 horas. La reacción se inactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa de NaHCO<3>(50 ml). Se observó evolución de gas. La mezcla resultante se diluyó con DCM (50 ml), seguido de una solución acuosa de NaOH 1 M hasta un pH ~ 8/9. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2-(5-etil-3-oxopirazolidin-1-il)acetato de etilo143como un aceite marrón. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2952] Preparación del intermedio 144: 2-(5-bromo-3-etil-3,4-dihidropirazol-2-il)acetato de etilo

[2955]

[2957] A una mezcla de 2-(5-etil-3-oxo-pirazolidin-1-il)acetato de etilo143(1,443 g, 7,21 mmol) y bromuro de tetraetilamonio (0,453 g, 2,16 mmol) en DCM (3,5 ml) a 20-25 °C se añadió gota a gota trietilamina (0,90 ml, 6,49 mmol) durante 2-3 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 35 °C. Después, la mezcla de reacción resultante se enfrió a 0-5 °C. Se añadió gota a gota una solución de oxibromuro de fósforo(V) (2,680 g, 9,37 mmol) en DCM (3,7 ml) durante 5-10 minutos, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se vertió lentamente en un reactor separado que contenía una solución de NaOH (1,298 g, 32,44 mmol) en agua (26 ml) a 0-5 °C. Esta adición lenta se realizó utilizando un embudo de adición 15, manteniendo la temperatura interna por debajo de 20 °C. El embudo de adición se enjuagó con DCM (1,1 ml). La mezcla bifásica resultante se calentó a 20-25 °C, se agitó durante 3 horas y la capa acuosa se comprobó mediante el pH. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa 0,1 M de dihidrogenofosfato de sodio (NaH<2>PO<4(ac)>, 10 ml) y agua, después se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso bruto se purificó 20 mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (ciclohexano / EtOAc: de 10/0 a 9/1) para proporcionar 2-(5-bromo-3-etil-3,4-dihidropirazol-2-il)acetato de etilo144como un aceite amarillo.

[2958] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 265,1, t<R>= 2,42 minutos

[2959] Preparación del ejemplo 119: 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),15,17,21-pentaen-9-ona

[2962]

[2964] A una solución de 4-etil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),15,17,21-pentaen-9-ona (0,052 g, 0,12 mmol) en DCM (3,0 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,18 ml 2,40 mmol). La mezcla de reacción se calentó directamente a 50 °C durante 3 horas. El análisis LCMS mostró la formación del producto esperado y el consumo total del material de partida. La mezcla de reacción (solución marrón) se evaporó bajo presión reducida. El residuo marrón se disolvió en EtOAc y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite naranja. El producto bruto se purificó sobre una placa de TLC preparativa sobre sílice eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo - EtOHormato (3-1), de 100/0 a 70/30. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 15,17,21-pentaen-9-onaejemplo 119como un sólido ligeramente amarillo.

[2965] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 358,2, t<R>= 2,01 minutos

[2966] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 358,3, t<R>= 2,13 minutos

[2967] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,70 (1 H, br, s), 7,61 (1 H, d,J= 1,9 Hz), 7,39 (1 H, d,J=8,8 Hz), 7,11 (1 H, br, s), 6,94 (1 H, dd,J=2,8, 8,8 Hz), 4,45-4,17 (4 H, m), 3,31 - 3,07 (5 H, m), 2,71 - 2,59 (1 H, m), 1,92 - 1,80 (3 H, m), 1,64 - 1,52 (1 H, m), 1,32 - 1,27 (1 H, m), 0,98 (3 H, t,J=7,6 Hz) ppm.

[2968] Ejemplo 120: (13R)-23-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[2971]

[2973] El ejemplo 120 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[2974] En un tubo de microondas se introdujo una solución de (13R)-23-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (165 mg, 0,391 mmol) en DCM (10 ml). A esta solución se añadió ácido trifluoroacético (1,2 ml, 15,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo irradiaciones de microondas durante 1 hora. El disolvente se retiró bajo presión reducida, el aceite se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>. La fase se separó y la fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se trituró en DCM, el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para obtener (13R)-23-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2, 4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 120como un polvo blanquecino.

[2975] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,25 minutos

[2976] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,25 minutos

[2977] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,42-13,11 (1 H, s), 7,76 - 7,68 (2 H, m), 7,56 - 7,45 (2 H, m), 7,30 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 6,96 - 6,90 (2 H, m), 6,07 - 6,02 (1 H, m), 4,65 (1 H, d, J = 12,5 Hz), 4,58 - 4,54 (1 H, m), 3,66 - 3,58 (1 H, m), 2,81 - 2,68 (1 H, m), 2,23 - 2,16 (1 H, m), 1,35 - 1,31 (4 H, m) ppm.

[2978] Ejemplo 121: 9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-10-ona

[2981]

[2982] El ejemplo 121 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[2983] Preparación del intermedio 145: 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol

[2986]

[2988] A una solución de 4-bromo-1-(3-hidroxipropil)-1H-pirazol (0,410 g, 2,0 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió a temperatura ambiente bis(pinacolato)diboro (0,609 g, 2,4 mmol), KOAc (0,589 g, 6,0 mmol) y PdC1<2>(dppf) DCM (0,082 g, 0,1 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó con irradiación de microondas a 100 °C durante 2 h. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, proporcionando 3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol145como un aceite marrón, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[2989] Rendimiento: 0,504 g del intermedio 145 (cuantitativo)

[2990] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 253,2, t<R>= 1,91 minutos

[2991] Preparación del ejemplo 121: 9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-10-ona

[2994]

[2996] A una solución de 19-(oxan-2-il)-9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>] tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-10-ona (0,015 g, 0,04 mmol) en DCM (1 ml) se añadió a temperatura ambiente TFA (0,054 ml, 0,73 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (4 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano - acetato de etilo 3 / EtOH 1, 1:0 a 6:4), proporcionando 9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2].1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),3,15,17,21-hexaen-10-onaejemplo 121como un sólido blanco.

[2997] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 328,2, [M-H]<->= 326,3, t<R>= 1,67

[2998] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 328,2, [M-H]<->= 326,4, t<R>= 1,75

[2999] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,79 (1 H, s), 8,31 (1 H, s), 7,94 (1 H, t, J = 5,5 Hz), 7,80 (1 H, s), 7,42 - 7,36 (2 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 4,38 (2 H, t, J = 6,0 Hz), 4,29 - 4,25 (2 H, m), 3,60 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,41 - 3,35 (2 H, m) 2,14 - 2,08 (2 H, m) ppm.

[3000] Ejemplo 122: 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>] tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[3001]

[3003] El ejemplo 122 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[3004] Preparación del intermedio 146: 2-[3-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-etil-pirazol-1-il]acetato de etilo

[3007]

[3009] 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-3-etil-3,4-dihidropirazol-2-il]acetato de etilo (0,470 g, 0,91 mmol) se diluyó en tolueno (3,2 ml) y dióxido de manganeso(IV) (1,193 g, 13,72 mmol) y se agitó a 100-105 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre una capa de celite, se enjuagó con acetato de etilo, después se evaporó bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna (DCM / EtOAc de 1: 0 a 7:3) para proporcionar 2-[3-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-5-etil-pirazol-1-il]acetato de etilo146como un sólido amarillo.

[3010] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 513,4, t<R>= 3,77 minutos

[3011] Preparación del ejemplo 122: 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[3014]

[3016] A una solución de 4-etil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona (0,024 g, 0,054 mmol) en DCM (1,5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (83 µl, 1,09 mmol). La mezcla de reacción se calentó directamente a 50 °C(baño de arena previamente calentado a 50 °C)durante 6 horas. La mezcla de reacción (solución marrón) se evaporó bajo presión reducida. El residuo marrón se disolvió en EtOAc y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica combinada se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante una placa de TLC preparativa utilizando DCM/MeOH 9/1 como eluyente para obtener 4-etil-8,14 dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2]. 1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 122como un sólido naranja.

[3017] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 1,99 minutos

[3018] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 2,03 minutos

[3019] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,80 (1 H, s), 7,64 - 7,58 (2 H, m), 7,38 (1 H, d,J=9,2 Hz), 6,92 (1 H, dd,J=9,2,3,2 Hz), 6,44 (1 H, s), 4,41 (4 H, s), 4,27 - 4,22 (2 H, m), 3,11 - 3,06 (2 H, m), 2,70 (2 H, q,J=7,2 Hz), 1,92 - 1,82 (2 H, m), 1,27 (3 H, t,J=7,2 Hz) ppm.

[3020] Ejemplo 123: 3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa- 1(21),2(24),4,16,18,22-hexaen-10-ona

[3023]

[3025] El ejemplo 123 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema M general.

[3026] Preparación del intermedio 147: N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(2-trietilsililetinil)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[3029]

[3031] Se añadió a una solución desgasificada de N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo (2,500 g, 4,67 mmol) en THF (15,0 ml), trietilamina (0,754 ml, 5,65 mmol), CuI (0,071 g, 0,374 mmol) y Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,058 g, 0,050 mmol). Se añadió lentamente trietilsililacetileno (1,088 ml, 6,07 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y 10 EtOAc (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (30 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto (3,0 g) se purificó mediante columna (Macherey Nagel, 40 g, CyH/EtOAc: 90/10 a 70/30). Los disolventes se evaporaron para proporcionar N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(2-trietilsililetinil)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo147como un aceite de naranja 15.

[3032] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 548,4, t<R>= 3,81 minutos

[3033] Preparación del intermedio 148: N-[3-(3-etinil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il) oxipropil]carbamato de bencilo

[3036]

[3038] A una solución de N-[3-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(2-trietilsililetinil)indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo147(2,375 g, 4,36 mmol) en THF (100,0 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (4,77 ml, 4,77 mmol). Las 5 mezclas resultantes se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron agua (35 ml) y EtOAc (35 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (35 ml) y se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto bruto (2,0 g) se purificó mediante cromatografía en columna (Macherey Nagel, 24 g, CyH/EtOAc: 90/10 a 70/30). Los disolventes se evaporaron para proporcionar N-[3-(3-etinil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo148como un aceite amarillo.

[3039] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 434,3, t<R>= 3,05 minutos

[3040] Preparación del intermedio 149: terc-butil-(4-nitrobutoxi)-difenil-silano

[3043]

[3045] En un matraz de fondo redondo, a una solución de 4-nitrobutan-1-ol (1,00 g, 8,39 mmol) e imidazol (0,686 g, 10,07 mmol) en DCM (85,0 ml) se añadió lentamente terc-butil(cloro)difenilsilano (2,18 ml, 8,39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua (35 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 30 ml), después la capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó con 20 MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el terc-butil-(4-nitrobutoxi)-difenil-silano149bruto como un aceite incoloro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3046] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 358,3, t<R>= 3,67 minutos

[3047] Preparación del intermedio 150: N-[3-[3-[3-[2-[terc-butil(difenil) silil]oxietil]isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[3048]

[3051] En un matraz de fondo redondo, a una solución de terc-butil-(4-nitrobutoxi)-difenil-silano 149 (3,030 g, 8,39 mmol) y N-[3-(3-etinil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxipropil]carbamato de bencilo141(1,000 g, 2,31 mmol) en tolueno (25,0 ml), se añadieron isocianato de fenilo (0,276 ml, 2,54 mmol) y trietilamina (0,353 ml, 2,54 mmol). La reacción se agitó durante 2 días a 60 °C. El precipitado (urea) se filtró y el disolvente se retiró para obtener el producto bruto (4 g) que se purificó mediante cromatografía en columna mediante depósito sólido (Macherey Nagel, 40 g, ciclo/EtOAc: 100/0 a 70/30). Los disolventes se evaporaron para proporcionar N-[3-[3-[3-[2-[terc-butil(difenil)silil]oxietil]isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo150como un sólido amarillo.

[3053] Método LCMS I: [M+H]<+>= 773,5, t<R>= 3,71 minutos

[3055] Preparación del intermedio 151: N-[3-[3-[3-(3-hidroxipropil)isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[3058]

[3061] En un matraz de fondo redondo, a una solución de N-[3-[3-[3-[3-[terc-butil(difenil) silil]oxipropil]isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo150(2,00 g, 2,31 mmol) en THF (25,0 ml), se añadió TBAF (1,0 M en THF), 2,77 ml, 2,77 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml). Después, la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (20 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener el producto bruto (1,8 g) que se purificó mediante columna de cromatografía (RediSep 25 g, CyH/EtOAc: 100/0 a 70/30, después DCM/MeOH: 100/0 a 90/10). Los disolventes se evaporaron para proporcionar N-[3-[3-[3-(3- hidroxipropil)isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo151como un aceite naranja.

[3062] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 535,3, t<R>= 2,85 minutos

[3063] Preparación del intermedio 152: 20-(oxan-2-il)-3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo [14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa-1 (21),2(24), 4,16,18,22-hexaen-10-ona

[3066]

[3068] La reacción se dividió en 2 lotes. En un matraz de fondo redondo, N-[3-[3-[3-(3-hidroxipropil)isoxazol-5-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo151(0,430 g, 0,805 mmol) en MeCN seco (300,0 ml) se añadió carbonato de cesio (1,572 g, 4,8255 mmol). La reacción se agitó durante 48 horas a 85 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto (2 x 400 mg) que se combinó y se purificó mediante cromatografía en columna mediante depósito sólido (Macherey Nagel, 4 g, DCM/MeOH): 100/0 a 95/5). Se recogieron las fracciones buenas y se retiró el disolvente, para proporcionar 20-(oxan-2-il)-3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa-1(21),2(24), 4,16,18,22-hexaen-10-ona152como un polvo blanco.

[3069] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 427,2, t<R>= 2,51 minutos

[3070] Preparación del ejemplo 123: 3,9,15-trioxa-4,11,20,21- tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>] tetracosa-1(21),2(24),4,16,18,22-hexaen-10-ona

[3073]

[3075] A 0 °C, en un matraz de fondo redondo, hasta obtener una solución de 20-(oxan-2-il)-3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa-1(21),2(24),4,16(23), 17,19(22)-hexaen-10-ona152(0,200 g, 0,470 mmol) en DCM (50,0 ml), se añadió ácido trifluoroacético (1,08 ml, 14,10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>(50 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el producto bruto (90 mg) que se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa (columna Waters XSELECT Cl819*100 mm, 5 µm (NH<4>)<2>CO<3>acuoso 2 g/L de MeCN 19 ml /minutos, a temperatura ambiente del 25 % de B al 55 % de B en 7 minutos). Los disolventes se eliminaron para proporcionar 3,9,15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>] tetracosa-1(21),2(24),4,16,18,22-hexaen-10-onaejemplo 123como un polvo blanco.

[3076] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 343,3, t<R>= 2,01 minutos

[3077] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 343,2, t<R>= 1,99 minutos

[3078] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,59 (1 H, s), 7,78 (1 H, t, J = 6,0 Hz), 7,59 - 7,56 (1 H, m), 7,16 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,04 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 6,86 (1 H, s), 4,39 - 4,33 (2 H, m), 3,85 (2 H, t, J = 5,6 Hz), 3,08 (2 H, dd, J = 6,2, 10,0 Hz), 2,93 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 2,02 - 1,96 (2 H, m), 1,86 - 1,75 (2 H, m) ppm.

[3079] Ejemplo 124: (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3082]

[3084] El ejemplo 124 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[3085] Preparación del intermedio 153: N-[(3R)-3-[(6-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo

[3088]

[3090] A una solución deN-[(3R)-3-[(6-fluoro-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo (1,96 g, 5,49 mmol) en acetona (14 ml) se añadió en porciones N-yodosuccinimida (1,35 g, 6,04 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó entonces a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con una solución 1 M de tiosulfato de sodio, con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite incoloro. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/EtOAc 5/5) para proporcionar N-[(3R)-3-[(6-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo153.

[3091] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 484, t<R>= 2,82 minutos

[3092] Preparación del intermedio 154: N-[(3R)-3-[(6-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo

[3093]

[3095] A una mezcla deN-[(3R)-3-[(6-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo yN-[(3R)-3-{[6-fluoro-3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il]oxi}butil]carbamato de bencilo (900 mg, 1,59 mmol, supuestos) en DCM (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,6 ml, 7,95 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El residuo se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se filtró sobre una capa de sílice eluyendo con ciclohexano/EtOAc: 100/0 a 50/50 para proporcionar el compuesto esperado A-[(3R)-3-[(6-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]butil]carbamato de bencilo154como un aceite incoloro.

[3096] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 568, t<R>= 3,25 minutos

[3097] Preparación del ejemplo 124: (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3100]

[3102] A una solución de (13R)-16-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23), 15,17,21 -heptaen-9-ona (126 mg, 0,29 mmol,) en DCM (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (438 µl, 5,73 mmol). La mezcla se calentó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (25 ml) y NaHCO<3>saturado (25 ml). Se formó un precipitado entre las capas después de 2 horas a temperatura ambiente. Este precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico dos veces y se secó al vacío a 60 °C durante 12 horas para proporcionar (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 124como un sólido blanco.

[3103] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 357, t<R>= 1,94 minutos

[3104] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 357, t<R>= 1,93 minutos

[3105] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,43 (1 H, s), 9,04 (1 H, d, J=1,1 Hz), 8,57 (1 H, s), 8,15 (1 H, s), 8,03 - 8,00 (1 H, m), 7,53 (1 H, d, J=10,8 Hz), 7,32 - 7,28 (1 H, m), 5,77 - 5,73 (1 H, m), 4,98 - 4,94 (1 H, m), 4,64 - 4,58 (1 H, m), 3,51 (1 H, m), 2,93 (1 H, dd, J=13,3, 16,9 Hz), 2,41 - 2,39 (1 H, m), 1,44 (4 H, m) ppm.

[3106] Ejemplo 125: (13R)-4-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3107]

[3109] El ejemplo 125 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3110] En un matraz de fondo redondo, se añadió(13R)-4-cloro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona (0,650 g, 1,42 mmol) en DCM (14,5 ml) y ácido trifluoroacético (3,26 ml, 42,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. El análisis por CL/EM indicó que la reacción se completó. La reacción se inactivó con una solución saturada de NaHCO<3>(15 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (15 ml), se secó con MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto (0,600 g) que se purificó mediante columna de cromatografía (12 g de Macherey Nagel, DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). Los disolventes se retiraron y el polvo se trituró con DCM, para proporcionar (13R)-4-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-onaejemple 125como un polvo blanco.

[3111] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 373,2, t<R>= 2,32 minutos

[3112] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 373,2, t<R>= 2,31 minutos

[3113] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,41 (1 H, s), 8,08 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 - 7,76 (2 H, m), 7,50 - 7,42 (2 H, m), 6,97 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,62 - 5,57 (1 H, m), 5,09 - 5,04 (1 H, m), 4,60 (1 H, t, J = 10,2 Hz), 3,50 - 3,44 (1 H, m), 2,92 (1 H, t, J = 14,8 Hz), 2,27 - 2,23 (1 H, m), 1,39 - 1,36 (4 H, m) ppm.

[3114] Ejemplo 126: 8,14-dioxa-2,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3117]

[3120] El ejemplo 126 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema A general.

[3121] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-2,4,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona (99 mg, 0,24 mmol) en dioxano (3,8 ml) se añadió HC14 M en dioxano (1,2 ml, 4,82 mmol). La mezcla se calentó bajo irradiaciones de microondas a 100 °C durante 1 hora y 30 minutos. Se añadió HC14 M en dioxano (0,5 ml, 2 mmol) y la reacción se calentó bajo irradiaciones de microondas durante 1 hora y 20 minutos. En la mezcla de reacción se formó un precipitado, por lo que se filtró y el sólido se trituró en acetonitrilo. Por lo tanto, el sólido se disolvió con DCM/MeOH y se diluyó con NaHCO<3>saturado. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener 8,14-dioxa-2,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),3,5(23), 15(22), 16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 126como un polvo blanco.

[3122] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 328, t<R>= 1,15 minutos

[3123] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 328, t<R>= 1,62 minutos

[3124] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,05 (1 H, m), 8,02 (1 H, d, J = 1,3 Hz), 7,69 (1 H, t, J = 6,1 Hz), 7,50 (1 H, m), 7,30 (1 H, m), 7,04 (2 H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,95 (1 H, m), 4,38 (2 H, m), 4,25 (2 H, m), 3,08 (2 H, m), 2,95 (2 H, t, J = 5,3 Hz), 1,85 (1 H, m) ppm.

[3125] Ejemplo 127: (13R)-4-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3128]

[3130] El ejemplo 127 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3131] En un tubo de microondas se introdujo una solución de (13R)-4-metoxi-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (60 mg, 0,133 mmol) en DCM (2,5 ml). A esta solución se añadió ácido trifluoroacético (0,813 ml, 10,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo condiciones de microondas durante 1 hora.

[3132] El disolvente se retiró bajo presión reducida, el aceite se disolvió en EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaHCO<3>. La fase se separó y la fase orgánica se secó con Na<2>SO<4>. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de 10 g de SiO<2>eluida con ciclohexano/acetato de etilo 70/30 a 50/50. Las fracciones buenas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El aceite se trituró en DCM y el sólido formado se filtró y se secó bajo presión reducida para obtener (13R)-4-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 127como un polvo blanco esponjoso.

[3133] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 369,3, t<R>= 2,05 minutos

[3134] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 369,3, t<R>= 2,06 minutos

[3135] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,22 - 13,20 (1 H, m), 7,88 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,72 (1 H, dd, J = 5,4, 6,9 Hz), 7,60 (1 H, d, J=2,5 Hz), 7,47 - 7,44 (1 H, m), 6,96 - 6,88 (2 H, m), 5,55 (1 H, d, J = 14,6 Hz), 5,01 - 4,96 (1 H, m), 4,61 (1 H, dd, J = 2,9, 3,9 Hz), 3,91 (3 H, s), 3,48 - 3,42 (1 H, m), 2,96 - 2,88 (1 H, m), 2,34 - 2,22 (1 H, m), 1,38 - 1,35 (4 H, m) ppm.

[3136] Ejemplo 128: (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaeno-5-carbonitrilo

[3139]

[3141] El ejemplo 128 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[3142] Preparación del intermedio 155: 5-bromo-2-ciano-benzoato de etilo

[3143]

[3145] A una solución de ácido 5-bromo-2-ciano-benzoico (2,500 g, 11,06 mmol) en ACN (50 ml) se añadieron carbonato de cesio (7,207 g, 22,12 mmol) y yoduro de etilo (1,33 ml, 16,59 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 30 minutos. Se añadió yoduro de etilo (1,33 ml, 16,59 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C. Después de 2 horas, se añadió yoduro de etilo (1,33 ml, 16,59 mmol) y la reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas adicionales. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y EtOAc y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (Chromabond Macherey Nagel 80 g) utilizando ciclohexano/(EtOAc/EtOH 3:1) 100:0 a 80:20 como eluyente. Las fracciones esperadas se combinaron y se evaporaron bajo presión reducida para obtener 5-bromo-2-ciano-benzoato de etilo155como un sólido blanco.

[3146] Método LCMS F: t<R>= 2,53 minutos, no se detectó m/z

[3147] Preparación del ejemplo 128: (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaeno-5-carbonitrilo

[3150]

[3152] A una suspensión de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaeno-5-carbonitrilo (102 mg, 0,23 mmol) en DCM (3 ml) se añadió TFA (0,03 ml, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió TFA (0,03 ml, 0,35 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Se añadió más TFA (0,03 ml, 0,35 mmol) durante 3 horas adicionales. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa: columna Waters Phenyl-Hexyl C1819*100 mm, 5 µm / A: (NH<4>)<2>CO<3>ac.2 g/L / B: ACN / 19 ml/minuto, temperatura ambiente / 40 % de B a 90 % de B en 7 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para obtener el (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaeno-5-carbonitriloejemplo 128como un sólido blanco.

[3153] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 363,3, t<R>= 2,28 minutos

[3154] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 363,3, t<R>= 2,26 minutos

[3155] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,49 (1 H, s), 8,19 - 8,15 (1 H, m), 8,11 - 8,07 (1 H, m), 7,97 - 7,93 (2 H, m), 7,58 - 7,54 (1 H, m), 7,29 (1 H, s), 7,04 - 6,99 (1 H, m), 5,76 - 5,71 (1 H, m), 5,16 - 5,10 (1 H, m), 4,61 - 4,57 (1 H, m), 3,58 - 3,55 (1 H, m), 2,99 - 2,90 (1 H, m), 2,39 - 2,33 (1 H, m), 1,44 - 1,40 (4 H, m) ppm.

[3156] Ejemplo 129: (13R)-13-metil-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3157]

[3159] El ejemplo 129 se prepara según la ruta de síntesis que se describe a continuación.

[3160] Preparación del intermedio 156: 4-cloro-2-(clorometil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidina

[3163]

[3165] A una solución de 4,6-dicloro-2-(clorometil)pirimidina (0,050 g, 0,253 mmol) enN,N-dimetilformamida (3,0 ml) a 0 °C se añadió trietilamina (0,048 ml, 0,304 mmol) y la reacción se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió pirrolidina (0,021 ml, 0,253 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se evaporó. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (1020 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), después la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró. El producto bruto (60 mg) se purificó mediante cromatografía en columna (4 g de Macherey Nagel, CyH/EtOAc: 100/0 a 80/20). Los disolventes se retiraron para proporcionar 4-cloro-2-(clorometil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidina156como un polvo blanco.

[3166] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 232,2, t<R>= 2,53 minutos

[3167] Preparación del intermedio 157: acetato de (4-cloro-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il)metilo

[3170]

[3172] A una solución de 4-cloro-2-(clorometil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidina 156 (0,041 g, 0,177 mmol) enN,N-dimetilformamida (3,0 ml) a 0 °C se añadió yoduro de sodio (0,030 g, 0,195 mmol) y se añadió acetato de potasio (0,035 g, 0,354 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Se añadieron agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), después la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (10 ml), se secó con MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar acetato de (4-cloro-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il)metilo 157 como un polvo blanco que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 256,1, t<R>= 2,28 minutos

[3173] Preparación del intermedio 158: N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-6-pirrolidin-1-il- pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[3176]

[3177] A una suspensión de acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-2-il]metilo157(0,650 g, 1,011 mmol) en MeOH (20,0 ml) se añadió carbonato de potasio (0,168 g, 1,214 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo, se filtró y se evaporó. El producto bruto (1,0 g) se purificó mediante cromatografía en columna (RediSep, 12 g, DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). Los disolventes se evaporaron para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo158como un sólido amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3178] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 601,4, t<R>= 2,33 minutos

[3179] Preparación del ejemplo 129: (13R)-13-metil-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3182]

[3184] En un matraz de fondo redondo, se añadió (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15, 17,21-heptaen-9-ona (0,210 g, 0,426 mmol) en DCM (25,0 ml) y ácido trifluoroacético (1,00 ml, 12,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 horas. Se añadió una solución saturada de NaHCO<3>(30 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se lavó con DCM (3 x 25 ml), y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó con MgSO<4>se filtró y se concentró bajo presión reducida hasta obtener un bruto que se trituró con MeOH y después se secó (speedvac), para proporcionar (13R)-13-metil-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15, 17,21-heptaen-9-ona,ejemplo 129como un polvo blanco.

[3185] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 409,4, t<R>= 2,03 minutos

[3186] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 409,4, t<R>= 2,20 minutos

[3187] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,35 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 2,1 Hz), 7,78 (1 H, dd, J = 4,4, 7,6 Hz), 7,48 - 7,45 (1 H, m), 7,05 (1 H, s), 6,95 (1 H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 5,43 - 5,31 (1 H, m), 4,80 - 4,53 (2 H, m), 3,60 - 3,52 (6 H, m), 2,96 - 2,80 (1 H, m), 2,34 (1 H, dd, J = 1,9, 3,6 Hz), 1,99 (4 H, s), 1,37 (3 H, d, J = 6,1 Hz) ppm.

[3188] Ejemplo 130: (7R,13R)- o (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3191]

[3193] El ejemplo 130 se prepara según la ruta de síntesis descrita a continuación.

[3194] Preparación del intermedio 159: 4-cloro-2-yodopirimidina

[3195]

[3197] A una mezcla de 4-cloropirimidin-2-amina (50 g, 386,0 mmol), nitrito de isopentilo (155,9 ml, 1157,9 mmol) y diyodometano (139,9 ml, 1736,8 mmol) en 501 ml de THF, se añadió yoduro de cobre(I) (73,5 g, 386,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 85 °C durante 6 horas. La mezcla se filtró sobre una capa de celite y se concentró al vacío. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución al 10 % de bisulfito de sodio (x2). Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando como eluyentes heptano/acetato de etilo (100:0 a 80:20) para proporcionar 4-cloro-2-yodopirimidina159como un sólido blanco.

[3198] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 240,9, t<R>= 0,485 minutos

[3199] Preparación del intermedio 160: 1-(4-cloropirimidin-2-il)etan-1-ol

[3202]

[3204] 4-cloro-2-yodopirimidina159(6,000 g, 24,955 mmol) se disolvió en 125 ml de THF seco bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (3 M en THF) (16,630 ml, 49,910 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Se añadió acetaldehído (4,185 ml, 74,865 mmol) a la mezcla y la reacción se calentó a 0 °C durante 2,5 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se añadió una solución saturada de NH<4>CI. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando como eluyentes heptano/acetato de etilo (100:0 a 65:35) para proporcionar 1-(4-cloropirimidin-2-il)etan-1-ol160como un aceite amarillo.

[3205] Método E de LCMS: [M+H]<+>= 159,0, t<R>= 1,297 minutos

[3206] Preparación del ejemplo 130: (7R,13R)- o (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19, 20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3209]

[3211] El ejemplo 130 se prepara mediante separación por HPLC quiral de los dos diastereoisómeros. La separación quiral se realizó en una columna Waters XSELECT Cl819*100 mm, 5 µm, 35 % a 40 % de MeCN en (NH<4>)<2>CO<3>ac.2 g/L, 19 ml/minuto, temperatura ambiente.

[3212] A una solución de (13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (710 mg, 1,62 mmol) en MeOH (27,8 ml) y agua (4,6 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (1,54 g, 8,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas. Después, a la mezcla de reacción se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (308 mg, 1,62 mmol) y se agitó durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el (7R,13R)- o (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 130como un sólido blanco.

[3213] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 1,92 minutos

[3214] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 1,92 minutos

[3215] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,63 (1 H, m), 8,78 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,03 (1 H, dd, J = 0,7, 5,2 Hz), 7,89 - 7,86 (2 H, m), 7,55 - 7,52 (1 H, m), 7,00 (1 H, dd, J = 2,5, 8,9 Hz), 5,77 (1 H, q, J = 6,8 Hz), 4,63 - 4,57 (1 H, m), 3,58 - 3,50 (1 H, m), 2,89 - 2,80 (1 H, m), 2,38 - 2,29 (1 H, m), 1,67 (3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,40 - 1,37 (4 H, m) ppm.

[3216] Ejemplo 131: (7R,13R)- o (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3219]

[3221] El ejemplo 131 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general y la separación por HPLC quiral de los dos diastereoisómeros. La separación quiral se realizó en una columna Waters XSELECT C18 de 19*100 mm, 5 µm, del 35 % al 40 % de MeCN en (NH<4>)<2>CO<3>ac.2 g/L, 19 ml/minuto, temperatura ambiente.

[3222] Las fracciones del segundo lote se evaporaron al vacío para proporcionar (7R,13R)- o (7S,13R)- 7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona con un 90 % de pureza (contenía 5 % de los otros diastereoisómero). Por lo tanto, el polvo se introdujo en acetonitrilo para una recristalización, el sólido obtenido se filtró para proporcionar el puro (7R,13R)- o (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 131como un polvo blanco.

[3223] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,03 minutos

[3224] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354, t<R>= 2,02 minutos

[3225] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,62 (1 H, s), 8,81 - 8,78 (1 H, m), 8,02 - 7,98 (2 H, m), 7,60 - 7,49 (2 H, m), 7,04 - 6,97 (1 H, m), 6,10 (1 H, q, J = 6,7 Hz), 4,93 - 4,85 (1 H, m), 3,25 (1 H, m), 3,05 - 2,97 (1 H, m), 1,85 - 1,77 (1 H, m), 1,71-1,51 (4 H, m), 1,41 - 1,38 (3 H, m) ppm.

[3226] Ejemplo 132: (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3229]

[3232] El ejemplo 132 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[3233] A una solución de (13R)-16-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (284 mg, 0,65 mmol) en MeOH (11 ml) y agua (2 ml) se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (615 mg, 3,23 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (50 ml) y después se añadió una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite. El residuo se introdujo en acetonitrilo, apareció un sólido y se filtró para proporcionar (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,6(23),15,17,2l-heptaen-9-onaejemplo 132como un sólido blanco.

[3234] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,30 minutos

[3235] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356, t<R>= 2,38 minutos

[3236] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,23 - 13,20 (1 H, m), 7,93 (1 H, dd, J = 4,9, 7,0 Hz), 7,86 - 7,80 (2 H, m), 7,50 -7,45 (2 H, m), 7,39 - 7,36 (1 H, m), 7,31 - 7,28 (1 H, m), 5,75 (1 H, d, J = 12,9 Hz), 4,82 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 4,66 -4,59 (1 H, m), 3,59 - 3,54 (1 H, m), 2,95 - 2,87 (1 H, m), 2,40 - 2,33 (1 H, m), 1,45 - 1,42 (4 H, m) ppm.

[3237] Ejemplo 133: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3240]

[3242] El ejemplo 133 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3243] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (413 mg, 0,98 mmol) en MeOH (16,8 ml) y agua (2,8 ml) se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (931 mg, 4,88 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener un aceite amarillo. Este aceite se trituró en ACN y se observó un precipitado de color crema. La mezcla se filtró y se lavó con ACN (2 x), el sólido de color crema se secó durante 1 noche para obtener (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 133como un sólido crema.

[3244] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 1,92 minutos

[3245] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 1,98 minutos

[3246] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,51 (1 H, m), 9,27 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 7,83 (2 H, m), 7,52 (1 H, d, J = 8,9 Hz), 6,99 (1 H, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 5,69 (1 H, d, J = 15,0 Hz), 5,16 (1 H, d, J = 14,8 Hz), 4,60 (1 H,m), 3,49 (1 H,m), 2,91 (1 H, t, J = 11,4 Hz), 2,32 (1 H, t, J = 11,8 Hz), 1,43 (1 H, m), 1,38 (3 H, d, J = 5,9 Hz) ppm.

[3247] Ejemplo 134: 8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15,17,21-hexaen-9-ona

[3250]

[3251] El ejemplo 134 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[3252] Preparación del intermedio 161: 2-(4-bromotiazol-2-il)etil N-(3-hidroxipropil) 5 carbamato

[3255]

[3257] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,426 g, 2,11 mmol) y piridina (0,311 ml, 3,84 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente 2-(4-bromotiazol-2-il)etanol (0,400 g, 1,92 mmol) en DCM (5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (0,159 g, 2,11 mmol) y DIPEA (0,668 ml, 3,84 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se diluyó con una solución de NaOH 0,5 N y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se lavó una vez más con una solución de NaOH 0,5 N y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (DCM - acetato de etilo 1:0 a 3:7) proporcionando N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(4-bromotiazol-2-il)etilo161como un aceite incoloro.

[3258] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 309, t<R>= 1,65 minutos

[3259] Preparación del intermedio 162: 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-20 il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil N-(3-hidroxipropil)carbamato

[3262]

[3264] A una solución de terc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (0,700 g, 1,53 mmol) en dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml) se añadieron a temperatura ambiente N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(4-bromotiazol-2-il)etilo 161 (0,472 g, 1,53 mmol), K<3>PO<4>(0,972 g, 4,58 mmol), XPhos (0,073 g, 0,15 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(0,088 g, 0,08 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó bajo irradiación de microondas a 90 °C durante 1 hora. El residuo se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (ciclohexano - acetato de etilo, 1:0 a 0:1), proporcionando N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[4-[5-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etilo162como un aceite incoloro.

[3265] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 561,3, t<R>= 3,29 minutos

[3266] Preparación del intermedio 163: metanosulfonato de 3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo

[3267]

[3269] A una solución de N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etilo162(0,540 g, 0,96 mmol) y trietilamina (0,268 ml, 1,93 mmol) en DCM (18 ml) se añadió a 0 °C cloruro de metanosulfonilo (0,097 ml, 1,25 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando metanosulfonato de 3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo163como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 639,3, t<R>= 3,41 minutos

[3270] Preparación del intermedio 164: metanosulfonato de 3-[2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo

[3273]

[3275] A una solución de metanosulfonato de 3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo163(0,615 g, 0,96 mmol) en THF (10 ml) se añadió a -10 °C fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,06 ml, 1,065 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a -10 °C durante 5 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío, proporcionando metanosulfonato de 3-[2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo164como un aceite amarillo, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3276] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 525,1, t<R>= 2,34 minutos

[3277] Preparación del intermedio 165: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3280]

[3282] A una suspensión de carbonato de cesio (0,941 g, 2,89 mmol) enN,N-dimetilformamida anhidra (192 ml) a 80 °C se añadió gota a gota (durante 2 horas) metanosulfonato de 3-[2-[4-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo164(0,505 g, 0,96 mmol) enN,N-dimetilformamida (192 ml). Tras la adición, la mezcla de reacción resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío, se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (DCM - acetato de etilo, 1:0 a 7:3) proporcionando 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23), 15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona165como un sólido blanco.

[3283] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 429,4, t<R>= 2,45 minutos

[3284] Preparación del ejemplo 134: 8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15,17,21-hexaen-9-ona

[3287]

[3289] A una suspensión de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona165(0,150 g, 0,35 mmol) en MeOH (17,5 ml) y agua (2,5 ml) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,333 g, 1,75 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El residuo se diluyó con EtOAc. La fase se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se recristalizó en acetonitrilo para obtener 8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23), 15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 134como un sólido blanco.

[3290] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 345,2, t<R>= 1,79 minutos

[3291] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 345,2, t<R>= 1,78 minutos, [M-H]<->= 343,1, t<R>= 1,78 minutos

[3292] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,05 - 13,03 (1 H, m), 7,83 (1 H, s), 7,59 - 7,51 (2 H, m), 7,46 - 7,43 (1 H, m), 6,95 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 4,42 (2 H, t, J = 5,2 Hz), 4,27 - 4,22 (2 H, m), 3,48 (2 H, dd, J = 4,6, 5,8 Hz), 3,10 - 3,05 (2 H, m), 1,82 (2 H, d, J = 8,2 Hz) ppm.

[3293] Ejemplo 135: 8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),4,15,17,21-hexaen-9-ona

[3294]

[3296] El ejemplo 135 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[3297] Preparación del intermedio 166: N-(3-hidroxipropil) carbamato de 2-(2-bromotiazol-4-il)etilo

[3300]

[3302] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,533 g, 2,64 mmol) y piridina (0,388 ml, 4,81 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente 2-(2-bromotiazol-4-il)etanol (0,500 g, 2,40 mmol) en DCM (5 ml). Después de 1 hora a temperatura ambiente, se añadió una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (0,198 g, 2,64 mmol) y DIPEA (0,835 ml, 4,81 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El residuo se diluyó con una solución de NaOH 0,5 N y se extrajo con DCM dos veces. La capa orgánica combinada se lavó una vez más con una solución de NaOH 0,5 N y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g de sílice Macherey Nagel) (DCM - acetato de etilo 1:0 a 2:8) proporcionando N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(2-bromotiazol-4-il)etilo166como un aceite incoloro.

[3303] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 309, t<R>= 1,60 minutos

[3304] Preparación del ejemplo 135: 8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),4,15,17,21-hexaen-9-ona

[3307]

[3309] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),4,15,17,21-hexaen-9-ona (0,360 g, 0,84 mmol) en MeOH (150 ml) y agua (5 ml) se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (0,799 g, 4,20 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El residuo se diluyó con EtOAc. La fase se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se trituró en acetonitrilo para obtener 8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),4,15, 17,21-hexaen-9-onaejemplo 135como un sólido blanco.

[3310] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 345,2 t<R>= 1,87 minutos

[3311] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 345,2, t<R>= 1,85 minutos, [M-H]<->= 343,1, t<R>= 1,85 minutos

[3312] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,35 (1 H, s), 7,69 - 7,67 (1 H, m), 7,56 - 7,49 (2 H, m), 7,35 (1 H, s), 7,01 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 4,38 - 4,26 (4 H, m), 3,18 - 3,05 (4 H, m), 1,84 (2 H, ddd, J = 0,8, 8,9, 17,4 Hz) ppm.

[3313] Ejemplo 136: (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3316]

[3318] El ejemplo 136 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3319] Preparación del intermedio 167: [(1R)-1-(6-bromo-2-piridil)etil] acetato

[3322]

[3324] A una solución agitada de 1-(6-bromo-2-piridil)etanol (1 g, 4,94 mmol, 1 eq.) en éter diisopropílico anhidro (120 ml) a 0 °C, se añadió acetato de vinilo (2 ml, 21 mmol, 42 eq.), tamices moleculares 4A (1 g) y lipasa inmovilizada deCandida Antarctica(200 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El catalizador y los tamices moleculares se separaron por filtración y el disolvente se concentró bajo presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con ciclohexano/EtOAc: 90/10 a 80/20 para obtener [(1R)-1-(6-bromo-2-piridil)etil] acetato167como un aceite incoloro.

[3325] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 246, t<R>= 2,28 minutos

[3326] Preparación del intermedio 168: (1R)-1-(6-bromo-2-piridil)etanol

[3329]

[3331] A una solución de [(1R)-1-(6-bromo-2-piridil)etil] acetato167(563 mg, 2,3 mmol, 1 eq.) en una mezcla de MeOH/agua: 1/1 (20 ml) se añadió carbonato de potasio (317 mg, 2,3 mmol, 1 eq.) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, el MeOH se evaporó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto esperado (1R)-1-(6-bromo-2-piridil)etanol168como un aceite incoloro.

[3332] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 202, t<R>= 1,69 minutos

[3333] Preparación del ejemplo 136: (7R, 13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3334]

[3336] A una suspensión de (7R,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (80 mg, 0,18 mmol, 1 eq.) en MeOH/agua (14 ml/2 ml) se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (174 mg, 0,91 mmol, 5 eq.) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 24 horas. Se retiró MeOH parcialmente bajo presión reducida y se añadió una solución saturada de NaHCO<3>. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x) y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró en éter diisopropílico, se filtró y se secó para obtener (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 136como un sólido blanco.

[3337] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 353,2, t<R>= 2,28 minutos

[3338] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 353,3, t<R>= 2,15 minutos

[3339] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,93 - 12,90 (1 H, m), 8,11 - 8,05 (2 H, m), 7,85 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,46 - 7,42 (1 H, m), 7,34 - 7,29 (1 H, m), 7,22-7,08 (1 H, m), 6,97 - 6,94 (1 H, m), 6,2-5,9 (1 H, m), 5,05-4,8 (1 H, m), 3,4-3,2 (1 H, m), 3-2,95 (1 H, m), 1,94-1,73 (1 H, m), 1,72-1,51 (4 H, m), 1,40 (3 H, d, J = 6,1 Hz) ppm.

[3340] Ejemplo 137: (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3343]

[3345] El ejemplo 137 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3346] Preparación del intermedio 169: acetato de (4,6-dicloropirimidin-2-il) metilo

[3349]

[3351] A una solución de 4,6-dicloro-2-(clorometil)pirimidina (0,830 g, 4,23 mmol) enN,N-dimetilformamida (50,0 ml) a 0 °C se añadió yoduro de potasio (0,774 g, 4,66 mmol), y se añadió acetato de potasio (0,457 g, 4,66 mmol) y la mezcla se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó. Se añadieron agua (25 ml) y EtOAc (25 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml), después la fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó con Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar acetato de (4,6-dicloropirimidin-2-il)metilo169como un polvo blanco.

[3352] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 221, t<R>= 2,07 minutos

[3353] Preparación del intermedio 170: acetato [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloropirimidin-2-il]metilo

[3356]

[3358] A una solución de terc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (2,5 g, 5,45 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió a temperatura ambiente acetato de (4,6-dicloropirimidin-2-il)metilo 169 (999 mg, 4,54 mmol), fosfato potásico tribásico (2,89 g, 13,62 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear nitrógeno durante 15 minutos, después se añadieron XPhos (65 mg, 0,14 mmol) y Pd(PPh<3>)<4>(53 mg, 0,045 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 45 minutos bajo radiaciones de microondas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener un aceite marrón. A la mezcla de reacción se le añadieron EtOAc (100 ml) y agua (50 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/EtOAc 100 a 8/2 CyH/EtOAc) para proporcionar acetato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloro-pirimidin-2-il]metilo170como un aceite amarillo.

[3359] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 517, t<R>= 3,91 minutos

[3360] Preparación del intermedio 171: acetato de [4-cloro- 6- (5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)pirimidin-2-il]metilo

[3363]

[3365] A una solución de acetato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloro-pirimidin-2-il]metilo170(2,34 g, 4,53 mmol) en THF (40 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,3 ml, 4,98 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml) dos veces y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío para obtener un aceite marrón. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con CyH/EtOAc 5/5 para proporcionar acetato de [4-cloro-6-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)pirimidin-2-il]metilo171como un sólido blanco.

[3366] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 403, t<R>= 2,82 minutos

[3367] Preparación del intermedio 172: acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloro-pirimidin-2-il]metilbencilo

[3370]

[3372] A una mezcla de acetato de [4-cloro-6-(5-hidroxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il)pirimidin-2-il]metilo 171 (945 mg, 2,35 mmol) y carbonato de cesio (1,53 g, 4,7 mmol) en acetonitrilo (20 ml) yN,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (778 mg, 2,59 mmol postulados) y la suspensión se calentó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar el carbonato de cesio y las sales se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se evaporó al vacío para obtener un aceite amarillo. El residuo oleoso se puso en EtOAc (50 ml) y agua (30 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un aceite. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH/AE 5/5) para proporcionar acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metilpropoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloro-pirimidin-2-il]metilbencilo172como un sólido blanquecino.

[3373] Método LCMS 1: [M+H]<+>= 608, t<R>= 2,86 minutos

[3374] Preparación del intermedio 173: acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-2-il]metilo

[3377]

[3379] A una mezcla de acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-cloro-pirimidin-2-il]metilo172(103 mg, 0,17 mmol) y carbonato de potasio (94 mg, 0,37 mmol) enN,Ndimetilformamida (1,5 ml) se añadió clorhidrato de (3R)-3-metoxipirrolidina (51 mg, 0,37 mmol) y la suspensión se agitó durante 8 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío para obtener un aceite amarillo. Después, se añadió al residuo EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). Después de la separación de las capas, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 ml) dos veces, después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar el producto bruto de acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-2-il]metilo173como un aceite amarillo.

[3380] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 673, t<R>= 2,89 minutos

[3381] Preparación del intermedio 174: N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[3384]

[3386] A una suspensión de acetato de [4-[5-[(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propoxi]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-2-il]metilo173(0,155 g, 0,23 mmol) en MeOH (2,0 ml) se añadió carbonato potásico (0,038 g, 0,28 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se detuvo, se filtró y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (RediSep, 4 g, CyH/EtOAc: 0 % a 100 % de EtOAc) para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-6-pirrolidin-1-il-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo174como un aceite amarillo claro.

[3387] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 631, t<R>= 2,23 minutos

[3388] Preparación del intermedio 175: (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3391]

[3392] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-6-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo 174 (121 mg, 0,19 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido de potasio en polvo fino (54 mg, 0,96 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se filtró, después se enjuagó con acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida para obtener (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona175como un aceite amarillo claro.

[3393] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 523, t<R>= 2,68 minutos

[3394] Preparación del ejemplo 137: (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3397]

[3399] A una solución de (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona175(53 mg, 0,10 mmol) en MeOH/H<2>O (2/0,3 ml) se añadió ácidop-toluensulfónico monohidrato (95 mg, 0,5 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 5 horas. Después, se añadió a la mezcla de reacción ácidop-toluensulfónico monohidrato (50 mg, 0,26 mmol) y se agitó a 80 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y DCM (10 ml). Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 ml), después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó al vacío para obtener un sólido. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (CyH a 100 % de EtOAc) para proporcionar (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 137como un polvo blanco.

[3400] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 439, t<R>= 2,06 minutos

[3401] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 439, t<R>= 2,23 minutos

[3402] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,36 (1 H, s), 7,93 (1 H, d, J = 1,9 Hz), 7,79 (1 H, dd, J = 4,9, 7,4 Hz), 7,49 - 7,46 (1 H, m), 7,06 (1 H, s), 6,95 (1 H, dd, J = 2,4, 9,0 Hz), 5,41 - 5,36 (1 H, m), 4,74 (1 H, d, J = 15,6 Hz), 4,62 - 4,56 (1 H, m), 4,14 - 4,07 (1 H, m), 3,57 (4 H, m), 3,50 - 3,43 (3 H, m), 2,87 (1 H, t, J = 14,4 Hz), 2,35 - 2,28 (1 H, m), 2,09 - 2,09 (3 H, m), 1,39 - 1,36 (4 H, m) ppm.

[3403] Ejemplo 138: (13R)-16-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3406]

[3408] El ejemplo 138 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3409] A una solución de (13R)-16-cloro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (376 mg, 0,83 mmol) en MeOH (49 ml) y agua (6 ml) se añadió ácido p toluensulfónico monohidrato (785 mg, 4,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se diluyó con EtOAc y después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró a partir del ACN, después se filtró y se lavó dos veces con ACN para obtener (13R)-16-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 138como un polvo blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 372, t<R>= 2,42 minutos

[3410] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 372, t<R>= 2,40 minutos

[3411] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,24 (1 H, m), 7,94 (1 H, m), 7,85 (1 H, m), 7,80 (1 H, m), 7,74 (1 H, s), 7,48 (1 H, t, J = 7,7 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,29 (1 H, m), 5,74 (1 H, m), 4,8 (1 H, m), 4,63 (1 H, m), 3,56 (1 H, m), 2,92 (1 H, m), 2,37 (1 H, m), 1,48 (1 H, m), 1,44 (3 H, d, J = 6 Hz) ppm.

[3412] Ejemplo 139: (13R)-13,16-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3415]

[3417] El ejemplo 139 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3418] A una solución de (13R)-13,16-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona (537 mg, 1,23 mmol) en MeOH (72 ml) y agua (9 ml) se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (1,17 g, 6,17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se diluyó con EtOAc y después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró a partir del ACN, después se filtró y se lavó dos veces con ACN para obtener (13R)-13,16-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 139como un polvo blanco. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 352, t<R>= 2,39 minutos

[3419] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 352, t<R>= 2,38 min

[3420] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ = 12,97 (1 H, s), 7,94 (1 H, m), 7,86 (1 H, m), 7,84 (1 H, m), 7,45 (1 H, t, J = 7,8 Hz), 7,37 (1 H, s), 7,26 (1 H, m), 7,24 (1 H, m), 5,74 (1 H, m), 4,82 (1 H, m), 4,58 (1 H, m), 3,57 (1 H, m), 2,9 (1 H, m), 2,41 (1 H, m), 2,27 (3 H, d, J = 0,8 Hz), 1,42 (3 H, d, J = 5,9 Hz), 1,39 (1 H, m) ppm

[3421] Ejemplo 140: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-3,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3424]

[3425] El ejemplo 140 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema B general.

[3426] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-3,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona (77 mg, 0,18 mmol) en MeOH (10,6 ml) y agua (1,3 ml) se añadió ácido ptoluensulfónico monohidrato (173 mg, 0,91 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 3 horas y 30 minutos. La mezcla se calentó a 65 °C durante 1 día. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto bruto se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se diluyó con EtOAc y después de la separación, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se trituró a partir de ACN, después se filtró y se lavó dos veces con ACN para obtener (13R)-13-metil-8,14-dioxa-3,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 140como un sólido amarillo pálido.

[3427] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 1,73 minutos

[3428] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 340, t<R>= 1,74 minutos

[3429] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,51 (1 H, m), 8,81 (1 H, d, J = 5 Hz), 7,84 (2 H, m), 7,5 (1 H, m), 7,33 (1 H, m), 6,97 (1 H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), 5,59 (1 H, m), 5,07 (1 H, m), 4,62 (1 H, m), 3,48 (1 H, m), 2,91 (1 H, m), 2,3 (1 H, m), 1,41 (1 H, m), 1,38 (3 H, d, J = 5,5 Hz) ppm.

[3430] Preparación del intermedio 176: N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato de bencilo

[3433]

[3435] A una solución de (2S)-4-aminobutan-2-ol (10 g, 112,36 mmol) en una mezcla de THF (143 ml) y agua (143 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (10,38 g, 123,59 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (17,64 ml, 123,59 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con diclorometano / acetato de etilo: 100/0 a 80/20 para obtenerN-[(3 S)-3-hidroxibutil]carbamato de bencilo intermedio176como un aceite incoloro.

[3436] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 224, t<R>= 1,94 minutos

[3437] Preparación del intermedio 177: [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato

[3440]

[3442] A una solución enfriada (0 °C) del intermedio N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato de bencilo176(17,06 g, 76,52 mmol) y trietilamina (21,3 ml, 153,04 mmol) en diclorometano (300 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml, 99,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano (1x). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, después con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato intermedio177como un aceite amarillo.

[3443] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302, t<R>= 2,26 minutos

[3444] Preparación del intermedio 178: N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo

[3445]

[3447] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol4(5,152 g, 14,97 mmol) y carbonato de cesio (14,633 g, 44,91 mmol) en DMF (50 ml) se añadió gota a gota una solución de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato177(5,406 g, 17,96 g, 17,96 mmol) en DMF (26 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtró y después se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se diluyó con acetato de etilo y se añadió una solución saturada de NaHCO3 y después se extrajo con acetato de etilo (2 x). La capa orgánica se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con ciclohexano / acetato de etilo - etanol (3-1), 100/0 a 70/30, para obtenerN-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo178como un aceite amarillo.

[3448] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 550,1, t<R>= 3,20 minutos

[3449] Preparación del intermedio 179: N-(3-hidroxibutil)carbamato de bencilo

[3452]

[3454] A una solución de 4-aminobutan-2-ol (1,78 g, 20 mmol) en una mezcla de THF (30 ml) y agua (30 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (1,84 g, 22 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió en porciones cloroformiato de bencilo (3,15 ml, 22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo oleoso se purificó mediante cromatografía eluyendo con ciclohexano/EtOAc: 70/30 a 50/50 para obtener el compuesto esperado deN-(3-hidroxibutil)carbamato de bencilo intermedio179como un aceite incoloro.

[3455] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 224,1, t<R>= 1,92 minutos

[3456] Preparación del intermedio 180: sulfonato de [3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil]metano

[3459]

[3461] A una solución enfriada (0 °C) de N-(3-hidroxibutil)carbamato de bencilo179(1,67 g, 7,5 mmol) y Et<3>N (1,56 ml, 11,25 mmol) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (638 µl, 8,25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con una solución de HCl 1 N, con una solución saturada de NaHCO<3>, con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener el compuesto esperado [3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato180como un aceite incoloro. El compuesto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3462] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302, t<R>= 2,24 minutos

[3463] Preparación del intermedio 181: N-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato

[3466]

[3468] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol 4 (2 g, 6,08 mmol) y carbonato de cesio (5,94 g, 18,25 mmol) en DMF (20 ml) se añadió gota a gota una solución de [3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato180(2,2 g, 7,3 mmol) en DMF (10 ml)) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x) y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía eluyendo con ciclohexano/EtOAc: 70/30 para obtener el compuesto esperadoN-[3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato180como un aceite incoloro.

[3469] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 550,1, t<R>= 3,20 minutos

[3470] Los intermedios179a181se utilizan como intermedios en la síntesis de losejemplos 50, 71, 92.Los ejemplos 62, 63, 96, 97,100,101,102,105,106,113,114,117,120,125,127,128,129,130, 131, 133, 136, 137,y140se pueden obtener mediante separación por HPLC quiral de los correspondientes racematos, o a través una síntesis quiral utilizando los intermedios176a178.

[3471] Ejemplo 141: 8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3474]

[3476] El ejemplo 141 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema I general.

[3477] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona (37 mg, 0,09 mmol) en dioxano (7,5 ml) se añadió HC14N dioxano (360 µl, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60 °C. Se añadieron tres gotas de HCl al 37 % y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 60 °C. El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla se purificó mediante cromatografía utilizando una columna de SiO2 de 4 g eluida con DCM/MeOH 100/0 a 90/10. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para obtener 8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-ona.clorhidratoejemplo 141como un polvo crema.

[3478] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 323,2, t<R>= 1,70 minutos

[3479] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 323,2, t<R>= 1,72 minutos

[3480] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 7,92 (1 H, s), 7,85 (2 H, d, J=1,5 Hz), 7,53 - 7,45 (2 H, m), 7,35 - 7,31 (2 H, m), 6,54 (1 H, q, J=2,9 Hz), 5,3 (1 H, m), 4,61 (2 H, d, J=6,1 Hz), 3,68 (2 H, t, J=5,5 Hz), 3,27 (2 H, m), 2,03 - 1,97 (2 H, m), 1,04 (1 H, d, J=6,1 Hz) ppm.

[3481] Ejemplo 142: 8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3484]

[3486] El ejemplo 142 se prepara según la ruta de síntesis descrita a continuación.

[3487] Preparación del intermedio 182: diisopropilamonio;4-espiro[7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1(6),2,4-trieno-8,8'-7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trieno]-8-ilbutanonitrilo

[3490]

[3492] A un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado en horno, equipado con una barra de agitación, un condensador de reflujo y un adaptador de entrada de gas, se añadió catecol (5,67 g, 51,58 mmol) seguido de THF (62 ml) yi-Pr2NH (4,44 ml, 31,74 mmol). La mezcla se colocó en una atmósfera de argón y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos. La solución se volvió roja pálida. Se añadió 4-trimetoxisililbutanonitrilo (5,00 g, 26,45 mmol). La solución se calentó a reflujo en un baño de aceite y se dejó agitar a esta temperatura durante 18 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El polvo resultante se recogiómediantefiltración a través de un embudo sinterizado de porosidad media. El polvo se lavó con Et<2>O (~100 ml) y pentano (~150 ml). El sólido se recogió y se secó además bajo presión reducida para obtener diisopropilamonio;4-espiro[7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1(6),2,4-trieno-8,8'-7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trieno]-8-ilbutanonitrilo182como un polvo ligeramente rosado. Método F de LCMS: [M+H]<+>= no detectado, t<R>= 1,01 minutos

[3493] Preparación del intermedio 183: 4-(1H-indazol-5-il)butanonitrilo

[3496]

[3498] A un matraz de fondo redondo de 500 ml equipado con una barra de agitación magnética recubierta de teflón se añadió 4,4’-di-terc-butil-2,2’-bipiridina (134 mg, 0,5 mmol) y complejo de cloruro de níquel(II) éter dimetílico de etilenglicol (109 mg, 0,5 mmol). El vial se tapó y se purgó con nitrógeno, después se introdujeron 30 ml de THF. La suspensión resultante se calentó brevemente con una pistola de calor hasta que el níquel y el ligando se solubilizaron completamente, produciendo una solución verde pálida. La solución se enfrió en un baño de hielo, resultando en la precipitación inmediata de un sólido verde perenne. Después, los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para obtener un recubrimiento fino del complejo de níquel ligado.

[3499] Una vez seco, 5-yodo-1H-indazol (2,440 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.), diisopropilamonio;4-espiro[7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1(6),2,4-trieno-8,8'-7,9-dioxa-8-silanuidabiciclo[4.3.0]nona-1,3,5-trieno]-8-ilbutanonitrilo182(8,280 g, 20,0 mmol), y hexafluorofosfato de tris(2,2'-bipiridina)rutenio(II) (172 mg, 0,2 mmol) se añadieron sucesivamente. A continuación, se tapó el vial y se purgó cuatro veces. En atmósfera inerte, se introdujo DMF (100 ml). El vial que contenía todos los reactivos se selló además con parafilm y se agitó aproximadamente a 10 cm de distancia de un montaje de iluminación de fotoreacción LED PR160L (2 LED con diferentes longitudes de onda: 390 nm y 456 nm) y se agitó durante 24 horas. Se orientó un ventilador sobre el montaje de reacción para suprimir el calor generado por este último (las temperaturas de reacción se estimaron en ~30 °C). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 24 horas más. La mezcla de reacción bruta se vertió en un embudo de decantación y se diluyó con H<2>O (120 ml). La suspensión resultante se extrajo con Et2O (3 × 180 ml), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución saturada de Na<2>CO<3>(2 × 120 ml) después con H<2>O (120 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo combinado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc y hexanos (de 99/1 a 40/60) para obtener 4-(1H-indazol-5-il)butanonitrilo183como un sólido blanco.

[3500] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 186,3, t<R>= 1,75 minutos

[3501] Preparación del intermedio 184: 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butanonitrilo

[3504]

[3506] A una solución de 4-(1H-indazol-5-il)butanonitrilo183(1,256 g, 6,79 mmol) en DCM (25 ml), se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (1,140 g, 1,24 ml, 13,58 mmol) y ácido p-toluensulfónico monohidrato (0,644 g, 3,39 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml), se inactivó con una solución acuosa de NaHCO31 M (5 ml), se lavó con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida utilizando ciclohexano/acetato de etilo (de 99/1 a 70/30) para obtener 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butanonitrilo184como un aceite incoloro.

[3507] Método F de LCMS: [M+H]<+>= no detectado, t<R>= 2,36 minutos

[3508] Preparación del intermedio 185: 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butan-1-amina

[3511]

[3513] Se añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio 1,0 M en THF (14,3 ml, 14,30 mmol) a una solución de 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butanonitrilo184(1,540 g, 5,72 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se inactivó con una solución acuosa saturada de sal de Rochelle (100 ml) y la mezcla resultante se agitó durante la noche para romper las emulsiones de aluminio. El medio bifásico resultante se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butan-1-amina185como un aceite incoloro.

[3514] Método F de LCMS: [M+H]<+>= no detectado, t<R>= 1,37 minutos

[3515] Preparación del intermedio 186: N-[4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butil]carbamato de (3-bromofenil)metilo

[3518]

[3520] A una solución de 4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butan-1-amina185(1,076 g, 3,94 mmol) en acetonitrilo (120 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,701 g, 4,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de (3-bromofenil)metanol (2,36 ml, 19,70 mmol) y carbonato de cesio (12,805 g, 39,40 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a 90 °C. La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró sobre una capa de celite. El filtrado se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un aceite amarillo. Este residuo se repartió entre acetato de etilo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se extrajo dos veces con acetato de etilo (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, utilizando DCM/MeOH (de 1/0 a 9/1) como eluyente, las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionarN-[4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butil]carbamato de (3-bromofenil)metilo186como un aceite incoloro.

[3521] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 488,1, t<R>= 3,13 minutos

[3522] Preparación del intermedio 187: 19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3525]

[3527] A una solución deN-[4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butil] carbamato de (3-bromofenil)metilo186(340 mg, 0,70 mmol) en dioxano seco (68 ml), se añadió acetato de potasio (137 mg, 1,40 mmol). Se colocó un globo de argón con una aguja larga en la mezcla de reacción, que burbujeó durante 15 minutos. Se añadieron triciclohexilfosfina (39 mg, 0,14 mmol) y acetato de paladio (15 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se colocó en un baño de arena, se precalentó a 200 °C y se agitó a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH/EtOAc: de 100/0/0 a 95/2,5/2,5) para proporcionar la primera fracción del macrociclo esperado (0,015 g) y otra fracción que era una mezcla del macrociclo esperado y el subproducto deshalogenadoN-[4-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)butil]carbamato de bencilo (0,119 g). Esta segunda fracción se purificó de nuevo mediante TLC preparativa, utilizando (DCM/MeOH/EtOAc = 95/2,5/2,5) como eluyente.

[3528] El macrociclo puro se recuperó de la placa de TLC y se combinó con la primera fracción de la cromatografía en columna para proporcionar 19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona187como un sólido blanco.

[3529] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 406,2, t<R>= 2,92 minutos

[3530] Preparación del ejemplo 142: 8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3533]

[3535] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona187(30 mg, 0,074 mmol) en metanol (4,0 ml) y agua (0,4 ml) se añadió ácido p-toluensulfónico monohidrato (70 mg, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el producto bruto se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH 95/5, para obtener el producto esperado. Se añadió DCM (5 ml) para obtener una suspensión blanca. El precipitado se filtró y se enjuagó con CH<2>Cl<2>(2 x 3 ml). Se recuperó el sólido. Los disolventes restantes se retiraron bajo presión reducida a 40 °C para obtener 8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 142como un sólido blanco.

[3536] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 322,3, t<R>= 2,25 minutos

[3537] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 322,3, t<R>= 2,25 minutos

[3538] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO, 80 °C) δ 12,87 (1 H, br, s), 7,92 (1 H, s), 7,87 (1 H, d,J= 8,0 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,54 (1 H, br, s), 7,51 - 7,42 (2 H, m), 7,27 (1 H, d,J=8,0 Hz), 7,20 (1 H, dd,J=1,6, 8,8 Hz), 5,28 (2 H, s), 3,22 - 3,19 (2 H, m), 2,92 - 2,88 (2 H, m), 1,95 - 1,90 (2 H, m), 1,72 - 1,63 (2 H, m) ppm.

[3539] Ejemplo 143: (13R)-5-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3542]

[3544] El ejemplo 143 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[3545] Preparación del intermedio 184: 5-bromo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído

[3546]

[3548] A una solución de 3,5-dibromo-2-metoxipiridina (1,62 g, 6,11 mmol) en éter dietílico seco (24 ml) a -78 °C se añadió gota a gota una solución den-BuLi en hexano (4,16 M valorada) (1,47 ml, 6,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Se añadió gota a gotaN,N-dimetilformamida (0,95 ml, 12,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a -50 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó gota a gota con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a -78 °C, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió éter dietílico a la solución. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo que se recristalizó en hexano para proporcionar 5-bromo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído intermedio184como un polvo amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 10,32 (1 H, s), 8,44 (1 H, d, J=2,7 Hz), 8,22 (1 H, d, J=2,7 Hz), 4,09 (3 H, m) ppm.

[3549] Preparación del intermedio 185: (5-bromo-2-metoxi-3-piridil) metanol

[3552]

[3554] A una solución de 5-bromo-2-metoxi-piridina-3-carbaldehído intermedio184(997 mg, 4,64 mmol) en metanol (21 ml) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (176 mg, 4,64 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y una solución saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar (5-bromo-2-metoxi-3-piridil)metanol intermedio185como cristales amarillos.

[3555] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 218-220, t<R>= 1,81 minutos

[3556] Preparación del intermedio 186: [5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metoxi-3-piridil]metanol

[3559]

[3561] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (1,24 g, 2,71 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se añadió (5-bromo-2-metoxi-3-piridil)metanol intermedio185(588 mg, 2,71 mmol), fosfato potásico tribásico (1,72 g, 8,13 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó haciendo burbujear argón durante 15 minutos, después se añadieron XPhos (388 mg, 0,8 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (312 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción 10 se agitó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100/0 a 0/100 para proporcionar [5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metoxi-3-piridil]metanol intermedio186como un aceite amarillo claro.

[3562] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 470,4, t<R>= 3,52 minutos

[3563] Preparación del intermedio 187: (13R)-5-metoxi-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3566]

[3568] A una solución de [5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metoxi-3-piridil]metanol intermedio186(824 mg, 1,76 mmol) en acetonitrilo anhidro (190 ml) se añadió carbonato de cesio (2,86 g, 8,8 mmol) y [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (582 mg, 1,93 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 50/50 como eluyente para proporcionar (13R)-5-metoxi-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona intermedio187como un aceite incoloro.

[3569] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 453,4, t<R>= 2,82 minutos

[3570] Preparación del ejemplo 143: (13R)-5-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3573]

[3575] A una solución de (13R)-5-metoxi-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona intermedio 187 (170 mg, 0,38 mmol) en metanol (7 ml) y agua (1,2 ml) se añadió ácidop-toluensulfónico monohidrato (357 mg, 1,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-5-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 143como un sólido blanco.

[3576] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 369,3, t<R>= 2,15 minutos

[3577] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 369,3, t<R>= 2,13 minutos

[3578] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,13 (1 H, s), 8,67 (1 H, d, J=1,7 Hz), 8,11 - 8,07 (2 H, m), 7,52 - 7,48 (1 H, m), 7,24 (1 H, d, J=0,8 Hz), 6,98 (1 H, dd, J=2,1, 9,1 Hz), 5,45 - 5,42 (1 H, m), 4,95 - 4,91 (1 H, m), 4,60 - 4,54 (1 H, m), 3,98 (3 H, s), 3,53 (1 H, s), 2,97 - 2,88 (1 H, m), 2,33 (1 H, s), 1,41 (4 H, d, J=5,9 Hz) ppm.

[3579] Ejemplo 144: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,6(23),15,17,21-hexaeno-5,9-diona

[3582]

[3584] El ejemplo 144 se prepara mediante desmetilación y desprotección concomitante del intermedio187. Una mezcla de (13R)-5-metoxi-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetra-ciclo[13.5.21<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona intermedio187(150 mg, 0,33 mmol), yoduro de sodio (99 mg, 0,33 mmol) 66 mmol), clorotrimetilsilano (83 μl, 0,66 mmol) y acetonitrilo (3 ml) se calentaron a 70 °C durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 90/10 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,6(23),15,17,21-hexaeno-5,9-dionaejemplo 144como un sólido amarillo claro.

[3585] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 355,3, t<R>= 1,70 minutos

[3586] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 355,3, t<R>= 1,69 minutos

[3587] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ13,00 (1 H, s), 12,03 (1 H, s), 8,01 (1 H, t, J=6,2 Hz), 7,90 (1 H, s), 7,81 (1 H, s), 7,48 - 7,44 (1 H, m), 7,16 (1 H, s), 6,96 (1 H, dd, J=1,9, 9,1 Hz), 5,25 (1 H, m), 4,80 (1 H, m), 4,57 - 4,51 (1 H, m), 3,53 (1 H, m), 2,91 (1 H, s), 2,31 (1 H, m), 1,39 (4 H, d, J=6,1 Hz) ppm.

[3588] Ejemplo 145: 4-metil-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3591]

[3593] El ejemplo 145 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[3594] Preparación del intermedio 188: N-(3-hidroxi propil)carbamato de (2-(5-bromo-2-metil-pirazol-3-il)etilo

[3597]

[3599] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (432 mg, 2,15 mmol) y piridina (0,315 ml, 3,90 mmol) en diclorometano (10 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota 2-(5-bromo-2-metil-pirazol-3-il)etanol (400 mg, 1,95 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (161 mg, 2,15 mmol) y DIPEA (0,678 ml, 3,90 mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez más con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 0/100 como eluyente para proporcionar N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(5-bromo-2-metil-pirazol-3-il)etilo intermedio188como un aceite incoloro.

[3600] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 306-308, t<R>= 2,25 minutos

[3601] Preparación del intermedio 189: 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro-piran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-pirazol-3-il]etil-N-(3-hidroxipropil)carbamato

[3604]

[3606] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (600 mg, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (13 ml) y agua (1,3 ml) a temperatura ambiente se añadió N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(5-bromo-2-metil-pirazol-3-il)etilo intermedio188(441 mg, 1,44 mmol), fosfato de potasio tribásico (833 mg, 3,93 mmol), XPhos (62 mg, 0,13 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (76 mg, 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo condiciones de microondas a 90 °C durante 1 hora. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 0/100 como eluyente para proporcionar N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-pirazol-3-il]etilo intermedio189como un aceite incoloro.

[3607] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 558,4, t<R>= 3,17 minutos

[3608] Preparación del intermedio 190: metanosulfonato de 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro-piran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-pirazol-3-il]etoxicarbonilamino]propilo

[3609]

[3611] A una solución de N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-pirazol-3-il]etilo intermedio189(470 mg, 0,84 mmol) y trietilamina (0,235 ml, 1,69 mmol) en diclorometano (6 ml) se añadió a 0 °C cloruro de metanosulfonilo (0,085 ml, 1,10 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metil-pirazol-3-il] etoxicarbonilamino]propilo intermedio190como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3612] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 636,4, t<R>= 3,32 minutos

[3613] Preparación del intermedio 191: 4-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3616]

[3618] A una suspensión de carbonato de cesio (0,824 g, 2,53 mmol) enN,N-dimetilformamida anhidra (168 ml) a 80 °C se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-metilpirazol-3-il]etoxicarbonilamino]propilo intermedio190(0,536 g, 0,84 mmol) enN,N-dimetilformamida (168 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida, después se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo, 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 4-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio191como un sólido blanco.

[3619] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,4, t<R>= 2,10 minutos

[3620] Preparación del ejemplo 145: 4-metil-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3623]

[3625] A una solución de 4-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio191(55 mg, 0,13 mmol) en metanol (3,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió ácidop-toluensulfónico monohidrato (123 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El residuo se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 96/4 como eluyente. El sólido se cristalizó en acetonitrilo para obtener 4-metil-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5 (23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 145como un sólido blanco.

[3626] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 1,63 minutos

[3627] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 1,63 minutos

[3628] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,91 (1 H, s), 7,74 (1 H, t, J=6,0 Hz), 7,45 - 7,41 (1 H, m), 7,11 (1 H, d, J=1,9 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=2,2, 8,8 Hz), 6,38 (1 H, s), 4,47 - 4,44 (2 H, m), 4,27 - 4,21 (2 H, m), 3,84 - 3,82 (3 H, m), 3,10 - 3,02 (4 H, m), 1,91 - 1,84 (2 H, m) ppm.

[3629] Ejemplo 146: (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3632]

[3634] El ejemplo 146 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[3635] Preparación del intermedio 192: terc-butil-[6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxi-dimetil-silano

[3638]

[3639] Una mezcla deterc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)oxi-silano (500 mg, 1,43 mmol), TBME (secado en tamices moleculares 3A) (6 ml), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (711 mg, 1,43 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (23 mg, 0,09 mmol) y el dímero de (1,5-ciclooctadieno) (metoxi)iridio(I) (19 mg, 0,03 mmol) se purgó con argón y se agitó a 80 °C durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionarterc-butil-[6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indazol-5-il]oxi-dimetil-silano intermedio192como un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3641] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 477,2, t<R>= 3,87 minutos (la imagen principal se observa como ácido borónico [M+H]<+>= 395,2, t<R>= 3,18 minutos)

[3643] Preparación del intermedio 193: [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-6-fluoro-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-3-il]-2-piridil]metanol

[3646]

[3649] A una solución deterc-butil-[6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxidimetil-silano intermedio192(1,00 g, 2,10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente (6-bromo-2-piridil)metanol (302 mg, 1,62 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,03 g, 4,86 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 15 minutos, después se añadieron XPhos (76 mg, 0,16 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (56 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 45 minutos bajo radiaciones de microondas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 50/50 como eluyente para proporcionar [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-piridil]metanol intermedio193como un aceite incoloro.

[3651] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 458,2, t<R>= 3,55 minutos

[3653] Preparación del intermedio 194: (13R)-16-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3656]

[3659] A una solución de [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-6-fluoro-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-2-piridil]metanol intermedio193(400 mg, 0,87 mmol) en acetonitrilo anhidro (90 ml) se añadió carbonato de cesio (2,83 g, 8,7 mmol) y una solución de [(1S)-3-(benciloxi carbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (290 mg, 0,96 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-16 fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona intermedio194como un polvo blanquecino.

[3660] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 441,2, t<R>= 2,78 minutos

[3661] Preparación del ejemplo 146: (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona

[3664]

[3666] A una solución para proporcionar (13R)-16-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona intermedio194(160 mg, 0,36 mmol) en metanol (4 ml) y agua (0,7 ml) se añadió ácidop-toluensulfónico monohidrato (345 mg, 1,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (20 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 ml). Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano (10 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 146como un polvo blanco.

[3667] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 357,1, t<R>= 2,10 minutos

[3668] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 357,2, t<R>= 2,09 minutos

[3669] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,31 (1 H, s), 8,06 (2 H, dd, J=8,2, 15,9 Hz), 7,84 (1 H, t, J=7,9 Hz), 7,74 (1 H, dd, J=4,8, 6,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J=10,8 Hz), 7,29 - 7,26 (1 H, m), 5,58 (1 H, s), 5,10 - 5,06 (1 H, m), 4,64 (1 H, s), 3,52 - 3,50 (1 H, m), 2,96 (1 H, s), 2,23 - 2,20 (1 H, m), 1,51 (1 H, s), 1,40 (3 H, d, J=6,1 Hz) ppm.

[3670] Ejemplo 147: 7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona

[3673]

[3675] El ejemplo 147 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[3676] Preparación del intermedio 195: (4-bromotiazol-2-il)metil-N-(3-hidroxipropil) carbamato

[3679]

[3681] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (572 mg, 2,84 mmol) y piridina (0,416 ml, 5,15 mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente (4-bromotiazol-2-il)metanol (500 mg, 2,58 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (213 mg, 2,84 mmol) y DIPEA (0,896 ml, 5,15 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó una vez más con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 40/60 como eluyente para proporcionar N-(3-hidroxipropil)carbamato de (4-bromotiazol-2-il)metilo intermedio195como un aceite incoloro que cristalizó.

[3682] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 295-297, t<R>= 1,51 minutos

[3683] Preparación del intermedio 196: 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil-N-(3-hidroxipropil) carbamato

[3686]

[3688] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (1,091 g, 2,38 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (1,5 ml) a temperatura ambiente se añadió N-(3-hidroxipropil)carbamato de (4-bromotiazol-2-il)metilo intermedio195(585 mg, 1,98 mmol), fosfato potásico tribásico (1,263 g, 5,95 mmol), XPhos (95 mg, 0,20 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (115 mg, 0,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiaciones de microondas a 90 °C durante 1,5 horas. El residuo se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 0/100 como eluyente para proporcionar 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil) silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil-N-(3-hidroxipropil) carbamato intermedio196como un aceite incoloro. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 547,4, t<R>= 3,27 minutos

[3689] Preparación del intermedio 197: 3-[[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]metoxicarbonilamino]propilmetanosulfonato

[3690]

[3692] A una solución de N-(3-hidroxipropil)carbamato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]metilo intermedio196(500 mg, 0,91 mmol) y trietilamina (0,255 ml, 1,83 mmol) en diclorometano (6 ml) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,092 ml, 1,19 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El residuo se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar metanosulfonato de 3-[[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]metoxicarbonilamino]propilo intermedio197como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3693] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 625,4, t<R>= 3,41 minutos

[3694] Preparación del intermedio 198:18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona

[3697]

[3699] A una suspensión de carbonato de cesio (532 mg, 1,63 mmol) enN,N-dimetilformamida anhidra (135 ml) a 85 °C se añadió gota a gota metanosulfonato de 3-[[4-[5-[terc-butil(dimetil) silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]metoxicarbonilamino]propilo intermedio197(340 mg, 0,54 mmol) enN,N-dimetilformamida (135 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo, 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar 18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona intermedio198como un aceite incoloro que cristalizó.

[3700] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 415,1, t<R>= 3,47 minutos

[3701] Preparación del ejemplo 147: 7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo [12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona

[3702]

[3704] A una solución de 18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo [12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona intermedio198(67 mg, 0,16 mmol) en metanol (3,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (154 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El residuo se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró en acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar 7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-onaejemplo 147como un sólido blanco.

[3705] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 331,2, t<R>= 1,75 minutos

[3706] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 331,2, t<R>= 1,75 minutos

[3707] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,04 (1 H, s), 8,00 - 7,94 (3 H, m), 7,44 - 7,41 (1 H, m), 6,95 (1 H, dd, J=2,6, 9,0 Hz), 5,52 (2 H, t, J=17,5 Hz), 4,32 - 4,26 (2 H, m), 3,12 (2 H, s), 2,08 - 1,99 (2 H, m) ppm.

[3708] Ejemplo 148: (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3711]

[3713] El ejemplo 148 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[3714] Preparación del intermedio 199: sulfonato de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metano

[3717]

[3719] A una solución enfriada (0 °C) de N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato de bencilo (17,06 g, 76,52 mmol) y trietilamina (21,3 ml, 153,04 mmol) en diclorometano (300 ml) se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (7,7 ml, 99,47 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano (1x). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, después con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para obtener [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato intermedio199como un aceite amarillo

[3720] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302, t<R>= 2,26 minutos

[3721] Preparación del intermedio 200: acetato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-metilpirimidin-2-il]metilo

[3722]

[3724] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (1,37 g, 3 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente se añadió acetato de (4-cloro-6-metil-pirimidin-2-il)metilo (4995 mg, 2,5 mmol), fosfato potásico tribásico (1,59 g, 7,5 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos, después se añadieron XPhos (36 mg, 0,075 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (29 mg, 0,025 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 45 minutos bajo irradiaciones de microondas. La mezcla de reacción se filtró sobre una capa de celite y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de 10 separaciones, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar acetato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-metil-pirimidin-2-il] metilo intermedio200como un aceite naranja.

[3725] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 497,3, t<R>= 3,68 minutos

[3726] Preparación del intermedio 201: 3-[2-(hidroximetil)-6-metil-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol

[3729]

[3731] A una solución de acetato de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-6-metil-pirimidin-2-il]metilo intermedio200(1,33 g, 2,5 mmol) en metanol (12 ml) y agua (12 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (690 mg, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 24 horas. El metanol se evaporó bajo presión reducida. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 3-[2-(hidroximetil)-6-metil-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio201como un polvo crema.

[3732] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 341,2, t<R>= 1,99 minutos

[3733] Preparación del intermedio 202: (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19, 20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3734]

[3736] A una mezcla de 3-[2-(hidroximetil)-6-metil-pirimidin-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio201(361 mg, 1,06 mmol) enN,N-dimetilformamida (8 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (689 mg, 2,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metilpropil] metanosulfonato intermedio199(383 mg, 1,27 mmol) enN,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato adicional intermedio199(64 mg, 0,21 mmol) enN,N-dimetilformamida (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se diluyó con DMF (106 ml) y se añadió carbonato de cesio (1,03 g, 3,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 horas. Se añadió carbonato de cesio (344 mg, 1,06 mmol) adicional y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y después se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio202como un sólido blanco.

[3737] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 438,3, t<R>= 2,57 minutos

[3738] Preparación del ejemplo 148; (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3741]

[3744] A una solución de (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,2>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio202(407 mg, 0,93 mmol) en metanol (16 ml) y agua (2,6 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (884 mg, 4,66 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. Se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (176 mg, 0,93 mmol) adicional y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y después se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró en acetonitrilo, se filtró, se lavó con acetonitrilo y se secó para proporcionar (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 148como un polvo blanco.

[3745] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354,3, t<R>= 1,89 minutos

[3746] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354,3, t<R>= 1,91 minutos

[3747] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,64 (1 H, m), 7,94 (1 H, s), 7,91 (1 H, d, J= 2,3 Hz), 7,86 (1 H, m), 7,51 (1 H, d, J= 8,9 Hz), 6,99 (1 H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 5,54 (1 H, m), 4,95 (1 H, m), 4,61 (1 H, m), 3,52 (1 H, m), 2,89 (1 H, m), 2,50 (3 H, s), 2,34 (1 H, m), 1,39 (3 H, d, J=6,1 Hz), 1,34 (1 H, m) ppm.

[3748] Ejemplo 149: 8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3751]

[3753] El ejemplo 149 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[3754] Preparación del intermedio 203: N-(3-hidroxipropil) carbamato de 2-(5-bromotiazol-2-il) etilo

[3757]

[3759] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (266 mg, 1,32 mmol) y piridina (0,194 ml, 2,40 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota 2-(5-bromotiazol-2-il)etanol (250 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se añadió una mezcla de 3-aminopropan-1-ol (99 mg, 1,32 mmol) y DIPEA (0,418 ml, 2,40 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El residuo se diluyó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez más con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/00 a 30/70 como eluyente para proporcionar N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-(5-bromotiazol-2-il)etilo intermedio203como un aceite amarillo.

[3760] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 309-311, t<R>= 1,71 minutos

[3761] Preparación del intermedio 204: N-(3-hidroxipropil) carbamato de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etilo

[3764]

[3765] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (409 mg, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) y agua (0,2 ml) a temperatura ambiente se añadió N-(3-5-hidroxipropil)carbamato de 2-(5-bromotiazol-2-il)etilo intermedio203(230 mg, 0,74 mmol), fosfato potásico tribásico (474 mg, 2,23 mmol), XPhos (35 mg, 0,07 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (43 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiaciones de microondas a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y 10 se concentraron al vacío bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 0/100 como eluyente para proporcionar N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-3-il]tiazol-2-il]etil intermedio204-como un aceite incoloro.

[3766] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 561,3, t<R>= 3,23 minutos

[3767] Preparación del intermedio 205: metanosulfonato de 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilo

[3770]

[3772] A una solución de N-(3-hidroxipropil)carbamato de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etilo intermedio204(345 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (0,172 ml, 1,23 mmol) en diclorometano (5 ml) a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,062 ml, 0,80 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilmetanosulfonato intermedio205como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3773] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 639,3, t<R>= 3,37 minutos

[3774] Preparación del intermedio 206: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3777]

[3778] A una suspensión de carbonato de cesio (601 mg, 1,85 mmol) enN,N-dimetilformamida anhidra (155 ml) a 85 °C se añadió gota a gota 3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]propilmetanosulfonato intermedio205(393 mg, 0,62 mmol) enN,N-dimetilformamida (155 ml). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se diluyó con una solución saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/(acetato de etilo/etanol 3/1) 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio206como un sólido blanco.

[3779] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 429,4, t<R>= 2,27 minutos

[3780] Preparación del ejemplo 149; 8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[3783]

[3786] A una solución de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio206(19 mg, 0,04 mmol) en metanol (14 ml) y agua (2 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (42 mg, 0,22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se inactivó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La fase se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se trituró en acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar 8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 15(22),16, 18(21)-hexaen-9-onaejemplo 149como un sólido blanco.

[3787] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 345,3, t<R>= 1,70 minutos

[3788] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 345,3, t<R>= 1,71 minutos

[3789] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,23 - 13,23 (1H, m), 8,00 - 8,00 (2 H, m), 7,51 - 7,48 (1 H, m), 7,42 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,00 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 4,41 (2 H, t, J=5,2 Hz), 4,34 - 4,29 (2 H, m), 3,41 -3,35(2 H, m), 3,14-3,11 (2 H, m), 1,91 - 1,84 (2 H, m) ppm.

[3790] Ejemplo 150: (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3793]

[3795] El ejemplo 150 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[3796] Preparación del intermedio 207: 1-(6-bromo-2-piridil) etanol

[3797]

[3799] A una solución de 1-(6-bromo-2-piridil)etanona (6,0 g, 30,0 mmol) en metanol seco (80 ml) a 0 °C se añadió una solución de borohidruro de sodio (2,30 ml, 89,9 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó rápidamente con agua y después cuidadosamente mediante la adición de una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para proporcionar 1-(6-bromo-2-piridil)etanol intermedio207como un aceite incoloro.

[3800] RMN de<1>H (500 MHz,d6-DMSO) δ 7,74 (t, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 5,5 (d), 4,67 (m, 1 H), 1,34 (d, 3 H) ppm. Preparación del intermedio 208: 1-{6-[5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridin-2-il}etan-1-ol

[3803]

[3805] 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(oxan-2-il)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (2,4 g, 5,2 mmol), 1-(6-bromo-2-piridil)etanol intermedio207(1,0 g, 4,9 mmol) y fosfato de potasio monohidrato (2,3 g, 9,99 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (50 ml) y agua (5 ml) se purgó con nitrógeno y después se añadió trifenilfosfano de paladio (290 mg, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo 10 se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 20/80 a 30/70 para proporcionar 1-{6-[5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridin-2-il} etan-1-ol intermedio208como un aceite incoloro.

[3806] RMN de<1>H (500 MHz,d6-DMSO) δ δ (m, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,04 (dd, 1 H), 5,88 (d, 1 H), 5,48 (d, 1 H), 4,85 (m, 1 H), 3,91/3,76 (d+m, 2 H), 2,47/2,02 (m+m, 2 H), 2,07/1,77 (m+m, 2 H), 1,5 (d, 3 H), 0,99 (s, 9 H), 0,23 (s, 6 H) ppm.

[3807] Preparación del intermedio 209: [(3R)-3-({3-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)butil]carbamato de bencilo

[3810]

[3812] A una solución de 1-{6-[5-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-3-il]piridin-2-il}etan-1-ol intermedio208(1,84 g, 4,06 mmol) en acetonitrilo (81,1 ml) se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil]metanosulfonato intermedio199(1,47 g, 4,87 mmol) en acetonitrilo (18,4 ml) y carbonato de cesio (3,970 g, 12,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante 22 horas. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Después de la separación, la fase acuosa se lavó con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y se añadió heptano/acetato de etilo (80/20) al producto bruto. El precipitado se filtró para proporcionar [(3R)-3-({3-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)butil] carbamato de bencilo intermedio209como un sólido blanquecino.

[3814] RMN de<1>H (500 MHz,d6-DMSO) δ 8,12 (d, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,88 (t, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 5,89 (d, 1 H), 5,46 (d, 1 H), 4,99/4,98 (s/s, 2 H), 4,88 (m, 1 H), 4,49 (m, 1 H), 3,91/3,76 (d+m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 1,87/1,79 (m+m, 2 H), 1,53 (d, 3 H), 1,32/1,31 (d/d, 3 H) ppm.

[3816] Preparación del intermedio 210: (7S, 13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3819]

[3822] A [(3R)-3-({3-[6-(1-hidroxietil)piridin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi) butil]carbamato de bencilo intermedio209(500 mg, 0,918 mmol) en acetonitrilo (45 ml) se añadió hidróxido de potasio (258 mg, 4,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y después se añadieron acetato de etilo y agua al filtrado. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 90/10 a 70/30 como eluyente. Los dos diastereómeros se separaron. Primero se eluyó (7R,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona como un sólido blanco. En segundo lugar, se eluyó (7S,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio210como un sólido blanco.

[3824] RMN de<1>H (500 MHz,d6-DMSO) δ (m, 6 H), 8,02 (d, 1 H), 7,87 (t, 1 H), 7,81/7,8 (d/d, 1 H), 7,76/7,74 (t/t, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,02 (dd, 1 H), 5,88 (m, 1 H), 5,87 (m, 1 H), 4,55 (m, 1 H), 3,9/3,76 (m+m, 2 H), 3,54/2,82 (m+m, 2 H), 2,27/1,36 (m+m, 2 H), 1,61 (d, 3 H), 1,35 (d, 3 H)ppm.

[3826] Preparación del ejemplo 150: (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3829]

[3832] Se añadieron (7S, 13R)-7,13 -dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio210(200 mg, 0,46 mmol) y ácidop-toluenosulfónico monohidrato (0,407 ml, 2,291 mmol) a metanol (33 ml) y agua (4,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. El metanol se retiró parcialmente por evaporación bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 70/30 a 40/60 para proporcionar (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 150como un sólido blanco.

[3833] RMN de<1>H (500 MHz,d6-DMSO) δ 13,21 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 6,95 (dd, 1 H), 5,87 (q, 1 H), 4,54 (m, 1 H), 3,54/2,82 (m+m, 2 H), 2,28/1,35 (m+m, 2 H), 1,61 (d, 3 H), 1,34 (d, 3 H) ppm.

[3834] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 353,3, t<R>= 2,04 minutos

[3835] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 353,2, t<R>= 2,10 minutos

[3836] Ejemplo 151: (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo

[3839]

[3841] El ejemplo 151 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[3842] Preparación del intermedio 211: 4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1 - (2-hidroxietil)pirrol-2-carbonitrilo

[3845]

[3848] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (936 mg, 2,045 mmol), 4-bromo-1-(2-hidroxietil)pirrol-2-carbonitrilo (350 mg, 1,635 mmol) y fosfato de potasio tribásico (1,04 g, 4,905 mmol) en 1,4-dioxano (3,5 ml) y agua (250 μl) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (94 mg, 0,0817 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (78 mg, 0,163 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-(2-hidroxietil) pirrol-2-carbonitrilo intermedio211como un aceite amarillo.

[3849] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 467,3, t<R>= 3,37 minutos

[3850] Preparación del intermedio 212: (13R)-13-metil-19 -(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo

[3851]

[3853] A una suspensión de 4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-(2-hidroxietil)pirrol-2-carbonitrilo intermedio211(230 mg, 0,493 mmol) y carbonato de cesio (480 mg, 1,48 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (193 mg, 0,642 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 4 horas. Se añadieron más carbonato de cesio (481 mg, 1,48 mmol) y acetonitrilo (200 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió entre agua y acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo intermedio212como un polvo blanco.

[3854] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 366,3, t<R>= 2,10 minutos

[3855] Preparación del ejemplo 151: (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo

[3858]

[3860] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo intermedio212(100 mg, 0,22 mmol) en metanol (10 ml) y agua (1,5 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (212 mg, 1,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente. El producto oleoso se cristalizó en diclorometano para proporcionar (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitriloejemplo 151como un polvo amarillo.

[3861] Método F de LCMS: [M+H]<+>= no se observó masa, t<R>= 2,03 minutos

[3862] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 366,2, t<R>= 1,96 minutos

[3863] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 12,85 (1 H, s), 7,84 (1 H, dd, J=4,3, 7,7 Hz), 7,54 (1 H, d, J=1,7 Hz), 7,44 - 7,40 (1 H, m), 7,28 - 7,27 (1 H, m), 7,09 (1 H, d, J=2,3 Hz), 6,93 (1 H, dd, J=2,1, 8,9 Hz), 4,68 - 4,59 (2 H, m), 4,46 - 4,37 (2 H, m), 4,18-4,12 (1 H, m), 3,49 - 3,48 (1 H, m), 2,96 - 2,88 (1 H, m), 2,13 (1 H, t, J=14,0 Hz), 1,38 - 1,35 (4 H, m) ppm.

[3864] Ejemplo 152: 12,12-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3867]

[3869] El ejemplo 152 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[3870] Preparación del intermedio 213: N-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)carbamato de bencilo

[3873]

[3875] A una solución de 3-amino-2,2-difluoropropan-1-ol (3 g, 27,005 mmol) en una mezcla de 40,5 ml de THF y 40,5 ml de agua se añadió hidrogenocarbonato de sodio (4,991 g, 59,411 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (8,376 ml, 59,411 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto se diluyó con EtOAc, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con EtOAc (x 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando como eluyentes heptano/EtOAc (de 100:0 a 75:25). Las fracciones deseadas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2,2-difluoro-3-hidroxipropil)carbamato de bencilo intermedio213como un sólido blanco.

[3876] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 246,0, t<R>= 0,526 minutos

[3877] Preparación del intermedio 214: N-[2,2-difluoro-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-propil]carbamato de bencilo

[3880]

[3882] A una solución de (2,2-difluoro-3-hidroxipropil)carbamato de bencilo intermedio213(2 g, 8,156 mmol) en THF seco (49 ml, 6 ml/mmol) se añadieron 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-ol (3,368 g, 9,787 mmol) y trifenilfosfina (3,209 g, 12,234 mmol) y la mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió gota a gota DIAD (2,409 ml, 12,234 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla se contrajo bajo presión reducida y el producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando como eluyentes heptano/EtOAc (de 100:0 a 80:20) para proporcionar una mezcla de 3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-ol y (2,2-difluoro-3-((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)oxi)propil)carbamato de bencilo. La mezcla se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, utilizando como eluyentes DCM/EtOAc (de 100:0 a 98:2) para proporcionar (2,2-difluoro-3-((3-yodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-5-il)oxi) propil)carbamato de bencilo intermedio214como un sólido blanco.

[3883] Método E de LCMS: [M+H]<+>= 572,0, t<R>= 4,275 minutos

[3884] Preparación del intermedio 215: N-[2,2-difluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-5-il]/oxipropil/carbamato

[3885]

[3887] A una solución deN-[2,2-difluoro-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-propil]carbamato de bencilo intermedio214(250 mg, 0,44 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (79 mg, 0,52 mmol) y fosfato de potasio tribásico (280 mg, 1,32 mmol) en 1,4-dioxano (3,2 ml) y agua (1,6 ml), se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (25 mg, 0,022 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (21 mg, 0,044 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 99/1 a 40/60 como eluyente para proporcionarN-[2,2-difluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il] oxipropil]carbamato intermedio215como un aceite incoloro.

[3888] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 552,3, t<R>= 2,90 minutos

[3889] Preparación del intermedio 216: 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3892]

[3894] A una solución deN-[2,2-difluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-propil]carbamato de bencilo intermedio215(243 mg, 0,44 mmol) en acetonitrilo seco (28 ml) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de potasio (0,123 g, 2,20 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró, después se lavó con acetato de etilo y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/(acetato de etilo/etanol (3-1)) 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio216como un sólido blanco.

[3895] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 444,3, t<R>= 2,78 minutos

[3896] Preparación del ejemplo 152: 12,12-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3897]

[3899] A una solución de 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio216(65 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (4 ml) se añadió ácido trifluoroacético (230 μl, 3,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/etanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El producto resultante se trituró en diclorometano, se filtró y se secó para proporcionar 12,12-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 152como un sólido blanco.

[3900] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 360,3, t<R>= 2,09 minutos

[3901] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 360,2, t<R>= 2,10 minutos

[3902] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO, 80 °C) δ 12,93 (1 H, s), 8,00 - 7,99 (1 H, m), 7,90 - 7,88 (2 H, m), 7,51 - 7,45 (3 H, m), 7,31 - 7,28 (1 H, m), 7,13 - 7,07 (1 H, m), 5,39 - 5,31 (2 H, m), 4,71 (2 H, t,J= 16,9 Hz), 3,71 - 3,52 (2 H, m) ppm. Ejemplo 153: (13R)-17-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3905]

[3907] El ejemplo 153 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[3908] Preparación del intermedio 217: terc-butil-[(7-fluoro-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano

[3911]

[3913] A una solución agitada de 7-fluoro-1H-indazol-5-ol (4,858 g, 31,933 mmol) en DCM (100 ml) se añadió imidazol (2,609 g, 38,32 mmol) seguido de terc-butildimetilclorosilano (5,295 g, 35,126 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró sobre una capa de celite y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar terc-butil-[(7-fluoro-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio217.

[3914] El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[3915] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 267,0, t<R>= 1,153 minutos

[3916] Preparación del intermedio 218: terc-butil-[(7-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano

[3919]

[3921] Se añadió 1-yodopirrolidina-2,5-diona (7,601 g, 33,785 mmol) en DMF (30 ml) a una solución de terc-butil-[(7-fluoro-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio217(6 g, 22,523 mmol) en DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución de tiosulfato de sodio al 10 % (300 ml) a 0 °C y la mezcla se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando como eluyente heptano/EtOAc (90:10) para proporcionar terc-butil-[(7-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio218como una goma transparente pegajosa.

[3922] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 392,9, t<R>=1,316 minutos

[3923] Preparación del intermedio 219: terc-butil-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-dimetil-silano

[3926]

[3928] A una solución de terc-butil-[(7-fluoro-3-yodo-1H-indazol-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio218(5,340 g, 13,612 mmol) en 54 ml de DCM se añadieron ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (0,518 g, 2,722 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (3,734 ml, 40,836 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 x 500 ml) y salmuera (500 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de n-heptano/EtOAc (100:0 a 90:10) como eluyentes. Las fracciones deseadas se combinaron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar terc-butil-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-dimetil-silano intermedio219como un aceite incoloro.

[3929] Método B de LCMS: [M-84+H]<+>= 392,9, t<R>= 1,577 minutos

[3930] Preparación del intermedio 220: 7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol

[3933]

[3935] Se disolvió terc-butil-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-dimetil-silano intermedio219(5,390 g, 11,314 mmol) en 35 ml de THF. La mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió TBAF 1 M en THF (14,708 ml, 14,708 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con EtOAc y la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 (x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida para obtener un sólido que se trituró con DCM para obtener 7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio220como un sólido blanco.

[3936] Método LCMS C: [M+H]<+>= 363,0, t<R>= 4,563 minutos

[3937] Preparación del intermedio 221: N-[(3R)-3-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo

[3940]

[3942] A una solución de 7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio220(700 mg, 1,93 mmol) enN,N-dimetilformamida (8 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de cesio (942 mg, 2,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió gota a gota una solución de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (638 mg, 2,12 mmol) enN,N-dimetilformamida (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato intermedio221como un aceite incoloro.

[3943] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 568,2, t<R>= 3,30 minutos

[3944] Preparación del intermedio 222: N-[(3R)-3-[7-fluoro-3-[3-(hidroximetil) fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[3947]

[3949] A una solución de N-[(3R)-3-(7-fluoro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio221(755 mg, 1,33 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (241 mg, 1,60 mmol) y fosfato potásico tribásico (848 mg, 4,00 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (2 ml), se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (76 mg, 0,066 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (62 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 2 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo utilizando 99/1 a 40/60 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[7-fluoro-3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio222como un sólido amarillo.

[3950] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 548,4, t<R>= 3,09 minutos

[3951] Preparación del intermedio 223: (13R)-17-fluoro -13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3952]

[3954] Una solución deN[(3R)-3-[7-fluoro-3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio222(550 mg, 1,00 mmol) y carbonato de cesio (1,95 g, 6,00 mmol) en acetonitrilo seco (150 ml) se agitó a 85 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/(acetato de etilo/etanol 3/1) 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar (13R)-17-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio223como un sólido blanco.

[3955] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 440,3, t<R>= 3,08 minutos

[3956] Preparación del ejemplo 153: (13R)-17-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3959]

[3961] A una solución de (13R)-17-fluoro-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio223(346 mg, 0,79 mmol) en diclorometano (19 ml) se añadió ácido trifluoroacético (1,20 ml, 15,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El producto resultante se trituró en diclorometano, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-17-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 153como un sólido blanco.

[3962] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,41 minutos

[3963] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,2, t<R>= 2,33 min

[3964] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,70 (1 H, s), 7,93 - 7,81 (3 H, m), 7,51 - 7,46 (1 H, m), 7,33 - 7,29 (1 H, m), 7,08 (1 H, s), 6,88 (1 H, dd,J=1,3, 12,1 Hz), 5,77 - 5,73 (1 H, m), 4,84 - 4,80 (1 H, m), 4,62 - 4,54 (1 H, m), 3,58 - 3,53 (1 H, m), 2,93 - 2,85 (1 H, m), 2,44 - 2,37 (1 H, m), 1,41 - 1,38 (4 H, m)ppm.

[3965] Ejemplo 154: (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3966]

[3968] El ejemplo 154 se prepara según la ruta de síntesis descrita a continuación.

[3969] Preparación del intermedio 224: 1-(6-cloropirazin-2-il) etanol

[3972]

[3974] A una solución de 1-(6-cloropirazin-2-il)etanona (1,00 g, 6,39 mmol) en metanol (15 ml) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (725 mg, 19,2 mmol) en pequeñas porciones. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y después una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 1-(6-cloropirazin-2-il)etanol intermedio224como un aceite incoloro.

[3975] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 8,74 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 5,73 (d, 1 H), 4,79 (m, 1 H), 1,4 (d, 3 H) ppm.

[3976] Preparación del intermedio 225: 1-[6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]etanol

[3979]

[3981] Se calentó 1-(6-cloropirazin-2-il)etanol intermedio224(970 mg, 6,12 mmol) en 1,4-dioxano (60 ml) a 60 °C y todo el sólido insoluble se filtró. Al agua filtrada (6 ml), se añadieronterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) indazol-5-il]oxi-silano (3,08 g, 6,73 mmol), carbonato de potasio (1,69 g, 12,2 mmol) y finalmente paladio, trifenilfosfano (212 mg, 0,183 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 10 minutos, después se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 40 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 80/20 a 50/50 como eluyente para proporcionar 1-[6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]etanol intermedio225como un aceite marrón.

[3982] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,19 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,09 (dd, 1 H), 5,94(dd, 1 H), 5,7 (d, 1 H), 4,94 (qn, 1 H), 3,93/3,78 (dt+td, 2 H), 2,48/2,05 (m+dd, 2 H), 2,09/1,79 (m+m, 2 H), 1,62 (qn, 2 H), 1,5 5 (d, 3 H), 0,99 (s, 9 H), 0,24/0,23 (s/s, 6 H) ppm.

[3983] Preparación del intermedio 226: 3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-olato(sal de tetrabutilamonio)

[3984]

[3986] A una solución de 1-[6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]etanol intermedio225(2,61 g, 5,74 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (6,3 ml, 6,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 minutos y el sólido se filtró y después se lavó con THF (10 ml) y con éter dietílico para proporcionar tetrabutilamonio de 3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-olato intermedio226como un sólido blanquecino. La relación base ácido es de aproximadamente 1:2.

[3987] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,1 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 7,52 (brs., 1 H), 7,39 (d, 1 H), 6,9 (dd, 1 H), 5,78 (dd, 1 H), 4,9 (q, 1 H), 3,91/3,73 (brd+td, 2 H), 2,53-1,53 (m, 6 H), 1,51 (d, 3 H) ppm.

[3988] Preparación del intermedio 227: N-[(3R)-3-[3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil] carbamato de bencilo

[3991]

[3993] A una suspensión de tetrabutilamonio de 3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-olato intermedio226(2,24 g, 3,96 mmol) enN,N-dimetilformamida (20 ml) a 45 °C se añadió carbonato de cesio (5,21 g, 16,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 minutos, después se añadió una solución de sulfonato de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil]metanol (1,51 g, 5,00 mmol) enN,N-dimetilformamida (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 3 horas. La solución caliente se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido se suspendió en éter dietílico, después se filtró y se secó para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo como una mezcla de diastereómeros intermedio227como un sólido beige.

[3994] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,19 (s, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,41-7,19 (m, 6 H), 7,15 (dd, 1 H), 5,94 (dd, 1 H), 5,68 (d, 1 H), 4,98 (s, 2 H), 4,97 (m, 1 H), 4,51 (m, 1 H), 3,92/3,78 (brd+m, 2 H), 3,18 (m, 2 H), 2,48/2,04 (m+m, 2 H), 2,08/1,78 (m+m, 2 H), 1,87/1,79 (m+m, 2 H), 1,62 (m, 2 H), 1,57 (d, 3 H), 1,31 (d, 3 H) ppm. Preparación del intermedio 228: (7S,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[3995]

[3997] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio227(1,80 g, 3,30 mmol) enN,N-dimetilformamida seca (50 ml) se añadió hidróxido de potasio (555 mg, 9,90 mmol) a 30 °C en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 60 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó y se separó como los diastereómeros mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 50/50 a 0/100 como eluyente para proporcionar (7S,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio228como un sólido blanco.

[3998] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,23 (d, 1 H), 8,66 (d, 1 H), 7,87/7,85 (t/t, 1 H), 7,78/7,77 (d/d, 1 H), 7,72/7,71 (d/d, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 5,94 (q, 1 H), 5,93 (dd, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 3,91/3,77 (dq+td, 2 H), 3,53/2,83 (m+m, 2 H), 2,48/2,05 (m+m, 2 H), 2,3/1,33 (td+td, 2 H), 2,09/1,8 (m+m, 2 H), 1,68 (d, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,37 (d, 3 H) ppm.

[3999] Preparación del ejemplo 154: (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4002]

[4004] A una suspensión de (7S,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio228(460 mg, 1.1 mmol) en una mezcla de metanol (77 ml) y agua (11 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,93 ml, 5,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El metanol se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 90/10 a 0/100 como eluyente para proporcionar (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 154como un sólido blanco.

[4005] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354,2, t<R>= 2,03 minutos

[4006] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354,3, t<R>= 1,89 minutos

[4007] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 13,48 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 7,85 (dd, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,51 (d, 1 H), 6,99 (dd, 1 H), 5,94 (q, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 3,53/2,83 (dq+td, 2 H), 2,32/1,33 (t+td, 2 H), 1,68 (d, 3 H), 1,37 (d, 3 H) ppm.

[4008] Ejemplo 155: (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4009]

[4012] El ejemplo 155 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4014] Preparación del intermedio 229: (7R,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4017]

[4020] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[6-(1-hidroxietil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio227(1,80 g, 3,30 mmol) enN,N-dimetilformamida seca (50 ml) se añadió hidróxido de potasio (555 mg, 9,90 mmol) a 30 °C en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 60 minutos. El sólido se retiró por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó y se separó como diastereómeros mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 50/50 a 0/100 como eluyente para proporcionar (7R,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio229como un sólido blanco.

[4022] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 9,28/9,1 (s/s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,13/7,91 (d/d, 1 H), 7,72/7,69 (d/d, 1 H), 7,56/7,18 (t/t, 1 H), 7,06/7,04 (dd/dd, 1 H), 6,14/5,78 (q/q, 1 H), 5,93 (dd, 1 H), 4,89 (m, 1 H), 3,93/3,78 (dq+td, 2 H), 3,24/2,98 (dq+dt, 2 H), 2,46/2,03 (td+dq, 2 H), 2,07/1,78 (m+m, 2 H), 1,75/1,6 (m+m, 2 H), 1,75 (d, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,5/1,4 (d/d, 3 H) ppm.

[4024] Preparación del ejemplo 155: (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4027]

[4030] A una suspensión de (7R,13R)-7,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio229(86 mg, 0,20 mmol) en a una mezcla de metanol (14 ml) y agua (2,0 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (190 mg, 0,98 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y agua. El metanol se evaporó mientras precipitaba el sólido. El sólido se filtró y se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 155como un sólido blanco.

[4031] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 354,2, t<R>= 2,14 minutos

[4032] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 354,3, t<R>= 2,03 minutos

[4033] RMN de<1>H (500 MHz, d6-DMSO) δ 13,47(s, 1 H), 9,29/9,11 (s/s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,15/7,9 (d/d, 1 H), 7,55/7,17 (dd/dd, 1 H), 7,52/7,48 (d/d, 1 H), 7/6,98 (dd/dd, 1 H), 6,13/5,78 (q/q, 1 H), 4,89/4,34 (m/m, 1 H), 3,69/3,24/2,98/2,98 (dq+dq/dq+dq, 2 H), 2,76/1,77/1,59/1,42 (dd+td/dd+td, 2 H), 1,75/1,51 (d/d, 3 H), 1,38/1,37 (d/d, 3 H) ppm.

[4034] Ejemplo 156: (13S)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4037]

[4039] El ejemplo 156 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4040] Preparación del intermedio 230: [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]metanol

[4043]

[4045] A una solución de (6-cloropirazin-2-il) metanol (200 mg, 1,66 mmol) en 1,4-dioxano (10,8 ml) y agua (1,2 ml) se añadió a temperatura ambienteterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxi-silano (760 mg, 1,66 mmol) y carbonato de potasio (380 mg, 2,76 mmol). La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (161 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 99/1 a 70/30 como eluyente para proporcionar [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]metanol intermedio230como un sólido amarillo.

[4046] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 441,3, t<R>= 3,36 minutos

[4047] Preparación del intermedio 231: 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol

[4050]

[4051] A una solución de [6-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]pirazin-2-il]metanol intermedio230(594 g, 1,35 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota a temperatura ambiente una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (1,48 ml, 1,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para obtener 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio231como un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4052] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 327,3, t<R>= 2,01 minutos

[4053] Preparación del intermedio 232 : N-[(3S)-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4056]

[4058] Se preparó [(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato según los mismos procedimientos de síntesis que el intermedio199partiendo del (2R)-4-aminobutan-2-ol.

[4059] A una mezcla de 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol intermedio231(0,414 g, 1,27 mmol) enN,N-dimetilformamida (12 ml) se añadió carbonato de cesio (825 mg, 2,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Después, se añadió [(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (421 mg, 1,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió [(1R)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato adicional (57 mg, 0,19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionarN-[(3S)-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil] carbamato de bencilo intermedio232como un sólido amarillo.

[4060] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 532,3, t<R>= 2,79 minutos

[4061] Preparación del intermedio 233: (13S)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4064]

[4066] A una solución deN-[(3S)-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio232(562 mg, 1,06 mmol) en acetonitrilo seco (53 ml) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de potasio (297 mg, 5,30 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetonitrilo y el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (13S)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio233como una espuma amarilla.

[4067] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 424,3, t<R>= 2,54 minutos

[4068] Preparación del ejemplo 156: (13S)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4071]

[4073] A una solución de (13S)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio233(183 mg, 0,43 mmol) en metanol (7,4 ml) y agua (1,2 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (409 mg, 2,15 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se cristalizó en diclorometano, se filtró y se secó para proporcionar (13S)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 156como un polvo crema.

[4074] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 340,2, t<R>= 1,86 minutos

[4075] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 340,3, t<R>= 1,81 minutos

[4076] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,49 - 13,48 (1 H, m), 9,27 (1 H, s), 8,52 (1 H, s), 7,86 - 7,81 (2 H, m), 7,51 (1 H, d,J= 8,8 Hz), 6,99 (1 H, dd,J=2,4, 9,0 Hz), 5,69 (1 H, d,J= 15,6 Hz), 5,18 - 5,14 (1 H, m), 4,62 - 4,58 (1 H, m), 3,52 -3,46 (1 H, m), 2,95 - 2,87 (1 H, m), 2,35 - 2,28 (1 H, m), 1,40- 1,37 (4 H, m) ppm.

[4077] Ejemplo 157: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4080]

[4082] El ejemplo 157 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema C general.

[4083] Preparación del intermedio 234: 5-metoxi-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[4084]

[4086] A una solución de 6-metoxi-2-metil-piridin-3-amina (4,0 g, 28,95 mmol) en ácido acético (40 ml) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de nitrato de sodio (2,99 g, 43,42 mmol) en agua (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar 5-metoxi- 1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio234como un sólido marrón.

[4087] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 150,2, t<R>= 1,33 minutos

[4088] Preparación del intermedio 235: 3-yodo-5-metoxi-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[4091]

[4093] A una solución de 5-metoxi-1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio234(1,88 g, 12,6 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadióN-yodosuccinimida (3,40 g, 15,12 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiaciones de microondas a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de tiosulfato de sodio y se añadió acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar 3-yodo-5-metoxi-1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio235como un sólido naranja.

[4094] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 276,0, t<R>= 2,08 minutos

[4095] Preparación del intermedio 236: 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina

[4098]

[4100] A una solución de 3-yodo-5-metoxi-1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio235(700 mg, 2,54 mmol) en diclorometano (4,6 ml) se añadió ácido 4-metilbencenosulfónico monohidrato (242 mg, 1,27 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0,46 ml, 5,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio236como un aceite naranja.

[4101] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 360,1, t<R>= 2,82 minutos

[4102] Preparación del intermedio 237: 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol

[4103]

[4105] A una solución de 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio236(912 mg, 2,54 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió yoduro de sodio (1,14 g, 7,62 mmol) y trimetilclorosilano (0,97 ml, 7,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1,5 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/(acetato de etilo/etanol (3:1)) 100/0 a 30/70 como eluyente. El producto resultante se trituró en acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol intermedio237como un sólido amarillo pálido.

[4106] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 346,1, t<R>= 1,74 minutos

[4107] Preparación del intermedio 238: N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo

[4110]

[4112] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol intermedio237(140 mg, 0,41 mmol) en acetonitrilo (3,5 ml) se añadió carbonato de cesio (240 mg, 0,81 mmol) y [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metilpropil]metanosulfonato intermedio199(159 mg, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil] carbamato de bencilo intermedio238(como un sólido beige).

[4113] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 551,2, t<R>= 3,17 minutos

[4114] Preparación del intermedio 239: N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4117]

[4119] A una suspensión de N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio238(210 mg, 0,38 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y agua (0,11 ml) se añadió ácido 3-(hidroximetil)fenil]borónico (69 mg, 0,46 mmol) y fosfato potásico tribásico (242 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 minutos y se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (22 mg, 0,02 mmol) y Xphos (18 mg, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a 105 °C durante 7 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio239como un aceite incoloro.

[4120] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 531,4, t<R>= 3,00 minutos

[4121] Preparación del intermedio 240: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19, 20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21 -heptaen-9-ona

[4124]

[4126] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio239(156 mg, 0,29 mmol) en acetonitrilo seco (40 ml) se añadió carbonato de cesio (574 mg, 1,76 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 2 h. La suspensión se filtró y las sales se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio240como un aceite incoloro.

[4127] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 423,4, t<R>= 2,88 minutos

[4128] Preparación del ejemplo 157: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4131]

[4133] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio240(124 mg, 0,29 mmol) en metanol (5,5 ml) y agua (0,8 ml) ácido p-toluenosulfónico (280 mg, 1,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y la reacción se detuvo cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se añadió acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 96/4 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 157como un sólido blanco.

[4134] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,17 minutos

[4135] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,15 minutos

[4136] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,25 (1 H, brs), 8,58 (1 H, s), 8,04 - 7,93 (2 H, m), 7,71 (1 H, t, J=6,3 Hz), 7,42 (1 H, t, J=7,7 Hz), 7,22 - 7,18 (1 H, m), 6,81 (1 H, d, J=9,1 Hz), 5,61 - 5,53 (1 H, m), 5,51 - 5,44 (1 H, m), 5,10 - 5,03 (1 H, m), 3,43 - 3,36 (1 H, m), 3,02 - 2,94 (1 H, m), 2,45 - 2,36 (1 H, m), 1,39 (3 H, d, J=6,2 Hz), 1,38 - 1,34 (1 H, m) ppm. Ejemplo 158: (12R)-4,12-dimetil-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona

[4139]

[4141] El ejemplo 158 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4142] Preparación del intermedio 241: (4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)metanol

[4145]

[4147] A una suspensión de 4-bromo-1-metil-imidazol-2-carboxilato de metilo (3,0 g, 13,76 mmol) en metanol (30 ml) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio en porciones (1,14 g, 30,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. Se añadió más borohidruro de sodio (1,14 g, 30,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y metanol y después se evaporó bajo presión reducida. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar (4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)metanol intermedio241como un sólido blanco.

[4148] Método H de LCMS: [M+H]<+>= 191-193, t<R>= 0,93 minutos

[4149] Preparación del intermedio 242: [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]metanol

[4152]

[4154] A una solución deterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (753 mg, 1,64 mmol), (4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)metanol intermedio241(250 mg, 1,31 mmol) y fosfato de potasio tribásico (833 mg, 3,93 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (150 μl) se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (76 mg, 0,065 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6',6'-triisopropilbifenilo (62 mg, 0,131 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se dividió en porciones entre agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 y después diclorometano/metanol 90/10 para proporcionar [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]metanol intermedio242como un aceite amarillo.

[4155] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 443,3, t<R>= 2,33 minutos

[4156] Preparación del intermedio 243: N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-1-metil- imidazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4159]

[4161] A una suspensión de [4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]metanol intermedio242(100 mg, 0,226 mmol) y carbonato de cesio (220 mg, 0,678 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (88 mg, 0,294 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas. Se añadió carbonato de cesio (220 mg, 0,678 mmol) adicional y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-1-metil-imidazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio243como un aceite amarillo.

[4162] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 534,4, t<R>= 2,08 minutos

[4163] Preparación del intermedio 244: (12R)-4,12-dimetil-18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen -8-ona

[4166]

[4168] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[2-(hidroximetil)-1-metil-imidazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio243(200 mg, 0,375 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió hidróxido de potasio (105 mg, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 90/10 como eluyente para (12R)-4,12-dimetil-18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona intermedio244como un aceite amarillo.

[4169] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,3, t<R>= 2,16 minutos

[4170] Preparación del ejemplo 158: (12R)-4,12-dimetil-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona

[4173]

[4175] A una solución de (12R)-4,12-dimetil-18-(oxan-2-il)-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona intermedio244(56 mg, 0,13 mmol) en metanol (5 ml) y se añadió agua (0,5 ml) de ácidop-toluenosulfónico monohidrato (125 mg, 0,66 mmol) La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se neutralizó mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. El residuo se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (12R)-4,12-dimetil-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-onaejemplo 158como un polvo crema.

[4176] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 1,67 minutos

[4177] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 1,73 minutos

[4178] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,6 – 12,4 (1 H; m), 8,32 (1 H, d, J=2,3 Hz), 7,88 - 7,85 (1 H, m), 7,42 (1 H, s), 7,32 - 7,29 (1 H, m), 6,85 (1 H, dd, J=2,5, 8,9 Hz), 5,48 (1 H, d, J=14,8 Hz), 5,01 - 4,96 (1 H, m), 4,62 -4,52 (1 H, m), 3,63 - 3,62 (3 H, m), 2,91 - 2,78 (1 H, m), 2,45 - 2,38 (1 H, m), 1,39 (3 H, d, J=5,9 Hz), 1,27 - 1,24 (2 H, m) ppm. Ejemplo 159: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4181]

[4183] El ejemplo 159 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[4184] Preparación del intermedio 245: 4,5-dibromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil) triazol

[4187]

[4189] A una solución de 4,5-dibromo-2H-triazol (3,40 g, 15,0 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 ml) enfriada de -10 °C se añadió carbonato de potasio (4,14 g, 30,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió gota a gota 2-(2-bromoetoxi)tetrahidropirano (3,44 g, 16,50 mmol) enN,N-dimetilformamida (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 90/10 a 80/20 como eluyente para proporcionar 4,5-dibromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)triazol intermedio245como un líquido incoloro.

[4190] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,1, t<R>= 2,69 minutos

[4191] Preparación del intermedio 246: 4-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil) triazol

[4194]

[4196] A una solución de 4,5-dibromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil) triazol intermedio245(1,90 g, 5,35 mmol) en THF (50 ml) enfriada a -20 °C se añadió gota a gota una solución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en THF (3,20 ml, 6,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se diluyó con una solución saturada de cloruro de amonio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 100/0 a 90/10 como eluyente para proporcionar 4-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)triazol intermedio246como un líquido incoloro.

[4197] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 276-278, t<R>= 2,34 minutos

[4198] Preparación del intermedio 247: 2-(4-bromotriazol-2-il) etanol

[4201]

[4203] A una solución de 4-bromo-2-(2-tetrahidropiran-2-iloxietil)triazol intermedio246(2,45 g, 8,88 mmol) en THF (70 ml) enfriada a 0 °C se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en 1,4-dioxano (6,66 ml, 26,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 70/30 como eluyente para proporcionar 2-(4-bromotriazol-2-il)etanol intermedio247como un líquido incoloro.

[4204] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 192-194, t<R>= 1,20 minutos

[4205] Preparación del intermedio 248: 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]triazol-2-il]etanol

[4208]

[4210] A una solución de 2-(4-bromotriazol-2-il)etanol intermedio247(420 mg, 2,18 mmol) en 1,4-dioxano (70 ml) y agua (7 ml) se añadióterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxisilano (1,20 g, 2,62 mmol) y fosfato potásico tribásico (1,39 g, 6,56 mmol). La solución se purgó con argón y se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (126 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 80/20 como eluyente para proporcionar 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]triazol-2-il] etanol intermedio248como un aceite marrón pálido.

[4211] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 444,3, t<R>= 3,28 minutos

[4212] Preparación del intermedio 249: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4215]

[4217] A una suspensión de 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]triazol-2-il]etanol intermedio248(480 mg, 1,08 mmol) y carbonato de cesio (1,05 g, 3,24 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió una solución de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil] metanosulfonato (391 mg, 1,29 mmol) en acetonitrilo (5 ml). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. Se añadieron acetonitrilo (25 ml) y carbonato de cesio (1,05 g, 3,24 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar las sales y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 70/30 a 60/40 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona intermedio249como un sólido blanco.

[4218] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 427,3, t<R>= 2,50 minutos

[4219] Preparación del ejemplo 159: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4222]

[4224] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona intermedio249(100 mg, 0,23 mmol) en metanol (14 ml)) y agua (2 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (222 mg, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró parcialmente bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El producto resultante se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-13- metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 159como un sólido blanco.

[4225] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 343,3, t<R>= 1,89 minutos

[4226] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 343,3, t<R>= 1,90 minutos

[4227] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,12 (1 H, s), 8,12 (1 H, s), 7,64 (1 H, t, J=6,0 Hz), 7,53 - 7,44 (2 H, m), 6,96 (1 H, dd, J=2,0, 9,0 Hz), 4,90 - 4,84 (1 H, m), 4,78 - 4,72 (2 H, m), 4,62 - 4,56 (1 H, m), 4,34 - 4,27 (1 H, m), 3,42 - 3,29 (1 H, m), 2,96 - 2,89 (1 H, m), 2,13 - 2,06 (1 H, m), 1,38 - 1,34 (4 H, m)ppm.

[4228] Ejemplo 160: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona

[4231]

[4233] El ejemplo 160 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[4234] Preparación del intermedio 250: 2-(5-bromotiazol-2-il) etanol

[4237]

[4239] A una solución de 2-(5-bromotiazol-2-il)acetato de etilo (1,50 g, 6,00 mmol) en THF (20 ml) enfriada a 0 °C se añadió una solución de borohidruro de sodio (340 mg, 9,00 mmol) en etanol (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua a 0 °C y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 2-(5-bromotiazol-2-il)etanol intermedio250como un aceite amarillo.

[4240] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 208-210, t<R>= 1,46 minutos

[4241] Preparación del intermedio 251: 2-(5-bromotiazol-2-il)etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato

[4244]

[4246] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (480 mg, 2,38 mmol) y piridina (0,35 ml, 4,32 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota una solución de 2-(5-bromotiazol-2-il)etanol intermedio250(450 mg, 2,16 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió una solución de (2S)-4-aminobutan-2-ol (210 mg, 2,38 mmol) y DIPEA (0,75 ml, 4,32 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron de nuevo con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 M, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 20/80 como eluyente para proporcionar 2-(5-bromotiazol-2-il)etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio251como un aceite amarillo.

[4247] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 325,1, t<R>= 1,75 minutos

[4248] Preparación del intermedio 252: 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato

[4249]

[4251] A una solución de 2-(5-bromotiazol-2-il)etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio251(350 mg, 1,08 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (1 ml), se añadióterc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxi-silano (600 mg, 1,30 mmol) y fosfato potásico tribásico (690 mg, 3,25 mmol). La solución se purgó con nitrógeno y después se añadieron XPhos (52 mg, 0,11 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (63 mg, 0,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiaciones de microondas a 90 °C durante 1,5 horas. La reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 100/0 a 30/70 como eluyente para proporcionar 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio252como un aceite incoloro.

[4252] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 575,4, t<R>= 3,32 minutos

[4253] Preparación del intermedio 253: sulfonato de [(1S)-3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil]metano

[4256]

[4258] A una solución de 2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio252(530 mg, 0,92 mmol) y trietilamina (0,26 ml, 1,84 mmol) en diclorometano (8 ml) enfriado a 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,09 ml, 1,20 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar [(1S)-3-[2-[5-[5-[tercbutil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil]metanosulfonato intermedio253como un aceite amarillo.

[4259] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 653,5, t<R>= 3,45 minutos

[4260] Preparación del intermedio 254: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona

[4261]

[4263] A una solución de [(1S)-3-[2-[5-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]tiazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil]metanosulfonato intermedio253(500 mg, 0,77 mmol) enN,N-dimetilformamida seca (195 ml) a 80 °C se añadió gota a gota durante 2 horas una solución de carbonato de cesio (750 mg, 2,30 mmol) enN,N-dimetilformamida seca (190 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se diluyó con salmuera y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 20/80 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2- il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona intermedio254como aceite incoloro.

[4264] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 443,4, t<R>= 2,43 minutos

[4265] Preparación del ejemplo 160: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona

[4268]

[4270] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1 (20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona intermedio254(44 mg, 0,10 mmol) en metanol (7 ml) y agua (1 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (95 mg, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 24 horas. El disolvente se retiró parcialmente al 5 % bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trituró en éter diisopropílico, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 160como un sólido amarillo claro.

[4271] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 359,3, t<R>= 1,87 minutos

[4272] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 359,3, t<R>= 1,87 minutos

[4273] RMN de<1>H (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,22 (1 H, s), 7,99 (1 H, s), 7,92 (1 H, dd, J=4,4, 8,2 Hz), 7,50 - 7,47 (1 H, m), 7,39 (1 H, d, J=2,5 Hz), 6,97 (1 H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 4,71 - 4,61 (2 H, m), 4,14 - 4,08 (1 H, m), 3,61 - 3,53 (1 H, m), 3,41 - 3,34 (2 H, m), 2,93 - 2,86 (1 H, m), 2,08 - 2,08 (1 H, m), 1,41 - 1,38 (4 H, m) ppm.

[4274] Ejemplo 161: (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4275]

[4277] El ejemplo 161 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema L general.

[4278] Preparación del intermedio 255: terc-butil-[2-(1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano

[4281]

[4283] A una solución de 2-(1H-imidazol-2-il)etanol (1,2 g, 10,7 mmol) enN,N-dimetilformamida (11,5 ml) a temperatura ambiente se le añadieron imidazol (1,09 g, 16,05 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (1,61 g, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de cloruro de litio al 10 %, agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producirterc-butil-[2-(1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio255como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4284] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 227,3, t<R>= 1,64 minutos

[4285] Preparación de los intermedios 256A y 256B: terc-butil-[2-(4,5-dibromo-1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano y 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)etoxi-terc-butil-dimetil-silano

[4288]

[4290] Intermedio256AIntermedio256B

[4291] A una suspensión de terc-butil-[2-(1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio255(2,379 g, 10,52 mmol) en THF (350 ml) a temperatura ambiente se añadióN-bromosuccinimida (1,955 g, 11,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 95/5 como eluyente, para proporcionar dos productos diferentes:

[4292] Terc-butil-[2-(4,5-dibromo-1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio256Acomo un aceite incoloro; Método F de LCMS: [M+H]<+>= 383,1-385,1-387,0, t<R>= 3,00 minutos,

[4293] y 2-(4-bromo-1H-imidazol-2-il)etoxi-terc-butil-dimetil-silano intermedio256Bcomo un aceite incoloro; Método F de LCMS: [M+H]<+>= 305,1-307,1, t<R>= 2,34 minutos

[4294] Preparación del intermedio 257: terc-butil-[2-(4,5-dibromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano

[4295]

[4297] A una suspensión deterc-butil-[2-(4,5-dibromo-1H-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio256A(600 mg, 1,56 mmol) enN,N-dimetilformamida (2,5 ml) a temperatura ambiente se añadió carbonato de potasio (473 mg, 3,43 mmol) seguido de yodometano (0,11 ml, 1,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionarterc-butil-[2-(4,5-dibromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio257como un sólido amarillo que se utilizó sin purificación adicional. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 397,0-399,1-401,0, t<R>= 3,24 minutos

[4298] Preparación del intermedio 258: 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi-terc-butil-dimetilsilano

[4301]

[4303] A una solución desgasificada deterc-butil-[2-(4,5-dibromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi]-dimetil-silano intermedio257(614 mg, 1,54 mmol) en THF seco (24 ml) a -78 °C, se añadió una solución 2,5 M de n-BuLi en THF (0,6 ml, 1,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se calentó a temperatura ambiente. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi-terc-butil-dimetil-silano intermedio258como un aceite amarillo.

[4304] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 319,2-321,2, t<R>= 2,70 minutos

[4305] Preparación del intermedio 259: 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etanol

[4308]

[4310] A una solución de 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etoxi-terc-butil-dimetil-silano intermedio258(300 mg, 0,94 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (1,03 ml, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó durante 20 minutos. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etanol intermedio259como un sólido blanco.

[4311] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl3) δ 6,78 (1 H, s), 4,02 (2 H, t,J= 5,6 Hz), 3,89 (1 H, br. s), 3,57 (3 H, s), 2,83 (2 H, t,J=5,8 Hz) ppm.

[4312] Preparación del intermedio 260: 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etil-N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato

[4313]

[4315] A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (137 mg, 0,68 mmol) y piridina (0,10 ml, 1,24 mmol) en diclorometano (2,5 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota 2-(4-bromo-1- metil-imidazol-2-il)etanol intermedio259(128 mg, 0,62 mmol) en diclorometano (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió una mezcla de (2S)-4-aminobutan-2-ol (60 mg, 0,68 mmol) y DIPEA (0,21 ml, 1,24 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido de sodio y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de hidróxido de sodio 0,5 N y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 30/70 como eluyente para proporcionar 2-(4-bromo-1-metilimidazol-2-il)etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio260como un aceite incoloro.

[4316] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 320,1-322,1, t<R>= 1,17 minutos

[4317] Preparación del intermedio 261: 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]etil-N-[(3S)-3-hidroxibutil] carbamato

[4320]

[4322] A una solución desgasificada de 2-(4-bromo-1-metil-imidazol-2-il)etil-N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio260(102 mg, 0,32 mmol),terc-butil-dimetil-[1-tetrahidropiran-2-il-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-5-il]oxi-silano (175 mg, 0,38 mmol) y fosfato potásico tribásico (204 mg, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (2,7 ml) y agua (0,1 ml), se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (19 mg, 0,016 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (15 mg, 0,032 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 98/2 como eluyente para proporcionar 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio261como un aceite amarillo.

[4323] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 572,4, t<R>= 2,28 minutos

[4324] Preparación del intermedio 262: [(1S)-3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metilimidazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil]metanosulfonato

[4325]

[4327] A una solución de 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]etil N-[(3S)-3-hidroxibutil]carbamato intermedio261(112 mg, 0,20 mmol) y trietilamina (56 µl, 0,40 mmol) en diclorometano (2,2 ml) a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (20 ml, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar [(1S)-3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil] metanosulfonato intermedio262como un aceite incoloro.

[4328] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 650,4, t<R>= 2,53 minutos

[4329] Preparación del intermedio 263: (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-15 ona

[4332]

[4334] A una suspensión de carbonato de cesio (112 mg, 0,34 mmol) enN,N-dimetilformamida (6 ml) a 60 °C se añadió gota a gota [(1S)-3-[2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]-1-metil-imidazol-2-il]etoxicarbonilamino]-1-metil-propil]metanosulfonato intermedio262(75 mg, 0,11 mmol) enN,N-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se filtró sobre una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/ (acetato de etilo/etanol (3/1)) 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio263como un aceite amarillo.

[4335] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 440,3, t<R>= 1,71 minutos

[4336] Preparación del ejemplo 161: (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4337]

[4339] A una solución de (13R)-4,13-dimetil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(2l)-hexaen-9-ona intermedio263(38 mg, 0,086 mmol) en metanol (6 ml) y agua (0,8 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (82 mg, 0,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 90/10 como eluyente para proporcionar (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 161como un sólido blanco.

[4340] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 1,27 minutos

[4341] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 356,3, t<R>= 1,76 minutos

[4342] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,89-7,85 (1 H, m), 7,34 (1 H, s), 7,24 (1 H, d,J=9,6 Hz), 6,96 (1 H, dd,J= 2,4, 9,6 Hz), 5,58 (1 H, br, s), 4,77 - 4,67 (2 H, m), 4,60-4,55 (1 H, m), 3,67-3,62 (4 H, m), 3,45-3,32 (2 H, m), 3,04-2,94 (2 H, m), 2,18-2,09 (1 H, m), 1,64-1,50 (1 H, m), 1,46-1,39 (3 H, m) ppm.

[4343] Ejemplo 162: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4346]

[4348] El ejemplo 162 se prepara según la ruta de síntesis descrita en detalle a continuación.

[4349] Preparación del intermedio 264: 2-[(3R)-3-[(4-metil-5-nitro-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona

[4352]

[4354] Un vial presurizado que contiene una mezcla de carbonato de cesio (26,41 g, 83,56 mmol), Pd<2>(dba)<3>(1,64 g, 1,791 mmol), rac-BINAP (2,23 g, 3,581 mmol), (R)-2-(3-hidroxibutil)isoindolina-1,3-diona (18,32 g, 83,56 mmol) y 2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (10,3 g, 59,686 mmol) se suspendieron en tolueno (78 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre una capa de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 100/0 a 90/10 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-[(4-metil-5-nitro-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona intermedio264como un sólido blanco.

[4355] Método B de LCMS: [M+H]<+>= 356,0, t<R>= 1,020 minutos

[4356] Preparación del intermedio 265: 2-[(3R)-3-[(5-amino-4-metil-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona

[4359]

[4361] A una solución de 2-[(3R)-3-[(4-metil-5-nitro-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona intermedio264(14,6 g, 41,086 mmol) en acetato de etilo (240 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió paladio al 10 % en peso sobre carbono (2,9 g). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La suspensión se filtró sobre una capa de celite y se lavó con acetato de etilo. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando heptano/acetato de etilo 100/0 a 40/60 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-[(5-amino-4-metil-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona intermedio265como una espuma naranja.

[4362] Método E de LCMS: [M+H]<+>= 3526,1, t<R>= 2,092 minutos

[4363] Preparación del intermedio 266: N-[6-[(1R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-metil-propoxi]-4-metil-3-piridil]acetamida

[4366]

[4368] A la solución de 2-[(3R)-3-[(5-amino-4-metil-2-piridil)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona intermedio265(5,0 g, 15,36 mmol) y trietilamina (4,26 ml, 3 0,3 7 mmol) en diclorometano (75 ml) a 0 °C se añadió anhídrido acético (2,18 ml, 23,05 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar N-[6-[(1R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-metil-propoxi]-4-metil-3-piridil]acetamida intermedio266como un sólido blanco.

[4369] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 368,2, t<R>= 2,13 minutos

[4370] Preparación del intermedio 267: 2-[(3R)-3-(1-acetilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]isoindolina-1,3-diona

[4373]

[4374] Una solución N-[6-[(1R)-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-1-metil-propoxi]-4-metil-3-piridil]acetamida intermedio266(5,0 g, 13,60 mmol), anhídrido acético (5,79 ml, 61,24 mmol) y acetato de potasio (2,39 g, 20,41 mmol) en tolueno (70 ml) se agitó a 80 °C. Se añadió nitrito de isoamilo (7,33 ml, 54,437 mmol) y la mezcla resultante se agitó a80 °Cdurante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 2/1 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-(1-acetilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]isoindolina-1,3-diona intermedio267como un sólido amarillo.

[4375] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 379,3, t<R>= 2,63 minutos

[4376] Preparación del intermedio 268: [(3R)-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)butil]isoindolina-1,3-diona

[4379]

[4381] A una solución de 2-[(3R)-3-(1-acetilpirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]isoindolina-1,3-diona intermedio267(2,75 g, 7,28 mmol) en metanol (36 ml) se añadió una solución 7 N de amoniaco en metanol (5,20 ml, 36,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)butil]isoindolina-1,3-diona intermedio268como un sólido naranja pálido.

[4382] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 337,3, t<R>= 2,09 minutos

[4383] Preparación del intermedio 269: 2-[(3R)-3-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxi]butil]isoindolina-1, 3-diona

[4386]

[4388] A una solución de 2-[(3R)-3-(1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-iloxi)butil]isoindolina-1,3-diona intermedio268(673 mg, 2 mmol) en DMF (20 ml) se añadió N-yodo-succinimida (675 mg, 3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona intermedio269como un sólido amarillo.

[4389] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 463,2, t<R>= 2,54 minutos

[4390] Preparación del intermedio 270: 2-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil] isoindolina-1,3-diona

[4391]

[4393] A una solución del intermedio 2-[(3R)-3-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxi]butil]isoindolina-1,3-diona269(897 mg, 1,94 mmol) y DHP (0,53 ml, 5,82 mmol) en diclorometano (15 ml) y THF (5 ml) se añadió ácido metanosulfónico (25 μl, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 35/65 como eluyente para proporcionar 2-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]isoindolina-1,3-diona intermedio270como un sólido amarillo.

[4394] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 547,2, t<R>= 3,17 minutos

[4395] Preparación del intermedio 271: (3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutan-1-amina

[4398]

[4400] A una solución de 2-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil] isoindolina-1,3-diona intermedio270(800 mg, 1,464 mmol) en etanol (15,0 ml) a 0 °C, se añadió hidrazina monohidrato (0,22 ml, 4,392 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió THF (60 ml) y la mezcla se agitó durante 5 minutos, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con THF (15 ml), se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto de (3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxihutan-1-amina intermedio271como un sólido naranja. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4401] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 417,2, t<R>= 1,63 minutos

[4402] Preparación del intermedio 272: N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil] carbamato de bencilo

[4403]

[4405] A una solución de (3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutan-1-amina intermedio271(650 mg, 1,464 mmol) en diclorometano (15 ml) a 0 °C se añadieron sucesivamente trietilamina (0,24 ml, 1,75 mmol) y cloroformiato de bencilo (0,23 ml, 1,610 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo de 100:0 a 50:50 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio272como un aceite transparente.

[4406] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 551,1, t<R>= 3,17 minutos

[4407] Preparación del intermedio 273: N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4410]

[4412] A una solución desgasificada con argón de N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio272(320 mg, 0,581 mmol), ácido 3- (hidroximetil) fenilborónico (106 mg, 0,698 mmol), fosfato de potasio tribásico (370 mg, 1,744 mmol) y XPhos (28 mg, 0,058 mmol) en 1,4-dioxano (5,5 ml) y agua (0,5 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (34 mg, 0,029 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 1/1 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio273como un aceite amarillo pálido.

[4413] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 531,3, t<R>= 2,90 minutos

[4414] Preparación del intermedio 274: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4415]

[4417] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-c]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio273(180 mg, 0,339 mmol) en acetonitrilo (170 ml) se añadió hidróxido de potasio (95 mg, 1,69 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(2l)-heptaen-9-ona intermedio274como un sólido amarillo.

[4418] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 423,4, t<R>= 2,49 minutos

[4419] Preparación del ejemplo 162: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4422]

[4424] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(2l)-heptaen-9-ona intermedio274(84 mg, 0,199 mmol) en metanol (1,8 ml) y agua (0,2 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (189 mg, 0,994 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 80 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La mezcla de reacción se trituró con éter diisopropílico, se filtró y se secó para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 162como un sólido blanco.

[4425] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,45 minutos

[4426] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,48 minutos

[4427] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,64 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,97 (dd,J=4,8, 6,8 Hz, 1 H), 7,88 (d,J=7,6 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,49 (t,J=7,2 Hz, 1 H), 7,31 (d,J=8,4 Hz, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 5,76 (d,J= 12,8 Hz, 1 H), 4,84 (d,J=15,2 Hz, 1 H), 4,62 - 4,54 (m, 1 H), 3,61 - 3,58 (m, 1 H), 2,91 (t,J=14,0 Hz, 1 H), 2,36 (t,J=12,4 Hz, 1 H), 1,48 - 1,46 (m, 1 H), 1,44 (d,J =5,6 Hz, 3 H) ppm.

[4428] Ejemplo 163: 14-metil-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4429]

[4431] El ejemplo 163 se prepara según la ruta de síntesis descrita en detalle a continuación.

[4432] Preparación del intermedio 275: N-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-2-nitro-bencenosulfonamida

[4435]

[4437] A una mezcla de 3-yodo-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-amina (2,0 g, 5,83 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se añadió piridina (943 pL, 11,66 mmol) y cloruro de 2-nitrobencenosulfonilo (1,29 g, 5,83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se dividió en porciones entre acetato de etilo y agua. Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar N-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-2-nitro-bencenosulfonamida intermedio275como un sólido rosa.

[4438] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 529,1, t<R>= 2,83 minutos

[4439] Preparación del intermedio 276: N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-(2-nitrofenil)sulfonilamino]propil]carbamato de bencilo

[4442]

[4444] A una mezcla de N-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-2-nitro-bencenosulfonamida intermedio275(800 mg, 1,51 mmol) en acetonitrilo (200 ml) se añadieron carbonato de potasio (229 mg, 1,66 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (410 mg, 1,51 mmol). La mezcla de reacción 5 se agitó a 90 °C durante 16 horas. Se añadieron carbonato de potasio (229 mg, 1,66 mmol) y N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (410 mg, 1,51 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y la mezcla de reacción se disolvió con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro 10, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]propil]carbamato de bencilo intermedio276como un aceite amarillo. Método F de LCMS: [M+H]<+>= 720,2, t<R>= 3,09 minutos 15

[4445] Preparación del intermedio 277: N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]propil]carbamato de bencilo

[4446]

[4448] A una suspensión de N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-(2-nitrofenil)sulfonil-amino]propil]carbamato de bencilo intermedio276(810 mg, 1,15 mmol) y carbonato de cesio (749 mg, 2,30 mmol) enN,N-dimetilformamida (40 ml), se añadió 4-metilbencenotiol (171 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)amino]propil]carbamato de bencilo intermedio 277 como un sólido blanco.

[4449] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 535,1, t<R>= 2,75 minutos

[4450] Preparación del intermedio 278: N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]propil]carbamato de bencilo

[4453]

[4455] A una solución de N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]propil]carbamato de bencilo intermedio 277 (360 mg, 0,673 mmol) en acetonitrilo (54 ml) se añadió formaldehído (solución al 37 %) (18 ml) y triacetoxiborohidruro de sodio (570 mg, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 para proporcionar N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]propil] carbamato de bencilo intermedio278como un aceite marrón.

[4456] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 549,2, t<R>= 2,73 minutos

[4457] Preparación del intermedio 279: N-[3-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]-metilamino]propil]carbamato de bencilo

[4458]

[4460] A una suspensión de N-[3-[(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]propil]carbamato de bencilo intermedio278(150 mg, 0,273 mmol) en 1,4-dioxano (2,2 ml) y agua (0,11 ml), se añadieron ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (50 mg, 0,327 mmol) y fosfato potásico tribásico (173 mg, 0,819 mmol). La reacción se purgó con argón durante 10 minutos y se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (15 mg, 0,0136 mmol) y XPhos (13 mg, 0,0273 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de la reacción 10 se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 40/60 como eluyente para proporcionar N-15[3-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]-metil-amino] propil]carbamato de bencilo intermedio279como un aceite amarillo.

[4461] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 529,4, t<R>= 2,23 minutos

[4462] Preparación del intermedio 280: 14-metil-19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4465]

[4467] A una solución de N-[3-[[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]-metil-amino]propil]carbamato de bencilo intermedio279(110 mg, 0,208 mmol) en acetonitrilo seco (30 ml) se añadió carbonato de cesio (406 mg, 1,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La suspensión se filtró y se lavó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 como eluyente para proporcionar 14-metil-19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio280como un sólido amarillo.

[4468] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 421,3, t<R>= 2,59 minutos

[4469] Preparación del ejemplo 163: 14-metil-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4470]

[4472] A una solución de 14-metil-19-(oxan-2-il)-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio280((40 mg, 0,095 mmol) en metanol (1,8 ml) y agua (0,26 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (90 mg, 0,475 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar 14-metil-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 163como un sólido amarillo.

[4473] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 337,1, t<R>= 1,70 minutos

[4474] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 337,3, t<R>= 2,12 minutos

[4475] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,97 (1 H, bs), 8,03 (1 H, s), 7,98 - 7,94 (1 H, m), 7,48 - 7,36 (2 H, m), 7,23 - 7,20 (2 H, m), 7,01 (1 H, dd, J=2,3, 9,1 Hz), 5,45 - 5,26 (3 H, m), 3,49-3,27 (4 H, m), 3,06 - 3,05 (3 H, s), 2,05 – 1,97 (2 H, m) ppm.

[4476] Ejemplo 164: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4479]

[4481] El ejemplo 164 se prepara según la ruta de síntesis descrita en detalle a continuación.

[4482] Preparación del intermedio 281: 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[4485]

[4487] A una solución de 5-cloro-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (1,0 g, 6,51 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió A-yodosuccinimida (1,75 g, 7,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó bajo irradiaciones de microondas a 100 °C durante 25 minutos. El disolvente se evaporó parcialmente bajo presión reducida y el residuo se diluyó con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa orgánica se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio281como un sólido amarillo.

[4488] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 279,9, t<R>= 2,00 minutos

[4489] Preparación del intermedio 282: 5-cloro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina

[4490]

[4492] A una solución de 5-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio281(7,00 g, 25,05 mmol) en diclorometano (45 ml) se añadieron ácidop-toluenosulfónico monohidrato (2,38 g, 12,53 mmol) y después 3,4-dihidro-2H-pirano (4,11 ml, 45,09 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se añadió más diclorometano. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 75/25 como eluyente para proporcionar 5-cloro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio282como un sólido amarillo pálido.

[4493] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 364,0, t<R>= 2,75 minutos

[4494] Preparación del intermedio 283: 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina

[4497]

[4499] A una solución de 5-cloro-3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio282(4,10 g, 11,28 mmol) enN,N-dimetilformamida seca (160 ml) se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral) (2,25 g, 56,38 mmol) y metanol (2,28 ml, 56,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió cuidadosamente con agua. El disolvente se evaporó parcialmente bajo presión reducida y se añadieron agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 85/15 como eluyente para proporcionar 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio283como un aceite amarillo pálido.

[4500] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 360,0, t<R>= 2,82 minutos

[4501] Preparación del intermedio 284: 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol

[4504]

[4506] A una solución 3-yodo-5-metoxi-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina intermedio283(1,73 g, 4,84 mmol) en acetonitrilo (18 ml) y 1,2-dicloroetano (18 ml) se le añadió yoduro de sodio (2,17 g, 14,52 mmol) y después trimetilclorosilano (1,22 ml, 9,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/(acetato de etilo/etanol (3/1)) 100/0 a 30/70 como eluyente. El sólido resultante se trituró en acetonitrilo, se filtró y se secó para proporcionar 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol intermedio284como un sólido blanco.

[4507] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 346,0, t<R>= 1,85 minutos

[4508] Preparación del intermedio 285: N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo

[4511]

[4513] A una solución de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metil-propil]metanosulfonato intermedio199(783 mg, 2,6 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) se añadió carbonato de cesio (1,3 g, 4,0 mmol) y 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ol intermedio284(702 mg, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y se repartió con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 40/60 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio285como un sólido blanco.

[4514] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 551,2, t<R>= 3,17 minutos

[4515] Preparación del intermedio 286: N-[(3R)-3-[3-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4518]

[4520] A una suspensión de N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio285(420 mg, 0,76 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) y agua (0,2 ml), se añadió (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metanol (214 mg, 0,91 mmol) y fosfato potásico tribásico (484 mg, 2,28 mmol). La reacción se purgó con argón durante 10 minutos y después se añadieron Xphos (36 mg, 0,08 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (44 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/ (acetato de etilo/etanol (3/1)) 90/10 a 50/50 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio286como una espuma blanca.

[4521] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 532,3, t<R>= 2,23 minutos

[4522] Preparación del intermedio 287: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4525]

[4527] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo [4,3-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio286(250 mg, 0,47 mmol) en acetonitrilo seco (80 ml) se añadió carbonato de cesio (919 mg, 2,82 mg) mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas. La suspensión se filtró y las sales se lavaron con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio287como un aceite incoloro.

[4528] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 424,3, t<R>= 2,17 minutos

[4529] Preparación del ejemplo 164: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4532]

[4534] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona intermedio287(200 mg, 0,47 mmol) en metanol (11 ml) y agua (1,6 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (446 mg, 2,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 2 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se añadió acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/ (acetato de etilo-etanol (3-1)) 80/20 a 20/80 como eluyente. El sólido resultante se trituró en éter dietílico, se filtró, después se disolvió en diclorometano/metanol y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 164como un sólido blanco.

[4535] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 340,3, t<R>= 1,63 minutos

[4536] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 340,3, t<R>= 1,97 minutos

[4537] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,45 (1 H, s), 9,19 - 9,18 (1 H, m), 8,88 (1 H, s), 8,46-8,44 (1 H, m), 8,02 - 7,98 (1 H, m), 7,87 - 7,82 (1 H, m), 6,86 - 6,83 (1 H, m), 5,57 - 5,46 (2 H, m), 5,12 - 5,08 (1 H, m), 3,46 - 3,40 (1 H, m), 3,00 - 2,92 (1 H, m), 2,45 (1 H, d, J=14,3 Hz), 1,41 - 1,38 (4 H, m) ppm.

[4538] Ejemplo 165: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4539]

[4541] El ejemplo 165 se prepara según la ruta de síntesis descrita en detalle a continuación.

[4542] Preparación del intermedio 288: 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina

[4545]

[4547] A una solución de 5-bromo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (3,96 g, 20,0 mmol) y 3,4-dihidropirano (5,49 ml, 60,0 mmol) en diclorometano (45 ml) y THF (15 ml) se añadió ácido metanosulfónico (0,26 ml, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina intermedio288como un aceite amarillo pálido.

[4548] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 282,0-284,0, t<R>= 2,45 minutos

[4549] Preparación del intermedio 289: 1-tetrahidropiran-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-I,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridina

[4552]

[4554] A una mezcla desgasificada con argón de 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridina intermedio288(1,25 g, 4,43 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,81 g, 11,07 mmol) y acetato de potasio (1,30 g, 13,29 mmol) en DMF (20 ml) se añadió [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), complejo con diclorometano (91 mg, 0,111 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 2 horas. El disolvente se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-tetrahidropiran-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridina intermedio289como un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4555] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 330,3, t<R>= 2,73 minutos

[4556] Preparación del intermedio 290: 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-ol

[4559]

[4560] A una solución de 1-tetrahidropiran-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[3,4-b]piridina intermedio289(6,0 g, 17,72 mmol) en THF (45 ml) y una solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio (45 ml) se añadió peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30 % en peso, 2,0 ml, 53,166 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y se diluyó con acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio290como un aceite marrón.

[4561] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 220,3, t<R>= 1,58 minutos

[4562] Preparación del intermedio 291: terc-butil-dimetil-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi)silano

[4565]

[4567] A una solución de 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio290(2,37 g, 17,59 mmol) e imidazol (1,43 g, 21,11 mmol) en DMF (18 ml) a 0 °C se añadió cloruro deterc-butil-dimetilsililo (2,91 g, 19,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionarterc-butil-dimetil-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi)silano intermedio291como un aceite marrón que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4568] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 334,2, t<R>= 3,29 minutos

[4569] Preparación del intermedio 292: 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ol

[4572]

[4574] A una solución deterc-butil-dimetil-(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi-silano intermedio291(4,69 g, 14,50 mmol) en metanol (60 ml) y agua (12 ml) se añadió ácido toluenosulfónico monohidrato (5,52 g, 29,01 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se lavó con acetato de etilo, se recogió y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa utilizando acetonitrilo/agua de 10/90 a 50/50 como eluyente. La fracción requerida se concentró bajo presión reducida y se trituró con éter diisopropílico para proporcionar 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio292como un sólido beige.

[4575] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 136,1, t<R>= 1,36 minutos

[4576] Preparación del intermedio 293: terc-butil-dimetil-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi) silano

[4579]

[4582] A una solución del producto bruto de 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio292(500 mg, 3,70 mmol) en DMF (16 ml) se añadieron sucesivamente imidazol (504 mg, 7,40 mmol) y cloruro deterc-butildimetilsililo (669 mg, 4,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron cloruro de amonio acuoso saturado y acetato de etilo. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionarterc-butil-dimetil-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi)silano intermedio293como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4583] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 250,3, t<R>= 2,73 minutos

[4584] Preparación del intermedio 294: terc-butil-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi]-dimetil-silano

[4587]

[4589] A una solución deterc-butil-dimetil-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-iloxi)silano intermedio293(3,00 g, 12,03 mmol) en DMF (60 ml) se añadióN-yodosuccinimida (3,24 g, 14,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadióN-yodosuccinimida adicional (1,12 g, 5,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas. Los disolventes se concentraron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionarterc-butil-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio294como un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4590] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 376,2, t<R>= 3,20 minutos

[4591] Preparación del intermedio 295: terc-butil-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi-dimetil-silano

[4594]

[4596] A una solución deterc-butil-[(3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi]-dimetil-silano intermedio294(1,16 g, 3,10 mmol) y DHP (0,85 ml, 9,303 mmol) en diclorometano (12 ml) y THF (4 ml) se añadió ácido metanosulfónico (40 μl, 0,62 mmol)). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionarterc-butil-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi-dimetil-silano intermedio295como un aceite amarillo pálido.

[4597] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 460,1, t<R>= 3,67 minutos

[4598] Preparación del intermedio 296: 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ol

[4601]

[4603] A una solución a 0 °C deterc-butil-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxi-dimetil-silano intermedio295(630 mg, 1,371 mmol) en THF (15 ml) se añadió gota a gota una solución 1 M de TBAF en THF (1,64 ml, 1,64 mmol) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio296como un sólido amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4604] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 346,1, t<R>= 2,17 minutos

[4605] Preparación del intermedio 297: N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo [3,4-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo

[4608]

[4610] A una solución de 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ol intermedio296(270 mg, 0,781 mmol) en DMF (4 ml) se añadió carbonato de cesio (382 mg, 1,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se añadió gota a gota una solución de [(1S)-3-(benciloxicarbonilamino)-1-metilpropil]metanosulfonato intermedio199(259 mg, 0,859 mmol) en DMF (4 ml) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró. Se añadieron acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio297como un aceite amarillo que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4611] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 551,2, t<R>= 3,06 minutos

[4612] Preparación del intermedio 298: N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo

[4615]

[4617] A una solución desgasificada con argón de N-[(3R)-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)oxibutil]carbamato de bencilo intermedio297(260 mg, 0,472 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (79 mg, 0,52 mmol), fosfato de potasio tribásico (301 mg, 1,41 mmol) y XPhos (22 mg, 0,047 mmol) en dioxano (4,75 ml) y agua (0,25 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (28 mg, 0,024 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo y agua. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio298como un sólido amarillo pálido.

[4618] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 531,4, t<R>= 2,82 minutos

[4619] Preparación del intermedio 299: (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4622]

[4624] A una solución de N-[(3R)-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il]oxibutil]carbamato de bencilo intermedio298(300 mg, 0,565 mmol) en acetonitrilo (300 ml) se añadió hidróxido de potasio (159 mg, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y los disolventes se concentraron bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio299como una espuma amarilla pálida.

[4625] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 423,2, t<R>= 2,73 minutos

[4626] Preparación del ejemplo 165: (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4629]

[4631] A una solución de (13R)-13-metil-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio299(160 mg, 0,378 mmol) en metanol (3 ml) y agua (1 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (360 mg, 1,89 mmol). La mezcla de reacción a 50 °C durante 16 horas. Los disolventes se concentraron bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 90/10 como eluyente. Las fracciones requeridas se concentraron bajo presión reducida y se trituraron en una solución de pentano/éter dietílico (10/1) para proporcionar (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 165como un sólido blanco.

[4632] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,76 minutos

[4633] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 339,3, t<R>= 2,75 minutos

[4634] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,73 (s, 1 H), 8,27 (d,J=2,9 Hz, 1 H), 7,97 (dd,J=4,9, 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (d,J= 7,9 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,69 (d,J=2,7 Hz, 1 H), 7,50 (t,J= 7,7 Hz, 1 H), 7,31 (d,J= 8,0 Hz, 1 H), 5,79 - 5,74 (m, 1 H), 4,83 (d,J= 13,5 Hz, 1 H), 4,58 (dd,J=5,9, 10,5 Hz, 1 H), 3,60 - 3,56 (m, 1 H), 2,91 (t,J=13,6 Hz, 1 H), 2,33 (t,J=12,7 Hz, 1 H), 1,45 (d,J=6,2 Hz, 3 H), 1,42 - 1,39 (m, 1 H) ppm.

[4635] Ejemplo 166: 8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4638]

[4640] El ejemplo 166 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4641] Preparación del intermedio 300: N-[3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[4644]

[4646] A una mezcla agitada de 2-[4-[5-[terc-butil(dimetil)silil]oxi-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-il]triazol-2-il]etanol intermedio248(443 mg, 1 mmol) y carbonato de cesio (977 mg, 3,24 mmol) en acetonitrilo (20 ml), se añadió una solución de N-(3-bromopropil)carbamato de bencilo (272 mg, 1,1 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 16 horas. Las sales se retiraron mediante filtración, se enjuagaron con acetonitrilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 50/50 a 20/80 como eluyente para proporcionar N-[3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo intermedio300como un sólido blanco.

[4647] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 521,3, t<R>= 2,64 minutos

[4648] Preparación del intermedio 301: 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4651]

[4653] A una solución de N-[3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo intermedio300(230 mg, 0,44 mmol, 1 eq.) en acetonitrilo (50 ml) se añadió carbonato de cesio (860 mg, 2,65 mmol). La suspensión se agitó a reflujo durante 48 horas. La suspensión se filtró y las sales se enjuagaron con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 50/50 a 30/70 para proporcionar19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23 hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)-hexaen-9-ona intermedio301como un sólido blanco.

[4654] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 413,2, t<R>= 2,33 minutos

[4655] Preparación del ejemplo 166: 8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4658]

[4660] A una suspensión de 19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio301(50 mg, 0,12 mmol) en metanol (7 ml) y agua (1 ml) paraácido toluenosulfónico monohidrato (115 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 6 horas. El metanol se retiró parcialmente bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>hasta un pH básico. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El sólido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener 8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 166como un sólido blanco.

[4661] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 329,2, t<R>= 1,72 minutos

[4662] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 329,2, t<R>= 1,75 minutos

[4663] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,15 (1 H, s), 8,13 (1 H, s), 7,69 (1 H, t, J=6,1 Hz), 7,53 - 7,45 (2 H, m), 6,98 (1 H, dd, J=2,3, 8,9 Hz), 4,84 - 4,79 (2 H, m), 4,53 (2 H, dd, J=2,9, 5,2 Hz), 4,31 - 4,24 (2 H, m), 3,09 - 3,06 (2 H, m), 1,91 - 1,85 (2 H, m) ppm.

[4664] Ejemplo 167: 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4667]

[4669] El ejemplo 167 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4670] Preparación del intermedio 302: [3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]trifluorometanosulfonato

[4673]

[4675] A una solución de N-(2,2-difluoro-3-hidroxi-propil)carbamato de bencilo intermedio213(2,63 g, 10,725 mmol) y trietilamina (2,97 ml, 21,45 mmol) en diclorometano (100 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón se añadió gota a gota durante un período de 5 minutos Tf<2>O (2,65 ml, 16,088 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y el disolvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar el producto bruto de [3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]trifluorometanosulfonato intermedio302como un aceite marrón. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4676] RMN de<1>H (400 MHz, d6 DMSO)δ7,38 - 7,32 (m, 5 H), 5,14 - 5,06 (m, 3 H), 3,64 (dt,J=6,5, 14,5 Hz, 2 H), 3,14 -3,07 (m, 1 H). [1 protón lábil no era visible en este disolvente]

[4677] Preparación del intermedio 303: N-[2,2-difluoro-3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[4680]

[4682] A una mezcla de 3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (210 mg, 0,638 mmol) y [[3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]trifluorometanosulfonato intermedio302(361 mg, 0,957 mmol) en acetonitrilo seco (20 ml) en una atmósfera de argón se añadió carbonato de cesio (249 mg, 0,766 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. Se añadió [[3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoropropil]trifluorometanosulfonato adicional intermedio302(361 mg, 0,957 mmol). La mezcla de reacción se agitó 4 horas a 70 °C. Se añadió [[3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]trifluorometanosulfonato adicional intermedio302(361 mg, 0,957 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 70 °C. El disolvente se retiró bajo presión reducida, se añadieron acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 50/50 para proporcionar N-[2,2-difluoro-3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-propil]carbamato de bencilo intermedio303como un aceite amarillo.

[4683] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 557,4, t<R>= 2,66 minutos

[4684] Preparación del intermedio 304: 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4687]

[4689] Una solución agitada de N-[2,2-difluoro-3-[3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidro piran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo intermedio303(240 mg, 0,431 mmol) y carbonato de cesio (844 mg, 2,59 mmol) en acetonitrilo (42 ml) se calentó a temperatura de reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y las sales se enjuagaron con acetonitrilo. A continuación, el filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 70/30/ a 50/50 como eluyente para proporcionar 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio304como un sólido crema.

[4690] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 449,1, t<R>= 2,45 minutos

[4691] Preparación del ejemplo 167; 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona

[4694]

[4696] A una suspensión de 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)-hexaen-9-ona intermedio304(85 mg, 0,19 mmol en metanol (12 ml) y agua (1,7) ml) se añadió ácido para-toluenosulfónico monohidrato (180 mg, 0,948 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 16 horas. El metanol se retiró parcialmente bajo presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO<3>hasta un pH básico. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y el extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trituró en diclorometano y se filtró. El sólido obtenido se recristalizó en acetonitrilo para obtener 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-onaejemplo 167como un sólido blanco.

[4697] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 365,1, t<R>= 1,89 minutos

[4698] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 365,2, t<R>= 1,87 minutos

[4699] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,37 (1 H, s), 8,16 - 8,15 (2 H, m), 7,62 (1 H, s), 7,51 - 7,46 (1 H, m), 7,13 - 7,08 (1 H, m), 4,84 (2 H, t, J=4,4 Hz), 4,68 - 4,59 (4 H, m), 3,59 - 3,52 (2 H, m).

[4700] Ejemplo 168: (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4703]

[4705] El ejemplo 168 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema E general.

[4706] Preparación del intermedio 305: (2S)-2-(dibencilamino)-3-hidroxi-propanoato de metilo

[4709]

[4710] A una solución de clorhidrato de L-serina metil éster (2 g, 12,9 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se añadió a temperatura ambiente carbonato de potasio (3,56 g, 25,8 mmol) y bromuro de bencilo (3,1 ml, 25,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar (2S)-2-(dibencilamino)-3-hidroxipropanoato de metilo intermedio305como un aceite incoloro.

[4711] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 300,2, t<R>= 2,64 minutos

[4712] Preparación del intermedio 306: (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-propanoato de metilo

[4715]

[4717] A una solución de DAST (1 ml, 7,91 mmol) en THF seco (15 ml) se añadió lentamente, a temperatura ambiente, una solución de (2S)-2-(dibencilamino)-3-hidroxi-propanoato de metilo intermedio305(2,15 g, 7,19 mmol) en THF seco (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadieron agua helada y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa de NaHCO<3>al 5 % y después con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoropropanoato de metilo intermedio306como un aceite viscoso amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4718] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 302,3, t<R>= 2,81 minutos

[4719] Preparación del intermedio 307: (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-propan-1-ol

[4722]

[4724] A una solución desgasificada de borohidruro de litio (302 mg, 7,97 mmol) en THF seco (10 ml) a -10 °C se añadió gota a gota una solución de (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-propanoato de metilo intermedio306(2 g, 6,64 mmol) en THF seco (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se disolvió en ácido clorhídrico 2 M (9 ml, hasta pH = 2) y la capa acuosa se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se basificó a aproximadamente pH = 10 con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se disolvió en etanol y se filtró, después el filtrado se concentró para proporcionar (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-propan-1-ol intermedio307como un aceite viscoso blanco.

[4725] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 274,3, t<R>= 1,32 minutos

[4726] Preparación del intermedio 308: (2R)-3-amino-2-fluoro-propan-1-ol

[4729]

[4731] A una solución de (2R)-3-(dibencilamino)-2-fluoro-propan-1-ol intermedio307(1,55 g, 5,68 mmol) en etanol (20 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido de paladio (155 mg) con una carga del 10 % en peso. La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener (2R)-3-amino-2-fluoro-propan-1-ol intermedio308como un líquido amarillo. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4732] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,62 - 4,5 (1 H, m), 3,9 (1 H, m), 3,84 (1 H, m), 3,1 (1 H, m), 3,04 (1 H, m), 2,0 (3 H, br).

[4733] Preparación del intermedio 309: N-[(2R)-2-fluoro-3-hidroxi-propil]carbamato de bencilo

[4736]

[4738] A una solución de (2R)-3-amino-2-fluoro-propan-1-ol intermedio308(541 mg, 5,68 mmol) en una mezcla de THF (9 ml) y agua (9 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (525 mg, 6,25 mmol). La suspensión se enfrió a 0 °C y se añadió cloroformiato de bencilo (0,89 ml, 6,25 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/EtOAc 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar N-[(2R)-2-fluoro-3-hidroxi-propil]carbamato de bencilo intermedio309como un sólido blanco.

[4739] Método F de LCMS: [M+Na]<+>= 250,1, t<R>= 1,79 minutos

[4740] Preparación del intermedio 310: [(2R)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato

[4743]

[4745] A una solución de N-[(2R)-2-fluoro-3-hidroxi-propil]carbamato de bencilo intermedio309(726 mg, 3,2 mmol) en diclorometano (13 ml) se añadió trietilamina (0,89 ml, 6,4 mmol). A 0 °C se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida para obtener [(2R)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoropropil]metanosulfonato intermedio310como un aceite naranja. El producto se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4746] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 306,1, t<R>= 2,15 minutos

[4747] Preparación del intermedio 311: N-[(2R)-2-fluoro-3-[3-[3-(hidroxi metil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[4750]

[4751] A una mezcla de 3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (518 mg, 1,60 mmol) en DMF (18 ml) se añadió carbonato de cesio (1,04 g, 3,20 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Se añadió [(2R)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato intermedio310(1,032 g, 3,2 mmol) en DMF (6 ml) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente para proporcionar N-[(2R)-2-fluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo intermedio311como un aceite blanco que cristalizó a temperatura ambiente.

[4752] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 534,2, t<R>= 2,83 minutos

[4753] Preparación del intermedio 312: (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4756]

[4758] A una solución de N-[(2R)-2-fluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-propil]carbamato de bencilo intermedio311(167 mg, 0,31 mmol) en acetonitrilo seco (16 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido de potasio en polvo fino (87 mg, 1,55 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con acetonitrilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 70/30 como eluyente para proporcionar (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio312como un sólido blanco.

[4759] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,4, t<R>= 2,76 minutos

[4760] Preparación del ejemplo 168; (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4763]

[4765] A una solución de (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio312(116 mg, 0,27 mmol) en metanol (4,6 ml) y agua (0,8 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (259 mg, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente. El sólido de color crema se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20 triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 168como un polvo blanco.

[4766] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,08 minutos

[4767] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,3, t<R>= 2,07 minutos

[4768] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,21 (1 H, s), 8,05 (1 H, t, J=5,7 Hz), 7,86 (1 H, d, J=7,9 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,56 (1 H, d, J=8,5 Hz), 7,49 (1 H, t, J=7,5 Hz), 7,31 (1 H, m), 7,15 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J=9,2, 2,2 Hz), 5,80 (1 H, m), 5,16 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 4,61 (1 H, m), 4,35 (1 H, m, 3,61 (1 H, m), 3,11 (1 H, m) ppm.

[4769] Ejemplo 169: (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4772]

[4774] El ejemplo 169 se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema E general y según los mismos métodos descritos para el ejemplo 168.

[4775] Preparación del intermedio 313: (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4778]

[4780] A una solución de N-[(2S)-2-fluoro-3-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-propil]carbamato de bencilo (0,265 g, 0,50 mmol) en acetonitrilo seco (32 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido de potasio en polvo fino (140 mg, 2,50 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 90/10 a 50/50 como eluyente para proporcionar (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio313como un sólido blanco.

[4781] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 426,2, t<R>= 2,78 min

[4782] Preparación del ejemplo 169: (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4783]

[4785] A una solución de (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona intermedio313(115 mg, 0,27 mmol) en metanol (4,6 ml) y agua (0,8 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (259 mg, 1,36 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente. El sólido blanco se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó para proporcionar (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 169como un polvo blanco.

[4786] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,08 minutos

[4787] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 342,2, t<R>= 2,07 minutos

[4788] RMN de<1>H (400 MHz,d6-DMSO) δ 13,21 (1 H, s), 8,05 (1 H, t, J = 5,7 Hz), 7,86 (1 H, d, J = 7,9 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,55 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 7,49 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 7,31 (1 H, m), 7,15 (1 H, m), 7,08 (1 H, dd, J = 9,2, 2,2 Hz), 5,80 (1 H, m), 5,16 (1 H, m), 4,85 (1 H, m), 4,61 (1 H, m), 4,35 (1 H, m), 3,61 (1 H, m), 3,11 (1 H, m) ppm.

[4789] Ejemplo 170: 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4792]

[4794] El ejemplo170se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4795] Preparación del intermedio 314: N-[2,2-difluoro-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo

[4796]

[4798] A una mezcla de 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (125 mg, 0,38 mmol) y [3-(benciloxicarbonilamino)-2,2-difluoro-propil]trifluorometanosulfonato (158 mg, 0,42 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se añadió carbonato de potasio (157 mg, 1,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 99/1 a 50/50 como eluyente para proporcionar N-[2,2-difluoro-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo314como un sólido amarillo.

[4799] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 554,2, t<R>= 2,75 minutos

[4800] Preparación del intermedio 315: 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4803]

[4805] A una solución agitada deN-[2,2-difluoro-3-[3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxipropil]carbamato de bencilo314(57 mg, 0,11 mmol) en acetonitrilo (12 ml) se añadió carbonato de cesio (208 mg, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró y se enjuagó con acetonitrilo. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 70/30 a 50/50 como eluyente para proporcionar 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona315como un sólido blanco.

[4806] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 446,1, t<R>= 2,50 minutos

[4807] Preparación del ejemplo 170: 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona

[4808]

[4810] A una solución de 12,12-difluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona315(13 mg, 0,029 mmol) en metanol (0,55 ml) y se añadió agua (85 μl) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato (28 mg, 0,145 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. Se añadieron ácidop-toluensulfónico monohidrato adicional (28 mg, 0,145 mmol), metanol (0,55 ml) y agua (85 μl) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 60/40 como eluyente. El sólido resultante se trituró con diclorometano, se filtró y se secó para proporcionar 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-onaejemplo 170como un polvo blanco.

[4811] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 362,2, t<R>= 1,88 minutos

[4812] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 362,2, t<R>= 1,85 minutos

[4813] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) : 13,57 (1 H, s), 9,29 (1 H, s), 8,57 (1 H, s), 8,19 (1 H, t, J=6,6 Hz), 8,00 (1 H, d, J=1,1 Hz), 7,55 (1 H, d, J=8,9 Hz), 7,14 (1 H, dd, J=2,6, 9,0 Hz), 4,73 (2 H, m), 3,61 (2 H, m), 3,51 (2 H, s) ppm. Ejemplo 171: (12S)-12-Fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4816]

[4818] El ejemplo171se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4819] Preparación del intermedio 316: (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4820]

[4822] A una mezcla de 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (195 mg, 0,597 mmol) y [(2S)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato de bencilo (260 mg, 0,66 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió carbonato de potasio (247 mg, 1,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 2 horas, después durante la noche. Se añadió carbonato de cesio adicional (583 mg, 1,79 mmol) y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona316como un sólido blanco.

[4823] Método LCMS J: [M+H]<+>= 428,4, t<R>= 3,58 minutos

[4824] Preparación del ejemplo 171: (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4827]

[4829] A una solución de, para proporcionar (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona316(30 mg, 0,07 mmol) en metanol (3 ml) y agua (1 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (67 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante la noche. Se añadió más ácido p-toluenosulfónico monohidrato (67 mg, 0,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 6 horas y después a 60 °C durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH<2>utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El sólido resultante se trituró sucesivamente con metanol caliente y después con agua caliente, se filtró y se secó para proporcionar (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 171como un polvo crema 10.

[4830] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 344,2, t<R>= 1,87 minutos

[4831] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 344,2, t<R>= 1,88 minutos

[4832] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) 13,59 (1 H, s), 9,30-9,29 (1 H, m), 8,56 - 8,54 (1 H, m), 8,04-8,00(1 H, m), 7,73-7,71 (1 H, m), 7,61-7,58 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 5,78-4,92 (3 H, m), 4,74-4,58 (1 H, m), 4,41-4,28 (1 H, m), 3,56-3,47 (1 H, m), 3,14 (1 H, s) ppm.

[4833] Ejemplo 172: (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4836]

[4838] El ejemplo172se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema K general.

[4839] Preparación del intermedio 317: N-[(2R)-2-fluoro-3-({3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-(oxan-2-il)-1H-indazol-5-il}oxi)propil]carbamato de bencilo

[4842]

[4844] A una solución de 3-[6-(hidroximetil)pirazin-2-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (400 mg, 1,23 mmol) y [(2R)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato (460 mg, 1,3 6 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se añadió carbonato de cesio (1,2 g, 3,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente para proporcionar (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona317como un sólido amarillo claro.

[4845] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 428,4.2, t<R>= 2,48 minutos

[4846] Preparación del ejemplo 172: (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona

[4847]

[4849] A una solución de (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona317(291 mg, 0,681 mmol) en metanol (25 ml) y agua (8 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (647 mg, 3,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 72 horas. Se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato adicional (647 mg, 3,4 mmol) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 2 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice NH<2>utilizando diclorometano/metanol 100/0 a 95/5 como eluyente. El sólido resultante se trituró con agua caliente, se filtró y se secó para proporcionar (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-onaejemplo 172como un sólido crema.

[4850] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 344,3, t<R>= 1,80 minutos

[4851] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 344,2, t<R>= 1,80 minutos

[4852] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) 13,59 (1 H, s), 9,30 (1 H, s), 8,56-8,54 (1 H, m), 8,02 (1 H, t, J=5,0 Hz), 7,73-7,71 (1 H, m), 7,62-7,58 (1 H, m), 7,11 (1 H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 5,78-4,92 (3 H, m), 4,73-4,58 (1 H, m), 4,40-4,28 (1 H, m), 3,52-3,48 (1 H, m), 3,14 (1 H, s) ppm.

[4853] Ejemplo 173: (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.

0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4856]

[4858] El ejemplo173se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general O.

[4859] Preparación del intermedio 318: (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4860]

[4862] A una mezcla de 3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (250 mg, 0,759 mmol) y [(2S)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato (348 mg, 1,14 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se añadió carbonato de sodio (743 mg, 2,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 6 horas. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con metanol, se filtró y se secó para proporcionar (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona318como un sólido blanco.

[4863] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 431,4, t<R>= 2,46 minutos

[4864] Preparación del ejemplo 173: (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4867]

[4869] A una solución de (12S)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona318(13 0 mg, 0,3 02 mmol) en metanol (12 ml) y agua (4 ml) se añadió ácidop-toluensulfónico monohidrato (287 mg, 1,51 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 8 horas. El metanol se evaporó bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>y se filtró, después se lavó con agua y se secó para proporcionar (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa- 4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-onaejemplo 173como un sólido blanco.

[4870] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 347,3, t<R>= 1,82 minutos

[4871] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 347,3, t<R>= 1,75 minutos

[4872] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) 13,24 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 7,88-7,84 (1 H, m), 7,55-7,51 (1 H, m), 7,39 (1 H, d, J=2,1 Hz), 7,08 (1 H, dd, J=2,4, 9,0 Hz), 4,94-4,43 (6 H, m), 4,35-4,24 (1 H, m), 3,47-3,42 (1 H, m), 3,20-3,11 (1 H, m) ppm.

[4873] Ejemplo 174: (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4874]

[4876] El ejemplo174se prepara según la ruta de síntesis descrita en el esquema O general.

[4877] Preparación del intermedio 319: (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4880]

[4882] A una solución de 3-[2-(2-hidroxietil)triazol-4-il]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (345 mg, 1,05 mmol) y [(2R)-3-(benciloxicarbonilamino)-2-fluoro-propil]metanosulfonato (530 mg, 0,482 mmol) en acetonitrilo (70 ml) se añadió carbonato de cesio (1,03 g, 3,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 8 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trituró con metanol, se filtró, se enjuagó con metanol y se secó para proporcionar (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona319como un sólido blanco.

[4883] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 431,4, t<R>= 2,44 minutos

[4884] Preparación del ejemplo 174: (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona

[4887]

[4889] A una solución de (12R)-12-fluoro-19-(oxan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona319(230 mg, 0,534 mmol) en metanol (24 ml) y agua (8 ml) se añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (508 mg, 2,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. El sólido resultante se trituró con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Después de la filtración, el sólido se lavó con agua y se secó para proporcionar (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17, 21-hexaen-9-onaejemplo 174como un sólido crema.

[4890] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 347,2, t<R>= 1,82 minutos

[4891] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 347,3, t<R>= 1,75 minutos

[4892] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO) 13,24 (1 H, s), 8,16 (1 H, s), 7,89-7,83 (1 H, m), 7,57-7,46 (1 H, m), 7,40-7,37 (1 H, m), 7,15-7,05 (1 H, m), 4,93-4,85 (1 H, m), 4,81-4,57 (4 H, m), 4,49-4,43 (1 H, m), 4,36-4,23 (1 H, m), 3,50-3,41 (1 H, m), 3,21-3,12 (1 H, m) ppm.

[4893] Ejemplo 175: 8',14'-Dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona

[4896]

[4898] El ejemplo175se prepara según la ruta de síntesis descrita en detalle a continuación.

[4899] Preparación del intermedio 320: (3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)3-(dibencilamino)propanoato

[4902]

[4904] A una solución del clorhidrato del ácido 3-(dibencilamino)propanoico (864 mg, 2,83 mmol) en DMF (10 ml) se añadióN-etil-N,N-diisopropilamina (1,47 ml, 8,50 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y después se añadieron clorhidrato deN-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1,088 g, 5,67 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (867 mg, 5,67 mmol) y el 3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-ol (1,46 g, 4,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de NaHCO<3>, agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 99/1 a 80/20 como eluyente para proporcionar (3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-3-(dibencilamino) propanoato320como un aceite incoloro.

[4905] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 596,1, t<R>= 2,73 minutos

[4906] Preparación del intermedio 321: N,N-dibencil-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-but-3-en-1-amina

[4907]

[4909] A una solución de (3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-3-(dibencilamino)propanoato320(1,541 g, 2,59 mmol) en THF seco (15 ml) a 0 °C se añadió gota a gota el reactivo de Tebbe (solución 0,5 M en tolueno) (6,22 ml, 3,11 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo/agua y después se añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 99/1 a 80/20 como eluyente para proporcionarN,N-dibencil-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-but-3-en-1-amina321como un aceite incoloro.

[4910] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 594,1, t<R>= 2,65 minutos

[4911] Preparación del intermedio 322: N,N-dibencil-3-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-but-3-en-1-amina

[4914]

[4916] A una solución desgasificada deN,N-dibencil-3-(3-yodo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)oxi-but-3-en-1-amina321(642 mg, 1,08 mmol),terc-butil-dimetil-[[3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metoxi]silano (487 mg, 1,40 mmol) y fosfato potásico tribásico (686 mg, 3,24 mmol) en dioxano (5,35 ml) y agua (1,50 ml) se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (57 mg, 0,05 mmol) y 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (52 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 85/15 como eluyente para proporcionarN,N-dibencil-3-[3-[3-[[tercbutil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-but-3-en-1-amina322como un aceite ligeramente amarillo.

[4917] Método J de LCMS: [M+H]<+>= 688,6, t<R>= 5,42 minutos

[4918] Preparación del intermedio 323: N,N-dibencil-2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il]oxiciclopropil]etanamina

[4919]

[4921] El DCE seco (20 ml) se desgasificó en un tubo sellado, después se añadieron dietilzinc (1 M en heptano) (2,43 ml, 2,43 mmol) y diyodometano (210 μl, 2,43 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una solución deN,N-dibencil-3-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi-but-3-en-1-amina322(745 mg, 1,06 mmol) en DCE seco (20 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16,5 horas. En un matraz separado, bajo argón, se desgasificó DCE seco (20 ml), después se añadieron dietilzinc 1 M en heptano (2,43 ml, 2,43 mmol) y diyodometano (210 μl, 2,43 mmol) a temperatura ambiente durante 5 minutos. La suspensión resultante se añadió a la mezcla de reacción inicial y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó vertiéndola en una solución acuosa de cloruro de amonio y después se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 85/15 como eluyente para proporcionar N,N-dibencil-2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxi ciclopropil]etanamina323como un aceite incoloro.

[4922] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 702,4, t<R>= 3,14 minutos

[4923] Preparación del intermedio 324: 2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etanamina

[4926]

[4928] A una solución deN,N-dibencil-2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etanamina323(210 mg, 0,30 mmol) en metanol (3 ml) y diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de paladio sobre carbono 10 % en peso de carga (5 mg). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, se enjuagó con acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida para proporcionar 2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etanamina324como una espuma blanca que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4929] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 522,5, t<R>= 2,68 minutos

[4930] Preparación del intermedio 325: N-[2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo

[4931]

[4933] A una solución de 2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etanamina324(156 mg, 0,30 mmol) en THF (2 ml) y agua (1,5 ml) se añadió hidrogenocarbonato de sodio (28 mg, 0,33 mmol). La suspensión 5 se enfrió a 0 °C y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (50 μl, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando ciclohexano/acetato de etilo 100/0 a 85/15 como eluyente hasta 10 para proporcionarN-[2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo325como un aceite incoloro.

[4934] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 656,3, t<R>= 3,89 minutos

[4935] Preparación del intermedio 326: N-[2-[1-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo

[4938]

[4940] A una solución deN-[2-[1-[3-[3-[[terc-butil(dimetil)silil]oximetil]fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo325(90 mg, 0,14 mmol) en THF (1,5 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF) (0,15 ml, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se agitó durante 20 minutos. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionarN-[2-[1-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo326como un aceite incoloro que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[4941] Método J de LCMS: [M+H]<+>= 542,4, t<R>= 4,57 minutos

[4942] Preparación del intermedio 327: 19'-(oxan-2-il)-8',14'-dioxa-1 0',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona

[4943]

[4945] A una solución de N-[2-[1-[3-[3-(hidroximetil)fenil]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il]oxiciclopropil]etil]carbamato de bencilo326(65 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) se añadió a temperatura ambiente hidróxido de potasio (33 mg, 0,60 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró, después se enjuagó con acetato de etilo y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo 100/0 a 80/20 como eluyente para proporcionar 19'-(oxan-2-il)-8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona327como un sólido blanco. Método J de LCMS: [M+H]<+>= 434,4, t<R>= 4,43 minutos

[4946] Preparación del ejemplo 175: 8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona

[4949]

[4951] A una solución de 19'-(oxan-2-il)-8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona327(41 mg, 0,095 mmol) en metanol (2 ml) y agua (0,3 ml) se añadió ácidop-toluenosulfónico monohidrato (90 mg, 0,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>. Después de la separación, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó por TLC preparativa utilizando diclorometano/metanol 95/5 como eluyente para proporcionar 8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-onaejemplo 175como un sólido blanco.

[4952] Método F de LCMS: [M+H]<+>= 350,1, t<R>= 2,30 minutos

[4953] Método G de LCMS: [M+H]<+>= 350,2, t<R>= 2,18 minutos

[4954] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C): 12,85 (1 H, s), 7,95 (1 H, s), 7,86 (1 H, d,J=7,6 Hz), 7,51 (1 H, d,J=2,0 Hz), 7,49-7,40 (3 H, m), 7,30-7,27 (1 H, m), 6,90 (1 H, dd,J=2,3, 9,1 Hz), 5,27 (2 H, s), 3,01-2,95 (2 H, m), 2,58-2,52 (2 H, m), 1,13-1,11 (2 H, m), 0,79-0,75 (2 H, m) ppm.

[4955] La tabla 1 proporciona el número de ejemplo, la denominación IUPAC y el esquema general según el cual se han fabricado los compuestos.

[4956] Tabla 1

[4957]

[4958]

[4959]

[4960]

[4961]

[4962]

[4963]

[4964]

[4965]

[4967] Estudio farmacológico

[4968] Ejemplo A: Ensayo de actividad de la quinasa LRRK2

[4969] Protocolo

[4970] Las reacciones de la quinasa LRRK2 se llevaron a cabo en placas de poliestireno blanco de 384 pocillos en un volumen final de 6 μl utilizando el kit de ensayo de quinasas ADP-Glo™ (Promega Corp.). El compuesto y los sustratos (péptido LRRKtide y ATP) en el tampón de ensayo se dispensaron primero en los pocillos. La reacción de la quinasa se inició entonces mediante la adición de la proteína LRRK2 humana recombinante. Después de 1 hora de incubación a 37 °C, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de 6 μl del reactivo-1 de ADP-Glo y una incubación adicional de 40 minutos a 23 °C (depleción del ATP residual). Se realizó una incubación final de 30 minutos después de la adición de 12 μl del reactivo-2 (conversión de ADP a ATP y reacción de luciferina/luciferasa) antes de la adquisición de la señal luminiscente (lector de placas multimodo EnVision™ - PerkinElmer, Inc.). Se ajustaron los datos de 10 concentraciones individuales de los compuestos probados (N = 2) (XLfit™ - ID Business Solutions Ltd) para suministrar las IC<50>(concentración del compuesto que conduce a una inhibición del 50 % de la actividad enzimática de referencia). Compuestos

[4971] Los compuestos se disuelven a 5 mM en DMSO. Cuando es necesario, las soluciones se sonican en un sonicador de baño.

[4972] La tabla 2 proporciona los valores de IC<50>de los compuestos según la invención, obtenidos utilizando el ensayo de quinasa mencionado anteriormente. Las actividades se representan como ++, + y , y tienen los siguientes significados:

[4973] +++ significa IC<50>< 10 nM

[4974] ++ significa 10 nM ≤ IC<50>< 100 nM

[4975] + significa 100 nM ≤ IC<50>< 1 μM.

[4976] Tabla 2

[4978]

[4979]

[4980]

[4982] Ejemplo B: Composición farmacéutica: Comprimidos

[4983] 1000 comprimidos que contienen una dosis de 5 mg de un compuesto seleccionado de los ejemplos 1 a 175 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (40)

1. REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula (I):

en donde:

♦ R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo,

♦ Z1, Z2, Z3 representan independientemente cada uno un átomo de carbono o nitrógeno, entendiéndose que el ciclo de 6 miembros que contiene Z1, Z2 y Z3 puede tener 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno,

♦ -X1- está ausente o representa -O-, -S-, o -N(R’a)-, en donde R’a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

♦ -X2- representa un grupo alcanodiilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino, y grupo ciano,

entendiéndose que el átomo de carbono en la posición alfa de -N(Ra) y el átomo de carbono en la posición alfa de -X1- cuando -X1- representa -O-, -S- o -N(R'a) -, no pueden sustituirse con un heteroátomo de oxígeno o de nitrógeno,

♦ -X3- representa un grupo alcanodiilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino, grupo ciano, grupo cicloalquilo y grupo heterocicloalquilo,

entendiéndose que el átomo de carbono en la posición alfa de -O-, y el átomo de carbono en la posición alfa de A1 cuando A1 representa un átomo de nitrógeno, no pueden sustituirse con un heteroátomo de oxígeno o de nitrógeno,

♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo,

entendiéndose que cuando Ra representa un grupo alquilo, un átomo de carbono de Ra puede enlazarse a un átomo de carbono de -X2-, o a un átomo de carbono de -X3- para formar un resto cíclico que contiene 5 o 6 miembros de anillo,

♦ A representa

- un grupo cíclico aromático o parcialmente hidrogenado de la fórmula (a):

en donde

 A1, A4 representa cada uno independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,  A2, A3, A5 representan cada uno independientemente un átomo de carbono, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno,

entendiéndose que A1, A2, A3, A4 y A5 no pueden representar simultáneamente un heteroátomo, - o un grupo cíclico aromático o parcialmente hidrogenado de la fórmula (b):

en donde A’1, A’2, A’3, A’4 representa cada uno independientemente un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,

entendiéndose que * significa que el enlace está enlazado a X3,

el grupo cíclico aromático o parcialmente hidrogenado A tal como se define estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, idénticos o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, grupo alquilo, grupo alcoxi, grupo hidroxi, grupo oxo, grupo alcoxialquilo, grupo alcoxialcoxi, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo heterocicloalquilo, grupo heterocicloalquilalquilo, grupo (alcoxialquil)(alquil)amino, grupo amino, grupo alquilamino, grupo dialquilamino, grupo cicloalquilo, grupo (heterocicloalquil)(alquil)amino, grupo dialquilaminoalquilo, grupo heterocicloalquilalcoxi, grupo ciano y grupo cianoalquilo,

en donde el grupo heterocicloalquilo y cicloalquilo tal como se define puede sustituirse opcionalmente por uno o más sustituyentes elegidos del grupo alquilo, átomos de halógeno, grupo polihalogenoalquilo, grupo polihalogenoalcoxi, grupo alcoxi, grupo alcoxialquilo, grupo hidroxi, grupo ciano y grupo oxo,

sus enantiómeros, diastereoisómeros, tautómeros, racémicos, hidratos, solvatos, N-óxido, isótopos, derivados deuterados y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R representa un átomo de hidrógeno.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde R representa un átomo de halógeno.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1, Z2 y Z3 representan simultáneamente un átomo de carbono.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde uno de Z1 o Z2 representa un átomo de nitrógeno y Z3 representa un átomo de carbono.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde -X1- representa -O-.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde -X2- representa un grupo alcanodiilo lineal o ramificado que tiene 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en donde -X2- representa -(CH<2>)<3>-, -CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-, -CH<2>-CHF-CH<2>-, -CH<2>-CF<2>-CH<2>-, o -(CH<2>)<2>-CH(CH<3>)-.

9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Ra es un átomo de hidrógeno.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde -X3- representa un grupo alcanodiilo lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4 o 5 átomos de carbono.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en donde -X3- representa -(CH<2>)<2>-, -CH<2>- o -CH(CH<3>)-.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde A representa un grupo de fórmula (b):

en donde A’1, A’2, A’3, A’4 y * son como se definen en la reivindicación 1.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en donde A representa

tales grupos A definidos estando no sustituidos u opcionalmente sustituidos.

14. Compuesto según la reivindicación 12, en donde A representa un grupo fenilo.

15. Compuesto según la reivindicación 12, en donde A representa un grupo piridinilo.

16. Compuesto según la reivindicación 12, en donde A representa un grupo pirazinilo.

17. Compuesto según las reivindicaciones 1 a 11, en donde A representa un grupo de fórmula (a):

en donde A1, A2, A3, A4, A5 y * son como se definen en la reivindicación 1.

18. Compuesto según la reivindicación 17, en donde A representa

tales grupos A definidos estando no sustituidos u opcionalmente sustituidos.

19. Compuesto según la reivindicación 17, en donde A representa un grupo triazolilo.

20. Compuesto según la reivindicación 17, en donde A representa un grupo pirazolilo.

21. Compuesto según las reivindicaciones 12 a 20, en donde A no está sustituido.

22. Compuesto según las reivindicaciones 12 a 20, en donde A está sustituido con uno o más grupos elegidos de átomos de halógeno, grupo ciano, grupo cianoalquilo, grupo oxo, grupo alcoxi, grupo alquilo, grupo cicloalquilo y grupo heterocicloalquilo.

23. Compuesto según la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (I-a):

en donde X1, X2, X3, Ra y A son como se definen en la reivindicación 1.

24. Compuesto según la reivindicación 23, que es un compuesto de fórmula (I-b):

en donde X2, X3, Ra y A son como se definen en la reivindicación 1.

25. Compuesto según la reivindicación 23, que es un compuesto de fórmula (I-c) o (I-c’):

en donde X1, X2, X3, Ra, A’1, A’2 y A’4 son como se definen en la reivindicación 1.

26. Compuesto según las reivindicaciones 23 o 25, que es un compuesto de fórmula (I-d) o (I-d’):

en donde X2, X3, Ra, A’1, A’2 y A’4 son como se definen para la fórmula (I).

27. Compuesto según la reivindicación 23, que es un compuesto de fórmula (I-e):

en donde X1, X2, X3, Ra, A1, A2 y A5 son como se definen para la fórmula (I).

28. Compuesto según las reivindicaciones 23 o 27, que es un compuesto de fórmula (I-f):

en donde X2, X3, Ra, A1, A2 y A5 son como se definen para la fórmula (I).

29. Compuesto según las reivindicaciones 23, 25 o 27, en donde la cadena -X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3- representa -O-(CH<2>)<3>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH<2>-CHF-CH<2>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH<2>-CF<2>-CH<2>-NHC(O)O-CH<2>-, -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NHC(O)O-(CH<2>)<2>- o -O-CH(CH<3>)-(CH<2>)<2>-NH-C(O)O-CH(CH<3>)-.

30. Compuestos según la reivindicación 1, que son:

- 8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 10-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4, 6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 10-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.l<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 5-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[4-(propan-2-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-{2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-6-il}-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona; - 5-metoxi-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.12,6.018,21]tricosa-1 (20),2,4, 6(23),15, 17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 9,14-dioxa-11,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-10-ona; - 4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[(2-metoxietil)(metil)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-cloro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - 4-fluoro-5-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4,5-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 5-bromo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),

15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-(3-metoxiazetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),

15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 1-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-4-il}piperidina-4-carbonitrilo;

- 4-[4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(azetidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(piperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(2,5-dihidrofuran-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),

15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[4-(morfolin-4-il)piperidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[(2S,5S)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[(morfolin-4-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-[(pirrolidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-[(piperidin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 5-(morfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(dietilamino)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 5-(4-metilpiperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 4-[metil(oxetan-3-il)amino]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-[(dimetilamino)metil]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4,10-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(propan-2-iloxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-[1-(oxetan-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(3-metilpiperidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6.>1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22), 16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(oxolan-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13S)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),

16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),

16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (7S)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(2-metoxietil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (7R)-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 5-ciclopropil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(2-metoxietoxi)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21 -heptaen-9-ona;

- 11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 4-(3-oxomorfolin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 5-(2-oxopirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(2-metilpirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 2-{9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-4-il}acetonitrilo;

- (11R)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.53.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (11S)-11-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.53.1<2,6>.0<18,21>] tricosa-1(20), 2(23)3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-etinil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(piperazin-1-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),

2(23)3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 11-(metoximetil)-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 11-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 12-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 11-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20)3(23)3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-5,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),

3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 4-fluoro-5-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 5-fluoro-4,7-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-10,19,20-triazapentaciclo[13.5.2.1<2,6>.1<7,10>.0<18,21>]tetracosa-1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 12-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 7-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 5-fluoro-4-metoxi-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21 -hexaen- 9-ona;

- 8,15-dioxa-4,10,20,21-tetraazapentaciclo[14.5.2.1<2,6>.1<10,13>.0<19,22>]pentacosa-1(21),2(25),3,5,16(23),

17,19(22)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa- 5,10,19,20-tetraazatetraciclo [13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13S)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-4-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 6-ciclopropil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),

2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona; - (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7R,13R)-4-fluoro-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 7-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7R)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7S)-4-fluoro-7-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21-heptaen-9-ona;

- 6-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

- 7-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 6-(propan-2-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7R)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7S)-7-etil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 6-(oxan-4-il)-8,14-dioxa-4,5,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

- 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),15,17,21-pentaen-9-ona;

- (13R)-23-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 9,14-dioxa-4,5,11,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 3,15,17,21-hexaen- 10-ona; - 4-etil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20), 2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

- 3,9, 15-trioxa-4,11,20,21-tetraazatetraciclo[14.5.2.1<2,5>.0<19,22>]tetracosa-1(21),2(24), 4,16,18,22-hexaen- 10-ona;

- (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-4-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-2,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),3,5(23), 15(22), 16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13R)-4-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaeno-5-carbonitrilo;

- (13R)-13-metil-4-(pirrolidin-1-il)-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23), 15,17,21 -heptaen-9-ona;

- (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-4-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15,17,21-hexaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-3-tia-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),4,15,17,21-hexaen-9-ona;

- (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-4-[(3R)-3-metoxipirrolidin-1-il]-13-metil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-16-cloro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13,16-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-3,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- clorhidrato de 8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8-oxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)-heptaen-9-ona; - (13R)-5-metoxi-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,6(23),15,17,21-hexaeno-5,9-diona;

- 4-metil-8,14-dioxa-3,4,10,19,20-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13R)-16-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,6(23),15,17,21-heptaen-9-ona;

- 7,13-dioxa-4-tia-9,18,19,22-tetraazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona;

- (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-5,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-10,19,20,23-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-9-oxo-8,14-dioxa-5,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaeno-4-carbonitrilo;

- 12,12-difluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-17-fluoro-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (7S,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (7R,13R)-7,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13S)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.01<8,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,19,20,22-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

- (12R)-4,12-dimetil-7,13-dioxa-4,9,18,19,22-pentaazatetraciclo[12.5.2.1<2,5>.0<17,20>]docosa-1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)-hexaen-8-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-23-tia-4,10,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,4,15,17,21-hexaen-9-ona;

- (13R)-4,13-dimetil-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,16,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 14-metil-8-oxa-10,14,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-4,10,19,20,22-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

- (13R)-13-metil-8,14-dioxa-10,17,19,20-tetraazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-hexaen-9-ona;

- (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),

3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-10,19,20-triazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),

3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- 12,12-difluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)-heptaen-9-ona;

- (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

- (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,10,19,20,23-pentaazatetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,5,15,17,21-heptaen-9-ona;

- (12S)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.12,5.018,21]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21-hexaen-9-ona;

- (12R)-12-fluoro-8,14-dioxa-4,5,10,19,20,23-hexaazatetraciclo[13.5.2.1<2,5>.0<18,21>]tricosa-1(20),2(23),3,15,17,21 -hexaen-9-ona; o

- 8',14'-dioxa-10',19',20'-triazaespiro[ciclopropano-1,13'-tetraciclo[13.5.2.1<2,6>.0<18,21>]tricosano]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')-heptaen-9'-ona.

31. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

32. Composición farmacéutica según la reivindicación 31 para utilizar en el tratamiento de enfermedades neurológicas, enfermedades inflamatorias, infecciones bacterianas, virales y parasitarias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias, cánceres y trastornos endosómico-lisosomales seleccionados de la enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B o C, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Krabbe, la enfermedad de Fabry y los trastornos con deficiencias mitocondriales.

33. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde la enfermedad neurológica se selecciona de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia, la neuropatía diabética, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de granos argirófilos, la enfermedad de Pick, la epilepsia, las tauopatías tales como la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal, otras sinucleinopatías tales como la atrofia multisistémica, la demencia, la demencia frontotemporal hereditaria y el parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17 (FTDP-17), síntomas de abstinencia/recaída asociados a la adicción a drogas, discinesia inducida por L-Dopa, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal y esclerosis múltiple.

34. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 33, en donde la enfermedad neurológica es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer.

35. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de la vasculitis, las enfermedades pulmonares tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la fibrosis pulmonar idiopática, las miopatías inflamatorias y la espondilitis anquilosante.

36. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de la enfermedad de Crohn, la enfermedad inflamatoria intestinal, la artritis reumatoide, la colitis ulcerosa, el lupus, la anemia hemolítica autoinmunitaria, la aplasia eritrocitaria pura, la púrpura trombocitopénica idiopática, la diabetes mellitus tipo I, la obesidad, el síndrome de Evans, los trastornos cutáneos ampollosos, el síndrome de Sjögren, la enfermedad de Devic y la lepra.

37. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de tiroides, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer relacionado con las hormonas, cáncer de pulmón adenomatoso y escamoso, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cánceres de próstata, cánceres de piel, leucemias y linfomas.

38. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde la enfermedad cardiovascular es un accidente cerebrovascular.

39. Composición farmacéutica para utilizar según la reivindicación 32, en donde las infecciones bacterianas o virales se seleccionan de la lepra, la tuberculosis, el SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2, el VIH, el virus del Nilo Occidental y el virus de chikungunya.

40. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la demencia, la neuropatía diabética, la disfunción de la memoria relacionada con la edad, el deterioro cognitivo leve, la enfermedad de granos argirófilos, la enfermedad de Pick, la epilepsia, las tauopatías tales como la parálisis supranuclear progresiva y degeneración corticobasal, otras sinucleinopatías, la demencia frontotemporal, la demencia

frontotemporal hereditaria y el parkinsonismo relacionado con el cromosoma 17 (FTDP-17), síntomas de abstinencia/recaída asociados a la adicción a drogas, discinesia inducida por L-Dopa, accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple, enfermedad de Niemann-Pick tipo A, B o C, enfermedad de Gaucher, enfermedad de Krabbe, enfermedad de Fabry, trastornos con deficiencia mitocondrial, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, lupus, anemia hemolítica autoinmunitaria, aplasia eritrocitaria pura, púrpura trombocitopénica idiopática, diabetes mellitus tipo I, obesidad, síndrome de Evans, trastornos cutáneos ampollosos, síndrome de Sjögren, enfermedad de Devic, lepra, cáncer de tiroides, cáncer renal (incluido el riñón papilar), cáncer de mama, cáncer relacionado con hormonas, cáncer de pulmón adenomatoso y escamoso, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de colon, cánceres de próstata, cánceres de piel, leucemias (incluida la leucemia mielógena aguda), linfomas, accidente cerebrovascular, lepra, tuberculosis y SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, VIH, virus del Nilo Occidental y virus de chikungunya.