ES3059291T3 - Formulations of cannabinoids - Google Patents

Abstract

Formulación farmacéutica en forma de dispersión sólida, en la que la dispersión sólida comprende en mezcla un cannabinoide, un copolímero de bloque anfifílico como solubilizante y un formador de película soluble en agua. Un método para preparar una formulación como se define, en el que el método comprende los siguientes pasos: (i) preparar una composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero de bloque anfifílico y un disolvente capaz de disolver al menos parcialmente el cannabinoide y el copolímero de bloque anfifílico; (ii) introducir la composición líquida en un granulador de lecho fluidizado; (iii) eliminar el disolvente para obtener una dispersión sólida en forma de partículas; y (iv) recuperar la dispersión sólida en forma de partículas del granulador de lecho fluidizado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Formulaciones de cannabinoides

[0003] Descripción

[0004] Campo de la invención

[0005] La presente invención se refiere a formulaciones de cannabinoides, en particular de cannabidiol, así como a métodos para preparar tales formulaciones. En particular, la invención proporciona formulaciones sólidas para la administración oral de cannabinoides, en particular de cannabidiol.

[0006] Antecedentes de la invención

[0007] Los cannabinoides y, en particular, el cannabidiol (CBD) se han considerado como fármacos. Hay evidencias de que los cannabinoides pueden ser beneficiosos para tratar una serie de afecciones clínicas, incluidas el dolor, la inflamación, la epilepsia, los trastornos del sueño, la indicación de esclerosis múltiple, la anorexia y la esquizofrenia (N. Bruni et al., Cannabinoid Delivery Systems for Pain and Inflamation Treatment. Molecules 2018, 23, 2478). Si bien se ha sugerido el uso de cannabinoides en diversas indicaciones, hasta ahora sólo se ha autorizado su comercialización para una serie limitada de solicitudes.

[0008] Los cannabinoides, en particular el cannabidiol, son difíciles de formular a causa de su naturaleza altamente lipófila. La biodisponibilidad baja y variable de los cannabinoides, en particular tras la administración oral, dificulta el uso clínico eficaz de estos compuestos.

[0009] De hecho, los cannabinoides son moléculas altamente lipófilas (log P 6-7) con una solubilidad muy baja en agua (2-10 µg/ml). El log P es el logaritmo decimal del coeficiente de reparto n-octanol/agua. El coeficiente de reparto se puede determinar experimentalmente. Los valores se suelen referir a la temperatura ambiente (25 °C). El coeficiente de reparto también se puede calcular aproximadamente a partir de la estructura molecular.

[0010] Además de su escasa solubilidad, los cannabinoides, en particular el CBD, están sujetos a una metabolización de primera pasada (metabolización inicial) alta, lo que contribuye aún más a una escasa disponibilidad sistémica tras la administración oral.

[0011] Se han sugerido diversas formulaciones de cannabinoides.

[0012] A causa de la alta lipofilia de los cannabinoides, la formación de sales (es decir, el ajuste del pH), la cosolvencia (por ejemplo, etanol, propilenglicol, PEG400), la micelización (por ejemplo, polisorbato 80, Cremophor-ELP), la emulsificación, incluidas la microemulsificación y la nanoemulsificación, la formación de complejos (por ejemplo, ciclodextrinas) y la encapsulación en formulaciones basadas en lípidos (por ejemplo, liposomas) se encuentran entre las estrategias de formulación planteadas hasta ahora en este campo. También se han propuesto sistemas de nanopartículas (N. Bruni et al., loc. cit).

[0013] Se han propuesto diversas formas de dosificación orales sólidas en la bibliografía de patentes, por ejemplo, en el documento WO 2008/024490 A2 y en el documento WO 2018/035030 A1. Estos documentos no contienen datos sobre el comportamiento de liberación, por lo que la idoneidad práctica de las formas propuestas para la administración de cannabinoides sigue sin estar clara.

[0014] En el documento WO 2015/065179 A1 se describen comprimidos que, además del cannabidiol, contienen monoésteres de ácidos grasos de lactosa y de sacarosa. En los documentos WO 2019/159174 A1, GB 2584341 A, EP 2609912 A1 y CN 111991355 A se describen formulaciones adicionales de cannabinoides sólidos.

[0015] El dronabinol (Δ9-THC) se comercializa en forma de cápsulas (Marinol<®>) y como solución oral (Syndros<®>). Las cápsulas Marinol<®>son cápsulas de gelatina blanda que contienen el principio activo en aceite de sésamo.

[0016] El medicamento Sativex<®>que contiene nabiximoles es un aerosol bucal que se rocía en la parte interna de la mejilla. Los sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS), que son mezclas de aceites, tensioactivos y que opcionalmente contienen disolventes hidrófilos, también han despertado interés en un enfoque para mejorar la biodisponibilidad oral de ciertos cannabinoides (K. Knaub et al., (2019), A Novel Self-Emulsifying Drug Delivery System (SEDDS) Based on VESIsorb<®>Formulation Technology Improving the Oral Bioavailability of Cannabidiol in Healthy Subjects. Molecules, 24(16), 2967). Al entrar en contacto con una fase acuosa, como los fluidos gástricos o intestinales, los SEDDS se emulsionan espontáneamente en condiciones de agitación suave.

[0017] VESIsorb<®>, una tecnología de formulación para la administración de fármacos autoemulsionantes desarrollada por Vesifact AG (Baar, Suiza), ha mostrado una mayor biodisponibilidad oral de ciertas moléculas lipófilas.

[0018] El preparado Epidiolex<®>, recientemente aprobado por la FDA de los Estados Unidos como medicamento huérfano para el tratamiento de ciertas formas de epilepsia, se presenta en forma de una solución oral que, además del principio activo cannabidiol, contiene los excipientes etanol absoluto, aceite de sésamo, aroma de fresa y sucralosa.

[0019] Sin embargo, pese a todas estas propuestas, todavía existe la necesidad de formas de dosificación mejoradas para los cannabinoides, tales como el cannabidiol, en particular para las formas de dosificación orales sólidas.

[0020] Resumen de la invención

[0021] La presente invención proporciona una formulación farmacéutica en forma de una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende en mezcla un cannabinoide, un copolímero en bloques anfifílico como solubilizante y un formador de película soluble en agua, según la reivindicación 1.

[0022] El copolímero en bloques anfifílico es preferiblemente un copolímero en bloques que contiene al menos un bloque de polioxietileno y al menos un bloque de polioxipropileno, tal como un poloxámero. El formador de película soluble en agua es preferiblemente polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa.

[0023] Los componentes que se acaban de citar están presentes en una relación en peso: cannabinoide : copolímero en bloques anfifílico : formador de película soluble en agua de 1: 0,16 - 0,36 : 0,08 - 0,28, y más preferiblemente 1 : 0,21 - 0,31 : 0,13 - 0,23.

[0024] La formulación contiene preferiblemente un antioxidante, en particular palmitato de ascorbilo.

[0025] El cannabinoide es, en particular, el cannabidiol (2-[(1R,6R)-3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol).

[0026] Un método para preparar una formulación que contiene cannabinoides según la invención comprende los pasos de (i) preparar una composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico y un disolvente capaz de disolver al menos parcialmente el cannabinoide y el copolímero en bloques anfifílico; (ii) introducir la composición líquida en un granulador de lecho fluido; (iii) eliminar el disolvente para obtener una dispersión sólida en forma particulada; y (iv) recuperar la dispersión sólida en forma particulada del granulador de lecho fluido.

[0027] Otros objetivos y su solución se pueden concluir a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

[0028] Descripción detallada de la invención

[0029] Principios activos

[0030] Los cannabinoides son un grupo heterogéneo de sustancias farmacológicamente activas que tienen afinidad por los denominados receptores de los cannabinoides. Los cannabinoides incluyen, por ejemplo, el tetrahidrocannabinol (THC) y el cannabidiol (CBD, que no es psicoactivo). Los cannabinoides pueden ser tanto fitocannabinoides como cannabinoides sintéticos.

[0031] Los fitocannabinoides son un grupo de aproximadamente 70 compuestos terpenofenólicos (V.R. Preedy (ed.), Handbook of Cannabis and Related Pathologies (1997)). Habitualmente, estos compuestos contienen un residuo monoterpénico que está unido a un anillo fenólico y tiene una cadena de alquilo C<3>-C<5>que está en la posición meta respecto del grupo hidroxilo fenólico.

[0032] Un grupo preferido de cannabinoides son los tetrahidrocannabinoles, con la siguiente fórmula general (1):

[0035]

[0037] en donde R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<20>, alquenilo C<2>-C<20>o alquinilo C<2>-C<20>, y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0038] En otro grupo preferido de compuestos de la fórmula general (1) anterior, R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<10>o alquenilo C<2>-C<10>, y tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0039] En particular, en la fórmula (1) R es un radical alquilo con la fórmula C<5>H<11>.

[0040] Los compuestos de fórmula general (1) pueden estar presentes en forma de estereoisómeros. Preferiblemente, los centros 6a y 10a tienen cada uno la configuración R.

[0041] El tetrahidrocannabinol es, en particular, Δ9-THC con el nombre químico (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10atetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol. La estructura es reflejada por la siguiente fórmula (2):

[0044]

[0046] Otro grupo preferido de cannabinoides son los cannabidioles con la siguiente fórmula general (3):

[0049]

[0051] en donde R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<20>, alquenilo C<2>-C<20>o alquinilo C<2>-C<20>, y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0052] En otro grupo preferido de compuestos que tienen la fórmula general (3) anterior, R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<10>o alquenilo C<2>-C<10>y tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0053] En particular, R en la fórmula (3) es un radical alquilo con la fórmula C<5>H<11>.

[0054] El cannabidiol es, en particular, 2-[(1R,6R)-3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol. En la presente descripción, si se usa el término cannabidiol o su abreviatura CBD, se está haciendo referencia a este compuesto en particular, a menos que se indique lo contrario.

[0055] El CBD es uno de los principales componentes de Cannabis sp. - además del psicotrópico Δ9-THC. El efecto psicotrópico del THC está mediado por el receptor de los cannabinoides CB1, que se expresa principalmente en las neuronas. A diferencia del THC, el CBD es un compuesto de acción periférica y central sin actividad psicotrópica. Según la invención, se puede usar una combinación de Δ9-THC ((6aR, 10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10atetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol) y CBD (2-[(1R,6R)-3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol).

[0056] Otro grupo preferido de cannabinoides son los cannabinoles con la siguiente fórmula general (4):

[0059]

[0061] en donde R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<20>, alquenilo C<2>-C<20>o alquinilo C<2>-C<20>, y que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0062] En otro grupo preferido de compuestos que tienen la fórmula general (4) anterior, R se selecciona de entre alquilo C<1>-C<10>o alquenilo C<2>-C<10>y tiene opcionalmente uno o más sustituyentes.

[0063] En particular, en la fórmula (4) R es un radical alquilo que tiene la fórmula C<5>H<11>.

[0064] El cannabinol es especialmente 6,6,9-trimetil-3-pentil-6H-dibenzo[b,d]piran-1-ol.

[0065] Según la invención, también se pueden usar cannabinoides o mezclas de cannabinoides de extractos de cáñamo. Por ejemplo, los nabiximoles son una mezcla de extractos vegetales, utilizada como fármaco, de las hojas y flores de la planta de cáñamo (Cannabis sativa L.) con contenidos estandarizados de tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD).

[0066] También se pueden usar cannabinoides sintéticos.

[0067] Éstos incluyen la 3-(1,1-dimetilheptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ona. Este compuesto contiene dos centros estereogénicos. El fármaco nabilona es una mezcla 1:1 (racemato) de la forma (6aR,10aR) y de la forma (6aS,10aS). La nabilona es un cannabinoide preferido según la invención.

[0068] Otro ejemplo de cannabinoide sintético es el JWH-018 (1-naftil-(1-pentilindol-3-il)metanona).

[0069] El uso de los cannabinoides, en particular del cannabidiol, se basa en sus propiedades farmacodinámicas. Los receptores de los cannabinoides incluyen el CB1, que se expresa predominantemente en el cerebro, y el CB2, que se encuentra principalmente en las células del sistema inmunitario. El hecho de que se hayan encontrado receptores CB1 y CB2 en las células inmunitarias sugiere que los cannabinoides desempeñan una función importante en la regulación del sistema inmunitario. Independientemente de este hallazgo, varios estudios muestran que los cannabinoides regulan a la baja (reducen) la producción de citoquinas y quimioquinas y, en algunos modelos, regulan al alza (incrementan) las células T reguladoras (Treg) como mecanismo para suprimir las respuestas inflamatorias. El sistema endocannabinoide también participa en la inmunorregulación.

[0070] Galénica

[0071] La presente invención proporciona una formulación farmacéutica que es una dispersión sólida que comprende un cannabinoide, en particular cannabidiol. Como se detalla adicionalmente más adelante, de esta manera se pueden obtener formas de dosificación sólidas para administración oral que muestran una biodisponibilidad satisfactoria. Las formas de dosificación conformes con la presente invención también muestran un efecto reducido sobre el consumo de alimento.

[0072] Un cannabinoide altamente lipófilo, tal como el CBD casi insoluble en agua, se combina con un copolímero en bloques anfifílico y con un formador de película soluble en agua, formando una dispersión sólida. La incorporación de una combinación de un solubilizante y un formador de película soluble en agua en la formulación permite ajustar la velocidad de liberación del cannabinoide.

[0073] La dispersión sólida que comprende un cannabinoide, en particular cannabidiol, un copolímero en bloques anfifílico y un formador de película soluble en agua conduce a la formación de micelas al entrar en contacto con agua u otros medios acuosos, tales como los fluidos gastrointestinales. Las micelas se forman esencialmente a partir del principio activo farmacéutico, rodeado por los excipientes solubilizantes (véase la Fig.1).

[0074] En consonancia, un aspecto de la invención es una composición micelar que comprende una fase acuosa en la que se dispersan las micelas, micelas que comprenden un cannabinoide, en particular cannabidiol, y excipientes solubilizantes, en particular el copolímero en bloques anfifílico y el formador de película soluble en agua.

[0075] El copolímero en bloques anfifílico presente en las formulaciones de la presente invención actúa como solubilizante. La referencia a un copolímero en bloques anfifílico incluye la posibilidad de que esté presente más de uno de tales copolímeros.

[0076] El cannabinoide y el copolímero en bloques anfifílico están presentes en una relación de peso entre cannabinoide y copolímero en bloques anfifílico de 1 : 0,16 - 0,36, y más preferiblemente 1 : 0,21 - 0,31.

[0077] Los copolímeros en bloques anfifílicos son sólidos a temperatura ambiente.

[0078] Tienen propiedades tensioactivos y, si se usan en intervalos de concentración apropiados en medios acuosos, en particular agua, pueden formar soluciones micelares.

[0079] En particular, se pueden usar copolímeros en bloques que contengan al menos un bloque de polioxietileno y al menos un bloque de polioxipropileno.

[0080] Los copolímeros en bloques preferidos son los poloxámeros. Los poloxámeros son copolímeros en bloques cuyos pesos moleculares oscilan entre 1.100 y más de 14.000. Los diferentes poloxámeros difieren únicamente en las cantidades relativas de óxidos de propileno y etileno añadidos durante la fabricación. Los poloxámeros tienen la siguiente fórmula general:

[0083]

[0085] En esta fórmula general, n designa el número de unidades de polioxietileno y m designa el número de unidades de polioxipropileno.

[0086] En una forma de realización, el solubilizante es Poloxámero 188 (Kolliphor P188; antigua marca: Lutrol F 68) / BASF; N.º CAS: 9003-11-6).

[0087] El Kolliphor P188 es un copolímero en bloques de polioxietileno-polioxipropileno de la fórmula general anterior, en donde n es aproximadamente 79 y m es aproximadamente 28.

[0088] El Kolliphor P188 está disponible como una sustancia cerosa de color blanco a ligeramente amarillento en forma de microperlas, con un punto de fusión de 52 a 57 °C. Cumple con los requisitos de la Ph.Eur. (Farmacopea europea) y de la USP/NF (Farmacopea estadounidense) para el Poloxámero 188.

[0089] Como excipiente adicional, las formulaciones de la presente invención contienen un formador de película soluble en agua. La referencia a un formador de película soluble en agua incluye de nuevo la posibilidad de que se use una combinación de dos o más tales formadores de película.

[0090] El cannabinoide y el formador de película soluble en agua están presentes en una relación de peso cannabinoide: formador de película soluble en agua 1 : 0,08 - 0,28, y más preferiblemente, 1 : 0,13 - 0,23.

[0091] El formador de película soluble en agua actúa como aglutinante polimérico y solubilizante adicional en la presente formulación.

[0092] Son ejemplos de formadores de película solubles en agua adecuados la metilcelulosa (MC), la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la hidroxipropilcelulosa (HPC), la hidroxietilcelulosa (HEC), la carboximetilcelulosa sódica (Na-CMC) y la polivinilpirrolidona (PVP).

[0093] Un formador de película preferido es la PVP, en particular la PVP K30 (tal como Kollidon<®>30).

[0094] Otro formador de película preferido es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), en particular la HPMC de baja viscosidad, tal como la HPMC con una viscosidad de una solución acuosa al 2 % (p/p) a 20 °C de 6 mPa·s o menos.

[0095] Los componentes descritos anteriormente están presentes en una relación en peso de cannabinoide (en particular cannabidiol) : copolímero en bloques anfifílico: formador de película soluble en agua (polivinilpirrolidona) de 1 : 0,16 -0,36 : 0,08 - 0,28, y más preferiblemente, 1 : 0,21 - 0,31 : 0,13 - 0,23.

[0096] En particular, se plantea incluir además un antioxidante o una combinación de antioxidantes para proteger el cannabinoide, en particular el cannabidiol, de la oxidación. Los cannabinoides, en particular el cannabidiol, son susceptibles a la oxidación. Por ejemplo, el cannabidiol se puede oxidar a hidroxiquinonas monoméricas y diméricas. La oxidación puede conducir a decoloración.

[0097] La oxidación no sólo puede ser producida por el oxígeno molecular, sino también por peróxidos que pueden introducirse en la formulación mediante uno o más de los excipientes utilizados.

[0098] Los antioxidantes útiles que pueden incluirse en la formulación incluyen palmitato de ascorbilo, alfa-tocoferol, butilhidroxitoluol (BHT, E321), butilhidroxianisol (BHA, E320), ácido ascórbico y ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) sódico.

[0099] El palmitato de ascorbilo es un antioxidante preferido. Puede suprimir eficazmente la decoloración por oxidación.

[0100] El antioxidante se usa habitualmente en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso, preferiblemente del 0,8 al 2 % en peso, en particular del 1,0 al 1,8 % en peso, con respecto a la cantidad del cannabinoide (en particular el cannabidiol). Además, pueden estar presentes otros excipientes.

[0101] En una forma de realización preferida, la formulación contiene además un diluyente. Se pueden emplear diluyentes (o rellenos) como los que se usan habitualmente en formas de dosificación oral sólidas. Un diluyente preferido es la celulosa microcristalina (tal como Avicel<®>PH 101).

[0102] El principio activo y el diluyente están presentes habitualmente en una relación en peso cannabinoide (en particular, cannabidiol) : diluyente (en particular, celulosa microcristalina) de 1 : 0,5-2,7, preferiblemente de 1 : 0,9-2,3, y en particular de 1 : 1,3-1,9.

[0103] En otras formas de realización adicionales, el dióxido de silicio (tal como Syloid<®>244 FP Silica) y/o el dióxido de silicio coloidal (tal como Aerosil<®>200) se incluyen en la formulación, en particular para que sirvan como adsorbentes de humedad.

[0104] El principio activo y los componentes de dióxido de silicio totales están presentes habitualmente en una relación en peso cannabinoide (en particular, cannabidiol) : cantidad total de todos los componentes de dióxido de silicio de 0,14-0,44, preferiblemente de 0,19-0,39, y en particular de 0,24-0,34.

[0105] Si bien las formulaciones conformes con la presente invención no se limitan a las que contienen los excipientes descritos anteriormente, las formulaciones están preferiblemente libres o esencialmente libres de triglicéridos. Esencialmente libre significa que la formulación contiene menos del 5 % en peso, con respecto al peso de todos los componentes, de triglicéridos.

[0106] La dispersión sólida está preferiblemente libre o esencialmente libre de triglicéridos. Esencialmente libre significa que la formulación contiene menos del 5 % en peso, con respecto al peso de todos los componentes, de triglicéridos. Además, la dispersión sólida está preferiblemente libre o esencialmente libre de monoglicéridos y diglicéridos. Esencialmente libre significa que la formulación contiene menos del 5 % en peso, con respecto al peso de todos los componentes, de monoglicéridos y diglicéridos.

[0107] Además, la dispersión sólida está preferiblemente libre o esencialmente libre de ácidos grasos. Esencialmente libre significa que la formulación contiene menos del 5 % en peso, con respecto al peso de todos los componentes, de ácidos grasos.

[0108] Preferiblemente, la cantidad total de mono-, di- y triglicéridos y ácidos grasos es inferior al 5 % en peso, con respecto al peso de todos los componentes.

[0109] Las presentes formulaciones farmacéuticas en forma de dispersiones sólidas se pueden obtener mediante técnicas de granulación húmeda. La granulación se puede llevar a cabo en una mezcladora. Preferiblemente, se puede usar la tecnología de granulación en lecho fluido.

[0110] Según la presente invención, un método para preparar una formulación que contiene cannabinoides comprende los pasos de (i) preparar una composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico y un disolvente capaz de disolver al menos parcialmente el cannabinoide y el copolímero en bloques anfifílico; (ii) introducir la composición líquida en un granulador de lecho fluido; (iii) eliminar el disolvente para obtener una dispersión sólida en forma particulada; y (iv) recuperar la dispersión sólida en forma particulada del granulador de lecho fluido. Según la invención, la composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico y el disolvente también comprende el formador de película soluble en agua en forma al menos parcialmente disuelta. Además, según la invención, la composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico y el disolvente y el formador de película soluble en agua también comprende preferiblemente el antioxidante en forma al menos parcialmente disuelta.

[0111] La composición líquida también puede comprender uno o más excipientes adicionales. Éstos pueden estar presentes en cualquier forma adecuada, por ejemplo, en forma disuelta o en forma dispersada.

[0112] Como ejemplo, el dióxido de silicio puede estar presente en la composición líquida en forma dispersada. El cannabidiol y los excipientes están presentes en las composiciones líquidas en las relaciones de peso indicadas en el presente documento para las formulaciones farmacéuticas.

[0113] El disolvente usado para preparar la composición líquida puede ser cualquier disolvente capaz de disolver al menos parcialmente el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico y preferiblemente también el formador de película soluble en agua y/o el antioxidante.

[0114] Un disolvente preferido es etanol que comprende no más del 10 % v/v de agua, tal como etanol que no comprende más del 4 % v/v de agua, por ejemplo, etanol al 96 % v/v.

[0115] Como se ha indicado anteriormente, la composición líquida se introduce en un granulador de lecho fluido. En una forma de realización preferida, la composición líquida se pulveriza en un granulador de lecho fluido que ya contiene partículas sólidas.

[0116] Las partículas sólidas contenidas en el granulador pueden comprender uno o más excipientes. En una forma de realización preferida, las partículas sólidas comprenden un diluyente, tal como celulosa microcristalina.

[0117] También pueden estar presentes uno o más excipientes adicionales, tales como dióxido de silicio coloidal. El granulador de lecho fluido se hace funcionar de manera que se elimina el disolvente y se obtiene una dispersión sólida en forma particulada. Por ejemplo, se puede elegir una temperatura del aire de entrada de 45 ± 10 °C.

[0118] La eliminación del disolvente puede continuar hasta que se alcance una pérdida al secado (LOD, por sus siglas en inglés) predeterminada. Por ejemplo, el producto se puede secar hasta una pérdida al secado de no más del 2,0 %. Después del secado, el producto se descarga y se tamiza.

[0119] El tamaño de los gránulos obtenidos no está limitado. Los tamaños adecuados están en el intervalo de 50 µm a 2000 µm, por ejemplo, en el intervalo de 100 µm a 1000 µm.

[0120] Las formulaciones conformes con la presente invención son preferiblemente estables a la decoloración. El color permanece estable o cambia sólo ligeramente a blanquecino tras la conservación durante tres meses, preferiblemente durante seis meses y, en particular, durante 12 meses en condiciones de larga duración (25 °C/ 60 % de humedad relativa).

[0121] Los gránulos representan una dispersión sólida autoemulsionante. Tras la combinación con un medio acuoso, se puede obtener una solución micelar.

[0122] Una formulación según la invención, cuando se somete a una prueba de disolución in vitro en HCl 0,1 N siguiendo el método de paleta de la USP, libera al menos el 60 % en peso del cannabinoide dentro de un plazo de 60 minutos, preferiblemente al menos el 90 % en peso dentro de un plazo de 60 minutos, y en particular al menos el 90 % en peso dentro de un plazo de 45 minutos.

[0123] Los gránulos de la dispersión sólida se pueden llenar en botellas, sobres o paquetes en forma de barra utilizando tecnología y equipos estándar comerciales. Los gránulos de la dispersión sólida deben rociarse sobre alimento o dispersarse en un líquido, por ejemplo, agua.

[0124] Una composición obtenida dispersando los gránulos de la dispersión sólida en un líquido se puede aplicar a pacientes que no pueden tragar por medio de una jeringa a través de una sonda gástrica.

[0125] Dependiendo de la concentración de la dosificación final por unidad, los gránulos de la dispersión sólida también pueden llenarse en cápsulas que se puedan tragar (por ejemplo, cápsulas de tamaño 2-1 para 25 mg/dosis). Alternativamente, para unidades con dosis altas, se pueden usar cápsulas más grandes como material de envasado primario para los gránulos. Estas cápsulas no son para tragar (por ejemplo, tamaño de cápsula de hasta 000 g / cápsulas para espolvorear de 100 a 200 mg/dosis). Más bien, los gránulos de dispersión sólida deben rociarse sobre alimento o dispersarse en un líquido, por ejemplo, agua.

[0126] Alternativamente, los gránulos de dispersión sólida también se pueden procesar para formar comprimidos. Los gránulos de dispersión sólida se combinan con uno o más excipientes, tales como un desintegrante, un deslizante y/o un lubricante. La mezcla obtenida se comprime luego formando comprimidos.

[0127] En una forma de realización, se procesan en forma de comprimidos dispersables por vía oral.

[0128] Ejemplo

[0129] La invención se ilustra con la ayuda de un ejemplo específico, sin estar limitada en modo alguno por el mismo.

[0130] Preparación de gránulos

[0131] Se preparan gránulos de cannabidiol (CBD), que contienen un 29,7 % p/p de principio activo, de acuerdo con la siguiente fórmula de lote:

[0133]

[0135] En el primer paso de procesamiento, se granulan el CBD y los excipientes farmacéuticos poloxámero 188 (poloxámero 188), palmitato de ascorbilo, celulosa microcristalina, dióxido de silicio, dióxido de silicio coloidal y polivinilpirrolidona. Para la granulación, se utiliza la tecnología de granulación en lecho fluido.

[0136] La sustancia farmacológica cannabidiol y los excipientes farmacéuticos poloxámero 188, palmitato de ascorbilo y polivinilpirrolidona se disuelven en etanol al 96 % v/v. El dióxido de silicio (Syloid<®>244 FP) se dispersa en la solución. La celulosa microcristalina y el dióxido de silicio coloidal (Aerosil<®>200) se cargan en el granulador de lecho fluido y se granulan con la solución descrita. Los gránulos se descargan y se tamizan.

[0137] El componente volátil etanol al 96 % v/v se elimina de los gránulos durante la fase de secado en el secador de lecho fluido. La temperatura del aire de entrada es de 45 ± 10 °C; la temperatura del producto de 30-35 °C.

[0138] Los gránulos se secan hasta un valor de referencia para un porcentaje de pérdida al secado (LOD) de no más del 2,0 %.

[0139] Forma de dosificación

[0140] Los gránulos de cannabidiol que contienen un 29,7 % p/p de cannabidiol se llenan en botellas de HDPE para obtener una dosis total de 1500 mg de cannabidiol. El granulado se administra con 240 ml de agua de grifo (a temperatura ambiente) en total. El granulado se dispersa primero en 100 ml de agua. La cantidad restante de agua se usa para enjuagar el recipiente dos veces.

[0141] Estabilidad del granulado de cannabidiol

[0142] Las muestras se conservan en condiciones aceleradas (40 °C/75 % de humedad relativa), en condiciones intermedias (30 °C/65 % de humedad relativa) y en condiciones de largo plazo (25 °C/60 % de humedad relativa).

[0143] Durante el almacenamiento en condiciones de conservación aceleradas, el aspecto decolorado pasa de blanco a amarillento después de un mes y a amarillo después de dos meses. El color cambia sólo ligeramente a blanquecino en condiciones de largo plazo después de tres meses y en condiciones intermedias después de cuatro meses. La disolución disminuye ligeramente en condiciones de conservación aceleradas después de tres meses, pero sigue estando dentro de las especificaciones. La disolución permanece inalterada después de tres meses en condiciones de largo plazo y después de cuatro meses en condiciones intermedias.

[0144] Se observa una disminución del ensayo de aproximadamente el 6 % en condiciones aceleradas después de tres meses, pero el producto sigue estando dentro de las especificaciones de vida útil. En condiciones intermedias y de largo plazo, no se observa una disminución significativa del ensayo después de cuatro y tres meses, respectivamente. Estabilidad de una dispersión acuosa

[0145] La estabilidad química de una dispersión acuosa que contenía 1500 mg de cannabidiol se probó en un estudio de tiempo de retención. Con este propósito, se dispersaron aproximadamente 5 g de un lote de desarrollo (formulación sin Aerosil 200) en 240 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente. El perfil de impurezas se monitorizó durante 2 horas.

[0146] El perfil de impurezas permanece sin cambios durante el período de tiempo examinado de dos horas. Por lo tanto, la dispersión del producto en agua para la administración será estable durante un período de tiempo requerido para la administración.

[0147] Liberación de CBD

[0148] La liberación se prueba de acuerdo con la Farmacopea europea (EP), capítulo 2.9.3 / Farmacopea estadounidense (USP), capítulo <711>. Se usa un aparato de disolución de paletas. El ensayo de disolución se realiza a una temperatura estándar de 37 °C ± 0,5 °C y a una velocidad del agitador de 100 rpm.

[0149] Se observa una liberación completa en HCl 0,1 M bromuro de cetiltrimetilamonio al 2 % (CTAB) transcurridos 45 min.

Claims (20)

1. REIVINDICACIONES

1. Formulación farmacéutica en forma de una dispersión sólida, en donde la dispersión sólida comprende en mezcla un cannabinoide, un copolímero en bloques anfifílico como solubilizante y un formador de película soluble en agua en donde los componentes están presentes en una relación en peso cannabinoide : copolímero en bloques anfifílico : formador de película soluble en agua de 1 : 0,16 - 0,36 : 0,08 - 0,28. 2. Una formulación según la reivindicación 1, en donde el cannabinoide y el copolímero en bloques anfifílico están presentes en una relación en peso cannabinoide : copolímero en bloques anfifílico de 1 : 0,21 - 0,31.

3. Una formulación según la reivindicación 1 o 2, en donde el copolímero en bloques anfifílico es un copolímero en bloques que contiene al menos un bloque de polioxietileno y al menos un bloque de polioxipropileno.

4. Una formulación según la reivindicación 3, en donde el copolímero en bloques anfifílico es un poloxámero, en particular poloxámero 188.

5. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el cannabinoide y el formador de película soluble en agua están presentes en una relación en peso cannabinoide : formador de película soluble en agua de 1 : 0,13 - 0,23.

6. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el formador de película soluble en agua es polivinilpirrolidona.

7. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el formador de película soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa.

8. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la dispersión sólida comprende además un antioxidante.

9. Una formulación según la reivindicación 8, en donde el antioxidante se usa en una cantidad del 0,5 al 2,5 % en peso, preferiblemente del 0,8 al 2 % en peso, y en particular del 1,0 al 1,8 % en peso, con respecto a la cantidad del cannabinoide.

10. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en donde el antioxidante es palmitato de ascorbilo.

11. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la dispersión sólida comprende un diluyente.

12. Una formulación según la reivindicación 11, en donde el cannabinoide y el diluyente están presentes en una relación de peso cannabinoide : diluyente de 1 : 0,5-2,7, preferiblemente de 1 : 0,9-2,3, y en particular de 1 : 1,3-1,9.

13. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en donde el diluyente es celulosa microcristalina.

14. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde la dispersión sólida comprende un adsorbente de humedad.

15. Una formulación según la reivindicación 14, en donde el cannabinoide y el adsorbente de humedad están presentes en una relación de peso cannabinoide : adsorbente de humedad de 0,14-0,44, preferiblemente de 0,19-0,39, y en particular de 0,24-0,34.

16. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 15, en donde el adsorbente de humedad comprende un dióxido de silicio.

17. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde la dispersión sólida está libre o esencialmente libre de triglicéridos, y/o monoglicéridos y diglicéridos, y/o ácidos grasos.

18. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en donde el cannabinoide es cannabidiol (2-[(1R,6R)-3-metil-6-(1-metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-bencenodiol).

19. Una formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde la formulación, cuando se somete a un ensayo de disolución in vitro en HCl 0,1 N siguiendo el método de paleta de la USP, libera al menos el 60 % en peso del cannabinoide dentro de un plazo de 60 minutos, preferiblemente al menos el 90 % en peso dentro de un plazo de 60 minutos, y en particular al menos el 90 % en peso dentro de un plazo de 45 minutos.

20. Un método para preparar una formulación tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el método comprende los siguientes pasos:

(i) preparar una composición líquida que comprende el cannabinoide, el copolímero en bloques anfifílico, el formador de película soluble en agua y un disolvente capaz de disolver al menos parcialmente el cannabinoide y el copolímero en bloques anfifílico;

(ii) introducir la composición líquida en un granulador de lecho fluido;

(iii) eliminar el disolvente para obtener una dispersión sólida en forma particulada; y

(iv) recuperar la dispersión sólida en forma particulada del granulador de lecho fluido.