ES3058264T3 - Ddr1 and ddr2 inhibitors for the treatement of cancer and fibrotic diseases - Google Patents

Ddr1 and ddr2 inhibitors for the treatement of cancer and fibrotic diseases

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ES3058264T3
ES3058264T3 ES22802689T ES22802689T ES3058264T3 ES 3058264 T3 ES3058264 T3 ES 3058264T3 ES 22802689 T ES22802689 T ES 22802689T ES 22802689 T ES22802689 T ES 22802689T ES 3058264 T3 ES3058264 T3 ES 3058264T3
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Abstract

Esta invención se refiere a nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos de fórmula (I). Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores del receptor del dominio discoidina 1 (DDR1) y del receptor del dominio discoidina 2 (DDR2). Los compuestos son particularmente útiles en el tratamiento del cáncer y las enfermedades fibróticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Inhibidores de DDR1 y DDR2 para el tratamiento del cáncer y las enfermedades fibróticas
[0005] Esta invención se refiere a nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que comprenden los nuevos compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores del receptor 1 del dominio de discoidina (DDR1) y del receptor 2 del dominio de discoidina (DDR2). Estos compuestos son particularmente útiles en el tratamiento del cáncer y las enfermedades fibróticas.
[0007] Antecedentes
[0009] Los receptores del dominio de discoidina (DDR) DDR1 y DDR2 son receptores tirosina quinasa (RTK) transmembrana de tipo 1 con funcionalidad de receptor de colágeno (Vogel et al., Mol. Cell, 1997). Los DDR contienen dominios de discoidina característicos de unión al colágeno en el dominio extracelular del extremo terminal N. Estos dominios están precedidos por un dominio yuxtamembrana extracelular, un dominio transmembrana único, un dominio yuxtamembrana citosólico y un dominio quinasa catalítico, antes de una corta cola del extremo terminal C. Se han identificado cinco isoformas de DDR1 (DRR1a-e) que se originan por empalme alternativo de la región citoplasmática. No se han identificado isoformas alternativas de DDR2. DDR1 y DDR2 presentan amplios perfiles de expresión mutuamente excluyentes (aunque no completamente) en células epiteliales y estroma, respectivamente. Los DDR se activan al unirse a colágenos con amplia especificidad, pero con una marcada preferencia por ciertos tipos de colágeno. Tras la activación de los DDR, se sabe que los DDR regulan la adhesión celular, la proliferación y la remodelación de la matriz extracelular. Se reconoce que los DDR se sobrerregulan en respuesta a la actividad celular y a muchas formas de lesiones tisulares, por lo que los DDR están implicados en enfermedades como el cáncer, la aterosclerosis y enfermedades caracterizadas por fibrosis e inflamación. Los inhibidores de la actividad de la quinasa DDR podrían ser beneficiosos como agentes terapéuticos en estas áreas patológicas.
[0011] La sobreexpresión y/o activación de DDR1 y DDR2 se ha relacionado con múltiples formas de cáncer, como se resume en una revisión reciente (Elkamhawy et al., Int. J. Mol. Sci., 2021). Diversos estudios han demostrado que se pueden encontrar niveles y/o mutaciones elevados de expresión de DDR en varias líneas celulares cancerosas, así como en tejidos tumorales primarios, incluidos los de pulmón, páncreas, próstata, mama, cerebro, ovario, hígado y otros. Se ha descubierto que DDR1 es un marcador de pronóstico para pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC). Un estudio reciente demostró que la subregulación de DDR1 mediada por ARNip suprimió la malignidad, la migración, la invasión y la supervivencia de las células de melanoma. También se observó la expresión de la proteína DDR1 en el 63 % del tejido de cáncer de ovario seroso, pero no en el epitelio superficial ovárico normal. Asimismo, se ha demostrado la participación de DDR1 en la invasión de células de glioblastoma y en la transición epitelio-mesenquimal (EMT). Se detectó la expresión de DDR1 en el 50.5 % de los tejidos de cáncer gástrico. Se observó que DDR1 controla el crecimiento del cáncer de mama triple negativo mediante la modulación de las células T CD4+ y CD8+ infiltrantes del tumor. Asimismo, existen sólidas evidencias que indican que DDR2 podría ser un biomarcador potencial y una diana molecular para diversos tipos de cáncer. Por ejemplo, se ha descrito que la sobreexpresión de DDR2 contribuye al NSCLC, al carcinoma de tiroides, al linfoma de Hodgkin, a los carcinomas nasofaríngeos, al cáncer de próstata así como al carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello. De acuerdo con algunos estudios, DDR2 contribuye a la metástasis del cáncer de mama al estabilizar la proteína SNAIL1. También se ha demostrado que DDR2 es un predictor independiente favorable de recurrencia y pronóstico en los cánceres de mama primarios. Además del papel esencial del tipo silvestre de DDR en la patología y el pronóstico del cáncer, se han descrito diversas mutaciones de DDR1 y/o DDR2 en numerosos tipos de células cancerosas; por ejemplo, G1486T(DDR1) y A496S(DDR1) en cáncer de pulmón, N502S(DDR1), A533S(DDR1) y A803V(DDR1) en leucemia mieloide aguda (AML) y S768R(DDR2) en carcinoma de células escamosas. Los DDR también intervienen en el crecimiento tumoral al controlar la interacción de las células tumorales con la matriz de colágeno circundante. Esta función de los DDR cobra mayor relevancia al considerar su papel como receptores de la matriz extracelular. La matriz extracelular (ECM) confiere propiedades estructurales a los tejidos que rodean el tumor, además de regular la proliferación, la supervivencia, la migración y la invasión celular. Las interacciones fisiológicas entre las células tumorales y su microambiente inmediato, representado por la matriz extracelular, se ven alteradas en los cánceres metastásicos. El colágeno tipo I, componente clave de la matriz extracelular tumoral, presenta alta densidad y una arquitectura distorsionada en el cáncer, lo que lo vincula con la formación del tumor y la metástasis. Por lo tanto, el descubrimiento de los DDR como receptores de colágeno representa una nueva diana en la regulación de la progresión tumoral.
[0013] Los DDR también parecen desempeñar un papel fundamental en la modulación de la inflamación y la fibrosis. Se ha demostrado la modulación de la fibrosis y la inflamación en diversos órganos, como el pulmón y el riñón. En el pulmón, los ratones deficientes en DDR-1 presentan una menor lesión pulmonar inducida por bleomicina (Vogel et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2006) y se ha demostrado una mayor expresión tanto de DDR1 como de DDR2 en pacientes con enfermedad pulmonar fibrótica (Bian et al., ERJ Open Res., 2016). En el riñón, la expresión de DDR1 está elevada en pacientes con nefritis lúpica y síndrome de Goodpasture, así como en modelos de ratón de glomerulonefritis (Kerroch et al., FASEB journal, 2012) y en los túbulos de ratones que han sufrido obstrucción ureteral unilateral (UUO) (Guerrot et al., Am. J. Pathol., 2011). Diversos estudios han demostrado que los ratones deficientes en DDR1 están protegidos contra la proteinuria mediada por la angiotensina II, la fibrosis glomerular y la inflamación, además de presentar una menor deposición de colágeno, infiltración tubular de macrófagos y niveles reducidos de citocinas proinflamatorias tras el procedimiento de UUO.. Finalmente, los ratones COL3A3 KO (el modelo de ratón para el síndrome de Alport humano, cruzados con ratones deficientes en DDR1 presentan una menor fibrosis renal e inflamación como consecuencia de una menor señalización mediada por TGF-β y menores niveles de la citocina proinflamatoria IL-6 (Dorison, Cell Adhesion and Migration, 2018).
[0014] En la técnica anterior se han divulgado inhibidores de moléculas pequeñas de la actividad de las quinasas DDR1 y DDR2 (por ejemplo el documento WO2017137334) y se ha demostrado que la actividad inhibitoria de DDR1 y/o DDR2 produce efectos eficaces en modelos de ratón de cáncer y enfermedades fibróticas (Richter et al., ACS Chem. Biol., 2019; Wang et al., J. Med. Chem., 2018; Zhu et al., J. Med. Chem., 2019). Dichos informes respaldan la hipótesis de que los inhibidores de la actividad de la quinasa DDR podrían ser beneficiosos como agentes terapéuticos para el tratamiento del cáncer humano y las enfermedades fibróticas. Además, un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar nuevos compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades como el cáncer y las enfermedades fibróticas. Los compuestos pueden ser inhibidores de DDR1 y/o DDR2. Otro objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos con una actividad comparable a la de los inhibidores de DDR1 y/o DDR2 existentes. Un objetivo de ciertas realizaciones de esta invención es proporcionar compuestos con una actividad superior a la de los inhibidores de DDR1 y/o DDR2 existentes.
[0015] Ciertas realizaciones de la presente invención satisfacen algunos o todos los objetivos anteriores.
[0016] Breve resumen de la divulgación
[0017] La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
[0019]
en el que
[0020] Z<1>y Z<2>se seleccionan cada uno entre -CR<8a>- y -NR<8b>-, en el que uno de Z<1>y Z<2>es -CR<8a>y el otro es -NR<8b>-; y en el que el anillo que comprende Z<1>y Z<2>es un pirazol;
[0021] X<1>se selecciona independientemente entre CR<7a>y N;
[0022] X<2>, X<3>y X<4>se seleccionan cada uno independientemente entre carbono y nitrógeno, en el que al menos uno de X<2>, X<3>y X<4>es carbono;
[0023] R<1>se selecciona independientemente en cada caso entre halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
[0024] R<2>se selecciona independientemente en cada caso entre H, flúor, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo, o bien los dos grupos R<2>y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0025] R<3>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>;
[0026] R<4>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; en el que R<4a>se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>, fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>;
[0027] o R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>;
[0028] R<5>se selecciona independientemente en cada caso entre H, halo y alquilo C<1>-C<4>, o los dos grupos R<5>y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0029] R<6>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
[0030] R<7>y R<7a>se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
[0031] R<8a>se selecciona independientemente entre H, halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>;
[0032] R<8b>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<3>-C<4>, alquinilo C<3>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>;
[0033] R<8c>se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<6>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está unido al alquileno C<0>-C<4>a través de un átomo de carbono en el anillo heterocicloalquilo; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<13>;
[0034] R<9>se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilos C<1>-C<4>; o dos grupos R<9>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo C<5>-C<8>, opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R<13>;
[0035] R<10>se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y S(O)<2>-alquilo C<1>-C<4>; o R<9>y R<10>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo C<5>-C<8>, opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R<13>;
[0036] R<11>se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>;
[0037] R<12>se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 grupos R<14>;
[0038] R<13>se selecciona independientemente en cada caso entre =O, halo, nitro, ciano, NR<8>R<9>, OR<14>, SR<8>, SO<2>NR<8>R<8>, CO<2>R<8>, C(O)R<8>, CONR<8>R<8>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, arilo C<6>-C<10>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
[0039] R<14>se selecciona independientemente en cada caso entre halo, nitro, ciano, NR<8>R<9>, OR<10>, SR<8>, SO<2>R<8>, SO<2>NR<8>R<8>, COO<2>R<8>, C(O)R<8>, CONR<8>R<8>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<8>R<9>y ciclopropilo;
[0040] m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
[0041] en el que cualquiera de los grupos alquilo, alquileno o ciclopropilo mencionados anteriormente se sustituye opcionalmente, cuando sea químicamente posible, por 1 a 5 sustituyentes, los cuales se seleccionan cada uno independientemente en cada caso del grupo que consiste en: halo, oxo, flúor, nitro, ciano, NR<a>R<b>, OR<a>, SR<a>, CO<2>R<a>, C(O)R<a>, CONR<a>R<a>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo; en el que R<a>se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>; y R<b>se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y S(O)<2>-alquilo C<1>-C<4>.
[0042] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):
[0044]
[0046] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0047] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III):
[0049]
[0051] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<7>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0052] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IV):
[0054]
[0056] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0057] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (V):
[0059]
[0061] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0062] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (VI):
[0064]
[0066] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8a>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0067] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (VII):
[0068]
[0070] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8b>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0071] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Vlll):
[0073]
[0075] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0076] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (IX):
[0078]
[0080] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0081] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (X):
[0083]
[0085] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0086] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XI):
[0087]
[0089] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0090] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XII):
[0092]
[0094] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0095] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XIII):
[0097]
[0099] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<3>, R<4>, R<7>, R<8a>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0100] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XIV):
[0102]
[0104] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0105] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XV):
[0106]
[0108] en el que X<1>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0109] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XVI):
[0111]
[0113] en el que X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>, m y n son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0114] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XVII):
[0116]
[0118] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, R<1>, R<5>, R<6>, R<7>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I) y en el que
[0119] R<4b>se selecciona en cada caso entre H y F; en el que al menos dos grupos R<4b>son F;
[0120] R<3a>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>;
[0121] R<4c>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<4>-C<6>; o
[0122] R<3a>y R<4c>, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros
[0123] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XVIII):
[0125]
[0127] en el que X<1>, R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para compuestos de fórmula (I); y en el que R<3a>, R<4b>y R<4c>son como se describió anteriormente para la fórmula (XVII).
[0128] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XIX):
[0130]
[0132] en el que X<1>, R<1>, R<2>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8a>, R<8b>y m son como se describió anteriormente para compuestos de fórmula (I); y en el que R<3a>, R<4b>y R<4c>son como se describió anteriormente para la fórmula (XVII).
[0133] En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XX):
[0135]
[0137] en el que X<1>, R<6>, R<7>, R<8a>y R<8b>son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I); y en el que R<3a>, R<4b>y R<4c>son como se describió anteriormente para la fórmula (XVII). En una realización, el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (XXI):
[0139]
[0141] en el que Z<1>, Z<2>, X<1>, R<1>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>y m son como se describió anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
[0142] Las siguientes realizaciones se aplican a compuestos de cualquiera de las fórmulas (I)-(XXI). Estas realizaciones son independientes e intercambiables. Cualquier realización puede combinarse con cualquier otra realización, en la que esté permitido químicamente. En otras palabras, cualquiera de las características descritas en las siguientes realizaciones puede (siempre que sea químicamente admisible) combinarse con las características descritas en una o más realizaciones adicionales. En particular, cuando un compuesto se ejemplifica o ilustra en esta memoria descriptiva, dos o más de las realizaciones que se enumeran a continuación, expresadas con cualquier nivel de generalidad, que abarquen dicho compuesto pueden combinarse para proporcionar una realización adicional que forma parte de la presente divulgación.
[0143] Puede ser que Z<1>sea NR<8b>y Z<2>sea CH, o que Z<1>sea CR<8a>y Z<2>sea NH.
[0144] Puede ser que Z<1>sea NR<8b>y Z<2>sea CR<8a>. Puede ser que Z<1>sea NR<8b>y Z<2>sea CH. Puede ser que Z sea NMe y Z<2>sea CR<8a>. Puede ser que Z<1>sea NMe y Z<2>sea CH.
[0145] Puede ser que Z<1>sea CR<8a>y Z<2>sea NR<8b>. Puede ser que Z<1>sea CR<a>y Z<2>sea NH.
[0146] Puede ser que X<1>sea N. Puede ser que X<1>sea CR<7a>.
[0147] Puede ser que X<2>sea carbono. Puede ser que X<3>sea carbono. Puede ser que X<4>sea carbono. Puede ser que X<2>y X<3>sean ambos carbono. Puede ser que X<3>y X<4>sean ambos carbono. Puede ser que X<2>y X<4>sean ambos carbonos. Puede ser que X<2>, X<3>y X<4>sean cada uno carbono.
[0148] Puede ser que no más de uno de X<2>, X<3>y X<4>sea nitrógeno. Puede ser que solo uno de X<2>, X<3>y X<4>sea nitrógeno. Puede ser que X<2>sea nitrógeno. Puede ser que X<3>sea nitrógeno. Puede ser que X<4>sea nitrógeno. Puede ser que X<2>sea nitrógeno, X<3>sea carbono y X<4>sea carbono.
[0149] m puede ser 0.
[0150] m puede ser 1. Si m es 1, puede ser que el grupo R<1>se encuentre en posición orto respecto a NR<6>. Si m es 1, puede ser que solo el grupo R<1>se encuentre en posición para respecto a NR<6>. Si m es 1, puede ser que solo el grupo R<1>se encuentre en posición para respecto a NR<6>.
[0151] m puede ser 2.
[0152] R<1>puede ser, en cada caso, seleccionado independientemente entre halo, nitro, ciano, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<1>puede ser, en cada caso, seleccionado independientemente entre halo, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<1>puede ser, en cada caso, seleccionado independientemente entre halo y alquilo C<1>-C<4>. R<1>puede ser, independientemente en cada caso, halo, por ejemplo, flúor. R<1>puede ser, independientemente en cada caso, alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. R<1>puede ser H.
[0153] Puede ser que m sea 1, que el único grupo R<1>sea F y que esté situado en posición orto con respecto a NR<6>. Puede ser que m sea 0, R<2>sea H en cada caso y R<5>sea H en cada caso.
[0154] R<2>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre H, flúor, nitro, ciano, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<2>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre H, flúor, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<2>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre H, flúor y alquilo C<1>-C<4>. R<2>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre flúor y alquilo C<1>-C<4>. R<2>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre H y alquilo C<1>-C<4>. R<2>puede ser H en cada caso. R<2>puede ser flúor en cada caso. R<2>puede ser, en cada caso, alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. Puede ser que los grupos R<2>y el átomo de carbono al que están unidos formen un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>, por ejemplo, ciclopropilo.
[0155] R<5>puede ser, en cada caso, un grupo seleccionado independientemente entre H, flúor y alquilo C<1>-C<4>. R<5>puede ser, en cada caso, un grupo seleccionado independientemente entre H, flúor y alquilo C<1>-C<4>, o los dos grupos R<5>y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>. R<5>puede ser, en cada caso, un grupo seleccionado independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>, o los dos grupos R<5>y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>. R<5>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre H y alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0156] Puede ser que R<5>sea H en cada caso. Puede ser que R<5>sea H en un caso y en el otro caso alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo. Puede ser que R<5>sea en cada caso alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0157] R<6>puede ser H. R<6>puede ser alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0158] Puede ser que R<7>sea H. R<7>puede seleccionarse independientemente entre halo, nitro, ciano, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<7>puede seleccionarse independientemente entre halo, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R7 puede seleccionarse independientemente entre halo y alquilo C<1>-C<4>. Si está presente, R<7>puede ser un halo, por ejemplo, flúor. R<7>puede ser alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0159] Puede ser que R<7a>sea H. R<7a>puede seleccionarse independientemente entre halo, nitro, ciano, OR<11>, CO<2>R<9>, CON R<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<7a>puede seleccionarse independientemente entre halo, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo.
[0160] Puede ser que R<7>sea H y X<1>sea N. Puede ser que R<7>sea H y X<1>sea CR<7a>. Puede ser que R<7>sea H y X<1>sea CH. Puede ser que R<7>sea H y X<1>sea CR<7a>, en el que R<7a>se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, OR<11>, CO<2>R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo.
[0161] R<8a>puede ser H. R<8a>puede seleccionarse entre halo, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>. R<8a>puede seleccionarse entre H, halo, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<8a>puede seleccionarse entre H, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<8a>puede seleccionarse entre alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo) y haloalquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, CF<3>). R<8a>puede ser alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo). R<8a>puede ser un halógeno, por ejemplo, F. R<8b>puede ser H. R<8b>puede seleccionarse entre alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>. R<8b>puede seleccionarse entre H, alquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<8b>puede ser alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo).
[0162] R<8b>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<3>-C<4>, alquinilo C<3>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R8c<.>
[0163] Puede ser que R<8a>sea H y R<8b>sea alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo). Puede ser que R<8a>sea alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo) y R<8b>sea alquilo C<1>-C<4>(por ejemplo, metilo). Puede ser que R<8a>y R<8b>sean ambos metilo. Puede ser que R<9>se seleccione independientemente en cada caso entre H y alquilo C<1>-C<4>.
[0164] Puede ser que R<10>se seleccione independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y S(O)<2>-alquilo C<1>-C<4>. Puede ser que R<10>se seleccione independientemente en cada caso entre H y alquilo C<1>-C<4>.
[0165] Puede ser que R<11>se seleccione independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>. Puede ser que R<11>se seleccione independientemente en cada caso entre H y alquilo C<1>-C<4>. Puede ser que R<11>sea independientemente en cada caso alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0166] R<12>puede seleccionarse independientemente entre heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. R<12>también puede seleccionarse independientemente de heteroarilo de 5 miembros, por ejemplo, imidazol, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0167] R<13>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre oxo, flúor, OR<11>, CO<2>R<9>, CO<2>NR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<13>también puede seleccionarse independientemente en cada caso entre oxo, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<13>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre oxo y alquilo C<1>-C<4>. R<13>puede ser, independientemente en cada caso, alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0168] R<14>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre halo, nitro, ciano, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<8>R<9>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<14>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre halo, OR<11>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. R<14>puede seleccionarse independientemente en cada caso entre halo y alquilo C<1>-C<4>. R<14>puede ser independientemente en cada caso halo, por ejemplo, flúor. R<14>puede ser independientemente en cada caso alquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, metilo.
[0169] Puede ser que:
[0170] R<3>sea H; y
[0171] R<4>se seleccione independientemente entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; en el que R<4a>se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>, fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>;
[0172] o R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>.
[0173] Puede ocurrir que:
[0174] R<3>sea H; y
[0175] R<4>se seleccione independientemente entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>, alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; en el que R<4a>se seleccione independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>, fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>;
[0176] o R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0177] Puede ser que R<3>sea H.
[0178] Puede ser que R<4>se seleccione entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquileno C<0>-C<4>-R4a<.>
[0179] Puede ser que R<4>se seleccione entre alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>. Puede ser que R<4>se seleccione entre alquilo C<2>-C<3>y haloalquilo C<2>-C<3>. Puede ser que R<4>sea haloalquilo C<1>-C<4>. Puede ser que R<4>sea -haloalquilo C<2>-C<3>. Puede ser que R<4>sea 2,2,2-trifluoroetilo.
[0180] Grupos R<4>ilustrativos incluyen:
[0182]
[0184] Puede ser que R<4>sea alquileno C<0>-C<4>-R<4a>. Puede ser que R<4>sea CH<2>-R<4a>. Puede ser que R<4>sea R<4a>.
[0185] Puede ser que R<4a>se seleccione independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<8>, fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros, o heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0186] Puede ser que R<4a>se seleccione entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que R<4a>se seleccione entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que R<4>se seleccione entre CH<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>y CH<2>-heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que R<4>se seleccione entre CH<2>-cicloalquilo C<3>-C<8>y CH<2>-heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>.
[0187] Puede ser que R<4>se seleccione entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterocicloalquilo 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que R<4>se seleccione entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>.
[0188] Grupos R<4>ilustrativos incluyen:
[0190]
[0192] Puede ser que R<4a>se seleccione independientemente entre: fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4a>se seleccione independientemente entre: fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4a>sea independientemente fenilo; en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4a>sea independientemente un fenilo; en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4a>sea independientemente un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4a>sea independientemente un heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0193] Puede ser que R<4>se seleccione independientemente entre CH<2>-fenilo o CH<2>-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>se seleccione independientemente entre CH<2>-fenilo o CH<2>-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente CH<2>-fenilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente CH<2>-fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente CH<2>heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo heteroarilo esté opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente CH<2>-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo heteroarilo esta opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0194] Puede ser que R<4>se seleccione independientemente entre fenilo o un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>se seleccione independientemente entre fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente fenilo, en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<4>sea independientemente heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0195] Puede ser que R<4>se seleccione independientemente de fenilo o heteroarilo de 6 miembros en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo de 6 miembros se sustituye en la posición meta con 1 grupo R<14>. Puede ser que el grupo R<14>se seleccione entre alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>. Puede ser que el grupo R<14>en la posición meta sea alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, por ejemplo, -(CH<3>)<2>-OH. Puede ser que el grupo R<14>en la posición meta sea haloalquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, CF<3>.
[0196] Puede ser que R<4>sea un grupo heteroarilo de 6 miembros. Puede ser que R<4>sea fenilo. Puede ser que R<4>sea fenilo sustituido en la posición meta con 1 grupo R<14>. Puede ser que R<14>sea R<14>a. Grupos R<4>ilustrativos incluyen:
[0198]
[0201] en el que R<14>a se selecciona entre halo, nitro, ciano, NR<8>R<9>, OR<10>, SR<8>, SO<2>R<8>, SO<2>NR<8>R<8>, CO<2>R<8>, C(O)R<8>, CONR<8>R<8>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<8>R<9>y ciclopropilo; en el que z es un número entero seleccionado entre 1 y 2. Grupos R<4>ilustrativos incluyen:
[0202]
[0205] Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo se sustituye opcionalmente con de 1 a 4 grupos R<13>y dicho grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0207] Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heteroarilo de 5 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>. Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heteroarilo de 5 miembros; en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos R<14>.
[0208] Grupos NR<3>R<4>ilustrativos incluyen:
[0210]
[0213] Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocicloalquilo sea un grupo heterocicloalquilo bicíclico de 7 a 10 miembros. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea un grupo heterocicloalquilo bicíclico puenteado de 7 a 10 miembros. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 5 a 6 miembros. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea pirrolidina. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea piperidina. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea morfolina. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea piperazina. Para mayor claridad, los grupos heterocicloalquilo mencionados en este párrafo están opcionalmente sustituidos con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que los grupos heterocicloalquilo mencionados en este párrafo están opcionalmente sustituidos con de 1 a 4 grupos R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocicloalquilo sea pirrolidina y esté sustituido en la posición 2 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea pirrolidina y esté sustituido en la posición 3 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea piperidina y esté sustituido en la posición 2 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea piperidina y esté sustituido en la posición 3 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea piperidina y esté sustituido en la posición 4 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea morfolina y esté sustituido en la posición 2 con 1 grupo R<13>. Puede ser que dicho grupo heterocíclico sea morfolina y esté sustituido en la posición 3 con 1 grupo R<13>. Puede ser que el grupo R<13>se seleccione entre alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, por ejemplo, -(CH<3>)<2>-OH y haloalquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, CF<3>. Puede ser que el grupo R<13>sea haloalquilo C<1>-C<4>, por ejemplo, -CHF<2>o -CF<3>.
[0215] Grupos NR<3>R<4>ilustrativos incluyen:
[0217]
[0220] Puede ser que R<3>y R<4>se seleccionen de manera que NR<3>R<4>comprenda un grupo CHF<2>o un grupo CF<3>.
[0222] Puede ser que NR<3>R<4>tenga la fórmula
que
[0223] R<4b>se selecciona en cada caso entre H y F; en la que al menos un grupo R<4b>es F; R<3a>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>; R<4c>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<4>-C<6>; o R<3a>y R<4c>, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
[0224] Puede ser que al menos dos grupos R<4b>sean F. Puede ser que dos grupos R<4b>sean F y un grupo R<4b>sea H. Puede ser que cada grupo R<4b>sea F.
[0225] Puede ser que R<3a>se seleccione independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>; y que R<4c>se seleccione independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<4>-C<6>. Puede ser que R<3a>sea H; y que R<4c>se seleccione independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<4>-C<6>. Dicho grupo alquilo o cicloalquilo puede no estar sustituido.
[0226] Puede ser que R<3a>y R<4c>, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros. Puede ser que R<3a>y R<4c>, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, formen un grupo heterocicloalquilo de 5 miembros. Dicho grupo heterocicloalquilo puede no estar sustituido.
[0227] El compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de:
[0230]
[0231]
[0233] 
[0234]
[0237] 
[0238]
[0241] 
[0242]
[0243]
[0245] El compuesto de fórmula (I) puede seleccionarse de:
[0246]
[0247]
[0248]
[0250] En un aspecto de la invención, se proporcionan los compuestos de la presente invención para su uso como medicamento.
[0251] De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una afección modulada por DDR1 y/o DDR2. Un compuesto de cualquier fórmula divulgada en el presente documento puede utilizarse para el tratamiento de una afección tratable mediante la inhibición de DDR1 y/o DDR2.
[0252] En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre: afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones cardiovasculares, rechazo agudo y crónico de trasplante de órganos, enfermedades fibróticas y cáncer.
[0253] En un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno modulado por DDR1 y/o DDR2, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención a un paciente que lo necesite.
[0254] El método de tratamiento puede ser un método para tratar una afección tratable mediante la inhibición de DDR1 y/o DDR2.
[0255] La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado entre: afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones cardiovasculares, rechazo agudo y crónico de trasplante de órganos, enfermedades fibróticas y cáncer en el que el método consiste en administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de cualquiera de las fórmulas divulgadas en el presente documento a un paciente que lo necesite.
[0256] Las afecciones renales incluyen la lesión renal aguda y la enfermedad renal crónica con o sin proteinuria, incluyendo la enfermedad renal terminal (ESRD). Esto incluye disminución de la depuración de creatinina y disminución de la tasa de filtración glomerular, microalbuminuria, albuminuria y proteinuria, glomeruloesclerosis con expansión de la matriz mesangial reticulada con o sin hipercelularidad significativa (particularmente nefropatía diabética y amiloidosis), trombosis focal de los capilares glomerulares (particularmente microangiopatías trombóticas), necrosis fibrinoide global, lesiones isquémicas, nefroesclerosis maligna (como retracción isquémica, disminución del flujo sanguíneo renal y arteriopatía renal), tumefacción y proliferación de células intracapilares (endoteliales y mesangiales) y/o extracapilares (semilunas), como en las entidades de nefritis glomerular, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, nefropatía por IgA, vasculitis/enfermedades sistémicas, así como rechazo agudo y crónico del trasplante renal. El síndrome de Alport, tanto en su fase inicial como avanzada, también se incluye entre las afecciones renales.
[0257] Las afecciones inflamatorias incluyen artritis, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trastornos de la evacuación intestinal y similares, así como enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias como la fibrosis pulmonar idiopática (IPF), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o el asma crónica. Otras afecciones del sistema respiratorio incluyen enfermedades pulmonares parenquimatosas difusas de diversas etiologías, como la fibrosis iatrogénica inducida por fármacos, la fibrosis ocupacional y/o inducida por el medio ambiente, enfermedades sistémicas y vasculitis, enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, neumonía por hipersensibilidad), enfermedades vasculares del colágeno y fibrosis inducida por radiación.
[0258] Las afecciones vasculares incluyen la aterosclerosis, la enfermedad vascular trombótica, así como las microangiopatías trombóticas, la arteriopatía proliferativa (como células miointimales tumefactas rodeadas de matriz extracelular mucinosa y engrosamiento nodular), aterosclerosis, la disminución de la distensibilidad vascular (como rigidez, disminución de la distensibilidad ventricular y la distensibilidad vascular), la disfunción endotelial y otras similares.
[0259] Las afecciones cardiovasculares incluyen el síndrome coronario agudo, la cardiopatía isquémica, el infarto de miocardio, la hipertensión arterial y pulmonar, las arritmias cardíacas como la fibrilación auricular, el accidente cerebrovascular y otros daños vasculares.
[0260] Las enfermedades fibróticas incluyen, entre otras, la fibrosis miocárdica y vascular, la fibrosis renal, la fibrosis hepática, la fibrosis pulmonar, la fibrosis cutánea, la esclerodermia y la peritonitis encapsulante, la esclerosis sistémica, el síndrome de Alport, la enfermedad renal crónica, NASH, las enfermedades pulmonares intersticiales y la esclerosis sistémica.
[0261] En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se utilizan para el tratamiento del cáncer o se emplean en un método de tratamiento del cáncer. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, carcinoma escamoso de pulmón, cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, varios tipos de cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gastrointestinal, cáncer de esófago, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de células escamosas, cáncer de hipófisis, astrocitoma, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de ovario, cáncer de riñón, cáncer de hígado, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, cáncer cerebral, cáncer de endometrio, cáncer de testículo, colangiocarcinoma, carcinoma de vesícula biliar, cáncer gástrico y melanoma. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona entre cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de ovario y glioblastoma.
[0262] En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica, en la que la composición comprende un compuesto de la invención y excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0263] En una realización, la composición farmacéutica puede ser un producto combinado que comprende un agente farmacéutico activo adicional.
[0264] En un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cualquier afección divulgada en el presente documento.
[0265] Descripción detallada
[0266] A continuación se presentan las definiciones de los términos utilizados en esta solicitud. Cualquier término no definido en este documento tendrá el significado habitual que le atribuiría una persona experta en la materia. El término “halo” se refiere a uno de los halógenos del grupo 17 de la tabla periódica. En particular, el término se refiere al flúor, el cloro, el bromo y el yodo. Preferiblemente, el término se refiere al cloro o al flúor.
[0267] El término “alquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada. Por ejemplo, el término “alquilo C<1-6>” se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Los grupos “alquileno” también pueden ser lineales o ramificados y son divalentes, es decir, están unidos en dos posiciones a otras partes de la molécula. Además, un grupo alquileno puede corresponder, por ejemplo, a uno de los grupos alquilo mencionados en este párrafo. Los grupos alquilo y alquileno pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más sustituyentes.
[0268] El término “haloalquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada sustituida con al menos un átomo de halógeno elegido independientemente en cada caso, como por ejemplo flúor, cloro, bromo y yodo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C<1-6>" se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono sustituidos con al menos un halógeno. El átomo de halógeno puede estar presente en cualquier posición de la cadena hidrocarbonada. Por ejemplo, haloalquilo C<1-6>puede referirse a clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, cloroetilo, por ejemplo, 1-clorometilo y 2-cloroetilo, tricloroetilo, por ejemplo, 1,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, fluoroetilo por ejemplo, 1-fluormetilo y 2-fluoretilo, trifluoroetilo, por ejemplo, 1,2,2-trifluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo, cloropropilo, tricloropropilo, fluoropropilo y trifluoropropilo. El término “fluoroalquilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida con al menos un átomo de flúor.
[0269] El término “alquenilo” se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace. Por ejemplo, el término “alquenilo C<2-6>” se refiere a una cadena de hidrocarburo ramificada o lineal que contiene al menos un doble enlace y tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El o los dobles enlaces pueden presentarse como isómeros E o Z. El doble enlace está en cualquier posición posible de la cadena de hidrocarburo. Por ejemplo, el “alquenilo C<2-6>” puede ser etenilo, propenilo, butenilo, butadienilo, pentenilo, pentadienilo, hexenilo y hexadienilo.
[0270] El término “alquinilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace. Por ejemplo, el término “alquinilo C<2-6>” se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal que contiene al menos un triple enlace y tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. El triple enlace puede estar en cualquier posición de la cadena hidrocarbonada. Por ejemplo, el “alquinilo C<2-6>” puede ser etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
[0271] El término “heteroalquilo” se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S ubicado entre cualquier carbono de la cadena o en un extremo de la cadena. Por ejemplo, el término "heteroalquilo C<1-6>" se refiere a una cadena hidrocarbonada ramificada o lineal que contiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S ubicado entre cualquier carbono de la cadena o en un extremo de la misma. Por ejemplo, la cadena hidrocarbonada puede contener uno o dos heteroátomos. El heteroalquilo C<1-6>está unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo. Por ejemplo, el "heteroalquilo C<1-6>" puede ser N-alquilo C<1-6>, N,N-alquilo C<1-6>u O-alquilo C<1-6>.
[0272] El término “heterociclo” se refiere a un sistema de anillo saturado, insaturado o aromático que contiene al menos un heteroátomo, seleccionado entre N, O o S. Un sistema “heterocíclico” puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos, por ejemplo, 1 o 2. Un sistema “heterocíclico” puede ser monocíclico o un sistema de anillo policíclico fusionado, por ejemplo, bicíclico o tricíclico. Una fracción “heterocíclica” puede contener de 3 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono en un sistema monocíclico y de 7 a 14 átomos de carbono en un sistema policíclico. “Heterocíclico” abarca fracciones heterocicloalquilo, fracciones heterocicloalquenilo y fracciones heteroarilo. Por ejemplo, el grupo heterocíclico puede ser: oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano. Heteroarilo incluye grupos como las piridonas y las N-alquilpiridonas.
[0273] El término "cicloalquilo C<3>-<8>" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. Por ejemplo, el "cicloalquilo C<3>-<8>" puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
[0274] El término "cicloalquenilo C<3>-<8>" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo insaturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono que no es aromático. El anillo puede contener más de un doble enlace, siempre que el sistema de anillo no sea aromático. Por ejemplo, el "cicloalquilo C<3>-<8>" puede ser ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptenilo, cicloheptadieno, ciclooctenilo y cicloatadienilo.
[0275] El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene átomos de carbono y al menos un heteroátomo dentro del anillo, seleccionado entre N, O y S. Por ejemplo, puede haber 1, 2 o 3 heteroátomos, opcionalmente 1 o 2. El "heterocicloalquilo" puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o heteroátomo. El "heterocicloalquilo" puede tener uno o más, por ejemplo, uno o dos enlaces al resto de la molécula: estos enlaces pueden darse a través de cualquiera de los átomos del anillo. Por ejemplo, el "heterocicloalquilo" puede ser un "heterocicloalquilo C<3>-<8>". El término "heterocicloalquilo C<3>-<8>" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo saturado que contiene 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos, de los cuales al menos uno es un heteroátomo dentro del anillo, seleccionado entre N, O y S. El "heterocicloalquilo" puede ser oxirano, aziridina, azetidina, oxetano, tetrahidrofurano, pirrolidina, imidazolidina, succinimida, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperazina y tetrahidropirano.
[0277] El término "aromático", cuando se aplica a un sustituyente en su conjunto, se refiere a un anillo simple o a un sistema de anillos policíclicos con 4n 2 electrones en un sistema π conjugado dentro del anillo o sistema de anillos, en el que todos los átomos que contribuyen al sistema π conjugado se encuentran en el mismo plano.
[0278] El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos. El sistema de anillos posee 4n 2 electrones en un sistema π conjugado dentro del anillo, en el que todos los átomos que contribuyen al sistema π conjugado se encuentran en el mismo plano. Por ejemplo, el "arilo" puede ser fenilo y naftilo. El sistema arilo mismo puede estar sustituido con otros grupos.
[0280] El término “heteroarilo” se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos con al menos un heteroátomo dentro de un solo anillo o dentro de un sistema de anillos fusionados, seleccionado entre O, N y S. El anillo o sistema de anillos tiene 4n 2 electrones en un sistema π conjugado, en el que todos los átomos que contribuyen al sistema π conjugado se encuentran en el mismo plano. Por ejemplo, el heteroarilo puede ser imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, tieno, furano, tiantreno, pirrol, benzimidazol, pirazol, pirazina, piridina, pirimidina e indol.
[0282] Un enlace terminado en un “ ” indica que está unido a otro átomo que no se muestra en la estructura. Un enlace que termina dentro de una estructura cíclica y no en un átomo de la estructura del anillo representa que dicho enlace puede conectarse a cualquiera de los átomos de la estructura del anillo, siempre que la valencia lo permita.
[0284] Un enlace representado con una línea continua y una línea punteada representa un enlace que puede ser un enlace sencillo o un enlace doble, cuando sea químicamente posible. Por ejemplo, el enlace que se muestra a continuación podría ser un enlace sencillo o un enlace doble.
[0286]
[0289] Cuando una fracción está sustituida, puede estar sustituida en cualquier punto en la fracción en la que sea químicamente posible y compatible con los requisitos de valencia atómica. La fracción puede estar sustituida por uno o más sustituyentes, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes; opcionalmente, hay 1 o 2 sustituyentes en un grupo. Cuando hay dos o más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
[0291] Los sustituyentes solo están presentes en las posiciones en las que son químicamente posibles y el experto en la materia puede determinar (ya sea experimental o teóricamente) sin esfuerzo excesivo qué sustituciones son químicamente posibles y cuáles no.
[0293] Las sustituciones orto, meta y para son términos bien conocidos en la técnica. Para evitar dudas, la sustitución "orto" se refiere a un patrón de sustitución en el que dos carbonos adyacentes poseen un sustituyente, ya sea un grupo simple, por ejemplo, el grupo flúor en el ejemplo siguiente, u otras partes de la molécula, como indica el enlace que termina en " ".
[0295]
[0298] La sustitución "meta" se refiere a un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes se encuentran en carbonos separados por un átomo de carbono, es decir, con un solo átomo de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, hay un sustituyente en el segundo átomo de distancia del átomo con el otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos que se muestran a continuación presentan sustitución meta.
[0299]
[0301] La sustitución "para" se refiere a un patrón de sustitución en el que dos sustituyentes se encuentran en carbonos separados por dos átomos de carbono, es decir, con dos átomos de carbono entre los carbonos sustituidos. En otras palabras, existe un sustituyente en el tercer átomo contando desde el átomo con otro sustituyente. Por ejemplo, los grupos que se muestran a continuación están sustituidos en posición para.
[0303]
[0305] A lo largo de la descripción, la divulgación de un compuesto también abarca sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0306] Cuando un compuesto tiene un estereocentro, la invención contempla tanto los estereoisómeros (R) como (S), así como mezclas de estereoisómeros o una mezcla racémica están contemplados por la presente solicitud. Cuando un compuesto de la invención tiene dos o más estereocentros, se contempla cualquier combinación de estereoisómeros (R) y (S). La combinación de estereoisómeros (R) y (S) puede dar como resultado una mezcla diastereomérica o un único diastereoisómero. Los compuestos de la invención pueden presentarse como un único estereoisómero o como mezclas de estereoisómeros, por ejemplo, mezclas racémicas y otras mezclas enantioméricas y mezclas diastereoméricas. Cuando la mezcla es una mezcla de enantiómeros, el exceso enantiomérico puede ser cualquiera de los divulgados anteriormente. Cuando el compuesto es un único estereoisómero, los compuestos pueden contener aún otros diastereoisómeros o enantiómeros como impurezas. Por lo tanto, un único estereoisómero no necesariamente tiene un exceso enantiomérico (e.e.) o exceso diastereomérico (d.e.) del 100 %, sino que podría tener un e.e. o d.e. de aproximadamente al menos el 85 %, al menos el 60 % o menos. Por ejemplo, el e.e. o d.e. puede ser del 90 % o más, del 90 % o más, del 80 % o más, del 70 % o más, del 60 % o más, del 50 % o más, del 40 % o más, del 30 % o más, del 20 % o más, o del 10 % o más.
[0307] La invención contempla sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. Estas pueden incluir sales de adición de ácido y de base de los compuestos. Estas pueden ser sales de adición de ácido y de base de los compuestos, además la invención contempla solvatos de los compuestos. Estos pueden ser hidratos u otras formas solvatadas del compuesto.
[0308] Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Entre los ejemplos se incluyen las sales de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 1,5-naftalenodisulfonato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrógeno fosfato/dihidrógeno fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
[0309] Las sales de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Algunos ejemplos son las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Pueden formarse hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión de las sales adecuadas, véase “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
[0310] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante uno o más de los siguientes tres métodos:
[0311] (i) haciendo reaccionar el compuesto de la invención con el ácido o la base deseados;
[0312] (ii) eliminando un grupo protector lábil en medio ácido o básico de un precursor adecuado del compuesto de la invención o abriendo el anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, utilizando el ácido o la base deseados; o
[0313] (iii) convirtiendo una sal del compuesto de la invención en otra por reacción con un ácido o base apropiado o mediante una columna de intercambio iónico adecuada.
[0314] Las tres reacciones se llevan a cabo generalmente en solución. La sal resultante puede precipitar y recogerse por filtración o recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta prácticamente no ionizada.
[0315] Los compuestos de la invención pueden existir tanto en forma no solvatada como solvatada. El término ‘solvato’ se utiliza en este documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término ‘hidrato’ se emplea cuando dicho disolvente es agua.
[0316] La presente invención comprende complejos como clatratos y complejos de inclusión fármaco-huésped, en los que, a diferencia de los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped se encuentran en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. También comprende complejos del fármaco que contienen dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos, los cuales pueden encontrarse en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, de Haleblian (agosto de 1975).
[0317] En adelante, todas las referencias a compuestos de cualquier fórmula incluyen referencias a sus sales, solvatos y complejos, así como a los solvatos y complejos de sus sales.
[0318] Los compuestos de la invención comprenden compuestos de diversas fórmulas, tal como se definen en el presente documento, incluyendo todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, profármacos e isómeros de los mismos (incluidos los isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos), tal como se definen más adelante y compuestos marcados isotópicamente de la invención.
[0319] La presente invención también comprende todos los compuestos marcados isotópicamente de la invención, farmacéuticamente aceptables, en los que uno o más átomos se reemplazan por átomos con el mismo número atómico, pero con una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o el número másico más comunes en la naturaleza.
[0320] Ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tal como ²H y ³H; carbono, tal como ¹¹C, ¹³C y ¹⁴C; cloro, tal como ³⁶Cl; flúor, tal como ¹⁸F; yodo, tal como ¹²³I y ¹²⁵I; nitrógeno, tal como ¹³N y ¹⁵N; oxígeno, tal como ¹⁵O, ¹⁷O y ¹⁸O; fósforo, tal como ³²P; y azufre, tal como ³⁵S.
[0321] Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos radiactivos tritio ³H y carbono-14, es decir, ¹⁴C, son particularmente útiles para este fin debido a su fácil incorporación y a los sencillos métodos de detección.
[0322] La sustitución por isótopos más pesados, como el deuterio, es decir ²H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la vida mediain vivoo una reducción de la dosis necesaria, por lo que puede ser preferible en algunos casos.
[0323] Antes de la purificación, los compuestos de la presente invención pueden existir como una mezcla de enantiómeros, dependiendo del procedimiento de síntesis empleado. Los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales conocidas. Por lo tanto, la invención abarca tanto enantiómeros individuales como mezclas de los mismos.
[0324] En algunas etapas del proceso de preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario proteger funciones potencialmente reactivas que no se desea que reaccionen y, en consecuencia, eliminar dichos grupos protectores. En tal caso, se puede utilizar cualquier radical protector compatible. En particular, se pueden emplear métodos de protección y desprotección como los descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por P.J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994). Todas las reacciones mencionadas y la preparación de los nuevos materiales de partida empleados en los métodos anteriores son convencionales y los reactivos y las condiciones de reacción adecuados para su realización o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados, serán bien conocidos por los expertos en la materia, con referencia a la bibliografía existente y a los ejemplos y preparaciones presentado en este documento.
[0325] Además, los compuestos de la presente invención, así como los intermedios para su preparación, pueden purificarse de acuerdo con diversos métodos bien conocidos, como por ejemplo la cristalización o la cromatografía.
[0326] Uno o más compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más agentes farmacéuticos, por ejemplo, agentes antiinflamatorios, agentes antifibróticos, quimioterapéuticos, agentes anticancerígenos, inmunosupresores, vacunas antitumorales, terapia con citocinas o inhibidores de la tirosina quinasa, para el tratamiento de afecciones moduladas por la inhibición de ROCK, por ejemplo, enfermedades fibróticas, autoinmunitarias, condiciones inflamatorias-fibróticas, condiciones inflamatorias, trastornos del sistema nervioso central o cáncer.
[0327] El método de tratamiento o el compuesto para uso en el tratamiento de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones cardiovasculares, rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos, enfermedades fibróticas y cáncer, como se definen anteriormente, puede aplicarse como monoterapia o ser una terapia de combinación con un agente activo adicional.
[0328] El método de tratamiento o el compuesto para uso en el tratamiento de afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones cardiovasculares, rechazo agudo y crónico de trasplantes de órganos, enfermedades fibróticas y cáncer. Los agentes activos adicionales pueden ser uno o más agentes activos utilizados para tratar la afección que se trata con el compuesto de la invención y el agente activo adicional. Los agentes activos adicionales pueden incluir uno o más de los siguientes agentes activos: -(i) esteroides como los corticosteroides, incluidos los glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilfluocortina. fluorocortisona, fluorocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, mometasona, parametasona, furoato de mometasona monohidratado, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triamcinolona alcohol y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede utilizar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más de los esteroides mencionados en este párrafo;
[0329] (ii) inhibidores del TNF, por ejemplo, etanercept; anticuerpos monoclonales (por ejemplo, infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), certolizumab pegol (Cimzia), golimumab (Simponi)); proteínas de fusión (por ejemplo, etanercept (Enbrel)); y agonistas de 5-HT<2A>(por ejemplo, 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina, TCB-2, dietilamida del ácido lisérgico (LSD), dimetilazetidida del ácido lisérgico);
[0330] (iii) fármacos antiinflamatorios, por ejemplo, fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
[0331] (iv) inhibidores de la dihidrofolato reductasa/antifolatos, por ejemplo metotrexato, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, iclaprim, pemetrexed, ralitrexed y pralatrexato; y
[0332] (v) inmunosupresores, por ejemplo ciclosporinas, tacrolimus, sirolimus, pimecrolimus, inhibidores de la angiotensina II (por ejemplo, valsartán, telmisartán, losartán, irbesatán, azilsartán, olmesartán, candesartán, eprosartán) e inhibidores de ACE, por ejemplo, agentes que contienen sulfhidrilo (por ejemplo, captopril, zofenopril), agentes que contienen dicarboxilato (por ejemplo, enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, lisinopril, benazepril, imidapril, zofenopril, trandolapril), agentes que contienen fosfato (por ejemplo, fosinopril), casocininas, lactocininas y lactotripéptidos.
[0333] (vi) Agentes antifibróticos, por ejemplo: pirfenidona, nintedanib, anticuerpos monoclonales anti-IL-13 (por ejemplo, tralokinumab, QAX576, Lebrikizumab), simtuzumab, FG-3019, antagonistas del receptor del ácido lisofosfatídico (por ejemplo, BMS-986020, AM966), inhibidores de LOXL2, inhibidores del bromodominio BET (por ejemplo, JQ1), inhibidores de HDAC (por ejemplo, Vorinostat), inhibidores de la trombina (por ejemplo, Dabigatran), inhibidores del FactorXa (por ejemplo, Apixban, Rivaroxaban) inhibidores de 15PGDH, anticuerpos monoclonales anti- ανβ6 (por ejemplo, BG00011), anticuerpos monoclonales AntiCTGF (por ejemplo, FG-3019), inhibidores de PAR1, inhibidores de Nox4 e inhibidores de PAl-1.
[0334] El método de tratamiento o el compuesto utilizado en el tratamiento del cáncer puede incluir, además del compuesto de la invención, cirugía convencional o radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
[0335] (i) fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, tales como agentes alquilantes (por ejemplo cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, mostaza de uracilo, bendamustina, melfalán, clorambucilo, clormetina, busulfano, temozolomida, nitrosoureas, ifosfamida, melfalán, pipobromano, trietilen-melamina, trietilentiofoporamina, carmustina, lomustina, estreptozocina y dacarbazina); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos como fluoropirimidinas como 5-fluoruracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, pemetrexed, arabinósido de citosina, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina, gemcitabina e hidroxiurea); antibióticos (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere e inhibidores de la poloquinasa); inhibidores del proteasoma, por ejemplo carfilzomib y bortezomib; terapia con interferón; e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, mitoxantrona y camptotecina); bleomicina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, ara-C, paclitaxel (Taxol™), nabpaclitaxel, docetaxel, mitramicina, deoxico-formicina, mitomicina-C, L-asparaginasa, interferones (especialmente IFN-α), etopósido y tenipósido;
[0336] (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5α-reductasa como finasterida; y navelbina, CPT-II, anastrozol, letrozol, capecitabina, raloxifeno, ciclofosfamida, ifosamida y droloxafina;
[0337] (iii) agentes antiinvasivos, por ejemplo dasatinib y bosutinib (SKI-606), e inhibidores de metaloproteinasas, inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno uroquinasa o anticuerpos contra la heparanasa;
[0338] (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento, por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin<TM>], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo antierbB1 cetuximab, inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR como gefitinib, erlotinib, 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorfenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de la tirosina quinasa erbB2 como lapatinib) y anticuerpos contra moléculas coestimuladoras como CTLA-4, 4-IBB y PD-1, o anticuerpos contra citocinas (IL-10, TGF-beta); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de insulina; moduladores de reguladores proteicos de la apoptosis celular (por ejemplo, inhibidores de Bcl-2); inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf como los inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo, sorafenib, tipifarnib y lonafarnib), inhibidores de la señalización celular a través de las quinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de la quinasa abl, inhibidores de la quinasa PI3, inhibidores de la quinasa Plt3, inhibidores de la quinasa CSF-1R, receptor IGF, inhibidores de la quinasa; inhibidores de la quinasa aurora e inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina como los inhibidores de CDK2 y/o CDK4; y moduladores de CCR2, CCR4 o CCR6;
[0339] (v) agentes antiangiogénicos, como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, por ejemplo, el anticuerpo del factor de crecimiento de células endoteliales antivascular bevacizumab (Avastin™); talidomida; lenalidomida; y, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor VEGF como vandetanib, vatalanib, sunitinib, axitinib y pazopanib;
[0340] (vi) enfoques de terapia génica, incluidos, por ejemplo, los enfoques para reemplazar genes aberrantes como p53 aberrante o, BRCA1 o BRCA2 aberrante;
[0341] (vii) enfoques de inmunoterapia, incluidos, por ejemplo, la terapia con anticuerpos como alemtuzumab, rituximab, ibritumomab tiuxetano (Zevalin®) y ofatumumab; interferones como el interferón α; interleucinas tales como la IL-2 (aldesleucina); inhibidores de interleucinas, por ejemplo, inhibidores de IRAK4; vacunas contra el cáncer, incluidas vacunas profilácticas y de tratamiento como las vacunas contra el VPH, por ejemplo, Gardasil, Cervarix, Oncophage y Sipuleucel-T (Provenge); gp100; vacunas basadas en células dendríticas (como Ad.p53 DC); y moduladores de receptores tipo Toll, por ejemplo, agonistas de TLR-7 o TLR-9; y
[0342] (viii) agentes citotóxicos, por ejemplo fludaribina (Fludara), cladribina, pentostatina (Nipent<TM>);
[0343] (ix) esteroides como los corticosteroides, incluidos los glucocorticoides y mineralocorticoides, por ejemplo aclometasona, dipropionato de aclometasona, aldosterona, amcinonida, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, dipropionato de betametasona, fosfato sódico de betametasona, valerato de betametasona, budesonida, clobetasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, cortivazol, desoxicortona, desonida, desoximetasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, isonicotinato de dexametasona, difluorocortolona, fluclorolona, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, acetónido de fluocinolona, fluocinonida, butilfluocortina, fluorocortisona, fluocortolona, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, fluorometolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, flurandrenolona, fluticasona, propionato de fluticasona, halcinonida, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, buteprato de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, icometasona, enbutato de icometasona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona de mometasona, furoato de mometasona monohidrato, prednicarbato, prednisolona, prednisona, tixocortol, pivalato de tixocortol, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, alcohol de triamcinolona y sus respectivos derivados farmacéuticamente aceptables. Se puede utilizar una combinación de esteroides, por ejemplo, una combinación de dos o más de los esteroides mencionados en este párrafo;
[0344] (x) terapias dirigidas, por ejemplo, inhibidores de PI3Kd, por ejemplo, idelalisib y perifosina; moduladores, anticuerpos y vacunas de PD-1, PD-L1, PD-L2 y CTL4-A; otros inhibidores de IDO (como indoximod); anticuerpos monoclonales anti-PD-1 (como MK-3475 y nivolumab); anticuerpos monoclonales anti-PD-L1 (como MEDI-4736 y RG-7446); anticuerpos monoclonales anti-PD-L2; y anticuerpos anti-CTLA-4 (como ipilimumab);
[0345] (xii) receptores de antígenos quiméricos, vacunas anticancerígenas e inhibidores de la arginasa.
[0346] Este tratamiento combinado puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Dichos productos combinados emplean los compuestos de esta invención dentro del rango de dosis terapéuticamente eficaz descrito anteriormente y el otro agente farmacéutico activo dentro de su rango de dosis aprobado.
[0347] Los compuestos de la invención pueden existir en forma de monocristal, en una mezcla de formas cristalinas o ser amorfos. Por lo tanto, los compuestos de la invención destinados a uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de tapones sólidos, polvos o películas mediante métodos como precipitación, cristalización, liofilización, secado por aspersión o secado por evaporación. Para ello, puede utilizarse el secado por microondas o radiofrecuencia.
[0348] La dosis administrada para los compuestos de la invención mencionados anteriormente variará, por supuesto, de acuerdo con el compuesto empleado, la vía de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. Por ejemplo, si el compuesto de la invención se administra por vía oral, la dosis diaria del compuesto de la invención puede oscilar desde 0.01 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) hasta 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
[0349] Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede utilizarse solo, pero generalmente se administrará en forma de una composición farmacéutica en la que los compuestos de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, se encuentre asociado a un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
[0350] Dependiendo de la vía de administración de los compuestos de la invención, la composición farmacéutica utilizada para administrar los compuestos de la invención comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99 % en peso (porcentaje en peso) de los compuestos de la invención, más preferiblemente, de 0.05 a 80 % en peso de los compuestos de la invención, aún más preferiblemente de 0.10 a 70 % en peso de los compuestos de la invención; e incluso más preferiblemente, de 0.10 a 50 % en peso de los compuestos de la invención, expresados todos los porcentajes en peso sobre la composición total.
[0351] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse tópicamente (por ejemplo, sobre la piel) en forma, por ejemplo, de cremas, geles, lociones, soluciones, suspensiones, o sistémicamente, por ejemplo, por administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por administración parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluidas las intravenosas, subcutáneas, intramusculares, intravasculares o de infusión); por administración rectal en forma de supositorios o por inhalación en forma de un aerosol.
[0352] Para la administración oral, los compuestos de la invención pueden mezclarse con un adyuvante o un excipiente, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina; un derivado de la celulosa; un aglutinante, por ejemplo, gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares y posteriormente comprimirse en forma de comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se ha descrito anteriormente, pueden recubrirse con una solución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido puede recubrirse con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
[0353] Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, los compuestos de la invención pueden mezclarse con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando cualquiera de los excipientes mencionados anteriormente para comprimidos. Asimismo, las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la invención pueden encapsularse en cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden presentarse en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen el compuesto de la invención, cuyo resto es azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes edulcorantes (como la sacarina), agentes conservantes y/o carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por los expertos en la materia.
[0354] Para la administración intravenosa (parenteral), los compuestos de la invención pueden administrarse como una solución acuosa u oleosa estéril.
[0355] La dosis de los compuestos de la invención con fines terapéuticos variará naturalmente de acuerdo con la naturaleza y gravedad de la afección, la edad y el sexo del animal o paciente y la vía de administración, de acuerdo con los principios médicos bien conocidos.
[0356] Se prevé que la dosificación, la frecuencia de administración y la duración del tratamiento con los compuestos de la invención varíen de acuerdo con la formulación, la indicación clínica, la edad y las comorbilidades del paciente.
[0357] En la presente descripción y reivindicaciones, los términos “comprende” y “contiene”, así como sus variantes, significan “incluyendo, pero sin limitarse a” y no pretenden excluir (ni excluyen) otras fracciones, aditivos, componentes, elementos o etapas. En la presente descripción y reivindicaciones, el singular abarca el plural, salvo que el contexto exija otra interpretación. En particular, cuando se utiliza el artículo indefinido, la descripción se entenderá como que contempla tanto la singularidad como la pluralidad, a menos que el contexto exija otra interpretación.
[0358] Los rasgos, números enteros, características, compuestos, fragmentos químicos o grupos descritos en relación con un aspecto, realización o ejemplo particular de la invención se entenderán aplicables a cualquier otro aspecto, realización o ejemplo descrito en el presente documento, a menos que sean incompatibles. Todas las características divulgadas en esta descripción (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), y/o todas las etapas de cualquier método o proceso divulgado, pueden combinarse de cualquier forma, excepto en combinaciones en las que al menos algunas de dichas características y/o etapas sean mutuamente excluyentes. La invención no se limita a los detalles de ninguna de las realizaciones anteriores. La invención se extiende a cualquier característica nueva, o a cualquier combinación nueva, de las características divulgadas en esta descripción (incluidas las reivindicaciones, el resumen y los dibujos adjuntos), o a cualquier etapa nueva, o a cualquier combinación nueva, de cualquier método o proceso divulgado.
[0359] Se llama la atención del lector sobre todos los documentos y artículos que se presentan simultáneamente o con anterioridad a esta memoria descriptiva en relación con esta solicitud y que están abiertos a inspección pública con esta memoria descriptiva y el contenido de todos esos documentos y artículos se incorpora en este documento por referencia.
[0360] Los compuestos de la invención pueden prepararse de acuerdo con o de forma análoga a los Esquemas Generales 1 - 4 y los Ejemplos 1 a 14.
[0361] Ejemplos y síntesis
[0362] Procedimientos experimentales
[0363] Los disolventes, reactivos y materiales de partida se adquirieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional, salvo que se indique lo contrario. Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, salvo que se indique lo contrario. La identidad y pureza de los compuestos se confirmaron mediante LC-MS. Los tiempos de retención TR se expresan en minutos. Los siguientes métodos también se utilizan en ocasiones, cuando se describen en la sección experimental, los gradientes se detallan en la tabla 1. El método 1 empleó un espectrómetro Shimadzu serie 2020 equipado con una bomba binaria y un detector de matriz de diodos (longitudes de onda de adquisición 214 y 254 nm) y el MS se configuró en modo de electroaspersión positiva y negativa (m/z: 100-900). Se inyectaron alícuotas de 2 µL en una columna Agilent Poroshell 120 EC-C18 (2.7 µm, 4.6 × 50 mm) mantenida a 35 °C y eluida a razón de 1.0 mL/min con una fase móvil compuesta por: A: ácido fórmico al 0.05 % en agua (v/v), B: ácido fórmico al 0.05 % en ACN (v/v). El método 2 utilizó un espectrómetro Agilent Technologies serie 1290 equipado con una bomba binaria y un detector de matriz de diodos (longitudes de onda de adquisición de 214 y 254 nm) y el MS se operó en modo de electroaspersión positiva (m/z: 70-1000). Se inyectaron alícuotas de 2 µL en una columna Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (1.8 µm, 3.0 × 50 mm) mantenida a 40 °C y eluida a razón de 0.8 mL/min utilizando una fase móvil compuesta por: A: ácido fórmico al 0.05 % en agua (v/v), B: ácido fórmico al 0.05 % en ACN (v/v).
[0366]
[0367]
[0370] Tabla 1
[0371] También se utilizó RMN de para caracterizar los compuestos finales. Los espectros de RMN de se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVIII 400 Nanobay con sonda BBFO de 5 mm. Opcionalmente, se midieron los valores de Rf de los compuestos en placas de cromatografía en capa fina (TLC) de sílice.
[0372] La purificación de los compuestos se realizó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de sílice o mediante LCMS preparativa. La purificación por LCMS se realizó utilizando un detector de masas Waters 3100 en modo de electroaspersión positiva y negativa (m/z: 150-800) con un detector UV/Vis Waters 2489. Las muestras se eluyeron a un caudal de 20 mL/min en una columna XBridge™ preparativa C185 µM OBD de 19 × 100 mm con un sistema de fase móvil compuesta por A (ácido fórmico al 0.1 % (v/v) en agua) y B (ácido fórmico al 0.1 % (v/v) en acetonitrilo), de acuerdo con el gradiente descrito en la Tabla 2 a continuación.
[0375]
[0378] Tabla 2
[0379] Rutas generales de síntesis
[0380] Ejemplos que se ajustan a la fórmula (I) pueden prepararse mediante una o más de las rutas de síntesis descritas en los esquemas generales 1 a 4. Los materiales de partida y reactivos utilizados en las rutas descritas en los esquemas generales 1 a 4 están disponibles comercialmente o se preparan mediante procedimientos descritos en la bibliografía química, identificados mediante herramientas típicas de búsqueda de estructuras químicas y reacciones. El orden de las etapas también puede modificarse. En caso de que haya grupos reactivos presentes, por ejemplo, aminas o alcoholes, se pueden utilizar grupos protectores adecuados para enmascarar la reactividad de estos grupos si es necesario; por ejemplo, carbamatos, tosilatos, hemiaminales, acetales y ésteres.
[0381]
[0383] Esquema general 1
[0384] En el esquema general 1 (en el que X<a>es un halógeno, típicamente bromuro, pero también puede ser cloruro o yoduro), una lactama (GI-1) se N-alquila con un éster alfa-halo como el bromoacetato de etilo en presencia de una base como la trietilamina o el carbonato de cesio en un disolvente orgánico como acetonitrilo o MeCN para obtener un Intermedio GI-2. El grupo éster de GI-2 se hidroliza en la etapa B con LiOH en MeOH, THG y agua y el ácido resultante puede formar un enlace amida en la etapa 3 al reaccionar con una amina apropiada en presencia de un agente activador como HATU, obteniéndose una amida representada por GI-3. En la etapa D, GI-3 experimenta una aminación catalizada por un metal de transición, como una reacción de Buchwald-Hartwig, con un derivado de amino indazol apropiado (GI-4), obteniéndose ejemplos de fórmula (I). Si Z<1>o Z<2>es NH, el NH correspondiente en GI-4 se puede proteger con un grupo adecuado como THP o tosilo para facilitar la etapa D. En estos casos, se requiere una etapa de desprotección adicional (normalmente con TFA o HCl) para obtener finalmente ejemplos de fórmula (I).
[0387]
[0389] Esquema general 2
[0390] El Esquema general 2 es una variación del esquema general 1 en el que la lactama N-alquilada GI-2 se somete a una aminación en la etapa A mediante una reacción de Buchwald-Hartwig con un derivado de amino indazol apropiado (GI4) para obtener un éster alquílico (típicamente etilo o t-butilo) de fórmula GI-5. Las etapas B y C representan la hidrólisis del éster y la formación de amida de manera similar al esquema general 1 para obtener ejemplos de fórmula (I). Nuevamente, si Z<1>o Z<2>es NH, el NH correspondiente en GI-4 se puede proteger con un grupo adecuado como THP o tosilo para facilitar la etapa A. En estos casos, se requiere una etapa adicional de desprotección (normalmente con TFA o HCl) para obtener finalmente ejemplos de fórmula (I).
[0393]
[0394] Esquema general 3
[0396] De acuerdo con el esquema general 3, la lactama N-alquilada GI-2 (en la que X<a>es un halógeno, normalmente bromuro) se convierte en una amino lactama de fórmula GI-6. La etapa A implica una aminación catalizada por un metal de transición, como la reacción de Buchwald-Hartwig. Con una amina apropiada que contenga un grupo protector (PG) lábil en medio ácido, por ejemplo, carbamato de t-butilo y la etapa B consiste en la eliminación del grupo protector con HCl o TFA en un disolvente orgánico como DCM o MeOH. GI-6 puede entonces someterse a una segunda aminación catalizada por un metal de transición (etapa C), como una reacción de Buchwald-Hartwig con un derivado de indazol halogenado (GI-7) en presencia de un catalizador de paladio como Pd<2>(dba)<3>, un ligando como Xantphos y una base, por ejemplo, carbonato de cesio en 1,4-dioxano como disolvente, GI-5 puede entonces sufrir hidrólisis y formación de amida en las etapas C y D, como se describió previamente en las etapas B y C de los esquemas generales 1 y 2. Como se describió anteriormente, si Z<1>o Z<2>es NH en los ejemplos de la fórmula (I), el NH correspondiente en GI-7 puede protegerse con un grupo adecuado como THP o tosilo para facilitar la etapa C. En estos casos, se requiere una etapa final de desprotección adicional (normalmente usando TFA o HCl) para obtener finalmente ejemplos de la fórmula (I).
[0399]
[0402] Esquema general 4
[0404] El esquema general 4 representa una variación del esquema general 3. En las etapas A y B, GI-3 (descrito en el esquema general 1) sufre una aminación comparable a la descrita en las etapas A y B del esquema general 3 para obtener GI-8, que luego, en la etapa C, reacciona con GI-7 en las condiciones descritas en la etapa C del esquema general 3 para obtener ejemplos de la fórmula (I). Como se describió anteriormente, si Z<1>o Z<2>en los ejemplos de la fórmula (I) es NH, el NH correspondiente en GI-7 puede protegerse con un grupo adecuado como THP o tosilo, para facilitar la etapa C. En estos casos, se requiere una etapa de desprotección adicional (normalmente con TFA o HCl) para obtener finalmente los ejemplos de la fórmula (I).
[0407]
[0410] Esquema general 5
[0412] Los intermedios de estructura GI-1, cuando no estén disponibles comercialmente, podrían prepararse utilizando la metodología descrita en el esquema general 5. Un éster etílico de arilo o heteroarilo adecuadamente sustituido (en el que X<a>es un halógeno, normalmente (un bromuro) representado por GI-1a, experimenta halogenación en la etapa A, por ejemplo, con NBS en presencia de un iniciador de radicales como el peróxido de benzoilo, utilizando CCl<4>como disolvente y posteriormente se cicla en la etapa B con amoníaco acuoso concentrado.
[0415]
[0418] Esquema general 6
[0420] Alternativamente, se pueden preparar intermedios de estructura GI-1 (en los que un grupo R<2>no es H) de acuerdo con el esquema general 6. GI-1c se somete a las mismas etapas A y B descritas en el esquema general 5 para obtener GI-1e. GI-1e se alquila en la etapa C en presencia de una base como NaHMDS y un yoduro o bromuro de alquilo apropiado en THF como disolvente. Si los dos grupos R<2>no son equivalentes ni tampoco son H), la etapa C se repite con el yoduro o bromuro de alquilo apropiado para obtener el segundo grupo R<2>. Cuando no estén disponibles comercialmente o no se describan en la bibliografía química, los halo-indazoles de fórmula GI-7 podrían prepararse por analogía con los métodos descritos en la literatura (Gaikwad et al., Eur. J. Med. Chem., 90, 2015, p.707-731). Los esquemas generales 7 y 8 describen los métodos empleados en el presente documento.
[0423]
[0425] Esquema general 7
[0426] El esquema general 7 describe la preparación de halo indazoles (GI-7b y GI-7(i)) empleados en la síntesis de ejemplos de fórmula (I), en el que Z<1>es CR<8a>y Z<2>es NH. En la etapa A, un haluro de heteroarilo ortofluorocarbonílico apropiado de fórmula GI-7a (normalmente el halógeno X<a>es bromuro) reaccionó con hidrato de hidracina en iPrOH a 80 °C. En la etapa B, se puede incorporar opcionalmente un grupo protector para neutralizar la reactividad del grupo NH libre en las etapas subsiguientes. El grupo protector utilizado fue un grupo THP, incorporado mediante 3,4-dihidropirano con para-TsOH catalítico en THF a 50 °C, o un grupo tosilo, incorporado mediante cloruro de tosilo y trietilamina en DCM a temperatura ambiente.
[0427] Los halo indazoles (GI-7d y GI-7(ii)) empleados en la síntesis de los ejemplos de fórmula (I), en la que Z<2>es CR<8a>y Z<1>es NH, se prepararon de forma idéntica a partir de los halogenuros de heteroarilo fluorocarbonílicos isoméricos de fórmula GI-7c, como se muestra en el esquema general 8.
[0430]
[0432] Esquema general 8
[0433] Cuando no estén disponibles comercialmente ni descritos en la bibliografía química, los amino-indazoles de fórmula GI-4 se pueden preparar por analogía con los métodos descritos en la bibliografía. Los esquemas generales 9 y 10 describen los métodos empleados.
[0436]
[0438] Esquema general 9
[0439] El esquema general 9 describe la preparación de amino indazoles (GI-4(i) y GI-4(ii)) utilizados en la síntesis de ejemplos de fórmula (I) en la que Z<1>es CR<8a>y Z<2>no es NH. En la etapa A, un haluro de heteroarilo ortofluorocarbonílico apropiado de fórmula GI-7a (normalmente el halógeno X<a>es bromuro) se cicla con una alquil hidracina (en la que el sustituyente alquilo de la hidracina corresponde a R<8a>) en iPrOH a 80 °C, obteniéndose halo indazoles de fórmula GI-4a. En la etapa B, el halo indazol GI-4a se somete a una aminación de Buchwald-Hartwig con carbamato de t-butilo, catalizada por Pd<2>(dba)<3>y Xantphos (o un sistema catalítico comparable) en presencia de una base como carbonato de cesio en un disolvente como 1,4-dioxano. GI-4b puede desprotegerse del grupo Boc en la etapa C con HCl en dioxano o en TFA, con o sin un cosolvente como DCM, para producir amino indazoles de fórmula GI-4(i). Finalmente, si R<6>no es H, R<6>se puede introducir mediante aminación reductiva utilizando un aldehído apropiado (R<6>CHO) y NaBH<4>en MeOH o, alternativamente, mediante alquilación con R<6>X<a>(en el que X<a>es cloro, bromo o yodo-) en presencia de NaH en THF para producir amino indazoles de fórmula GI-4(ii).
[0440] Los amino indazoles (GI-4(iii) y GI-4(iv)) utilizados en la síntesis de ejemplos de fórmula (I), en la que Z<2>es CR<8a>y Z<1>no es NH, se prepararon de forma idéntica a partir de los halogenuros de heteroarilo fluorocarbonílicos isoméricos de fórmula GI-7c, como se muestra en el esquema general 10.
[0443]
[0445] Esquema general 10
[0446] Síntesis de intermedios
[0447] El esquema 1 a continuación describe la síntesis de varios intermedios comunes a ciertos ejemplos e indica un enfoque de síntesis que podría adoptarse para preparar otros ejemplos mediante la selección de un bloque de construcción funcionalizado adecuadamente en lugar de uno o más de aquellos en el Esquema 1, como se detalla en la descripción de la preparación de ejemplo individuales.
[0450]
[0452] Esquema 1
[0453] ETAPA A. Síntesis del intermedio I-1, 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo
[0454] Una mezcla de 7-bromoisoindolin-1-ona (1.0 g, 4.7 mmol), BoC<2>O (1.5 g, 7.1 mmol) y DMAP (57 mg, 0.47 mmol) en MeCN (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de 25 g, 10 a 50 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-1, 1.4 g, 4.5 mmol, rendimiento del 95 %) como un sólido blanco.
[0455] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.05 min, m/z 256.0/258.0 [M-tBu+H]<+>.
[0456] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 7.75 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 1.57 (s, 9H).
[0457] ETAPA B. Síntesis del intermedio I-2, 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo Una mezcla de 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-1, 1.0 g, 3.2 mmol), 1-metil-1H-indazol-5-amina (519 mg, 3.5 mmol), Pd<2>(dba)<3>(293 mg, 0.32 mmol), Xantphos (185 mg, 0.32 mmol) y Cs<2>CO<3>(2.1 g, 6.4 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se calentó a 100 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de 25 g, 5 a 20 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-2, 1.0 g, 2.6 mmol, rendimiento del 82 %) como un sólido blanquecino.
[0458] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.39 min, m/z 379.2 [M+H]<+>.
[0459] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.68 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.45 (t,J =8.3 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =1.7, 8.9 Hz, 1H), 6.98 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.87 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
[0460] ETAPA C. Síntesis del intermedio I-3, 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]isoindolin-1-ona.
[0461] El 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato (intermedio I-2, 150 mg, 0.39 mmol) se disolvió en diclorometano (2 mL), se le añadió ácido trifluoroacético (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, posteriormente se concentró a presión reducida para obtener 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]isoindolin-1-ona cruda (intermedio I-3, 100 mg, 0.36 mmol, rendimiento del 92 %), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0462] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.50 min, m/z 279.2 [M+H]<+>.
[0463] ETAPA D. Síntesis del intermedio I-4, 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo. Una mezcla de 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]isoindolin-1-ona (intermedio I-3, 418 mg, 1.5 mmol), 2-bromoacetato de etilo (276 mg, 1.6 mmol) y Cs<2>CO<3>(978 mg, 3.0 mmol) en MeCN (20 mL) se calentó a 50 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de 12 g, 10-35 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo (intermedio I-4, 428 mg, rendimiento del 78 %) como un sólido blanquecino. UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.39 min, m/z 379.2 [M+H]<+>.
[0464] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.62 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.71 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd,J =1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.05 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J =7.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (q,J =7.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 1.28 (t,J =7.0 Hz, 3H).
[0465] ETAPA E. Síntesis del intermedio I-5, ácido 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il] acético A una solución de 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (428 mg, 1.2 mmol) en THF (8 mL) y MeOH (5 mL) se le añadió una solución de LiOH monohidratado (247 mg, 5.9 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se acidificó con HCl acuoso al 10 % hasta alcanzar un pH de 6, y el precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en MeOH y se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-oxo-isoindolin-2-il]acético (intermedio I-5, 300 mg, 0.89 mmol, rendimiento del 76 %) como un sólido blanco.
[0466] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.48 min, m/z 337.2 [M+H]<+>.
[0467] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.62 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (d,J =9.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
[0468] ETAPA F. Síntesis del intermedio I-6, 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo.
[0469] Una solución de 7-bromoisoindolin-1-ona (400 mg, 1.9 mmol), 2-bromoacetato de etilo (472 mg, 2.8 mmol) y Cs<2>CO<3>(1.8 g, 5.6 mmol) en MeCN (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (50 mL), se le añadió diclorometano (50 mL) y se separaron las fases orgánicas.
[0470] La fase acuosa se extrajo tres veces con diclorometano, las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (intermedio I-6, 465 mg, 1.6 mmol, rendimiento del 83 %) como un sólido blanquecino.
[0471] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 0.95 min, m/z 285.5 [M+H]<+>- Éster Me (muestra analizada en MeOH, transesterificada).
[0472] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm): 7.62 (d,J =6.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.24 (q,J =6.9 Hz, 2H), 1.31 (t,J =7.0 Hz, 3H).
[0473] ETAPA G. Síntesis del intermedio I-7, ácido 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acético.
[0474] A una solución de 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (intermedio I-6, 465 mg, 1.6 mmol) en THF (2 mL) y MeOH (2 mL) se le añadió una solución de LiOH monohidratado (197 mg, 4.7 mmol) en agua (2 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se acidificó con HCl 1 M hasta pH 5-6, el precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en MeOH y se concentró a presión reducida para obtener ácido 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acético crudo (intermedio I-7, 421 mg, rendimiento cuantitativo), que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0475] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 0.72 min, m/z 269.7/271.5 [M+H]<+>.
[0476] ETAPA H. Síntesis del intermedio I-8, 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoretil) acetamida.
[0477] Una mezcla de ácido 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acético (420 mg, 1.6 mmol), trifluoroetilamina (186 mg, 1.9 mmol), EDCI (292 mg, 1.9 mmol), HOBT (24 mg, 1.9 mmol) y DIPEA (0 mg, 4.7 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (50 mL), se le añadió diclorometano (100 mL) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL), las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a presión reducida para obtener 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (intermedio I-8, 400 mg, rendimiento del 73 %) como un sólido blanquecino.
[0478] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.30 min, m/z 350.9/352.9 [M+H]<+>.
[0479] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.81 (t,J =6.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.00 - 3.90 (m, 2H).
[0480] ETAPA 1. Síntesis del intermedio I-13, 4-bromo-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo. Una solución de 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-1, 500 mg, 1.6 mmol) en THF (5 mL) se enfrió a 0 °C y se le añadió NaHMDS (2 M en THF, 2.4 mL, 4.8 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y, a continuación, se le añadió yoduro de metilo (0.3 mL, 4.8 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía de fase normal (columna de 25 g, 10 % de EtOAc en éter de petróleo) para obtener 4-bromo-1,1-dimetil-3-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-13, 380 mg, rendimiento del 70 %) como un aceite transparente.
[0481] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 2.10 min, m/z 284.0/286.0 [M-tBu+H]<+>.
[0482] ETAPA J. Síntesis del intermedio I-18, 4-bromo-1-metil-3-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo.
[0483] Una solución de 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-1, 500 mg, 1.6 mmol) en THF (10 mL) a -60 °C bajo atmosfera de N<2>se agitó durante 5 min. A continuación, se le añadió KHMDS (1.6 mL, 1.6 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió Mel (159 mg, 1.12 mmol) en THF (10 mL) gota a gota y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se concentró al vacío y se purificó mediante TLC preparativa para obtener 4-bromo-1-metil-3-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-18, 229 mg, 0.7 mmol, rendimiento del 43 %) como un aceite claro.
[0484] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.25 min, m/z 270.0/272.0 [M-tBu+H]<+>.
[0485] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 7.83 - 7.69 (m, 3H), 5.14 (q,J =6.4 Hz, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 12H). ETAPA K. Síntesis del intermedio I-19, 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo.
[0486] Una solución desgasificada de 3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-amina (6 g, 26 mmol), Cs<2>CO<3>(13 g, 39 mmol), Xantphos (3 g, 5.2 mmol), Pd<2>(dba)<3>(4.8 g, 5.2 mmol) y 2-(7-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)acetato de etilo (7.7 g, 26 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de fase normal (hexano:EtOAc = 3:1) para obtener 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo (intermedio I-19, 6.2 g, 14 mmol, rendimiento del 53 %) como un sólido blanquecino.
[0487] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.32 min, m/z 449.2 [M+H]<+>.
[0488] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.90 (s, 1H), 7.67 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.99 (d,J =7.1 Hz, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.19 (q,J =7.0 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (t,J =7.0 Hz, 3H).
[0489] ETAPA L. Síntesis del intermedio I-20, 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il] acetato de etilo. Una solución de 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (intermedio I-19, 6 g, 13 mmol) en ácido trifluoroacético (30 mL) se agitó bajo irradiación de microondas a 80 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de fase reversa (MeCN:agua = 60:40) para obtener 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (intermedio I-20, 1.8 g, 4.9 mmol, rendimiento del 37 %) como un sólido blanquecino.
[0490] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.65 min, m/z 365.1 [M+H]<+>.
[0491] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 12.41 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.66 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.47 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.96 (m, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.18 (q,J =7.1 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.25 (t,J =7.1 Hz, 3H).
[0492] La Tabla 3 describe los intermedios que se sintetizaron de forma análoga a I-2, 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (Etapa B, Esquema 1), sustituyendo el 7-bromo-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato de tert-butilo (intermedio I-1) o 1-metil-1H-indazol-5-amina por el bloque de construcción apropiado.
[0494]
[0495]
[0498] Tabla 3
[0500] La Tabla 4 describe intermedios que se sintetizaron de forma análoga a I-3, 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]isoindolin-1-ona (Etapa C, Esquema 1), reemplazando 7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolina-2-carboxilato con el bloque de construcción apropiado. Los productos intermedios se llevaron a la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0502]
[0503] Tabla 4
[0504] La Tabla 5 describe intermedios que se sintetizaron de forma análoga a I-4, 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (Etapa D, Esquema 1), reemplazando 7-[(1-metilindazol-5-il) amino]isoindolin-1-ona con el bloque de construcción adecuado.
[0506]
[0509] Tabla 5
[0511] La Tabla 6 describe los intermedios sintetizados de forma análoga al ácido I-5, 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético (Etapa E, Esquema 1), sustituyendo el 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo por el bloque de construcción adecuado.
[0512]
[0513]
[0516] Tablas 6
[0518] La Tabla 7 describe los intermedios preparados a partir del intermedio I-6, 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo, por analogía con el intermedio I-19, 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazo-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (etapa K, esquema 1), sustituyendo la 3-metil-1-tetrahidropiran-2-ilindazo-6-amina por el bloque de construcción de amina apropiado.
[0520]
[0521] a a
[0522] Otros intermedios para uso en la preparación de los ejemplos se derivaron del intermedio I-6 de acuerdo con el esquema 2 a continuación.
[0524]
[0526] Esquema 2
[0527] ETAPA A. Intermedio I-29, 2-[7-(tert-butoxicarbonilamino)-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo. Una mezcla de 2-(7-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)acetato de etilo (4 g, 13.417 mol), carbamato de tert-butilo (3.14 g, 26.8 mol), Pd<2>(dba)<3>(1.3 g, 1.34 mol, 0.1 eq), Xantphos (775 mg, 1.34 mol) y Cs<2>CO<3>(8.72 g, 26.8 mol) en 1,4-dioxano (30 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera N<2>durante toda la noche. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 30/1 a éter de petróleo/EtOAc, 20/1, v/v) para obtener 2-[7-(tert-butoxicarbonilamino)-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (I-29) (2.73 g, con un rendimiento del 60.8 %) como un aceite incoloro.
[0528] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.38 min, m/z 334.4 [M+H]<+>.
[0529] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 9.42 (s, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.15 (q,J =7.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (t,J =7.3 Hz, 3H).
[0530] ETAPA B. Intermedio I-30, 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo. Una mezcla de 2-[7-(tertbutoxicarbonilamino)-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (I-29) (500 mg, 1.5 mmol) en DCM (5 mL) y HCl 4 M en dioxano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró para obtener 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (I-30) (530 mg, rendimiento del 90 %) como un sólido crudo que se utilizó sin purificación adicional.
[0531] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.00 min, m/z 235.1 [M+H]<+>.
[0532] ETAPA C. Intermedio I-31, 2-[7-[[4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol-6-il]amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo. Una solución de 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol (410 mg, 1.07 mmol), 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (I-30) (276 mg, 1.181 mmol), Cs<2>CO<3>(700 mg, 2.14 mmol), Xantphos (124 mg, 0.22 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(98 mg, 0.11 mmol) en 1,4-dioxano (5.0 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N<2>durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con H<2>O (10 mL × 3). Las fases orgánicas se lavaron con acetato de etilo (20 mL x 3), se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron para obtener un sólido amarillo que se analizó como 2-[7-[[4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)-indazol-6-il]amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (I-31) (400 mg, rendimiento del 69 %), el cual se utilizó sin purificación adicional.
[0533] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.62 min, m/z 537.0 [M+H]<+>.
[0534] ETAPA D. Intermedio I-32, ácido 2-[7-[(4-fluoro-3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético. Una mezcla de 2-[7-[[4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol-6-il]amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetato de etilo (I-31) (400 mg, 0.75 mmol) y LiOH·H<2>O (93.8 mg, 2.23 mmol) en THF (3 mL), MeOH (3 mL) y H<2>O (2 mL) se agitó a 25 °C durante toda la noche. La mezcla se diluyó con H<2>O (10 mL) y se le añadió HCl al 10 % en agua (25 mL) hasta alcanzar un pH de 2-3. La mezcla se diluyó posteriormente con agua (20 mL x 3) y se extrajo con DCM (30 mL x 3). Tras secar con Na<2>SO<4>, la mezcla se filtró y se concentró al vacío para obtener ácido 2-[7-[(4-fluoro-3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético (I-32) (200 mg, rendimiento del 76 %) como un sólido blanco.
[0535] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.52 min, m/z 355.0 [M+H]<+>.
[0536] Intermedio I-33, ácido 2-[7-[(3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il] acético.
[0537]
[0539] El intermedio I-33 se preparó siguiendo una ruta de síntesis análoga a la utilizada para I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 6-bromo-3-metil-1-(ptolilsulfonil)pirazolo[4,3-b]piridina.
[0540] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 2.88 min, m/z 338.1 [M+H]<+>.
[0541] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.49 (s, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.48 - 7.09 (m, 6H), 4.51 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).
[0542] Intermedio I-34, ácido 2-[1-oxo-7-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]isoindolin-2-il]acético.
[0544]
[0546] El intermedio I-34 se preparó siguiendo una ruta de síntesis análoga a la utilizada para I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-amina.
[0547] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.22 min, m/z 408.4 [M+H]<+>.
[0548] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.67 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 2H), 6.02 - 5.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 1H), 3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.25 - 1.57 (m, 6H).
[0549] Intermedios I-35. Ácido 2-[7-[(3-isopropil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético.
[0551]
[0553] El intermedio I-35 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 6-bromo-3-isopropil-1-(p-tolilsulfonil)indazol.
[0554] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.27 min, m/z, 364.8 [M+H]<+>.
[0555] Intermedio I-36. Ácido 2-[7-(1H-indazol-6-ilamino)-1-oxo-isoindolin-2-il]acético.
[0557]
[0559] El intermedio I-36 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 6-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol.
[0560] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.23 min, m/z, 323.1 [M+H]<+>.
[0561] Intermedio I-37. Ácido 2-[7-[(3-ciano-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il] acético.
[0563]
[0565] El intermedio I-37 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-carbonitrilo. UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.11 min, m/z, 432.2 [M+H]<+>.
[0566] Intermedio I-38. Ácido 2-[7-[(3-fluoro-1H-indazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético.
[0568]
[0570] El intermedio I-38 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 5-bromo-3-fluoro-1-(p-tolilsulfonil)indazol.
[0571] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.45 min, m/z, 351.1 [M+H]<+>.
[0572] Intermedio I-39. Ácido 2-[1-oxo-7-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamino)isoindolin-2-il]acético.
[0574]
[0576] El intermedio I-39 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 5-bromo-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[4,3-b]piridina. UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 0.71 min, m/z, 323.6 [M+H]<+>.
[0577] Intermedio I-40. Ácido 2-[7-[(1-metilpirazolo[4,3-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético.
[0579]
[0581] El intermedio I-40 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 5-bromo-1-metil-pirazolo[4,3-b] piridina.
[0582] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.58 min, m/z 338.2 [M+H]<+>.
[0583] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 9.82 (s, 1H), 8.78 (d,J =8.3 Hz, 1H), 8.15 - 7.96 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.05 (dd,J =26,4, 8.2 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
[0584] Intermedio I-42. Ácido 2-[7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético
[0586]
[0588] El intermedio I-42 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 5-bromo-1N-metilpirazolo[3,4b] piridina.
[0589] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.51 min, m/z 338.2 [M+H]<+>.
[0590] Intermedio I-47. Ácido 2-[7-[(3-metil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il] acético.
[0592]
[0594] El intermedio I-47 se preparó por analogía con el intermedio I-32 (esquema 2). En la etapa C, el 6-bromo-4-fluoro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol se sustituyó por 6-bromo-3-metil-1-(p-tolilsulfonil) pirazolo[4,3-b]piridina. UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 2.91 min, m/z 338.2 [M+H]<+>.
[0595] Intermedio I-43.7-bromo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona.
[0597]
[0599] El intermedio I-43 se preparó por analogía con el intermedio I-8 (esquema 1), sustituyendo la trifluoroetilamina en la etapa H por (2S)-(trifluorometil)pirrolidina.
[0600] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.72 min, m/z, 391.0/393.0 [M+H]<+>.
[0601] Intermedio I-44.2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]acetamida
[0603]
[0605] El intermedio I-44 se preparó por analogía con el intermedio I-8 (esquema 1), sustituyendo la trifluoroetilamina en la etapa H por clorhidrato de (2S)-amino-1,1,1-trifluoropropano.
[0606] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.52 min, m/z, 365.1/367.1 [M+H]<+>.
[0607] Se podrían preparar otros ejemplos a partir de los intermedios I-48 y I-49, cuya síntesis se describe en el esquema 3 y en los métodos que se indican a continuación.
[0608]
[0610] Esquema 3
[0611] ETAPA A. 2-bromo-4-(bromometil)piridina-3-carboxilato de etilo. Una mezcla de 2-bromo-4-metilpiridina-3-carboxilato de etilo (2 g, 8.19 mmol), NBS (2.92 g, 16.38 mmol), peróxido de benzoilo (396 mg, 1.63 mmol) en CCl<4>(20 mL) se agitó a 90 °C bajo atmósfera de N<2>durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua (100 mL), se extrajo con EtOAc (100 mL x 3) y se secó sobre Na<2>CO<3>. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 100/1 a éter de petróleo/EtOAc, 50/1) para obtener 2-bromo-4-(bromometil)piridina-3-carboxilato de etilo (1.14 g, rendimiento del 21 %).
[0612] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.98 min, m/z 323.9 [M+H]<+>.
[0613] ETAPA B. 4-Bromo-1,2-dihidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona. Una mezcla de 2-bromo-4-(bromometil)piridina-3-carboxilato de etilo (1.14 g, 1.76 mmol) e hidróxido de amonio concentrado (6 mL) en THF (10 mL) se agitó a 25 °C bajo atmósfera de N<2>. La mezcla se separó entre DCM y agua y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró antes de purificarla mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5:1 a éter de petróleo/EtOAc, 1:2) para obtener 4-bromo-1,2-dihidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (320 mg, rendimiento del 43 %) como un sólido amarillo.
[0614] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 1.34 min, m/z 213.1 [M+H]<+>.
[0615] ETAPA C. 2-(4-bromo-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)acetato de tert-butilo. Una mezcla de 4-bromo-1,2-dihidropirrolo[3,4-c]piridin-3-ona (200 mg, 0.94 mmol), Cs<2>CO<3>(610 mg, 1.88 mmol) y bromoacetato de tertbutilo (274 mg, 1.41 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con EtOAc (15 mL × 3) y se secó sobre Na<2>CO<3>. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 1/2) para obtener 2-(4-bromo-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)acetato de tert-butilo (130 mg, rendimiento del 42 %) como un sólido marrón.
[0616] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.48 min, m/z 329.1 [M+H]<+>.
[0617] ETAPA D.2-[4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]acetato de tert-butilo (intermedio I-48). Se agitó una mezcla de 2-(4-bromo-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il)acetato de tert-butilo (200 mg, 0.61 mmol), 1-metil-1H-indazol-5-amina (89.9 mg, 0.61 mmol), Pd<2>(dba)<3>(55.9 mg, 0.061 mmol), Xantphos (35.3 mg, 0.061 mmol) y Cs<2>CO<3>(397 mg, 1.22 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) a 100 °C bajo atmósfera de N<2>durante toda la noche. La mezcla se diluyó con NH<4>Cl saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (30 mL × 3). La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:metanol, 20/1) para obtener 2-[4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]acetato de tert-butilo (I-48) (50 mg, 21 %) como un sólido blanco.
[0618] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.82 min, m/z 394.2 [M+H]<+>.
[0619] ETAPA E. Ácido 2-[4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]acético (intermedio I-49). Una mezcla de 2-[4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]acetato de tert-butilo (I-48) (40 mg, 0.1017 mmol, 1.0 eq) y TFA (1 mL) en DCM (2 mL) se agitó a 25 °C durante 4 horas. La mezcla se concentró al vacío para obtener ácido 2-[4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-1H-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il]acético (intermedio I-49) (40 mg) como un sólido marrón que contenía TFA residual y se utilizó sin purificación adicional. UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 2.55 min, m/z 338.2 [M+H]<+>.
[0620] íntesis de ejemplos
[0621] Ejemplo 1, 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[0623]
[0625] Una mezcla del ácido 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético (intermedio I-5, 60 mg, 0.18 mmol), trifluoroetilamina (27 mg, 0.27 mmol), T3P (170 mg, 0.3 mmol) y DIPEA (69 mg, 0.53 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitaron a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y se purificó mediante LCMS preparativa para obtener 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Ejemplo 1, 12 mg, rendimiento del 16 %) como un sólido amarillo.
[0626] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.74 min, m/z 418.2 [M+H]<+>.
[0627] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.88 (t,J =6.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.07 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.94 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (dq,J =6.6, 9.7 Hz, 2H).
[0628] En la Tabla 8 se describen ejemplos sintetizados siguiendo el mismo procedimiento que el Ejemplo 1, sustituyendo el ácido 2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético (intermedio I-5) y/o la trifluoroetilamina por el bloque de construcción apropiado.
[0630]
[0631]
[0632]
[0633]
[0634]
[0635]
[0636]
[0637]
[0638]
[0639]
[0640]
[0641]
[0642]
[0643]
[0644]
[0645]
[0648] Tabla 8
[0649] Ejemplo 6, 2-[7-[(3-Metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[0651]
[0653] Una mezcla de 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (intermedio I-8, 50 mg, 0.14 mmol), 3-metil-1H-indazol-6-amina (25 mg, 0.17 mmol), Pd<2>(dba)<3>(13 mg, 0.014 mmol), t-BuBrettphos (14 mg, 0.028 mmol), K<2>CO<3>(40 mg, 0.28 mmol) y AcOH (4.2 mg, 0.07 mmol) en tBuOH (2 mL) se calentó a 110 °C y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida (Ejemplo 6, 6.5 mg, rendimiento del 11 %) como un sólido blanco.
[0654] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.58 min, m/z 418.0 [M+H]<+>.
[0655] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 12.36 (s, 1H), 8.83-8.79 (m, 2H), 7.64 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.44 (t,J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d,J =8.0 Hz, 1H), 6.95 (d,J =8.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).
[0656] Ejemplo 78, 2-[7-[metil-(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida
[0659]
[0661] Esquema 3
[0662] ETAPA A. La 2-(7-bromo-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (intermedio I-8) se hizo reaccionar con N,3-dimetil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-amina de forma análoga al Esquema 6 para obtener 2-[7-[metil-(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N(2,2,2-trifluoroetil) acetamida.
[0663] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.81 min, m/z 516.3 [M+H]<+>.
[0664] ETAPA B. Se disolvieron (200 mg, 0.39 mmol) de 2-[7-[metil-(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N(2,2,2-trifluoroetil)acetamida en 6 mL de DCM y 2 mL de TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los disolventes se eliminaron a vacío, obteniéndose un residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-[7-[metil-(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (21 mg, rendimiento del 13 %) como un sólido amarillo.
[0665] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.35 min, m/z 432.2 [M+H]<+>.
[0666] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 12.12 (s, 1H), 8.79 (t,J =6.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.43 (d,J =7.4 Hz, 1H), 7.38 (d,J =8.8 Hz, 1H), 7.21 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.65 (d,J =2.0 Hz, 1H), 6.50 (dd,J =8,8, 2.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
[0667] En la tabla 9 se describen ejemplos sintetizados siguiendo el mismo procedimiento que el ejemplo 6, sustituyendo la 3-metil-1H-indazol-6-amina y los compuestos I-8 por los bloques de construcción correspondientes. En los casos en que un bloque de construcción protegido con THP se acopló con el intermedio I-8 o análogos (como se indica en la tabla), fue necesario una etapa final de desprotección de THP para obtener el ejemplo correspondiente. La desprotección de THP se llevó a cabo en condiciones estándar, como se describe en el ejemplo 78 del Esquema.
[0668]
[0669]
[0670]
[0671]
[0674] Tabla 9
[0675] Ejemplo 10, N-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetamida
[0678]
[0680] Esquema 4
[0681] ETAPA A. El intermedio N-(3-acetilfenil)-2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetamida se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1, utilizando 3-aminoacetofenona como compañero de acoplamiento con el intermedio I-5. El compuesto se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 0.09 mmol, rendimiento del 37 % a partir de 80 mg del intermedio I-5).
[0682] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.82 min, m/z 454.2 [M+H]<+>.
[0683] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 10.45 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.51 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.39 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J =1.8, 8.99 Hz, 1H), 7.03 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
[0684] ETAPA B. N-[3-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenil]-2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetamida (ejemplo 10). Una solución de N-(3-acetilfenil)-2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetamida (40 mg, 0.09 mmol) en THF (1 mL) se enfrió a 0 °C y se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio (1 M en THF, 3.5 mmol, 3.5 mL). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. Se añadieron NH<4>Cl saturado (5 mL) y EtOAc (5 mL), se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío. La purificación mediante HPLC preparativa proporcionó N-[3-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-2-[7-[(1-metilindazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acetamida (5 mg, 0.1 mmol, rendimiento del 13 %) como un sólido blanquecino.
[0685] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.69 min, m/z 452.3 [M- H<2>O H]+<.>
[0686] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 10.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 - 7.65 (m, 3H), 7.50 (d,J =8.2 Hz, 1H), 7.39 (t,J =7.6 Hz, 1H), 7.34 (d,J =10.2 Hz, 1H), 7.25 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7,17 (d,J =7.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.90 (d,J =7.4 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
[0687] Ejemplo 25, 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida
[0689]
[0691] Esquema 5
[0692] ETAPA A. El intermedio 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida se sintetizó siguiendo el mismo procedimiento que para el Ejemplo 1, utilizando 3-(trifluorometil)anilina como socio de acoplamiento con el intermedio I-25. El compuesto se obtuvo como un sólido blanquecino (60 mg, 0.1 mmol, rendimiento del 24 % a partir de 150 mg del intermedio I-25).
[0693] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.52 min, m/z 564.2 [M+H]<+>.
[0694] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 10.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.81 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J =8.7 Hz, 1H), 7.60 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.45 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.33 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.10 (d,J =7.2 Hz, 1H), 7.01 (d,J =7.1 Hz, 1H), 5.75 - 5.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.96 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.59 -1.53 (m, 2H).
[0695] ETAPA B. 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (Ejemplo 25). A una solución de 2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil]acetamida (60 mg, 0.1 mmol) en DCM (3 mL) se le añadió TFA (2.5 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-[7-[(3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-[3-(trifluorometil)fenil] acetamida (Ejemplo 25, 13 mg, 0.03 mmol, rendimiento del 25 %) como un sólido amarillo.
[0696] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.05 min, m/z 480.2 [M+H]<+>.
[0697] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 12.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (d,J =8.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J =8.4 Hz, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.46 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.45 (s, 3H).
[0698] Ejemplo 51.7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-2(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil] isoindolin-1-ona
[0701]
[0703] Esquema 6
[0704] ETAPA A. Intermedio I-28, ácido 2-[7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2il]acético. Una mezcla de 2-(7-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-1-oxoisoindolin2-il)acetato de etilo (I-27) (1.12 g, 3.067 mmol, 1.0 eq) y LiOH· H<2>O (386 mg, 9.2 mmol) en H<2>O/THF/MeOH (1:1:1, 18 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con agua (200 mL) y se lavó con diclorometano (100 mL × 3). La fase acuosa se ajustó a pH 3 mediante la adición lenta de HCl 1 M. La mezcla se lavó con DCM (200 mL x 3) y se concentró para obtener ácido 1.28, 2-[7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético como un sólido amarillo (960 mg, rendimiento del 93 %).
[0705] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 0.82 min, m/z 338.2 [M+H]<+>.
[0706] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.62 (s, 1H), 8.52 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8,17 (d,J =5.9 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.91 (d,J =6.9 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.06 (s, 3H).
[0707] ETAPA B. 7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil] isoindolin-1-ona (Ejemplo 51). Una mezcla de ácido 2-(7-((1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)acético (I-28) (237 mg, 0.70 mmol), (S)-2-(trifluorometil)pirrolidina (195.48 mg, 1.40 mmol), HATU (400.7 mg, 1.05 mmol) y DIEA (272.39 mg, 2.10 mmol) en DMF (8 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con 40 mL de agua y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 5). La solución orgánica se lavó con salmuera (25 mL x 3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (DCM/MeOH = 20/1, v/v). Se añadieron 2 mL de metanol al producto y se filtró. El sólido resultante se concentró y se secó, obteniéndose 7-[(1-metilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-2-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona (Ejemplo 51) (140 mg, rendimiento del 43.4 %) como un sólido amarillo.
[0708] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.70 min, m/z, 459.15 [M+H].
[0709] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.63 (s, 1H), 8.53 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8,17 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.36 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.91 (d,J =7.8 Hz, 2H), 5.08 - 4.40 (m, 5H), 4.07 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.16 - 1.90 (m, 4H).
[0710] En la tabla 10 se describen ejemplos sintetizados a partir de I-28 siguiendo el mismo procedimiento que en la etapa B para el ejemplo 51 (Esquema 6) reemplazando (S)-2-(trifluorometil)pirrolidina con el bloque de construcción apropiado.
[0711]
[0712]
[0713]
[0714]
[0717] Tabla 10
[0718] Ejemplo 73, 2-[1-oxo-7-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamino)isoindolin-2-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil] acetamida.
[0720]
[0722] Esquema 7
[0723] ETAPA A.2-[1-oxo-7-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]isoindolin-2-il]-N-[(1S)2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]acetamida. Una mezcla de ácido 2-(1-oxo-7-((1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino)isoindolin-2-il)acético (80 mg, 0.19 mmol), clorhidrato de (1S)-1,1,1-triflúorpropan-2-amina (44 mg, 0.29 mmol), HATU (110 mg, 0.29 mmol) y DIPEA (101 mg, 0.78 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL), se lavó con agua (50 mL x 3) y salmuera antes de secarla con sulfato de sodio. El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH, 50:1) y las fracciones deseadas se concentraron, obteniéndose 2-[1-oxo-7-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4b]piridin-5-il)amino]isoindolin-2-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]acetamida como un sólido amarillo (35 mg, rendimiento del 35 %).
[0724] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 2.04 min, m/z 503 [M+H]<+>.
[0725] ETAPA B. 2-[1-oxo-7-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamino)isoindolin-2-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1metil-etil] acetamida (ejemplo 73). Una mezcla de 2-[1-oxo-7-[(1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4b]piridin-5-il)amino] isoindolin-2-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]acetamida (35 mg, 0.07 mmol) en solución de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 1 mL), DCM (1 mL) y MeOH (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró para obtener 2-[1-oxo-7-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-ilamino)isoindolin-2-il]-N-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]acetamida (ejemplo 73) (29 mg, rendimiento del 92 %) como un sólido amarillo.
[0726] UPLC-MS (ES<+>, Método 2):1.29 min, m/z, 419.05 [M+H]<+>.
[0727] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 8.74 (d,J =8.9 Hz, 1H), 8.47 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.16 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.35 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.90 (d,J =7.9 Hz, 2H), 4.62 (h,J =7.7 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.29 -4.18 (m, 2H), 1.27 (d,J =6.9 Hz, 3H).
[0728] Los ejemplos de la tabla 11 se prepararon a partir del intermedio I-34 mediante procedimientos análogos al ejemplo 73 (esquema 7), sustituyendo el clorhidrato de (1S)-1,1,1-triflúorpropan-2-amina en la etapa A por el bloque de construcción apropiado.
[0729]
[0730]
[0733] Tabla 11
[0734] Ejemplo 79, 2-[1,1-difluoro-4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0737]
[0739] Esquema 8
[0740] ETAPA A. 4-Bromoisoindolina-1,3-diona. Una solución de anhídrido 3-bromoftálico (1.1 g, 4.84 mmol) en formamida (4 mL) se agitó a 200 °C durante 2 horas. La suspensión resultante se disolvió en agua y se filtró para obtener 4-bromoisoindolina-1,3-diona (1.0 g, rendimiento del 91 %) como un sólido blanco tras el secado al vacío.
[0741] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.25 min, m/z, 224.00 [M-H]<+>.
[0742] ETAPA B. 2-(4-bromo-1,3-dioxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo. Una solución de 4-bromoisoindolina-1,3-diona (1.0 g, 4.42 mmol), bromoacetato de etilo (886 mg, 5.3 mmol) y carbonato de cesio (2.16 g, 6.6 mmol) en MeCN (10 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con MeCN. La fase orgánica combinada se concentró al vacío y se suspendió en éter frío para obtener 2-(4-bromo-1,3-dioxo-isoindolin-2-il) acetato de etilo (1.0 g, rendimiento del 72 %) como un semisólido blanquecino.
[0743] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.07 - 8.05 (d,J =8 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (d,J =8 Hz, 1H), 7.80 - 7.76 (t,J =8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.19 - 4.14 (q,J =7 Hz, 2H), 1.23 - 1.19 (t,J =7 Hz, 3H).
[0744] ETAPA C. 2-(4-bromo-3-oxo-1-tioxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo. Se añadieron una mezcla de 2-(4-bromo-1,3-dioxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (360 mg, 1.15 mmol) y reactivo de Lawessons (513 mg, 1.28 mmol) a tolueno (10 mL) y se calentó a reflujo durante 14 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el tolueno al vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (cargando en DCM y eluyendo con hexano/acetato de etilo 10:1), obteniéndose 2-(4-bromo-3-oxo-1-tioxoisoindolin-2-il)acetato de etilo (250 mg, rendimiento del 66 %) como un sólido amarillo.
[0745] RMN de ¹H (400 MHz, CDCl<3>) δ (ppm) 7.98 - 7.96 (d,J =8 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (d,J =8 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (t,J =8 Hz, 1H).1H), 4.79 (s, 2H), 4.25 - 4.20 (q,J =7 Hz, 2H), 1.30 - 1.26 (t,J =7 Hz, 3H).
[0746] ETAPA D. 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo. Una mezcla de 2-(4-bromo-3-oxo-1-tioxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (190 mg, 0.58 mmol), NBS (515 mg, 2.89 mmol) y n-Bu<4>NH<2>F<3>(3.5 g, 5.8 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se filtró y se concentró hasta obtener un residuo oleoso, que se purificó mediante TLC preparativa con hexano/EtOAc 10:1) obteniéndose 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (80 mg, rendimiento del 39 %) como un sólido blanco.
[0747] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 7.86 - 7.84 (d,J =8 Hz, 1H), 7.71 - 7.69 (d,J =8 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (t,J =8 Hz, 1H), 4.3 (s, 2H), 4.26 - 4.21 (q,J =7 Hz, 2H), 1.23 - 1.19 (t,J =7 Hz, 3H).
[0748] ETAPA E. Ácido 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acético. Se añadió una solución de LiOH·H<2>O (57.8 mg, 1.37 mmol) en agua (2 mL) a una mezcla de 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acetato de etilo (230 mg, 0.69 mmol) en MeOH/THF 1:1 (6 mL) y la mezcla resultante se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua (2 mL) y se ajustó el pH a 2 con HCl 2 N. A continuación, se filtró y el sólido se secó para obtener ácido 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acético (100 mg, rendimiento del 46 %) como un sólido blanco.
[0749] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.50 min, m/z, 303.9/305.9 [M-H]<+>.
[0750] ETAPA F. 2-(4-Bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. Una solución de ácido 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)acético (80 mg, 0.29 mmol), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (38.8 mg, 0.39 mmol), DIEA (168 mg, 1.30 mmol) y T3P (297 mg, 0.39 mmol) en DCM (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se concentró hasta obtener un residuo oleoso y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (TLC) para obtener 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (38.6 mg, rendimiento del 38 %) como un sólido blanco.
[0751] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.51 min, m/z, 386,6/388.6 [M+H]<+>.
[0752] ETAPA G. 2-[1,1-difluoro-4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Ejemplo 79). Una solución de 2-(4-bromo-1,1-difluoro-3-oxo-isoindolin-2-il)-N(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (80 mg, 0.2 mmol), carbonato de cesio (101 mg, 0.31 mmol), Xantphos (11.9 mg, 0.02 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (18.9 g, 0.02 mmol), 1-metil-1H-indazol-5-amina (30.4 mg, 0.2 mmol) en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 2-[1,1-difluoro-4-[(1-metilindazol-5-il)amino]-3-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (ejemplo 79) (21 mg, rendimiento del 22 %) como un sólido amarillo.
[0753] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.75 min, m/z, 454.1 [M+H]<+>.
[0754] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.86 (t,J =6.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd,J =5,4, 3.4 Hz, 2H), 7.52 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.36 (dd,J =8,9, 1.9 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (s, 3H), 4.02 - 3.90 (m, 2H).
[0755] Ejemplo 80, 2-[7-[(3-isopropil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0757]
[0759] Una mezcla de ácido 2-(7-((3-isopropil-1H-indazol-6-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)acético (15 mg, 0.04 mmol), 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (6.12 mg, 0.06 mmol), HATU (23.5 mg, 0.06 mmol) y DIPEA (16 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante TLC preparativa (DCM:MeOH = 20:1) para obtener 2-[7-[(3-isopropil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (2.2 mg, rendimiento del 12 %) como un sólido blanco.
[0760] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.66 min, m/z, 446.1 [M+H]<+>.
[0761] RMN de<1>H (400 MHz, acetonitrilo-d<3>) δ (ppm) 10.59 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.72 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.40 (t,J =1.7 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 7.00 (dd,J =8,7, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d,J =8.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.90 (qd,J =9,5, 6.5 Hz, 2H), 3.36 (p,J =7.0 Hz, 1H), 1.40 (d,J =8.0 Hz, 6H).
[0762] Ejemplo 81, 2-[7-(1H-indazol-6-ilamino)-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0764]
[0766] Una solución del intermedio I-36 (90 mg, 0.27 mmol), trifluoroetilamina (33.19 mg, 0.33 mmol), T3P (133.27 mg, 0.41 mmol) y DIEA (180 mg, 1.39 mmol) en DCM (1.0 mL) se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con H<2>O (5 mL × 3). Las fases orgánicas se lavaron con acetato de etilo (10 mL x 3), se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener un sólido amarillo que se purificó mediante TLC preparativa (DCM:MeOH = 20:1) para obtener 2-[7-(1H-indazol-6-ilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (5.1 mg, rendimiento del 5 %) como un sólido blanco.
[0767] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.35 min, m/z, 404.1 [M+H]<+>.
[0768] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 12.81 (s, 1H), 8.84 (t,J =5.2 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (d,J =8.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.29 (d,J =8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 2H).
[0769] Ejemplo 82, 5-[[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]-1H-indazol-3-carbonitrilo.
[0771]
[0773] El ejemplo 82 se preparó a partir del intermedio I-37 por analogía con el método utilizado para el ejemplo 25 (esquema 5), sustituyendo 1-25 por I-37 y reemplazando la 3-(trifluorometil)anilina por (2S)-trifluorometilpirrolidina en la etapa A.
[0774] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.98 min, m/z, 469.2 [M+H]<+>.
[0775] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 14.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.75 (d,J =8.9 Hz, 1H), 7.68 (d,J =1.9 Hz, 1H), 747 - 7.43 (m, 2H), 7.23 (d,J =8.3 Hz, 1H), 6.97 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.78 - 4.57 (m, 1H), 4.51 - 4.37 (m, 4H), 3.67 (d,J =8.2 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 3H).
[0776] Ejemplo 83, 7-[(3-fluoro-1H-indazol-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona.
[0778]
[0780] El ejemplo 83 se preparó de forma análoga al ejemplo 81, sustituyendo I-36 por I-38 y la trifluoroetilamina por (2S)-(trifluorometil)pirrolidina.
[0781] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.02 min, m/z, 462.1 [M+H]<+>.
[0782] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 12.50 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.55 (d,J =1.9 Hz, 1H), 7.50 (dd,J =8,9, 2.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.04 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.90 (d,J =7.3 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.51 -4.35 (m, 4H), 3.67 (d,J =8.6 Hz, 2H), 2.13 - 1.93 (m, 4H).
[0783] Ejemplo 84.2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]-7-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ilamino)isoindolin-1-ona.
[0785]
[0787] El ejemplo 83 se preparó por analogía con el ejemplo 81, sustituyendo I-38 por I-39.
[0788] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.57 min, m/z, 445.2 [M+H]<+>.
[0789] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 13.2 (bs, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.79 - 8.77 (m, 1H), 8.13 - 7.92 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.09 - 6.92 (m, 2H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 4H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 4H).
[0790] Ejemplo 86.5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]-1H-indazol-3-carbonitrilo.
[0792]
[0794] Esquema 9
[0795] ETAPA A. Ácido 2-[7-[(3-ciano-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético. Una mezcla de 2-[7-[(3-ciano-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo (90 mg, 0.19 mol), LiOH (15.95 mg, 0.38 mmol), THF (2 mL), MeOH (2 mL) y H<2>O (0.5 mL) se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con H<2>O y HCl al 10 % hasta alcanzar un pH de 1-2 y se concentró al vacío para obtener ácido 2-[7-[(3-ciano-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-5-il)-metil-amino]-1-oxoisoindolin-2-il]acético (100 mg, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco.
[0796] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.11 min, m/z 465.2 [M+H]<+>.
[0797] ETAPA B.5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]-1-tetrahidropiran -2-il-indazol-3-carbonitrilo. Una mezcla de ácido 2-[7-[(3-ciano-1-tetrahidropiran-2-ilindazol-5-il)-metil-amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]acético (80 mg, 0.17 mmol), (2S)-trifluorometilpirrolidina (37.47 mg, 0.26 mmol), HATU (81.9 mg, 0.21 mmol) y DIEA (69.5 mg, 0.53 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a 25 °C durante toda la noche. La mezcla se suspendió en agua (20 mL) y el sólido se secó al vacío para obtener 5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-carbonitrilo (100 mg, rendimiento del 97 %) como un sólido amarillo.
[0798] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.35 min, m/z 567.2 [M+H]<+>.
[0799] ETAPA C. 5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]1H-indazol-3-carbonitrilo (Ejemplo 86). Una mezcla de 5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil] isoindolin-4-il]amino]-1-tetrahidropiran-2-il-indazol-3-carbonitrilo (100 mg, 0.17 mmol) y HCl-dioxano 4 N (1.5 mL) en DCM (1 mL) se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3), secándose sobre carbonato de sodio. La mezcla se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) para obtener 5-[metil-[3-oxo-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-4-il]amino]-1H-indazol-3-carbonitrilo (ejemplo 86) (25 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido amarillo.
[0800] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.85 min, m/z 483.1 [M+H]<+>.
[0801] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 14.06 (s, 1H), 7.60 (t,J =7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.20 (d,J =7.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.99 (m, 1H), 6.91 (dd,J =9,2, 2.3 Hz, 1H), 5.02 - 4.68 (m, 1H), 4.49 - 4.31 (m, 4H), 3.66 - 3.56 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 4H).
[0802] Ejemplo 91.2-[7-[(4-cloro-3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0804]
[0806] Esquema 10
[0807] ETAPA A. Ácido 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acético (intermedio I-45). Una solución de 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)acetato de etilo (200 mg, 0.85 mmol) y LiOH (93.14 mg, 2.27 mmol) en THF (3 mL) y H<2>O (1 mL) se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se neutralizó con HCl diluido, se extrajo con EtOAc (15 mL × 3), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró al vacío para obtener ácido 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il) acético (150 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido blanco.
[0808] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 12.83 (s, 1H), 7.21 (dd,J =8,1, 7.3 Hz, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.54 (m, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.18 (s, 2H).
[0809] ETAPA B. 2-(7-Amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (intermedio I-46). Una mezcla de ácido 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)acético (150 mg, 0.72 mol), HATU (414 mg, 1.09 mmol) y DIPEA (279 mg, 2.18 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a 25 °C durante 30 minutos antes de añadir 2,2,2-trifluoroetan-1-amina (79 mg, 0.80 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, se diluyó con agua (15 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron a vacío. Posteriormente, se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc, 5/1 a éter de petróleo/EtOAc, 1/1) para obtener 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (110 mg, rendimiento del 53 %) como un aceite transparente.
[0810] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.12 min, m/z, 288.2 [M+H]<+>
[0811] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.75 (t,J =6.4 Hz, 1H), 7.21 (t,J =7.7 Hz, 1H), 6.60 (dd,J =24.5, 7.7 Hz, 2H), 6.03 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.91 (tt,J =9,9, 4.9 Hz, 2H).
[0812] ETAPA C. 2-[7-[[4-Cloro-3-metil-1-(p-tolilsulfonil)indazol-6-il]amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida. Una mezcla de 6-bromo-4-cloro-3-metil-1-tosil-1H-indazol (130 mg, 0.32 mol), 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (93 mg, 0.32 mol), tBuBrettphos (31.5 mg, 0.065 mmol), Pd<2>(dba)<3>(29.7 mg, 0.032 mol, 0.1 M) y K<2>CO<3>(8 mg, 0.65 mmol) en tBuOH (2 mL) y AcOH (0.5 mL) se irradió en un horno de microondas a 100 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (20 mL × 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH, 100/1 a DCM/MeOH, 50/1) para obtener 2-[7-[[4-cloro-3-metil-1(p-tolilsulfonil)indazol-6-il]amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (55 mg, rendimiento del 28 %) como un sólido amarillo.
[0813] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 2.15 min, m/z, 607.1 [M+H]<+>
[0814] ETAPA D. 2-[7-[(4-cloro-3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (Ejemplo 91). Una solución de 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)acetato de etilo (50 mg, 0.082 mmol) y LiOH (20 mg, 0.41 mmol) en THF (3 mL) y H<2>O (1 mL) se agitó a 50 °C durante 2 h. La mezcla se ajustó a pH 7.0 usando HCl diluido, luego se concentró para obtener material crudo purificado por HPLC preparativa para obtener 2-[7-[(4-cloro-3-metil-1H-indazol-6-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (3.3 mg, rendimiento del 37 %) como un sólido amarillo.
[0815] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.85 min, m/z, 452.20 [M+H]<+>
[0816] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 12.63 (s, 1H), 8.89 - 8.71 (m, 2H), 7.47 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H).
[0817] Ejemplo 93.2-[7-[(7-fluoro-1-metil-indazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0819]
[0821] Una solución de 5-bromo-7-fluoro-1-metil-indazol (70 mg, 0.30 mmol), 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (97 mg, 0.33 mmol), CS<2>CO<3>(199 mg, 0.61 mmol), Xantphos (35.3 mg, 0.061 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(28 mg, 0.031 mmol) en 1,4-dioxano (2.0 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N<2>durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (5 mL) y se lavó con agua (5 mL x3). Las fases orgánicas se lavaron con EtOAc (10 mL x3), se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron, obteniéndose un sólido amarillo. Este se purificó mediante TLC preparativa para obtener 2-[7-[(7-fluoro-1-metil-indazol-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (21 mg, rendimiento del 16 %) como un sólido amarillo.
[0822] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.89 min, m/z, 436.2 [M+H]<+>
[0823] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.81 (t,J =6.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.03 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.39 (t,J =7.9 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =13.2, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J =7.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.99 - 3.90 (m, 2H).
[0824] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.89 min, m/z, 436.2 [M+H]<+>
[0825] Ejemplo 96.7-[(7-fluoro-1-metil-indazol-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona.
[0827]
[0829] Esquema 11
[0830] ETAPAS A y B. El intermedio I-47, 7-amino-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona, se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito en el esquema 2 para el intermedio I-30, partiendo de I-43 en lugar de I-6.
[0831] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.45 min, m/z, 328.2 [M+H]<+>
[0832] ETAPA C. 7-[(7-Fluoro-1-metil-indazol-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona (Ejemplo 96). Una solución de 5-bromo-7-fluoro-1-metil-indazol (60 mg, 0.26 mmol), -amino-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona (94.3 mg, 0.28 mmol), Cs<2>CO<3>(172.22 mg, 0.52 mmol), Xantphos (30.58 mg, 0.052 mmol), y Pd<2>(dba)<3>(24.20 mg, 0.026 mmol), en 1,4-dioxano (1.0 mL) se agitó a 100 °C bajo atmósfera de N<2>durante toda la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 mL) y se lavó con H<2>O (8 mL × 3). Las fases orgánicas se lavaron con EtOAc (10 mL × 3), se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron para obtener un sólido amarillo. La mezcla se purificó mediante TLC preparativa para obtener 7-[(7-fluoro-1-metil-indazol-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona (16 mg, rendimiento del 21 %) como un sólido amarillo.
[0833] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.18 min, m/z 476.3 [M+H]<+>
[0834] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.64 (s, 1H), 8.03 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J =1.6 Hz, 1H), 7.39 (t,J =7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd,J =13.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d,J =8.2 Hz, 1H), 6.92 (d,J =7.4 Hz, 1H), 5.08 - 4.72 (m, 1H), 4.60 - 4.36 (m, 4H), 4.16 (s, 3H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 4H).
[0835] Ejemplo 101. 2-[7-[(1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida.
[0837]
[0839] Una mezcla de 2-(7-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (I-46) (80 mg, 0.28 mmol), 5-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (75 mg, 0.33 mmol), Pd<2>dba<3>(25.6 mg, 0.028 mmol), Xantphos (32.4 mg, 0.056 mmol) y Cs<2>CO<3>(274 mg, 0.84 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se agitó a 110 °C bajo atmósfera de N<2>durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (50 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>antes de concentración y purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo, 1/1), obteniéndose 2-[7-[(1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (20 mg, rendimiento del 16 %) como un sólido blanco.
[0840] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 1.56 min, m/z 433.1 [M+H]<+>
[0841] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.81 (t,J =6.3 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.48 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J =2.4 Hz, 1H), 7.35 (t,J =7.9 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 5H), 2.48 (s, 3H).
[0842] Ejemplo 102.7-[(1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-2-[2-oxo[(2S)(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil] isoindolin-1-ona.
[0844]
[0846] El intermedio I-50, 7-amino-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona se preparó por analogía con I-46 (esquema 10), sustituyendo la 2,2,2-trifluoroetan-1-amina en la etapa B por (2S)-(trifluorometil)pirrolidina.
[0847] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.45 min, m/z 328.2 [M+H]<+>.
[0848] La 7-[(1,3-dimetilpirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-2-[2-oxo-2-[(2S)-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]etil]isoindolin-1-ona (ejemplo 102) se preparó utilizando el mismo método que para el ejemplo 101, sustituyendo I-46 por I-50. UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 1.76 min, m/z 473.2 [M+H]<+>
[0849] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 8.55 (s, 1H), 8.46 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.02 (d,J =2.3 Hz, 1H), 7.33 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.88 (dd,J =11,9, 7.9 Hz, 2H), 5.36 - 4.31 (m, 5H), 4.00 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.12 - 2.09 (m, 4H).
[0850] Ejemplo 105. N-metil-2-[7-[(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N(2,2,2-trifluoroetil)acetamida.
[0852]
[0854] Esquema 12
[0855] ETAPA A. Ácido 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acético. Una mezcla de 2-[7-(tert-butoxicarbonilamino)-1-oxoisoindolin-2-il]acetato de etilo (6 g, 17.94 mmol) en DCM (10 mL) y HCl en dioxano (4 M) (18 mL, 179.44 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró al vacío obteniéndose clorhidrato de ácido 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acético como un sólido amarillo (4.5 g, rendimiento cuantitativo).
[0856] UPLC-MS (ES<+>, Método 2): 1.13 min, m/z 235.1 [M+H].
[0857] ETAPA B.2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. Una solución de ácido 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)acético (400 mg, 1.94 mmol), HATU (1.1 g, 2.91 mmol), DIEA (1.01 mL, 5.82 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoro-N-metiletanamina (0.26 mL, 2.13 mmol) en DCM (5 mL) se agitó a 25 °C durante 5 horas. La mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa con gel de sílice modificada C-18, eluyendo con MeCN y agua con TFA al 0.1 % como aditivo, para obtener 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido blanco (340 mg, rendimiento del 58 %).
[0858] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.34 min, m/z 302.2 [M+H].
[0859] ETAPA C. N-metil-2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxoisoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida. Una solución de 2-(7-amino-1-oxo-isoindolin-2-il)-N-metil-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida (60 mg, 0.2 mmol), 5-bromo-3-metil-1-tetrahidropiran-2-ilpirazolo[3,4-b]piridina (71 mg, 0.24 mmol), K<2>CO<3>(55 mg, 0.4 mmol), Pd<2>(dba)<3>(18 mg, 0.02 mmol) y t-BuBrettphos (19 mg, 0.04 mmol) en t-butanol (1 mL) se agitó a 110 °C en un tubo sellado durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de celita y la torta del filtro se lavó con DCM. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre Na<2>SO<4>y se concentraron hasta obtener un residuo oleoso que se purificó mediante TLC preparativa, eluyendo con DCM en MeOH (20:1) para obtener N-metil-2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida como un sólido amarillo (35 mg, rendimiento del 34 %).
[0860] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 4.08 min, m/z 517.4 [M+H].
[0861] ETAPA D. N-metil-2-[7-[(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil) acetamida (ejemplo 105).
[0862] A una solución de N-metil-2-[7-[(3-metil-1-tetrahidropiran-2-il-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (35 mg, 0.07 mmol) en DCM (1 mL) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0.5 mL). La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante TCL preparativa (DCM y MeOH 20:1) para obtener un sólido amarillo analizado como N-metil-2-[7-[(3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-il)amino]-1-oxo-isoindolin-2-il]-N-(2,2,2-trifluoroetil)acetamida (ejemplo 105) (23 mg, rendimiento del 80 %).
[0863] UPLC-MS (ES<+>, Método 1): 3.45 min, m/z 433.3 [M+H].
[0864] RMN de ¹H (400 MHz, DMSO-d₆) δ (ppm) 13.19 (s, 1H), 8.56 (d,J =2.8 Hz, 1H), 8.43 (d,J =2.4 Hz, 1H), 8.13 (d,J =2.5 Hz, 1H), 7.35 (t,J =7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.85 (m, 2H), 4.51 (d,J =20.5 Hz, 2H), 4.44 (d,J =2.7 Hz, 2H), 4.20 (q,J =9.8 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
[0865] Método de ensayo bioquímico para DDR1 y DDR2.
[0866] La capacidad de los compuestos para unirse a DDR1 y DDR2 se cuantificó mediante un ensayo de unión a quinasa LanthaScreen Eu. Se diluyeron DDR1 humano recombinante (2.5 nM; aa 440-876 con etiqueta GST) y DDR2 (1.75 nM; aa 427-855 con etiqueta GST) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7.3, MgCl<2>10 mM, EGTA 1 mM y Tween al 0.01 %) con diversas concentraciones de compuesto en una placa de 384 pocillos y un volumen de 5 µL. Tras una incubación de 30 minutos a temperatura ambiente, se añadieron a la placa 2.5 µL de anticuerpo Eu-anti GST (diluido a 1 nM en tampón de ensayo) más Kinase Tracer 178 (diluido en tampón de ensayo a 5 nM para DDR1 y 10 nM para DDR2). Tras una incubación de 60 minutos a temperatura ambiente, se midió la fluorescencia resuelta en el tiempo con un lector de placas BMG Labtech PHERAstar. Se utilizó DMSO (1 %) y el compuesto de referencia (1 µM) para generar las señales máxima y mínima del ensayo, respectivamente. Los datos se analizaron mediante un modelo logístico de cuatro parámetros para calcular los valores de IC<50>, realizándose al menos dos réplicas independientes para cada compuesto.
[0868] Valores de actividad biológica
[0870] La siguiente tabla muestra los valores de plC<50>para los ejemplos anteriores frente a las quinasas DDR1 y DDR2 (A: plC<50>> 8; B: 8 ≥ plC<50>> 7; C: 7 ≥ plC<50>> 6; D: plC<50>≤ 6; ND: no determinado).
[0873]
[0874]
[0875]
[0876]
[0878] Tabla 12

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en el que
Z<1>y Z<2>se seleccionan cada uno entre -CR<8a>- y -NR<8b>-, en el que uno de Z<1>y Z<2>es -CR<8a>y el otro es -NR<8b>-; y en el que el anillo que comprende Z<1>y Z<2>es un pirazol;
X<1>se selecciona independientemente entre CR<7a>y N;
X<2>, X<3>y X<4>se seleccionan cada uno independientemente entre carbono y nitrógeno, en el que al menos uno de X<2>, X<3>y X<4>es carbono;
R<1>se selecciona independientemente en cada caso entre halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
R<2>se selecciona independientemente en cada caso entre H, flúor, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo, o bien los dos grupos R<2>y el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>;
R<3>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>;
R<4>se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; en el que R<4a>se selecciona independientemente entre: cicloalquilo C<3>-C<8>, fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>;
o R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo o heteroarilo puede ser monocíclico o bicíclico; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>;
R<5>se selecciona independientemente en cada caso entre H, halo y alquilo C<1>-C<4>, o los dos grupos R<5>y el átomo de carbono al que están unidos pueden formar juntos un anillo cicloalquilo C<3>-C<6>;
R<6>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
R<7>y R<7a>se seleccionan cada uno independientemente entre H, halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo;
R<8a>se selecciona independientemente entre H, halo, nitro, ciano, NR<9>R<10>, OR<11>, SR<9>, SO<2>NR<9>R<9>, SO<2>R<9>, CO<2>R<9>, C(O)R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>;
R<8b>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<2>-C<4>sustituido con OR<11>, alquenilo C<3>-C<4>, alquinilo C<3>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y alquileno C<0>-C<4>-R<8c>;
R<8c>se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<6>y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; en el que dicho grupo heterocicloalquilo está unido al alquileno C<0>-C<4>a través de un átomo de carbono en el anillo heterocicloalquilo; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<13>;
R<9>se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilos C<1>-C<4>; o dos grupos R<9>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo C<5>-C<8>, opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R<13>;
R<10>se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y S(O)<2>-alquilo C<1>-C<4>; o R<9>y R<10>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo C<5>-C<8>, opcionalmente sustituido con 0 a 4 grupos R<13>;
R<11>se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>;
R<12>se selecciona independientemente entre cicloalquilo C<3>-C<6>, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos R<13>y en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 grupos R<14>;
R<13>se selecciona independientemente en cada caso entre =O, halo, nitro, ciano, NR<8>R<9>, OR<14>, SR<8>, SO<2>NR<8>R<8>, CO<2>R<8>, C(O)R<8>, CONR<8>R<8>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, arilo C<6>-C<10>y cicloalquilo C<3>-C<6>;
R<14>se selecciona independientemente en cada caso entre halo, nitro, ciano, NR<8>R<9>, OR<10>, SR<8>, SO<2>R<8>, SO<2>NR<8>R<8>, CO<2>R<8>, C(O)R<8>, CONR<8>R<8>, alquilo C<1>-C<4>, alquenilo C<2>-C<4>, alquinilo C<2>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<8>R<9>y ciclopropilo;
m es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2 y 3;
en el que cualquiera de los grupos alquilo, alquileno o ciclopropilo mencionados anteriormente se sustituye opcionalmente, cuando sea químicamente posible, por 1 a 5 sustituyentes, los cuales se seleccionan cada uno independientemente en cada caso del grupo que consiste en: halo, oxo, flúor, nitro, ciano, NR<a>R<b>, OR<a>, SR<a>, CO<2>R<a>, C(O)R<a>, CONR<a>R<a>, alquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo; en el que R<a>se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C<1>-C<4>y haloalquilo C<1>-C<4>; y R<b>se selecciona independientemente en cada caso de H, alquilo C<1>-C<4>, C(O)-alquilo C<1>-C<4>y S(O)<2>-alquilo C<1>-C<4>.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z<1>es NR<8b>y Z<2>es CH; o
en el que Z<1>es CR<8a>y Z<2>es NH.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que m es 0.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R<2>en cada caso se selecciona independientemente entre alquilo C<1>-C<4>y H.
5. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R<5>es en cada caso H; y/o en el que R<6>es H; y/o
en el que R<7>es H.
6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X<1>es N.
7. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X<1>es CR<7a>; opcionalmente en el que R<7a>es H; o
en el que R<7a>se selecciona independientemente entre halo, nitro, ciano, OR<11>, CO<2>R<9>, CONR<9>R<9>, alquilo C<1>-C<4>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con NR<9>R<10>, alquilo C<1>-C<4>sustituido con OR<11>, haloalquilo C<1>-C<4>y ciclopropilo. 8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X<2>, X<3>y X<4>son cada uno carbono.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que R<3>es H y R<4>se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>, haloalquilo C<1>-C<6>y alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; opcionalmente
en el que R<4>se selecciona entre alquilo C<1>-C<6>y haloalquilo C<1>-C<6>; o
en el que R<4>es alquileno C<0>-C<4>-R<4a>; o
en el que R<4>es R<4a>.
10. Un compuesto de la reivindicación 9, en el que R<4a>se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<8>y heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, en el que dicho grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>; o
en el que R<4a>se selecciona independientemente entre: fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho grupo fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un único grupo R<12>y/o de 1 a 3 grupos R<14>.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R<3>y R<4>, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros, opcionalmente sustituido con de 1 a 4 grupos R<13>;o
en el que NR<3>R<4>tiene la fórmula
que
R<4b>se selecciona en cada caso entre H y F; en la que al menos un grupo R<4b>es F;
R<3a>se selecciona independientemente entre H y alquilo C<1>-C<4>;
R<4c>se selecciona independientemente entre H, alquilo C<1>-C<4>y cicloalquilo C<4>-C<6>; o
R<3a>y R<4c>, junto con el carbono y el nitrógeno a los que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros.
12. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:
13. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre afecciones renales, afecciones hepáticas, afecciones inflamatorias, afecciones cardiovasculares, rechazo de trasplante de órgano agudo y crónico, enfermedades fibróticas y cáncer.
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