ES3058652T3 - Formulations for administration of eflornithine - Google Patents

Formulations for administration of eflornithine

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ES3058652T3
ES3058652T3 ES17858939T ES17858939T ES3058652T3 ES 3058652 T3 ES3058652 T3 ES 3058652T3 ES 17858939 T ES17858939 T ES 17858939T ES 17858939 T ES17858939 T ES 17858939T ES 3058652 T3 ES3058652 T3 ES 3058652T3
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eflornithine
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acid
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substituted
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Victor Levin
Noymi Yam
Alexander Vakoula
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Orbus Therapeutics Inc
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Abstract

La eflornitina es un agente que puede utilizarse para tratar el glioma, especialmente el glioma de grado II o III de la OMS, como el glioma anaplásico. La eflornitina puede suprimir o prevenir mutaciones en el glioma que pueden provocar su progresión a un grado superior. La presente invención describe composiciones farmacéuticas que contienen eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la misma. Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse en diversas formas farmacéuticas y pueden contener otro agente terapéuticamente activo o un agente que potencie la actividad terapéutica de la eflornitina o su derivado, análogo o profármaco. La presente invención también describe un kit que incluye formas farmacéuticas de composiciones farmacéuticas según la presente invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0003] Formulaciones para la administración de eflornitina
[0005] La presente solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos Nº 62/404,981 presentada por V.A. Levin et al., titulada "Formulations for Administration of Eflornithine" presentada el 6 de octubre de 2016.
[0007] CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0009] La presente invención se refiere a formulaciones para la administración del agente antineoplásico eflornitina, en particular para el tratamiento de gliomas.
[0011] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0013] El glioma es una de las formas de tumor cerebral más comunes y graves. Los gliomas se clasifican por tipo de célula, grado y ubicación. En general, los gliomas se denominan de acuerdo con el tipo específico de célula con la que comparten características histológicas. Estos no son necesariamente los tipos de células en los que se originó el glioma. Los principales tipos de glioma son: ependimoma (células ependimarias), astrocitoma (astrocitos), oligodendroglioma (oligodendrocitos), glioma del tronco encefálico (tronco encefálico), glioma del nervio óptico (células en o alrededor del nervio óptico) y glioma mixto (células de diferentes tipos de glía). Los gliomas se caracterizan además de acuerdo con su grado, que generalmente se establece de acuerdo con la clasificación de la OMS. El Grado I es el grado más bajo, con la enfermedad menos avanzada y el mejor pronóstico, y los gliomas de Grado I generalmente se consideran benignos. El Grado II de la clasificación de la OMS es el siguiente grado más bajo. Los gliomas de Grado II están bien diferenciados y no son anaplásicos. Aunque tienden a mostrar tendencias benignas y pueden asociarse con un pronóstico favorable, tienen tendencia a reaparecer y a aumentar de grado y, por tanto, de gravedad, con el tiempo. Los gliomas de alto grado, Grados III y IV en la clasificación de la OMS, son indiferenciados o anaplásicos y son claramente malignos. Estos grados conllevan el peor pronóstico. Los gliomas también pueden clasificarse de acuerdo con su ubicación, específicamente si se encuentran por encima o por debajo de una membrana del cerebro, el tentorio. El tentorio separa el cerebro del cerebelo. Los gliomas supratentoriales son más frecuentes en adultos, mientras que los gliomas infratentoriales son más frecuentes en niños. Ciertos tipos de glioma, como el subependimoma o el astrocitoma pielocítico juvenil (JPA), tienden a ser no invasivos o mucho menos invasivos.
[0015] Los síntomas del glioma dependen generalmente de la parte del sistema nervioso central que se vea afectada. Los gliomas en el cerebro pueden provocar dolores de cabeza, vómitos, convulsiones, debilidad focal, problemas para formar nuevos recuerdos, problemas del habla y trastornos de los nervios craneales como resultado del crecimiento del tumor. Los gliomas del nervio óptico pueden provocar trastornos visuales o pérdida de visión. Los gliomas de la médula espinal pueden provocar dolor, debilidad o entumecimiento en una o más extremidades. En general, los gliomas no metastatizan a través del torrente sanguíneo, pero pueden propagarse a través del líquido cefalorraquídeo y provocar metástasis en la médula espinal.
[0017] Se desconocen las causas exactas de los gliomas. Ciertos trastornos genéticos hereditarios, como la neurofibromatosis tipo 1 o tipo 2 o la esclerosis tuberosa, pueden predisponer a su desarrollo. En la iniciación y el desarrollo de los gliomas pueden estar implicados una serie de oncogenes. Muchos gliomas están infectados por el citomegalovirus, lo que puede acelerar su desarrollo. Los polimorfismos de la línea germinal (hereditarios) de los genes de reparación del ADNERCC1,ERCC2(XPD) yXRCC1pueden aumentar el riesgo de glioma. Esto indica que la reparación alterada o deficiente del daño del ADN puede contribuir a la formación de gliomas. El exceso de daño en el ADN puede dar lugar a mutaciones a través de la síntesis translesión. Además, la reparación incompleta del ADN puede dar lugar a alteraciones epigenéticas o epimutaciones. Tales mutaciones y epimutaciones pueden proporcionar a la célula una ventaja proliferativa que, mediante un proceso de selección natural, puede llevar luego a la progresión hacia el cáncer. La represión epigenética de los genes de reparación del ADN se encuentra a menudo en la progresión hacia el glioblastoma esporádico. Por ejemplo, en una fracción sustancial de glioblastomas se observó la metilación del promotor del gen de reparación del ADN de MGMT. Además, en algunos glioblastomas, la proteína MGMT es deficiente debido a otro tipo de alteración epigenética. La expresión de la proteína MGMT también puede reducirse debido al aumento de los niveles de un microARN que inhibe la capacidad del ARN mensajero deMGMTpara producir la proteína MGMT. Se descubrió que, en los glioblastomas sin promotores de MGMT metilados, el nivel de microARN miR-181d está inversamente correlacionado con la expresión de la proteína de MGMT y que el objetivo directo del miR-181d es el ARNm 3'UTR deMGMT. En muchos gliomas se encontraron reducciones epigenéticas en la expresión de otra proteína de reparación del ADN,ERCC1; en algunos casos, la reducción se debió a la reducción o ausencia de la expresión de la proteína ERCC1. En otros casos, la reducción se debió a la metilación del promotor deERCC1. En un pequeño número de casos, la reducción podría haberse debido a alteraciones epigenéticas en los microARN que afectan a la expresión deERCC1. Cuando se reduce la expresión de los genes de reparación del ADN, el daño en el ADN puede acumularse en las células a niveles elevados. En los gliomas, las mutaciones se producen con frecuencia en los genes de la isocitrato deshidrogenasaIDH1eIDH2. Estas mutaciones pueden dar como resultado la producción de un exceso de producto intermedio metabólico, el 2-hidroxiglutarato, que se une a los sitios catalíticos de enzimas clave que son importantes para alterar la metilación de las histonas y los promotores del ADN. Esto puede dar como resultado un fenotipo metilador de islas CpG del ADN (CIMP) que puede provocar hipermetilación del promotor y el silenciamiento concomitante de genes supresores de tumores, como los genes de reparación del ADNMGMTyERCC1. Además, las mutaciones enIDH1eIDH2pueden provocar un aumento del estrés oxidativo y, por lo tanto, iniciar un mayor daño oxidativo al ADN.
[0019] En los gliomas se encuentran comúnmente varias mutaciones genéticas adquiridas, incluyendo mutaciones en p53 y PTEN; también puede perderse el gen que codifica PTEN. Estas mutaciones pueden llevar a la sobreexpresión deEGFR. Sin embargo, la hipermutación asociada a los gliomas no se limita a ubicaciones específicas.
[0021] Los gliomas de alto grado son tumores muy vascularizados y tienen tendencia a infiltrarse. Presentan áreas extensas de necrosis e hipoxia. A menudo, el crecimiento del tumor provoca una ruptura de la barrera hematoencefálica en las proximidades del tumor. Por regla general, los gliomas de alto grado casi siempre vuelven a crecer incluso después de una extirpación quirúrgica completa, por lo que se denominan comúnmente cánceres recurrentes del cerebro. Por el contrario, los gliomas de menor grado crecen típicamente relativamente con lentitud y pueden ser objeto de seguimiento sin necesidad de un tratamiento agresivo, a menos que crezcan o provoquen síntomas.
[0023] El tratamiento de los gliomas depende de la ubicación, el tipo de célula y el grado de malignidad. Con frecuencia se emplea un enfoque combinado que incluye resección quirúrgica, radioterapia y quimioterapia. Un agente terapéutico que se emplea con frecuencia es la temozolomida, que puede atravesar la barrera hematoencefálica y se usa con frecuencia en el tratamiento de gliomas de alto grado. También se usa con frecuencia el bloqueador angiogénico bevacizumab, un anticuerpo monoclonal. Sin embargo, cada vez hay más pruebas de que el uso de temozolomida puede inducir mutaciones y empeorar el pronóstico en una proporción significativa de pacientes (B.E. Johnson et al., "Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy Driven Evolution of Recurrent Glioma", Science 343: 189-193 (2014)). A la hora de planificar un tratamiento para el glioma debe tenerse en cuenta el efecto potencialmente mutagénico de la temozolomida.
[0025] Los gliomas rara vez son curables. El pronóstico para los pacientes con gliomas de alto grado es generalmente malo, y lo es especialmente para los pacientes de edad avanzada. De los 10.000 estadounidenses diagnosticados cada año con gliomas malignos y basándose en CBTRUS (tabla 23, edición de 2015), aproximadamente el 57% sigue vivo un año después del diagnóstico, el 41% después de dos años y solo el 31% a los cinco años. Los que tienen astrocitoma anaplásico tienen una supervivencia del 44% a los dos años y del 28% a los cinco años. El glioblastoma multiforme tiene un pronóstico peor, con una supervivencia del 37% al año y del 15% a los dos años después del diagnóstico. En el caso de los gliomas de bajo grado, el pronóstico es algo más optimista, pero incluso estos pacientes tienen una tasa de mortalidad mucho más alta que la población general si se tiene en cuenta la edad.
[0027] Por lo tanto, hay una necesidad sustancial de un tratamiento mejorado de los gliomas. Además, hay una necesidad particular de proporcionar tratamientos que puedan evitar o contrarrestar el efecto potencialmente mutagénico de los fármacos antineoplásicos de uso frecuente, como la temozolomida. Como se detalla a continuación, los principios del tratamiento proporcionados en la presente invención también pueden aplicarse a las neoplasias malignas en general, ya que el cáncer se caracteriza típicamente por la mutación de las células neoplásicas.
[0029] La Patente de Estados Unidos Nº 6.277.411 de Shaked et al. divulga una formulación farmacéutica que contiene eflornitina para el tratamiento del cáncer. La Patente de Estados Unidos Nº 5.851.537 de Alberts et al. divulga una formulación para la aplicación tópica de eflornitina para la prevención del cáncer de piel. La Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 0886519 de Shaked et al. divulga una formulación de liberación sostenida que contiene eflornitina.
[0031] El documento US 2010/120727 A1 parece describir: "En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de un conjugado covalente de un análogo de eflornitina con un fármaco antiinflamatorio. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de un profármaco de eflornitina. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición de una eflornitina o sus derivados de sal de aspirina. En otro aspecto, la presente invención proporciona métodos para tratar o prevenir el cáncer usando los conjugados o sales de análogos de eflornitina o profármacos de eflornitina".
[0033] Como se detalla a continuación, un tratamiento prometedor para el glioma y otras neoplasias malignas es la administración de eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la misma. Por lo tanto, en particular, hay una necesidad de formulaciones mejoradas de eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la misma que puedan administrar dosificaciones adecuadas, particularmente en un régimen de dosificación individualizado o en un régimen de dosificación que emplee agentes terapéuticos adicionales. También hay, en particular, una necesidad de formulaciones mejoradas de eflornitina que puedan superar la barrera hematoencefálica creando una concentración plasmática que permita un gradiente suficiente para superarla. Además, hay una necesidad de dispositivos de dosificación para la administración precisa de eflornitina para el tratamiento de tumores cerebrales.
[0034] Además, hay una necesidad de proporcionar composiciones y métodos de administración para hacer frente al desafío de administrar grandes dosis de eflornitina o derivados, análogos o profármacos de la misma que se individualicen de acuerdo con el área superficial corporal (BSA) de los pacientes u otros parámetros usados para determinar las dosis óptimas de los agentes terapéuticos antineoplásicos.
[0035] RESUMEN DE LA INVENCIÓN
[0036] La presente invención proporciona formulaciones para la administración de clorhidrato de eflornitina hidratado, en particular para el tratamiento de neoplasias malignas como el glioma, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. En particular, el componente o componentes activos de estas formulaciones, en particular el clorhidrato de eflornitina hidratado, pueden penetrar a través de la barrera hematoencefálica cuando se administran a un sujeto que padece glioma.
[0037] Una realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende:
[0038] (1) entre un 16,2% y un 19,8% de clorhidrato de eflornitina hidratado;
[0039] (2) entre un 0,135% y un 0,165% de benzoato de sodio;
[0040] (3) entre un 0,135% y un 0,165% de sacarina sódica dihidrato;
[0041] (4) entre un 2,7% y un 3,3% de glicerol;
[0042] (5) entre un 4,5% y un 5,5% de propilenglicol; y
[0043] (6) agua purificada hasta el 100%.
[0044] La composición también puede comprender opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en:
[0045] (a) un conservante;
[0046] (b) un agente edulcorante;
[0047] (c) un agente espesante;
[0048] (d) un tampón;
[0049] (e) un portador líquido;
[0050] (f) un agente isotónico;
[0051] (g) un agente humectante, solubilizante o emulsionante;
[0052] (h) un agente acidificante;
[0053] (i) un antioxidante;
[0054] (j) un agente alcalinizante;
[0055] (k) un agente transportador;
[0056] (I) un agente quelante;
[0057] (m) un colorante;
[0058] (n) un agente formador de complejos;
[0059] (o) un disolvente;
[0060] (p) un agente suspensor y/o incrementador de la viscosidad;
[0061] (q) un aroma o perfume;
[0062] (r) un aceite;
[0063] (s) un potenciador de penetración;
[0064] (t) un polímero;
[0065] (u) un agente de endurecimiento;
[0066] (v) una proteína;
[0067] (w) un carbohidrato;
[0068] (x) un agente de carga; y
[0069] (y) un agente lubricante.
[0070] La composición farmacéutica puede formularse para su uso en el tratamiento del glioma. En una alternativa, cuando la composición se administra a un sujeto que padece un glioma, el clorhidrato de eflornitina hidratado puede penetrar a través de la barrera hematoencefálica. En otra alternativa, la composición se formula de tal manera que el clorhidrato de eflornitina hidratado se administra en forma totalmente disuelta en dosis mayores de 1,4 g/m<2>o dosis más altas, hasta 2,8 g/m<2>o más altas, que pueden ajustarse individualmente de acuerdo con el área de superficie corporal del paciente. Típicamente es óptima una dosis de 2,8 g/m<2>.
[0071] La composición farmacéutica está formulada para su administración oral.
[0072] La composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional que sea compatible con el clorhidrato de eflornitina hidratado. En otras alternativas, la composición farmacéutica puede comprender además: un inhibidor del transporte de poliaminas o de la síntesis de poliaminas; un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa; un agente seleccionado del grupo que consiste en: un retinoide; un compuesto de sirbactina; un inhibidor de la ciclooxigenasa-2; un agente antiinflamatorio no esteroideo; castanospermina o ésteres de castanospermina; un compuesto de aziridinil putrescina; un interferón o inductor de interferón; un derivado de xilopiranosida sustituido con arilo; un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y aumenta el flujo de glutamato del cerebro a la sangre; quitosano o derivados y análogos del quitosano; 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona; 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona; talidomida; N-2-piridinil-2-piridincarboatiamida; cambendazol; o un inhibidor de la histona demetilasa. En otra alternativa más, la composición comprende además una cantidad de un agente que aumenta la capacidad del clorhidrato de eflornitina hidratado para atravesar la barrera hematoencefálica, en la que la cantidad del agente que aumenta la capacidad del clorhidrato de eflornitina hidratado para atravesar la barrera hematoencefálica es suficiente para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz del clorhidrato de eflornitina hidratado a un tejido del sistema nervioso central. En otra alternativa más, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inmunomodulador seleccionado del grupo que consiste en: (a) IL-15; (b) anticuerpos anti-PD1; (c) anticuerpos anti-B7-H1; (d) IL-12; (e) QS-21; (f) CD-40; (g) anticuerpo anti-CD40 que actúa como agonista de CD40; (h) CD40L; (i) IL-7; (j) CpG; (k) 1-metiltriptófano; (I) anticuerpos anti-CD137; (m) anticuerpos anti-TGF-β; (n) anticuerpos anti-IL10; (o) anticuerpos anti-ILR10R; (p) Flt3L; (q) Anti-GITR; (r) CCL21 o un ácido nucleico que codifica CCL21; (s) monofosforil lípido A; (t) poli l:C; (u) poli ICLC; (v) anticuerpos anti-OX40; (w) anticuerpos anti-B7-H4; (x) un modulador de la respuesta inmunitaria seleccionado del grupo que consiste en: resiquimod; N-[4-(4-amino-2-etilimidazo[4,5- c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida); imiquimod; 2-etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina; isatoribina; ANA975, ANA-773; y GS-9620; (y) LIGHT o un ácido nucleico que codifique LIGHT; (z) anticuerpos contra LAG-3; y (aa) anticuerpos contra CTLA4. En otra alternativa más, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de EGFR.
[0073] La composición se presenta en forma física de solución. En composiciones de esta forma física pueden usarse varias combinaciones de excipientes.
[0074] Se divulga, pero no se reivindica, un kit que comprende dos o más formas farmacéuticas de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Las dos o más formas farmacéuticas se envasan de tal manera que el usuario del kit pueda acceder a cada forma farmacéutica por separado. Las dos o más formas farmacéuticas pueden ser idénticas o diferentes. En otra alternativa, el kit puede comprender por lo menos una forma farmacéutica que comprenda clorhidrato de eflornitina hidratado y por lo menos un componente adicional. Las formas farmacéuticas pueden incorporarse en un envase blíster. En otra alternativa de kit, el kit puede comprender por lo menos una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención y un dispositivo de dispensación o dosificación. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0075] Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente invención se comprenderán mejor con referencia a la siguiente descripción, las reivindicaciones adjuntas y los dibujos acompañantes, en los que:
[0076] La Figura 1 es una ilustración de la cantidad de eflornitina usada para inocular las formulaciones en el Ejemplo 4 (0,003 g).
[0077] La Figura 2 es un diagrama esquemático que muestra el proceso de pruebas de la formulación en el Ejemplo 4. La Figura 3 es un gráfico que muestra los resultados del análisis de la tendencia de congelación en las formulaciones de eflornitina incouladas.
[0078] DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
[0079] Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende:
[0080] (1) entre un 16,2% y un 19,8% de clorhidrato de eflornitina hidratado;
[0081] (2) entre un 0,135% y un 0,165% de benzoato de sodio;
[0082] (3) entre un 0,135% y un 0,165% de sacarina sódica dihidrato;
[0083] (4) entre un 2,7% y un 3,3% de glicerol;
[0084] (5) entre un 4,5% y un 5,5% de propilenglicol; y
[0085] (6) agua purificada hasta el 100%.
[0086] La composición también puede comprender opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en:
[0087] (a) un conservante;
[0088] (b) un agente edulcorante;
[0089] (c) un agente espesante;
[0090] (d) un tampón;
[0091] (e) un portador líquido;
[0092] (f) un agente isotónico;
[0093] (g) un agente humectante, solubilizante o emulsionante;
[0094] (h) un agente acidificante;
[0095] (i) un antioxidante;
[0096] (j) un agente alcalinizante;
[0097] (k) un agente transportador;
[0098] (I) un agente quelante;
[0099] (m) un colorante;
[0100] (n) un agente formador de complejos;
[0101] (o) un disolvente;
[0102] (p) un agente de suspensión y/o aumento de la viscosidad;
[0103] (q) un aroma o perfume;
[0104] (r) un aceite;
[0105] (s) un potenciador de penetración;
[0106] (t) un polímero;
[0107] (u) un agente de endurecimiento;
[0108] (v) una proteína;
[0109] (w) un carbohidrato;
[0110] (x) un agente de carga; y
[0111] (y) un agente lubricante.
[0113] La eflornitina se presenta en dos formas enantioméricas: D-eflornitina y L-eflornitina. La D-eflornitina se muestra en la Fórmula (la) a continuación. La L-eflornitina se muestra en la Fórmula (lb) a continuación.
[0116]
[0119] Típicamente, la eflornitina se administra como mezcla racémica de D-eflornitina y L-eflornitina. Sin embargo, la eflornitina también puede administrarse en una mezcla en la que la D-eflornitina esté relativamente enriquecida con respecto a la L-eflornitina, o en una preparación pura o sustancialmente pura de D-eflornitina. En otra alternativa, la eflornitina puede administrarse en una mezcla en la que la L-eflornitina esté relativamente enriquecida con respecto a la D-eflornitina, o en una preparación pura o sustancialmente pura de L-eflornitina.
[0121] La eflornitina es un análogo estructural del aminoácido L-ornitina (mostrado a continuación como Fórmula (II)
[0124]
[0127] En la técnica se conocen una serie de derivados y análogos de la eflornitina, que se describen adicionalmente a continuación.
[0128] La Patente de Estados Unidos Nº 5.614.557 de Bey et al. divulga análogos de la eflornitina de Fórmula (III):
[0131]
[0133] en la que:
[0134] (1) Y es FCH<2>--, F<2>CH-- o F<3>C--;
[0135] (2) R<a>y R<b>son, independientemente, hidrógeno, alquilcarbonilo (C<1>-C<4>) o un grupo de Fórmula (lll(a))
[0137]
[0140] en la que, en la Fórmula (lll(a)), R<2>es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<4>), bencilo o p-hidroxibencilo;
[0141] (3) R<1>es hidroxilo, alcoxi (C<1>-C<8>), --NR<4>R<5>, donde R<4>y R<5>son, independientemente, hidrógeno, alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo de Fórmula (lll(b))
[0144]
[0146] en la que, en la Fórmula (lll(b), R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>) o p-hidroxibencilo.
[0147] La Patente de Estados Unidos Nº 5.002.879 de Bowlin et al. divulga inhibidores adicionales de la ornitina descarboxilasa de las Fórmulas (IV) y (V):
[0150]
[0152] en las que:
[0153] (1) X es -CHF<2>o -CH<2>F;
[0154] (2) R es hidrógeno o -COR<1>; y
[0155] (3) R<1>es -OH o alcoxi (C<1>-C<6>).
[0156] Las sales hidrosolubles de eflornitina con policationes, tales como carbohidratos policationicos (quitosano, derivado de quitosano hidrosoluble o una sal del mismo) o un poliaminoácido, una poliamina, un polipéptido, un polímero básico o un compuesto de amonio cuaternario, se divulgan en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0019338 de Hebert. La presente invención se refiere a una composición que comprende clorhidrato de eflornitina hidratado.
[0157] En la técnica se conocen derivados, análogos y profármacos adicionales de la eflornitina. La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2010/0120727 de Xu divulga conjugados en los que una primera fracción que es eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de eflornitina está enlazada covalentemente a una segunda fracción que es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). El AINE puede ser, por ejemplo, aspirina, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amoxiprina, ampirona, azapropazona, benorilato, bromfenaco, salicilatos de colina y magnesio, salicilato de colina, celecoxib, clofezona, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diclofenaco sódico con misoprostol, diflunisal, droxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, etenzamida, etodolac, fenoprofeno cálcico, faislamina, flurbiprofeno, ácido flufenámico, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, alminoprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexketoprofeno, fenbufeno, flunoxaprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, kebuzona, loxoprofeno, salicilato de magnesio, meclofenamato sódico, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, ácido mefenámico, meloxicam, salicilato de metilo, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, nebumetona, oxaprozina, oxametacina, fenilbutazona, proglumetacina, piroxicam, pirprofeno, suprofeno, rofecoxib, salsalato, salicilato de salicilo, salicilamida, salicilato sódico, sulindaco, ácido tiaprofénico, ácido tolfenámico, tolmetina sódica y valdecoxib. Las primera fracción y la segunda fracción pueden estar enlazdas mediante un enlace covalente seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster, un enlace amida, un enlace imina, un enlace carbamato, un enlace carbonato, un enlace tioéster, un enlace aciloxicarbamato, un enlace aciloxicarbonato, un aciloxitiocarbamato, un enlace fosfato, un fosforamidato y un enlace aciloxifosfato.
[0158] La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2015/0306241 de Zhu et al. divulga copolímeros de fórmula A-B-C o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en los que A comprende un polímero soluble en agua; B comprende un polipéptido escindible por metaloproteasas de la matriz (MMP); C es un fármaco quimioterapéutico o un derivado del mismo; y A está conectado a B en un primer extremo a través de un primer enlace covalente o una primera fracción de enlace, y B está conectado a C en un segundo extremo a través de un segundo enlace covalente o una segunda fracción de enlace, y en el que el copolímero no está reticulado. Típicamente, en este copolímero, el fármaco quimioterapéutico es un fármaco terapéutico que contiene amino, como la eflornitina.
[0159] La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0110590 de Shaked et al. divulga formulaciones para la administración de eflornitina, que incluyen un núcleo que tiene gránulos de liberación rápida que contienen DFMO y gránulos de liberación lenta, y una capa exterior que rodea el núcleo y que comprende un recubrimiento sensible al pH.
[0160] La Patente de Estados Unidos Nº 7.718.764 de Wong et al. divulga conjugados de eflornitina con péptidos, que incluyen VAPEEHPTLLTEAPLNPK (SEQ ID NO: 1) y fragmentos y derivados de los mismos, para su uso como agente antineoplásico.
[0161] En la técnica también se conocen profármacos de eflornitina. Tales profármacos de eflornitina se divulgan en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2010/0120727 de Xu. Tales profármacos incluyen compuestos de las Fórmulas (EP-I) y (EP-II):
[0164]
[0165]
[0168] en las que:
[0170] (1) R<23>3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, R<24>C(O)--, R<24>OC(O)--, R<24>C(S)--, R<24>SC(O)--, (R<24>O)(R<24>O)P(O)--, y una fracción de subfórmula (EP-l(a)), (EP l(b)), (EP-l(c)) o (EP-l(d))
[0173]
[0176] (EP-l(a)), (EP-l(b)), (EP-l(c)) o (EP-l(d));
[0177] (2) R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heteroalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
[0178] (3) R<2>y R<3>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
[0179] (4) R<15>se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo sustituido, alcoxicarbonilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, carbamoilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido;
[0180] (5) R<24>y R<25>se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, acilo, acilo sustituido, arilo, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxicarbonilo, cicloalcoxicarbonilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo y heteroarilalquilo sustituido; y
[0181] (6) W es -O- o -NH--.
[0183] En una alternativa de un profármaco de eflornitina, tras la administración in vivo del profármaco de eflornitina, se escinde un grupo fosforamidato liberando la forma activa de eflornitina in vivo. Cuando el profármaco de eflornitina se administra a un mamífero en una dosis terapéuticamente eficaz, típicamente el grupo fosforamidato liberado del profármaco de eflornitina es no tóxico.
[0185] Tal como se usa en la presente, el término "profármaco" se refiere a compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto divulgado o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto. En algunas realizaciones, un profármaco es un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o mediante solvolisis en un compuesto biológicamente activo tal como se describe en la presente. Por tanto, el término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto biológicamente activo que es farmacéuticamente aceptable. Un profármaco puede estar inactivo cuando se administra a un sujeto, pero luego se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis (por ejemplo, hidrólisis en sangre o en un tejido). En ciertos casos, un profármaco tiene propiedades físicas y/o de administración mejoradas con respecto al compuesto original del que se ha derivado el profármaco. El profármaco ofrece a menudo ventajas de solubilidad, compatibilidad tisular o liberación retardada en un organismo mamífero (H. Bundgard, Design of Prodrugs (Elsevier, Ámsterdam, 1988), págs.7-9, 21-24). Un análisis de los profármacos se proporciona en T. Higuchi et al., "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", ACS Symposium Series, vol.14, y en E.B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (American Pharmaceutical Association & Pergamon Press, 1987). Las ventajas ejemplares de un profármaco pueden incluir, pero no se limitan a, sus propiedades físicas, como una mayor solubilidad en agua para la administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto original, una absorción mejorada en el tracto digestivo o una estabilidad del fármaco mejorada para su almacenamiento a largo plazo.
[0186] Se pretende que el término "profármaco" también incluya cualquier portador unido covalentemente que libere el compuesto activo in vivo cuando se administra el profármaco a un sujeto. Los profármacos de un compuesto terapéuticamente activo, tal como se describen en la presente, pueden prepararse modificando uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto terapéuticamente activo de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, para obtener el compuesto terapéuticamente activo original. Los profármacos incluyen compuestos en los que un grupo hidroxi, amino o mercapto está unido covalentemente a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco del compuesto activo a un sujeto, se escinde para formar un grupo hidroxi libre, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados de formiato o benzoato de un alcohol o acetamida, derivados de formamida o benzamida de un agente terapéuticamente activo que posee un grupo funcional amina disponible para la reacción, y similares.
[0187] Por ejemplo, si un agente terapéuticamente activo o una forma farmacéuticamente aceptable de un agente terapéuticamente activo contiene un grupo funcional de ácido carboxílico, un profármaco puede comprender un éster formado por la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo de ácido carboxílico por un grupo como alquilo C<1-8>, alcoxanoiloximetilo C<2-12>, 1-(alcoxanoiloxi)etilo que tenga de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxanoiloxi)etilo que tenga de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tenga de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tenga de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tenga de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tenga de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, γ-butirolacton-4-ilo, di-N, N(C<1>-C<2>)alquilamino(C<2>-C<3>)alquilo (como (3-dimetilaminoetilo), carbamoil-(C<1>-C<2>)alquilo, N,N-di(C<1>-C<2>)alquilcarbamoil-(C<1>-C<2>)alquilo y piperidino-, pirrolidino-, o morfolino(C<2>-C<3>)alquilo
[0188] De manera similar, si un compuesto divulgado o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto contiene un grupo funcional alcohol, puede formarse un profármaco mediante la sustitución del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo como (C<1>-C<6>)alcanoiloximetilo, 1-((C<1>-C<6>))alcanoiloxi)etilo, 1-metil-1-((C<1>-C<6>)alcanoiloxi)etilo (C<1>-C<6>)alcoxicarboniloximetilo, N(C<1>-C<6>)alcoxicarbonilaminometilo, succinoilo, (C<1>-C<6>)alcanoilo, αamino(C<1>-C<4>)alcanoilo, arilacil y α-aminoacilo, o α-aminoacil-α-aminoacilo, donde cada grupo α-aminoacilo se selecciona independientemente entre los L-aminoácidos naturales, P(O)(OH<)2>, P(O)(O(C<1>-C<6>)alquilo<)2>o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato).
[0189] Si un compuesto divulgado o una forma farmacéuticamente aceptable del compuesto incorpora un grupo funcional amina, puede formarse un profármaco mediante la sustitución de un átomo de hidrógeno en el grupo amina por un grupo como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR'-carbonilo, donde R y R' son cada uno independientemente (C<1>-C<10>)alquilo, (C<3>-C<7>)cicloalquilo, bencilo, o R-carbonilo es un α-aminoacilo natural o α-aminoacil-α-aminoacilo natural, C(OH)C(O)OY<1>en el que Y<1>1es H, (C<1>-C<6>)alquilo o bencilo, C(OY<2>)Y<3>en el que Y<2>es (C<1>-C<4>alquilo e Y<3>es (C<1>-C<6>)alquilo, carboxi(C<1>-C<6>)alquilo, amino(C<1>-C<4>)alquilo o mono-N o di-N,N(C<1>-C<6>)alquilaminoalquilo, C(Y<4>)Y<5>en el que Y<4>es H o metilo e Y<5>es mono-N o di-N,N(C<1>-C<6>)alquilamino, morfolino, piperidin-1-il o pirrolidin-1-ilo.
[0190] El uso de sistemas de profármacos se describe en T. Järvinen et al., "Design and Pharmaceutical Applications of Prodrugs" en Drug Discovery Handbook (S.C. Gad, ed., Wiley- lnterscience, Hoboken, NJ, 2005), cap.17, págs.
[0191] 733-796.
[0192] En la técnica se conocen otros profármacos de eflornitina o de derivados o análogos de eflornitina.
[0193] Por consiguiente, un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica formulada para su uso en el tratamiento del glioma que comprende:
[0194] (1) entre un 16,2% y un 19,8% de clorhidrato de eflornitina hidratado; y
[0195] (2) entre un 0,135% y un 0,165% de benzoato de sodio;
[0196] (3) entre un 0,135% y un 0,165% de sacarina sódica dihidrato;
[0197] (4) entre un 2,7% y un 3,3% de glicerol;
[0198] (5) entre un 4,5% y un 5,5% de propilenglicol; y
[0199] (6) agua purificada hasta el 100%.
[0200] La composición también puede comprender opcionalmente por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
[0201] en la que la composición farmacéutica está formulada para el tratamiento del glioma u otra neoplasia maligna. Tal como se usa en la presente, el término "cantidad terapéuticamente eficaz", aplicado a la eflornitina, un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina, u otro agente terapéutico incorporado a una composición farmacéutica, es una cantidad que produce una respuesta clínicamente detectable. La respuesta clínicamente detectable es una mejora en uno o más de los parámetros clínicos asociados con el glioma u otra neoplasia maligna, que incluyen, pero no se limitan a, la reducción de la carga tumoral, la reducción del dolor, la mejora de la función del sistema nervioso central, la reducción de la sintomatología, como convulsiones o dolores de cabeza, la mejora en la puntuación de rendimiento de Karnofsky y la reducción de la aparición de diseminación tumoral o metástasis; el parámetro clínico y la mejora asociada al mismo pueden ser objetivos o subjetivos. El término "farmacéuticamente aceptable", aplicado a un excipiente, se define como compatible con la eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina, compatible con cualquier otro agente terapéuticamente activo incorporado a la composición y que sea tolerado por el sujeto al que se administra la composición farmacéutica.
[0202] La eflornitina o su derivado, análogo o profármaco de las composiciones reivindicadas es el clorhidrato de eflornitina hidratado. Como se ha descrito anteriormente, la eflornitina puede ser una mezcla racémica de D-eflornitina y L-eflornitina, D-eflornitina o L-eflornitina.
[0203] Se divulga, pero no se reivindica, un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina tal como se ha descrito anteriormente, que incluye: (A) un análogo de la eflornitina de Fórmula (III):
[0206]
[0208] en la que:
[0209] (1) Y es FCH<2>--, F<2>CH-- o F<3>C--;
[0210] (2) R<a>y R<b>son, independientemente, hidrógeno, alquilcarbonilo (C<1>-C<4>) o un grupo de Fórmula (lll(a))
[0212]
[0215] en la que, en la Fórmula (lll(a)), R<2>es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<4>), bencilo o p-hidroxibencilo;
[0216] (3) R<1>es hidroxi, (alcoxi C<1>-C<8>), --NR<4>R<5>, donde R<4>y R<5>son, independientemente, hidrógeno, alquilo (C<1>-C<4>) o un grupo de Fórmula (lll(b))
[0219]
[0221] en la que, en la Fórmula (lll(b), R<3>es hidrógeno, alquilo C<1>-C<4>op-hidroxibencilo; (B) un análogo de eflornitina de Fórmula (IV) o Fórmula (V):
[0222]
[0224] en la que:
[0226] (1) X es -CHF<2>o -CH<2>F;
[0227] (2) R es hidrógeno o -COR<1>; y
[0228] (3) R<1>es -OH o alcoxi (C<1>-C<6>); (C) una sal soluble en agua de eflornitina con un policatión seleccionado entre: (i) un carbohidrato policatiónico seleccionado del grupo que consiste en quitosano, un derivado de quitosano soluble en agua y una sal del mismo; (ii) un poliaminoácido; (iii) una poliamina; (iv) un polipéptido; (v) un polímero básico; y (vi) un compuesto de amonio cuaternario; (D) un conjugado que comprenda una primera fracción que comprende eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de eflornitina enlazado covalentemente a una segunda fracción que es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en aspirina, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, amoxiprina, ampirona, azapropazona, benorilato, bromfenaco, salicilatos de colina y magnesio, salicilato de colina, celecoxib, clofezona, diclofenaco potásico, diclofenaco sódico, diclofenaco sódico con misoprostol, diflunisal, droxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, etenzamida, etodolac, fenoprofeno cálcico, faislamina, flurbiprofeno, ácido flufenámico, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, alminoprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexketoprofeno, fenbufeno, flunoxaprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolaco, kebuzona, loxoprofeno, salicilato de magnesio, meclofenamato sódico, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, ácido mefenámico, meloxicam, salicilato de metilo, nabumetona, naproxeno, naproxeno sódico, nebumetona, oxaprozina, oxametacina, fenilbutazona, proglumetacina, piroxicam, pirprofeno, suprofeno, rofecoxib, salsalato, salicilato salicílico, salicilamida, salicilato sódico, sulindaco, ácido tiaprofenico, ácido tolfenámico, tolmetina sódica y valdecoxib, en los que la primera fracción y la segunda fracción están enlazadas mediante un enlace covalente seleccionado del grupo que consiste en un enlace éster, un enlace amida, un enlace imina, un enlace carbamato, un enlace carbonato, un enlace tioéster, un enlace aciloxicarbamato, un enlace aciloxicarbonato, un aciloxitiocarbamato, un enlace fosfato, un fosforamidato y un enlace aciloxifosfato; (E) un copolímero de fórmula A-B-C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A comprende un polímero soluble en agua; B comprende un polipéptido escindible por metaloproteasas de matriz (MMP); C es eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de eflornitina; y A está conectado a B en un primer extremo a través de un primer enlace covalente o una primera fracción de enlace, y B está conectado a C en un segundo extremo a través de un segundo enlace covalente o una segunda fracción de enlace, y en el que el copolímero no está reticulado; (F) un conjugado de eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de eflornitina conjugado con un péptido seleccionado del grupo que consiste en: (i) un péptido de secuencia VAPEEHPTLLTEAPLNPK (SEQ ID NO: 1); (ii) un fragmento de un péptido de SEQ ID NO: 1; y (iii) un derivado de un péptido de SEQ ID NO: 1; y (G) un derivado de eflornitina que sea un inhibidor de la ornitina descarboxilasa y que se selecciona entre un derivado monosustituido, un derivado disustituido, un derivado trisustituido, un derivado de éster etílico y un derivado de δamida.
[0230] La composición de acuerdo con la presente invención está formulada para su administración oral.
[0232] Se divulga, pero no se reivindica, que la composición está formulada para su administración por inyección. Típicamente, cuando la composición está formulada para su administración por inyección, la vía de inyección se selecciona del grupo que consiste en la administración intraperitoneal, la administración intravenosa y la administración subcutánea.
[0234] En una alternativa, la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma se administra en forma compeltamente disuelta en dosis mayores de 1,4 g/m<2>o dosis más altas, hasta 2,8 g/m<2>o más altas, que pueden ajustarse individualmente de acuerdo con la (BSA) del paciente. Típicamente es óptima una dosis de 2,8 g/m<2>.
[0235] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. La composición reivindicada puede comprender además por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en: un portador líquido; un agente isotónico; un agente humectante, solubilizante o emulsionante; un conservante; un tampón; un agente acidificante; un antioxidante; un agente alcalinizante; un agente transportador; un agente quelante; un colorante; un agente formador de complejos; un disolvente; un agente de suspensión y/o aumento de la viscosidad; un aroma o perfume; un aceite; un potenciador de la penetración; un polímero; un agente de endurecimiento; un agente espesante; un agente edulcorante; una proteína; un carbohidrato; un agente de carga; y un agente lubricante. Para facilitar la fabricación, mejorar la estabilidad, controlar la liberación, mejorar las características del producto, mejorar la biodisponibilidad, la absorción o la solubilidad del fármaco, optimizar otras consideraciones farmacocinéticas, optimizar la formulación farmacéutica para una vía de administración, mejorar la aceptabilidad por parte del paciente o por otra razón relacionada con la fabricación, el almacenamiento o el uso de una composición farmacéutica pueden añadirse excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes usados en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son compatibles con el agente o agentes farmacéuticamente activos incluidos en la composición farmacéutica, son compatibles con otros excipientes incluidos en la composición farmacéutica y no son perjudiciales y son tolerados por cualquier paciente al que se le administra la composición farmacéutica.
[0237] Como se sabe generalmente en la técnica de la formulación farmacéutica, en una composición farmacéutica particular un excipiente particular puede cumplir una o más de estas funciones, dependiendo de la concentración del excipiente, los otros excipientes en la composición, la forma física de la composición, la concentración del agente activo en la composición, la vía de administración prevista de la composición y otros factores. No se pretende que la mención de un excipiente particular en una categoría a continuación excluya el posible uso del excipiente en otra categoría o categorías.
[0239] Típicamente, el portador líquido puede ser, pero no se limita a, un portador líquido seleccionado del grupo que consiste en solución salina, solución salina tamponada con fosfato, glicerol y etanol.
[0241] Típicamente, el agente isotónico puede ser, pero no se limita a, un polialcohol seleccionado del grupo que consiste en manitol y sorbitol, cloruro de sodio y cloruro de potasio.
[0243] Típciamente, el agente humectante o emulsionante es un surfactante. Típicamente, el surfactante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxámero, aceite de ricino polioxil 35, polioxil 40, aceite de ricino hidrogenado, estearato de polioxil 50, éter oleílico de polioxil 10, polioxil 20, éter cetostearílico, estearato de polioxil 40, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, lauril sulfato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monostearato de sorbitán, tiloxapol, acacia, colesterol, dietanolamina, monostearato de glicerilo, alcoholes de lanolina, lecitina, mono y diglicéridos, monoetanolamina (adjunto), ácido oleico (adjunto), alcohol oleílico (estabilizador), poloxámero, estearato de polioxietileno 50, polioxil 35 aceite de ricino, polioxil 40 aceite de ricino hidrogenado, polioxil 10 éter oleílico, polioxil 20 éter cetostearílico, polioxil 40 estearato, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80, diacetato de propilenglicol, monostearato de propilenglicol, lauril sulfato de sodio, estearato de sodio, monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monostearato de sorbitán, ácido esteárico, trietanolamina, cera emulsionante, cetomacrogol y alcohol cetílico.
[0245] Típicamente, el conservante se selecciona del grupo que consiste en cloruro de benzalconio, solución de cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, ácido benzoico, alcohol bencílico, butilparabeno, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido deshidroacético, diazolidinil urea, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, alcohol feniletílico, acetato de fenilmercurio, nitrato de fenilmercurio, benzoato de potasio, sorbato de potasio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sodio, deshidroacetato de sodio, propionato de sodio, ácido sórbico, timerosal y timol.
[0247] Típicamente, el tampón se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, carbonato de amonio, fosfato de amonio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico, citrato de potasio, metafosfato de potasio, fosfato de potasio monobásico, acetato de sodio, citrato de sodio, solución de lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, bicarbonato de sodio, Tris (Tris(hidroximetil)aninometano), MOPS (ácido 3-(N-morfolino)propanosuIfónico), HEPES (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-etanosulfónico), ACES (ácido 2-[(2-amino-2-oxoetil)amino]etanosulfónico), ADA (ácido N-(2-acetamido)2-iminodiacético), AMPSO (ácido 3-[(1,1-dimetil-2-hidroxietilamino]-2-propanosulfónico), BES (ácido N,N bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanosulfónico, Bicine (N,N-bis(2-hidroxietilglicina), Bis-Tris (bis-(2-hidroxietil)imino-tris(hidroximetil)metano, CAPS (ácido 3-(ciclohexilamino)-1-propanosulfónico), CAPSO (ácido 3-(ciclohexilamino)-2-hidroxi-1-propanosulfónico), CHES (ácido 2-(N-ciclohexilamino)etanosulfónico), DIPSO (ácido 3-[N,N-bis(2-hidroxietilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), HEPPS (ácido N-(2-hidroxietilpiperazina)-N'-(3-propanosulfónico), HEPPSO (ácido N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(2-hidroxipropanosulfónico), MES (ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico), trietanolamina, imidazol, glicina, etanolamina, fosfato, MOPSO (ácido 3-(N-morfolino)-2-hidroxipropanosulfónico), PIPES (ácido piperazina-N,N'-bis(2-etanosulfónico), POPSO (ácido piperazina-N,N'-bis(2-hidroxipropanosulfónico), TAPS (ácido N-tris[hidroximetil)metil-3-aminopropanosulfónico), TAPSO (ácido 3-[N-tris(hidroximetil)metilamino]-2-hidroxi-propanosulfónico), TES (ácido N-tris(hidroximetil)metil-2-aminoetanosulfónico), tricina (N-tris(hidroximetil)metilglicina), 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y 2- amino-2-metil-1-propanol.
[0248] Típicamente, el agente acidificante se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido clorhídrico diluido, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluido, ácido sulfúrico y ácido tartárico.
[0249] Típicamente, el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre y tocoferol.
[0250] Típicamente, el agente alcalinizante se selecciona del grupo que consiste en solución de amoniaco fuerte, carbonato de amonio, dietanolamina, diisopropanolamina, hidróxido de potasio, bicarbonato de sodio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio y trolamina.
[0251] Típicamente, el agente transportador se selecciona del grupo que consiste en jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, cloruro de sodio bacteriostático para inyección y agua bacteriostática para inyección.
[0252] Típicamente, el agente quelante se selecciona del grupo que consiste en edetato disódico, ácido etilendiaminotetraacético, ácido cítrico y salicilatos.
[0253] Típicamente, el agente colorante se selecciona del grupo que consiste en óxidos férricos rojos, amarillos, negros o mezclas homogéneas, FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C verde Nº 5, D&C naranja Nº 5, D&C rojo Nº 8 y colorantes adecuados para uso farmacéutico.
[0254] Típicamente, el agente formador de complejos se selecciona del grupo que consiste en ácido etilendiaminotetraacético, sales de ácido etilendiaminotetraacético, etanolamida de ácido gentísico y sulfato de oxiquinolina.
[0255] Típicamente, el disolvente se selecciona del grupo que consiste en acetona, etanol, alcohol diluido, hidrato de amileno, benzoato de bencilo, alcohol butílico, tetracloruro de carbono, cloroformo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, acetato de etilo, glicerol, hexilenglicol, alcohol isopropílico, metil isobutil cetona, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, polietilenglicol, carbonato de propileno, propilenglicol, aceite de sésamo, agua para inyección, agua estéril para inyección, agua estéril para irrigación y agua purificada.
[0256] Típicamente, el agente de suspensión y/o de aumento de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en acacia, agar, ácido algínico, monoestearato de aluminio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbómeros, carbómero 934p, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa sódica 12, carragenina, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, metilcelulosa, pectina, óxido de polietileno, alcohol polivinílico, povidona, alginato de propilenglicol, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal, alginato de sodio, tragacanto, Veegum y goma xantana.
[0257] Típicamente, el aroma o perfume se selecciona del grupo que consiste en aceite de anís, aceite de canela, mentol, anetol, benzaldehído, etilvainillina, mentol, salicilato de metilo, glutamato monosódico, aceite de flor de naranjo, menta, aceite de menta, alcohol de menta, aceite de rosa, agua de rosas más fuerte, timol, tintura de bálsamo de tolu, vainilla, tintura de vainilla y vainillina.
[0258] Típicamente, el aceite se selecciona del grupo que consiste en aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de maíz y aceite de soja.
[0259] Típicamente, el potenciador de penetración se selecciona del grupo que consiste en monohidroxialcoholes o polihidroxialcoholes, alcoholes monovalentes o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatídicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas.
[0260] Típicamente, el polímero se selecciona del grupo que consiste en acetato de celulosa, alquilcelulosas, hidroxialquilcelulosas, polímeros y copolímeros acrílicos, poliésteres, policarbonatos y polianhídridos.
[0261] Típicamente, el agente de endurecimiento se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado, alcohol cetostearílico, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, grasa dura, parafina, excipiente de polietileno, alcohol estearílico, cera emulsionante, cera blanca y cera amarilla.
[0262] Típicamente, el agente edulcorante se selecciona del grupo que consiste en aspartamo, dextratos, dextrosa, dextrosa excipiente, fructosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina, sacarina cálcica, sacarina sódica, sorbitol, solución de sorbitol, sacarosa, azúcar comprimible, azúcar glas y jarabe.
[0263] Típicamente, la proteína se selecciona del grupo que consiste en albúmina sérica bovina, albúmina sérica humana (HSA), albúmina humana recombinante (rHA), gelatina y caseína.
[0264] Típicamente, el carbohidrato se selecciona del grupo que consiste en fructosa, maltosa, galactosa, glucosa, D-manosa, sorbosa, lactosa, sacarosa, trehalosa, celobiosa, rafinosa, melezitosa, maltodextrinas, dextranos, almidones, manitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol y mioinositol.
[0265] Típicamente, el agente de carga se selecciona del grupo que consiste en polipéptidos y aminoácidos. Típicamente, el agente lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, ácido esteárico, lauril sulfato de sodio y talco.
[0266] En una alternativa, se formula una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención para su uso en el tratamiento del glioma. Típicamente, el glioma es un glioma de Grado I, II, III o IV de la OMS. El glioma puede seleccionarse del grupo que consiste en glioma anaplásico, oligodendroglioma anaplásico y oligoastrocitoma anaplásico mixto. En otra alternativa, la composición se formula de tal manera que el clorhidrato de eflornitina hidratado se administra en forma totalmente disuelta en dosis por encima de 1,4 g/m<2>o más altas, hasta 2,8 g/m<2>o más altas, hasta 3,6 g/m<2>, que pueden ajustarse individualmente de acuerdo con la BSA del paciente. Típicamente es óptima una dosis de 2,8 g/m<2>, pero en algunas alternativas, la dosis óptima puede ser de 3,6 g/m<2>.
[0267] Típicamente, cuando a un sujeto con glioma se le administra una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, el clorhidrato de eflornitina hidratado reduce la tasa de mutación del glioma asociada con la administración de un agente alquilante.
[0268] La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención está formulada para su administración oral.
[0269] Los excipientes para una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se seleccionan de tal manera que no interfieran con la actividad de la eflornitina o elderivado, análogo o profármaco de la misma que se incluye en la composición farmacéutica. Los excipientes para una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención también se seleccionan de manera que no interfieran con la actividad de otros excipientes ni provoquen la separación de fases en la composición. En general, cuando en la composición se incluye un excipiente hidrófobo, como un aceite, también se incluye en la composición un surfactante, un agente humectante o un emulsionante para garantizar que no se produzca la separación de fases y que la composición permanezca estable y homogénea. Las cantidades de cualquier excipiente incluido en una composición de acuerdo con la presente invención pueden ser determinadas por un experto en la materia con el fin de garantizar las propiedades físicas adecuadas de la composición y también con el fin de garantizar la farmacocinética adecuada para la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma incluidos en la composición.
[0270] Las formas farmacéuticas oral son sólidas, en gel o líquidas. Las formas farmacéuticas sólidas son comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Los tipos de comprimidos orales incluyen pastillas comprimidas, masticables y comprimidos que pueden estar recubiertos con un recubrimiento entérico, recubiertos de azúcar o recubiertos con una película. Las cápsulas pueden ser cápsulas de gelatina dura o blanda, mientras que los gránulos y los polvos pueden presentarse en forma no efervescente o efervescente con la combinación de otros ingredientes conocidos por los expertos en la materia. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que se presenta en forma física de solución para administración oral, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
[0271] Se divulgan, pero no se reivindican, formulaciones en formas de dosificación sólidas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante; un lubricante; un diluyente; un agente deslizante; un agente disgregante; un agente colorante; un agente edulcorante; un agente aromatizante; un agente humectante; un recubrimiento entérico; y un recubrimiento pelicular. Los ejemplos de aglutinantes incluyen la celulosa microcristalina, la goma tragacanto, la solución de glucosa, el mucílago de acacia, la solución de gelatina, la melaza, la polivinilpirrolidina, la povidona, las crospovidonas, la sacarosa y la pasta de almidón. Los lubricantes incluyen talco, almidón, estearato de magnesio o calcio, licopodio y ácido esteárico. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, almidón, caolín, sal, manitol y fosfato dicálcico. Los agentes deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal. Los agentes disgregantes incluyen croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico, ácido algínico, almidón de maíz, almidón de patata, bentonita, metilcelulosa, agar y carboximetilcelulosa. Los agentes colorantes incluyen, por ejemplo, cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados y aprobados, mezclas de los mismos, y colorantes FD y C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, manitol y edulcorantes artificiales como la sacarina, y cualquier cantidad de aromas secados por pulverización. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas como frutas y mezclas homogéneas sintéticas de compuestos que producen una sensación agradable como, pero no limitados a, la menta y el salicilato de metilo. Los agentes humectantes incluyen monostearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y éter laural de polioxietileno. Los recubrimientos entéricos incluyen ácidos grasos, grasas, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Los recubrimientos peliculares incluyen hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicol 4000 y ftalato de acetato de celulosa.
[0273] La eflornitina o los derivados, análogos o profármacos de la misma pueden proporcionarse en una composición que los proteja del ambiente ácido del estómago. Por ejemplo, la composición puede formularse en un recubrimiento entérico que mantenga su integridad en el estómago y libere el compuesto activo en el intestino. La composición también puede formularse en combinación con un antiácido u otro ingrediente similar.
[0275] Cuando la forma de unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además del material del tipo anterior, un portador líquido, como un aceite graso. Además, las formas de las unidades de dosificación pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo, recubrimientos de azúcar y otros agentes entéricos. Los compuestos también pueden administrarse como componente de un elixir, suspensión, jarabe, oblea, espolvoreado, goma de mascar o similar. Un jarabe puede contener, además de los compuestos activos, sacarosa como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes, colorantes y aromatizantes.
[0277] Los materiales activos, como la eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina, también pueden mezclarse con otros materiales activos que no perjudiquen la acción deseada, o con materiales que complementen la acción deseada. El ingrediente activo es un compuesto o un derivado aceptable del mismo, tal como se describe en la presente. Se pueden incluir concentraciones más altas, de hasta aproximadamente el 98% en peso del ingrediente activo.
[0279] Se divulga, pero no se reivindica, que las formulaciones en comprimidos y cápsulas pueden recubrirse, como es conocido por los expertos en la materia, para modificar o mantener la disolución del ingrediente activo. Así, por ejemplo, pueden recubrirse con un recubrimiento convencional digerible entéricamente, como salicilato de fenilo, ceras y acetato ftalato de celulosa.
[0281] Las formas farmacéuticas oral líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Las soluciones acuosas incluyen, por ejemplo, elixires y jarabes. Las emulsiones son de tipo aceite en agua o agua en aceite.
[0283] Los elixires son preparaciones hidroalcohólicas transparentes y edulcoradas. Los vehículos usados en los elixires incluyen disolventes. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y pueden contener un conservante. Una emulsión es un sistema bifásico en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido. Los vehículos usados en las emulsiones son líquidos no acuosos, agentes emulsionantes y conservantes. Las suspensiones usan agentes de suspensión y conservantes. Las sustancias usadas en gránulos no efervescentes, que se reconstituyen en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Las sustancias usadas en gránulos efervescentes, que se reconstituyen en una forma farmacéutica oral líquida, incluyen ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono. En todas las formas farmacéuticas anteriores se usan agentes colorantes y aromatizantes.
[0285] Los disolventes incluyen glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los ejemplos de conservantes incluyen la glicerina, metil y propilparabeno, el ácido benzoico, el benzoato de sodio y el alcohol. Los ejemplos de líquidos no acuosos utilizados en emulsiones incluyen el aceite mineral y el aceite de semilla de algodón. Los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen la gelatina, la acacia, el tragacanto, la bentonita y surfactantes como el monooleato de polioxietileno sorbitán. Los agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa sódica, pectina, tragacanto, Veegum y acacia. Los agentes edulcorantes incluyen sacarosa, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales como la sacarina. Los agentes humectantes incluyen monostearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y lauril éter de polioxietileno. Los ácidos orgánicos incluyen ácido cítrico y ácido tartárico. Las fuentes de dióxido de carbono incluyen bicarbonato de sodio y carbonato de sodio. Los agentes colorantes incluyen cualquiera de los colorantes FD y C solubles en agua certificados y aprobados, y mezclas de los mismos. Los agentes aromatizantes incluyen aromas naturales extraídos de plantas, como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación gustativa agradable.
[0287] Para una forma farmacéutica sólida, en algunas realizaciones la solución o suspensión, por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos, se encapsula en una cápsula de gelatina. Tales soluciones, y la preparación y encapsulación de las mismas, se divulgan en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.328.245, 4.409.239 y 4.410.545. Para una forma farmacéutica líquida, la solución, por ejemplo, en polietilenglicol, puede diluirse con una cantidad suficiente de un vehículo líquido, por ejemplo, agua, para que sea fácil de medir para su administración.
[0289] Alternativamente, pueden prepararse formulaciones orales líquidas o semisólidas disolviendo o dispersando el compuesto activo o la sal en aceites vegetales, glicoles, triglicéridos, ésteres de propilenglicol (por ejemplo, carbonato de propileno) y otros portadores similares, y encapsulando estas soluciones o suspensiones en cápsulas de gelatina dura o blanda. Otras formulaciones útiles incluyen las expuestas en las Patentes de Estados Unidos Nº RE28.819 y 4.358.603. Brevemente, dichas formulaciones incluyen, pero no se limitan a, aquellas que contienen un compuesto proporcionado en la presente, un monoalquilenglicol o polialquilenglicol dialquilado, que incluyen, pero no se limita a, 1,2-dimetoxietano, diglim, triglim, tetraglim, polietilenglicol-350-dimetil éter, polietilenglicol-550-dimetil éter, polietilenglicol-750-dimetil éter, en los que 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol, y uno o más antioxidantes, como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
[0291] Otras formulaciones incluyen, pero no se limitan a, soluciones alcohólicas acuosas que incluyan un acetal. Los alcoholes usados en estas formulaciones son cualquier disolvente miscible en agua que tenga uno o más grupos hidroxilo, incluyendo, pero no limitados a, propilenglicol y etanol. Los acetales incluyen, pero no se limitan a, acetales di(alquilo inferior) de aldehídos alquílicos inferiores, como el acetaldehído dietil acetal.
[0293] En otra alternativa, una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo menos un agente terapéutico adicional que sea compatible con la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma. Típicamente, el agente terapéutico adicional es un agente terapéutico antineoplásico. Preferiblemente, el agente terapéutico adicional que es un agente antineoplásico es un agente antineoplásico que se usa para el tratamiento del glioma. Típicamente, el agente antineoplásico que se usa para el tratamiento del glioma se selecciona del grupo que consiste en agentes alquilantes, antimetabolitos, agentes antiangiogénicos, inhibidores del EGFR, agentes que contienen platino, inhibidores de la topoisomerasa y otras clases de agentes antineoplásicos. Por ejemplo, pero no a modo de limitación, estos agentes pueden incluir lomustina (CCNU), carmustina (BCNU), temozolomida, procarbazina, vincristina, PCV (una combinación de lomustina, procarbazina y vincristina), carboplatino, carboplatino más timidina, carmustina más temozolomida, erlotinib, carboplatino más erlotinib, cloretazina, lomustina más cloretazina, imatinib, hidroxiurea, hidroxiurea más imatinib, irinotecán, talidomida, temozolomida más talidomida, rilotumumab, cilengitida, ácido cis-retinoico, celecoxib, ácido cisretinoico más celecoxib, enzastaurina, sirolimus, erlotinib más sirolimus, fenretinida, gefitinib, lapatinib, temsirolimus, tipifarnib, vorinostat, diaziquona, metotrexato, melfalán, tioguanina, TPDCV (tioguanina, procarbazina, dibromodulcitol, lomustina, vincristina), una combinación de mostaza nitrogenada, vincristina y procarbazina, tenipósido y carboplatino más tenipósido. En la técnica se conocen otros agentes y combinaciones de agentes y pueden incluirse como agentes antineoplásicos adicionales o combinaciones de agentes en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, la composición puede comprender un inhibidor del EGFR, en particular de la variante III del EGFR. (A.H. Thorne et al., "Epidermal Growth Factor Targeting and Challenges in Glioblastoma", Neuro-Oncology 18: 914-918 (2016)). Los inhibidores del EGFR incluyen, pero no se limitan a, erlotinib, gefitinib, lapatinib, afatinib, dacomitinib, neratinib y los anticuerpos monoclonales cetuximab, nimotuzumab, panitimumab, mAb425, ABT414, AMG595 y MR1-1. Los inhibidores del EGFR que son anticuerpos monoclonales pueden conjugarse con agentes terapéuticamente activos adicionales, como citotoxinas.
[0295] En otra alternativa más, la composición farmacéutica puede comprender una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas.
[0297] En una alternativa, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas es un hidrocarburo aromático disustituido con una poliamina, tal como se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 9.150.495 de Phanstiel, IV.
[0299] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas es un compuesto de estructura R-X-L-poliamina, en la que R es un alifático saturado o insaturado, lineal o ramificado C<10>-C<50>, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi; una fracción alicíclica C<1>-C<8>; un alifático no sustituido o sustituido con arilo de uno o varios anillos; y un aromático no sustituido o sustituido con alifático de uno o varios anillos; un heterocíclico de uno o varios anillos; un heterocíclico alifático de uno o varios anillos; un arilsulfonilo; X es --CO--, --SO<2>- o --CH<2>--; y L es un enlace covalente o un aminoácido de origen natural, lisina, ornitina o ácido 2,4-diaminobutírico.
[0301] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas es un compuesto de fórmula (PT-I) o (PT-II):
[0302]
[0305] en la que: L es un conector; R<1>es hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R<2>es hidrógeno o metilo; 0<x<3; 0<y<3; 2<v<5; y 2<w<8.
[0306] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o síntesis de poliaminas es un análogo o derivado de poliamina N<1>-monosustituido de la Fórmula (PT-Ill)
[0309]
[0311] en la que: R se selecciona entre un D o L aminoácido; D o L ornitina, un alicíclico, un aromático de uno o varios anillos; un aromático de uno o varios anillos sustituido por un alifático; y un heterocíclico de uno o varios anillos sustituido o no sustituido, y en la que, cuando R es un heterocíclico de uno o varios anillos sustituido, el heterocíclico está sustituido con por lo menos un miembro del grupo que consiste en: OH, halógeno, NO<2>, NH<2>, NH(CH<2>)<n>CH<3>, N((CH<2>)<n>CH<3>)<2>, CN, (CH<2>)<n>CH<3>, O(CH<2>)<n>CH<3>, S(CH<2>)<n>CH<3>, NHCO(CH<2>)<n>CH<3>, o O(CF<2>)<n>CF<3>, COO(CH<2>)<n>CH<3>, en donde n es 0-10.
[0312] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas es un compuesto de fórmula R<1>-X-R<2>, en el que R<1>-X- tiene la fórmula R-NH-CR'R''-CO-; en la que NH-CR'R''<'>-CO- es una forma D o L de valina, asparagina o glutamina, o la forma D de lisina o arginina; en la que R'' es H, CH<3>, CH<2>CH<3>o CHF<2>; en la que R es H o un grupo de cabeza seleccionado del grupo que consiste en un grupo alifático C<1>-C<10>lineal o ramificado, alicíclico, aromático de uno o varios anillos, alifático sustituido por arilo de uno o varios anillos, aromático de uno o varios anillos sustituido por alifático, heterocíclico de uno o varios anillos, alifático sustituido por heterocíclico de uno o varios anillos, y un aromático sustituido por un alifático; y en el que R<2>es una poliamina.
[0313] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o de la síntesis de poliaminas es un compuesto de fórmula (PT-IV):
[0316]
[0318] en la que: n puede ser de 0 a 8 y la funcionalidad aminometilo puede estar sustituida en posición orto, meta o para, R es hidrógeno, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 6-aminohexilo, 7-aminoheptilo u 8-aminooctilo y R<1>es hidrógeno y en el que la poliamina no es simétrica.
[0319] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un compuesto de fórmula (PT-V):
[0322]
[0324] en la que: R<1>-R<6>pueden ser iguales o diferentes y son alquilo, arilo, arilalquilo o cicloalquilo, opcionalmente que tienen cadenas alquilo interrumpidas por al menos un átomo de oxígeno éter, o hidrógeno; N<1>, N<2>, N<3>y N<4>son átomos de nitrógeno capaces de protonación a pH fisiológicos; a y b pueden ser iguales o diferentes y son números enteros de 1 a 4; A, B y C pueden ser iguales o diferentes y son grupos puente que mantienen eficazmente la distancia entre los átomos de nitrógeno, de tal manera que la poliamina: (i) es capaz de ser captada por una célula diana tras la administración de la poliamina a un ser humano o animal no humano; y (ii) tras su captación por la célula diana, se une de manera competitiva a través de una interacción electrostática entre los átomos de nitrógeno cargados positivamente a los mismos contraiones biológicos que las poliaminas naturales intracelulares de la célula diana; la poliamina, tras unirse al contraión biológico de la célula, funciona de una manera biológicamente diferente a las poliaminas intracelulares, ya que la poliamina no se encuentra en la naturaleza.
[0325] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es el análogo de poliamina N(1),N(11)-dietilnorspermina (DENSPM), que es un inhibidor de la síntesis de poliaminas.
[0326] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un análogo de poliaminas hidrófobo de fórmula (PT-VI), (PT-VII), (PT-VIII) o (PT-IX):
[0329]
[0330]
[0332] En los compuestos de fórmula (PT-VI): a, b y c varían independientemente de 1 a 10; d y e varían independientemente de 0 a 30; cada X es independientemente un átomo de carbono (C) o azufre (S), y R<1>y R<2>se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático saturado o insaturado C<1>-C<50>lineal o ramificado, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi; un alicíclico C<1>-C<8>; un alifático no sustituido o sustituido con arilo de uno o varios anillos; un aromático no sustituido o sustituido con alifático de uno o varios anillos; un heterocíclico de uno o varios anillos; un alifático heterocíclico de uno o varios anillos; un alquilo C<1>-C<10>; un arilsulfonilo; o ciano; o cada uno de R<1>X{O}<n>-- y R<2>X{O}<n>- se sustituyen independientemente por H; en la que * denota una posición de carbono quiral; y en la que si X es C, entonces n es 1; si X es S, entonces n es 2; y si X es C, entonces el grupo XO puede ser CH<2>, de tal manera que n sea 0.
[0334] En compuestos de Fórmula (PT-VII): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y e varían independientemente de 0 a 30; y R<1>, R<2>, R<3>y R<4>pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático saturado o insaturado C<1>-C<50>lineal o ramificado, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi; un alicíclico C<1>-C<8>; un alifático no sustituido o sustituido con arilo de uno o varios anillos; un aromático no sustituido o sustituido con alifático de uno o varios anillos; un heterocíclico de uno o varios anillos; un alifático heterocíclico de uno o varios anillos; un alquilo C<1>-C<10>; un arilsulfonilo; o ciano
[0336] En los compuestos de la fórmula (PT-VIII): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y e varían independientemente de 0 a 30; y R<1>, R<2>, R<3>y R<4>pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente de H o del grupo de un alifático saturado o insaturado C<1>-C<50>lineal o ramificado, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi; un alicíclico C<1>-C<8>; un alifático no sustituido o sustituido con arilo de uno o varios anillos; un aromático no sustituido o sustituido con alifático de uno o varios anillos; un heterocíclico de uno o varios anillos; un alifático heterocíclico de uno o varios anillos; un alquilo C<1>-C<10>; un arilsulfonilo; o ciano
[0338] En los compuestos de la fórmula (PT-IX): a, b y c varían independientemente de 1 a 10 y d y C varían independientemente de 0 a 30; y en la que Z<1>es NR<1>R<3>y Z<2>se selecciona entre --R<1>, --CHR<1>R<2>o --CR<1>R<2>R<3>o Z<2>es NR<2>R<4>y Z<1>se selecciona entre --R<1>, --CHR<1>R<2>o --CR<1>R<2>R<3>, en la que R<1>, R<2>y R<3>pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre H o del grupo de un alifático saturado o insaturado C<1>-C<50>lineal o ramificado, carboxialquilo, carbalcoxialquilo o alcoxi; un alicíclico C<1>-C<8>; un alifático no sustituido o sustituido con arilo de uno o varios anillos; un aromático no sustituido o sustituido con alifático de uno o varios anillos; un heterocíclico de uno o varios anillos; un alifático heterocíclico de uno o varios anillos; un alquilo C<1>-C<10>; un arilsulfonilo; o ciano
[0340] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un análogo de poliamina de fórmula R<1>-X-R<2>, en la que R<1>y R<2>son independientemente H o una fracción seleccionada del grupo que consiste en un alifático C<1>-C<10>lineal o ramificado, alicíclico, aromático de uno o varios anillos, alifático sustituido con arilo de uno o varios anillos, aromático de uno o varios anillos sustituido con alifático, heterocíclico de uno o varios anillos, alifático sustituido por heterocíclico de uno o varios anillos y un aromático sustituido por alifático, y las formas halogenadas de los mismos; y X es una poliamina con dos grupos amino terminales, --(CH<2>)<3>--NH-- o --CH<2>--Ph--CH<2>--.
[0341] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un compuesto de fórmula R<1>-X-R<2>, en la que R<1>y R<2>son cada uno una poliamina o un análogo o derivado de una poliamina y X es una fracción conectora que conecta las dos fracciones de poliamina.
[0342] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un análogo de poliamina con restricción conformacional que es un compuesto de fórmula E-NH-D-NH-B-A-B-NH-D-NH-E, en la que: A se selecciona del grupo que consiste en alquenilo C<2>-C<6>y cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloarilo C<3>-C<6>; B se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace simple y alquilo y alquenilo C<1>-C<6>; D se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo y alquenilo C<1>-C<6>, y cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloarilo C<3>-C<6>; E se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y alquenilo C<1>-C<6>.
[0343] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un inhibidor del transporte de poliaminas que es un derivado sintético de un dímero de una poliamina original, en el que la poliamina original se modifica para que comprenda un grupo amido enlazado inmediatamente a un átomo de carbono de la poliamina original y que está situado entre dos átomos internos, el dímero estando enlazado por una cadena lateral espaciadora anclada al grupo amido de cada monómero.
[0344] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un análogo de poliamina de la fórmula R<1>-NH-(CH<2>)<w>-NH (CH<2>)<x>-NH-(CH<2>)<y>-NH-(CH<2>)<z>-NH-R<2>, en la que R<1>y R<2>son cadenas de hidrocarburos de 1 a 5 carbonos y w, x, y y z son números enteros de 1 a 10; un análogo de poliamina preferido de esta fórmula es N<1>,N<19>-bis-(etilamino)-5,10,15-triazanonadecano.
[0345] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es una poliamina oxidada; una poliamina oxidada preferida es N,N'-bis-(3-propionaldehído)-1,4-diaminobutano (espermina bisaldehído).
[0346] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas se selecciona del grupo que consiste en AMXT 1426, AMXT 1501, AMXT 1505 y AMXT 1569.
[0347] En otra alternativa más, el inhibidor del transporte de poliaminas y/o el inhibidor de la síntesis de poliaminas es un inhibidor del transporte de poliaminas con mayor estabilidad, como los compuestos de poliaminas arílicas disustituidos con la estructura R′HN--(CH<2>)<x>--NH--(CH<2>)<y>--NH--CH<2>--R--CH<2>--NH--(CH<2>)<xx>--NH--(CH<2>)<yy>--NHR'', en los que R se selecciona del grupo que consiste en antraceno, naftaleno y benceno; donde R' y R'' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y un grupo alquilo; y en los que x, xx, y y yy se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 3 y 4.
[0348] En otra alternativa de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa. La S-adenosilmetionina descarboxilasa puede ser, pero no se limita a, SAM486A (un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa, 4-(aminoiminometil)-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona-diaminometilenhidrazona).
[0349] En otra alternativa más de una composición farmacéutica, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un retinoide. El retinoide puede ser, pero no se limita a, retinol, retinal, tretinoína, isotretinoína, alitretinoína, etretinato, acitretina, tazaroteno, bexaroteno, adapaleno, seletinoide G, fenritidina, ácido 13-cis-retinoico, 11-cis-retinal, 9-cis-retinal, derivados de 11-cis-retinal o 9-cis-retinal que son retinales acíclicos; retinales con longitud de cadena de polieno modificada, como retinales trienoicos o tetraenoicos; retinales con cadenas de polieno sustituidas, como cadenas de polieno sustituidas con alquilo, sustituidas con halo o sustituidas con heteroátomos; retinales con cadenas de polieno modificadas, como cadenas de polieno bloqueadas en trans o cis o con cadenas de polieno que incluyen modificaciones de aleno o alquino; y retinales con modificaciones de anillo, como anillos heterocíclicos, heteroaromáticos o cicloalqueno sustituidos. Los retinoides particulares incluyen, pero no se limitan a, 9-etil-11-cis-retinal, 7-metil-1-cis-retinal, 13-desmetil-11-cis-retinal, 11-cis-10-F-retinal, 11-cis-10-Cl-retinal, 11-cis-10-metil-retinal, 11-cis-10-etil-retinal, 9-cis-10-F-retinal, 9-cis-10-Cl-retinal, 9-cis-10-metil-retinal, 9-cis-10-etilretinal, 11-cis-12-F-retinal, 11-cis-12-Cl-retinal, 11-cis-12-metil-retinal, 11-cis-10-etil-retinal, 9-cis-12-F-retinal, 9-cis-12-Cl-retinal, 9-cis-12-metil-retinal 11-cis-14-F-retinal, 11-cis-14-metil-retinal, 11-cis-14-etil-retinal, 9-cis-14-F-retinal, 9-cis-14-metil-retinal, 9-cis-14-etil-retinal y otros derivados.
[0350] Otros derivados adicionales del retinol que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen los derivados del retinol de la fórmula (R-I):
[0351]
[0353] en la que R y R<1>se seleccionan cada uno independientemente entre grupos alquilo lineales, grupos is-oalquilo, grupos sec-alquilo, grupos terc-alquilo, otros grupos alquilo ramificados, grupos alquilo ramificados sustituidos, grupos hidroxilo, grupos hidroxialquilo, grupos amina y grupos amida.
[0354] Otros derivados adicionales de retinol que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen derivados de retinol de la fórmula (R-II):
[0357]
[0359] en la que n y n<1>son cada uno 0, 1, 2 o 3 grupos alquilo, alqueno o alquileno, con la condición de que la suma de n y n<1>sea por lo menos 1.
[0360] Otros derivados adicionales del retinol que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen derivados del retinol de la fórmula (R-III):
[0363]
[0365] en la que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, halógeno y un heteroátomo.
[0366] Otros derivados adicionales del retinol que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen derivados de retinol de Fórmula (R-IV), (R-V) y (R-VI):
[0367]
[0370] en las que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5 y R6, según sea aplicable a la estructura particular, se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxilo, hidroxialquilo, amina, amida, halógeno o un heteroátomo; en la fórmula (R-VI), X es azufre, silicio, nitrógeno o carbono sustituido con flúor o bromo.
[0372] Otros derivados adicionales del retinol que pueden incluirse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen derivados de retinol de la Fórmula (R-VII):
[0375]
[0377] en la que R es hidrógeno, metilo u otro alcano inferior o alcano ramificado, n es 0, 1, 2, 3 o 4, y m más I es 1, 2 o 3; estos derivados están bloqueados en cis. Un ejemplo particular es el retinoide de fórmula (R-VIII), en la que n es 1, 2, 3 o 4:
[0378]
[0380] Otros derivados adicionales del retinol que pueden incluirse en las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen derivados del retinol de fórmula (R-IX):
[0383]
[0386] en la que cada uno de R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R<10>, R<11>, R<12>, R<13>, R<14>y R<15>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo ramificado, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, amina, amida o un heteroátomo, y cada uno de n y n<1>puede seleccionarse independientemente de 0, 1, 2 o 3 grupos alquilo, alqueno o alquileno, con la condición de que la suma de n y n<1>sea por lo menos 1; además, R<11>-R<12>y/o R<13>-R<14>pueden comprender un grupo alqueno en el anillo de carbono cíclico, y R<5>y R<7>juntos pueden formar un grupo cicloalquilo o un grupo cicloalquilo sustituido.
[0388] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de sirbactina, como la glidobactina A o la siringolina A
[0390] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto antiinflamatorio no esteroideo seleccionado del grupo que consiste en ácido acetilsalicílico (aspirina), salicilato de sodio, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina, acetaminofén, indometacina, sulindaco, tolmetina, diclofenaco, ketorolaco, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, oxaprozina, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, piroxicam, meloxicam, nabumetona, etodolaco, nimesulida, aceclofenaco, alclofenaco, alminoprofeno, amfenaco, ampiroxicam, apazona, araprofeno, azapropazona, bendazaco, benoxaprofeno, bencidamina, bermoprofeno, benzpiperilona, bromfenaco, ácido bucloxico, bumadizona, butibufeno, carprofeno, cinmetacina, cinnoxicam, clidanaco, clofezona, clonixina, clopirac, darbufelona, droxicam, eltenac, ácido enfenámico, epirizol, esflurbiprofeno, etenzamida, etofenamato, felbinac, fenbufeno, fenclofenaco, ácido fenclozico, fenclozina, fendosal, fentiazac, feprazona, filenadol, flobufen, florifenina, flosulida, metanosulfonato de flubiquina, ácido flufenámico, flufenisal, flunixina, flunoxaprofeno, fluprofeno, fluproquazona, furofenaco, ibufenaco, indoprofeno, isofezolaco, isoxepac, isoxicam, licofelona, lobuprofeno, lomoxicam, lonazolac, loxaprofeno, mabuprofeno, miroprofeno, mofebutazona, mofezolac, morazona, nepafanaco, ácido niflumico, nitrofenaco, nitroflurbiprofeno, nitronaproxeno, orpanoxina, oxaceprolo, oxindanaco, oxpinaco, oxifenbutazona, pamicogrel, parcetasal, parsalmida, pelubiprofeno, pemedolaco, fenilbutazona, pirazolaco, pirprofeno, pranoprofeno, salicina, salicilamida, ácido salicilsalicílico, satigrel, sudoxicam, suprofeno, talmetacina, talniflumato, tazofelona, tebufelona, tenidap, tenoxicam, tepoxalina, ácido tiaprofenico, tiaramida, tinoridina, tiopinac, tioxaprofeno, ácido tolfenámico, triflusal, tropesina, ácido ursólico, ximoprofeno, zaltoprofeno, zidometacina y zomepirac.
[0392] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 seleccionado del grupo que consiste en lumiracoxib, celecoxib, cimicoxib, imrecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib, tilmacoxib, parecoxib y deracoxib.
[0393] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y aumenta el flujo de glutamato del cerebro a la sangre. El agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de glutamato del cerebro a la sangre puede ser: (1) una transaminasa que puede seleccionarse del grupo que consiste en glutamato oxaloacetato transaminasa, glutamato piruvato transaminasa, acetilornitina transaminasa, ornitina-oxo-ácido transaminasa, succinildiaminopimelato transaminasa, 4-aminobutirato transaminasa, (s)-3-amino-2-metilpropionato transaminasa, 4-hidroxiglutamato transaminasa, diiodotiroxina transaminasa, hormona tiroidea transaminasa, triptófano transaminasa, diamina transaminasa, cisteína transaminasa, L-lisina 6-transaminasa, histidina transaminasa, 2-aminoadipato transaminasa, glicina transaminasa, aminoácido de cadena ramificada transaminasa, 5-aminovalerato transaminasa, dihidroxifenilalanina transaminasa, tirosina transaminasa, fosfoserina transaminasa, taurina transaminasa, aminoácido aromático transaminasa, aminoácido aromático-glioxilato transaminasa, leucina transaminasa, 2-aminohexanoato transaminasa, ornitina (lisina) transaminasa, cinurenina-oxoglutarato transaminasa, D-4-hidroxifenilglicina transaminasa, transaminasa conjugada con cisteína, 2,5-diaminovalerato transaminasa, histidinol-fosfato transaminasa, diaminobutirato-2-oxoglutarato transaminasa y UDP-2-acetamido-4-amino-2,4,6-trideoxiglucosa transaminasa; (2) una glutamato deshidrogenasa; (3) una glutamato descarboxilasa; (4) una glutamato-etilamina ligasa; (5) una transferasa que puede seleccionarse del grupo que consiste en glutamato N-acetiltransferasa y adenililtransferasa; (6) una aminomutasa que puede ser glutamato-1-semialdehído 2,1-aminomutasa; y (7) una racemasa. La enzima puede usarse con un cofactor, y el cofactor puede incluirse en la composición.
[0394] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de castanospermina o un éster de castanospermina.
[0395] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de aziridinil putrescina, tal como 1-(4-aminobutil)aziridina.
[0396] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un interferón o un inductor de interferón. El inductor de interferón puede ser tilorona o un análogo de la misma.
[0397] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona (2,4-ds-PBN).
[0398] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona.
[0399] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste en talidomida y lenalidomida.
[0400] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente seleccionado del grupo que consiste en N-2-piridinil-2-piridincarbo-tioamida y cambendazol.
[0401] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de la histona demetilasa. El inhibidor de la histona demetilasa puede seleccionarse del grupo que consiste en una oligoamina y una poliamina. En una alternativa, la poliamina es un compuesto de fórmula (P-I):
[0404]
[0405] en la que:
[0407] (1) n es un número entero de 1 a 12;
[0408] (2) m y p son cada uno independientemente un número entero de 1 a 5;
[0409] (3) q es 0 o 1;
[0410] (4) cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, cicloalquilo C<4>-C<15>sustituido o no sustituido, alquilo C<3>-C<15>ramificado sustituido o no sustituido, arilo C<6>-C<20>sustituido o no sustituido, heteroarilo C<6>-C<20>sustituido o no sustituido, aralquilo C<7>-C<24>sustituido o no sustituido, y heteroaralquilo C<7>-C<24>sustituido o no sustituido; y
[0411] (5) cada R<2>se selecciona independientemente entre hidrógeno o un alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido. En otra alternativa, la oligoamina es una oligoamina de fórmula (O-I):
[0414]
[0417] en la que:
[0418] (1) n y m son cada uno independientemente un número entero de 1 a 12;
[0419] (2) cada R<26>, R<27>, R<28>, R<29>, R<30>y R<31>se selecciona independientemente entre hidrógeno, un alquilo C<1>-C<8>sustituido o no sustituido, un arilo C<6>-C<20>sustituido o no sustituido y una amina; y
[0420] (3)-----es un enlace simple o doble.
[0422] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un derivado de xilopiranosida sustituido con arilo. Estos compuestos se divulgn en la Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 2008/0027023 de Ellervik et al., e incluyen compuestos de glicósidos a base de xilosa que tienen xilosa O-, S- o C-glicosídicamente enlazada a una aglicona que contiene varios anillos aromáticos.
[0424] En otra alternativa más de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, la composición comprende además una cantidad de un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica, en la que la cantidad del agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o del derivado, análogo o profármaco de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica es suficiente para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz de la eflornitina o del derivado, análogo o profármaco de la misma a un tejido del sistema nervioso central. Típicamente, el agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o del derivado, análogo o profármaco de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica es un agente seleccionado del grupo que consiste en:
[0426] (a) un péptido quimérico de la estructura de la Fórmula (D-III):
[0429]
[0431] en la que: (A) A es somatostatina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), vasopresina, interferón alfa, endorfina, dipéptido muramílico o análogo de ACTH 4-9; y (B) B es insulina, IGF-I, IGF-II, transferrina, albúmina cationizada (básica) o prolactina; o un péptido quimérico de la estructura de la Fórmula (D-III) en la que el puente de conjugación disulfuro entre A y B se sustituye por un puente de la Subfórmula (D-lll(a)):
[0434]
[0437] en la que el puente se forma usando cisteamina y EDAC como reactivos de puente; o un péptido quimérico de la estructura de la fórmula (D-III) en la que el puente de conjugación disulfuro entre A y B se sustituye por un puente de la subfórmula (D-lll(b)):
[0438]
[0441] en el que el puente se forma usando glutaraldehído como reactivo de puente;
[0442] (b) una composición que comprende avidina o una proteína de fusión de avidina unida a un clorhidrato de eflornitina hidratado biotinilado para formar un complejo avidina-biotina-agente que incluya en el mismo una proteína seleccionada del grupo que consiste en insulina, transferrina, un anticuerpo monoclonal antirreceptor, una proteína cationizada y una lectina;
[0443] (c) un liposoma neutro que esté pegilado e incorpore el clorhidrato de eflornitina hidratado, en el que las cadenas de polietilenglicol están conjugadas con por lo menos un péptido transportable o un agente de direccionamiento; (d) un anticuerpo murino humanizado que se une al receptor de insulina humano enlazado al clorhidrato de eflornitina hidratado a través de un enlace avidina-biotina; y
[0444] (e) una proteína de fusión que comprende un primer segmento y un segundo segmento: el primer segmento comprende una región variable de un anticuerpo que reconoce un antígeno en la superficie de una célula que, después de unirse a la región variable del anticuerpo, experimenta endocitosis mediada por el receptor del anticuerpo y, opcionalmente, comprende además por lo menos un dominio de una región constante de un anticuerpo; y el segundo segmento comprende un dominio proteico seleccionado del grupo que consiste en avidina, una muteína de avidina, un derivado de avidina modificado químicamente, estreptavidina, una muteína de estreptavidina y un derivado de estreptavidina modificado químicamente, en el que la proteína de fusión está enlazada al clorhidrato de eflornitina hidratado mediante un enlace covalente a la biotina.
[0446] En otra alternativa más, la composición comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente inmunomodulador seleccionado del grupo que consiste en: (a) IL-15; (b) anticuerpos anti-PD1; (c) anticuerpos anti-B7-H1; (d) IL-12; (e) QS-21; (f) CD-40; (g) anticuerpo anti-CD40 que actúa como agonista de CD40; (h) CD40L; (i) IL-7; (j) CpG; (k) 1-metiltriptófano; (I) anticuerpos anti-CD137; (m) anticuerpos anti-TGF-β; (n) anticuerpos anti-IL 10; (o) anticuerpos anti-ILR10R; (p) Flt3L; (q) Anti-GITR; (r) CCL21 o un ácido nucleico que codifica CCL21; (s) monofosforil lípido A; (t) poli l:C; (u) poli ICLC; (v) anticuerpos anti-OX40; (w) anticuerpos anti-B7-H4; (x) un modulador de la respuesta inmunitaria seleccionado del grupo que consiste en: resiquimod; N-[4-(4-amino-2-etilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida); imiquimod; 2-etoximetil)-1 H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina; 2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina; isatoribina; ANA975, ANA-773; y GS-9620; (y) LIGHT o un ácido nucleico que codifica LIGHT; (z) anticuerpos contra LAG-3; y (aa) anticuerpos contra CTLA4.
[0448] La IL-15 se divulga en: la Patente de Estados Unidos Nº 6.258.352 de Shimonaka; la Patente de Estados Unidos Nº 7.858.081 de Bernard et al. (mutantes en el epítopo de la IL-15 responsable de la unión a la cadena α del receptor de la interleucina-15); la Patente de Estados Unidos Nº 8.124.084 de Lefrancois et al. (uso de IL-15 e IL-15R soluble para estimular una respuesta inmunitaria); la Patente de Estados Unidos Nº 8.163.879 de Wong et al. (moléculas de fusión y variantes de IL-15); Patente de Estados Unidos Nº 8.173.786 de Weiner et al. (proteína de fusión que comprende péptidos señal no IL-15 enlazaos a secuencias de proteína IL-15); Patente de Estados Unidos Nº 8.178.660 de Weiner et al. (vacunas y agentes inmunoterapéuticos que usan IL-15 optimizada por codones); y la Patente de Estados Unidos Nº 8.415.456 de Nellis et al. (polipéptidos de IL-15 con sustituciones para reducir la desaminación y aumentar la estabilidad).
[0450] Los anticuerpos anti-PD1 se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 8.735.553 de Li et al. Los anticuerpos anti-B7-H1 se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 8.981.063 de Chen.
[0452] La IL-12 se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 6.929.794 de Mills et al.; la Patente de Estados Unidos Nº 7.374.751 de Hancock (QS-21 e IL-12 como combinación adyuvante; QS-21 es una mezcla que incluye glucósidos triterpénicos solubles en agua); la Patente de Estados Unidos Nº 7.867.88 de Felzmann (células dendríticas que expresan IL-12); la Patente de Estados Unidos Nº 9.233.156 de Har-Noy (inducción de IL-12 con células alogénicas activadas); la Patente de Estados Unidos Nº 8.765.462 de Medin et al. (inmunoterapia con IL-12 para el cáncer); la Patente de Estados Unidos Nº 5.571.515 de Scott et al. (uso de IL-12 como adyuvante); la Patente de Estados Unidos Nº 5.853.714 de Deetz et al. (métodos de purificación para la IL-12); y la Patente de Estados Unidos Nº 6.303.114 de Metzger et al. (potenciación de la IL-12 de las respuestas inmunitarias a antígenos independientes de T).
[0454] El CD40 y el CD40L o agonistas, incluyendo los anticuerpos que actúan como agonistas, para estas proteínas se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 9.315.559 de Spencer (métodos para activar una célula presentadora de antígenos mediante la inducción de un adaptador o fragmento adaptador del receptor de reconocimiento de patrones inducible y la actividad del CD40); la Patente de Estados Unidos Nº 9.161.976 de Noelle et al. (inmunoterapia usando el ligando TLR9 y el ligando CD40); y la Patente de Estados Unidos Nº 9.095.608 de Kedl et al. (polipéptido CD40L o anticuerpo agonista anti-CD40, en el que el propio anticuerpo actúa como agonista).
[0455] La IL-7 se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.637.323 de Wiltrout et al. (uso para estimular células madre hematopoyéticas pluripotentes); la Patente de Estados Unidos Nº 7.323.549 de Lauder et al. (proteínas de fusión que incluyen una cadena de inmunoglobulina e IL-7); la Patente de Estados Unidos Nº 7.585.947 de Morre et al. (conformadores con inmunogenicidad reducida); y la Patente de Estados Unidos Nº 7.589.179 de Gillies et al. (variantes con inmunogenicidad reducida).
[0456] El uso de CpG como adyuvante se divulga en B.V. Stern et al., "Vaccination with Tumor Peptide in CpG Adjuvant Protects Via IFN-Gamma-Dependent CD4 Cell Immunity", J. lmmunol.168: 6099-6105 (2002) y en la Patente de Estados Unidos Nº 8.906.381 de Iannacone et al. (el CpG es un agonista del TLR9).
[0457] El uso del 1-metiltriptófano se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 7.879.791 de Munn et al. El compuesto 1-metiltriptófano es un inhibidor de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa, que puede actuar para potenciar la supresión de las células T.
[0458] El uso de anticuerpos anti-CD137 se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 9.079.976 de Shirwan et al. Los anticuerpos anti-CD137 pueden actuar como ligando para 4-1BBL y, por tanto, estimular la función de las células T.
[0459] El uso de anticuerpos anti-TGF-β se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 9.145.458 de Bedinger et al., la Patente de Estados Unidos Nº 9.090.685 de Ledbetter et al. y la Patente de Estados Unidos Nº 8.012.482 de Adams et al.
[0460] El uso de anti-IL 10 o anti-IL 10R se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 8.956.607 de Osterroth et al. (IL-10 humanizada); la Patente de Estados Unidos Nº 7.794.710 de Chen et al. (IL-10 implicada en la promoción de la apoptosis de las células T); y la Patente de Estados Unidos Nº 7.553.932 de Von Herrath et al. (anticuerpos anti-IL10R).
[0461] Flt3L es un ligando para Flt3 y actúa como citoquina, siendo importante para la generación y movilización de células dendríticas (K.R. Diener et al., "Human Flt-3 Ligand Mobilized Dendritic Cells Require Additional Activation to Drive Effective Immune Responses" (Las células dendríticas humanas movilizadas con el ligando Flt-3 requieren una activación adicional para impulsar respuestas inmunitarias eficaces), Exp. Hematol. 36: 51-60 (2008)). Flt3L es un polipéptido que existe, en humanos, en una serie de isoformas (GenBank: AAl44130.1). Flt3L promueve la migración de las células dendríticas a los ganglios linfáticos, donde puede producirse la activación.
[0462] Los anticuerpos anti-GITR que pueden actuar como estimuladores inmunitarios se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 8.709.424 de Schebye et al. Los anticuerpos pueden actuar como activadores del GITR.
[0463] CCL21 es una citoquina que contiene 134 aminoácidos y tiene una extensión básica de 37 aminoácidos. CCL21 se une a CCR7. El gen para CCL21 puede administrarse para su posterior expresión in vivo mediante varios vectores virales conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a, vectores adenovirales o vectores retrovirales (U. Thanarajasingam et al., "Delivery of CCL21 to Metastatic Disease Improves the Efficacy of Adoptive T-Cell Therapy" (La administración de CCL21 a la enfermedad metastásica mejora la eficacia de la terapia de células T adoptivas), Cancer Res.67: 300-308 (2007)).
[0464] El monofosforil lípido A es un adyuvante; su uso se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 9.376.726 de Fouchier et al. y en la Patente de Estados Unidos Nº 9.375.471 de Baudner et al. El monofosforil lípido A es un agonista del TLR4.
[0465] El poli l:C (ácido poliinosínico:policitidílico) es un adyuvante (M. E. Fortier et al., "The Viral Mimic, Polyinosinic:Polycytidylic Acid," Induces Fever in Rats via an lnterleukin-1-Dependent Mechanism" (El mimético vírico, ácido polinosínico:policidílico", induce la fiebre en ratas a través de un mecanismo dependiente de la interleucina-1), Am. J. Physiol. Regul. lntegr. Comp. Physiol.287: R759-R766 (2004). Es un mimético del ARN vírico de doble cadena y, por lo tanto, es un agonista del TLR3. El poli ICLC es un análogo del poli l:C, que es un complejo de ácido poliinosínico, ácido policitidílico y poli-L-lisina carboximetilcelulosa, y que también actúa como adyuvante; se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 8.303.965 de Lin.
[0466] Los anticuerpos anti-OX40 se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 9.006.399 de Liu et al. y en la Patente de Estados Unidos Nº 9.163.085 de Liu et al. Estos anticuerpos tienen una alta afinidad por el OX40 y actúan como agonistas de ese receptor. La activación del OX40 bloquea indirectamente la producción de la citoquina inmunosupresora IL-10 por las células Tr1 y otras células productoras de IL-10.
[0467] Los anticuerpos anti-B7-H4 se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 9.279.008 de Scholler et al. B7-H4 actúa como regulador inhibidor de la expresión de las células T. Cuando está presente en la superficie de las células presentadoras de antígenos, B7-H4 regula negativamente la activación de las células T. Los anticuerpos contra B7-H4 pueden revertir la inhibición de la activación de las células T y, por lo tanto, revertir la inmunosupresión.
[0468] El resiquimod (1-[4-amino-2-(etoximetil)imidazo[4,5-c]quinolin-1-il]-2-metilpropan-2-ol) actúa como modificador de la respuesta inmunitaria y puede usarse como adyuvante; se divulga en la Patente de Estados Unidos Nº 5.939.090 de Beaurline et al. y en la Patente de Estados Unidos Nº 6.365.166 de Beaurline et al. Es un agonista de TLR7 y TLR8. El agente 852A (N-[4-(4-amino-2-etilimidazo[4,5-c]quinolin-1-il)butil]metanosulfonamida) también actúa como agonista de TLR7/TLR8. Otros agentes tienen actividades similares, incluyendo el imiquimod, el CL097 (2-etoximetil)-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina), CL075 (2-propiltiazolo[4,5-c]quinolin-4-amina), isatoribina, ANA975, ANA773 y GS-9620.
[0470] LIGHT es un ligando para TNFRSF14, un receptor que es miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral; LIGHT es miembro de la superfamilia de ligandos del TNF. Funciona como factor coestimulador para la activación de las células linfoides y estimula la proliferación de las células T. Se describe en D. Yang et al., "LIGHT, a New Member of the TNF Superfamily" (LIGHT, un nuevo miembro de la superfamilia de TNF), J. Biol. Regul. Homeostat. Agents 16: 206-210 (2003). LIGHT y los vectores adenovirales para la transfección y la expresión de LIGHT se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 9.272.025 de Fu.
[0472] Los anticuerpos anti-Gen de activación linfocitaria (LAG-3) pueden inhibir la acción de este receptor de punto de control de células T. LAG-3 regula negativamente la proliferación y activación de las células T. Los anticuerpos contra LAG-3 se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 9.132.281 de Zeng et al.
[0474] Los anticuerpos anti-CTLA4 se divulgan en la Patente de Estados Unidos Nº 9.327.014 dea Gurney et al.; la Patente de Estados Unidos Nº 9.320.811 de Jure-Kunkel (ipilimumab y tremelimumab); y la Patente de Estados Unidos Nº 9.062.111 de Nichol et al.
[0476] Tal como se usa en la presente, a menos que se defina o limite adicionalmente, el término "anticuerpo" abarca tanto los anticuerpos policlonales como los monoclonales, así como los anticuerpos manipulados genéticamente, como los anticuerpos quiméricos, humanizados o totalmente humanos con la especificidad de unión adecuada. Tal como se usa en la presente, a menos que se defina adicionlamente, el término "anticuerpo" también abarca fragmentos de anticuerpos como los fragmentos sFv, Fv, Fab, Fab' y F(ab)'<2>. En muchos casos, se prefiere usar anticuerpos monoclonales. En algunos contextos, los anticuerpos pueden incluir proteínas de fusión que comprenden un sitio de unión a antígenos de un anticuerpo y cualquier otra molécula de inmunoglobulina modificada que comprenda un sitio de reconocimiento de antígenos (es decir, un sitio de unión a antígenos), siempre que los anticuerpos muestren la actividad biológica deseada. Un anticuerpo puede ser cualquiera de las cinco clases principales de inmunoglobulinas: IgA, IgD, IgE, IgG y IgM, o subclases (isotipos) de las mismas (por ejemplo, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 e IgA2), sobre la base de la identidad de sus dominios constantes de cadena pesada denominados alfa, delta, épsilon, gamma y mu, respectivamente. Las diferentes clases de inmunoglobulinas tienen estructuras de subunidades y configuraciones tridimensionales diferentes y bien conocidas. Los anticuerpos pueden estar desnudos o conjugados con otras moléculas, que incluyen, pero no se limitan a, toxinas, agentes antineoplásicos, antimetabolitos o radioisótopos; en algunos casos, la conjugación se produce a través de un conector o mediante interacciones no covalentes, como un enlace avidina-biotina o estreptavidina-biotina.
[0478] El término "fragmento de anticuerpo" se refiere a una parte de un anticuerpo intacto y se refiere a las regiones variables determinantes antigénicas de un anticuerpo intacto. Ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen, pero no se limitan a, fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv, anticuerpos lineales, anticuerpos de cadena única y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. "Fragmento de anticuerpo" tal como se usa en la presente comprende un sitio de unión al antígeno o un sitio de unión al epítopo. El término "región variable" de un anticuerpo se refiere a la región variable de una cadena ligera de anticuerpo, o a la región variable de una cadena pesada de anticuerpo, ya sea sola o en combinación. Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras consisten cada una en cuatro regiones marco (FR) conectadas por tres regiones determinantes de complementariedad (CDR), también conocidas como "regiones hipervariables". Las CDR de cada cadena se mantienen unidas en estrecha proximidad por las regiones marco y, junto con las CDR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión al antígeno del anticuerpo. Hay por lo menos dos técnicas para determinar las CDR: (1) un enfoque basado en la variabilidad de secuencias entre especies (es decir, Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5ª edición, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), y (2) un enfoque basado en estudios cristalográficos de complejos antígeno-anticuerpo (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mal. Biol., 273: 927-948). Además, a veces en la técnica, para determinar las CDR, se usan combinaciones de estos dos enfoques. El término "anticuerpo monoclonal", tal como se usa en la presente, se refiere a una población homogénea de anticuerpos que participan en el reconocimiento y la unión altamente específicos de un único determinante antigénico o epítopo. Esto contrasta con los anticuerpos policlonales, que típicamente incluyen una mezcla de diferentes anticuerpos dirigidos contra una variedad de determinantes antigénicos diferentes. El término "anticuerpo monoclonal" abarca tanto los anticuerpos monoclonales intactos y de longitud completa como los fragmentos de anticuerpos (por ejemplo, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), los anticuerpos de cadena única (sFv), las proteínas de fusión que comprenden una porción de anticuerpo y cualquier otra molécula de inmunoglobulina modificada que comprenda un sitio de reconocimiento de antígenos (sitio de unión a antígenos). Además, "anticuerpo monoclonal" se refiere a los anticuerpos producidos mediante cualquiera de una variedad de técnicas que incluyen, pero no se limitan a, la producción de hibridomas, la selección de fagos, la expresión recombinante y la expresión en animales transgénicos. El término "anticuerpo humanizado", tal como se usa en la presente, se refiere a formas de anticuerpos no humanos (por ejemplo, murinos) que son cadenas de inmunoglobulina específicas, inmunoglobulinas quiméricas o fragmentos de las mismas que contienen secuencias no humanas mínimas. Típicamente, los anticuerpos humanizados son inmunoglobulinas humanas en las que los residuos de las CDR se sustituyen por residuos procedentes de las CDR de especies no humanas (por ejemplo, ratones, ratas, conejos o hámsteres) que tienen la especificidad, afinidad y/o capacidad de unión deseadas (Jones et al., 1986, Nature, 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science, 239:1534-1536). En algunos casos, los residuos de la región marco Fv de una inmunoglobulina humana se sustituyen por los residuos correspondientes de un anticuerpo de una especie no humana que tenga la especificidad, afinidad y/o capacidad de unión deseadas. El anticuerpo humanizado puede modificarse adicionalmente mediante la sustitución de residuos adicionales, ya sea en la región marco Fv y/o dentro de los residuos no humanos sustituidos, para refinar y optimizar la especificidad, afinidad y/o capacidad de unión del anticuerpo. En general, el anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos los dominios variables, por lo menos uno y, típicamente, dos o tres, que contienen todos o sustancialmente todas las CDR que corresponden a la inmunoglobulina no humana, mientras que todas o sustancialmente todas las regiones marco son las de una secuencia consenso de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado también puede comprender por lo menos una parte de una región o dominio constante de inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una inmunoglobulina humana. En la Patente de Estados Unidos Nº 5.225.539, por ejemplo, se describen ejemplos de métodos usados para generar anticuerpos humanizados. El término "anticuerpo humano", tal como se usa en la presente, se refiere a un anticuerpo producido por un humano o a un anticuerpo que tiene una secuencia de aminoácidos correspondiente a un anticuerpo producido por un humano. Un anticuerpo humano puede elaborarse usando cualquiera de las técnicas conocidas en la técnica. Esta definición de anticuerpo humano excluye específicamente un anticuerpo humanizado que comprenda CDR no humanas. El término "anticuerpo quimérico" tal como se usa en la presente se refiere a un anticuerpo en el que la secuencia de aminoácidos de la molécula de inmunoglobulina se deriva de dos o más especies. Típicamente, la región variable de las cadenas ligeras y pesadas corresponde a la región variable de los anticuerpos derivados de una especie de mamíferos (por ejemplo, ratón, rata, conejo u otro mamífero productor de anticuerpos) con la especificidad, afinidad y/o capacidad de unión deseadas, mientras que las regiones constantes corresponden a secuencias de anticuerpos derivados de otra especie (habitualmente humana). Los términos "epítopo" y "determinante antigénico" se usan indistintamente en la presente y se refieren a la parte de un antígeno capaz de ser reconocida por un anticuerpo particular y a la que el mismo se une específicamente. Cuando el antígeno es un polipéptido, los epítopos pueden formarse tanto a partir de aminoácidos contiguos como de aminoácidos no contiguos yuxtapuestos por el plegamiento terciario de una proteína. Los epítopos formados a partir de aminoácidos contiguos (también denominados epítopos lineales) típicamente se conservan tras la desnaturalización de la proteína, mientras que los epítopos formados por el plegamiento terciario (también denominados epítopos conformacionales) típicamente se pierden tras la desnaturalización de la proteína. Un epítopo incluye típicamente por lo menos 3 y, más habitualmente, por lo menos 5 o de 8 a 10 aminoácidos en una conformación espacial única.
[0480] Los anticuerpos que se unen específicamente a los receptores pueden o inhibir o activar los receptores a los que se unen específicamente, dependiendo del epítopo específico al que se dirija el anticuerpo. En algunos casos, cuando los anticuerpos imitan al agonista de origen natural de un receptor, la unión del anticuerpo al receptor activa el receptor y hace que el receptor inicie la transducción de señales. En otros casos, el anticuerpo puede bloquear la unión del agonista de origen natural al receptor por impedimento estérico u otros mecanismos.
[0482] Cuando se van a administrar in vivo moléculas de ácido nucleico, como moléculas de ácido nucleico que codifican un péptido, polipéptido o proteína, para la posterior expresión del péptido, polipéptido o proteína codificados por la molécula de ácido nucleico, puede usarse un vector conocido en la técnica. Los términos "vector" o "vectores" se refieren a una molécula de ácido nucleico capaz de transportar otro ácido nucleico al que se ha unido. Un "vector", tal como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, un vector viral, un plásmido, un vector de ARN o una molécula de ADN o ARN lineal o circular que puede consistir en ácidos nucleicos cromosómicos, no cromosómicos, semisintéticos o sintéticos. Los vectores preferidos son aquellos capaces de replicación autónoma (vector episomal) y/o de expresar los ácidos nucleicos a los que están enlazados (vectores de expresión). Los expertos en la materia conocen y en el mercado hay disponibles un gran número de vectores adecuados. Un tipo de vector preferido es un episoma, es decir, un ácido nucleico capaz de replicación extracromosómica. Los vectores preferidos son aquellos capaces de replicación autónoma y/o expresar los ácidos nucleicos a los que están enlazados. Los vectores capaces de dirigir la expresión de los genes a los que están operativamente enlazados se denominan en la presente "vectores de expresión". Un vector tal como se usa en la presente comprende, pero no se limita a, un YAC (cromosoma artificial de levadura), un BAC (cromosoma artificial bacteriano), un vector de baculovirus, un fago, un fagémido, un cosmido, un vector viral, un plásmido, un vector de ARN o una molécula de ADN o ARN lineal o circular que puede consistir en ADN cromosómico, no cromosómico, semisintético o sintético. En general, los vectores de expresión útiles en técnicas de ADN recombinante se encuentran a menudo en forma de "plásmidos", que se refieren de manera general a giros de ADN circular de cadena doble que, en su forma de vector, no están unidos al cromosoma. Los expertos en la materia conocen una gran cantidad de vectores adecuados. Los vectores pueden comprender marcadores seleccionables, por ejemplo: neomicina fosfotransferasa, histidinol deshidrogenasa, dihidrofolato reductasa, higromicina fosfotransferasa, timidina quinasa del virus del herpes simple, adenosina desaminasa, glutamina sintetasa e hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa para cultivos de células eucariotas; TRP1 paraSaccharomycescerevisiae
; resistencia a la tetraciclina, rifampicina o ampicilina enEscherichia coli. Preferiblemente, tales vectores son vectores de expresión, en los que una secuencia que codifica un polipéptido de interés se coloca bajo el control de elementos de control transcripcional y translacional adecuados para permitir la producción o síntesis de dicho polipéptido. Por lo tanto, el polinucleótido se incluye en un casete de expresión. Más particularmente, el vector comprende un origen de replicación, un promotor enlazado operativamente al polinucleótido codificante, un sitio de unión al ribosoma, un sitio de corte y empalme de ARN (cuando se usa ADN genómico), un sitio de poliadenilación y un sitio de terminación de la transcripción. También puede comprender elementos potenciadores o silenciadores. La selección del promotor dependerá de la célula en la que se exprese el polipéptido. Los promotores adecuados incluyen promotores específicos de tejido y/o inducibles. Los ejemplos de promotores inducibles son: el promotor eucariota de metalotioneína, que se induce por los niveles aumentados de metales pesados, el promotor procariota lacZ, que se induce en respuesta a la isopropil-β-D-tiogalactopiranosida (IPTG), y el promotor eucariota de choque térmico, que es inducido por el aumento de la temperatura. Ejemplos de promotores específicos de tejido son la creatina quinasa del músculo esquelético, el antígeno específico de próstata (PSA), la α-antitripsina proteasa, las proteínas A y B del surfactante humano (SP), la β-caseína y los genes de la proteína ácida del suero. Los vectores de administración y los vectores pueden asociarse o combinarse con cualquier técnica de permeabilización celular, como la sonoporación o la electroporación, o derivados de estas técnicas. Los vectores virales incluyen retrovirus, adenovirus, parvovirus (por ejemplo, virus adenoasociados), coronavirus, virus de ARN de cadena negativa como ortomixovirus (por ejemplo, virus de la gripe), rabdovirus (por ejemplo, virus de la rabia y de la estomatitis vesicular), paramixovirus (por ejemplo, sarampión y Sendai), virus de ARN de cadena positiva, como picornavirus y alfavirus, y virus de ADN de cadena doble, que incluyen adenovirus, herpesvirus (por ejemplo, virus del herpes simple tipos 1 y 2, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus) y poxvirus (por ejemplo, vaccinia, viruela aviar y viruela del canario). Otros virus incluyen, por ejemplo, el virus Norwalk, el togavirus, el flavivirus, los reovirus, el papovavirus, el hepadnavirus y el virus de la hepatitis. Los retrovirus incluyen: el virus de la leucosis-sarcoma aviar, los virus de tipo C y B de los mamíferos, los virus de tipo D, el grupo HTLV-BLV, el lentivirus y el spumavirus. Los vectores virales también pueden incluir vectores lentivirales, que son vectores basados en el VIH muy prometedores para la administración de genes debido a su capacidad de empaquetamiento relativamente grande, su inmunogenicidad reducida y su capacidad para transducir de manera estable y con gran eficacia una amplia variedad de tipos de células diferentes. Los vectores lentivirales se generan habitualmente después de la transfección transitoria de tres (empaquetamiento, envoltura y transferencia) o más plásmidos en células productoras. Al igual que el VIH, los vectores lentivirales se introducen en la célula diana a través de la interacción de las glicoproteínas de la superficie viral con los receptores de la superficie celular. Tras introducirse, el ARN vírico experimenta una transcripción inversa, mediada por el complejo de transcriptasa inversa vírica. El producto de la transcripción inversa es un ADN vírico lineal de cadena doble, que es el sustrato para la integración vírica en el ADN de las células infectadas. Estos vectores lentivirales pueden ser integradores o no integradores. Otra alternativa es un vector lanzadera. Un vector lanzadera es un vector que puede replicarse en dos especies diferentes, como un procariota comoE. coliy en células de mamíferos, como las células humanas; los vectores lanzadera que pueden replicarse tanto enE. colicomo en células de mamíferos, incluyendo las células humanas, incluyen los vectores adenovirales.
[0484] Típicamente, la cantidad de clorhidrato de eflornitina hidratado en la composición es tal que, cuando se administra una dosis unitaria de la composición a un sujeto con una enfermedad o afección tratable mediante la administración de un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina, la dosificación del derivado, análogo o profármaco de la eflornitina es de aproximadamente 1 g/m<2>a aproximadamente 5 g/m<2>.
[0486] En una alternativa, la dosificación de clorhidrato de eflornitina hidratado en una composición de acuerdo con la presente invención es suficiente para tratar un astrocitoma anaplásico o una neoplasia maligna similar. La dosificación de clorhidrato de eflornitina hidratado en una composición de acuerdo con la presente invención puede ajustarse para personalizar la dosificación según sea necesario, teniendo en cuenta uno o más factores seleccionados del grupo que consiste en el estadio de la enfermedad, la gravedad de la enfermedad, el tejido u órgano afectado por la enfermedad, la existencia o inexistencia de metástasis, el peso del sujeto, la edad del sujeto, la existencia o inexistencia de otras condiciones patológicas en el sujeto, incluyendo cualquier condición que pueda interferir con el tratamiento o inducir efectos secundarios si se administra clorhidrato de eflornitina hidratado, la vía de administración y consideraciones farmacocinéticas como la función hepática y renal.
[0488] Típicamente, la administración de una composición de acuerdo con la presente invención a un sujeto con una enfermedad o afección tratable mediante la administración de un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina supera la barrera hematoencefálica al crear un gradiente de concentración plasmática suficiente para superar la barrera hematoencefálica.
[0490] Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención se presentan en forma física de una solución.
[0492] En algunas alternativas de acuerdo con la presente invención, la forma farmacéutica puede incluir un polietilenglicol de alto peso molecular o un éster de glicerilo de polietilenglicol, tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 7.815.937. El polietilenglicol de alto peso molecular y el éster de glicerilo de polietilenglicol pueden incorporarse a microesferas. Tanto las microesferas como el agente o agentes terapéuticamente activos pueden recubrirse o encapsularse con por lo menos un recubrimiento, como polímeros de metacrilato/celulosa, polímeros de acrilato/celulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, Eudragit NE 300, Eudragit RS o Eudragit L 30 D.
[0493] La composición farmacéutica comprende:
[0494] (1) de aproximadamente un 16,2% a aproximadamente un 19,8% de eflornitina HCI H<2>O;
[0495] (2) de aproximadamente un 0,135% a aproximadamente un 0,165% de benzoato de sodio;
[0496] (3) de aproximadamente un 0,135% a aproximadamente un 0,165% de sacarina sódica dihidrato;
[0497] (4) de aproximadamente un 2,7% a aproximadamente un 3,3% de glicerol;
[0498] (5) de aproximadamente un 4,5% a aproximadamente un 5,5% de propilenglicol; y
[0499] (6) agua purificada hasta el 100%.
[0500] Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende:
[0501] (1) aproximadamente un 18,0% de eflornitina HCI H<2>O;
[0502] (2) aproximadamente un 0,15% de benzoato de sodio;
[0503] (3) aproximadamente un 0,15% de sacarina sódica dihidrato;
[0504] (4) aproximadamente un 3,0% de glicerol;
[0505] (5) aproximadamente un 5,0% de propilenglicol; y
[0506] (6) agua purificada hasta el 100%.
[0507] En las composiciones cuyos componentes se describen anteriormente, pueden realizarse sustituciones que sean aceptables para un experto en la materia. Por ejemplo, en general, en estas composiciones un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina que tenga actividad inhibidora contra la ornitina descarboxilasa puede sustituir generalmente al clorhidrato de eflornitina hidratado. De manera similar, en las composiciones descritas anteriormente partículas de otros alcoholes de azúcar de un intervalo de tamaño adecuado pueden sustituir al manitol. Pueden determinarse otras sustituciones basándose en las propiedades físicas y químicas del componente que se va a sustituir y del componente alternativo propuesto.
[0508] Se divulga, pero no se reivindica, un kit que comprende dos o más formas farmacéuticas de composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención. El kit puede comprender instrucciones para el uso de las composiciones farmacéuticas. Las formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas pueden ser iguales o diferentes. En una alternativa, las formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas son iguales e incluyen la misma dosificación de clorhidrato de eflornitina hidratado. En otra alternativa, las formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas son diferentes e incluyen diferentes dosificaciones de clorhidrato de eflornitina hidratado. Son posibles varias disposiciones; por ejemplo, y no a modo de limitación, el kit puede comprender un total de 10 formas farmacéuticas de las composiciones farmacéuticas, dos de cada una de las cinco dosificaciones diferentes de clorhidrato de eflornitina hidratado. En otra alternativa más, el kit puede incluir formas farmacéuticas de composiciones farmacéuticas que incluyen diferentes agentes terapéuticos. Por ejemplo, el kit puede incluir: (i) formas farmacéuticas de clorhidrato de eflornitina hidratado; y (ii) formas farmacéuticas de otro agente terapéutico, como un agente terapéutico para tratar una neoplasia maligna, como un glioma, o un agente terapéutico, como los descritos anteriormente o un agente convencional para el tratamiento de la neoplasia maligna, o un agente para mejorar la eficacia del clorhidrato de eflornitina hidratado, como se ha descrito anteriormente.
[0509] En una alternativa, el kit comprende dos o más formas farmacéuticas, en las que cada forma farmacéutica comprende:
[0510] (1) una cantidad terapéuticamente eficaz de eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la eflornitina; y (2) un componente adicional seleccionado del grupo que consiste en:
[0511] (a) por lo menos un agente terapéutico adicional que sea compatible con la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma;
[0512] (b) un inhibidor del transporte de poliaminas o de la síntesis de poliaminas;
[0513] (c) un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa;
[0514] (d) un agente seleccionado del grupo que consiste en:
[0515] (i) un retinoide;
[0516] (ii) un compuesto de sirbactina;
[0517] (iii) un inhibidor de la ciclooxigenasa-2;
[0518] (iv) un agente antiinflamatorio no esteroideo;
[0519] (v) castanospermina o ésteres de castanospermina;
[0520] (vi) un compuesto de aziridinil putrescina;
[0521] (vii) un interferón;
[0522] (viii) un derivado de xilopiranosida sustituido con arilo;
[0523] (ix) un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora el flujo de glutamato del cerebro a la sangre;
[0524] (x) quitosano o derivados y análogos del quitosano;
[0525] (xi) 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona;
[0526] (xii) 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona;
[0527] (xiii) talidomida;
[0528] (xiv) N-2-piridinil-2-piridincarboatiamida;
[0529] (xv) cambendazol; y
[0530] (xvi) un inhibidor de la histona demetilasa;
[0531] (e) un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o los derivados, análogos o profármacos de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica;
[0532] (f) un inmunomodulador; y
[0533] (g) un inhibidor del EGFR.
[0534] En otra alternativa, el kit comprende:
[0535] (1) por lo menos una forma farmacéutica que comprende eflornitina o un derivado, análogo o profármaco de la misma; y
[0536] (2) por lo menos una forma farmacéutica que comprende:
[0537] (A) por lo menos un agente terapéutico adicional que sea compatible con la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma;
[0538] (B) un inhibidor del transporte de poliaminas o de la síntesis de poliaminas;
[0539] (C) un inhibidor de la S-adenosilmetionina descarboxilasa;
[0540] (D) un agente seleccionado del grupo que consiste en:
[0541] (i) un retinoide;
[0542] (ii) un compuesto de sirbactina;
[0543] (iii) un inhibidor de la ciclooxigenasa-2;
[0544] (iv) un agente antiinflamatorio no esteroideo;
[0545] (v) castanospermina o ésteres de castanospermina;
[0546] (vi) un compuesto de aziridinil putrescina;
[0547] (vii) un interferón;
[0548] (viii) un derivado de xilopiranosida sustituido con arilo;
[0549] (ix) un agente que reduce los niveles de glutamato en sangre y mejora la salida de glutamato del cerebro a la sangre;
[0550] (x) quitosano o derivados y análogos del quitosano;
[0551] (xi) 2,4-disulfonil fenil terc-butil nitrona;
[0552] (xii) 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona;
[0553] (xiii) talidomida;
[0554] (xiv) N-2-piridinil-2-piridincarboatiamida;
[0555] (xv) cambendazol; y
[0556] (xvi) un inhibidor de la histona demetilasa;
[0557] (E) un agente que aumenta la capacidad de la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma para atravesar la barrera hematoencefálica;
[0558] (F) un inmunomodulador; y
[0559] (G) un inhibidor del EGFR.
[0560] En un kit de acuerdo con la presente invención son posibles otras disposiciones de formas farmacéuticas. Cuando se incluyen diferentes formas farmacéuticas sólidas en un kit, las formas farmacéuticas sólidas pueden distinguirse por su color, forma u otras marcas. Las formas farmacéuticas del kit pueden incorporarse en un soporte convencional para múltiples formas farmacéuticas, como un paquete blíster, que puede ser usado por un sujeto que puede autoadministrarse las formas farmacéuticas en los momentos adecuados según lo prescrito.
[0561] Los kits de acuerdo con la presente invención pueden incluir además, envasados por separado, instrucciones para la administración de la dosificación o el uso de las formas farmacéuticas incluidas en el kit.
[0562] Las formas farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden emplearse junto con dispositivos de dispensación o dosificación, tal como se conocen generalmente en la técnica. Cuando las formas farmacéuticas son formas sólidas, como polvos, en la técnica se conocen dispositivos de dispensación que funcionan como dispositivos dosificadores y se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 9.278.975 de Sangi; 8.980.878 de Siegel et al.; la Patente de Estados Unidos Nº 8.673.366 de Batarseh; la Patente de Estados Unidos Nº 4.601.897 de Saxton; y la Patente de Estados Unidos Nº 4.195.023 de Mulvey et al. El dispositivo dosificador puede adaptarse para dispensar la cantidad deseada de la forma farmacéutica sólida. En la técnica se conocen otros dispositivos de dosificación. Típicamente, un dispositivo de dispensación se precarga con la forma farmacéutica, de tal manera que la forma farmacéutica esté lista para ser administrada a un sujeto que la necesite. Puede construirse un kit que comprenda un dispositivo de dispensación precargado con una forma farmacéutica e instrucciones para el uso del dispositivo de dispensación y la administración de la forma farmacéutica.
[0564] Cuando las formas farmacéuticas son formas de dosificación líquidas o sustancialmente líquidas, como una solución, un gel o una suspensión, el dispositivo de dispensación puede ser un vaso dosificador, una bomba u otro dispositivo conocido en la técnica. Los vasos dosificadores se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 9.284.543 de Wei et al. y en la Patente de Estados Unidos Nº 8.518.439 de Puttachari et al. Las bombas se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 9.322.018 de Bettencourt et al.; la Patente de Estados Unidos Nº 9.321.797 de Sauve et al.; y la Patente de Estados Unidos Nº 9.321.781 de Lavoie et al. El vaso dosificador o la bomba pueden adaptarse para dispensar la cantidad deseada de la forma farmacéutica sólida. En la técnica se conocen otros dispositivos de dispensación para formas farmacéuticas líquidas o sustancialmente líquidas. En particular, cuando el dispositivo de dispensación es una bomba, puede precargarse con la forma farmacéutica para que esté lista para ser administrada a un sujeto que la necesite. Puede construirse un kit con un dispositivo de dispensación e instrucciones para el uso del dispositivo de dispensación y la administración de la forma farmacéutica. En particular, cuando el dispositivo de dispensación es una bomba, el dispositivo de dispensación en el kit puede precargarse con la forma farmacéutica.
[0566] Los compuestos descritos anteriormente, incluyendo la eflornitina o los derivados, análogos o profármacos de la misma, así como los agentes terapéuticamente activos adicionales o los agentes que mejoran la eficacia o la administración de la eflornitina o los derivados, análogos o profármacos de la misma, que pueden incorporarse a una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, opcionalmente pueden sustituirse adicionalmente. En general, para los sustituyentes opcionales en átomos de carbono saturados, como los que forman parte de las estructuras de los compuestos descritos anteriormente, pueden emplearse los siguientes sustituyentes: arilo C<6>-C<10>, heteroarilo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, alquilo C<1>-C<10>, alcoxi C<1>-C<10>, cicloalquilo, F, amino (NR<1>R<2>), nitro, -SR, -S(O)R, -S(O<2>)R, -S(O<2>)NR<1>R<2>y -CONR<1>R<2>, que a su vez pueden estar opcionalmente sustituidos. A continuación se proporcionan descripciones adicionales de posibles sustituyentes opcionales.
[0568] Los sustituyentes opcionales descritos anteriormente que se encuentran dentro del alcance de la presente invención no afectan sustancialmente a la actividad del derivado ni a la estabilidad del derivado, en particular a la estabilidad del derivado en solución acuosa. Esto se aplica tanto a los derivados, análogos o profármacos de la eflornitina como a los derivados, análogos o profármacos de un agente terapéuticamente activo adicional que puede incorporarse a una composición. A continuación se proporcionan las definiciones de una serie de grupos comunes que pueden usarse como sustituyentes opcionales; sin embargo, la omisión de cualquier grupo de estas definiciones no puede interpretarse en el sentido de que dicho grupo no pueda usarse como sustituyente opcional, siempre que se cumplan los requisitos químicos y farmacológicos para un sustituyente opcional. La introducción de un sustituyente opcional en un componente de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención no interfiere con la actividad de la eflornitina o el derivado, análogo o profármaco de la misma incluido en la composición farmacéutica, ni con la actividad de cualquier agente terapéuticamente activo adicional incluido en la composición farmacéutica.
[0570] Tal como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un residuo de hidrocarbilo saturado no ramificado, ramificado o cíclico, o una combinación de los mismos, de 1 a 12 átomos de carbono que puede estar opcionalmente sustituido; los residuos de alquilo contienen solo C y H cuando no están sustituidos. Típicamente, el residuo de hidrocarbilo saturado no ramificado o ramificado tiene de 1 a 6 átomos de carbono, lo que en la presente se denomina "alquilo inferior"'. Cuando el residuo de alquilo es cíclico e incluye un anillo, se entiende que el residuo de hidrocarbilo incluye por lo menos tres átomos de carbono, que es el número mínimo para formar un anillo. Tal como se usa en la presente, el término "alquenilo" se refiere a un residuo hidrocarbonado no ramificado, ramificado o cíclico que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Tal como se usa en la presente, el término "alquinilo" se refiere a un residuo de hidrocarbilo no ramificado, ramificado o cíclico que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono; el residuo también puede incluir uno o más enlaces dobles. Con respecto al uso de "alquenilo" o "alquinilo", la presencia de múltiples enlaces dobles no puede producir un anillo aromático. Tal como se usan en la presente, los términos "hidroxialquilo", "hidroxialquenilo" e "hidroxialquinilo" se refieren, respectivamente, a un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; tal como se detalla a continuación, opcionalmente pueden incluirse otros sustituyentes adicionales. Tal como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere a una fracción monocíclica o bicíclica fusionada que tiene las características bien conocidas de la aromaticidad; los ejemplos incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo e indenilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos. Tal como se usa en la presente, el término "hidroxiarilo" se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; como se detalla adicionalmente a continuación, opcionalmente pueden incluirse otros sustituyentes adicionales. Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados que tienen las características de aromaticidad e incluyen uno o más heteroátomos seleccionados entre O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros, así como en anillos de 6 miembros. Los sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos heteroaromáticos monocíclicos C<5>-C<6>tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, tetrazinilo e imidazolilo, así como las fracciones bicíclicas fusionadas formadas por la fusión de uno de estos grupos heteroaromáticos monocíclicos con un anillo fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico C<8>-C<10>, como indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolilpiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo y otros sistemas de anillos conocidos en la técnica. En esta definición se incluye cualquier sistema monocíclico o bicíclico de anillos fusionados que tenga las características de aromaticidad en términos de distribución deslocalizada de electrones a lo largo del sistema de anillos. Esta definición también incluye grupos bicíclicos en los que por lo menos el anillo que está directamente unido al resto de la molécula tiene las características de aromaticidad, incluyendo la distribución deslocalizada de electrones que es característica de la aromaticidad. Típicamente, los sistemas de anillos contienen de 5 a 12 átomos de miembros del anillo y hasta cuatro heteroátomos, en los que los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en N, O y S. Con frecuencia, los heteroarilos monocíclicos contienen de 5 a 6 miembros del anillo y hasta tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S; con frecuencia, los heteroarilos bicíclicos contienen de 8 a 10 miembros del anillo y hasta cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. El número y la colocación de los heteroátomos en las estructuras de anillos de heteroarilo se ajusta a las limitaciones bien conocidas de aromaticidad y estabilidad, en las que la estabilidad requiere que el grupo heteroaromático sea lo suficientemente estable como para exponerse al agua a temperaturas fisiológicas sin una degradación rápida. Tal como se usa en la presente, el término "hidroxheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que incluye uno o más grupos hidroxilo como sustituyentes; como se detalla adicionalmente a continuación, opcionalmente pueden incluirse otros sustituyentes adicionales. Tal como se usan en la presente, los términos "haloarilo" y "haloheteroarilo" se refieren a grupos arilo y heteroarilo, respectivamente, sustituidos con por lo menos un grupo halo, donde "halo" se refiere a un halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; típicamente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo. como se detalla a continuación, opcionalmente pueden incluirse otros sustituyentes adicionales. Tal como se usan en la presente, los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalquinilo" se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, sustituidos con por lo menos un grupo halo, donde "halo" se refiere a un halógeno seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo y yodo; típicamente, el halógeno se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo y yodo; como se detalla a continuación, opcionalmente pueden incluirse otros sustituyentes adicionales.
[0572] Tal como se usa en la presente, el término "opcionalmente sustituido" indica que el grupo o grupos particulares a los que se hace referencia como opcionalmente sustituidos pueden no tener sustituyentes que no sean hidrógeno, o el grupo o grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no sean hidrógeno, en congruencia con la química y la actividad farmacológica de la molécula resultante. Si no se especifica lo contrario, el número total de tales sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número total de átomos de hidrógeno presentes en la forma no sustituida del grupo que se esté describiendo; puede haber menos del número máximo de dichos sustituyentes. Cuando un sustituyente opcional está unido a través de un enlace doble, como un oxígeno carbonilo (C=O), el grupo ocupa dos valencias disponibles en el átomo de carbono al que está unido el sustituyente opcional, por lo que el número total de sustituyentes que pueden incluirse se reduce de acuerdo con el número de valencias disponibles. Tal como se usa en la presente, el término "sustituido", ya sea como parte de "opcionalmente sustituido" o de otro modo, cuando se usa para modificar un grupo, fracción o radical específico, significa que uno o más átomos de hidrógeno están, cada uno de manera independiente, sustituidos por el mismo sustituyente o sustituyentes o por uno o unos diferentes.
[0574] Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo, fracción o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Z<a>, =O, -OZ<b>, -SZ<b>, =S-, -NZ<c>Z<c>, =NZ<b>, =N-OZ<b>, trihalometilo, -CF<3>, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, =N<2>, -N<3>, -S(O)<2>Z<b>, -S(O)<2>NZ<b>, -S(O<2>)O<−>, -S(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)O<−>, -OS(O<2>)OZ<b>, -P(O)(O<−>)<2>, -P(O)(OZ<b>)(O<−>), -P(O)(OZ<b>)(OZ<b>), -C(O)Z<b>, -C(S)Z<b>, -C(NZ<b>)Z<b>, -C(O)O<−>, -C(O)OZ<b>, -C(S)OZ<b>, -C(O)NZ<c>Z<c>, -C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, -OC(O)Z<b>, -OC(S)Z<b>, -OC(O)O<−>, -OC(O)OZ<b>, -OC(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)Z<b>, -NZ<b>C(S)Z<b>, -NZ<b>C(O)O<−>, -NZ<b>C(O)OZ<b>, -NZ<b>C(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)NZ<c>Z<c>, -NZ<b>C(NZ<b>)Z<b>, -NZ<b>C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, donde Z<a>se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Z<b>b es independientemente hidrógeno o Z<a>; y cada Z<c>c es independientemente Z<b>o, alternativamente, los dos Z<c>pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo cicloheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en N, O y S. Como ejemplos específicos, se pretende que -NZ<c>Z<c>incluya -NH<2>, -NH-alquilo, -N-pirrolidinilo y -N-morfolinilo, pero no se limita a esas alternativas específicas e incluye otras alternativas conocidas en la técnica. De manera similar, como otro ejemplo específico, se pretende que un alquilo sustituido incluya -alquileno-O-alquilo, -alquileno-heteroarilo, -alquileno-cicloheteroarilo, -alquileno C(O)OZ<b>, -alquileno-C(O)NZ<b>Z<b>y -CH<2>-CH<2>-C(O)-CH<3>, pero no se limita a esas alternativas específicas e incluye otras alternativas conocidas en la técnica. Uno o más de los grupos sustituyentes, junto con los átomos a los que están unidos, pueden formar un anillo cíclico, incluyendo, pero no limitado a, cicloalquilo y cicloheteroalquilo.
[0576] De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo, fracción o radical especificado incluyen, pero no se limitan a, -Z<a>, halo, -O<−>, -OZ<b>, -SZ<b>, -S<−>, -NZ<c>Z<c>, trihalometilo, -CF<3>, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, -N<3>, -S(O)<2>Z<b>, -S(O<2>)O<−>, -S(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)O<−>, -P(O)(O<−>)<2>, -P(O)(OZ<b>)(O<−>), -P(O)(OZ<b>)(OZ<b>), -C(O)Z<b>, -C(S)Z<b>, -C(NZ<b>)Z<b>, -C(O)O<−>, -C(O)OZ<b>, -C(S)OZ<b>, -C(O)NZ<c>Z<c>, -C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, -OC(O)Z<b>, -OC(S)Z<b>, -OC(O)O<−>, -OC(O)OZ<b>, -OC(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)OZ<b>, -NZ<b>C(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)NZ<c>Z<c>, -NZ<b>C(NZ<b>)Z<b>, y -NZ<b>C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, wherein Z<a>, Z<b>, y Z<c>son como se han definido anteriormente.
[0578] De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, pero no se limitan a, -Z<a>, halo, -O<−>, -OZ<b>, -SZ<b>, -S<−>, -NZ<c>Z<c>, trihalometilo, -CF<3>, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO<2>, -S(O)<2>Z<b>, -S(O<2>)O<−>, -S(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)OZ<b>, -OS(O<2>)O<−>, -P(O)(O<−>)<2>, -P(O)(OZ<b>)(O<−>), -P(O)(OZ<b>)(OZ<b>), -C(O)Z<b>, -C(S)Z<b>, -C(NZ<b>)Z<b>, -C(O)OZ<b>, -C(S)OZ<b>, -C(O)NZ<c>Z<c>, -C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, -OC(O)Z<b>, -OC(S)Z<b>, -OC(O)OZ<b>, -OC(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)Z<b>, -NZ<b>C(S)Z<b>, -NZ<b>C(O)OZ<b>, -NZ<b>C(S)OZ<b>, -NZ<b>C(O)NZ<c>Z<c>, -NZ<b>C(NZ<b>)Z<b>, and -NZ<b>C(NZ<b>)NZ<c>Z<c>, wherein Z<a>, Z<b>, y Z<c>son como se han definido anteriormente.
[0580] Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o enlaces dobles y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de enlace doble (es decir, isómeros geométricos como E y Z), enantiómeros o diastereómeros. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas (como los isómeros enantioméricamente puros, los isómeros E y Z y otras alternativas para los estereoisómeros), así como mezclas de estereoisómeros en grados variables de pureza quiral o porcentaje de E y Z, incluiyendo mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros y mezclas de isómeros E y Z, a menos que se especifique un estereoisómero específico. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la materia. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas, así como mezclas de estereoisómeros en grados variables de pureza quiral, incluyendo las mezclas racémicas. También abarca los varios diastereómeros. Otras estructuras pueden parecer representar un isómero específico, pero eso es meramente por conveniencia y no se pretende que limite la invención al isómero representado. Cuando el nombre químico no especifica la forma isomérica del compuesto, denota cualquiera de las posibles formas isoméricas o mezclas de esas formas isoméricas del compuesto. Como se ha indicado anteriormente, la eflornitina existe en dos formas enantioméricas.
[0582] Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, y la representación de la presente de un tautómero es solo por conveniencia, y también se entiende que abarca otros tautómeros de la forma mostrada. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. El término "tautomero", tal como se usa en la presente, se refiere a isómeros que se transforman entre sí con gran facilidad, de tal manera que pueden coexistir en equilibrio; el equilibrio puede favorecer claramente a uno de los tautómeros, dependiendo de consideraciones de estabilidad. Por ejemplo, la cetona y el enol son dos formas tautoméricas de un compuesto.
[0584] Tal como se usa en la presente, el término "solvato" significa un compuesto formado por solvatación (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto), o un agregado que consiste en un ion o molécula de soluto, es decir, un compuesto de la invención, con una o más moléculas de disolvente. Cuando el disolvente es agua, el solvato correspondiente es "hidrato". Los ejemplos de hidratos incluyen, pero no se limitan a, el hemihidrato, el monohidrato, el dihidrato, el trihidrato, el hexahidrato y otras especies que contienen agua. Los expertos en la materia deben entender que la sal farmacéuticamente aceptable y/o el profármaco del presente compuesto también pueden existir en forma de solvato. El solvato se forma típicamente mediante hidratación, que forma parte de la preparación del presente compuesto, o mediante la absorción natural de humedad por el compuesto anhidro de la presente invención.
[0586] Tal como se usa en la presente, el término "éster"' significa cualquier éster de un compuesto presente en el que cualquiera de las funciones --COOH de la molécula se sustituye por una función --COOR, en la que la fracción R del éster es cualquier grupo que contenga carbono y que forme una fracción éster estable, incluyendo, pero no limitados a, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. Los ésteres hidrolizables de los presentes compuestos son los compuestos cuyos carboxilos están presentes en forma de grupos éster hidrolizables. Es decir, estos ésteres son farmacéuticamente aceptables y pueden hidrolizarse al ácido carboxílico correspondiente in vivo.
[0588] Además de los sustituyentes descritos anteriormente, los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo pueden sustituirse alternativamente o adicionalmente por acilo C<1>-C<8>, heteroacilo C<2>-C<8>, arilo C<6>-C<10>, cicloalquilo C<3>-C<8>, heterociclilo C<3>-C<8>o heteroarilo C<5>-C<10>, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Además, adicionalmente, cuando dos grupos capaces de formar un anillo que tenga de 5 a 8 miembros están presentes en los mismos átomos o en átomos adyacentes, los dos grupos pueden tomarse opcionalmente junto con el átomo o átomos de los grupos sustituyentes a los que están unidos para formar dicho anillo.
[0590] "Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" y similares se definen de manera similar a los grupos hidrocarbilo (alquilo, alquenilo y alquinilo) correspondientes, pero los términos "hetero" se refieren a grupos que contienen de 1 a 3 O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de la cadena principal; por tanto, por lo menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alqueenilo o alquinilo correspondiente se sustituye por uno de los heteroátomos especificados para formar, respectivamente, un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Por razones de estabilidad química, también se entiende que, a menos que se especifique lo contrario, tales grupos no incluyen más de dos heteroátomos contiguos, excepto cuando hay un grupo oxo presente en N o S, como en un grupo nitro o sulfonilo.
[0592] Aunque el término "alquilo" tal como se usa en la presente incluye los grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" puede usarse en la presente para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a través de un átomo de carbono del anillo, y "cicloalquilalquilo" puede usarse para describir un grupo carbocíclico no aromático que está conectado a la molécula a través de un conector alquilo.
[0594] De manera similar, "heterociclilo" puede usarse para describir un grupo cíclico no aromático que contiene por lo menos un heteroátomo (típicamente seleccionado entre N, O y S) como miembro del anillo y que está conectado a la molécula a través de un átomo del anillo, que puede ser C (enlazado a carbono) o N (enlazado a nitrógeno); y "heterociclilalquilo" puede usarse para describir un grupo de este tipo que está conectado a otra molécula a través de un conector. El heterociclilo puede estar completamente saturado o parcialmente saturado, pero no es aromático. Los tamaños y sustituyentes adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos alquilo. Los grupos heterociclilo contienen típicamente 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados entre N, O y S como miembros del anillo; y el N o el S pueden sustituirse por los grupos que se encuentran comúnmente en estos átomos en los sistemas heterocíclicos. Tal como se usan en la presente, estos términos también incluyen anillos que contienen uno o dos enlaces dobles, siempre que el anillo al que están unidos no sea aromático. Los grupos cicloalquilo y heterociclo sustituidos también incluyen anillos cicloalquilo o heterocíclicos fusionados a un anillo aromático o heteroaromático, siempre que el punto de unión del grupo sea al anillo cicloalquilo o heterociclilo en lugar de al anillo aromático/heteroaromático.
[0596] Tal como se usa en la presente, "acilo" abarca grupos que comprenden un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo unido a una de las dos posiciones de valencia disponibles de un átomo de carbono del carbonilo, y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes en los que por lo menos un carbono distinto del carbono del carbonilo ha sido sustituido por un heteroátomo elegido entre N, O y S.
[0598] Los grupos acilo y heteroacilo están unidos a cualquier grupo o molécula a la que están unidos a través de la valencia abierta del átomo de carbono del carbonilo. Típicamente, son grupos acilo C<1>-C<8>, que incluyen formilo, acetilo, pivalilo y benzoilo, y grupos heteroacilo C<2>-C<8>, que incluyen metoxiacetilo, etoxicarbonilo y 4-piridinoilo.
[0600] De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas de anillos aromáticos y heteroaromáticos que están unidos a su punto de unión a través de un grupo de enlace, como un alquileno, incluyendo conectores sustituidos o no sustituidos, saturados o insaturados, cíclicos o acíclicos. Típicamente, el conector es un alquilo C<1>-C<8>. Estos conectores también pueden incluir un grupo carbonilo, lo que les permite proporcionar sustituyentes como una fracción acilo o heteroacilo. Un anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede sustituirse con los mismos sustituyentes descritos anteriormente para los grupos arilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido con los grupos definidos anteriormente para los grupos arilo y un alquileno C<1>-C<4>que no está sustituido o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C<1>-C<4>o grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden opcionalmente ciclarse para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano. De manera similar, un grupo heteroarilalquilo incluye preferiblemente un grupo heteroarilo monocíclico C<5>-C<6>que está opcionalmente sustituido con los grupos descritos anteriormente como sustituyentes típicos en grupos arilo y un alquileno C<1>-C<4>que está sin sustituir o está sustituido con uno o dos grupos alquilo C<1>-C<4>o grupos heteroalquilo, o incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo monocíclico C<5>-C<6>monocíclico y un heteroalquileno C<1>-C<4>que está sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos alquilo C<1>-C<4>o grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden opcionalmente ciclarse para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano.
[0602] Cuando se describe un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar o en la parte alquilo o heteroalquilo o en la parte arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la parte alquilo o heteroalquilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos alquilo en general; los sustituyentes opcionalmente presentes en la parte arilo o heteroarilo son los mismos que los descritos anteriormente para los grupos arilo en general.
[0604] Los grupos "arilalquilo" tal como se usan en la presente son grupos hidrocarbilo si no están sustituidos, y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y el alquileno o conector similar. Así, un grupo bencilo es un grupo arilalquilo C7, y el feniletilo es un arilalquilo C8.
[0606] "Heteroarilalquilo", tal y como se ha descrito anteriormente, se refiere a una fracción que comprende un grupo arilo que está unido a través de un grupo de enlace, y se diferencia de "arilalquilo" en que por lo menos un átomo del anillo de la fracción arilo o un átomo del grupo de enlace es un heteroátomo seleccionado entre N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen en la presente de acuerdo con el número total de átomos en el anillo y el conector combinados, e incluyen grupos arilo enlazados a través de un conector heteroalquilo; grupos heteroarilo enlazados a través de un conector hidrocarbilo, como un alquileno; y grupos heteroarilo enlazados a través de un conector heteroalquilo. Por tanto, por ejemplo, el heteroarilalquilo C7 incluiría piridilmetilo, fenoxi y N-pirrolilmetoxi.
[0607] "Alquileno", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; debido a que es divalente, puede enlazar otros dos grupos entre sí. Típicamente se refiere a -(CH<2>)<n>- donde n es de 1 a 8 y preferiblemente n es de 1 a 4, aunque cuando se especifica, un alquileno también puede estar sustituido por otros grupos, y puede tener otras longitudes, y no es necesario que las valencias abiertas estén en los extremos opuestos de una cadena.
[0608] En general, cualquier el mismo grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo o arilalquilo que esté contenido en un sustituyente puede, opcionalmente, estar sustituido por sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a los enumerados con respecto a los mismos sustituyentes primarios, si los sustituyentes no se describen de otro modo.
[0609] "Amino", tal como se usa en la presente, se refiere a -NH<2>, pero cuando un amino se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R'', donde cada R' y R'' es independientemente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo, y cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos en la presente como adecuados para el grupo correspondiente; los grupos R' y R'' y el átomo de nitrógeno al que están unidos pueden formar opcionalmente un anillo de 3 a 8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S como miembros del anillo, y que está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como adecuados para los grupos alquilo o, si NR'R'' es un grupo aromático, está opcionalmente sustituido con los sustituyentes descritos como típicos para los grupos heteroarilo.
[0610] Tal como se usa en la presente, los términos "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" se refieren a un anillo cíclico que contiene solo átomos de carbono en el anillo, mientras que los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo que comprende un heteroátomo. El carbociclilo puede estar totalmente saturado o parcialmente saturado, pero no es aromático. Por ejemplo, el carbociclilo abarca el cicloalquilo. Las estructuras carbocíclicas y heterocíclicas abarcan compuestos que tienen sistemas monocíclicos, bicíclicos o de anillos múltiples; y dichos sistemas pueden mezclar anillos aromáticos, heterocíclicos y carbocíclicos. Los sistemas de anillos mixtos se describen de acuerdo con el anillo que está unido al resto del compuesto que se describe.
[0611] Tal como se usa en la presente, el término "heteroátomo" se refiere a cualquier átomo que no sea carbono o hidrógeno, como nitrógeno, oxígeno o azufre. Cuando forma parte de la cadena principal o del esqueleto de una cadena o anillo, un heteroátomo debe ser por lo menos divalente y típicamente se seleccionará entre N, O, P y S.
[0612] Tal como se usa en la presente, el término "alcanoilo" se refiere a un grupo alquilo enlazado covalentemente a un grupo carbonilo (C=O). El término "alcanoilo inferior" se refiere a un grupo alcanoilo en el que la parte alquilo del grupo alcanoilo es C<1>-C<6>. La parte alquilo del grupo alcanoiloo puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente. Alternativamente, puede usarse el término "alquilcarbonilo". De manera similar, los términos "alquenilcarbonilo" y "alquinilcarbonilo" se refieren a un grupo alquenilo o alquinilo, respectivamente, enlazado a un grupo carbonilo.
[0613] Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo enlazado covalentemente a un átomo de oxígeno; puede considerarse que el grupo alquilo sustituye al átomo de hidrógeno de un grupo hidroxilo. El término "alcoxi inferior"' se refiere a un grupo alcoxi en el que la parte alquilo del grupo alcoxi es C<1>-C<6>. La parte alquilo del grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente. Tal como se usa en la presente, el término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que la parte alquilo está sustituida por uno o más grupos halo.
[0614] Tal como se usa en la presente, el término "sulfo" se refiere a un sustituyente de ácido sulfónico (-SO<3>H). Tal como se usa en la presente, el término "sulfamoilo" se refiere a un sustituyente con la estructura -S(O<2>)NH<2>, en el que el nitrógeno de la parte NH<2>del grupo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
[0615] Tal como se usa en la presente, el término "carboxilo" se refiere a un grupo con la estructura -C(O<2>)H. Tal como se usa en la presente, el término "carbamilo" se refiere a un grupo con la estructura -C(O<2>)NH<2>, en el que el nitrógeno de la parte NH<2>del grupo puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente.
[0616] Tal como se usa en la presente, los términos "monoalquilaminoalquilo" y "dialquilaminoalquilo" se refieren a grupos de la estructura -Alk<1>-NH-Alk<2>y -Alk<1>-N(Alk<2>)(Alk<3>), en los que Alk<1>, Alk<2>y Alk<3>se refieren a grupos alquilo tal como se ha descrito anteriormente.
[0617] Tal como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo de la estructura -S(O)<2>-Alk, en la que Alk se refiere a un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente. Los términos "alquenilsulfonilo" y "alquinilsulfonilo" se refieren de manera análoga a grupos sulfonilo unidos covalentemente a grupos alquenilo y alquinilo, respectivamente. El término "arilsulfonilo" se refiere a un grupo de la estructura -S(O)<2>-Ar, en la que Ar se refiere a un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. El término "ariloxialquilsulfonilo" se refiere a un grupo de la estructura -S(O)<2>-Alk-O-Ar, en la que Alk es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente y Ar es un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. El término "arilalquilsulfonilo" se refiere a un grupo de la estructura -S(O)<2>-AlkAr, en la que Alk es un grupo alquilo como se ha descrito anteriormente y Ar es un grupo arilo como se ha descrito anteriormente.
[0619] Tal como se usa en la presente, el término "alquiloxicarbonilo" se refiere a un sustituyente éster que incluye un grupo alquilo en el que el carbono del carbonilo es el punto de unión a la molécula. Un ejemplo es el etoxicarbonilo, que es CH<3>CH<2>OC(O)-. De manera similar, los términos "alqueniloxicarbonilo", "alquiniloxicarbonilo" y "cicloalquilcarbonilo" se refieren a sustituyentes éster similares que incluyen un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo cicloalquilo, respectivamente. De manera similar, el término "ariloxicarbonilo" se refiere a un sustituyente éster que incluye un grupo arilo en el que el carbono del carbonilo es el punto de unión a la molécula. De manera similar, el término "ariloxialquilcarbonilo" se refiere a un sustituyente éster que incluye un grupo alquilo en el que el mismo grupo alquilo está sustituido por un grupo ariloxi.
[0621] En la técnica se conocen otras combinaciones de sustituyentes, que se describen, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos Nº 8.344.162 de Jung et al. Por ejemplo, el término "tiocarbonilo" y las combinaciones de sustituyentes que incluyen "tiocarbonilo" incluyen un grupo carbonilo en el que un azufre con enlace doble sustituye al oxígeno con enlace doble normal en el grupo. El término "alquilideno" y terminología similar se refieren a un grupo alquilo, grupo alquenilo, grupo alquinilo o grupo cicloalquilo, según se especifique, que tiene dos átomos de hidrógeno eliminados de un solo átomo de carbono, de tal manera que el grupo está doblemente enlazado al resto de la estructura.
[0623] Los compuestos divulgados en la presente pueden existir como sales en intervalos de pH fisiológicos u otros intervalos. Tales sales se describen adicionalmente a continuación. En general, se pretende que el término "sales farmacéuticamente aceptables" incluya sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes particulares que se encuentran en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, pueden obtenerse sales de adición de base poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de sodio, potasio, calcio, amonio, aminoorgánicas o magnesio, o una sal similar. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funcionalidades relativamente básicas, pueden obtenerse sales de adición de ácido poniendo en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea en forma pura o en un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrogenocarbonico, fosfórico, monohidrogenofosfórico, dihidrogenofosfórico, sulfúrico, monohidrogenosulfúrico, yodhídrico o el fosfórico y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como el ácido acético, propiónico, isobutírico, oxálico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen sales de aminoácidos como el arginato y similares, y sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galacturónico y similares (véase, por ejemplo, Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos específicos de las presentes invenciones contienen funcionalidades básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales de adición de base o de ácido.
[0625] Se divulgan, pero no se reivindican, composiciones farmacéuticas que incluyen un profármaco, incluyendo un profármaco de la eflornitina. Cuando una composición farmacéutica incluye un profármaco, los profármacos y los metabolitos activos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas rutinarias conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997); Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991); Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281 -293 (2000); Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601 -605 (1992); y Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992).
[0627] Cuando el compuesto farmacológicamente activo en una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención posee un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico, o tanto suficientemente ácido como suficientemente básico, este grupo o grupos pueden reaccionar en consecuencia con cualquiera de una serie de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas preparadas mediante la reacción del compuesto farmacológicamente activo con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, tales como sales que incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sultanatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, β-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosultanatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales básicos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidílico, como el ácido glucurónico o el ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxi, como el ácido cítrico o el ácido tartárico, un aminoácido, como el ácido aspártico o el ácido glutámico, un ácido aromático, como el ácido benzoico o el ácido cinámico, un ácido sulfónico, como el ácido p-toluenosulfónico o el ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto farmacológicamente activo tiene uno o más grupos funcionales ácidos, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas se incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
[0629] En el caso de agentes que sean sólidos, los expertos en la materia entienden que los compuestos y sales inventivos pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimórficas, todas las cuales se pretende que se encuentren dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.
[0631] Las composiciones de la invención pueden fabricarse usando técnicas generalmente conocidas para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, mediante técnicas convencionales como mezclado, disolución, granulación, elaboración de grageas, levitación, emulsificación, encapsulación, atrapamiento o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse entre excipientes y sustancias auxiliares que faciliten el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.
[0633] La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Para la inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles, tales como la solución de Hanks, la solución de Ringer o el tampón salino fisiológico. Para la administración transmucosal, en la formulación se usan penetrantes adecuados para la barrera que se va a atravesar. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica.
[0635] Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos activos con portadores farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Tales portadores permiten que los compuestos de la invención se formulen en forma de comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones concentradas, soluciones, suspensiones y similares, para su ingestión oral por parte del paciente que se va a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse usando un excipiente sólido mezclado con el ingrediente activo (agente), opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados incluyen: rellenos como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como el alginato de sodio.
[0637] Los núcleos de las grageas se recubren con recubrimientos adecuados. Para este propósito, pueden usarse soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. A los recubrimientos de comprimidos o de grageas se les pueden añadir colorantes o pigmentos para su identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes activos.
[0639] Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas hechas de gelatina con ajuste a presión, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, como glicerol o sorbitol. Las cápsulas con ajuste a presión pueden contener los principios activos mezclados con rellenos como lactosa, aglutinantes como almidones y/o lubricantes como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los agentes activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizadores. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Para la administración bucal, las composiciones pueden adoptar la forma de comprimidos o pastillas para chupar formuladas de manera convencional.
[0641] Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral pueden incluir soluciones acuosas o suspensiones. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos, como el aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como el oleato de etilo o los triglicéridos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o moduladores adecuados que aumenten la solubilidad o la capacidad de dispersión de la composición para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas, o puede contener agentes de suspensión o dispersión. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse combinando el agente farmacológicamente activo con excipientes sólidos, opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir sustancias auxiliares adecuadas, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, cargas como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa como, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse moduladores de la disgregación, como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico o una sal del mismo, como el alginato de sodio.
[0643] Pueden usarse otros ingredientes como estabilizadores, por ejemplo, antioxidantes como citrato de sodio, palmitato de ascorbilo, galato de propilo, agentes reductores, ácido ascórbico, vitamina E, bisulfito de sodio, butilhidroxitolueno, BHA, acetilcisteína, monotioglicerol, fenil-α-naftilamina o lecitina. También pueden usarse quelantes como el EDTA. Pueden usarse otros ingredientes convencionales en el área de las composiciones y formulaciones farmacéuticas, como lubricantes en comprimidos o píldoras, colorantes o agentes aromatizantes. Además, pueden usarse excipientes o portadores farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticos pueden incluir, pero no se limitan necesariamente a, carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares o tipos de almidón, derivados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes fisiológicamente compatibles. En la técnica se conocen otros excipientes farmacéuticos. Los portadores farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquiera y/o todos los disolventes, incluyendo los disolventes acuosos y no acuosos, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y/o antifúngicos, agentes isotónicos y/o retardadores de la absorción, y/o similares. El uso de dichos medios y/o agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio, portador o agente convencional sea incompatible con el ingrediente o ingredientes activos, se contempla su uso en una composición de acuerdo con la presente invención. En las composiciones también pueden incorporarse ingredientes activos suplementarios, particularmente como se ha descrito anteriormente. Para la administración de cualquiera de los compuestos usados en la presente invención, las preparaciones deben cumplir los estándares de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza exigidos por la Oficina de Estándares Biológicos de la FDA u otras organizaciones reguladoras de medicamentos.
[0645] Para la administración intranasal o por inhalación, los compuestos pueden administrarse convenientemente en forma de presentación en aerosol pulverizador desde envases presurizados o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador y similares pueden formularse para que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada, como lactosa o almidón.
[0647] Los compuestos pueden formularse para su administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de dosificaciones unitarias, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizadores y/o dispersantes.
[0649] Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble. Además, las suspensiones de los agentes activos pueden prepararse como suspensiones oleosas inyectables adecuadas. Los disolventes o vehículos lipofílicos adecuados incluyen aceites grasos como el aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, como el oleato de etilo o los triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados, que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas.
[0651] Alternativamente, el ingrediente activo puede presentarse en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales, como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contengan bases de supositorios convencionales, como manteca de cacao u otros glicéridos.
[0653] Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.
[0655] Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender excipientes o portadores adecuados en fase sólida o de gel. Los ejemplos de tales excipientes o portadores incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros como polietilenglicoles.
[0657] Una composición farmacéutica puede administrarse mediante una variedad de métodos conocidos en la técnica. Las vías y/o modos de administración varían dependiendo de los resultados deseados. Dependiendo de la vía de administración, el agente farmacológicamente activo puede recubrirse con un material para proteger al agente o agentes terapéuticos de la acción de ácidos y otros compuestos que puedan inactivar el agente. Para proporcionar formulaciones o composiciones adecuadas para la administración de tales composiciones farmacéuticas a los sujetos puede emplearse la práctica farmacéutica convencional. Puede emplearse cualquier vía de administración adecuada, por ejemplo, pero no limitadas a, la administración intravenosa, parenteral, intraperitoneal, intravenosa, transcutánea, subcutánea, intramuscular u oral. Dependiendo de la gravedad de la neoplasia maligna u otra enfermedad, trastorno o afección que se vaya a tratar, así como de otras afecciones que afecten al sujeto que se va a tratar, en el curso del tratamiento puede usarse la administración sistémica o localizada de la composición farmacéutica. La composición farmacéutica descrita anteriormente puede administrarse junto con agentes terapéuticos adicionales destinados a tratar una enfermedad o afección particular, que puede ser la misma enfermedad o afección que la composición farmacéutica que se pretende tratar, que puede ser una enfermedad o afección relacionada, o que incluso puede ser una enfermedad o afección no relacionada.
[0659] Como se ha detallado anteriormente, la eflornitina y los derivados, análogos o profármacos de la misma se han descrito como eficaces para el tratamiento del glioma, en particular con respecto a la inhibición o ralentización de la progresión del glioma a un grado superior. Sin embargo, todas las formas de cáncer están asociadas con mutaciones en las células malignas, por lo que la eflornitina o los derivados, análogos o profármacos de la misma pueden administrarse de manera similar para inhibir o ralentizar el avance de otras neoplasias malignas, previniendo también la mutación en las células malignas. Aunque la eflornitina o sus derivados, análogos o profármacos pueden usarse para ralentizar el avance y prevenir la mutación en muchos tipos de cánceres, en particular, la eflornitina o sus derivados, análogos o profármacos pueden usarse para tratar el neuroblastoma. Por consiguiente, las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden usarse para tratar el neuroblastoma y otras neoplasias malignas. La eflornitina o sus derivados, análogos o profármacos aumentan la concentración de p21 (waf1/cip1) y p27kip-1, lo que actúa como causa de la detención del ciclo celular. Entre los tipos de tumores en los que se han realizado estas observaciones se encuentran la leucemia, el cáncer de páncreas, el neuroblastoma, los tumores mamarios y el cáncer gástrico. Esto se aborda en las siguientes referencias: (i) P.M. Bauer et al., "Role of p42/p44 Mitogen-Activated-Protein Kinase and p21waf1/cip1 in the Regulation of Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation by Nitric Oxide" (Papel de la quinasa de la proteína activada por mitógenos p42/p44 y de la p21waf1/cip1 en la regulación de la proliferación de las células musculares lisas vasculares por el óxido nítrico), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98: 12802-12807 (2001); (ii) S.H. Choi et al., "Polyamine-Depletion Induces p27Kip1 and Enhances Dexamethasone-lnduced G1 Arrest and Apoptosis in Human T lymphoblastic Leukemia Cells" (El agotamiento de poliaminas induce p27Kip1 y mejora la detención de G1 y la apoptosis inducidas por la dexametasona en células de leucemia linfoblástica T humana), Leukemia Res.24: 119-127 (2000); (iii) H. Guo et al., " RhoA Stimulates IEC-6 Cell Proliferation by Increasing Polyamine-Dependent Cdk2 Activity" (RhoA estimula la proliferación celular de IEC-6 aumentando la actividad de Cdk2 dependiente de poliaminas), Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 285: G704-713 (2003); (iv) L. Li et al., " JunD Stabilization Results in Inhibition of Normal Intestinal Epithelial Cell Growth through P21 after Polyamine Depletion" (La estabilización de JunD da como resultado la inhibición del crecimiento normal de las células epiteliales intestinales a través de P21 tras el agotamiento de poliaminas), Gastroenterology 123: 764-779 (2002); (v) M. Li et al., " Chemoprevention of Mammary Carcinogenesis in a Transgenic Mouse Model by Alpha-Difluoromethylornithine (DEMO) in the Diet Is associated with Decreased Cyclin D1 Activity" (La quimioprevención de la carcinogénesis mamaria en un modelo de ratón transgénico mediante alfa-difluorometilornitina (DFMO) en la dieta se asocia con una disminución de la actividad de la ciclina 01", Oncogene 22: 2568-2572 (2003); (vi) A. Mohammed et al., " Eflornithine (DFMO) Prevents Progression of Pancreatic Cancer by Modulating Ornithine Decarboxylase Signaling" (La eflornitina (DFMO) previene la progresión del cáncer de páncreas mediante la modulación de la señalización de la ornitina descarboxilasa), Cancer Prev. Res. 7: 1198-1209 (2014); (vii) T. Nemoto et al., " p53 Independent G(1) arrest Induced by DL-Alpha-Difluoromethylornithine" (Detención de G(1) independiente de p53 inducida por DL-alfa-difluorometilornitina", Biochem. Biophys. Res. Commun.280: 848-854 (2001); (viii) "R.M. Ray et al., " Polyamine Depletion Arrests Cell Cycle and Induces Inhibitors p21(Waf1/Cip1), p27(Kip1), and p53 in IEC-6 Cells" (El agotamiento de poliaminas detiene el ciclo celular e induce los inhibidores p21(Waf1/Cip1), p27(Kip1) y p53 en células IEC-6), Am. J Physiol.276: C684-691 (1999); (ix) R.J. Rounbehler et al., "Targeting Ornithine Decarboxylase Impairs Development of MYCN-Amplified Neuroblastoma" (El direccionamiento hacia la ornitina descarboxilasa perjudica el desarrollo del neuroblastoma amplificado por MYCN", Cancer Res. 69: 547-553 (2009); (x) J. Singh et al., "Modulation of Azoxymethane-Induced Mutational Activation of ras Protooncogenes by Chemopreventive Agents in Colon Carcinogenesis" (Modulación de la activación mutacional inducida por azoximetano de los protooncogenes ras mediante agentes quimiopreventivos en la carcinogénesis del colon), Carcinogenesis 15: 1317-1323 (1994); (xi) R. Singh et al., " Activation of Caspase-3 Activity and Apoptosis in MDA-MB-468 Cells by N(omega)-Hydroxy-L-Arginine, an Inhibitor of Arginase, Is Not Solely Dependent on Reduction in Intracellular Polyamines" (La activación de la actividad de la caspasa-3 y la apoptosis en células MDA-MB-468 por la N(omega)-hidroxi-L-arginina, un inhibidor de la arginasa, no depende únicamente de la reducción de las poliaminas intracelulares), Carcinogenesis 22: 1863-1869 (2001); (xii) L. Tao et al., " Altered Expression of c-myc, p16 and p27 in Rat Colon Tumors and Its Reversal by Short-Term Treatment with Chemopreventive Agents" (Expresión alterada de c-myc, p16 y p27 en tumores de colon de rata y su reversión mediante tratamiento a corto plazo con agentes quimiopreventivos". Carcinogenesis 23: 1447-1454 (2002); (xiii) C.J. Wallick et al., " Key Role for p27Kip1, Retinoblastoma Protein Rb, and MYCN in Polyamine Inhibitor-Induced G1 Cell Cycle Arrest in MYCN-Amplified Human Neuroblastoma Cell" (Función clave de p27Kip1, la proteína retinoblastoma Rb y MYCN en la detención del ciclo celular de G1 inducida por inhibidores de poliaminas en células de neuroblastoma humano con amplificación de MYCN", Oncogene 24: 5606-5618 (2005); (xiv) Q. Xiang et al., "Apoptotic Induction of Human Lung Carcinoma A549 Cells by DFMO through Fas/FasL Pathway" (Inducción apoptótica de células de carcinoma pulmonar humano A549 por DFMO a través de la vía Fas/FasL", Ai Zheng 12: 1260-1263 (2003); y Referencias (9) y (10), más abajo.
[0660] La invención se ilustra mediante los siguientes Ejemplos. Estos Ejemplos se incluyen únicamente con propósitos ilustrativos y no se pretende que limiten la invención.
[0661] Ejemplo 1
[0662] Solución oral de eflornitina
[0663] Se preparó una solución oral de eflornitina según las proporciones descritas en la Tabla 1. Se añadieron benzoato de sodio y sacarina sódica dihidrato al agua purificada y se mezclaron hasta obtener una solución transparente. La solución se calentó a aproximadamente 55 ºC y se añadió eflornitina para lograr su completa disolución. A continuación, la solución acuosa de benzoato de sodio, sacarina sódica y eflornitina se enfrió a aproximadamente 30 ºC y se añadieron glicerina y propilenglicol y se mezclaron hasta que la solución se volvió transparente. Se probó el contenido de fármaco y benzoato de sodio de la solución mediante cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC). También se analizó la eficacia antimicrobiana y el recuento microbiano de la solución en el momento de la preparación y después de 28 días de almacenamiento.
[0664] T l 1
[0667]
[0670] Ejemplo 2.
[0671] Régimen de dosificación de la solución oral de eflornitina (ejemplo prospectivo)
[0672] La solución oral de eflornitina preparada en el Ejemplo 1 puede administrarse tres veces al día para proporcionar 2,8 g/m<2>de base libre de eflornitina equivalente por dosis única. La dosificación puede continuarse durante 2 semanas, a continuación interrumpirse durante una semana y continuarse de nuevo durante 2 semanas. Este patrón puede continuarse durante toda la duración del tratamiento. Alternativamente, la duración de la dosificación en cada ciclo puede ajustarse a 3 o 4 semanas para lograr el efecto terapéutico deseado. Alternativamente, la interrupción de la dosificación puede ajustarse en cada ciclo a 2 o 3 semanas para garantizar la minimización de los eventos adversos.
[0673] Ejemplo 3
[0674] Coadministración de solución oral de eflornitina con agentes terapéuticos adyuvantes (ejemplo prospectivo) La solución oral de eflornitina preparada en el Ejemplo 1 puede administrarse con o sin un agente terapéutico adyuvante, como la lomustina. Cuando se administra con un agente terapéutico adyuvante, es preferible que la eflornitina se administre sola durante 2 semanas antes de la administración del agente terapéutico adyuvante. En este ejemplo, la solución oral de eflornitina se administra durante dos semanas, tres veces al día, para proporcionar 2,8 g/m<2>de base libre de eflornitina equivalente por dosis única. A continuación, se administra una cantidad prescrita de lomustina (por ejemplo, 110 mg/m<2>) como dosis única. Después de una semana de interrupción, se administra eflornitina durante otras 2 semanas, tres veces al día, para proporcionar 2,8 g/m<2>de base libre de eflornitina equivalente por dosis única. Este patrón puede continuarse durante toda la duración de la terapia o puede ajustarse para lograr el efecto terapéutico deseado y minimizar los efectos adversos.
[0675] Ejemplo de referencia 4
[0676] Formulaciones de disolución rápida
[0677] En la Tabla 2 se enumeran las formulaciones de disolución rápida con alta carga de fármaco que proporcionaron resultados positivos iniciales (tiempo de dispersión < 30 segundos y nivel de ensayo aceptable). Estas formulaciones se dispersan en soluciones turbias que finalmente se sedimentan, pero que pueden volver a suspenderse fácilmente agitando manualmente. Estas formulaciones también pueden comprimirse en comprimidos grandes que se disgregan fácilmente.
[0678] T l 2
[0681]
[0683] Ejemplo de referencia 5
[0684] Polvo de eflornitina para solución oral
[0685] El polvo de eflornitina para solución oral puede prepararse de la siguiente manera: pueden mezclarse un 99% en peso de eflornitina y un 1% en peso de sacarina sódica dihidrato y dispensarse en bolsas individuales con las concentraciones de dosificación deseadas (por ejemplo, 5 g). El polvo se mezclaría con agua o zumo para su administración oral. Esta formulación puede optimizarse para obtener un mejor flujo o compresibilidad.
[0686] Ejemplo de referencia 6
[0687] Suspensiones
[0688] Pueden prepararse suspensiones con una alta carga de fármaco. Las formulaciones para estas suspensiones se muestran en la Tabla 3. Típicamente, las suspensiones se usan para fármacos poco solubles. Para compuestos altamente solubles como la eflornitina, primero se elabora una solución saturada y luego se suspende en ella el exceso de fármaco. Esta formulación puede optimizarse para estabilizar la suspensión.
[0689] T l
[0692]
[0693] En estas composiciones la eflornitina está preferiblemente micronizada.
[0694] Ejemplo 7
[0695] Se llevó a cabo un experimento de cribado de formulaciones para potenciar la robustez de la solución oral de eflornitina. Se prepararon veinte formulaciones para investigar el efecto de la composición del sistema de disolventes y la concentración de eflornitina sobre la estabilidad física de las formulaciones. Los experimentos se llevaron a cabo a temperatura ambiente y con refrigeración/congelación, y abordaron específicamente el efecto del aumento local de la concentración del fármaco sobre la precipitación del producto. La estabilidad física de las formulaciones se evaluó mediante observación visual. Los resultados del estudio sugirieron que, aunque todo el intervalo de niveles de excipientes examinados en este experimento proporcionó un alto nivel de robustez a temperatura ambiente y a bajas temperaturas, la disminución de la concentración de eflornitina del 20 al 18% ofrecía ventajas adicionales en términos de mayor resistencia a la congelación y a la cristalización a corto plazo relacionada. Los intervalos de trabajo para los niveles de propilenglicol y glicerol en la nueva formulación de la solución oral de eflornitina se han definido como del 5 y del 3%, respectivamente. Los intervalos de concentración de estos componentes se han caracterizado para proporcionar una comprensión de la estabilidad física de la formulación en una amplia variedad de composiciones de sistemas de disolventes.
[0696] El objetivo era investigar el efecto de la composición del sistema de disolventes y la concentración de eflornitina sobre la estabilidad física de la formulación de la solución oral de eflornitina.
[0697] El experimento se diseñó como un DOE de tres factores y niveles mixtos, tal como se muestra en la Tabla 4. Las variables estudiadas en este experimento incluyeron la concentración de eflornitina en niveles del 18% y del 20%, la concentración de propilenglicol (PG) en niveles del 0%, del 5% y del 10%, y la concentración de glicerol en niveles del 0%, del 3% y del 6%. La cantidad de agua varió para alcanzar la cantidad total de la formulación. En la Tabla 5 se muestran las composiciones de las formulaciones.
[0699] Tabla 4
[0702]
[0703] T l
[0706]
[0708] Las formulaciones se prepararon en viales de centelleo transparentes de 20 cc. En cada vial se dispensaron benzoato de sodio y sacarina sódica dihidrato y se añadió agua purificada para obtener una solución transparente. A continuación, la solución se calentó a aproximadamente 55 ºC y se añadió eflornitina, y se mezcló usando un mezclador Vortex durante aproximadamente 1 minuto para obtener una solución transparente. A continuación, la solución acuosa de benzoato de sodio, sacarina sódica y eflornitina se enfrió a temperatura ambiente y a cada vial se añadieron glicerina y propilenglicol, y se mezcló hasta que la solución se volvió transparente. Las formulaciones se filtraron usando un filtro de jeringuilla de 0,2 µm (Gelman Science Nº 4454), se dividieron en dos alícuotas de 4,5 a 4,8 g y se llenaron en viales HPLC transparentes de 8 ml. Los viales se colocaron en un refrigerador a 0 ºC durante 56 horas, se retiraron y se inspeccionaron.
[0710] Para comprobar la solidez de las formulaciones, se "inoculó" uno de los viales de cada formulación con eflornitina (0,003 ± 0,0005 g). Después de añadir la eflornitina, las formulaciones se mezclaron con un mezclador Vortex durante aproximadamente 2-3 segundos y se inspeccionaron. Los viales se inspeccionaron de nuevo después de 6 horas a temperatura ambiente, después se colocaron en un refrigerador a 0 ºC durante 12 horas y se inspeccionaron de nuevo.
[0712] El segundo vial de cada formulación se usó para tomar una muestra de 2 g de cada formulación y colocarla en viales transparentes de HPLC de 4 ml. A continuación, a cada alícuota de 2 g de formulación se le añadió eflornitina en una cantidad de 0,003 ± 0,0005 g y se inspeccionó. Los viales se inspeccionaron de nuevo después de 6 horas a temperatura ambiente, se colocaron en un refrigerador a 0 ºC durante 12 horas y se inspeccionaron de nuevo.
[0714] A modo de referencia, en la Figura 1 se ilustra la cantidad de eflornitina usada para "inocular" las formulaciones (0,003 g).
[0715] Se realizaron observaciones de la trasparencia de la formulación y la posible precipitación después de cada parte del experimento (véase la Figura 2 para ver los esquemas de las pruebas de formulación).
[0716] Durante la preparación de la solución oral de eflornitina no se observaron resultados destacables. Todas las soluciones estaban trasparentes tal como se prepararon, sin que se observaran cristales en ninguna formulación. La refrigeración de las soluciones a 0 ºC durante 56 horas no produjo precipitación en ninguna formulación.
[0717] La "sinoculación" con eflornitina no provocó precipitación en ninguna de las muestras. Durante la adición de eflornitina a los viales con formulaciones al 20%, se observó que las partículas del API eran visibles en el fondo de los frascos, pero se disolvían fácilmente después de agitar o mezclar usando un mezclador Vortex durante 1-2 segundos. La adición de eflornitina a las formulaciones al 18% fue perfecta y no requirió una agitación considerable ni el uso de un mezclador Vortex.
[0718] A continuación, las muestras se colocaron en un refrigerador a 0 ºC. Después de inspeccionar cada muestra en el punto temporal de 12 horas, las muestras se volvieron a colocar en el refrigerador y, tras una inspección adicional, no se observó precipitación en el punto temporal de 49 horas. Finalmente, las muestras se colocaron en el congelador a -18 ºC durante 18 días y se inspeccionaron de nuevo. Algunas soluciones se congelaron y mostraron cristalización inmediatamente después de descongelarse a temperatura ambiente. Sin embargo, una vez que las soluciones se agitaron y alcanzaron una temperatura cercana a la temperatura ambiente, todo el precipitado se disolvió y se formó una solución transparente. La transparencia de las soluciones y la ausencia total de precipitación visible se confirmaron de nuevo en 24 horas.
[0719] En la Tabla 6 se muestra el resumen de las observaciones en términos de precipitación y congelación. La tendencia de congelación en las soluciones "inoculadas" se analizó utando el modelo de ajuste JMP™/ajuste logístico nominal. Se demostró que en el intervalo del 0 al 6% de glicerol no se produjo la congelación de las formulaciones. Un análisis más detallado del modelo reducido (Figura 3) mostró que tanto las concentraciones de eflornitina como las de propilenglicol tienen efectos significativos sobre la propensión de la formulación a congelarse a 18 ºC. Las tendencias son opuestas en cuanto a la dirección (véanse los signos de las estimaciones de los parámetros): puede lograrse una congelación mínima con concentraciones más altas de propilenglicol y niveles más bajos de eflornitina.
[0721] T l
[0724]
[0725] continuación
[0728]
[0730] En la tabla 7 se muestra una formulación oral al 18% de eflornitina para escalado.
[0731] T l 7
[0734]
[0736] Se ha investigado el efecto de la composición del sistema de disolventes y la concentración de eflornitina sobre la estabilidad física de la formulación de la solución oral de eflornitina a tres temperaturas diferentes: temperatura ambiente, 0 ºC y -18 ºC. Los resultados del estudio sugirieron que, aunque todo el intervalo de niveles de excipientes examinados en este experimento proporcionó un alto nivel de robustez a temperatura ambiente y a bajas temperaturas, la disminución de la concentración de eflornitina al 18% ofreció beneficios adicionales en términos de mayor resistencia a la congelación y a la cristalización a corto plazo relacionada.
[0737] VENTAJAS DE LA INVENCIÓN
[0738] Las composiciones de acuerdo con la presente invención pueden administrarse para tratar el glioma, por ejemplo, protegiendo contra la progresión de los gliomas anaplásicos (especialmente el astrocitoma anaplásico) a un fenotipo más maligno, como el glioblastoma. Estas composiciones son bien toleradas, no producen efectos secundarios significativos y pueden usarse junto con otros agentes antineoplásicos.
[0739] Las composiciones de acuerdo con la presente invención poseen aplicabilidad industrial como composiciones farmacéuticas, particularmente para el tratamiento del glioma.
[0740] En algunos contextos, las reivindicaciones de composición de la presente invención se refieren a nuevas maneras de usar un fármaco existente.
[0741] Las invenciones descritas a modo ilustrativo en la presente pueden ponerse en práctica adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no divulgados específicamente en la presente. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "que incluye", "que contiene", etc., deben interpretarse de manera amplia y sin limitación. Además, también se pretende que el término "que comprende", tal como se usa en la presente, abarque los términos "que consiste esencialmente en" y "que consiste esencialmente en", a menos que se excluyan.
[0742] Además, cuando las características o aspectos de una invención se describen en términos del grupo Markush, los expertos en la materia reconocerán que la invención también se describe en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo Markush. También debe entenderse que se pretende que la descripción anterior tenga carácter ilustrativo y no restrictivo. Muchas realizaciones serán evidentes para los expertos en la materia tras revisar la descripción anterior, pero deben determinarse con referencia a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (4)

1. REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que se presenta en forma física de solución para administración oral, que comprende:
(a) entre un 16,2% y un 19,8% de clorhidrato de eflornitina hidratado;
(b) entre un 0,135% y un 0,165% de benzoato de sodio;
(c) entre un 0,135% y un 0,165% de sacarina sódica dihidrato;
(d) entre un 2,7% y un 3,3% de glicerol;
(e) entre un 4,5% y un 5,5% de propilenglicol; y
(f) agua purificada hasta el 100%.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición comprende:
(a) un 18% de clorhidrato de eflornitina hidratado;
(b) un 0,15% de benzoato de sodio;
(c) un 0,15% de sacarina sódica dihidrato;
(d) un 3,0% de glicerol;
(e) un 5,0% de propilenglicol; y
(f) agua purificada hasta el 100%.
3. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento del glioma.
4. La composición farmacéutica de cualquier reivindicación anterior para su uso en el tratamiento del astrocitoma anaplásico.
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