ES3058370T3 - Suplemento alimenticio para favorecer la pérdida de peso corporal - Google Patents

Abstract

La presente invención describe una composición farmacéutica/nutracéutica gastrorresistente que comprende corteza de chincona liofilizada (Cinchona succirubra), hojas y raíces de achicoria liofilizadas (Cichorium intybus, Cichorium endivia, Cichorium pumilum y Cichorium spinosum), raíz de genciana liofilizada (Gentiana lutea) y, opcionalmente, extracto de semilla de grifonia (Griffonia simplicifolia). La composición nutracéutica objeto de la presente invención es útil para el control del apetito, la reducción de la ingesta energética durante las comidas y la pérdida de peso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Suplemento alimenticio para favorecer la pérdida de peso corporal

[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0007] La presente invención se refiere al campo de los suplementos alimenticios, en particular a los suplementos alimenticios adecuados para favorecer la pérdida de peso corporal.

[0009] ESTADO DE LA TÉCNICA

[0011] La obesidad es una enfermedad crónica extendida por todo el mundo, capaz de aumentar los factores de riesgo de muchas afecciones patológicas, como enfermedades cardiovasculares, hipertensión, infertilidad, diabetes mellitus y dislipidemia. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha definido la obesidad como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede perjudicar la salud y que se indica mediante un índice de masa corporal (IMC) ≥ 3030 kg/m<2>. La obesidad tiene una etiología multifactorial: de hecho, involucra factores genéticos y hormonales, así como factores sociales y ambientales, representados principalmente por un estilo de vida sedentario y malos hábitos alimenticios. Estudios previos han demostrado que una pérdida de peso del 5-10 % en personas con obesidad asociada con otras comorbilidades puede mejorar significativamente la salud y contrarrestar la mortalidad debida a muchas enfermedades asociadas a la obesidad. Una amplia bibliografía científica indica que una dieta saludable y un estilo de vida activo desempeñan un papel fundamental en la prevención y el tratamiento de la obesidad. Sin embargo, hasta la fecha, el interés común es encontrar un tratamiento de apoyo que pueda combatir o prevenir la obesidad y promover y proteger la salud personal.

[0013] En las últimas décadas se ha producido una evolución conceptual del tracto gastrointestinal, que ha pasado de ser únicamente un lugar de digestión y absorción de nutrientes hasta ser reconocido como el sistema endocrino más grande del cuerpo. Se sabe que más de 30 péptidos son liberados por las células enteroendocrinas dentro de la mucosa gastrointestinal. Estas hormonas derivadas del intestino se comunican con los tejidos tanto dentro como fuera del intestino y desempeñan un papel fundamental en la regulación de la homeostasis metabólica. De especial importancia son la grelina, liberada (en el estómago) por las células enteroendocrinas productoras de grelina (Gr, por sus siglas en inglés); colecistocinina (CCK, por sus siglas en inglés), de células I (principalmente en el intestino delgado superior); polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP, por sus siglas en inglés), de las células K (en gran parte en el intestino delgado superior); péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1, por sus siglas en inglés) y el péptido tirosina-tirosina (PYY, por sus siglas en inglés), de las células L (predominantemente en el intestino delgado distal y el intestino grueso). La grelina se secreta principalmente durante el ayuno y posteriormente se suprime después de las comidas. Se considera la hormona del “hambre”, que regula la ingesta de alimentos y acelera el vaciado gástrico. Por el contrario, CCK, GIP, GLP-1 y PYY se liberan predominantemente después de las comidas y, en conjunto, median la retroalimentación intestinal para limitar las variaciones glucémicas posprandiales y reducir la ingesta de energía. En reconocimiento de las acciones pleiotrópicas de las hormonas gastrointestinales en la regulación de la homeostasis metabólica, la industria farmacéutica está desarrollando rápidamente diversos fármacos sintéticos, especialmente agonistas del receptor GLP-1 y agonistas duales GLP-1/GIP, para tratar mejor la obesidad y las enfermedades metabólicas relacionadas. Sin embargo, este enfoque suele verse limitado por el coste, los efectos secundarios (principalmente síntomas gastrointestinales) y una eficacia subóptima (especialmente en el caso de la obesidad). Las estrategias dietéticas para modular la secreción endógena de hormonas gastrointestinales representan una alternativa muy prometedora. Por ejemplo, se ha demostrado que consumir una “precarga” de nutrientes antes de la comida principal reduce el azúcar en sangre posprandial al estimular la secreción de GLP-1 antes de la comida y ralentizar el vaciado gástrico. Sin embargo, este enfoque requiere energía adicional asociada con la precarga.

[0015] La literatura científica reciente describe modelos preclínicos y clínicos que respaldan una relación funcional entre los receptores gastrointestinales del sabor amargo (BTRs, por sus siglas en inglés) y la secreción hormonal gastrointestinal. Estos resultados indican que la estimulación de los BTR por sustancias con sabor amargo puede aprovecharse para modular la motilidad gastrointestinal y la ingesta de energía en los seres humanos. Por lo tanto, la modulación gastrointestinal de la secreción hormonal por compuestos con una ingesta calórica baja o nula, como las sustancias de sabor amargo, sería ventajosa en comparación con los fármacos sintéticos y la precarga de nutrientes. A continuación, se citan algunos ejemplos.

[0017] Estudios en ratones han demostrado que la administración intragástrica de una mezcla de agonistas de BTR, como el benzoato de denatonium (DB, por sus siglas en inglés), la feniltiocarbamida (PTC, por sus siglas en inglés), la quinina y la D-[-] salicina, puede favorecer un aumento de los niveles plasmáticos de grelina, asociado a un aumento transitorio de la ingesta de alimentos durante los primeros 30 minutos, seguido de una supresión prolongada de la ingesta durante las siguientes 4 horas (Janssen S, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 2011, 108: 2094-9).

[0018] Un estudio de intervención clínica realizado en sujetos jóvenes sanos demostró que la administración oral de clorhidrato de quinina encapsulado (HCI, por sus siglas en inglés) (18 mg) resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de CCK y una reducción de la ingesta de energía durante una comida sin restricciones (Andreozzi P, et al. J. Neurogastroenterol. Motil.2015, 21:511-9). Además, en este estudio, el grado de supresión de la ingesta de energía en respuesta al clorhidrato de quinina estuvo directamente relacionado con la sensibilidad de los sujetos al sabor amargo del PTC.

[0020] Estudios in vitro han demostrado que numerosos compuestos amargos son capaces de inducir la secreción de GLP-1 a partir de células enteroendocrinas, mediante la interacción con los BTR. Por ejemplo, se ha demostrado que la berberina, un alcaloide amargo de origen vegetal y la feniltiourea estimulan de manera dosis-dependiente la secreción de GLP-1 en células NCI-716 y STC-1 mediante la interacción con el T2R38. En roedores, se descubrió que la exposición intestinal a agonistas de los BTR aumentaba los niveles plasmáticos de GLP-1. En particular, una precarga intragástrica de DB, antes de la administración de glucosa enteral, provocó un aumento de los niveles plasmáticos de GLP-1 y de la concentración de insulina, una ralentización del vaciamiento gástrico y una reducción de la glucosa en sangre. La administración intragástrica prolongada (4 semanas) de DB confirmó el efecto de un aumento en la secreción de GLP-1 inducida por las comidas, asociado con una reducción del peso corporal en ratones obesos. Un estudio clínico en sujetos sanos evaluó el efecto de una dosis baja única de extracto seco encapsulado de raíz deGentiana luteasobre la liberación de GLP-1 en el intestino delgado y observó una tendencia hacia una mayor respuesta en el caso de un desayuno estándar y una reducción de la ingesta de energía posprandial, en comparación con el placebo.

[0022] La información sobre el efecto de los agonistas de los BTR en la secreción de PYY liberada por las células L es limitada. Aunque el DB estimula la secreción de PYY de las células NCI-H716, de forma similar al GLP-1 (20), este efecto aún no se ha evaluadoin vivo(en organismos vivos). Estos datos indican que la estimulación de los BTR intestinales por sustancias amargas puede aprovecharse para modular las funciones gastrointestinales, disminuir la ingesta de energía y promover la pérdida de peso corporal, con implicaciones clínicas positivas para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades dismetabólicas relacionadas.

[0024] A este respecto, existen numerosas pruebas en la literatura científica que indican que muchas sustancias naturales con sabor amargo pueden contribuir a la modulación gastrointestinal de la secreción hormonal mediante la interacción con los BTR.

[0026] Como se informó anteriormente, la administración oral de formulaciones encapsuladas a base de alcaloides de la corteza de quina, en particular clorhidrato de quinina encapsulado (Janssen S, et al., 2011; Andreozzi P, et al., 2015) y de glucósidos secoiridoides de la raíz de genciana (Gentiana lutea), como la gentiopicrina (Mennella I, et al., Br. J. Nutr.2016, 116: 1-10), favoreció el aumento de las concentraciones plasmáticas de hormonas gastrointestinales, como la CCK y el GLP-1, reduciendo la ingesta energética durante las comidas en sujetos sanos (Janssen S, et al., 2011; Andreozzi P, et al., 2015).

[0028] [0011]Las lactonas sesquiterpénicas, componentes típicos con un fuerte sabor amargo, presentes en las raíces y hojas de numerosas especies de achicoria (Cichorium), también han demostrado su capacidad para reducir el apetito y la consiguiente ingesta calórica durante las comidas. Un estudio piloto de intervención dietética de 5 semanas, realizado en ratones, demostró que varios extractos de raíces de achicoria (Cichorium intybus), ricos en lactucina y lactucopicrina, son muy eficaces para controlar el apetito, gracias a cambios sustanciales en la liberación de hormonas de saciedad y en la composición de la microbiota intestinal. En particular, se produjo un aumento significativo de la concentración plasmática de las hormonas gastrointestinales CCK y GLP-1 (Marion Fouré et al., J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 6439-6449). Actualmente, un importante campo de investigación se centra en los suplementos alimenticios que contienen moléculas capaces de controlar la sensación de apetito. Entre estos moduladores del apetito incluyen el triptófano, ya que es un precursor del neurotransmisor serotonina. El triptófano consumido como parte de la dieta se transporta a las células, donde se somete a una hidroxilación enzimática con la formación de 5-hidroxitriptófano (5-HTP). Posteriormente, se produce un proceso de descarboxilación con la producción de 5-hidroxitriptamina (5-HT) (serotonina). La serotonina es un neurotransmisor monoaminérgico sintetizado en las neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central, así como en las células enterocromafines del sistema gastrointestinal. La serotonina se considera un neurotransmisor modulador del sistema nervioso central, con efectos inhibidores del apetito. Se ha observado que las concentraciones plasmáticas de triptófano son bajas en sujetos obesos, tanto cuando se miden en momentos puntuales, aunque no siempre, como durante un periodo de 24 horas. Además, el triptófano plasmático sigue siendo bajo después de la pérdida de peso y disminuye con la dieta, un efecto que puede ser en parte responsable de la alta tasa de recaída después de la pérdida de peso relacionada con la dieta. El papel de los aminoácidos en la regulación de la ingesta de alimentos ha sido respaldado por datos experimentales que sugieren que los cambios en las concentraciones plasmáticas de aminoácidos pueden modificar la ingesta de alimentos al afectar la disponibilidad cerebral de los precursores de aminoácidos neurotransmisores. Observaciones previas han demostrado que la administración oral de 5-HTP es beneficiosa para la pérdida de peso. Se llevó a cabo un estudio aleatorio, doble ciego y controlado con placebo en 20 mujeres con sobrepeso. Estas mujeres fueron asignadas aleatoriamente para complementar su dieta con extracto de semillas deGrifonia simplicifoliacon una alta concentración (99 %) de 5-HTP (10 mujeres) o un placebo (10 mujeres emparejadas), durante 4 semanas, en combinación con una dieta personalizada y baja en calorías. Los criterios de valoración principales fueron la evaluación de la sensación de apetito (mediante la escala de Haber), la composición corporal y la cantidad de alimentos consumidos. La suplementación de la dieta de mujeres con sobrepeso con 5-hidroxitriptófano aumentó significativamente la sensación de saciedad asociada a una disminución del índice de masa corporal, IMC.

[0029] El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición nutracéutica que pueda ser, al menos, una alternativa útil para contribuir a la pérdida de peso corporal.

[0030] SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0031] El objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica/nutracéutica gastrorresistente que comprende corteza de quina liofilizada (preferiblemente deCinchona succirubra), hojas y raíces de achicoria liofilizadas (preferiblemente deCichorium intybus, y/oCichorium endivia, y/oCichorium pumilum, y/oCichorium spinosum) y raíz de genciana liofilizada (preferiblemente deGentiana lutea).

[0032] La composición nutracéutica objeto de la presente invención es útil para controlar el apetito y/o reducir la ingesta energética durante las comidas y/o perder peso corporal, además de para el tratamiento de la obesidad.

[0033] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0034] Sorprendentemente, se descubrió que la combinación de estos componentes produce un efecto sinérgico en la disminución del peso corporal.

[0035] Preferiblemente, la composición de la invención comprende además extracto de semillas de Grifonia (preferiblemente deGriffonia simplicifolia).

[0036] Preferiblemente, una composición según la invención comprende

[0038]

[0040] donde los porcentajes indicados se expresan en peso calculado con respecto al peso total de la composición[0018]En la composición según la presente invención, los tres componentes, corteza de quina liofilizada, hojas y raíces de achicoria liofilizadas y raíz de genciana liofilizada, están contenidos preferiblemente en una proporción en peso de 1:1:1.

[0041] Preferiblemente, de acuerdo con una segunda forma de realización, una composición según la invención comprende:

[0043]

[0045] donde los porcentajes indicados se expresan en peso calculado con respecto al peso total de la composición.

[0046] En la segunda forma de realización de la composición según la presente invención, los cuatro componentes, corteza de quina liofilizada, hojas y raíces de achicoria liofilizadas, raíz de genciana liofilizada y extracto de semillas de Grifonia, están contenidos en una proporción en peso de 1:1:1:0,15.

[0047] La composición se formulará normalmente en cápsulas o comprimidos gastrorresistentes, utilizando técnicas conocidas (encapsulación, compresión, liberación controlada, microgránulos, nanocápsulas, multicapa) como se describe en la farmacopea para la preparación de formulaciones farmacéuticas para uso oral.

[0048] Un ejemplo concreto de una formulación farmacéutica según la invención consiste en cápsulas gastrorresistentes que contienen:

[0049] 100-300 mg de corteza de quina liofilizada, preferiblemente 200 mg;

[0050] 100-300 mg de hojas y raíces de achicoria liofilizadas, preferiblemente 200 mg;

[0051] 100-300 mg de raíz de genciana liofilizada, preferiblemente 200 mg;

[0052] opcionalmente, 10-50 mg de extracto de semillas de Grifonia, preferiblemente 30 mg.

[0053] De manera particularmente preferible, la composición puede contener:

[0055]

[0057] Un ejemplo concreto de una formulación farmacéutica según la invención es una cápsula gastrorresistente que consiste en:

[0058] corteza de quina liofilizada, 200 mg; hojas y raíces de achicoria liofilizadas, 200 mg; raíz de genciana liofilizada, 200 g. En particular, la composición comprende preferiblemente quinina, 6 mg; lactucina, 0,70 mg; gentiopicrina, 4 mg; y, opcionalmente, 5-HTP, 29,4 mg.

[0059] La composición según la invención se obtiene simplemente mezclando los componentes en las cantidades requeridas utilizando mezcladores normales.

[0060] La presente invención se puede comprender mejor a la luz de las siguientes formas de realización.

[0061] PARTE EXPERIMENTAL EJEMPLO 1 - Preparación de corteza de quina liofilizada

[0062] La corteza de quina se sometió a congelación a -50 -80 °C, liofilización y molienda.

[0063] Corteza de quina

1-3 % dequinina

[0064] EJEMPLO 2: Preparación de hojas y raíces de achicoria liofilizadas. Las hojas y raíces de achicoria se sometieron a congelación a -50 -80 °C, liofilización y molienda.

[0065] Hojas de achicoria liofilizadas

máximo 350 mg/kg de lactucina

[0066] EJEMPLO 3 - Preparación de raíz de genciana liofilizada

[0067] La raíz de genciana se sometió a congelación a -50 -80 °C, liofilización y molienda.

[0069]

[0071] EJEMPLO 4 - Preparación de extracto de semillas de Grifonia

[0072] Las semillas de Grifonia se sometieron a molienda y posterior extracción con alcohol etílico al 95 %. El extracto alcohólico se separó por centrifugación y se secó por aspersión.

[0074]

[0076] EJEMPLO 5 - Preparación de cápsulas gastrorresistentes

[0077]

[0078] a. Primera forma de realización de la invención (mix1)

[0079] Se seleccionaron cápsulas gastrorresistentes de 800 mg, cuyas tapas y cuerpos consisten en un 1,9 % de dióxido de titanio, un 5,0 % de goma gellan e hipromelosa c.s. (cantidad suficiente) al 100 %. Se preparó una mezcla compuesta por liofilizado y excipientes (dióxido de titanio 5 mg, almidón de maíz 50 mg, celulosa microcristalina 30 mg, fosfato cálcico 5 mg, talco 5 mg, silicato de aluminio 5 mg) para rellenar las cápsulas, de modo que se garantizara el siguiente contenido total: corteza de quina liofilizada, 200 mg; hojas y raíces de achicoria liofilizadas, 200 mg; raíz de genciana liofilizada, 200 mg. En particular, la composición comprende preferiblemente quinina, 6 mg; lactucina, 0,70 mg; gentiopicrina, 4 mg.

[0081] b. Segunda forma de realización de la invención (mix2)

[0083] Se seleccionaron cápsulas gastrorresistentes de 800 mg, cuyas tapas y cuerpos contienen un 1,9 % de dióxido de titanio, un 5,0 % de goma gellan y hipromelosa c.s. al 100 %. Se preparó una mezcla compuesta por liofilizado y excipientes (dióxido de titanio 5 mg, almidón de maíz 50 mg, celulosa microcristalina 30 mg, fosfato cálcico 5 mg, talco 5 mg, silicato de aluminio 5 mg), en proporciones adecuadas, para rellenar las cápsulas garantizando así el siguiente contenido total: corteza de quina liofilizada, 200 mg; hojas y raíces de achicoria liofilizadas, 200 mg; raíz de genciana liofilizada, 200 mg; extracto de semillas de Grifonia, 30 mg. En particular, la composición comprende preferiblemente quinina, 6 mg; lactucina, 0,70 mg; gentiopicrina, 4 mg; 5-HTP, 29,4 mg.

[0085] EJEMPLO 6 - Datos clínicos

[0087] Grupos de estudio. Se reclutaron a 126 sujetos obesos, de ambos sexos, con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m² en condiciones basales en el “Programa Departamental Ambulatorio” “Terapia nutricional en pacientes con trasplantes e insuficiencia renal crónica”, Facultad de Medicina de la Universidad Federico II, Nápoles. Los sujetos se distribuyeron aleatoriamente en 7 grupos (18 pacientes cada uno). Cada grupo fue tratado con una dieta baja en calorías durante 2 meses, además de suplementos, de la siguiente manera: Grupo 1, placebo; Grupo 2, corteza de quina liofilizada; Grupo 3, raíz de genciana liofilizada; Grupo 4, hojas y raíces de achicoria liofilizadas; Grupo 5, mezcla de los tres productos liofilizados (mix1); Grupo 6, extracto de semillas de Grifonia; Grupo 7, mezcla de los cuatro componentes (mix2). Se excluyeron a los pacientes con enfermedades como cáncer, enfermedades metabólicas e inflamatorias agudas y crónicas, diabetes tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina y/o fármacos hipoglucemiantes, o tratados con fármacos para bajar de peso o terapia hormonal. El estudio fue aprobado por el “Comité de Ética Institucional de la Universidad de Nápoles Federico II”; todos los pacientes dieron su consentimiento informado para participar en el estudio.

[0089] Tratamiento nutricional. Se estableció un plan de alimentación personalizado para cada paciente de cada grupo, con una restricción calórica del 40 % del requerimiento energético total y la siguiente composición nutricional, de acuerdo con las directrices de la RNI (Ingesta Nutricional Recomendada): 55-60 % de la ingesta calórica total procedente de carbohidratos, 10-15 % de proteínas y 20-25 % de ácidos grasos (<7 % de grasas saturadas).

[0091] Suplementación. Los sujetos recibieron un tratamiento específico, según el grupo al que pertenecían, de la siguiente manera: Grupo 1, 600 mg (dos cápsulas)/día de placebo (maltodextrinas); Grupo 2, 600 mg (dos cápsulas)/día de corteza de quina liofilizada; Grupo 3, 600 mg (dos cápsulas)/día de raíz de genciana liofilizada; Grupo 4, 600 mg (dos cápsulas)/día de hojas y raíces de achicoria liofilizadas; Grupo 5, 600 mg (dos cápsulas)/día de mezcla (mix) de los tres liofilizados (1:1:1); Grupo 6, 600 mg (dos cápsulas)/día de extracto de semillas de Grifonia; Grupo 7, 630 mg (dos cápsulas)/día de mezcla (mix2) de los cuatro componentes en una proporción de 1:1:1:0,15. El tratamiento se administró una hora antes de las comidas principales. Los participantes que no recibieron el tratamiento durante dos o más días fueron excluidos del estudio. Cada paciente recibió la cantidad adecuada de tratamiento, proporcionada por los Laboratorios NutraPharmaLabs del “Departamento de Farmacia de la Universidad de Estudios de Nápoles Federico II”, para su uso durante toda la duración del estudio.

[0093] [0034]Protocolo del estudio. Los sujetos fueron evaluados en el momento del reclutamiento (tiempo T0), después de 30 (tiempo T1) y 60 (tiempo T2) días de tratamiento, utilizando protocolos estandarizados. El estado nutricional se evaluó mediante mediciones antropométricas: peso (Seca GmbH & Co KG, Hamburgo, Alemania), altura (estadiómetro de pared con una precisión de 0,1 cm), índice de masa corporal (IMC), circunferencia de la cintura (CC) y circunferencia de la cadera (CCad). Para evaluar la composición corporal, se realizó un análisis de impedancia bioeléctrica (BIA, por sus siglas en inglés) con una impedancia bioeléctrica (BI, por sus siglas en inglés) de cuatro polos (RJL 101; Akern SRL, Florencia, Italia). El BIA se realizó con una medición de frecuencia única (50 kHz). El tejido adiposo visceral (TAV) y el tejido adiposo subcutáneo (TAS) se evaluaron en sujetos en ayunas por el mismo operador con el instrumento Bodymetrix BX2000. En particular, el TAV y el TAS se midieron 1 cm por encima del ombligo al final de la exhalación y aplicando la misma presión de sonda a todos los sujetos. Cada medición se realizó tres veces y se utilizó la media de las tres mediciones para el análisis. La fuerza muscular de la mano (kgm) se midió en las manos dominantes y en las no dominantes, redondeando al kilogramo más cercano, utilizando un dinamómetro de mano (78010; Lafayette Instrument Company, Lafayette, IN, EE. UU.). Durante la medición, el participante permaneció de pie, con el brazo de la mano medida sin apoyo y paralelo al cuerpo. Se realizó una calorimetría indirecta para medir el gasto energético y evaluar las necesidades de energía, utilizando el calorímetro VMAX 2900. En particular, el calorímetro utiliza la cantidad de intercambios de gases inspirados y espirados para calcular el gasto energético. Durante la prueba se utilizó el sistema de dosel sin máscara de compresión, para utilizar un dispositivo ligero y cómodo que no ejerciera presión ni entrara en contacto con el rostro del sujeto. El participante se colocó en posición supina, libre de estrés físico y psicológico, en ayunas y despierto.

[0094] Cumplimiento. El cumplimiento de la intervención dietética se evaluó con la ayuda de cuestionarios de frecuencia alimentaria, monitoreando la ingesta de alimentos al inicio y mensualmente hasta el final del estudio. La evaluación del cumplimiento de la actividad física se verificó pidiendo a los sujetos que completaran un cuestionario sobre actividad física. El cumplimiento de los suplementos se evaluó mediante un cuestionario diario en el que se preguntaba a cada voluntario durante cuánto tiempo había consumido el suplemento, además de evaluar la presencia de efectos adversos.

[0095] ANÁLISIS ESTADÍSTICO

[0096] Aleatorización

[0097] Se asignaron aleatoriamente un total de 126 pacientes aptos (67 hombres y 59 mujeres) a 7 subgrupos (18 sujetos cada uno). Si un paciente abandonaba el grupo antes del período de intervención, era sustituido por el siguiente paciente apto inscrito. La asignación oculta se realizó mediante un programa de aleatorización basado en Internet, estratificado por el centro de estudio. La lista de números aleatorios fue generada por un investigador que no participó clínicamente en el estudio. Los pacientes, médicos, técnicos de laboratorio y personal del ensayo (analistas estadísticos de datos) desconocían la asignación del tratamiento.

[0098] Resultados de eficacia primarios y secundarios

[0099] Los criterios de valoración primarios evaluados fueron los cambios en el peso corporal (PC) y el índice de masa corporal (IMC). Los criterios de valoración secundarios evaluados fueron los cambios en la masa grasa (MG) y la masa libre de grasa (MLG). Todas las consideraciones relativas a los pacientes no tratados se evaluaron de forma ciega en el centro principal de investigación.

[0100] El proceso de toma de decisiones se realizó basándose en un documento de consenso (procedimiento operativo estándar no publicado).

[0101] Seguridad

[0102] La seguridad se determinó mediante informes de acontecimientos adversos, parámetros de laboratorio relacionados con la función hepática y renal, signos vitales (presión arterial, pulso, altura, peso e índice de masa corporal) y exploraciones físicas y neurológicas. La seguridad se evaluó durante todo el periodo de tratamiento en los días 8, 35, 55 y 80, incluyendo los acontecimientos adversos que se produjeron en las tres primeras semanas después de la interrupción del tratamiento.

[0103] Análisis de potencia estadística

[0104] Para el análisis de proporciones, el tamaño del efecto se estima a partir de las frecuencias del riesgo relativo (RR) entre los dos grupos experimentales (por ejemplo, en el estudio primario, el RR corresponde a la probabilidad de recibir un tratamiento farmacológico/probabilidad de no recibirlo). Dado que no existen estudios previos similares a estos disponibles, las estimaciones del tamaño del efecto se realizaron considerando los siguientes escenarios:

[0105] ● Riesgo en el grupo placebo: 99 %, 90 %, 80 %

[0106] ● Riesgo en los grupos bajo tratamiento: 70 %, 50 %, 30 %

[0107] Los RR resultantes utilizados para estimar el tamaño de la muestra son:

[0109]

[0111] Esto indica que las estimaciones del tamaño de la muestra exploran situaciones en las que el riesgo de recibir tratamiento farmacológico en los pacientes tratados es de aproximadamente de 1,1 a 3,3 veces menor que en el grupo de control.

[0112] Los cálculos del tamaño de la muestra se realizaron con tres valores de potencia de 1-β iguales a 0,80, 0,95 y 0,99 y un nivel de significación α = 0,05.

[0113] La siguiente tabla muestra los tamaños de muestras generales para las diversas hipótesis formuladas.

[0115]

[0118] En base a lo anterior, se considera que un número adecuado de pacientes podría ser igual a 126, en un estudio en el que se asume lo siguiente:

[0120] Estadística y metodología

[0122] Durante el proceso, se hizo evidente que los abandonos y la documentación incompleta del formulario diario dieron lugar a datos faltantes que no pudieron ser tratados adecuadamente mediante la comparación sólida esperada. Para gestionar la estructura de datos faltantes, se utilizó un modelo binomial negativo, es decir, un modelo lineal generalizado de efectos mixtos con distribución binomial negativa (NB GLMM, por sus siglas en inglés) que no solo proporciona estimaciones de parámetros imparciales en caso de datos aleatorios faltantes, “Ausencia Aleatoria” (MAR, por sus siglas en inglés), sino que también proporciona resultados razonablemente estables cuando se incumple el supuesto MAR. Los pacientes que no proporcionaron ningún dato en el formulario diario (lo que dio lugar a cero días evaluables) fueron excluidos del análisis de eficacia primario basado en el MAR, de acuerdo con un “enfoque de todos los datos observados”, según lo propuesto por White y sus colegas. Este enfoque es estadísticamente eficaz sin necesidad de utilizar técnicas de imputación múltiple. Los datos obtenidos después de la retirada del tratamiento del estudio aleatorio también se incluyeron en el análisis. Salvo indicación contraria, todos los resultados experimentales se expresaron como la media ± desviación estándar (DE) de al menos tres réplicas.

[0124] El análisis estadístico de los datos se realizó mediante la prueba t de Student o ANOVA de dos vías, seguida de la prueba de comparación múltiple de Tukey-Kramer para evaluar las diferencias significativas entre pares de medios. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la prueba de Cochran (p <0,1). También se calculó la estadística I2, y se consideró que un valor de I2> 50 % indicaba una heterogeneidad significativa entre los estudios. Si se demostraba una heterogeneidad significativa entre los estudios, se utilizaba un modelo de efectos aleatorios. En caso contrario, los resultados se obtenían a partir de un modelo de efectos fijos.

[0126] Se excluyó el cambio porcentual en los valores promedio y de desviación estándar (DE), al determinar los valores de DE para un resultado. Si no estaban disponibles directamente, los valores de DE se calcularon a partir de errores estándar, intervalo de confianza (IC) del 95 %, el valor p o el valor t. Se realizaron análisis de subgrupos, definidos anteriormente, para examinar las posibles fuentes de heterogeneidad dentro de estos estudios y se incluyeron el estado de salud, el diseño del estudio, el tipo de intervención, la duración, la dosis total y la puntuación de la escala de Jadad. Los efectos del tratamiento se analizaron utilizando PROC MIXED con tratamiento y periodo como factores fijos, sujetos como factores aleatorios y las mediciones basales como covariables y se definieron como diferencias medias ponderadas e IC del 95 % y se calcularon para los cambios netos en los parámetros evaluados. Los datos que no pudieron satisfacer los criterios de homogeneidad de la varianza (prueba de Levene) y distribución normal (según lo determinado por el examen del diagrama residual y la prueba de Shapiro-Wilks) incluso después de la transformación logarítmica, se analizaron mediante una prueba no paramétrica (Friedman). El nivel de significación (valor α) fue del 95 % en todos los casos (P <0,05).

[0127] Conjunto de análisis

[0128] El grupo completo del conjunto de análisis incluyó a todos los pacientes aleatorizados y a los pacientes que cumplieron todos los criterios de inclusión importantes. Se excluyó a los pacientes que no proporcionaron datos de eficacia primarios de los análisis de eficacia. El conjunto del protocolo estaba formado por todos los pacientes que no se desviaron sustancialmente del protocolo y que presentaban dos características: en primer lugar, este grupo incluyó a pacientes en los que no se detectaron incumplimientos importantes del protocolo (por ejemplo, incumplimiento terapéutico, errores en la asignación del tratamiento); en segundo lugar, tenían que ser tratados durante al menos 50 días, a partir del día de la primera ingesta (completando una exposición mínima preestablecida al régimen de tratamiento). Por lo tanto, los pacientes que interrumpieron el estudio o el tratamiento prematuramente fueron excluidos de la muestra por protocolo.

[0129] RESULTADOS

[0130] Como se puede observar en los datos que se muestran en la Tabla 1, la formulación denominada mix1, consistente en el tratamiento de sujetos pertenecientes al Grupo 5 y que comprende la mezcla (mix1) de los tres liofilizados en proporciones iguales (1:1:1), favoreció una disminución del peso corporal (PC), índice de masa corporal (IMC), masa grasa (MG) y un aumento de la masa libre de grasa (MLG), mayor que la suma de los efectos de los componentes tomados individualmente.

[0131] Esta formulación indica claramente un efecto sinérgico de los diversos componentes de la composición.

[0132] La formulación denominada mix2, consistente en el tratamiento de sujetos pertenecientes al Grupo 7 e incluyendo la mezcla (mix2) de los cuatro componentes en una proporción de (1:1:1:0,15), dio lugar a resultados similares a los observados para la mix1. Por lo tanto, la adición de extracto de semillas de Grifonia en la mix2 no altera el efecto sinérgico observado para la mix1.

[0133] CONCLUSIONES

[0134] El producto nutracéutico a base de una mezcla de corteza de quina liofilizada, raíz de genciana liofilizada y hojas y raíces de achicoria liofilizadas, en proporciones iguales (1:1:1), o a base de una mezcla de corteza de quina liofilizada, raíz de genciana liofilizada y hojas y raíces de achicoria liofilizadas y extracto de semillas de Grifonia en una proporción de (1:1:1:0,15), se proporciona como un apoyo útil, o incluso una posible alternativa, a la farmacoterapia clásica para la pérdida de peso corporal y el control de la composición corporal. Los resultados obtenidos indican la posibilidad de un tratamiento innovador que puede representar una alternativa válida para el tratamiento de la obesidad en la práctica clínica.

[0135] Tabla 1

[0137]

[0138]

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica/nutracéutica gastrorresistente que comprende:

a. corteza de quina liofilizada;

b. hojas y raíces de achicoria liofilizadas; y

c. raíz de genciana liofilizada.

2. Composición según la reivindicación 1, que comprende además extracto de semillas de Grifonia.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde la quina esCinchona succirubray su corteza liofilizada contiene entre 1-3 % en peso de quinina.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la achicoria esCichorium intybus, y/oCichorium endivia, y/o Cichorium pumilum, y/oCichorium spinosumy sus hojas y raíces liofilizadas contienen como máximo 350 mg/kg de lactucina.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la genciana esGentiana luteay su raíz liofilizada contiene entre 1,2 % en peso de gentiopicrina.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde la Grifonia esGriffonia simplicifoliay su extracto de semillas contiene 98 % en peso de 5-HTP (Hidroxitriptófano).

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende

donde los porcentajes indicados se expresan en peso calculado con respecto al peso total de la composición.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que los tres componentes están contenidos en una proporción en peso de 1:1:1 y, cuando está presente la Grifonia, los cuatro componentes están contenidos en una proporción en peso de 1:1:1:0,15.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 formulada en forma de cápsulas o comprimidos gastrorresistentes.

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de la obesidad.

11. Uso no terapéutico de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el control del apetito y/o la reducción de la ingesta de energía durante las comidas y/o la pérdida de peso corporal.