ES3059583T3 - Sgc stimulators - Google Patents

Abstract

La presente divulgación se refiere a estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas que los contienen y sus usos, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales, para el tratamiento de diversas enfermedades, en las que podría ser deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) y/o un aumento en la concentración de monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Se divulgan varios compuestos, incluidos los de fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Estimuladores de sGC

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente divulgación se refiere a estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas que los comprenden y sus usos, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales, para tratar diversas enfermedades, en donde es deseable un aumento en la concentración de óxido nítrico (NO) o un aumento en la concentración de guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP) o ambos, o una sobrerregulación de la vía del NO.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] La guanilato ciclasa soluble (sGC) es el receptor principal del óxido nítrico (NO)in vivo.La sGC se puede activaratravés de mecanismos tanto dependientes de NO como independientes de NO. En respuesta a esta activación, la sGC convierte la guanosin 5'-trifosfato (GTP) en el mensajero secundario guanosin 3',5'-monofosfato cíclico (cGMP). El aumento del nivel de cGMP, a su vez, modula la actividad de los efectores posteriores, incluidas las proteínas quinasas, las fosfodiesterasas (PDE) y los canales iónicos.

[0007] En el cuerpo, el NO se sintetiza a partir de arginina y oxígeno mediante diversas enzimas de óxido nítrico sintasa (NOS) y mediante la reducción secuencial de nitrato inorgánico. Se han identificado tres isoformas distintas de NOS: NOS inducible (iNOS o NOS II), que se encuentra en las células de macrófagos activados; NOS neuronal constitutiva (nNOS o NOS I), implicada en la neurotransmisión y la potenciación a largo plazo; y NOS endotelial constitutiva (eNOS o NOS III), que regula la relajación del músculo liso y la presión arterial. La evidencia experimental y clínica indica que la reducción de las concentraciones, la biodisponibilidad y/o la capacidad de respuesta al NO producido endógenamente contribuye al desarrollo de una serie de enfermedades.

[0008] Los estimuladores de sGC independientes de NO y dependientes del hemo tienen varias características diferenciadoras importantes, en comparación con otros tipos de moduladores de sGC, incluida la dependencia crucial de la presencia de la fracción hemo protésica reducida para su actividad, una fuerte activación enzimática sinérgica cuando se combinan con NO y la estimulación de la síntesis de cGMP por estimulación directa de sGC, independientemente del NO. El compuesto bencilindazol YC-1 fue el primer estimulador de sGC en ser identificado. Desde entonces se han desarrollado estimuladores de sGC adicionales con potencia y especificidad mejoradas para sGC.

[0009] Los compuestos que estimulan la sGC de una manera independiente del NO ofrecen ventajas considerables sobre otras terapias alternativas actuales que apuntan a la vía aberrante del NO o que pueden beneficiarse de la sobrerregulación de la vía del NO. Es necesario desarrollar novedosos estimuladores de sGC. Estos compuestos son útiles para tratar diversas enfermedades, en las que las enfermedades o trastornos son aquellos que se benefician de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o en los que es deseable una sobrerregulación de la vía del NO.

[0010] Los estimuladores de sGC que pueden cruzar la barrera hematoencefálica y penetrar el cerebro proporcionan beneficios adicionales para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (CNS). No se han descrito previamente estimuladores de sGC con las propiedades fisicoquímicas necesarias para cruzar la barrera hematoencefálica. Los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de enfermedades del CNS debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica.

[0011] En L.R. Roberts et al., "Acidic triazoles as soluble guanylate cyclase stimulators", Bioorg. Med. Chem. Lett., 2011, Nov 1; 21(21):6515-8, se describe una serie de triazoles ácidos con actividad como estimuladores de la guanilato ciclasa soluble.

[0012] El documento WO 2015/063003 divulga compuestos de bencilpirazol sustituidos, un proceso para su producción y el uso de los mismos.

[0013] En R. Purohit et al., "YC-1 binding to the β subunit of soluble guanylyl cyclase overcomes allosteric inhibition by the α subunit", Biochemistry, 2014, Ene. 14; 53(1):101-14, utilizando mediciones de unión de equilibrio vinculado, resonancia de plasmón superficial y truncamientos de dominio en Manduca sexta y sGC bovino, los autores demuestran que el estimulador de sGC YC-1 se une cerca o directamente al dominio que contiene hemo de la subunidad β.

[0014] El documento WO 2007/124854 divulga un derivado de pirazol anelado, sustituido heterocíclicamente, y un proceso para su fabricación, su uso por sí mismo o en combinación para tratar y/o prevenir enfermedades así como su uso en la fabricación de fármacos médicos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades, especialmente para el tratamiento y/o prevención de enfermedades cardiovasculares.

[0015] Resumen de la invención

[0016] La presente invención se refiere a compuestos de acuerdo con la reivindicación 1.

[0017] En una realización, la invención también se dirige a los compuestos representados en la Tabla IA de acuerdo con la reivindicación 6.

[0018] La invención también está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se dirige a una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica.

[0019] La invención también proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar, solo o en terapia de combinación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB Fórmula IIC, un compuesto de la Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al sujeto; en donde la enfermedad es una que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o de la sobrerregulación de la vía del NO.

[0020] La invención también proporciona el compuesto o composición para su uso en el tratamiento de una enfermedad, condición de salud o trastorno de acuerdo con la reivindicación 8.

[0021] Descripción detallada de la invención

[0022] A continuación se hará referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas.

[0023] Definiciones y terminología general

[0024] En la descripción, cualquier referencia a métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos, etc., debe tomarse como dirigida a los compuestos y composiciones reivindicados para su uso en dichos métodos. Para los fines de esta divulgación, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, y el Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.1994. Además, se describen los principios generales de la química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Smith, M. B. and March, J., eds. John Wiley & Sons, New York: 2001.

[0025] Como se describe en este documento, los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, como se ilustra de manera general a continuación, o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención. La expresión "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la expresión "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido" se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. A menos que se indique de otra forma, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición a menos que se especifique de otra forma. Como será evidente para una persona con conocimientos normales en la técnica, fracciones tales como -H, halógeno, -NO<2>, -CN, -OH, -NH<2>o -OCF<3>no serían grupos sustituibles. Una cadena de alquilo o un anillo son ejemplos no limitantes de fracciones sustituibles.

[0026] La expresión "hasta", como se utiliza en este documento, se refiere a cero o cualquier número entero que sea igual o menor que el número que sigue a la expresión. Por ejemplo, "hasta 3" significa uno cualquiera de 0, 1, 2 o 3. Como se describe aquí, un rango de números especificado de átomos incluye cualquier número entero dentro del mismo. Por ejemplo, un grupo que tiene desde 1-4 átomos podría tener 1, 2, 3 o 4 átomos. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier posición, su definición en cada aparición es independiente de cualquier otra aparición.

[0027] La selección de sustituyentes y combinaciones previstas en esta divulgación son únicamente aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente factibles. Tales opciones y combinaciones serán evidentes para aquellos con conocimientos normales en la técnica y podrán determinarse sin experimentación indebida. El término "estable", como se utiliza en este documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y, en algunas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los fines descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable es aquel que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 25 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Un compuesto químicamente factible es un compuesto que puede ser preparado por un experto en la técnica basándose en las divulgaciones aquí complementadas, si es necesario, con los conocimientos pertinentes de la técnica.

[0029] Un compuesto, tal como los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA u otros compuestos aquí divulgados, pueden estar presentes en su forma libre (por ejemplo, una forma amorfa, o una forma cristalina o un polimorfo). En determinadas condiciones, los compuestos también pueden formar coformas. Tal como se utiliza en este documento, el término coforma es sinónimo del término forma cristalina multicomponente. La formación de una sal está determinada por qué tan grande es la diferencia en el pKas entre los asociados que forman la mezcla. Para los fines de esta divulgación, los compuestos incluyen sales farmacéuticamente aceptables, incluso si el término "sales farmacéuticamente aceptables" no se indica explícitamente.

[0031] A menos que solo se dibuje o nombre específicamente uno de los isómeros, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir todas las formas estereoisoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, atropoisoméricas y cis-trans isoméricas) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, las configuraciones Ra y Sa para cada eje asimétrico, las configuraciones de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionalescisytrans.

[0033] La presente divulgación también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los aquí citados, pero por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentran habitualmente en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular según se especifica están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos de ejemplo que se pueden incorporar en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, y<125>I, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con<3>H y<14>C) son útiles en ensayos de distribución de tejidos compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiado (es decir,<3>H) y carbono-14 (es decir,<14>C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio (es decir,<2>H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor vida mediain vivoo requisitos de dosificación reducidos) y, por lo tanto, puede ser preferible en algunas circunstancias. Isótopos emisores de positrones como<15>O,<13>N,<11>C, y<18>F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los divulgados en los Esquemas y/o en los Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente.

[0035] El término "alifático" o "grupo alifático" o "cadena alifática", como se utiliza en este documento, significa una cadena de hidrocarburo de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación. A menos que se especifique de otra forma, los grupos alifáticos contienen entre de 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-8 átomos de carbono alifáticos. En todavía otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-6 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-4 átomos de carbono alifáticos y, en aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1-3 o de 1-2 átomos de carbono alifáticos. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos. Ejemplos específicos de grupos alifáticos incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, vinilo, sec-butilo, tercbutilo, butenilo, propargilo, acetileno y similares. Un grupo alifático estará representado por el término "C<x-y>"alifático"; en el que x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alifática. El término "alquilo" (tal como en "cadena de alquilo" o "grupo alquilo"), como se utiliza en este documento, se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturada. A menos que se especifique de otra forma, un grupo alquilo contiene de 1-20 átomos de carbono (por ejemplo, de 1-20 átomos de carbono, de 1-10 átomos de carbono, de 1-8 átomos de carbono, de 1-6 átomos de carbono, de 1-4 átomos de carbono o de 1-3 átomos de carbono). Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo estará representado por el término "C<x-y>"alquilo"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena de alquilo.

[0037] El término "alquenilo" (tal como en "cadena de alquenilo" o "grupo alquenilo") se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada con al menos un sitio de insaturación, es decir, un doble enlace sp<2>, carbono-carbono, en el que el radical alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente, orientaciones "E" y "Z". A menos que se especifique de otra forma, un grupo alquenilo contiene de 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, de 2-20 átomos de carbono, de 2-10 átomos de carbono, de 2-8 átomos de carbono, de 2-6 átomos de carbono, de 2-4 átomos de carbono o de 2-3 átomos de carbono). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo y similares. Un grupo alquenilo estará representado por el término "C<x-y>"alquenilo"; en el que x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena de alquenilo.

[0038] El término "alquinilo" (tal como en "cadena de alquinilo" o "grupo alquinilo"), se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado con al menos un sitio de insaturación, es decir, un triple enlace sp carbonocarbono. A menos que se especifique de otra forma, un grupo alquinilo contiene de 2-20 átomos de carbono (por ejemplo, de 2-20 átomos de carbono, de 2-10 átomos de carbono, de 2-8 átomos de carbono, de 2-6 átomos de carbono, de 2-4 átomos de carbono o de 2-3 átomos de carbono). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo y similares. Un grupo alquinilo estará representado por el término "C<x-y>"alquinilo"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman la cadena alquinilo.

[0039] El término "carbocíclico" se refiere a un sistema de anillos formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno. A menos que se especifique de otra forma, a lo largo de esta divulgación, carbociclo se utiliza como sinónimo de "carbociclo no aromático" o "cicloalifático". En algunos casos, el término podría usarse en la expresión "carbociclo aromático", y en este caso se referiría a un "grupo arilo" como se define a continuación. El término "cicloalifático" (o "carbociclo no aromático", "carbociclilo no aromático", "carbocíclico no aromático" o "anillo cicloalifático") se refiere a un hidrocarburo cíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En una realización, el término "cicloalifático" se refiere a un hidrocarburo monocíclico C<3>-<12>. Un anillo cicloalifático estará representado por el término "C<x-y>"cicloalifático"; donde x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo cicloalifático. Los grupos cicloalifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo. Ejemplos de grupos alifáticos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares.

[0040] "Cicloalquilo" o "anillo cicloalquilo", como se utiliza en este documento, se refiere a un sistema de anillo que está completamente saturado y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. En una realización, el término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado monocíclico C<3>-<12>. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, norbornilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo y similares. Un anillo de cicloalquilo estará representado por el término "C<x-y>cicloalquilo"; en el que x e y son el número mínimo y máximo de átomos de carbono que forman el anillo de cicloalquilo.

[0041] "Heterociclo" (o "heterociclilo" o "heterocíclico" o "anillo heterocíclico"), como se usa en este documento, se refiere a un sistema de anillo en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación pero que no es aromático, y que tiene un único punto de unión con el resto de la molécula. A menos que se especifique de otra forma, a través de esta divulgación, heterociclo se utiliza como sinónimo de "heterociclo no aromático". En algunos casos, el término podría usarse en la expresión "heterociclo aromático", y en este caso se referiría a un "grupo heteroarilo" como se define a continuación. En algunas realizaciones, el heterociclo tiene de 3-10 miembros de anillo en el que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre. En otras realizaciones, un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3-7 miembros de anillo (de 2-6 átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos).

[0042] Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-tetrahidropiperazinilo, 2-tetrahidropiperazinilo, 3-tetrahidropiperazinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 1-pirazolinilo, 3-pirazolinilo, 4-pirazolinilo, 5-pirazolinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2-tiazolidinilo, 3-tiazolidinilo, 4-tiazolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-imidazolidinilo, 4-imidazolidinilo, 5-imidazolidinilo.

[0043] El término "heteroarilo" (o "heteroaromático" o "grupo heteroarilo" o "heterociclo aromático" o "anillo heteroarilo") usado solo o como parte de una fracción más grande como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi" se refiere a un anillo que es aromático y contiene uno o más heteroátomos, tiene entre 5 y 6 miembros de anillo y que tiene un solo punto de unión al resto de la molécula. Los anillos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, los siguientes monociclos: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, N-pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 5-tetrazolilo), triazolilo (por ejemplo, 2-triazolilo y 5-triazolilo), 2-tienilo, 3-tienilo, pirazolilo (por ejemplo, 2-pirazolilo), isotiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo.

[0044] El término "átomo de anillo" se refiere a un átomo tal como C, N, O o S que es parte del anillo de un anillo aromático, un anillo cicloalifático, un anillo cicloalquilo, un anillo heterocíclico o un anillo heteroarilo. Un "átomo de anillo sustituible" es un átomo de carbono o nitrógeno del anillo unido con al menos un átomo de hidrógeno.

[0045] El hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente con un grupo sustituyente adecuado. Por tanto, el término "átomo de anillo sustituible" no incluye los átomos de nitrógeno o de carbono del anillo que se comparten cuando dos anillos se fusionan. Además, "átomo de anillo sustituible" no incluye átomos de carbono o nitrógeno del anillo cuando la estructura muestra que ya están unidos a una o más fracciones distintas del hidrógeno y no hay hidrógenos disponibles para la sustitución.

[0046] "Heteroátomo" se refiere a uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, incluyendo cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico, o un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico o heteroarilo, por ejemplo N (tal como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (tal como en pirrolidinilo) o NR<+>(tal como en pirrolidinilo N-sustituido).

[0047] En algunas realizaciones, dos presencias independientes de una variable pueden tomarse junto con el átomo o los átomos a los que está unida cada variable para formar un anillo arilo o heteroarilo de 5-8 miembros o un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-8 miembros. Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos presencias independientes de un sustituyente se toman junto con el átomo o los átomos a los que está unida cada variable incluyen, pero no se limitan a los siguientes: a) dos presencias independientes de un sustituyente que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, donde ambas presencias del sustituyente se toman junto con el átomo al que están unidas para formar un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático o arilo, en el que el grupo está unido al resto de la molécula por un único punto de unión; y b) dos presencias independientes de un sustituyente que están unidas a átomos diferentes y se toman junto con ambos átomos para formar un anillo heterociclilo, heteroarilo, cicloalifático o arilo, en donde el anillo que se forma tiene dos puntos de unión con el resto de la molécula.

[0048] Se apreciará que se pueden formar una variedad de otros anillos cuando se toman dos presencias independientes de un sustituyente junto con el átomo o átomos a los que está unido cada sustituyente.

[0049] Como se describe aquí, un enlace extraído desde un sustituyente al centro de un anillo dentro de un sistema de anillos múltiples (tal como se muestra a continuación), representa la sustitución del sustituyente en cualquier posición sustituible en cualquiera de los anillos dentro del sistema de anillos múltiples. Por ejemplo, la fórmula D3 representa una posible sustitución en cualquiera de las posiciones mostradas en la fórmula D4:

[0052]

[0054] Esto también se aplica a sistemas de anillos múltiples fusionados a sistemas de anillos opcionales (que se representarían mediante líneas de puntos). Por ejemplo, en la fórmula D5, X es un sustituyente opcional tanto para el anillo A como para el anillo B.

[0057]

[0059] Sin embargo, si dos anillos en un sistema de anillos múltiples tienen cada uno sustituyentes diferentes extraídos del centro de cada anillo, entonces, a menos que se especifique de otra forma, cada sustituyente solo representa una sustitución en el anillo al que está unido. Por ejemplo, en la Fórmula D6, Y es un sustituyente opcional solo para el anillo A, y X es un sustituyente opcional solo para el anillo B.

[0062]

[0064] Tal como se utiliza en este documento, el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la molécula, o a otra cadena o anillo, a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi", es decir, -O-alquilo).

[0065] Tal como se utilizan en este documento, los términos "halógeno" o "halo" significan F, Cl, Br o I.

[0066] Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo", "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo, alifático o alcoxi, según sea el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. Por ejemplo un C<1-3>haloalquilo podría ser -CFHCH<2>CHF<2>y un C<1-2>haloalcoxi podría ser -OC(Br)HCHF<2>. Este término incluye grupos alquilo perfluorados, tales como -CF<3>y -CF<2>CF<3>.

[0067] Tal como se utiliza en este documento, el término "ciano" se refiere a -CN o -C≡N.

[0068] Como se usa en el presente documento, un grupo "amino" se refiere a -NH<2>.

[0069] El término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a -OH.

[0070] Como se usa en el presente documento, un "carbonilo", ya sea solo o en conexión con otro grupo, se refiere a -C(O) - o -C(O)H. Por ejemplo, como se usa en el presente documento, un "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo tal como -C(O)O(alquilo).

[0071] Como se usa en este documento, un "oxo" se refiere a =O, en el que oxo está usualmente unido, pero no siempre, a un átomo de carbono (por ejemplo, también puede estar unido a un átomo de azufre). Una cadena alifática puede estar opcionalmente interrumpida por un grupo carbonilo o puede estar opcionalmente sustituida por un grupo oxo, y ambas expresiones se refieren a lo mismo: por ejemplo -CH<2>-C(O)-CH<3>. Cuando un grupo "oxo" se enumera como un posible sustituyente en un anillo u otra fracción o grupo (por ejemplo, una cadena de alquilo), se entenderá que el enlace entre el oxígeno en dicho grupo oxo y el anillo o fracción al que está unido será un enlace doble, aunque a veces puede extraerse genéricamente con una sola línea. Por ejemplo, en el ejemplo que se representa a continuación, J<D>unido al anillo puede seleccionarse entre varios sustituyentes diferentes. Cuando J<D>es oxo, se entenderá que el enlace entre J<D>y el anillo es un doble enlace. Cuando J<D>es un halógeno, se entenderá que el enlace entre J<D>y el anillo es un enlace simple. En algunos casos, por ejemplo cuando el anillo contiene una insaturación o tiene carácter aromático, el compuesto puede existir en dos o más formas tautoméricas posibles. En uno de ellos el enlace entre el grupo oxo y el anillo será un doble enlace. En el otro, se intercambiará un enlace de hidrógeno entre átomos y sustituyentes en el anillo, de modo que el oxo se convierte en un hidroxi y se forma un doble enlace adicional en el anillo. Si bien el compuesto se representa como D7 o D8, ambos se considerarán el conjunto de todos los tautómeros posibles para ese compuesto en particular.

[0074]

[0076] podría ser, por ejemplo:

[0079]

[0081] podría ser, por ejemplo

[0084]

[0086] En todas las demás situaciones, un "enlazador", como se utiliza en este documento, se refiere a un grupo divalente en el que las dos valencias libres están en átomos diferentes (por ejemplo, carbono o heteroátomo) o están en el mismo átomo pero pueden ser sustituidas por dos sustituyentes diferentes. Por ejemplo, un grupo metileno puede ser enlazador de C<1>alquilo (-CH<2>-) que pueden ser sustituidos por dos grupos diferentes, uno para cada una de las valencias libres (por ejemplo, como en Ph-CH<2>-Ph, en el que el metileno actúa como un enlace entre dos anillos de fenilo). El etileno puede ser enlazador de C<2>alquilo (-CH<2>CH<2>-) en el que las dos valencias libres están en átomos diferentes. El grupo amida, por ejemplo, puede actuar como un enlazador cuando se coloca en una posición interna de una cadena (por ejemplo, -CONH-). Los compuestos de la invención se definen aquí por sus estructuras químicas y/o nombres químicos. Cuando se hace referencia a un compuesto tanto por una estructura química como por un nombre químico, y la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química es determinante de la identidad del compuesto.

[0087] Realizaciones compuestas

[0088] La presente invención se refiere a compuestos deFórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC,o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

[0091]

[0094] en donde:

[0095] los anillos A y C constituyen el núcleo de la molécula que tiene la estructura seleccionada de:

[0098]

[0100] en donde el átomo con un símbolo * representa el punto de unión al enlazador de metileno a W-(J<B>)<n>; y el átomo con un símbolo ** representa el punto de unión al anillo D;

[0101] cada J<C>es un sustituyente en un átomo de carbono seleccionado independientemente entre hidrógeno, halógeno, -CN, C<1-4>alifático, C<1-4>haloalquilo o C<1-4>alcoxi;

[0102] W es bien sea:

[0103] i) ausente, y J<B>está conectado directamente al grupo metileno unido al núcleo; n es 1; y J<B>es una cadena de C<1-7>alquilo opcionalmente sustituida por hasta 9 casos de flúor; o

[0104] ii) un anillo B seleccionado entre fenilo o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N, O o S; en donde cuando W es el anillo B, n es 0 o un número entero seleccionado entre 1, 2 o 3;

[0105] cada J<B>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, un anillo C<1-6>alifático, -OR<B>o C<3-8>cicloalifático; en donde cada uno de dicho anillo C<1-6>alifático y cada uno de dicho C<3-8>cicloalifático está sustituido opcional e independientemente con hasta 3 casos de R<3>;

[0106] cada R<B>se selecciona independientemente de un metilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo o un anillo C<3-8>cicloalifático;

[0107] cada R<3>se selecciona independientemente en cada caso entre halógeno, -CN, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -O(C<1-4>alquilo) o -O(C<1-4>haloalquilo);

[0108] J<D2>es hidrógeno, o un sustituyente seleccionado de halógeno, -CN, -NO<2>, -OR<D1>, -C(O)R<D>, -C(O)N(R<D>)<2>, -N(R<D>)<2>, -N(R<D>)C(O)R<D>, -N(R<D>)C(O)OR<D>, -N(R<D>)C(O)N(R<D>)<2>, - OC(O)N(R<D>)<2>, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<D>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros contienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde dicho C<1-6>alifático, dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<D>, dicho anillo C<3-8>cicloalifático, dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

[0110] cada R<D>se selecciona independientemente de hidrógeno, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<f>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<f>, cada dicho anillo C<3-8>cicloalifático, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde cada dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

[0111] R<D1>se selecciona de un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<f>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde dicho C<1-6>alifático, dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<f>, dicho anillo C<3-8>cicloalifático, dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; en donde dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

[0112] cada R<f>se selecciona independientemente de un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de fenilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y en donde cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalifático, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde cada uno de dicho fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

[0114] cada R<5>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, C<1-6>alifático, -(C<1-6>alquilo)-R<6>, -OR<6>, -COR<6>, -C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)C(O)R<6>, -N(R<6>)C(O)OR<6>, -N(R<6>)C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)<2>, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, bencilo o un grupo oxo; en donde si dos casos de R<5>son oxo y -OH u oxo y -OR<6>, no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; y en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada dicha porción de C<1-6>alquilo de la fracción de -(C<1-6>alquilo)-R<6>, cada dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<5>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada dicho bencilo o fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo);

[0116] cada R<5a>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, C<1-6>alifático, -(C<1-6>alquilo)-R<6>, -OR<6a>, -COR<6>, -C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)C(O)R<6>, -N(R<6>)C(O)OR<6>, -N(R<6>)C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)<2>, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, bencilo o un grupo oxo; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; y en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada una de dicha porción de C<1-6>de la fracción de -(C<1-6>alquilo)-R<6>, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>,-O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<5a>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; y en donde cada uno de dicho bencilo y cada uno de dicho fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo) o -O(C<1-4>haloalquilo);

[0118] cada R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, un C<1-6>alifático, fenilo, bencilo, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<6>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho fenilo y cada uno de dicho bencilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo;

[0119] cada R<6a>se selecciona independientemente de un C<1-6>alifático, fenilo, bencilo, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>,-O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de R<6a>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho fenilo y cada uno de dicho bencilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo;

[0120] siempre que el compuesto no sea uno de los dos que se representan a continuación, ni ninguno de sus tautómeros:

[0123]

[0125] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, J<D2>se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -CN, -OR<D1>, -C(O)R<D>, -C(O)N(R<D>)<2>, -N(R<D>)<2>, -N(R<D>)C(O)R<D>, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<D>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo de fenilo y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S. En algunas realizaciones, el C<1-6>alifático, la porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<D>, anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, o un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, puede estar sustituido con hasta 5 casos de R<5>, y cada caso de R<5>puede ser igual o diferente. En algunas de estas realizaciones, R<5>se selecciona en cada caso de halógeno, C<1-6>haloalquilo, -OH, -OCH<3>, -C(O)CF<3>, -NH(CO)O(C<1-6>alifático), -NH<2>, fenilo, -CH<2->heteroarilo, -N(CH<3>)<2>, C<1-6>alifático, -NH(CO)R<6>, u oxo. En otras realizaciones, el anillo de fenilo puede estar sustituido con hasta 5 casos de R<5a>, y cada caso de R<5a>puede ser igual o diferente. En algunas de estas realizaciones, R<5a>se selecciona en cada caso de halógeno, C<1-6>haloalquilo, -OH, -OCH<3>, -C(O)CF<3>, -NH(CO)O(C<1-6>alifático), -NH<2>, fenilo, -CH<2->heteroarilo, -N(CH<3>)<2>, C<1-6>alifático, -NH(CO)R<6>, u oxo.

[0126] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB y Fórmula IIC, J<D2>se selecciona de hidrógeno, halógeno, -NH<2>, -CF<3>, -CH<3>, y -CH<2>OH.

[0127] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, W está ausente y J<B>está conectado directamente al grupo metileno unido al núcleo; n es 1; y J<B>es una cadena C<1-7>alquilo opcionalmente sustituida por hasta 9 casos de flúor.

[0128] En otras realizaciones, el anillo B se selecciona de fenilo, piridina, piridazina, pirazina y pirimidina. En todavía otras realizaciones, el anillo B es fenilo. En aún otras realizaciones, el anillo B es piridina o pirimidina.

[0129] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, n es 1. En otras realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, n es 2. En todavía otras realizaciones de la Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, n es 0. En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, n es 3.

[0130] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, cada J<B>se selecciona independientemente de halógeno y un C<1-6>alifático. En otras realizaciones, cada J<B>se selecciona independientemente de átomos de halógeno. En todavía otras realizaciones, cada J<B>se selecciona independientemente de flúor o cloro. En aún otras realizaciones, cada J<B>es fluoro. En algunas realizaciones, cada J<B>es un C<1-6>alifático. En otras realizaciones, cada J<B>es metilo.

[0131] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, al menos un J<B>es orto a la unión del enlazador de metileno entre el anillo B y el anillo A. En algunas realizaciones, un J<B>es orto a la unión del enlazador de metileno entre los anillos B y el anillo A y es flúor.

[0132] En algunas realizaciones, el núcleo formado por los anillos C y A se selecciona de:

[0135]

[0137] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, el núcleo formado por los anillos C y A se

[0139] selecciona de:

. En otras realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o

[0141] Fórmula IIC, el núcleo formado por los anillos C y A se selecciona de:

[0142] En algunas realizaciones de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, cada J<C>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno o C<1-4>alifático. En otras realizaciones, cada J<C>se selecciona independientemente de hidrógeno, flúor, cloro o metilo.

[0143] En algunas realizaciones, los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC se seleccionan de aquellos numerados en la Tabla IA.

[0145]

[0146]

[0149] 

[0152] 

[0155] 

[0158] 

[0161] 

[0164] 

[0167] 

[0168]

[0169]

[0170]

[0173] 

[0174]

[0176] Sales farmacéuticamente aceptables de la invención.

[0177] La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en este documento, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA. Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA se utilizan en medicina. Sin embargo, las sales que no son farmacéuticamente aceptables pueden ser útiles en la preparación de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula, como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier fracción orgánica o inorgánica que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados forman parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento incluyen aquellas derivadas de los compuestos con ácidos inorgánicos, ácidos orgánicos o bases. En algunas realizaciones, las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos. En otras realizaciones, las sales se pueden preparar a partir de la forma libre del compuesto en una etapa sintética separada.

[0178] Cuando un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA es ácido o contiene un bioisóstero suficientemente ácido, las "sales farmacéuticamente aceptables" adecuadas se refieren a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc y similares. Las realizaciones particulares incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N, N.sup.1-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA es básico o contiene un bioisóstero suficientemente básico, se pueden preparar sales a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos ácidos inorgánicos y orgánicos. Dichos ácidos incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares. Las realizaciones particulares incluyen ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico y tartárico. Otras sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).

[0179] La preparación de las sales farmacéuticamente aceptables descritas anteriormente y otras sales farmacéuticamente aceptables típicas se describe con más detalle en Berg et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.

[0180] Además de los compuestos descritos en este documento, sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden emplearse en composiciones para tratar o prevenir los trastornos identificados en este documento. Composiciones farmacéuticas y métodos de administración.

[0181] En otro aspecto, la invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se dirige a una forma de dosificación farmacéutica que comprende la composición farmacéutica.

[0182] Los compuestos aquí divulgados y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden formularse como composiciones farmacéuticas o "formulaciones".

[0183] Una formulación típica se prepara mezclando un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrofílicos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua y similares. El portador, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y el propósito para el cual se esté formulando un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA. Los disolventes generalmente se seleccionan con base en los disolventes reconocidos por las personas expertas en la técnica como seguros (GRAS, generalmente Considerados como Seguros) para ser administrados a un mamífero. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos, tales como el agua y otros disolventes no tóxicos que sean solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir otros tipos de excipientes tales como uno o más tampones, agentes estabilizadores, antiadherentes, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, aglutinantes, agentes de suspensión, desintegrantes, agentes de relleno, sorbentes, recubrimientos (por ejemplo, entéricos o de liberación lenta), conservantes, antioxidantes, agentes opacificantes, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA o composición farmacéutica de los mismos) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).

[0184] Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una forma estabilizada del compuesto, tal como un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. Un compuesto que tiene el grado de pureza deseado se mezcla opcionalmente con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables, en forma de una formulación liofilizada, polvo molido o una solución acuosa. La formulación puede realizarse mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado y al grado de pureza deseado, con portadores fisiológicamente aceptables. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar entre aproximadamente 3 a aproximadamente 8. Cuando el agente descrito en este documento es una dispersión amorfa sólida formada mediante un proceso con disolvente, se pueden agregar aditivos directamente a la solución de secado por aspersión cuando se forma la mezcla, de modo que el aditivo se disuelve o se suspende en la solución como una suspensión que luego se puede secar por aspersión. Alternativamente, los aditivos se pueden agregar después del proceso de secado por aspersión para ayudar en la formación del producto formulado final.

[0185] El compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosis fácilmente controlable del fármaco y permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito. Se pueden preparar formulaciones farmacéuticas de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para diversas vías y tipos de administración. Pueden existir varias formas de dosificación para el mismo compuesto, ya que diferentes condiciones médicas pueden requerir diferentes vías de administración.

[0187] La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con el material portador para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del sujeto tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación de liberación prolongada destinada a la administración oral a humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo combinado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 95 % de las composiciones totales (peso: peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proporcionar cantidades fácilmente mensurables para su administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada a infusión intravenosa puede contener de aproximadamente 3 a 500 µg del ingrediente activo por mililitro de solución para que pueda ocurrir una infusión de un volumen adecuado a una tasa de aproximadamente 30 mL/hora. Como propuesta general, la cantidad inicial farmacéuticamente efectiva del inhibidor administrado estará en el rango de aproximadamente 0.01-100 mg/kg por dosis, es decir, alrededor de 0.1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por día, siendo el rango inicial típico del compuesto utilizado de 0.3 a 15 mg/kg/día.

[0189] El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en este documento significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal o humano que es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico. La cantidad terapéutica o farmacéuticamente efectiva del compuesto a administrar se regirá por dichas consideraciones y es la cantidad mínima necesaria para mejorar, curar o tratar la enfermedad o trastorno o uno o más de sus síntomas.

[0191] Las composiciones farmacéuticas de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA se formularán, dosificarán y administrarán de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, programas, cursos, vehículos y vías de administración, consistentes con las buenas prácticas médicas. Los factores a tener en cuenta en este contexto incluyen el trastorno particular que se está tratando, el mamífero particular que se está tratando, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administración del agente, el método de administración, la programación de la administración y otros factores conocidos por los médicos, como la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.

[0193] El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva para prevenir o disminuir sustancialmente las probabilidades de adquirir una enfermedad o trastorno o para reducir la gravedad de la enfermedad o trastorno antes de que se adquiera o reducir la gravedad de uno o más de sus síntomas antes de que se desarrollen los síntomas. A grandes rasgos, las medidas profilácticas se dividen entre profilaxisprimaria(para prevenir el desarrollo de una enfermedad) y profilaxissecundaria(mediante la cual la enfermedad ya se ha desarrollado y se protege al paciente contra el empeoramiento de este proceso).

[0195] Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son aquellos que no son tóxicos para los receptores en las dosificaciones y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; fenol, alcohol butílico o bencílico; alquilparabenos tales como metil o propilparabeno; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); proteínas, tales como albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos, incluyendo glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales tales como sodio; complejos metálicos (por ejemplo, complejos de Znproteína); y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN<™>, PLURONICS<™>o polietilenglicol (PEG). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente; en sistemas coloidales de administración de fármacos (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Estas técnicas se divulgan en Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, University of the Sciences in Philadelphia, Eds., 2005 (en adelante, "Remington's").

[0197] Los "sistemas de administración controlada de fármacos" suministran el fármaco al cuerpo de una manera controlada con precisión para adaptarse al fármaco y a las condiciones que se están tratando. El objetivo principal es lograr una concentración terapéutica del fármaco en el sitio de acción durante el tiempo deseado. El término "liberación controlada" se utiliza a menudo para referirse a una variedad de métodos que modifican la liberación del fármaco desde una forma de dosificación. Este término incluye preparaciones etiquetadas tales como "liberación prolongada", "liberación retardada", "liberación modificada" o "liberación sostenida". En general, se puede lograr una liberación controlada de los agentes descritos en este documento mediante el uso de una amplia variedad de portadores poliméricos y sistemas de liberación controlada que incluyen matrices erosionables y no erosionables, dispositivos de control osmótico, diversos dispositivos de reservorio, recubrimientos entéricos y dispositivos de control multiparticulados.

[0199] Las "preparaciones de liberación sostenida" son las aplicaciones más comunes de la liberación controlada. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el compuesto, matrices que tienen la forma de artículos moldeados, por ejemplo películas o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(vinilalcohol)), polilactidas (Patente U.S. No.

[0200] 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etileno-vinilo no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

[0201] También podrán prepararse "preparaciones de liberación inmediata". El objetivo de estas formulaciones es hacer llegar el fármaco al torrente sanguíneo y al sitio de acción lo más rápidamente posible. Por ejemplo, para una disolución rápida, la mayoría de las tabletas están diseñadas para sufrir una desintegración rápida en gránulos y una posterior desagregación en partículas finas. Esto proporciona una mayor área de superficie expuesta al medio de disolución, lo que resulta en una tasa de disolución más rápida.

[0203] Los agentes descritos en este documento se pueden incorporar en un dispositivo de liberación controlada de matriz polimérica erosionable o no erosionable. Por matriz erosionable se entiende erosionable en agua o hinchable en agua o soluble en agua en el sentido de ser erosionable, hinchable o soluble en agua pura o que requiere la presencia de un ácido o base para ionizar la matriz polimérica lo suficiente para provocar erosión o disolución. Cuando entra en contacto con el entorno acuoso de uso, la matriz polimérica erosionable absorbe agua y forma un gel o matriz hinchada en agua que atrapa el agente descrito en este documento. La matriz hinchada acuosa se erosiona, se hincha, se desintegra o se disuelve gradualmente en el entorno de uso, controlando así la liberación de un compuesto descrito en este documento al entorno de uso. Un ingrediente de esta matriz hinchada en agua es el polímero hinchable en agua, erosionable o soluble, que generalmente puede describirse como un osmopolímero, hidrogel o polímero hinchable en agua. Estos polímeros pueden ser lineales, ramificados o reticulados. Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros. En ciertas realizaciones, pueden ser polímeros sintéticos derivados de monómeros de vinilo, acrilato, metacrilato, uretano, éster y óxido. En otras realizaciones, pueden ser derivados de polímeros naturales tales como polisacáridos (por ejemplo quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma xantana y escleroglucano), almidones (por ejemplo dextrina y maltodextrina), coloides hidrofílicos (por ejemplo pectina), fosfátidos (por ejemplo lecitina), alginatos (por ejemplo alginato de amonio, alginato de sodio, potasio o calcio, alginato de propilenglicol), gelatina, colágeno y celulósicos. Los celulósicos son polímeros de celulosa que han sido modificados mediante la reacción de al menos una porción de los grupos hidroxilo en las unidades repetidas de sacárido con un compuesto para formar un sustituyente enlazado a éster o enlazado a éter. Por ejemplo, la etilcelulosa celulósica tiene un sustituyente etilo enlazado a éter unido a la unidad repetida de sacárido, mientras que el acetato de celulosa celulósica tiene un sustituyente acetato enlazado a éster. En ciertas realizaciones, los celulósicos para la matriz erosionable comprenden celulósicos solubles en agua y erosionables en agua que pueden incluir, por ejemplo, etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato butirato de celulosa (CAB), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC). En ciertas realizaciones, los celulósicos comprenden diversos grados de baja viscosidad (MW menor o igual a 50,000 daltons, por ejemplo, el Dow Methocel<™>series E5, E15LV, E50LV y K100LY) y alta viscosidad (MW mayor de 50,000 daltons, por ejemplo, E4MCR, E10MCR, K4M, K15M y K100M y el Methocel<™>series K) HPMC. Otros tipos de HPMC disponibles comercialmente incluyen la serie Shin Etsu Metolose 90SH.

[0205] Otros materiales útiles como material de matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a, pululano, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, acetato de polivinilo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT<®>, Rohm America, Inc., Piscataway, Nueva Jersey) y otros derivados del ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo).

[0207] Alternativamente, los agentes de la presente invención pueden administrarse o incorporarse en un dispositivo de matriz no erosionable. En tales dispositivos, un agente descrito en este documento se distribuye en una matriz inerte. El agente se libera por difusión a través de la matriz inerte. Ejemplos de materiales adecuados para la matriz inerte incluyen plásticos insolubles (por ejemplo, copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, cloruro de polivinilo, polietileno), polímeros hidrofílicos (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona reticulada (también conocida como crospovidona)) y compuestos grasos (por ejemplo, cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos). Estos dispositivos se describen con más detalle en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (2000).

[0208] Como se señaló anteriormente, los agentes descritos en este documento también pueden incorporarse a un dispositivo de control osmótico. Dichos dispositivos generalmente incluyen un núcleo que contiene uno o más agentes como se describe en este documento y un recubrimiento permeable al agua, no soluble y no erosionable que rodea el núcleo que controla la entrada de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso para provocar la liberación del fármaco por extrusión de parte o la totalidad del núcleo al entorno de uso. En ciertas realizaciones, el recubrimiento es polimérico, permeable al agua y tiene al menos un puerto de suministro. El núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico que actúa para absorber agua del entorno circundante a través de dicha membrana semipermeable. El agente osmótico contenido en el núcleo de este dispositivo puede ser un polímero hidrofílico hinchable en agua o puede ser un osmógeno, también conocido como osmoagente. Se genera presión dentro del dispositivo que fuerza al agente o agentes a salir del dispositivo a través de un orificio (de un tamaño diseñado para minimizar la difusión del soluto y evitar la acumulación de una carga de presión hidrostática). Se describen ejemplos no limitativos de dispositivos de control osmótico en la Solicitud de patente U.S. serie No.09/495,061.

[0210] La cantidad de polímeros hidrofílicos hinchables en agua presentes en el núcleo puede variar entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80 % en peso (incluido, por ejemplo, el 10 al 50 % en peso). Ejemplos no limitantes de materiales de núcleo incluyen polímeros acrílicos y vinílicos hidrofílicos, polisacáridos tales como alginato de calcio, óxido de polietileno (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli (metacrilato de 2-hidroxietilo), ácido poli (acrílico), ácido poli (metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP) y PVP reticulado, alcohol polivinílico (PVA), copolímeros de PVA/PVP y copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo, acetato de vinilo y similares, poliuretanos hidrofílicos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa sódica, carragenina, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, policarbofilo, gelatina, goma xantana y glicolato de almidón sódico. Otros materiales incluyen hidrogeles que comprenden redes interpenetrantes de polímeros que pueden formarse por adición o por polimerización por condensación, cuyos componentes pueden comprender monómeros hidrofílicos e hidrófobos tales como los que se acaban de mencionar. Los polímeros hidrofílicos hinchables en agua incluyen, pero no se limitan a, PEO, PEG, PVP, croscarmelosa sódica, HPMC, glicolato de almidón sódico, ácido poliacrílico y versiones reticuladas o mezclas de los mismos.

[0212] El núcleo también puede incluir un osmógeno (u osmoagente). La cantidad de osmógeno presente en el núcleo puede variar entre aproximadamente 2 a aproximadamente 70 % en peso (incluido, por ejemplo, del 10 al 50 % en peso). Las clases típicas de osmógenos adecuados son ácidos orgánicos solubles en agua, sales y azúcares que son capaces de absorber agua para lograr así un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos útiles típicos incluyen, per no se limitan a, sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, manitol, xilitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el osmógeno es glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, xilitol, cloruro de sodio, incluidas combinaciones de los mismos.

[0214] La tasa de administración del fármaco está controlada por factores como la permeabilidad y el espesor del recubrimiento, la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco, el grado de hidrofilicidad de la capa de hidrogel y la superficie del dispositivo. Los expertos en la técnica apreciarán que aumentar el espesor del recubrimiento reducirá la tasa de liberación, mientras que cualquiera de los siguientes factores aumentará la tasa de liberación: aumentar la permeabilidad del recubrimiento, aumentar la hidrofilicidad de la capa de hidrogel, aumentar la presión osmótica de la capa que contiene el fármaco o aumentar el área superficial del dispositivo.

[0216] En ciertas realizaciones, es deseable el arrastre de partículas de los agentes descritos en este documento en el fluido de extrusión durante el funcionamiento de dicho dispositivo osmótico. Para que las partículas se arrastren bien, la forma del fármaco se dispersa en el fluido antes de que las partículas tengan la oportunidad de asentarse en el núcleo de la tableta. Una forma de lograr esto es agregar un desintegrante que sirve para romper el núcleo comprimido en sus componentes en partículas. Ejemplos no limitantes de desintegrantes estándar incluyen materiales como el glicolato de almidón sódico (por ejemplo, Explotab<™>CLV), celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel<™>), celulosa microcristalina silicificada (por ejemplo, ProSolv<™>) y croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol<™>) y otros desintegrantes conocidos por los expertos en la técnica. Dependiendo de la formulación particular, algunos desintegrantes funcionan mejor que otros. Varios desintegrantes tienden a formar geles a medida que se hinchan con el agua, lo que dificulta la administración del fármaco desde el dispositivo. Los desintegrantes no gelificantes y no hinchables proporcionan una dispersión más rápida de las partículas del fármaco dentro del núcleo a medida que el agua ingresa al núcleo. En ciertas realizaciones, los desintegrantes no gelificantes y no hinchables son resinas, por ejemplo, resinas de intercambio iónico. En una realización, la resina es Amberlite<™>IRP 88 (disponible en Rohm and Haas, Filadelfia, PA). Cuando se utiliza, el desintegrante está presente en cantidades que oscilan entre aproximadamente 1-25% del agente central.

[0217] Otro ejemplo de un dispositivo osmótico es una cápsula osmótica. La cubierta de la cápsula o porción de la cubierta de la cápsula puede ser semipermeable. La cápsula puede llenarse con un polvo o líquido que consiste en un agente descrito en este documento, excipientes que absorben agua para proporcionar potencial osmótico y/o un polímero hinchable en agua, u opcionalmente excipientes solubilizantes. El núcleo de la cápsula también puede fabricarse de manera que tenga un agente bicapa o multicapa análogo a las geometrías bicapa, tricapa o concéntricas descritas anteriormente.

[0219] Otra clase de dispositivo osmótico útil en esta invención comprende tabletas hinchables recubiertas, por ejemplo, como se describe en EP378404. Las tabletas hinchables recubiertas comprenden un núcleo de tableta que comprende un agente descrito en este documento y un material hinchable, preferiblemente un polímero hidrofílico, recubierto con una membrana, que contiene orificios o poros a través de los cuales, en el entorno de uso acuoso, el polímero hidrofílico puede extruirse y transportar el agente. Alternativamente, la membrana puede contener porosígenos poliméricos o solubles en agua de bajo peso molecular. Los porosígenos se disuelven en el entorno de uso acuoso, proporcionando poros a través de los cuales el polímero y el agente hidrofílicos pueden extruirse. Ejemplos de porosígenos son polímeros solubles en agua tales como HPMC, PEG y compuestos de bajo peso molecular como glicerol, sacarosa, glucosa y cloruro de sodio. Además, se pueden formar poros en el recubrimiento perforando agujeros en el recubrimiento utilizando un láser u otros medios mecánicos. En esta clase de dispositivos osmóticos, el material de la membrana puede comprender cualquier polímero formador de película, incluidos polímeros que sean permeables o impermeables al agua, siempre que la membrana depositada en el núcleo de la tableta sea porosa o contenga porosígenos solubles en agua o posea un orificio macroscópico para la entrada de agua y la liberación del fármaco. Las realizaciones de esta clase de dispositivos de liberación sostenida también pueden ser multicapa, como se describe, por ejemplo, en EP378404.

[0221] Cuando un agente descrito en este documento es un líquido o un aceite, tal como una formulación de vehículo lipídico, por ejemplo como se describe en WO05/011634El dispositivo de liberación controlada osmótica puede comprender una cápsula de gel blando o gelatina formada con una pared compuesta y que comprende la formulación líquida donde la pared comprende una capa de barrera formada sobre la superficie externa de la cápsula, una capa expansible formada sobre la capa de barrera y una capa semipermeable formada sobre la capa expansible. Un puerto de entrega conecta la formulación líquida con el entorno de uso acuoso. Tales dispositivos se describen, por ejemplo, en US6419952, US6342249, US5324280, US4672850, US4627850, US4203440, y US3995631.

[0223] Como se señaló adicionalmente anteriormente, los agentes descritos en este documento pueden proporcionarse en forma de micropartículas, que generalmente varían en tamaño de aproximadamente 10 µm a aproximadamente 2 mm (incluido, por ejemplo, de aproximadamente 100 µm a 1 mm de diámetro). Estas multipartículas pueden empacarse, por ejemplo, en una cápsula tal como una cápsula de gelatina o una cápsula formada a partir de un polímero soluble en agua tal como HPMCAS, HPMC o almidón; dosificarse como una suspensión o pasta en un líquido; o pueden formarse en una tableta, capsuleta o píldora mediante compresión u otros procesos conocidos en la técnica. Estas multipartículas se pueden fabricar mediante cualquier proceso conocido, como por ejemplo, procesos de granulación húmeda y seca, extrusión/esferonización, compactación con rodillos, solidificación por fusión o recubrimiento por pulverización de núcleos de semillas. Por ejemplo, en procesos de granulación húmeda y seca, el agente descrito en este documento y los excipientes opcionales pueden granularse para formar multipartículas del tamaño deseado.

[0225] Los agentes pueden incorporarse en microemulsiones, que generalmente son dispersiones isotrópicamente transparentes y termodinámicamente estables de dos líquidos inmiscibles, tales como aceite y agua, estabilizados por una película interfacial de moléculas surfactantes (Enciclopedia of Pharmaceutical Technology, New York: Marcel Dekker, 1992, volumen 9). Para la preparación de microemulsiones se necesitan un surfactante (emulsionante), un co-surfactante (co-emulsionante), una fase oleosa y una fase acuosa. Los surfactantes adecuados incluyen cualquier surfactante que sea útil en la preparación de emulsiones, por ejemplo, emulsionantes que normalmente se utilizan en la preparación de cremas. El co-surfactante (o "coemulsionante") generalmente se selecciona del grupo de derivados de poliglicerol, derivados de glicerol y alcoholes grasos. Las combinaciones preferidas de emulsionantes/coemulsionantes se seleccionan generalmente, aunque no necesariamente, del grupo que consiste en: monoestearato de glicerilo y estearato de polioxietileno; palmitoestearato de polietilenglicol y etilenglicol; y triglicéridos caprílicos y cápricos y macrogolglicéridos de oleoil. La fase acuosa incluye no solo agua sino también, típicamente, tampones, glucosa, propilenglicol, polietilenglicoles, preferiblemente polietilenglicoles de menor peso molecular (por ejemplo, PEG 300 y PEG 400), y/o glicerol, y similares, mientras que la fase oleosa generalmente comprenderá, por ejemplo, ésteres de ácidos grasos, aceites vegetales modificados, aceites de silicona, mezclas de mono, di y triglicéridos, mono y diésteres de PEG (por ejemplo, oleoil macrogol glicéridos), etc.

[0227] Los compuestos descritos en este documento se pueden incorporar en formulaciones de nanopartículas, nanoesferas y nanocápsulas farmacéuticamente aceptables (Delie and Blanco-Prieto, 2005, Molecule 10:65-80). Las nanocápsulas generalmente pueden atrapar compuestos de manera estable y reproducible. Para evitar efectos secundarios debidos a la sobrecarga polimérica intracelular, se pueden diseñar partículas ultrafinas (de un tamaño de alrededor de 0.1 µm) utilizando polímeros capaces de degradarsein vivo(por ejemplo, nanopartículas de policianoacrilato biodegradables). Tales partículas se describen en la técnica anterior.

[0228] Los dispositivos implantables recubiertos con un compuesto de esta invención son otra realización de la presente invención. Los compuestos también pueden recubrirse sobre dispositivos médicos implantables, tales como perlas, o coformularse con un polímero u otra molécula, para proporcionar un "depósito de fármaco", permitiendo así que el fármaco se libere durante un período de tiempo más largo que la administración de una solución acuosa del fármaco. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en la U.S. Pat. Nos. 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los recubrimientos suelen ser materiales poliméricos biocompatibles, tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno y vinilo y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden cubrirse opcionalmente además con una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición.

[0230] Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para las vías de administración detalladas en este documento. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington’s. Dichos métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

[0232] Los términos "administrar", "administrando" o "administración" en referencia a un compuesto, composición o formulación de la invención significan introducir el compuesto en el sistema del animal que necesita tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona en combinación con uno o más agentes activos adicionales, se entiende que "administración" y sus variantes incluyen la introducción concurrente y/o secuencial del compuesto y los otros agentes activos.

[0234] Las composiciones descritas en este documento pueden administrarse sistémica o localmente, por ejemplo: por vía oral (por ejemplo, utilizando cápsulas, polvos, soluciones, suspensiones, tabletas, tabletas sublinguales y similares), por inhalación (por ejemplo, con un aerosol, gas, inhalador, nebulizador o similar), al oído (por ejemplo, utilizando gotas para los oídos), por vía tópica (por ejemplo, utilizando cremas, geles, linimentos, lociones, ungüentos, pastas, parches transdérmicos, etc.), por vía oftálmica (por ejemplo, con gotas para los ojos, geles oftálmicos, ungüentos oftálmicos), por vía rectal (por ejemplo, utilizando enemas o supositorios), por vía nasal, bucal, vaginal (por ejemplo, utilizando duchas vaginales, dispositivos intrauterinos, supositorios vaginales, anillos vaginales o tabletas, etc.), a través de un reservorio implantado o similar, o por vía parenteral dependiendo de la gravedad y el tipo de la enfermedad que se esté tratando. El término "parenteral" como se utiliza en este documento incluye, pero no se limita a, técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.

[0236] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable, incluidas, pero no limitadas a, cápsulas, tabletas, suspensiones o soluciones acuosas. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.

[0238] Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico, y/o a) rellenos o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución, como parafina, f) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, magnesio estearato, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. Las tabletas pueden no estar recubiertas o pueden estar recubiertas mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación, para enmascarar un sabor desagradable o retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de ese modo una acción sostenida durante un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera. Se puede emplear un material enmascarador de sabor soluble en agua, tal como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa.

[0239] Las formulaciones de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA que son adecuadas para administración oral se pueden preparar como unidades discretas tales como tabletas, píldoras, trociscos, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, por ejemplo cápsulas de gelatina, jarabes o elixires. Las formulaciones de un compuesto destinado al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas.

[0240] Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente surfactante o dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden fabricar moldeando en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.

[0241] Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con un portador soluble en agua, como polietilenglicol o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente.

[0242] Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y suspensores. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones también pueden contener un demulcente, un conservante, agentes aromatizantes y colorantes y antioxidantes.

[0243] Las formas inyectables estériles de las composiciones descritas en este documento (por ejemplo, para administración parenteral) pueden ser suspensiones acuosas u oleaginosas. Estas suspensiones pueden formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos y estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones de aceite también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se utilizan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables, incluidas emulsiones y suspensiones. Otros surfactantes de uso común, como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también pueden usarse para fines de formulaciones inyectables.

[0244] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los mencionados anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como hidroxianisol butilado o alfa-tocoferol.

[0245] Las suspensiones acuosas de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA contienen los materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga, y agentes dispersantes o humectantes tales como un fosfátido natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán). La suspensión acuosa puede contener también uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

[0246] Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso. Para prolongar el efecto de un compuesto descrito en este documento, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende entonces de su tasa de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma compuesta administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo de aceite. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la relación entre el compuesto y el polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la tasa de liberación del compuesto. Otros ejemplos de polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

[0247] Las soluciones inyectables o microemulsiones pueden introducirse en el torrente sanguíneo del paciente mediante inyección en bolo local. Alternativamente, puede ser ventajoso administrar la solución o microemulsión de tal manera que se mantenga una concentración circulante constante del compuesto instantáneo. Para mantener dicha concentración constante, se puede utilizar un dispositivo de administración intravenosa continua. Un ejemplo de este tipo de dispositivo es la Bomba intravenosa modelo 5400 Deltec CADD-PLUS<™>.

[0248] Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos descritos en este documento con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, cera de abejas, polietilenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo. Otras formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aspersiones.

[0249] Las composiciones farmacéuticas descritas en este documento también pueden administrarse por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluidas enfermedades de los ojos, el oído, la piel o el tracto intestinal inferior. Se pueden preparar fácilmente formulaciones tópicas adecuadas para cada una de estas áreas u órganos.

[0250] Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto descrito en este documento incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según sea necesario. Las formulaciones oftálmicas, las gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Estas formas de dosificación pueden prepararse disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa se puede controlar proporcionando una membrana controladora de tasa o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o un gel. La aplicación tópica para el tracto intestinal inferior se puede efectuar en una formulación de supositorio rectal (ver arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se pueden utilizar parches transdérmicos tópicos.

[0251] Para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más portadores. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en una loción o crema adecuada que contenga los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más portadores farmacéuticamente aceptables. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.

[0252] Para uso oftálmico, las composiciones farmacéuticas pueden formularse como suspensiones micronizadas en solución salina estéril isotónica con pH ajustado o, preferiblemente, como soluciones en solución salina estéril isotónica con pH ajustado, con o sin un conservante tal como cloruro de bencilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, las composiciones farmacéuticas pueden formularse en un ungüento tal como vaselina. Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se pueden aplicar como un ungüento o crema tópica que contiene los ingredientes activos en una cantidad de, por ejemplo, 0.075 a 20 % p/p. Cuando se formulan en forma de ungüento, los ingredientes activos se pueden emplear con una base de ungüento a base de aceite, parafínico o miscible en agua.

[0254] Alternativamente, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (incluido PEG 400) y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir deseablemente un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Ejemplos de dichos potenciadores de la penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados.

[0256] La fase oleosa de las emulsiones preparadas utilizando un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsionante (también conocido como emulgente), deseablemente comprende una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa y un aceite. Se puede incluir un emulsionante hidrofílico junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. En algunas realizaciones, el emulsionante incluye tanto un aceite como una grasa. En conjunto, el o los emulsionantes con o sin estabilizador(es) forman la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulgentes y estabilizadores de emulsión adecuados para su uso en la formulación de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA incluyen Tween<™>-60, Span<™>-80, alcohol cetoestearílico, alcohol bencílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de sodio.

[0258] Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse mediante aerosol nasal o por inhalación. Estas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes convencionales. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula por ejemplo en el rango de 0.1 a 500 micrones (incluyendo partículas en un rango entre 0.1 y 500 micrones en incrementos de micrones tales como 0,5, 1, 30, 35 micrones, etc.) que se administra por inhalación rápida a través del conducto nasal o por inhalación a través de la boca de manera de llegar a los sacos alveolares.

[0260] La composición farmacéutica (o formulación) para su uso puede empacarse de distintas maneras dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente que tiene depositado en su interior la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un conjunto a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el recipiente tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe el contenido del recipiente. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.

[0262] Las formulaciones pueden empacarse en recipientes de dosis unitaria o multidosis, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en estado liofilizado, requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones inyectables extemporáneas se preparan a partir de polvos, gránulos y tabletas estériles del tipo descrito anteriormente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis diaria unitaria, como se describe anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo.

[0264] En otro aspecto, un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular en una composición veterinaria que comprende un portador veterinario. Los portadores veterinarios son materiales útiles para administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de otro modo serían inertes. En la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía parenteral, oral o por cualquier otra vía deseada.

[0265] Métodos terapéuticos

[0266] En otro aspecto, la divulgación también proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar, solo o en terapia de combinación, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, un compuesto de la Tabla IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto; en donde la enfermedad es una que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o de la sobrerregulación de la vía del NO.

[0267] La divulgación también proporciona un método para tratar o prevenir una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar, solo o en terapia de combinación, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, un compuesto de la Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto o una forma de dosificación que comprende la composición farmacéutica, en donde la enfermedad es una que se beneficia de la estimulación de sGC o de un aumento en la concentración de NO o cGMP o ambos, o de la sobrerregulación de la vía del NO.

[0268] La divulgación se refiere al tratamiento de ciertos trastornos mediante el uso de estimuladores de sGC, ya sea solos o en combinación, o sus sales farmacéuticamente aceptables o composiciones farmacéuticas que los comprenden, en un paciente que los necesita.

[0269] La presente divulgación se refiere a estimuladores de la guanilato ciclasa soluble (sGC), formulaciones farmacéuticas de los mismos y su uso, solos o en combinación con uno o más agentes adicionales, para tratar y/o prevenir diversas enfermedades, en donde un aumento en la concentración de NO o un aumento en la concentración de cGMP podría ser deseable. Las enfermedades que se pueden tratar incluyen, pero no se limitan a, hipertensión pulmonar, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, inflamación, trombosis, fibrosis e insuficiencia renal, cirrosis hepática, disfunción eréctil, trastornos sexuales femeninos, trastornos relacionados con la diabetes, trastornos oculares y otros trastornos cardiovasculares relacionados. El aumento de la concentración de cGMP produce vasodilatación, inhibición de la agregación y adhesión plaquetaria, efectos antihipertensivos, efectos antirremodeladores, efectos antiapoptóticos, efectos antiinflamatorios, antifibróticos y efectos de transmisión de señales neuronales. Por lo tanto, los estimuladores de sGC se pueden utilizar para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades y trastornos, incluidos, pero no limitados a, trastornos o afecciones periféricos, pulmonares, hepáticos, cardíacos o cerebrovasculares/endoteliales, trastornos o afecciones urogenitales-ginecológicos o sexuales, enfermedades tromboembólicas, enfermedades isquémicas, trastornos fibróticos, trastornos tópicos o cutáneos, trastornos pulmonares o respiratorios, trastornos renales o hepáticos, trastornos metabólicos, aterosclerosis o trastornos relacionados con los lípidos.

[0270] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una biodisponibilidad reducida indeseable y/o sensibilidad al NO, tales como aquellos asociados con condiciones de estrés oxidativo o estrés nitrosativo.

[0271] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una mayor neuroinflamación. Una realización de la invención es un método para disminuir la neuroinflamación en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación.

[0272] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una mayor neurotoxicidad. Una realización de la invención es un método para reducir la neurotoxicidad en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación.

[0273] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una regeneración neurológica deteriorada. Una realización de la invención es un método para restaurar la neurorregeneración en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación. En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una función sináptica deteriorada. Una realización de la invención es un método para restaurar la función sináptica en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación.

[0274] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por neurotransmisores subregulados. Una realización de la invención es un método para normalizar un neurotransmisor en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación. Específicamente la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. Específicamente la enfermedad es demencia mixta.

[0275] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por un flujo sanguíneo cerebral deteriorado. Una realización de la invención es un método para restablecer el flujo sanguíneo cerebral en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación. En concreto, la enfermedad es la demencia vascular o enfermedad de Alzheimer. En concreto se trata de una enfermedad denominada demencia mixta. En otras realizaciones, el trastorno del CNS se selecciona de lesiones traumáticas (cerradas o abiertas, lesiones penetrantes en la cabeza), lesiones cerebrales traumáticas (LCT) o lesiones no traumáticas (apoplejía, aneurisma, hipoxia) en el cerebro o deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos.

[0276] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de enfermedades y trastornos caracterizados por una mayor neurodegeneración. Una realización de la invención es un método para disminuir la neurodegeneración en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación.

[0277] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC y son neuroprotectores. En particular, los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden ser útiles para proteger las neuronas en un sujeto que lo necesite. En particular, las enfermedades y trastornos son enfermedades o trastornos del CNS como se describe en las secciones (9)-(16) a continuación.

[0278] En otras realizaciones, los compuestos aquí divulgados son estimuladores de sGC que pueden ser útiles en la prevención y/o tratamiento de indicaciones de dolor huérfano. Una realización de la invención es un método para tratar una indicación de dolor huérfano en un sujeto que lo necesita mediante la administración al sujeto cualquiera de los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En particular, la indicación de dolor huérfano se selecciona de miotonía sensible a acetazolamida, síndrome de sensibilización de autoeritrocitos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante tipo 2V, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante intermedia con dolor neuropático, distrofia muscular de cinturas autosómica recesiva tipo 2A, insensibilidad congénita al dolor asociada a canalopatía, dolor crónico que requiere analgesia intraespinal, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor regional complejo tipo 1, síndrome de dolor regional complejo tipo 2, insensibilidad congénita al dolor con hiperhidrosis, insensibilidad congénita al dolor con discapacidad intelectual grave, síndrome de insensibilidad congénita al dolor-hipohidrosis, queratodermia palmoplantar difusa con fisuras dolorosas, síndrome de dolor episódico familiar, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de extremidades inferiores, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de la parte superior del cuerpo, callosidades dolorosas hereditarias, dolor hereditario sensorial y neuropatía autonómica tipo 4, neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica tipo 5, neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica tipo 7, cistitis intersticial, síndrome de hábito marfanoide-neurofibromas orbitarios y sistémicos dolorosos, trastorno de dolor extremo paroxístico, dolor facial idiopático persistente, defectos cualitativos o cuantitativos de la calpaína y síndrome de Tolosa-Hunt.

[0279] A lo largo de esta divulgación, los términos "hipertensión", "hipertensión arterial" o "presión arterial alta (HBP)" se utilizan indistintamente y se refieren a una afección crónica extremadamente común y altamente prevenible en la que la presión arterial (BA) en las arterias es más alta de lo normal. Si no se controla adecuadamente, representa un factor de riesgo importante para varias enfermedades cardiovasculares y renales graves. La hipertensión puede ser una enfermedad primaria, denominada "hipertensión esencial" o "hipertensión idiopática", o puede ser causada por otras enfermedades, en cuyo caso se clasifica como "hipertensión secundaria". La hipertensión esencial representa el 90-95% de todos los casos.

[0280] Como se utiliza en este documento, el término "hipertensión resistente" se refiere a la hipertensión que permanece por encima de la presión arterial objetivo (generalmente menos de 140/90 mmHg, aunque se recomienda un objetivo inferior de menos de 130/80 mmHg para pacientes con diabetes o enfermedad renal comórbida), a pesar del uso concurrente detresagentes antihipertensivos pertenecientes a diferentes clases de fármacos antihipertensivos. Las personas que necesitan cuatro o más fármacos para controlar su presión arterial también se consideran que tienen hipertensión resistente. La hipertensión es una condición comórbida extremadamente común en la diabetes, que afecta a ~20-60 % de los pacientes con diabetes, dependiendo de la obesidad, la etnia y la edad. Este tipo de hipertensión se denomina aquí "hipertensión diabética". En la diabetes tipo 2, la hipertensión suele estar presente como parte del síndrome metabólico de resistencia a la insulina que también incluye obesidad central y dislipidemia. En la diabetes tipo 1, la hipertensión puede reflejar la aparición de nefropatía diabética.

[0282] "Hipertensión pulmonar (PH)", como se utiliza en este documento, es una enfermedad caracterizada por elevaciones sostenidas de la presión arterial en la vasculatura pulmonar (arteria pulmonar, vena pulmonar y capilares pulmonares), lo que resulta en hipertrofia del corazón derecho, que eventualmente conduce a insuficiencia cardíaca derecha y muerte. Los síntomas comunes de la PH incluyen dificultad para respirar, mareos y desmayos, todos ellos exacerbados por el esfuerzo. Sin tratamiento, la esperanza de vida media tras el diagnóstico es de 2.8 años. La PH existe en muchas formas diferentes, que se clasifican según su etiología. Las categorías incluyen hipertensión arterial pulmonar (PAH), PH con enfermedad cardíaca izquierda, PH asociada con enfermedades pulmonares y/o hipoxemia, PH debida a enfermedad trombótica y/o embólica crónica y PH miscelánea. La PAH es poco frecuente en la población general, pero su prevalencia aumenta en asociación con ciertas enfermedades comunes como la infección por VIH, la esclerodermia y la enfermedad de células falciformes. Otras formas de PH son generalmente más comunes que la PAH y, por ejemplo, la asociación de la PH con la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es particularmente preocupante. El tratamiento actual de la hipertensión pulmonar depende del estadio y del mecanismo de la enfermedad.

[0283] Tal como se utiliza en este documento, el término "insuficiencia cardíaca" es un trastorno progresivo de la remodelación miocárdica del ventrículo izquierdo (LV) que culmina en un síndrome clínico complejo en el que el deterioro de la función cardíaca y la congestión circulatoria son las características definitorias y da como resultado un suministro insuficiente de sangre y nutrientes a los tejidos corporales. La afección ocurre cuando el corazón está dañado o sobrecargado de trabajo y no puede bombear toda la sangre que regresa a él desde la circulación sistémica. A medida que se bombea menos sangre, la sangre que regresa al corazón se acumula y el fluido se acumula en otras partes del cuerpo. La insuficiencia cardíaca también afecta la capacidad de los riñones para eliminar sodio y agua, lo que complica adicionalmente la retención de líquidos. La insuficiencia cardíaca se caracteriza por disfunción autonómica, activación neurohormonal y sobreproducción de citocinas, que contribuyen a la insuficiencia circulatoria progresiva. Los síntomas de insuficiencia cardíaca incluyen: disnea (dificultad para respirar) al hacer ejercicio o descansar y despertarse durante la noche debido a una repentina falta de aire, ambos indicativos de edema pulmonar; fatiga o debilidad general, edema de los pies, tobillos y piernas, aumento rápido de peso, tos crónica, incluida la que produce moco o sangre. Dependiendo de su presentación clínica, la insuficiencia cardíaca se clasifica comode nuevo,transitorio o crónico. La insuficiencia cardíaca aguda, es decir, la aparición rápida o gradual de síntomas que requieren tratamiento urgente, puede desarrollarse de novo o como resultado de una descompensación de la insuficiencia cardíaca crónica. La diabetes es una comorbilidad común en pacientes con insuficiencia cardíaca y está asociada con peores resultados, además de comprometer potencialmente la eficacia de los tratamientos. Otras comorbilidades importantes incluyen hipertensión sistémica, obstrucción crónica del flujo aéreo, apnea del sueño, disfunción cognitiva, anemia, enfermedad renal crónica y artritis. La insuficiencia cardíaca izquierda crónica se asocia frecuentemente con el desarrollo de hipertensión pulmonar. La frecuencia de ciertas comorbilidades varía según el género: entre las mujeres, la hipertensión y la enfermedad tiroidea son más comunes, mientras que los hombres padecen con mayor frecuencia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), enfermedad vascular periférica, enfermedad de la arteria coronaria e insuficiencia renal. La depresión es una comorbilidad frecuente de la insuficiencia cardíaca y ambas afecciones pueden complicarse entre sí, y a menudo lo hacen. La caquexia se reconoce desde hace mucho tiempo como una complicación grave y frecuente de la insuficiencia cardíaca, que afecta hasta el 15% de todos los pacientes con insuficiencia cardíaca y se asocia con un mal pronóstico. La caquexia cardíaca se define como la pérdida no voluntaria y no edematosa de al menos el 6% del peso corporal durante un período de seis meses.

[0285] El término "apnea del sueño" se refiere al trastorno respiratorio más común relacionado con el sueño. Es una condición caracterizada por reducciones intermitentes y cíclicas o cese total del flujo de aire, que puede o no implicar obstrucción de la vía aérea superior. Existen tres tipos de apnea del sueño: la apnea obstructiva del sueño, la forma más común, la apnea central del sueño y la apnea mixta del sueño.

[0287] La "apnea central del sueño (CSA)" es causada por un mal funcionamiento de la señal normal del cerebro para respirar, más que por un bloqueo físico de las vías respiratorias. La falta de esfuerzo respiratorio provoca un aumento del dióxido de carbono en la sangre, lo que puede despertar al paciente. La CSA es poco frecuente en la población general, pero es una presencia relativamente común en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica.

[0289] Tal como se utiliza en este documento, el término "síndrome metabólico", "síndrome de resistencia a la insulina" o "síndrome X", se refiere a un grupo o agrupación de condiciones metabólicas (obesidad abdominal, glucosa elevada en ayunas, "dislipidemia" (es decir, niveles elevados de lípidos) y presión arterial elevada (HBP) que ocurren juntas con más frecuencia que por casualidad sola y que juntas promueven el desarrollo de diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular. El síndrome metabólico se caracteriza por un perfil lipídico específico con aumento de triglicéridos, disminución del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (colesterol HDL) y en algunos casos niveles moderadamente elevados de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (colesterol LDL), así como una progresión acelerada de la "enfermedad aterosclerótica" debido a la presión de los factores de riesgo componentes. Existen varios tipos de dislipidemias: "Hipercolesterolemia" se refiere a niveles elevados de colesterol. La hipercolesterolemia familiar es una forma específica de hipercolesterolemia debida a un defecto en el cromosoma 19 (19p13.1-13.3). "Hipergliceridemia" se refiere a niveles elevados de glicéridos (por ejemplo, "hipertrigliceridemia" implica niveles elevados de triglicéridos). "Hiperlipoproteinemia" se refiere a niveles elevados de lipoproteínas (usualmente LDL a menos que se especifique de otra forma).

[0291] Como se utiliza en este documento, el término "enfermedad vascular periférica (PVD)", también conocido comúnmente como "enfermedad arterial periférica (PAOD)" o "enfermedad oclusiva de la arteria periférica (PAOD)", se refiere a la obstrucción de las arterias grandesnodentro de la vasculatura coronaria, del arco aórtico o del cerebro. La PVD puede ser resultado de aterosclerosis, procesos inflamatorios que conducen a estenosis, embolia o formación de trombos. Provoca "isquemia (falta de suministro de sangre)" aguda o crónica. A menudo, el término PVD se utiliza para referirse a los bloqueos ateroscleróticos que se encuentran en las extremidades inferiores. La PVD también incluye un subconjunto de enfermedades clasificadas como enfermedades microvasculares resultantes del estrechamiento episódico de las arterias (por ejemplo, "fenómeno de Raynaud") o del ensanchamiento de las mismas (eritromelalgia), es decir, espasmos vasculares.

[0292] El término "trombosis" se refiere a la formación de un coágulo de sangre ("trombo") dentro de un vaso sanguíneo, obstruyendo el flujo de sangre a través del sistema circulatorio. Cuando se lesiona un vaso sanguíneo, el cuerpo utiliza plaquetas (trombocitos) y fibrina para formar un coágulo de sangre y evitar la pérdida de sangre. Alternativamente, incluso cuando un vaso sanguíneo no está dañado, pueden formarse coágulos de sangre en el cuerpo si se presentan las condiciones adecuadas. Si la coagulación es demasiado grave y el coágulo se desprende, el coágulo que viaja pasa a denominarse "émbolo". El término "tromboembolia" se refiere a la combinación de trombosis y su principal complicación, la "embolia". Cuando un trombo ocupa más del 75% de la superficie del lumen de una arteria, el flujo sanguíneo al tejido irrigado se reduce lo suficiente como para provocar síntomas debido a la disminución de oxígeno (hipoxia) y la acumulación de productos metabólicos como el ácido láctico ("gota"). Una obstrucción superior al 90% puede provocar anoxia, la privación completa de oxígeno, e "infarto", un modo de muerte celular.

[0294] Una "embolia" (en plural embolias) es el evento de alojamiento de un émbolo (una masa intravascular desprendida capaz de obstruir lechos capilares arteriales en un sitio alejado de su origen) en un vaso capilar estrecho de un lecho arterial lo que provoca un bloqueo (oclusión vascular) en una parte distante del cuerpo. Esto no debe confundirse con un trombo que se bloquea en el sitio de origen.

[0296] Una “apoplejía”, o accidente cerebrovascular (CVA) es la pérdida rápida de funciones cerebrales debido a una alteración en el suministro de sangre al cerebro. Esto puede deberse a una “isquemia” (falta de flujo sanguíneo) causada por un bloqueo (trombosis, embolia arterial) o a una hemorragia (fuga de sangre). Como resultado, el área afectada del cerebro no puede funcionar, lo que puede provocar una incapacidad para mover una o más extremidades de un lado del cuerpo, una incapacidad para comprender o formular el habla o una incapacidad para ver un lado del campo visual. Los factores de riesgo de sufrir una apoplejía incluyen la edad avanzada, la hipertensión, una apoplejía previa o un ataque isquémico transitorio (TIA), la diabetes, el colesterol alto, el tabaquismo y la fibrilación auricular. La presión arterial alta es el factor de riesgo modificable más importante de la apoplejía. En ocasiones, una "apoplejía isquémica" se trata en un hospital con trombólisis (también conocida como "destructor de coágulos"), y algunos accidentes cerebrovasculares hemorrágicos se benefician con neurocirugía. La prevención de la recurrencia puede implicar la administración de fármacos antiplaquetarios como aspirina y dipiridamol, el control y la reducción de la hipertensión y el uso de estatinas. Algunos pacientes pueden beneficiarse de la endarterectomía carotídea y el uso de anticoagulantes.

[0298] La "isquemia" es una restricción en el suministro de sangre a los tejidos, lo que provoca una escasez de oxígeno y glucosa necesarios para el metabolismo celular (para mantener vivo el tejido). La isquemia generalmente es causada por problemas con los vasos sanguíneos, con el consiguiente daño o disfunción del tejido. También significa anemia local en una parte determinada del cuerpo, a veces como resultado de congestión (tal como vasoconstricción, trombosis o embolia).

[0300] De acuerdo con el American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, el término “disfunción sexual” abarca una serie de trastornos “caracterizados por alteraciones del deseo sexual y de los cambios psicofisiológicos asociados al ciclo de respuesta sexual”; si bien problemas de este tipo son comunes, sólo se considera que existe disfunción sexual cuando los problemas causan malestar al paciente. La disfunción sexual puede tener origen físico o psicológico. Puede existir como una condición primaria, generalmente de naturaleza hormonal, aunque lo más frecuente es que sea secundaria a otras condiciones médicas o a una terapia farmacológica para dichas condiciones. Todos los tipos de disfunción sexual pueden clasificarse además como crónicos, adquiridos, situacionales o generalizados (o combinaciones de ellos).

[0301] El DSM-IV-TR especifica cinco categorías principales de “disfunción sexual femenina”: trastornos del deseo/interés sexual; “trastornos de la excitación sexual (incluidos los genitales, subjetivos y combinados)”; trastorno orgásmico; dispareunia y vaginismo; y trastorno persistente de la excitación sexual.

[0302] El "trastorno de excitación sexual femenina (FSAD)" se define como una incapacidad persistente o recurrente para alcanzar o mantener niveles suficientes de excitación sexual, lo que causa angustia personal. El FSAD abarca tanto la falta de sentimientos subjetivos de excitación (es decir, trastorno de excitación sexual subjetiva) como la falta de respuestas somáticas como lubricación e hinchazón (es decir, trastorno de excitación sexual genital/física). El FSAD puede tener un origen estrictamente psicológico, aunque generalmente está causado o se complica por factores médicos o fisiológicos. El hipoestrogenismo es la condición fisiológica más común asociada con el FSAD, que conduce a atrofia urogenital y una disminución de la lubricación vaginal.

[0303] Tal como se utiliza en este documento, "disfunción eréctil (ED)" es una disfunción sexual masculina caracterizada por la incapacidad de desarrollar o mantener una erección del pene durante el desempeño sexual. La erección del pene es el efecto hidráulico de la sangre que entra y queda retenida en cuerpos esponjosos dentro del pene. El proceso a menudo se inicia como resultado de la excitación sexual, cuando se transmiten señales desde el cerebro a los nervios del pene. La disfunción eréctil está indicada cuando es difícil producir una erección. Las causas orgánicas más importantes son las enfermedades cardiovasculares y la diabetes, los problemas neurológicos (por ejemplo, traumatismos por cirugía de prostatectomía), las insuficiencias hormonales (hipogonadismo) y los efectos secundarios de los fármacos.

[0304] Tal como se utiliza en este documento, el término "broncoconstricción" se utiliza para definir la constricción de las vías respiratorias en los pulmones debido al endurecimiento del músculo liso circundante, con la consiguiente tos, sibilancia y dificultad para respirar. La afección tiene varias causas, siendo la más común el asma. El ejercicio y las alergias pueden provocar síntomas en una persona que de otro modo sería asintomática. Otras afecciones como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) también pueden presentarse con broncoconstricción.

[0305] Las enfermedades específicas de los trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: hipertensión (por ejemplo, hipertensión diabética, hipertensión arterial, hipertensión pulmonar, hipertensión resistente, enfermedad arterial periférica, etc.), insuficiencia cardíaca (por ejemplo, disfunción diastólica ventricular izquierda (LVDD) y disfunción sistólica ventricular izquierda (LVSD), apnea del sueño asociada con insuficiencia cardíaca), enfermedad arterioesclerótica (por ejemplo, aterosclerosis), trastornos tromboembólicos (por ejemplo, hipertensión pulmonar tromboembólica crónica, trombosis, apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), embolia, embolia pulmonar), enfermedad de Alzheimer, enfermedades renales o del riñón (por ejemplo, fibrosis renal, enfermedad renal isquémica, fallo renal, insuficiencia renal, enfermedad renal crónica), enfermedad hepática (por ejemplo, fibrosis hepática o cirrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH)), enfermedad respiratoria (por ejemplo, fibrosis pulmonar, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial), trastornos sexuales (por ejemplo, disfunción eréctil, disfunción sexual masculina y femenina, atrofia vaginal), anemia de células falciformes, enfermedad de células falciformes (SCD), enfermedades o trastornos neuroinflamatorios, enfermedades y trastornos del CNS, trastornos gastrointestinales (por ejemplo, acalasia o acalasia esofágica) y trastornos metabólicos (por ejemplo, trastornos relacionados con los lípidos).

[0306] Otras enfermedades específicas o trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: deterioro de la memoria asociado a la edad, demencia mixta, trastornos del sueño y vigilia y síndrome de Sneddon.

[0307] Otras enfermedades específicas o trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: dolor agudo, síndrome de dolor central, neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático, neuropatía diabética, fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático asociado con una enfermedad del CNS, neuropatía periférica diabética dolorosa, dolor posoperatorio, dolor tónico y dolor visceral.

[0308] Otras enfermedades específicas o trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de un estimulador de sGC de la invención incluyen, pero no se limitan a: mal de altura (montaña), enfermedad de vasos pequeños cerebrales, vasculitis cerebral, vasoespasmo cerebral, insuficiencia cardíaca diabética (HF diabética), angiopatía diabética, edema macular diabético, microangiopatías diabéticas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), encefalopatía hepática, moyamoya, nefropatía no diabética y disfagia de Parkinson.

[0309] Otras enfermedades específicas que pueden tratarse o prevenirse mediante la administración de un estimulador de GCs de la invención incluyen, pero no se limitan a: angina de pecho, ataxia telangliectasia, trastorno del espectro autista, fatiga crónica, encefalopatía traumática crónica (CTE), deterioro cognitivo asociado a la diabetes, deterioro cognitivo asociado a la esclerosis múltiple, deterioro cognitivo asociado a la apnea obstructiva del sueño, deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia (CIAS), deterioro cognitivo asociado a la anemia de células falciformes, conmoción cerebral, disfagia, fibrosis ocular, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, glioblastoma, inflamación causada por malaria cerebral (SoC), inflamación causada por enfermedad infecciosa, discapacidad intelectual, angina microvascular, neovascularización coroidea miópica, neuromielitis óptica, dolor neuropático con esclerosis múltiple, dolor neuropático con culebrilla (herpes zóster), dolor neuropático con cirugía de columna, demencia de Parkinson, neuropatías periféricas y autonómicas, degeneración periférica de la retina, síndrome de estrés postraumático, neuralgia postherpética, dolor postoperatorio. demencia, vitroretinopatía proliferativa, fibrosis inducida por radiación, radiculopatía, epilepsia refractaria, oclusión de la vena retiniana, síndrome de Sjögren, lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, subluxaciones espinales, tauopatías, úlceras y degeneración macular húmeda relacionada con la edad.

[0310] Los compuestos de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o Tabla IA, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, como estimuladores de sGC, son útiles en la prevención y/o tratamiento de los siguientes tipos de enfermedades, afecciones y trastornos que pueden beneficiarse de la estimulación de sGC o una sobrerregulación de la vía del NO:

[0311] (1) Trastornos/afecciones vasculares/endoteliales periféricos, pulmonares, hepáticos, renales, cardíacos o cerebrales, o enfermedades relacionadas de otro modo con la circulación:

[0312] ● trastornos relacionados con la hipertensión arterial y la disminución del flujo sanguíneo coronario, como aumento de la presión arterial coronaria aguda y crónica, hipertensión arterial y trastornos vasculares resultantes de complicaciones cardíacas y renales (por ejemplo, enfermedad cardíaca, apoplejía, isquemia cerebral, insuficiencia renal); hipertensión resistente, hipertensión diabética, insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción diastólica o sistólica; insuficiencia coronaria; arritmias; reducción de la precarga ventricular; hipertrofia cardíaca; insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal; hipertensión portal; disfunción o lesión endotelial;

[0313] ● trastornos tromboembólicos e isquemias tales como infarto de miocardio, apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), ataques isquémicos transitorios (TIAs); tromboanginitis obstructiva; angina de pecho estable o inestable; espasmos coronarios, angina variante, angina de Prinzmetal; prevención de la reestenosis después de terapias de trombólisis; trastornos trombogénicos;

[0314] ● demencia, demencia vascular, vasoespasmo cerebral;

[0315] ● enfermedad arterial periférica, enfermedad arterial oclusiva periférica; enfermedad vascular periférica; hipertonía; síndrome o fenómeno de Raynaud, isquemia crítica de miembros, vasculitis; embolia periférica; claudicación intermitente; crisis vasooclusiva; distrofias musculares de Duchenne y Becker; anomalías de la microcirculación; control de la fuga o permeabilidad vascular;

[0316] ● choque; sepsis; choque cardiogénico; control de la activación leucocitaria; inhibición o modulación de la agregación plaquetaria;

[0317] ● afecciones pulmonares/respiratorias tales como hipertensión pulmonar, hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada (por ejemplo trombosis localizada e hipertrofia del corazón derecho); hipertonía pulmonar; hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica; fibrosis quística; broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar; síndrome de dificultad respiratoria aguda; fibrosis pulmonar, trasplante de pulmón;

[0318] ● hipertensión pulmonar asociada o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, hipertensión de los grupos I, II, III, IV y V de la OMS, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, miocardiopatía, fibrosis mediastínica, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, trastornos respiratorios del sueño, apnea del sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, anemia de células falciformes, otros trastornos de la coagulación, tromboembolia crónica, embolia pulmonar (debida a tumor, parásitos o material extraño), enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X, linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos (tal como los debidos a adenopatía, tumor o mediastinitis fibrosante);

[0319] ● enfermedades o afecciones arterioescleróticas tales como la aterosclerosis (por ejemplo, asociada con lesión endotelial, adhesión y agregación de plaquetas y monocitos, proliferación y migración de músculo liso); reestenosis (por ejemplo, desarrollada después de terapias de trombólisis, angioplastias transluminales percutáneas (PTAs), angioplastias coronarias transluminales percutáneas (PTCAs) y baipás); inflamación; ● enfermedad cardiovascular asociada con el síndrome metabólico (por ejemplo, obesidad, dislipidemia, diabetes, presión arterial alta); trastornos relacionados con los lípidos como dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, enfermedad del hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y hepatitis; preeclampsia; progresión de la enfermedad renal poliquística; grasa subcutánea; obesidad;

[0320] ● cirrosis hepática, asociada con enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, colágeno fibroso hepático y acumulación total de colágeno; enfermedad hepática de origen necroinflamatorio y/o inmunológico; y trastornos del sistema urogenital, como fibrosis renal e insuficiencia renal resultante de enfermedades renales crónicas o insuficiencia (por ejemplo debido a acumulación/depósito y lesión tisular, esclerosis progresiva, glomerulonefritis); hipertrofia de próstata; esteatohepatitis no alcohólica o NASH;

[0321] ● esclerosis sistémica;

[0322] ● fibrosis intersticial cardíaca; remodelación y fibrosis cardíaca; hipertrofia cardíaca;

[0323] ● enfermedades gastrointestinales tal como la acalasia o la acalasia esofágica; y

[0324] ● otras enfermedades o afecciones: metástasis de cáncer, osteoporosis, gastroparesia; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas, enfermedades asociadas con disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados con una disminución de la producción de óxido nítrico.

[0325] (2) isquemia, daño por reperfusión; isquemia/reperfusión asociada con trasplante de órganos, trasplante de pulmón, trasplante pulmonar, trasplante cardíaco; conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes con traumatismos;

[0326] (3) trastornos sexuales, ginecológicos y urológicos de las siguientes afecciones: disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina (por ejemplo, disfunción de la excitación sexual femenina, trastorno de la excitación sexual hipoactiva), atrofia vaginal, dispanuria, vaginitis atrófica; hiperplasia prostática benigna (BPH) o hipertrofia o agrandamiento, obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de dolor vesical (BPS), cistitis intersticial (IC), vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia; nefropatía diabética; (4) enfermedades o trastornos oculares: glaucoma, retinopatía, retinopatía diabética (incluida la proliferativa y no proliferativa), blefaritis, síndrome del ojo seco, síndrome de Sjögren;

[0327] (5) enfermedades o trastornos auditivos: pérdida auditiva, pérdida parcial o total de la audición; sordera parcial o total; tinnitus; pérdida de audición inducida por ruido;

[0328] (6) trastornos o afecciones tópicas o cutáneas: fibrosis dérmica, esclerodermia, fibrosis cutánea;

[0329] (7) cicatrización de heridas: por ejemplo en diabéticos; mejora de la perfusión microvascular (por ejemplo, después de una lesión, para contrarrestar la respuesta inflamatoria en los cuidados perioperatorios), fisuras anales, úlceras diabéticas;

[0330] (8) otras enfermedades o afecciones: metástasis de cáncer, osteoporosis, gastroparesia; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas, enfermedades asociadas con disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados con una disminución de la producción de óxido nítrico; acalasia o acalasia esofágica.

[0331] (9) Enfermedades, afecciones o trastornos del CNS, por ejemplo: Enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular (VD), deterioro cognitivo vascular, demencia mixta, demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome CADASIL), degeneración lobar frontotemporal o demencia, demencia asociada al VIH (incluido el deterioro neurocognitivo asintomático (ANI), el trastorno neurocognitivo menor (MND) y la demencia asociada al VIH (HAD) (también llamada complejo de demencia del SIDA (ADC) o encefalopatía por VIH), demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve o MCI), glaucoma, enfermedad de Huntington (o corea de Huntington, HD) o un defecto cognitivo asociado con la HD; esclerosis múltiple (MS) (incluida Síndrome clínicamente aislado (CIS), MS remitente-recidivante (RRMS), MS progresiva primaria (PPMS) y MS progresiva secundaria (SPMS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson (PD), parkinsonismo plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD);

[0332] (10) un trastorno o afección del CNS seleccionado de enfermedad de Alzheimer o enfermedad pre-Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada o enfermedad de Alzheimer moderada a grave

[0333] (11) un trastorno del CNS se selecciona de traumatismos (cerrados o abiertos), lesiones penetrantes en la cabeza, lesión cerebral traumática (TBI) que incluye, por ejemplo, conmociones cerebrales y encefalopatía traumática crónica (CTE), lesión no traumática del cerebro (por ejemplo, apoplejía (incluida apoplejía isquémica), aneurisma, hipoxia) o deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos;

[0334] (12) una enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de distonías, incluidas, por ejemplo, distonía generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, de reacción distónica aguda y genética/primaria; y discinesias, incluidas, por ejemplo, discinesia aguda, crónica/tardía y no motora e inducida por levodopa (LID); (13) una enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de trastornos caracterizados por una reducción relativa de la plasticidad sináptica y de los procesos sinápticos, incluidos, por ejemplo, el síndrome del cromosoma X frágil, el trastorno de Rhett, el síndrome de Williams, el síndrome de Renpenning, los trastornos del espectro autista, incluido el autismo, el síndrome de Asperger, el trastorno generalizado del desarrollo y el trastorno desintegrativo infantil;

[0335] (14) Un trastorno del CNS es el dolor neuropático;

[0336] (15) un trastorno del CNS es un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo seleccionado entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, un trastorno delirante, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo compulsivo (OCD), un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad, un trastorno de pánico, un trastorno de estrés postraumático (PTSD); y

[0337] (16) Un trastorno del CNS se selecciona de el cerebro quimioterapéutico, la conducta adictiva inducida por levodopa, el alcoholismo, la dependencia de narcóticos (incluidas, entre otras, las anfetaminas, los opiáceos u otras sustancias) y el abuso de sustancias.

[0338] En algunas realizaciones, la invención se refiere a un método para tratar una enfermedad, condición de salud o trastorno en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las Fórmulas descritas anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto que necesita tratamiento, en donde la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de una de las enfermedades enumeradas anteriormente.

[0339] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de un trastorno o condición periférica, pulmonar, hepática, renal, cardíaca o cerebrovascular/endotelial, o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación seleccionada de: aumento de la presión arterial coronaria aguda y crónica, hipertensión arterial y trastorno vascular resultante de complicaciones cardíacas y renales, enfermedad cardíaca, apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), isquemia cerebral, insuficiencia renal; hipertensión resistente, hipertensión diabética, insuficiencia cardíaca congestiva; disfunción diastólica o sistólica; insuficiencia coronaria; arritmias; reducción de la precarga ventricular; hipertrofia cardíaca; insuficiencia cardíaca/síndrome cardiorrenal; hipertensión portal; disfunción o lesión endotelial; infarto de miocardio; apoplejía o ataques isquémicos transitorios (TIAs); tromboanginitis obstructiva; angina de pecho estable o inestable; espasmos coronarios, angina variante, angina de Prinzmetal; reestenosis como resultado de terapias de trombólisis y trastornos trombogénicos.

[0340] En todavía otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de un trastorno o condición vascular/endotelial periférico o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación seleccionada de: enfermedad arterial periférica, enfermedad arterial oclusiva periférica; enfermedad vascular periférica; hipertonías; síndrome o fenómeno o enfermedad de Raynaud; isquemia crítica de miembros; vasculitis; embolia periférica; claudicación intermitente; crisis vasooclusiva; distrofias musculares de Duchenne y Becker; anomalías de la microcirculación; y problemas de fuga o permeabilidad vascular.

[0341] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno o condición pulmonar o una enfermedad relacionada de otro modo con la circulación seleccionada de: hipertensión pulmonar; hipertensión arterial pulmonar y remodelación vascular pulmonar asociada; trombosis localizada; hipertrofia cardíaca derecha; hipertonía pulmonar; hipertensión pulmonar primaria, hipertensión pulmonar secundaria, hipertensión pulmonar familiar, hipertensión pulmonar esporádica, hipertensión pulmonar precapilar, hipertensión pulmonar idiopática, arteriopatía pulmonar trombótica, arteriopatía pulmonar plexogénica; fibrosis quística; broncoconstricción o broncoconstricción pulmonar; síndrome de dificultad respiratoria aguda; fibrosis pulmonar y trasplante de pulmón. En algunas de estas realizaciones, la hipertensión pulmonar es hipertensión pulmonar asociada o relacionada con: disfunción ventricular izquierda, hipoxemia, hipertensión de los grupos I, II, III, IV y V de la OMS, enfermedad de la válvula mitral, pericarditis constrictiva, estenosis aórtica, miocardiopatía, fibrosis mediastínica, fibrosis pulmonar, drenaje venoso pulmonar anómalo, enfermedad venooclusiva pulmonar, vasculitis pulmonar, enfermedad vascular del colágeno, enfermedad cardíaca congénita, hipertensión venosa pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, respiración alterada durante el sueño, apnea del sueño, trastornos de hipoventilación alveolar, exposición crónica a gran altitud, enfermedad pulmonar neonatal, displasia alveolocapilar, enfermedad de células falciformes, trastornos de la coagulación, tromboembolia crónica; embolia pulmonar, debido a tumor, parásitos o material extraño; enfermedad del tejido conectivo, lupus, esquistosomiasis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfisema, bronquitis crónica, hemangiomatosis capilar pulmonar; histiocitosis X; linfangiomatosis y vasos pulmonares comprimidos debido a adenopatía, tumor o mediastinitis fibrosante.

[0342] En todavía otras realizaciones, la condición o trastorno de salud es un trastorno o condición vascular o endotelial o una enfermedad relacionada de otra manera con la circulación seleccionada de: enfermedades arterioescleróticas; aterosclerosis, aterosclerosis asociada con lesión endotelial, aterosclerosis asociada con adhesión y agregación de plaquetas y monocitos, aterosclerosis asociada con proliferación y migración de músculo liso; reestenosis, reestenosis desarrollada después de terapias de trombólisis; reestenosis desarrollada después de angioplastias transluminales percutáneas; reestenosis desarrollada después de angioplastias coronarias transluminales percutáneas y bypass; inflamación; enfermedad cardiovascular asociada con síndrome metabólico (por ejemplo, obesidad, dislipidemia, diabetes, presión arterial alta); trastornos relacionados con lípidos tales como dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sitosterolemia, enfermedad del hígado graso, esteatosis, esteatohepatitis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) y hepatitis; preeclampsia; progresión de la enfermedad renal poliquística; grasa subcutánea; y la obesidad.

[0343] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de demencia, demencia vascular o vasoespasmo cerebral.

[0344] En aún otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de cirrosis hepática, cirrosis hepática asociada con enfermedad hepática crónica, fibrosis hepática, activación de células estrelladas hepáticas, colágeno fibroso hepático y acumulación total de colágeno; y enfermedad hepática de origen necroinflamatorio o inmunológico.

[0345] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno del sistema urogenital seleccionado entre fibrosis renal; insuficiencia renal resultante de enfermedades renales crónicas o insuficiencia; insuficiencia renal debido a acumulación o depósito y lesión tisular, esclerosis progresiva o glomerulonefritis; e hipertrofia prostática.

[0346] En algunas realizaciones, el trastorno es una enfermedad del CNS, una afección de salud o un trastorno seleccionado entre enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular, demencia mixta, deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome CADASIL), degeneración lobar frontotemporal o demencia, demencia asociada al VIH (incluido el deterioro neurocognitivo asintomático (ANI), el trastorno neurocognitivo menor (MND) y la demencia asociada al VIH (HAD) (también llamada complejo de demencia del SIDA [ADC] o encefalopatía por VIH), demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve, MCI), glaucoma, enfermedad de Huntington (o corea, HD) o un defecto cognitivo asociado con la HD; esclerosis múltiple (MS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson, parkinsonismo plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD).

[0347] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno o condición del CNS seleccionado entre enfermedad de Alzheimer o enfermedad pre-Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada o enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

[0348] En otras realizaciones, el trastorno del CNS se selecciona de lesiones traumáticas (traumatismos craneoencefálicos penetrantes, cerrados o abiertos), lesiones cerebrales traumáticas (TBI) o lesiones no traumáticas (apoplejía (en particular, apoplejía isquémica), aneurisma, hipoxia) en el cerebro o deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos.

[0349] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de distonías, que incluyen, por ejemplo, distonía generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, de reacción distónica aguda y genética/primaria; y discinesias, que incluyen, por ejemplo, discinesia aguda, crónica/tardía y no motora e inducida por levodopa (LID).

[0350] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de trastornos caracterizados por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos que incluyen, por ejemplo, síndrome del cromosoma X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista, incluido el autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno desintegrativo infantil.

[0351] En otras realizaciones, el trastorno del CNS es dolor neuropático.

[0352] En otras realizaciones, el trastorno del CNS es un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo seleccionado entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, un trastorno delirante, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo compulsivo (OCD), un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad, un trastorno de pánico, un trastorno de estrés postraumático (PTSD). En otras realizaciones, el trastorno del CNS se selecciona de cerebro de quimioterapia, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos (incluyendo, entre otros, anfetaminas, opiáceos u otras sustancias) y abuso de sustancias.

[0353] En algunas realizaciones, la enfermedad o trastorno es acalasia o acalasia esofágica.

[0354] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es esteatohepatitis no alcohólica o NASH.

[0355] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es esclerosis sistémica.

[0356] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno cardíaco seleccionado entre fibrosis intersticial cardíaca; remodelación y fibrosis cardíaca e hipertrofia cardíaca.

[0357] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de isquemia, daño por reperfusión; isquemia/reperfusión asociada con trasplante de órganos, trasplante de pulmón, trasplante pulmonar o trasplante cardíaco; conservación de sustituyentes sanguíneos en pacientes con traumatismos. En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno sexual, ginecológico o urológico seleccionado entre disfunción eréctil; impotencia; eyaculación precoz; disfunción sexual femenina; disfunción de la excitación sexual femenina; trastorno de la excitación sexual hipoactiva; atrofia vaginal, dispanuria, vaginitis atrófica; hiperplasia prostática benigna (BPH) o hipertrofia o agrandamiento; obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de dolor de vejiga (BPS); cistitis intersticial (IC); vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia; nefropatía diabética.

[0358] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de atrofia vaginal, dispanuria y vaginitis atrófica.

[0359] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de hiperplasia prostática benigna (BPH) o hipertrofia o agrandamiento; obstrucción de la salida de la vejiga; síndrome de dolor de vejiga (BPS); cistitis intersticial (IC); vejiga hiperactiva, vejiga neurogénica e incontinencia.

[0360] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es una condición sexual seleccionada entre disfunción eréctil, impotencia, eyaculación precoz, disfunción sexual femenina, disfunción de la excitación sexual femenina y trastorno de la excitación sexual hipoactiva.

[0361] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es nefropatía diabética.

[0362] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno son distrofias musculares de Duchenne y Becker.

[0363] En otras realizaciones, la enfermedad es una enfermedad o trastorno ocular seleccionado entre glaucoma, retinopatía, retinopatía diabética (incluida la proliferativa y no proliferativa), blefaritis, síndrome del ojo seco y síndrome de Sjögren.

[0364] En otras realizaciones, la enfermedad es una enfermedad o trastorno auditivo seleccionado entre discapacidad auditiva, pérdida auditiva parcial o total; sordera parcial o total; tinnitus; y pérdida auditiva inducida por ruido. En otras realizaciones, la enfermedad es un trastorno o afección tópica o cutánea seleccionada entre fibrosis dérmica, esclerodermia y fibrosis cutánea.

[0365] En otras realizaciones, el tratamiento implica la cicatrización de heridas; cicatrización de heridas en diabéticos; mejora de la perfusión microvascular; mejora de los problemas de perfusión microvascular después de una lesión; tratamiento de fisuras anales; y tratamiento de úlceras diabéticas.

[0366] En otras realizaciones, la enfermedad o condición se selecciona de metástasis de cáncer; osteoporosis; gastroparesia; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas; enfermedades asociadas con disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados con una producción disminuida de óxido nítrico.

[0367] En otras realizaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad del CNS. En algunas realizaciones, la enfermedad, afección o trastorno del CNS se selecciona de enfermedad de Alzheimer (AD), esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig), síndrome de Down, demencia, demencia vascular (VD), deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger (encefalopatía arteriosclerótica subcortical), arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL o síndrome CADASIL), degeneración o demencia lobar frontotemporal, demencia asociada al VIH, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil (deterioro cognitivo leve o MCI), glaucoma, enfermedad de Huntington (o corea de Huntington, HD), esclerosis múltiple (MS), atrofia multisistémica (MSA), enfermedad de Parkinson (PD), Parkinsonismo Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski (parálisis supranuclear progresiva), trastorno por déficit de atención (ADD) y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD).

[0368] En otras realizaciones, la enfermedad, condición de salud o trastorno es un trastorno o condición del CNS seleccionado entre enfermedad de Alzheimer o enfermedad pre-Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada o enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

[0369] En otras realizaciones, el trastorno del CNS se selecciona de lesiones penetrantes en la cabeza traumáticas (cerradas o abiertas), lesión cerebral traumática (TBI), lesión no traumática del cerebro (por ejemplo, apoplejía, aneurisma, hipoxia) o deterioro o disfunción cognitiva resultante de lesiones cerebrales o trastornos neurodegenerativos.

[0370] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de una distonía, que incluye, por ejemplo, distonía generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, genética/primaria o reacción distónica aguda; o una discinesia, que incluye, por ejemplo, discinesia aguda, crónica/tardía y no motora e inducida por levodopa (LID).

[0371] En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno del CNS se selecciona de trastornos caracterizados por una reducción relativa en la plasticidad sináptica y los procesos sinápticos que incluyen, por ejemplo, síndrome del cromosoma X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, trastornos del espectro autista (ASD), autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo o trastorno desintegrativo infantil.

[0372] En otras realizaciones, el trastorno del CNS es dolor neuropático.

[0373] En otras realizaciones, el trastorno del CNS es un trastorno psiquiátrico, mental, del estado de ánimo o afectivo seleccionado entre un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, un trastorno delirante, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo compulsivo (OCD), un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad, un trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD). En otras realizaciones, el trastorno del CNS se selecciona de cerebro de quimioterapia, comportamiento adictivo inducido por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos (incluyendo, entre otros, anfetaminas, opiáceos u otras sustancias) y abuso de sustancias.

[0374] En otras realizaciones, la enfermedad o condición se selecciona de metástasis de cáncer; osteoporosis; gastroparesia; dispepsia funcional; complicaciones diabéticas; enfermedades asociadas con disfunción endotelial y trastornos neurológicos asociados con una producción disminuida de óxido nítrico.

[0375] En otras realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona de deterioro de la memoria asociado a la edad, demencia mixta, trastornos del sueño y vigilia y síndrome de Sneddon.

[0376] En otras realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona de dolor agudo, síndrome de dolor central, neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático, neuropatía diabética, fibromialgia, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor neuropático asociado con una enfermedad del CNS, neuropatía periférica diabética dolorosa, dolor posoperatorio, dolor tónico y dolor visceral.

[0377] En otras realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona de mal de altura (montaña), enfermedad de vasos pequeños cerebrales, vasculitis cerebral, vasoespasmo cerebral, insuficiencia cardíaca diabética (HF diabética), angiopatía diabética, edema macular diabético, microangiopatías diabéticas, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada (HFpEF), encefalopatía hepática, moyamoya, nefropatía no diabética y disfagia de Parkinson.

[0378] En otras realizaciones, la enfermedad o afección se selecciona de angina, ataxia telangliectasia, trastorno del espectro autista, fatiga crónica, encefalopatía traumática crónica (CTE), deterioro cognitivo asociado con diabetes, deterioro cognitivo asociado con esclerosis múltiple, deterioro cognitivo asociado con apnea obstructiva del sueño, deterioro cognitivo asociado con esquizofrenia (CIAS), deterioro cognitivo asociado con anemia falciforme, conmoción cerebral, disfagia, fibrosis ocular, enfermedad de Fabry, enfermedad de Gaucher, glioblastoma, inflamación causada por malaria cerebral (SoC), inflamación causada por enfermedad infecciosa, discapacidad intelectual, angina microvascular, neovascularización coroidea miópica, neuromielitis óptica, dolor neuropático con esclerosis múltiple, dolor neuropático con culebrilla (herpes zóster), dolor neuropático con cirugía de columna, demencia de Parkinson, neuropatías periféricas y autonómicas, degeneración periférica de la retina, síndrome de estrés postraumático, neuralgia posherpética, demencia posoperatoria, vitroretinopatía proliferativa, fibrosis inducida por radiación, radiculopatía, refractaria epilepsia, oclusión de la vena retiniana, síndrome de Sjögren, lesión de la médula espinal, atrofia muscular espinal, subluxaciones espinales, tauopatías, úlceras y degeneración macular húmeda relacionada con la edad.

[0379] En otras realizaciones, la enfermedad o condición se selecciona de una indicación de dolor huérfana. En particular, la indicación de dolor huérfano se selecciona de miotonía sensible a acetazolamida, síndrome de sensibilización de autoeritrocitos, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante tipo 2V, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth autosómica dominante intermedia con dolor neuropático, distrofia muscular de cinturas autosómica recesiva tipo 2A, insensibilidad congénita al dolor asociada a canalopatía, dolor crónico que requiere analgesia intraespinal, síndrome de dolor regional complejo, síndrome de dolor regional complejo tipo 1, síndrome de dolor regional complejo tipo 2, insensibilidad congénita al dolor con hiperhidrosis, insensibilidad congénita al dolor con discapacidad intelectual grave, síndrome de insensibilidad congénita al dolor-hipohidrosis, queratodermia palmoplantar difusa con fisuras dolorosas, síndrome de dolor episódico familiar, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de extremidades inferiores, síndrome de dolor episódico familiar con afectación predominante de la parte superior del cuerpo, callosidades dolorosas hereditarias, dolor hereditario sensorial y neuropatía autonómica tipo 4, neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica tipo 5, neuropatía hereditaria sensitiva y autonómica tipo 7, cistitis intersticial, síndrome del hábito marfanoide con neurofibromas orbitarios y sistémicos dolorosos, trastorno de dolor extremo paroxístico, dolor facial idiopático persistente, defectos cualitativos o cuantitativos de la calpaína y síndrome de Tolosa-Hunt.

[0380] En otra realización, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de dispositivos implantados, tales como stents. Un stent es un “tubo” de malla que se inserta en un conducto o pasaje natural del cuerpo para prevenir o contrarrestar una constricción del flujo localizada inducida por una enfermedad. El término también puede referirse a un tubo utilizado para mantener abierto temporalmente dicho conducto natural y permitir el acceso para la cirugía.

[0381] Un stent de elución de fármacos (DES) es un stent periférico o coronario (un andamio) que se coloca en arterias periféricas o coronarias estrechas y enfermas y que libera lentamente un fármaco para bloquear la proliferación celular, generalmente la proliferación de células musculares lisas. Esto evita la fibrosis que, junto con los coágulos (trombos), podrían de otro modo bloquear la arteria implantada, un proceso llamado reestenosis. El stent generalmente se coloca dentro de la arteria periférica o coronaria por un cardiólogo intervencionista o un radiólogo intervencionista durante un procedimiento de angioplastia. Los fármacos que se utilizan habitualmente en el DES para bloquear la proliferación celular incluyen paclitaxel o análogos de la rapamicina. En algunas realizaciones de la invención, un estimulador de sGC de la invención se puede administrar por medio de un stent de elución de fármacos recubierto con dicho estimulador de sGC. Un stent de elución de fármacos recubierto con un estimulador de sGC de la invención puede ser útil en la prevención de la reestenosis y trombosis del stent durante intervenciones coronarias percutáneas. Un stent de elución de fármacos recubierto con un estimulador de sGC de la invención puede ser capaz de prevenir la proliferación celular suave así como ayudar a la revascularización y regeneración del tejido endotelial de la arteria en la que se inserta el stent.

[0382] Una alternativa a la intervención coronaria percutánea para el tratamiento de la angina intratable debida a enfermedad oclusiva de la arteria coronaria es el procedimiento denominado Injerto de Baipás de la Arteria Coronaria (CABG). El CABG sólo proporciona un alivio de un proceso en curso que se complica adicionalmente por el rápido desarrollo de la aterosclerosis del injerto. El injerto de vena safena es el conducto más comúnmente utilizado en la cirugía CABG. El éxito clínico a largo plazo del CABG venoso se ve obstaculizado por tres razones principales: aterosclerosis acelerada del injerto, endotelización incompleta y trombosis. En algunas realizaciones, un estimulador de sGC de la invención se puede utilizar para la prevención de la falla del injerto safeno durante el CABG. Los compuestos de la invención pueden ayudar al proceso de endotelización y ayudar a prevenir la trombosis. En esta indicación, el estimulador de sGC se administra localmente en forma de gel.

[0383] Los términos "enfermedad", "trastorno" y "afección" pueden usarse indistintamente aquí para referirse a una condición médica o patológica mediada por sGC, cGMP y/o NO.

[0384] Tal como se utilizan en este documento, los términos "sujeto" y "paciente" se utilizan indistintamente. Los términos "sujeto" y "paciente" se refieren a un animal (por ejemplo, un ave tal como un pollo, una codorniz o un pavo, o un mamífero), específicamente un "mamífero" que incluye un no primate (por ejemplo, una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja, un conejo, una cobaya, una rata, un gato, un perro y un ratón) y un primate (por ejemplo, un mono, un chimpancé y un ser humano), y más específicamente un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto es un animal no humano, como un animal de granja (por ejemplo, un caballo, una vaca, un cerdo o una oveja) o una mascota (por ejemplo, un perro, un gato, una cobaya o un conejo). En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano.

[0385] La invención también proporciona un método para tratar una de las enfermedades, afecciones y trastornos anteriores en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto que necesita el tratamiento. Alternativamente, la invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de una de estas enfermedades, afecciones y trastornos en un sujeto que necesita el tratamiento. La invención proporciona además un método para preparar o fabricar un medicamento útil para tratar una de estas enfermedades, afecciones y trastornos que comprende el uso de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC, Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0386] El término "muestra biológica", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una muestrain vitrooex vivo, e incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material biopsiado obtenido de un mamífero o extractos del mismo; sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, líquido linfático, líquido ocular, humor vítreo, fluido cerebroespinal (CSF) u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.

[0387] "Tratar", "tratando" o "tratamiento" con respecto a un trastorno o enfermedad se refiere a aliviar o anular la causa y/o los efectos del trastorno o enfermedad. Tal como se utilizan en el presente documento, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la reducción o mejora de la progresión, gravedad y/o duración de una afección mediada por sGC, cGMP y/o NO, o la mejora de uno o más síntomas (preferiblemente, uno o más síntomas discernibles) de dicha afección (es decir, "controlar" sin "curar" la afección), como resultado de la administración de una o más terapias (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos como un compuesto o composición de la invención). En realizaciones específicas, los términos "tratar"; "tratamiento" y "tratando" se refieren a la mejora de al menos un parámetro físico medible de una condición mediada por sGC, cGMP y/o NO. En otras realizaciones, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la inhibición de la progresión de una condición mediada por sGC, cGMP y/o NO, ya sea físicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible o fisiológicamente mediante, por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico, o ambos.

[0388] El término "prevenir" como se utiliza en este documento se refiere a administrar un medicamento de antemano para evitar o prevenir la aparición de uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno. La persona con conocimientos normales en la técnica médica reconoce que el término "prevenir" no es un término absoluto. En la técnica médica se entiende hacer referencia a la administración profiláctica de un fármaco para disminuir sustancialmente la probabilidad o gravedad de una condición, o síntoma de la condición y este es el sentido que se pretende en esta divulgación. The Physician’s Desk Reference, un texto estándar en el campo, utiliza el término “prevenir” cientos de veces. Tal como se utilizan en dicho documento, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" con respecto a un trastorno o enfermedad, se refieren a evitar la causa, los efectos, los síntomas o la progresión de una enfermedad o trastorno antes de que la enfermedad o trastorno se manifieste por completo.

[0389] En una realización, los métodos de la invención son una medida preventiva o "preventiva" para un paciente, específicamente un ser humano, que tiene una predisposición (por ejemplo, una predisposición genética) a desarrollar una enfermedad, trastorno o síntoma relacionado con sGC, cGMP y/o NO.

[0390] En otras realizaciones, los métodos de la invención son una acción de prevención o una acción “preventiva" para un paciente, específicamente un ser humano, que padece una enfermedad, trastorno o condición que lo pone en riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o síntoma relacionado con sGC, cGMP o NO.

[0391] Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden utilizar solos o en terapia de combinación para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno mediado, regulado o influenciado por sGC, cGMP y/o NO.

[0392] Los compuestos y composiciones aquí descritos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluidos, sin limitación, perros, gatos, ratones, ratas, hámsteres, jerbos, cobayas, conejos, caballos, cerdos y ganado.

[0393] En otras realizaciones, la invención proporciona un método para estimular la actividad de sGC en una muestra biológica, que comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto o composición de la invención. El uso de un estimulador de sGC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos conocidos por una persona experta en la materia. Ejemplos de dichos propósitos incluyen, sin limitación, ensayos biológicos y almacenamiento de muestras biológicas.

[0394] Terapias de combinación

[0395] Los compuestos y composiciones farmacéuticas descritos en este documento se pueden utilizar en terapia de combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Para el tratamiento combinado con más de un agente activo, donde los agentes activos están en formulaciones de dosificación separadas, los agentes activos pueden administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, simultánea o posterior a la administración del otro agente.

[0396] Cuando se coadministra con otros agentes, por ejemplo, cuando se coadministra con otro analgésico, una "cantidad efectiva" del segundo agente dependerá del tipo de fármaco utilizado. Se conocen dosificaciones adecuadas para los agentes aprobados y el experto en la técnica puede ajustarlas según la condición del sujeto, el tipo de afecciones que se esté tratando y la cantidad de un compuesto descrito en este documento que se esté utilizando. En los casos en que no se indique expresamente ninguna cantidad, se deberá suponer una cantidad efectiva. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento se pueden administrar a un sujeto en un rango de dosificación de entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10.000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 3000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal/día, aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.

[0397] Cuando se emplea una "terapia de combinación", se puede lograr una cantidad efectiva utilizando una primera cantidad de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una segunda cantidad de un agente terapéutico adecuado adicional.

[0398] En una realización de esta invención, un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad efectiva (es decir, cada uno en una cantidad que sería terapéuticamente efectiva si se administrara sola). En otra realización, el compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC y el agente terapéutico adicional se administran cada uno en una cantidad que por sí sola no proporciona un efecto terapéutico (una dosis subterapéutica). En aún otra realización, el compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC se puede administrar en una cantidad efectiva, mientras que el agente terapéutico adicional se administra en una dosis subterapéutica. En todavía otra realización, el compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC se puede administrar en una dosis subterapéutica, mientras que el agente terapéutico adicional, por ejemplo, un agente terapéutico contra el cáncer adecuado, se administra en una cantidad efectiva.

[0399] Tal como se utiliza en este documento, los términos "en combinación" o "coadministración" se pueden usar indistintamente para referirse al uso de más de una terapia (por ejemplo, uno o más agentes profilácticos y/o terapéuticos). El uso de los términos no restringe el orden en que se administran las terapias (por ejemplo, agentes profilácticos y/o terapéuticos) a un sujeto.

[0400] La coadministración abarca la administración de la primera y segunda cantidad de los compuestos de una manera esencialmente simultánea, tal como en una única composición farmacéutica, por ejemplo, una cápsula o tableta que tiene una relación fija de primera y segunda cantidad, o en múltiples cápsulas o tabletas separadas para cada una. Además, dicha coadministración también abarca el uso de cada compuesto de manera secuencial en cualquier orden. Cuando la coadministración implica la administración separada de la primera cantidad de un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC y una segunda cantidad de un agente terapéutico adicional, los compuestos se administran suficientemente cerca en el tiempo para tener el efecto terapéutico deseado. Por ejemplo, el período de tiempo entre cada administración que puede resultar en el efecto terapéutico deseado, puede variar de minutos a horas y puede determinarse teniendo en cuenta las propiedades de cada compuesto, como potencia, solubilidad, biodisponibilidad, vida media plasmática y perfil cinético. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC y el segundo agente terapéutico se pueden administrar en cualquier orden dentro de aproximadamente 24 horas entre sí, dentro de aproximadamente 16 horas entre sí, dentro de aproximadamente 8 horas entre sí, dentro de aproximadamente 4 horas entre sí, dentro de aproximadamente 1 hora entre sí o dentro de aproximadamente 30 minutos entre sí.

[0401] Más específicamente, una primera terapia (por ejemplo, un agente profiláctico o terapéutico tal como un compuesto descrito en este documento) se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o después de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) la administración de una segunda terapia (por ejemplo, una agente profiláctico o terapéutico (tal como un agente anticancerígeno) a un sujeto. Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto de Fórmula IIA, Fórmula IIB, Fórmula IIC o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea administrados por separado o en la misma composición farmacéutica incluyen, pero no se limitan a:

[0402] (1) Factor liberador derivado del endotelio (EDRF) o gas NO.

[0403] (2) Donantes de NO tales como un nitrosotiol, un nitrito, una sidnonimina, un NONOato, una N-nitrosamina, una N-hidroxinitrosamina, una nitrosimina, nitrotirosina, un dióxido de diazetina, una oxatriazol 5-imina, una oxima, una hidroxilamina, una N-hidroxiguanidina, una hidroxiurea o un furoxano. Algunos ejemplos de este tipo de compuestos incluyen: trinitrato de glicerilo (también conocido como GTN, nitroglicerina, nitroglicerina y trinitroglicerina), el éster de nitrato de glicerol; nitroprusiato de sodio (SNP), en donde una molécula de óxido nítrico se coordina con el metal hierro formando un complejo bipiramidal cuadrado; 3-morfolinosidnonimina (SIN-1), un compuesto zwitteriónico formado por la combinación de una morfolina y una sidnonimina; S-nitroso-N-acetilpenicilamina (SNAP), un derivado de aminoácido N-acetilado con un grupo funcional nitrosotiol; dietilentriamina/NO (DETA/NO), un compuesto de óxido nítrico unido covalentemente a dietilentriamina; un éster de fenilo m-nitroximetilo de ácido acetilsalicílico. Ejemplos más específicos de algunas de estas clases de donantes de NO incluyen: los nitrovasodilatadores clásicos, tales como los ésteres orgánicos de nitrato y nitrito, que incluyen nitroglicerina, nitrito de amilo, dinitrato de isosorbida, 5-mononitrato de isosorbida y nicorandil; isosorbida (Dilatrate<®>-SR, Imdur<®>, Ismo<®>, Isordil<®>, Isordil<®>, Titradose<®>, Monoket<®>), 3-morfolinosidnonimina; clorhidrato de linsidomina ("SIN-1"); S-nitroso-N-acetilpenicilamina ("SNAP"); S-nitrosoglutatión (GSNO), nitroprusiato de sodio, mono-etil-éster de S-nitrosoglutatión (GSNO-éster), 6-(2-hidroxi-1-metil-nitrosohidrazino)-N-metil-1-hexanamina o NONOato de dietilamina.

[0404] (3) Otras sustancias que aumentan las concentraciones de cGMP tales como la protoporfirina IX, el ácido araquidónico y los derivados de fenilhidrazina.

[0405] (4) Sustratos de la óxido nítrico sintasa: por ejemplo, análogos basados en N-hidroxiguanidina, tales como N[G]-hidroxi-L-arginina (NOHA), 1-(3, 4-dimetoxi-2-clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina y PR5 (1-(3, 4-dimetoxi-2-clorobencilidenoamino)-3-hidroxiguanidina); derivados de L-arginina (tales como homo-Arg, homo-NOHA, N-terc-butiloxi- y N-(3-metil-2-butenil)oxi-L-arginina, canavanina, ácido épsilon guanidina-carpoico, agmatina, hidroxil-agmatina y L-tirosil-L-arginina); N-alquil-N'-hidroxiguanidinas (tales como N-ciclopropil-N'-hidroxiguanidina y N-butil-N'-hidroxiguanidina), N-aril-N'-hidroxiguanidinas (tales como N-fenil-N'-hidroxiguanidina y sus derivados para-sustituidos que portan sustituyentes -F, -Cl, -metilo, -OH, respectivamente); derivados de guanidina tales como 3-(trifluorometil) propilguanidina.

[0406] (5) Compuestos que potencian la transcripción de eNOS.

[0407] (6) NO activadores de sGC independientes del hemo, incluidos, pero no limitados a: BAY 58-2667 (descrito en la publicación de patente DE19943635)

[0410]

[0412] HMR-1766 (ataciguat sódico, descrito en la publicación de patente WO2000002851)

[0415]

[0417] S 3448 (2-(4-cloro-fenilsulfonilamino)-4,5-dimetoxi-N-(4-(tiomorfolina-4-sulfonil)-fenil)-benzamida (descrita en publicaciones de patentes DE19830430 y WO2000002851)

[0420]

y

[0421] HMR-1069 (Sanofi-Aventis).

[0422] (7) Estimulantes de sGC dependientes del hemo e independientes del NO, incluidos, pero no limitados a: YC-1 (ver publicaciones de patentes EP667345 y DE19744026)

[0423]

[0425] riociguat (BAHÍA 63-2521, Adempas<®>, descrito en DE19834044)

[0427]

[0429] neliciguat (BAY 60-4552, descrito en WO 2003095451)

[0431]

[0433] vericiguat (BAY 1021189)

[0435]

[0437] BAY 41-2272 (descrito en DE19834047 y DE19942809)

[0439]

[0441] BAY 41-8543 (descrito en DE19834044)

[0442]

[0444] etriciguat (descrito en WO 2003086407)

[0447]

[0449] CFM-1571 (descrito en la publicación de patente WO2000027394)

[0452]

[0454] A-344905, su análogo de acrilamida A-350619 y el análogo de aminopirimidina A-778935

[0457]

[0459] y otros estimuladores de sGC descritos en una de las publicaciones US20090209556, US8455638, US20110118282 (WO2009032249), US20100292192, US20110201621, US7947664, US8053455 (WO2009094242), US20100216764, US8507512, (WO2010099054) US20110218202 (WO2010065275), US20130012511 (WO2011119518), US20130072492 (WO2011149921), US20130210798 (WO2012058132) y otros compuestos descritos en Tetrahedron Letters (2003), 44(48): 8661-8663.

[0460] (8) Compuestos que inhiben la degradación de cGMP, tales como:

[0461] Inhibidores de la PDE5, tales como por ejemplo, sildenafil (Viagra)<®>) y agentes relacionados como avanafil, lodenafil, mirodenafil, citrato de sildenafil (Revatio<®>), tadalafilo (Cialis<®>o Adcirca<®>), vardenafilo (Levitra<®>) y udenafil; alprostadil; dipiridamol y PF-00489791;

[0462] Inhibidores de la PDE9, tales como, por ejemplo, PF-04447943; y

[0463] Inhibidores de la PDE10 tales como, por ejemplo, PF-02545920 (PF-10).

[0464] (9) Bloqueadores de los canales de calcio de los siguientes tipos:

[0465] bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos tales como amlodipino (Norvasc<®>), aranidipino (Sapresta<®>), azelnidipino (Calblock<®>), barnidipino (HypoCa<®>), benidipino (Coniel<®>), cilnidipino (Atelec<®>, Cinalong<®>, Siscard<®>), clevidipina (Cleviprex<®>), diltiazem, efonidipino (Landel<®>), felodipino (Plendil<®>), lacidipino (Motens<®>, Lacipil<®>), lercanidipino (Zanidip<®>), manidipino (Calslot<®>, Madipine<®>), nicardipina (Cardene<®>, Carden SR<®>), nifedipina (Procardia<®>, Adalat<®>), nilvadipina (Nivadil<®>), nimodipina (Nimotop<®>), nisoldipina (Baymycard<®>, Sular<®>, Syscor<®>), nitrendipino (Cardif<®>, Nitrepina<®>, Baylotensina<®>), pranidipino (Acalas<®>), isradipina (Lomir<®>); bloqueadores de los canales de calcio de fenilalquilamina tales como el verapamilo (Calan<®>, Isoptin<®>)

[0468]

[0470] y gallopamil (Procorum<®>, D600);

[0471] benzotiazepinas tales como diltiazem (Cardizem<®>)

[0474]

e

[0475] inhibidores no selectivos de los canales de calcio tales como mibefradil, bepridil, fluspirileno y fendilina. (10) Los antagonistas del receptor de endotelina (ERAs), tales como el receptor dual (ET<A>y ET<B>) antagonista del receptor de endotelina bosentán (Tracleer<®>), sitaxentan (Thelin<®>) o ambrisentán (Letairis<®>).

[0476] (11) Derivados o análogos de la prostaciclina, tales como la prostaciclina (prostaglandina I<2>), epoprostenol (prostaciclina sintética, Flolan<®>), treprostinil (Remodulin<®>), iloprost (Ilomedin<®>), iloprost (Ventavis<®>); y formas orales e inhaladas de Remodulin<®>en desarrollo.

[0477] (12) Antihiperlipidémicos tales como los siguientes tipos:

[0478] secuestradores de ácidos biliares como colestiramina, colestipol, colestilan, colesevelam o sevelamer; estatinas como atorvastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, pitavastatina, rosuvastatina y pravastatina; inhibidores de la absorción del colesterol tal como ezetimiba;

[0479] otros agentes reductores de lípidos como éster etílico de icosapento, ésteres etílicos de ácidos omega-3, reducol;

[0480] derivados del ácido fíbrico tales como clofibrato, bezafibrato, clinofibrado, gemfibrozil, ronifibrato, binifibrato, fenofibrato, ciprofibrato, fenofibrato de colina;

[0481] derivados del ácido nicotínico tales como acipimox y niacina;

[0482] combinaciones de estatinas, niacina y suplementos inhibidores de la absorción intestinal de colesterol (ezetimiba y otros) y fibratos; y

[0483] Terapias antiplaquetarias tales como el bisulfato de clopidogrel.

[0484] (13) Anticoagulantes, tales como los siguientes tipos:

[0485] cumarinas (antagonistas de la vitamina K) tal como la warfarina (Coumadin<®>), cenocumarol, fenprocumón y fenindiona;

[0486] heparina y derivados tales como heparina de bajo peso molecular, fondaparinux e idraparinux; inhibidores directos de la trombina tales como argatrobán, lepirudina, bivalirudina, dabigatrán y ximelagatrán (Exanta<®>); y

[0487] activadores del plasminógeno tisular, utilizados para disolver coágulos y desbloquear arterias, tales como la alteplasa.

[0488] (14) Fármacos antiplaquetarios tales como, por ejemplo, topidogrel, ticlopidina, dipiridamol y aspirina.

[0489] (15) Inhibidores de la ACE, por ejemplo los siguientes tipos:

[0490] agentes que contienen sulfhidrilo tales como captopril (Capoten<®>) y zofenopril;

[0491] agentes que contienen dicarboxilato tales como enalapril (Vasotec/Renitec<®>), ramipril (Altace<®>/Tritace<®>/Ramace<®>/Ramiwin<®>), quinapril (Accupril<®>), perindopril (Coversyl<®>/Aceón<®>), lisinopril (Lisodur<®>/Lopril<®>/Novatec<®>/Prinivil<®>/Zestril<®>) y benazepril (Lotensin<®>);

[0492] agentes que contienen fosfonatos tales como fosinopril;

[0493] inhibidores de la ACE de origen natural, tales como casoquininas y lactoquininas, que son productos de degradación de la caseína y el suero que se producen naturalmente después de la ingestión de productos lácteos, especialmente leche cultivada;

[0494] los lactotripéptidos Val-Pro-Pro e Ile-Pro-Pro producidos por el probióticoLactobacillus helveticuso derivado de la caseína que también tiene funciones inhibidoras de la ACE y antihipertensivas;

[0495] otros inhibidores de la ACE como alacepril, delapril, cilazapril, imidapril, trandolapril, temocapril, moexipril y pirapril.

[0496] (16) Terapia de oxígeno suplementario.

[0497] (17) Betabloqueantes, tales como los siguientes tipos:

[0498] agentes no selectivos tales como alprenolol, bucindolol, carteolol, carvedilol, labetalol, nadolol, penbutolol, pindolol, oxprenonol, acebutolol, sotalol, mepindolol, celiprolol, arotinolol, tertatolol, amosulalol, nipradilol, propranolol y timolol;

[0499] Agentes β<1>-selectivos tales como cebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, celiprolol, hidrocloruro de dobutamina, maleato de irsogladina, carvedilol, talinolol, esmolol, metoprolol y nebivolol; y

[0500] Agentes β<2>-selectivos tales como la butaxamina.

[0501] (18) Agentes antiarrítmicos tales como los siguientes tipos:

[0502] Tipo I (bloqueadores de los canales de sodio) como quinidina, lidocaína, fenitoína, propafenona;

[0503] Tipo III (bloqueadores de los canales de potasio), como amiodarona, dofetilida y sotalol; y

[0504] Tipo V como la adenosina y la digoxina.

[0505] (19) Diuréticos como los diuréticos tiazídicos, por ejemplo clorotiazida, clortalidona e hidroclorotiazida, bendroflumetiazida, ciclopentiazida, meticlotiazida, politiazida, quinetazona, xipamida, metolazona, indapamida, cicletanina; diuréticos de asa, como furosemida y toresamida; diuréticos ahorradores de potasio como amilorida, espironolactona, canrenoato de potasio, eplerenona y triamtereno; combinaciones de estos agentes; otros diuréticos como acetazolamida y carperitida.

[0506] (20) Vasodilatadores de acción directa como clorhidrato de hidralazina, diazóxido, nitroprusiato de sodio, cadralazina; otros vasodilatadores como dinitrato de isosorbida y 5-mononitrato de isosorbida.

[0507] (21) Vasodilatadores exógenos como Adenocard<®>y bloqueadores alfa.

[0508] (22) Antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa-1 como prazosina, indoramina, urapidil, bunazosina, terazosina y doxazosina; péptido natriurético auricular (ANP), etanol, inductores de histamina, tetrahidrocannabinol (THC) y papaverina.

[0509] (23) Broncodilatadores de los siguientes tipos:

[0510] agonistas β<2>de acción corta, tales como albutamol o albuterol (Ventolin<®>) y terbutalina;

[0511] agonistas β<2>de acción prolongada (LABA) como salmeterol y formoterol;

[0512] anticolinérgicos como pratropio y tiotropio; y

[0513] teofilina, un broncodilatador e inhibidor de la fosfodiesterasa.

[0514] (24) Corticosteroides como beclometasona, metilprednisolona, betametasona, prednisona, prednisolona, triamcinolona, dexametasona, fluticasona, flunisolida, hidrocortisona y análogos de corticosteroides como budesonida.

[0515] (25) Suplementos dietéticos como, por ejemplo, aceites omega-3, ácido fólico, niacina, zinc, cobre, raíz de ginseng rojo coreano, ginkgo, corteza de pino,Tribulus terrestris,arginina,Avena sativa,hierba de cabra en celo, raíz de maca, muira puama, saw palmetto y polen de flores suecas; vitamina C, vitamina E, vitamina K2; suplementos de testosterona, parche transdérmico de testosterona; zoraxel, naltrexona, bremelanotida y melanotan II.

[0516] (26) Antagonistas del receptor PGD2.

[0517] (27) Inmunosupresores como la ciclosporina (ciclosporina A, Sandimmune<®>, Neoral<®>), tacrolimus (FK-506, Prograf<®>), rapamicina (Sirolimus<®>Rapamune<®>) y otros inmunosupresores de tipo FK-506, micofenolato, por ejemplo, micofenolato de mofetilo (CellCept<®>).

[0518] (28) Antiasmáticos no esteroideos como los agonistas β2 como terbutalina, metaproterenol, fenoterol, isoetarina, albuterol, salmeterol, bitolterol y pirbuterol; combinaciones de agonistas β2 y corticosteroides como salmeterol-fluticasona (Advair<®>), formoterol-budesonida (Symbicort<®>), teofilina, cromoglicato, cromoglicato sódico, nedocromil, atropina, ipratropio, bromuro de ipratropio e inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos (zileutón, BAY1005).

[0519] (29) Agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) tales como derivados del ácido propiónico como alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, pirprofeno, pranoprofeno, suprofeno, ácido tiaprofénico y tioxaprofeno); derivados del ácido acético tales como indometacina, acemetacina, alclofenaco, clidanaco, diclofenaco, fenclofenaco, ácido fenclócico, fentiazaco, furofenaco, ibufenaco, isoxepac, oxpinaco, sulindaco, tiopinaco, tolmetina, zidometacina y zomepiraco; derivados del ácido fenámico, como el ácido flufenámico, el ácido meclofenámico, el ácido mefenámico, el ácido niflúmico y el ácido tolfenámico; derivados del ácido bifenilcarboxílico, como el diflunisal y el flufenisal; oxicams, tales como el isoxicam, el piroxicam, el sudoxicam y el tenoxican; salicilatos, tales como el ácido acetilsalicílico y la sulfasalazina; y las pirazolonas, tales como la apazona, la bezpiperilona, la feprazona, la mofebutazona, la oxifenbutazona y la fenilbutazona.

[0520] (30) Inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) como celecoxib (Celebrex<®>), rofecoxib (Vioxx<®>), valdecoxib, etoricoxib, parecoxib y lumiracoxib; analgésicos opioides como codeína, fentanilo, hidromorfona, levorfanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, propoxifeno, buprenorfina, butorfanol, dezocina, nalbufina y pentazocina.

[0521] (31) Agentes antidiabéticos como insulina y miméticos de insulina; sulfonilureas como gliburida, glibenclamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glimepirida, meglinatida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida y olazamida; biguanidas como metformina (Glucophage<®>); inhibidores de la α-glucosidasa como acarbosa, epalrestat, voglibosa, miglitol; compuestos de tiazolidinona como rosiglitazona (Avandia<®>), troglitazona (Rezulin<®>), ciglitazona, pioglitazona (Actos<®>) y englitazona; sensibilizadores de insulina como pioglitazona y rosiglitazona; secretagogos de insulina como repaglinida, nateglinida y mitiglinida; miméticos de incretina como exanatida y liraglutida; análogos de amilina como pramlintida; agentes reductores de glucosa como picolinato de cromo, opcionalmente combinado con biotina; inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV como sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina.

[0522] (32) Agentes que aumentan el colesterol HDL, como anacetrapib y dalcetrapib.

[0523] (33) Fármacos contra la obesidad como el clorhidrato de metanfetamina, el clorhidrato de anfepramona (Tenuate<®>), fentermina (Ionamin<®>), clorhidrato de benzfetamina (Didrex<®>), tartrato de fendimetrazina (Bontril<®>, Prelu-2<®>, Plegine<®>), mazindol (Sanorex<®>), orlistat (Xenical<®>), clorhidrato de sibutramina monohidrato (Meridia<®>, Reductil<®>), rimonabant (Acomplia<®>), anfepramona, picolinato de cromo; combinaciones como fentermina/topiramato, bupropión/naltrexona, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, salmeterol, xinafoato/propionato de fluticasona; clorhidrato de lorcaserina, fentermina/topiramato, cetilistat, exenatida, liraglutida, clorhidrato de metformina, sibutramina/metformina, bupropión SR/zonisamida SR, CORT-108297, canagliflozina, picolinato de cromo, GSK-1521498, LY-377604, metreleptina, obinepitida, P-57AS3, PSN-821, xinafoato de salmeterol/propionato de fluticasona, tungstato de sodio, somatropina (recombinante), tesamorelina, tesofensina, velneperit, zonisamida, hemioxalato de beloranib, insulinotropina, resveratrol, sobetirome, tetrahidrocannabivarina y beta-lapachona.

[0524] (34) Bloqueadores de los receptores de angiotensina como losartán, valsartán, candesartán, cilexetilo, eprosarán, irbesartán, telmisartán, olmesartrán, medoxomilo, azilsartán y medoxomilo.

[0525] (35) Inhibidores de la renina como el hemifumirato de aliskiren.

[0526] (36) Agonistas del receptor alfa-2-adrenérgico de acción central, como metildopa, clonidina y guanfacina. (37) Bloqueadores de neuronas adrenérgicas como guanetidina y guanadrel.

[0527] (38) Agonistas del receptor de imidazolina I-1 como el fosfato dihidrógeno de rimenidina y el hidrato de hidrocloruro de moxonidina.

[0528] (39) Antagonistas de la aldosterona como la espironolactona y la eplerenona.

[0529] (40) Activadores de los canales de potasio como el pinacidil.

[0530] (41) Agonistas de la dopamina D1 como el mesilato de fenoldopam; otros agonistas de la dopamina como la ibopamina, la dopexamina y la docarpamina.

[0531] (42) Antagonistas 5-HT2 como la ketanserina.

[0532] (43) Antagonistas de la vasopresina como el tolvaptán.

[0533] (44) Sensibilizadores de los canales de calcio como levosimendan o activadores como nicorandil.

[0534] (45) Inhibidores de la PDE-3 como amrinona, milrinona, enoximona, vesnarinona, pimobendán y olprinona. (46) Activadores de la adenilato ciclasa como el clorhidrato de dapropato de colforsina.

[0535] (47) Agentes inotrópicos positivos como digoxina y metildigoxina; agentes cardiotónicos metabólicos como ubidecarenona; péptidos natriuréticos cerebrales como nesiritida.

[0536] (48) Fármacos utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil, como alprostadil, aviptadil y mesilato de fentolamina.

[0537] (49) Fármacos utilizados en el tratamiento de la obesidad, incluidos, pero no limitados a, el clorhidrato de metanfetamina (Desoxyn<®>), clorhidrato de anfepramona (Tenuate<®>), fentermina (Ionamin<®>), clorhidrato de benzfetamina (Didrex<®>), clorhidrato de fendimetrazina (Bontril<®>, Prelu-2<®>, Plegine<®>), mazindol (Sanorex<®>) y orlistat (Xenical<®>).

[0538] (50) Fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y demencias como los siguientes tipos:

[0539] inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluida la galantamina (Razadyne<®>), rivastigmina (Exelon<®>), donepezilo (Aricept<®>) y tacrina (Cognex<®>);

[0540] Antagonistas del receptor NMDA como la memantina (Namenda<®>); y

[0541] inhibidores de la oxidorreductasa como la idebenona.

[0542] (51) Medicamentos psiquiátricos como los siguientes tipos:

[0543] ziprasidona (Geodon<™>), risperidona (Risperdal<™>), olanzapina (Zyprexa<™>), valproato;

[0544] antagonistas del receptor de dopamina D4 como la clozapina;

[0545] antagonistas del receptor de dopamina D2 como la nemonaprida;

[0546] antagonistas mixtos de los receptores de dopamina D1/D2 como el zuclopentixol;

[0547] Moduladores del receptor GABA A como la carbamazepina;

[0548] inhibidores de los canales de sodio como lamotrigina;

[0549] inhibidores de la monoaminooxidasa como moclobemida e indeloxazina;

[0550] primavanserina, perospirona; y

[0551] Inhibidores de la PDE4 como rolumilast.

[0552] (52) Fármacos utilizados para el tratamiento de trastornos del movimiento o síntomas como los siguientes tipos: inhibidores de la catecol-O-metil transferasa como la entacapona;

[0553] inhibidores de la monoaminooxidasa B como la selegilina;

[0554] moduladores del receptor de dopamina como la levodopa;

[0555] agonistas del receptor de dopamina D3 como pramipexol;

[0556] inhibidores de la descarboxilasa como la carbidopa;

[0557] otros agonistas del receptor de dopamina como pergolida, ropinirol, cabergolina;

[0558] ritigonida, istradefilina, talipexol; zonisamida y safinamida; y

[0559] inhibidores del transportador de aminas vesiculares sinápticas como la tetrabenazina.

[0560] (53) Fármacos utilizados para el tratamiento de trastornos del estado de ánimo o afectivos u OCD como los siguientes tipos

[0561] antidepresivos tricíclicos como la amitriptilina (Elavil<®>), desipramina (Norpramin<®>), imipramina (Tofranil<®>), amoxapina (Asendin<®>), nortriptilina y clomipramina;

[0562] inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), como la paroxetina (Paxil<®>), fluoxetina (Prozac<®>), sertralina (Zoloft<®>) y citralopram (Celexa<®>);

[0563] doxepina (Sinequan<®>), trazodona (Desyrel<®>) y agomelatina;

[0564] inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (IRSN), como venlafaxina, reboxetina y atomoxetina; antidepresivos dopaminérgicos, tales como bupropión y amineptina.

[0565] (54) Fármacos para la mejora de la plasticidad sináptica como los siguientes tipos:

[0566] antagonistas de los receptores nicotínicos como la mecamilamina; y

[0567] agonistas mixtos de los receptores 5-HT, dopamina y noradrenalina, como la lurasidona.

[0568] (55) Fármacos utilizados para el tratamiento del ADHD como la anfetamina; moduladores del receptor 5-HT como la vortioxetina y agonistas del receptor adrenérgico alfa -2 como la clonidina.

[0569] (56) Inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP), como sacubitril, omapatrilat; y

[0570] (57) Azul de metileno (MB).

[0571] Kits

[0572] Los compuestos y formulaciones farmacéuticas descritos en este documento pueden estar contenidos en un kit. El kit puede incluir dosis únicas o múltiples de dos o más agentes, cada uno empacado o formulado individualmente, o dosis únicas o múltiples de dos o más agentes empacados o formulados en combinación. De esta manera, uno o más agentes pueden estar presentes en un primer recipiente, y el kit puede incluir opcionalmente uno o más agentes en un segundo recipiente. El recipiente o los recipientes se colocan dentro de un paquete, y el paquete puede incluir opcionalmente instrucciones de administración o dosificación. Un kit puede incluir componentes adicionales como jeringas u otros medios para administrar los agentes, así como diluyentes u otros medios para la formulación. Así, los kits pueden comprender: a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en este documento y un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable; y b) un recipiente o empaque. Los kits pueden comprender opcionalmente instrucciones que describen un método de uso de las composiciones farmacéuticas en uno o más de los métodos descritos en este documento (por ejemplo, prevenir o tratar una o más de las enfermedades y trastornos descritos en este documento). El kit puede comprender opcionalmente una segunda composición farmacéutica que comprende uno o más agentes adicionales descritos en este documento para uso en coterapia, un portador, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica que comprende el compuesto descrito en este documento y la segunda composición farmacéutica contenida en el kit pueden combinarse opcionalmente en la misma composición farmacéutica.

[0573] Un kit incluye un recipiente o empaque para contener las composiciones farmacéuticas y también puede incluir recipientes divididos, tales como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido. El recipiente puede ser, por ejemplo, una caja de papel o cartón, una botella o frasco de vidrio o plástico, una bolsa resellable (por ejemplo, para contener una "recarga" de tabletas para colocar en un recipiente diferente) o un blíster con dosis individuales para extraer del envase según un programa terapéutico. Es posible que se puedan utilizar más de un recipiente juntos en un único paquete para comercializar una única forma de dosificación. Por ejemplo, las tabletas pueden estar contenidas en un frasco que a su vez está contenido dentro de una caja.

[0574] Un ejemplo de kit es el llamado blíster. Los envases tipo blíster son bien conocidos en la industria del empaque y se utilizan ampliamente para el empaque de formas farmacéuticas unitarias de dosificación (tabletas, cápsulas y similares). Los blísteres suelen consistir en una lámina de un material relativamente rígido recubierto de una lámina de un material plástico, preferiblemente transparente. Durante el proceso de empacado se forman huecos en la lámina de plástico. Los huecos tienen el tamaño y la forma de tabletas o cápsulas individuales a empacar o pueden tener el tamaño y la forma para acomodar múltiples tabletas y/o cápsulas a empacar. A continuación, las tabletas o cápsulas se colocan en los huecos correspondientes y la lámina de material relativamente rígido se sella contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta a la dirección en la que se formaron los huecos. De este modo, las tabletas o cápsulas se sellan individualmente o colectivamente, según se desee, en los huecos entre la lámina de plástico y la hoja. Preferiblemente, la resistencia de la lámina es tal que las tabletas o cápsulas se pueden retirar del blíster aplicando manualmente presión sobre los huecos con lo que se forma una abertura en la lámina en el lugar del hueco. A continuación se puede extraer la tableta o cápsula a través de dicha abertura.

[0575] Puede ser conveniente proporcionar una ayuda de memoria escrita que contenga información y/o instrucciones para el médico, farmacéutico o sujeto sobre cuándo debe tomarse el medicamento. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o cápsula o varias tabletas o cápsulas que se deben tomar en un día determinado. Cuando el kit contiene composiciones separadas, una dosis diaria de una o más composiciones del kit puede consistir en una tableta o cápsula, mientras que una dosis diaria de otra o más composiciones del kit puede consistir en varias tabletas o cápsulas. Un kit puede adoptar la forma de un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias una a una en el orden de uso previsto. El dispensador puede estar equipado con un dispositivo de memoria, para facilitar adicionalmente el cumplimiento del régimen. Un ejemplo de este tipo de ayuda para la memoria es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de este tipo de ayuda para la memoria es una memoria de microchip alimentada por batería acoplada a una pantalla de cristal líquido o una señal recordatoria audible que, por ejemplo, lee la fecha en la que se ha tomado la última dosis diaria y/o recuerda cuándo debe tomarse la siguiente dosis.

[0576] Ejemplos

[0577] Tal como se utilizan en este documento, todas las abreviaturas, símbolos y convenciones son coherentes con los utilizados en la literatura científica contemporánea. Véase, por ejemplo Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997.Ejemplo 1: síntesis de compuestos

[0578] 1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio 1):

[0581]

[0583] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos.

[0584] Paso 1: Síntesis de 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo

[0585] Se mezclaron cianuro de zinc (II) (1.0 g, 8.6 mmol) y 2-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.4 g, 5.7 mmol) en DMF (40 mL) a temperatura ambiente y se burbujeó una corriente de nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. Complejo de [1.1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) diclorometano (Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>) (0.33 g, 0.40 mmol) se añadió y la solución se desgasificó durante otros 10 minutos. La reacción se mantuvo bajo una atmósfera de nitrógeno positiva y se calentó a 130 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta de filtración se lavó con EtOAc. Los filtrados combinados se concentraron sobre Celite y se purificaron por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 20 al 70 %) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.51 g, rendimiento del 62 %).<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.34 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H).

[0586] Paso 2: Síntesis de 1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo

[0587] Hidrobromuro de 3-bromometil-5-fluoropiridina (150 mg, 0.56 mmol), 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (80 mg, 0.56 mmol) y K<2>CO<3>recién molido (230 mg, 1.7 mmol) se mezclaron en DMF (3.0 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.El producto se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/diclorometano del 5 al 15 %) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (120 mg, rendimiento del 85 %).

[0588] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.24 (dd, 1 H), 7.52 (dt, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.84 (s, 2 H).

[0589] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio 1, se prepararon los siguientes intermedios de nitrilo. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0590] 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0591] 1-(2,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0592] 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0593] 1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0594] 1-Bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0595] 1-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0596] 1-(3-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0597] 1-(4-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0598] 1-(4-Metilbencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo.

[0599] 1-(Pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolor3,4-b lpiridin-3-carbonitrilo (Intermedio 2):

[0602]

[0604] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos.

[0605] Paso 1: Síntesis de 3-yodo-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[0606] Una solución de trifenilfosfina (2.4 g, 9.2 mmol) en diclorometano/THF (1:1, 30 mL) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (1.8 mL, 9.2 mmol). Tras 60 minutos, la mezcla de reacción se añadió a una solución de pirimidin-5-ilmetanol (1.0 g, 9.2 mmol) y 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.5 g, 6.1 mmol) en THF (15 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentróin vacuoy se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-40 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título como un sólido blanco (880 mg, rendimiento del 42 %).

[0607] Paso 2: Síntesis de 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo:

[0608] Una suspensión de cianuro de cobre (I) (220 mg, 2.5 mmol) y 3-yodo-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (640 mg, 1.9 mmol) en DMSO (5.0 mL) se calentó a 160 °C en un microondas durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con THF y EtOAc. El filtrado se lavó con solución de hidróxido de amonio (28-30 % p/p, 3 x 40 mL) y salmuera (3 x 40 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuopara proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.41 g, rendimiento del 78%).

[0609] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.11 (s, 1 H), 8.90 (s, 2 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.37 (dd, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 5.92 (s, 2 H).

[0610] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio 2, se preparó el siguiente intermedio de nitrilo. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0611] 7-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo.

[0612] Síntesis de 6-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (Intermedio 3):

[0615]

[0617] Una solución de trifenilfosfina (1.1 g, 4.1 mmol) en diclorometano/THF (1:1, 6 mL) se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con diisopropilazodicarboxilato (DIAD) (0.85 mL, 4.1 mmol). Tras 60 minutos, la mezcla de reacción se añadió a una solución de pirimidin-5-ilmetanol (0.47 g, 4.1 mmol) y 6-cloro-1H-indazol-3-carbonitrilo (0.50 g, 2.7 mmol) en diclorometano/THF (1:1, 5 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentróin vacuoy se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para aislar el compuesto del título (700 mg, sólido blanco) como una mezcla enriquecida en el producto deseado. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0618] LCMS m/z = 270.0 [M+H].

[0619] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio 3, se prepararon los siguientes intermedios de nitrilo. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0620] 1-(2,2,3,3,3-Pentafluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0621] 6-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo;

[0622] 1-((2-Metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-3-carbonitrilo;

[0623] 1-((2-Metilpirimidin-5-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo;

[0624] 6-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo;

[0625] 1-((2-Metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo.

[0626] 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carbonitrilo (intermedio de referencia 4):

[0629]

[0631] El compuesto del título se sintetizó en 4 pasos.

[0632] Paso 1: Síntesis de 4,4,5,5,5-pentafluoro-N-(piridazin-3-ilmetil)pentanamida

[0633] A una suspensión de clorhidrato de piridazin-3-ilmetanamina (170 mg, 1.2 mmol) y ácido 4,4,5,5,5-pentafluoropentanoico (220 mg, 1.2 mmol) se añadió Base de Hunig (610 µL, 3.5 mmol). El contenido se agitó durante 1 minuto, luego se añadió PyAOP (610 mg, 1.2 mmol) a la mezcla de reacción. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, el contenido se concentróin vacuo.El residuo resultante se purificó dos veces mediante cromatografía en sílica gel, primero utilizando un gradiente de MeOH/diclorometano del 0-10% y luego utilizando un gradiente de EtOAc/hexanos del 10-100%.

[0634] Paso 2: Síntesis de 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina

[0635] En un vial de 20 ml se añadió 4,4,5,5,5-pentafluoro-N-(piridazin-3-ilmetil)pentanamida (330 mg, 1.20 mmol) como solución en 1,2-dicloroetano (2.9 mL). El contenido se trató con tricloruro de fosforilo (620 µL, 6.6 mmol), se selló y se calentó a reflujo durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentróin vacuo.El residuo resultante se trató cuidadosamente con agua y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. Luego la solución se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se volvió a extraer con EtOAc (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en sílica gel, utilizando un gradiente de EtOAc/hexanos del 10-100 % para obtener 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina (150 mg, rendimiento del 45 %) como un aceite amarillo oscuro.

[0636] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.17 (d, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.64 (dd, 1 H), 3.48 - 3.56 (m, 2 H), 2.69 - 2.83 (m, 2 H).

[0637] Paso 3: Síntesis de 5-bromo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina

[0638] En un vial de 20 mL se añadió 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina (150 mg, 0.55 mmol) como una solución en diclorometano (2.7 mL). La reacción se trató conN-bromosuccinimida (97 mg, 0.55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua (5.0 mL) a la reacción y se separaron las capas resultantes. La capa orgánica se lavó con agua (10 mL) y las capas acuosas combinadas se extrajeron nuevamente con diclorometano (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraronin vacuopara producir 5-bromo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina (160 mg, rendimiento del 87%) como un sólido amarillo.

[0639] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.10 (dd, 1 H), 7.70 - 7.75 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 2.63 - 2.76 (m, 2 H).

[0640] Paso 4: Síntesis de 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carbonitrilo

[0641] En un vial de microondas se añadió 5-bromo-7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazina (160 mg, 0.47 mmol) como una solución en DMSO (3.2 mL) seguido de cianuro de cobre (I) (170 mg, 1.9 mmol). El vial se selló y se calentó a 180 °C en el microondas durante 2.5 horas. Luego, el contenido se filtró a través de una capa de Celite y la torta de filtración se lavó con EtOAc y THF. El filtrado marrón oscuro resultante se lavó con solución de hidróxido de amonio (28-30%, 3 x 20 mL) y salmuera (2 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentróin vacuo.El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílica gel, utilizando un gradiente de EtOAc/hexanos del 10-100 % para obtener el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 17 %).

[0642] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.32 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H).

[0643] 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carbonitrilo (intermedio de referencia 5):

[0644]

[0647] El compuesto del título se sintetizó en 7 pasos.

[0648] Paso 1: Síntesis de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona

[0649] A una suspensión de acetato de paladio (II) (340 mg, 1.5 mmol), XANTPHOS (660 mg, 1.1 mmol) y fosfato tripotásico (4.5 g, 21 mmol) en dioxano (13 mL)/THF (3.2 mL)/tolueno (3.2 mL) se añadió 1-(piridazin-3-il)etanona (930 mg, 7.6 mmol) y 1-bromo-2-fluorobenceno (1.7 ml, 15 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas, después de lo cual se filtró a través de Celite y se lavó con varios volúmenes de EtOAc. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 5 % de metanol en diclorometano para proporcionar 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona (190 mg, rendimiento del 12 %) como un sólido de color bronce claro.

[0650] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.39 (dd, 1 H), 8.25 (dd, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 4.75 (s, 2 H).

[0651] Paso 2: Síntesis de oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona

[0652] Una solución de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona (190 mg, 0.88 mmol) en metanol (4.0 mL) se trató con una solución acuosa al 50 % de hidroxilamina (0.21 ml, 3.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, después de lo cual se concentró para obtener oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona (200 mg, rendimiento del 96 %) como un sólido de color bronce claro.

[0653] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

), δ (ppm) 9.08 (dd, 1 H), 8.23 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 - 7.02 (m, 2 H), 4.44 (s, 2 H).

[0654] Paso 3: Síntesis de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanamina

[0655] A una suspensión de oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanona (200 mg, 0.84 mmol) en metanol (1.0 mL) se añadieron escamas de zinc (220 mg, 3.4 mmol) seguidas de acetato de amonio (72 mg, 0.93 mmol). Se añadió hidróxido de amonio concentrado (28-30 % p/p en agua) (1.0 mL) y la reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite usando varios volúmenes de metanol y se concentró para obtener 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanamina como una mezcla cruda (180 mg) que no se purificó.

[0656] Paso 4: Síntesis de 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo

[0657] A una suspensión de 2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etanamina (170 mg, 0.80 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (0.10 mL, 0.87 mmol), seguido de trietilamina (0.34 mL, 2.4 mmol). Después de 1 hora, se añadieron 0.50 equivalentes adicionales de 2-cloro-2-oxoacetato de etilo. La mezcla de reacción se dejó agitar durante otra hora, después de lo cual se concentró hasta obtener un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10% de metanol en diclorometano para obtener 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo (180 mg) como una mezcla enriquecida en el producto deseado. Este material se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0658] Paso 5: Síntesis de 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxilato de etilo

[0659] A una solución de 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(piridazin-3-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo crudo (180 mg) en oxicloruro de fósforo (2.7 mL, 29 mmol) se añadió pentóxido de fósforo (410 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 2 horas, después de lo cual se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se ajustó a pH ~8 usando una solución de hidróxido de sodio 1 N, se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener un residuo. El producto crudo se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10 % de metanol en diclorometano para obtener 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxilato de etilo (93 mg, rendimiento del 54 %) como un sólido de color bronce.

[0660] Paso 6: Síntesis de 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxamida

[0661] Una solución de 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxilato de etilo (200 mg, 0.67 mmol) en metanol (3.0 mL) se trató con una solución de amoníaco 7.0 N en metanol (5.3 mL, 37 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se completó la conversión. La mezcla de reacción se concentró para obtener 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxamida (170 mg, rendimiento del 91 %) como un sólido marrón que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.

[0662] Paso 7: Síntesis de 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carbonitrilo

[0663] Una suspensión de 5-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-b]piridazin-7-carboxamida (170 mg, 0.61 mmol) en oxicloruro de fósforo (2.8 mL, 31 mmol) y pentóxido de fósforo (430 mg, 1.5 mmol) se calentó a 110 °C durante 2 horas, después de lo cual se vertió sobre hielo, se neutralizó mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, se extrajo con diclorometano/isopropanol 5:1 (5 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10 % de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 22 %) como un sólido blanquecino.

[0664] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.48 (m, 1 H), 8.13 (m, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 1 H), 7.24 - 7.30 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H).

[0665] 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (intermedio de referencia 6):

[0668]

[0671] El compuesto del título se sintetizó en 7 pasos.

[0672] Paso 1: Síntesis de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona

[0673] A una suspensión de acetato de paladio (II) (59 mg, 0.26 mmol), XANTPHOS (76 mg, 0.13 mmol) y fosfato tripotásico (3.9 g, 18 mmol) en dioxano (10 mL)/THF (2.7 mL)/tolueno (2.7 mL) se añadió 1-(pirazin-2-il) tenona (1.6 g, 13 mmol) y 1-bromo-2-fluorobenceno (0.72 mL, 6.6 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno, se selló y se calentó a 100 °C durante 18 horas, después de lo cual se filtró a través de Celite y se lavó con varios volúmenes de EtOAc. El filtrado se concentró hasta obtener un residuo que se purificó mediante cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10 % de metanol en diclorometano para proporcionar 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona (250 mg, rendimiento del 17 %) como un sólido naranja.

[0674] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.19 (s, 1 H), 8.85 (d, 1 H), 8.80 (m, 1 H), 7.31 - 7.34 (m, 2 H), 7.15 -7.18 (m, 1 H), 7.09 - 7.13 (m, 1 H), 4.62 (s, 2 H).

[0675] Paso 2: Síntesis de oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona

[0676] Una solución de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona (250 mg, 1.1 mmol) en metanol (5.0 mL) se trató con una solución acuosa al 50 % de hidroxilamina (0.27 mL, 4.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas, después de lo cual se concentró para obtener oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona (270 mg, >99 % de rendimiento) como un sólido amarillo (mezcla 7:1 de isómeros de oxima observada por<1>H RMN). Este material se utilizó sin purificación en el siguiente paso.<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.11 (d, 1 H), 8.55 (m, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.96 -7.01 (m, 2 H), 4.30 (s, 2 H).

[0677] Paso 3: Síntesis de -(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etanamina

[0678] A una suspensión de oxima de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il) tenona (270 mg, 1.2 mmol) en metanol (4.0 mL) y agua (4.0 mL) se añadieron escamas de zinc (400 mg, 6.2 mmol) seguido de acetato de amonio (110 mg, 1.4 mmol). Se añadió hidróxido de amonio concentrado (28-30 % p/p, 4.0 mL) y la reacción se calentó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite usando varios volúmenes de metanol y se concentró para obtener (2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etanamina como una mezcla gomosa marrón cruda (420 mg). Este material se utilizó sin purificación en el siguiente paso.

[0679] Paso 4: Síntesis de 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo

[0680] A una suspensión de 2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etanamina cruda (420 mg, 1.2 mmol) en diclorometano (8.0 mL) se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (0.13 mL, 1.1 mmol), seguido de trietilamina (0.32 mL, 2.3 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se concentró para obtener un residuo marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10% de metanol en diclorometano para obtener 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo (130 mg) como una mezcla enriquecida en el producto deseado. Se utiliza en el siguiente paso sin más manipulación.

[0681] Paso 5: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxilato de etilo

[0682] A una solución de 2-((2-(2-fluorofenil)-1-(pirazin-2-il)etil)amino)-2-oxoacetato de etilo crudo (130 mg) en oxicloruro de fósforo (940 µL, 10 mmol) se añadió pentóxido de fósforo (300 mg, 1.1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas, después de lo cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se ajustó a pH ~ 8 usando solución de hidróxido de sodio 1 N, se extrajo con diclorometano (4 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxilato de etilo (110 mg, rendimiento del 85 %) como un sólido de color bronce que se usó en el siguiente paso sin purificación.

[0683] Paso 6: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida

[0684] Una solución de 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxilato de etilo (110 mg, 0.36 mmol) en metanol (8.0 mL) se trató con amoníaco (7.0 N en metanol, 2.6 mL, 18 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró para proporcionar 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida (94 mg, rendimiento del 97 %) como un sólido marrón que se usó en el siguiente paso sin purificación.

[0685] Paso 7: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo

[0686] A una solución de 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carboxamida cruda (94 mg, 0.35 mmol) en diclorometano (5.0 mL) se añadió piridina (0.08 mL, 1.0 mmol), seguida de anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.07 mL, 0.52 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadieron piridina adicional (3.0 equiv.) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (1.5 equiv.). Después de 20 minutos de agitación, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y luego se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10% de metanol en diclorometano para obtener una mezcla de compuestos enriquecida en 1-(2-fluorobencil)imidazo[1,5-a]pirazin-3-carbonitrilo (28 mg).

[0687] LCMS m/z = 253.1 [M+H].

[0688] 3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]-piridin-1-carbonitrilo (Intermedio de referencia 7):

[0689]

[0692] El compuesto del título se sintetizó en 7 pasos.

[0693] Paso 1: Síntesis de 2-(3,5-difluorofenil)acetato de metilo

[0694] Una solución de ácido 2-(3,5-difluorofenil)acético (10 g, 58 mmol) en metanol anhidro (100 mL) se agitó a temperatura ambiente mientras se añadía ácido sulfúrico concentrado (0.50 mL, 9.4 mmol). Después de agitar durante 4 horas, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y se añadieron con cuidado solución acuosa de NaHCO<3>al 10% (50 mL) y NaHCO<3>sólido (10 g). La mezcla se agitó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente de metanolin vacuo.El residuo se extrajo con EtOAc (200 mL) y la fase orgánica se lavó con agua (3 x 20 mL), salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuopara proporcionar 2-(3,5-difluorofenil)acetato de metilo como un líquido incoloro (9.6 g, rendimiento del 89%).<1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 6.84 (dd, 1 H), 6.75 (tt, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H).

[0695] Paso 2: Síntesis de cloruro de ácido metil 3,5-dicloropicolínico

[0696] Se añadió N,N-dimetilformamida (0.05 mL, 0.60 mmol) a ácido 3,5-dicloropicolínico (15 g, 78 mmol). La mezcla se trató con cloruro de tionilo (45 mL, 620 mmol) y se calentó a 60 °C durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.Se añadió tolueno (50 mL) y la mezcla se concentró y se secóin vacuopara proporcionar cloruro de ácido metil 3,5-dicloropicolínico como un sólido de color bronce claro (17 g, rendimiento del 100%).

[0698] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.64 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H).

[0699] Paso 3: Síntesis de 3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo

[0700] Una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) (1.0 M en THF, 42 mL, 42 mmol) se enfrió en un baño de hielo seco/acetona y se trató con una solución de 2-(3,5-difluorofenil)acetato de metilo (6.5 g, 35 mmol) en THF (15 mL) durante 10 minutos. Tras agitar a -70 °C durante una hora, se añadió una solución de cloruro de ácido 3,5-dicloropicolínico (8.1 g, 38 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción fría durante 10 minutos, seguido de otros 30 minutos de agitación a -70 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego se enfrió nuevamente en hielo y se trató con solución de NH<4>Cl acuoso saturado (50 mL) durante 5 min. La mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (400 mL). La fase orgánica se lavó con solución de NH<4>Cl acuoso saturado (3 x 30 mL) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de 0 a 10 % de metanol/diclorometano) dio 3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo como un sólido amarillo claro (11 g, rendimiento del 90 %). (Nota: este producto en particular existía casi exclusivamente en forma ceto en CDCl<3>. En otros casos, pueden aparecer como una mezcla de tautómeros ceto-enólicos).

[0701] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.53 (d, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 6.97 (dd, 2 H), 6.79 (tt, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 3.76 (s, 3 H) ppm.

[0702] Paso 4: Síntesis de 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona

[0703] La siguiente reacción se realizó en cinco lotes (3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo, 11 g, 31 mmol en total). Un vial de reacción de microondas de 35 mL se cargó con 3-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (2.2 g, 6.1 mmol), NaCl recién molido (0.49 g, 8.4 mmol), agua (0.25 mL, 14 mmol) y DMSO (10 mL). El contenido se calentó en un reactor de microondas a 150 °C durante 10 minutos. Los cinco lotes de mezclas de reacción crudas se combinaron y se diluyeron con EtOAc (400 mL). La solución orgánica se lavó con agua (100 mL 5 x 50 mL), salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (10 % de diclorometano/hexanos) dio 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona como un sólido de color rosa claro (4.3 g, rendimiento del 47 %).

[0704] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.55 (d, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 6.84 (dd, 2 H), 6.72 (tt, 1 H), 4.43 (s, 2 H) ppm.

[0705] Paso 5: Síntesis de 6-cloro-3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[0706] La siguiente reacción se realizó en 2 lotes (1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona, 4.3 g, 14 mmol en total). Se cargó un vial de reacción de microondas de 35 mL con una solución de 1-(3,5-dicloropiridin-2-il)-2-(3,5-difluorofenil)etan-1-ona (2.2 g, 7.1 mmol) en etanol absoluto (15 mL). Se añadieronN,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP) (0.43 g, 3.5 mmol) e hidrazina (3.4 mL, 110 mmol) y el vial de reacción de microondas se selló bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calentó en un reactor de microondas a 160 °C durante 90 minutos. Los dos lotes de mezclas de reacción crudas se combinaron y se concentraronin vacuo.El residuo se sometió a partición entre EtOAc (200 mL) y agua (10 mL). La fase orgánica se lavó con agua (2 x 10 mL) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y el producto crudo se concentró sobre Celite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de 0 a 20 % de EtOAc/diclorometano) dio 6-cloro-3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina como un sólido amarillo claro (2.0 g, rendimiento del 50 %).

[0707] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.55 (d, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 6.93 (dd, 2 H), 6.66 (tt, 1 H), 4.43 (s, 2 H) ppm.

[0708] Paso 6: Síntesis de 3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina

[0709] A una solución de 6-cloro-3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (2.0 g, 7.2 mmol) en etanol absoluto (60 mL) en un matraz de fondo redondo de 250 mL se añadió trietilamina (1.0 mL, 7.2 mmol) y paladio sobre carbón (10 % p/p que contenía ~50 % de H<2>O, 0.40 g). El vaso se purgó con gas hidrógeno, se selló y se mantuvo bajo presión positiva de hidrógeno con un globo lleno de gas hidrógeno. Después de agitar rápidamente a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El producto crudo se concentró en Celite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 10 al 90%) dio 3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina como un sólido blanco (1.5 g, rendimiento del 86%).

[0710] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 10.1 (br s, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 6.96 (d, 2 H), 6.65 (t, 1 H), 4.48 (s, 2 H).

[0711] Paso 7: Síntesis de 3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo

[0712] Una solución de 3-(3,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (0.40 g, 1.6 mmol), trietilamina (0.30 mL, 2.1 mmol) yN,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP) (0.04 g, 0.30 mmol) en diclorometano (10 mL) se trató con bromuro de cianógeno (0.26 g, 2.4 mmol). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con diclorometano (50 mL) y se lavó con solución acuosa de NaHCO<3>al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 5 al 30%) dio el compuesto del título como un sólido blanco (0.32 g, rendimiento del 73%).

[0714] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.80 (d, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.69 (t, 1 H), 4.43 (s, 2 H).

[0715] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio de Referencia 7, se prepararon los siguientes intermedios de nitrilo. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0716] 6-cloro-3-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo;

[0717] 3-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo;

[0718] 3-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo;

[0719] 3-(3-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo;

[0720] 3-(2,5-difluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo;

[0721] 3-Bencil-1H-pirazolo[4,3-b]piridin-1-carbonitrilo.

[0722] 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (Intermedio 8):

[0725]

[0728] A una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (50 g, 200 mmol) en etanol (700 mL) se añadió hidrazina anhidra (68 mL, 2.2 mol). Después de agitar a 60 °C durante la noche, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentróin vacuo,La hidrazina residual se eliminó con metanol y el sólido resultante se secó al vacío durante la noche para obtener el compuesto del título (56 g, rendimiento del 99 %) como un polvo amarillo.

[0729] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.57 (dd, 1 H), 8.52 (dd, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.73 (s, 2 H), 5.51 (s, 2 H), 5.37 (br s, 2 H).

[0730] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio 8, se preparó el siguiente intermedio. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0731] 1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidahidrazida.

[0732] 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio 9):

[0735]

[0737] El compuesto del título se sintetizó en 3 pasos.

[0738] Paso 1: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo

[0739] 1-(Bromometil)-2-fluorobenceno (110 mg, 0.58 mmol), 1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (98 mg, 0.55 mmol) y K<2>CO<3>(230 mg, 1.7 mmol) se mezclaron en DMF (4.0 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y se lavó con agua (10 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.El producto se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de 0 a 10 % de metanol/diclorometano) para obtener 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (42 mg, rendimiento del 27 %).

[0740] Paso 2: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida

[0741] Una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxilato de metilo (42 mg, 0.15 mmol) en metanol (1.0 mL) se trató con una solución de amoníaco 7.0 N en metanol (3.0 mL, 21 mmol). La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, después de lo cual se completó la conversión. La mezcla de reacción se concentró para obtener 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (40 mg, >99 % de rendimiento) que se utilizó en el paso posterior sin purificación adicional.

[0742] Paso 3: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carbonitrilo

[0743] Una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-carboxamida (40 mg, 0.15 mmol) y piridina (36 µL, 0.44 mmol) en diclorometano (1.5 mL) se trató con anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (31 µL, 0.22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, se disolvió en diclorometano (5.0 mL) y se lavó con solución saturada acuosa de NaHCO<3>(2.0 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.El material crudo se purificó por cromatografía en sílica gel utilizando un gradiente de 1 a 10 % de metanol en diclorometano para obtener el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 56 %).

[0744] LCMS m/z = 253.1 [M+H].

[0745] 1-(2-fluorobencil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-bipiridina (Intermedio 10):

[0748]

[0750] En un vial se añadió 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.5 g, 4.3 mmol), acetato de potasio (1.3 g, 13 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1.6 g, 6.4 mmol). Se añadió DMF (28 mL) y el vial se lavó con argón durante 20 minutos. Se añadió complejo de [1.1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) diclorometano (Pd(dppf)Cl<2>·CH<2>Cl<2>) (0.35 g, 0.43 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante 2 horas. El contenido se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua y EtOAc (200 mL en total). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.El residuo resultante se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de 0 - 80 % de acetonitrilo/metanol (7:1) en diclorometano) para obtener el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 16 %) como un aceite marrón.

[0751] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.56 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 2 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 6.94 - 6.98 (m, 1 H), 6.87 - 6.93 (m, 1 H), 5.92 (s, 2 H), 1.41 (s, 12 H).

[0752] 1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio 11):

[0755]

[0757] El compuesto del título se sintetizó en 3 pasos.

[0758] Paso 1: Síntesis de 3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (WO2014/42263A1)

[0759] A una solución de color marrón de 6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1.3 g, 9.4 mmol) y yodo (4.8 g, 19 mmol) en DMF (30 mL) a 0 °C se añadió KOH (2.1 g, 38 mmol). Se dejó que la reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La mezcla resultante se vertió en hielo/agua (200 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de 30-50 % EtOAc/hexanos) proporcionó 3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina como un sólido amarillo claro (1.8 g, rendimiento del 74 %).

[0760] Paso 2: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[0761] A una solución de 3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (810 mg, 3.1 mmol) en DMF (30 mL) se añadió K<2>CO<3>(1.3 g, 9.4 mmol) seguido de 1-bromometil-2-fluorobenceno (0.45 mL, 3.8 mmol) gota a gota. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4.5 horas, la mezcla se vertió en agua (75 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de 0-5 % EtOAc/hexanos) proporcionó 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina como un sólido blanco (990 mg, rendimiento del 86 %).

[0762] Paso 3: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo

[0763] Una suspensión de cianuro de cobre (I) (170 mg, 1.8 mmol) y 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (450 mg, 1.2 mmol) en DMSO (4.0 mL) se calentó a 180 °C en un microondas durante 30 minutos.

[0764] La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con THF (20 mL) y EtOAc (80 mL). El filtrado se lavó dos veces con una mezcla de solución de hidróxido de amonio (28-30 % p/p, 10 mL)/agua (40 mL) y solución saturada acuosa de NaHCO<3>(30 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de 5-10 % de EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (290 mg, rendimiento del 90 %).

[0765] LCMS m/z = 267.1 [M+H].

[0766] Utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Intermedio 11, se prepararon los siguientes intermedios de nitrilo. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0767] 1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo

[0768] 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazin-3-carbonitrilo.

[0769] Síntesis de 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 12):

[0772]

[0774] Una mezcla que contenía trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.52 mL, 3.6 mmol), base de Hunig (1.2 mL, 6.6 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (0.50 g, 3.3 mmol) en metanol (16 mL) se calentó a 90 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hidróxido de sodio (solución acuosa 3.0 N, 3.3 mL, 9.9 mmol). Después de 3 horas, la mezcla se concentróin vacuoy se secó adicionalmente usando benceno y metanol como azeótropos para dar 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio (649 mg, rendimiento del 95%) como un sólido blanco.

[0775] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 3.37-3.45 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 2 H), 3.00-3.10 (m, 2 H), 2.77-2.90 (m, 1 H).

[0776] Síntesis de 1-(2-fluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio (Intermedio 13):

[0779]

[0781] Una mezcla que contenía 4-toluenosulfonato de 2-fluoroetilo (0.72 mL, 3.3 mmol), base de Hunig (1.1 mL, 6.6 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-carboxilato de metilo (0.50 g, 3.3 mmol) en metanol (16 mL) se calentó a 100 °C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con hidróxido de sodio (solución acuosa 3.0 N, 3.3 mL, 9.9 mmol). Después de 3 horas, la mezcla se concentróin vacuoy se secó adicionalmente usando benceno y metanol como azeótropos para dar 1-(2-fluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio (560 mg, >99% de rendimiento) como un sólido blanco.

[0782] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 4.20-4.45 (m, 2 H), 3.29 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.75 (m, 1 H), 2.51-2.55 (m, 2 H).

[0783] 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-carbonitrilo (Intermedio 14):

[0786]

[0788] El compuesto del título se sintetizó en 4 pasos.

[0789] Paso 1: Síntesis de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina

[0790] A una solución a 0 °C de 1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-amina (270 mg, 2.0 mmol) en THF (9.0 mL) se añadió dietil eterato de trifluoruro de boro (0.50 mL, 3.9 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a -10 °C después de lo cual se añadió una solución de nitrito de isoamilo (0.34 mL, 2.6 mmol) en THF (9.0 mL). La reacción se dejó agitar durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla se diluyó con éter dietílico frío y se filtró. El sólido se disolvió en acetona (20 mL) y se enfrió a -10 °C, después de lo cual se añadió con cuidado una solución de yoduro de sodio (380 mg, 2.6 mmol) en acetona (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos, después de lo cual se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, y se filtró para obtener 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (280 mg, rendimiento del 59 %) como un sólido marrón.

[0792] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.16 (d, 1 H), 7.94 (d, 1 H).

[0793] Paso 2: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina

[0794] Una suspensión de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (280 mg, 1.2 mmol), carbonato de potasio (480 mg, 3.5 mmol) y 1-(bromometil)-2-fluorobenceno (0.15 ml, 1.2 mmol) enN,N-dimetilformamida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Luego, la reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener un líquido marrón. El material crudo se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 90%) para obtener 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (100 mg, rendimiento del 26 %) como un sólido de color bronce claro.

[0795] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.18 (d, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.99 (s, 2 H).

[0796] Paso 3: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-carboxamida

[0797] Un vial que contenía 1-(2-fluorobencil)-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina (100 mg, 0.29 mmol) y cianuro de cobre (I) (320 mg, 3.5 mmol) enN-metilpirrolidinona (4.0 mL) se calentó a 160 °C durante 1 hora en el microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite usando varios volúmenes de metanol y se concentró hasta obtener un residuo. Este residuo se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), se lavó con solución de hidróxido de amonio (2 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró hasta obtener un residuo. Este material se pasó a través de un tapón de sílica gel y se concentró para obtener 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-carboxamida crudo (80 mg) como un aceite marrón. Este material no fue purificado y utilizado directamente en el paso posterior.

[0798] Paso 4: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-carbonitrilo

[0799] A una solución a temperatura ambiente de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazin-3-carboxamida cruda (80 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (6.0 mL) se añadió piridina (0.07 mL, 0.89 mmol) seguida de anhídrido 2,2,2-trifluoroacético puro (0.06 mL, 0.44 mmol). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó directamente mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 100%) para obtener el compuesto del título como un residuo amarillo.

[0800] LCMS m/z = 254.1 [M+H].

[0801] Los siguientes intermedios se sintetizaron de acuerdo con esquemas sintéticos generales descritos en la literatura (Roberts, L. R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.2011, 21, 6515-6518). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario. 1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0802] 7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0803] 6-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0804] 8-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0805] 8-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirimidin-6-carbonitrilo;

[0806] 6-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0807] 6-cloro-8-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0808] 6,8-difluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0809] 7-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo;

[0810] 6-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.

[0813]

[0816] Procedimiento general A: 1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[0818] A una solución de 1-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (120 mg, 0.47 mmol) en etanol absoluto (3.0 mL) (nota: también se puede utilizar metanol anhidro como disolvente) se añadió hidrazina anhidra (0.15 mL, 4.8 mmol). Después de agitar a 60 °C durante la noche, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentró y el residuo se secóin vacuodurante la noche. El residuo se recogió en diclorometano (5.0 mL) y se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.10 mL, 0.71 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se eliminó el disolventein vacuoy se añadió tolueno (5.0 mL) seguido de la adición gota a gota de tricloruro de fosforilo (0.13 mL, 1.4 mmol). La mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 60 minutos en un vial sellado. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución acuosa de NaHCO<3>al 10 % (2 x 10 mL), agua (10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/diclorometano del 10 al 100%) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (110 mg, rendimiento del 63%).

[0819] <1>H RMN (500 MHz, acetona-d6) δ (ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.58 (br t, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 7.65 (dt, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 5.95 (s, 2 H).

[0821]

[0824] La 1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó a partir de 1-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanquecino (180 mg, rendimiento del 27 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0825] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.8 (s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.86 (s, 2 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 5.93 (s, 2 H).

[0826]

[0828] La 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó a partir de 5-fluoro-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (US2013/338137A1) de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blanco (35 mg, rendimiento del 24%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0829] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.50 (dd, 1 H), 8.33 (dd, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.14 - 7.18 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 5.76 (s, 2 H).

[0831]

[0833] La 1-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (71 mg, rendimiento del 62 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0834] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 13.4 (br s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 5.97 (s, 2 H).

[0836]

[0838] La 1-(2,5-difluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (110 mg, rendimiento del 62 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0839] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.6 (br s, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.00 (td, 1 H), 6.90-6.95 (m, 1 H), 6.79-6.83 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H).

[0840]

[0843] La 8-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido verde pálido (41 mg, rendimiento del 25 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0845] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.05 - 9.10 (m, 2 H), 8.77 (s, 2 H), 7.03-7.08 (m, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 4.43 (s, 2 H).

[0847]

[0850] El 6-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanquecino (41 mg, rendimiento del 40%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0852] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.87 (s, 2 H), 8.25 - 8.29 (m, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 5.90 (s, 2 H).

[0854]

[0857] La 1-(2,2,3,3,3-pentafluoropropil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (100 mg, rendimiento del 81%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0858] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.1 (br s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.26 (t, 2 H).

[0859]

[0862] La 3-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético como agente acilante, como un sólido blanco (51 mg, rendimiento del 40%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0863] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.3 (br s, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H).

[0865]

[0868] La 3-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoico como agente acilante, como un sólido blanco (25 mg, rendimiento del 16%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0869] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.9 (br s, 1 H), 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.18 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.91 (s, 2 H).

[0871]

[0874] El 6-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 24 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0875] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.77 (s, 2 H), 8.24 - 8.28 (m, 2 H), 7.42 (dd, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).

[0876]

[0878] Se sintetizó 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó anhídrido 3,3,3-trifluoropropanoico como agente acilante, como un sólido blanco (41 mg, rendimiento del 20%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.8 (br s, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.21 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H).

[0879] Compuesto de referencia I-29

[0882]

[0884] El 7-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanquecino (49 mg, rendimiento del 67 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0885] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.7 (s, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.24 (d, 1H), 7.13 (dd, 1H), 4.31(s, 2H), 2.56 (s, 3H).

[0886] Compuesto de referencia I-30

[0889]

[0891] La 6-cloro-3-(2-fluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (14 mg, rendimiento del 38 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0892] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.74 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.17 (q, 1 H), 6.95-7.04 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H).

[0893] Compuesto de referencia I-31

[0896]

[0899] La 3-(2-fluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (42 mg, rendimiento del 57 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0900] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.76 (d, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 7.23 (q, 1 H), 7.03-7.09 (m, 2 H), 4.45 (s, 2 H).

[0902]

[0905] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (6.1 mg, rendimiento del 7.4 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0907] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.34 (m, 2 H), 7.14 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H).

[0909]

[0912] 3-(3-(terc-Butil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (190 mg, rendimiento del 56%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0913] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 13.9 (br s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 7.10 -7.16 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 1.39 (s, 9 H).

[0914]

[0917] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blanquecino (7.4 mg, rendimiento del 3.3%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0918] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.80 (s, 2 H), 8.77 (d, 1 H), 8.36 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 2.67 (s, 3 H).

[0920]

[0923] Este compuesto se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General A como un sólido blanco (130 mg, rendimiento del 36%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0924] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

con una gota de TFA) δ (ppm) 8.80 (dd, 1 H), 8.71 (dd, 1 H), 8.14 (d, 2 H), 7.54 -7.58 (m, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H).

[0926]

[0929] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-c]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido amarillo claro (20 mg, rendimiento del 53 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0931] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.52 (s, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 7.93 (d, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.27 - 7.20 (m, 2 H), 7.18 (app. t, 1 H), 5.91 (s, 2 H).

[0932]

[0934] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]pirazina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido de color verde amarillento (4.7 mg, rendimiento del 12 %).

[0935] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.19 (d, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.41 - 7.44 (m, 1 H), 7.27 -7.31 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.08 - 7.12 (m, 1 H), 4.51 (s, 2 H).

[0937]

[0939] El 7-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (50 mg, rendimiento del 62 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0940] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.63 (s, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.38 (t, 1 H), 6.11 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).

[0942]

[0944] La 1-(2,3-difluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (87 mg, rendimiento del 62 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0945] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.04-7.15 (m, 1 H), 6.93-7.03 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H).

[0946]

[0948] La 1-bencil-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (87 mg, rendimiento del 84 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0949] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.0 (br s, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.25-7.34 (m, 5 H), 5.81 (s, 2 H).

[0951]

[0953] La 1-(2-fluorobencil)-6-metil-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanquecino (90 mg, rendimiento del 74 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0954] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.7 (br s, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H).

[0956]

[0958] La 1-(3,5-difluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (81 mg, rendimiento del 57 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0959] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.1 (br s, 1 H), 8.80 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 6.80-6.86 (m, 2 H), 6.72 (tt, 1 H), 5.78 (s, 2 H).

[0960]

[0962] La 1-(3-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (89 mg, rendimiento del 74 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0963] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.2 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 6.92-6.99 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H).

[0965]

[0967] La 1-(4-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (82 mg, rendimiento del 69 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0968] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.2 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 2 H), 6.96 (t, 2 H), 5.78 (s, 2 H).

[0970]

[0972] La 1-(4-metilbencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (80 mg, rendimiento del 67 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0973] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 12.3 (br s, 1 H), 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.18 (d, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 5.76 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H).

[0974]

[0977] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (87 mg, rendimiento del 80%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 13.9 (br s, 1 H), 8.63 - 8.69 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).

[0979]

[0982] El 6-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó tricloruro de fosforilo como disolvente en el paso de ciclización de triazol, como un sólido de color crema (5.1 mg, rendimiento del 3.1 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0984] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.7 (s, 1 H), 8.76 (s, 2 H), 8.26 (dd, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.29 (td, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 2.59 (s, 3 H).

[0986]

[0989] Se sintetizó 3-(3-(clorodifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó cloruro de 2-cloro-2,2-difluoroacetilo como agente acilante y se utilizó carbonato de sodio (2 equiv.) como base para ese paso, como un sólido blanco (7.9 mg, rendimiento del 5.9%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0990] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 5.92 (s, 2 H).

[0991]

[0994] Se sintetizó 1-(2,3-difluorobencil)-3-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético como agente acilante, como un sólido amarillo claro (130 mg, rendimiento del 85%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[0996] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.4 (br s, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 7.49 (m, 1 H), 7.40 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 5.93 (s, 2 H).

[0998]

[1001] 3-(3-ciclopropil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto I-68) y 3-(3-(3-cloropropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (compuesto I-69) se sintetizaron de acuerdo con el procedimiento general A con la excepción de que se utilizó cloruro de ciclopropanocarbonilo como agente acilante para proporcionar el compuesto I-68 como un sólido blanco (32 mg, rendimiento del 28 %) y el compuesto I-69 como un sólido blanco (31 mg, rendimiento del 23 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1002] Compuesto I-68:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.62 - 8.67 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 2 H), 7.23 (t, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 0.97 - 1.08 (m, 4 H).

[1004] Compuesto I-69:<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.64 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 3.76 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 2.21 (quin, 2 H).

[1006]

[1009] La 1-(2,3-difluorobencil)-6-metil-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido incoloro (2.2 mg, rendimiento del 40%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1010] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.59 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.98 (app. t, 1 H), 5.91 (s, 2 H), 2.73 (s, 3 H).

[1012]

[1015] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]pirazina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (11 mg, rendimiento del 18 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1016] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.72 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H).

[1018]

[1021] Se sintetizó 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridazina de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se añadió pentóxido de fósforo (2.0 equiv.) además de tricloruro de fosforilo en el paso de ciclización de triazol, como un sólido blanquecino (10 mg, rendimiento del 12%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1022] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.32 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.43 - 7.46 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 6.13 (s, 2 H).

[1024] Compuesto de referencia I-101

[1027]

[1030] La 1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético como agente acilante, como un sólido blanco (32 mg, rendimiento del 45%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1031] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.73 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 6.97 - 7.35 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H).

[1033] Compuesto de referencia I-105

[1036]

[1039] La 3-(2,3-difluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general A como un sólido blanco (150 mg, rendimiento del 40%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1041] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.8 (br s, 1 H), 8.70-8.85 (m, 2 H), 7.53-7.65 (m, 1 H), 7.08-7.17 (m, 1 H), 6.91-7.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H).

[1044]

[1047] Procedimiento general B: 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1049] A una solución de clorhidrato de 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida (WO2011/149921A1) (200 mg, 0.58 mmol) y trietilamina (0.24 mL, 1.7 mmol) (Nota: la trietilamina no era necesaria si el material de partida amidina existía como forma de base libre) en etanol (10 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0.03 mL, 0.64 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentró y el residuo se secóin vacuodurante la noche. Una porción del residuo (77 mg, 0.24 mmol) se recogió en diclorometano (2.0 mL) y se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.04 mL, 0.26 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se eliminó el disolventein vacuoy se añadió tolueno (2.0 mL), seguido de la adición gota a gota de tricloruro de fosforilo (0.07 mL, 0.72 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 45 min. La reacción se concentróin vacuoy el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 31 %) como un sólido blanquecino.

[1050] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.80 (dd, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 4.97 (m, 2 H), 2.84 (m, 2 H).

[1051]

[1053] La 3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó a partir de 1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidamida (WO2011/149921A1) de acuerdo con el Procedimiento General B como un sólido blanco (110 mg, rendimiento del 40%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1054] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.75 (dd, 1 H), 8.65 (dd, 1 H), 7.48 (dd, 1 H), 4.88 (t, 2H), 3.03 - 3.14 (m, 2 H).

[1057]

[1059] Procedimiento General C: 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol

[1060] A una solución de 6-cloro-1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-1H-indazol-3-carboximidamida (WO2011/149921A1) (100 mg, 0.29 mmol) en etanol (2.0 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0.03 mL, 0.64 mmol) (Nota: también se podría utilizar hidrazina anhidra). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentró y el residuo se secóin vacuodurante la noche. El residuo se recogió en THF (2.0 mL) y se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.05 mL, 0.34 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se añadió tricloruro de fosforilo (0.08 mL, 0.84 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 145 °C en un microondas durante 30 min. La reacción se concentróin vacuoy el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (54 mg, rendimiento del 44 %) como un sólido blanquecino.

[1061] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.41 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 4.73 (t, 2 H), 2.81 (m, 2 H).

[1062] Compuesto de referencia I-5

[1065]

[1066] Procedimiento General D: 3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridina

[1067] A una solución de 1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (100 mg, 0.43 mmol) en metanol (1.2 mL) se añadió hidrazina anhidra (0.13 mL, 4.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche durante 24 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentróin vacuo.Se añadieron tolueno (25 mL), piridina (0.41 mL, 5.1 mmol) yN,N-dimetilanilina (0.26 mL, 2.0 mmol) y la mezcla resultante se enfrió a 0 °C y se trató con anhídrido acético (0.05 mL, 0.56 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se calentó a 190 °C en el microondas durante 15 min. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de NaHCO<3>(50 mL), secada, filtrada y concentradain vacuo.El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de MeOH/diclorometano de 0-10 %) para aislar el compuesto del título (61 mg, rendimiento del 49 %) como un sólido de color naranja claro.

[1068] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.22 (d, 1 H), 8.96 - 9.00 (m, 1 H), 8.77 - 8.82 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 6.89 - 6.95 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 2.51 (s, 3 H).

[1069] Compuesto de referencia I-27

[1072]

[1074] El 6-cloro-8-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general D como un sólido blanco (10 mg, rendimiento del 48%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1075] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 9.25-9.43 (m, 1 H), 8.98 (s, 2 H), 6.65-6.81 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 2.87 (s, 3 H).

[1076] Compuesto de referencia I-34

[1079]

[1081] Se sintetizó 6-cloro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina de acuerdo con el Procedimiento general D, con la excepción de que no se utilizó N,N-dimetilanilina en este experimento, como un sólido amarillo claro (100 mg, rendimiento del 24%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.37 (s, 1 H), 8.82-8.90 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 4.41 (s, 2 H), 2.67-2.75 (s, 3 H).

[1082] Compuesto de referencia I-12

[1085]

[1088] Procedimiento General E: 6-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina

[1089] A una solución de 6-fluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (490 mg, 1.9 mmol) en metanol (9.7 mL) se añadió hidrazina anhidra (0.36 mL, 12 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche durante 24 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentróin vacuopara proporcionar un sólido de color naranja. Se añadieron tolueno (9.8 mL),N,N-dimetilanilina (1.0 mL, 7.9 mmol) y la mezcla resultante se trató con anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.42 mL, 2.9 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de NaHCO<3>(100 mL), se secó, filtró y concentróin vacuo.El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de MeOH/diclorometano de 0-5 %) para aislar el compuesto del título (80 mg, rendimiento del 11 %) como un sólido amarillo.

[1090] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.29 - 9.33 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 1 H), 7.09 (ddd, 1 H), 4.40 (s, 2 H).

[1091] Compuesto de referencia I-6

[1094]

[1096] El 7-cloro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general E como un sólido blanco (7.4 mg, rendimiento del 5.1 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1097] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.23 - 9.40 (m, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 8.85 (s, 2 H), 7.90 - 8.03 (m, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2 H).

[1098] Compuesto de referencia I-23

[1101]

[1104] La 6-fluoro-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general E como un sólido blanco (18 mg, rendimiento del 2.1 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1106] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.23-9.36 (m, 1H), 8.73 (s, 2H), 7.91 (dd, 1H), 7.01-7.14 (m, 1H), 4.31-4.40 (m, 2H), 2.65 (s, 3H).

[1108] Compuesto de referencia I-28

[1111]

[1114] Se sintetizó 6, 8-difluoro-1-(pirimidin-5-ilmetil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-a]piridina de acuerdo con el Procedimiento general E como un sólido blanco (4.3 mg, rendimiento del 16 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1115] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.23 (d, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).

[1116] Compuesto de referencia I-18

[1119]

[1122] Procedimiento General F: 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)-5-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-b]piridazina

[1124] A una solución de 7-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-b]piridazin-5-carbonitrilo (23 mg, 0.08 mmol) en metanol (0.40 mL) se añadió metóxido de sodio (solución 5.4 M en metanol, 29 µL, 0.16 mmol). Después de agitar a 60 °C durante 3.5 horas, se añadió hidrato de hidrazina (39 µl, 0.40 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La reacción se concentróin vacuo.El residuo se recogió en diclorometano (0.79 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (45 µL, 0.32 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se eliminó el disolventein vacuoy se añadió tolueno (0.80 mL) seguido de la adición gota a gota de tricloruro de fosforilo (22 µL, 0.24 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se sometió a partición entre agua y diclorometano (relación 1: 1, 20 mL). La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (3 x 10 mL), se neutralizó a pH ~6 y se extrajo nuevamente con diclorometano (2 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.El material crudo se purificó mediante cromatografía en sílica gel (0-80 % acetonitrilo/MeOH (7: 1) en gradiente de diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 44 %) como un sólido de color amarillo pálido.

[1125] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.60 (dd, 1 H), 8.40 (dd, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 3.48 - 3.54 (m, 2 H), 2.82 - 2.95 (m, 2 H).

[1126] Compuesto de referencia I-24

[1129]

[1131] La 5-(2-fluorobencil)-7-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)imidazo[1,5-b]piridazina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general F como un sólido de color verde amarillento pálido (7.1 mg, rendimiento del 15 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1132] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.49 (dd, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.38 - 7.41 (m, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.91 (dd, 1 H), 4.37 (s, 2 H).

[1135]

[1137] Procedimiento General G: 3-(3-(1,1-difluoroetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1138] Una mezcla de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (150 mg, 0.53 mmol) y ácido 2,2-difluoropropanoico (70 mg, 0.63 mmol) en DMF (5.0 mL) se trató con base de Hunig (280 µL, 1.6 mmol) y PyAOP (280 mg, 0.53 mmol). Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, el contenido se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.Se añadió tolueno (5.0 mL) seguido de la adición gota a gota de tricloruro de fosforilo (0.49 mL, 5.3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 5.3 %) como un sólido azul pálido.

[1139] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 2.02 (t, 3 H).

[1141]

[1143] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(fluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general G, con la excepción de que se utilizó tricloruro de fosforilo como disolvente en el paso de ciclización de triazol, como un sólido blanco (19 mg, rendimiento del 37%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1145] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.9 (br s, 1 H), 8.66 - 8.73 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.37 (q, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 5.55 (d, 2 H).

[1147]

[1150] La 3-(3-(3,3-difluorociclobutil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general G como un sólido blanco (14 mg, rendimiento del 21 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1151] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 7.25-7.38 (m, 2 H), 7.00-7.15 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 3.62, (m, 1 H), 3.00-3.18 (m, 4 H).

[1153]

[1156] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general G como un sólido blanco (11 mg, rendimiento del 15 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1158] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.75 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.22 (q, 1 H), 6.95-7.08 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 4.09 (d, 2 H), 3.59 (app. t, 2 H), 3.16-3.24 (m, 1 H), 2.00-2.13 (m, 4 H).

[1160]

[1161] Procedimiento General H: 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1162] Una mezcla que contenía ácido 1-(trifluorometil)ciclopropanocarboxílico (140 mg, 0.88 mmol), HATU (500 mg, 1.3 mmol) y 4-metilmorfolina (0.29 mL, 2.6 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y luego se trató con 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (250 mg, 0.88 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche durante 18 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se diluyó con EtOAc (75 mL) y se lavó con agua (50 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para obtener un residuo crudo. Se añadió tricloruro de fosforilo (15 mL, 0.16 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 4 horas. Luego la reacción se concentró y se secóin vacuodurante la noche. El residuo crudo de color naranja se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido fórmico como aditivo) para obtener 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (180 mg, rendimiento del 51 %) como un sólido blanco después de la liofilización.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.7 (br s, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 1.48 (s, 4 H).

[1164]

[1166] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-metilciclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general H, con la excepción de que se utilizó tricloruro de fosforilo (4 equiv.) en tolueno en el paso de ciclización de triazol, como un sólido marrón pálido (22 mg, rendimiento del 16%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1167] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.71 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 2 H), 7.02 - 7.15 (m, 3 H), 5.84 - 5.89 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.32 (s, 2 H), 0.92 - 0.99 (m, 2 H).

[1169]

[1171] Se sintetizó 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-fluorociclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina de acuerdo con el Procedimiento general H, con la excepción de que se utilizó tricloruro de fosforilo (3 equiv.) en tolueno en el paso de ciclización de triazol, como una película blanca (1.5 mg, rendimiento del 1.6%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1172] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 7.10 -7.18 (m, 2 H), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 1.56 - 1.64 (m, 2 H), 1.43 - 1.49 (m, 2 H).

[1173]

[1175] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-fenilciclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general H, con la excepción de que la base de Hunig (3 equiv.) fue la base utilizada en el paso de acoplamiento y se utilizó tricloruro de fosforilo (3 equiv.) en tolueno en el paso de ciclización de triazol, como un sólido de color marrón amarillento (22 mg, rendimiento del 30%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1176] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.77 (dd, 1 H), 8.72 (dd, 1 H), 7.49 - 7.54 (m, 3 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 1.80 - 1.83 (m, 2 H), 1.47 - 1.50 (m, 2 H).

[1178]

[1180] La 3-(3-(2,2-difluoro-1-metilciclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general H, con la excepción de que la base de Hunig (3 equiv.) fue la base utilizada en el paso de acoplamiento y se utilizó tricloruro de fosforilo (3 equiv.) en tolueno en el paso de ciclización de triazol, como un sólido blanco (2.3 mg, rendimiento del 3.4%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1181] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 1 H), 7.05 -7.18 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 2.36 - 2.43 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m, 4 H).

[1183]

[1184] Procedimiento General I: 1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-indazol Se calentó 1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-indazol-3-carbonitrilo (270 mg, 1.1 mmol, mezcla de un par de regioisómeros) e hidrazina anhidra (0.37 mL, 12 mmol) en etanol (4.0 mL) a 60 °C durante 5 horas. Con la desaparición completa del material de partida, la reacción se concentró y se secóin vacuodurante la noche.

[1185] El material crudo se recogió en diclorometano (2.0 mL) y se trató con anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.15 mL, 1.1 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se observó la desaparición completa del material de partida. Se eliminó el disolventein vacuoy se secó hasta formar un residuo amarillo. El residuo se recogió en AcOH (0.3 mL) y EtOH (10 mL) y se calentó a 120 °C en un microondas durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido fórmico como aditivo) produjo el compuesto del título (18 mg, 4.6 %) como un sólido blanquecino.

[1186] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.6 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 7.58 (t, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 2.58 (s, 3 H).

[1188]

[1190] La 3-(3-(2,2-difluorociclopropil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el método de acoplamiento del Procedimiento general H usando ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico y el método de ciclización de triazol del Procedimiento general I, como un sólido blanco (140 mg, rendimiento del 71%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1191] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22-7.05 (m, 3 H), 5.88 (s, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H).

[1193]

[1195] La 3-(3-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-((2-metilpirimidin-5-il)metil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el método de acoplamiento del Procedimiento general I, con la excepción de que se utilizó anhídrido acético, como un sólido blanco (220 mg, rendimiento del 82%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1196] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.80 (s, 2 H), 8.71 (d, 1 H), 8.65 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 5.82 (s, 2 H), 2.65 (s, 3 H), 2.54 (br s, 3 H).

[1197] Compuesto de referencia I-120

[1200]

[1201] La 3-(3-fluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I como un sólido blanco (41 mg, rendimiento del 78%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1202] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.6 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.12 (dt, 1 H), 6.91 (td, 1 H), 4.50 (s, 2 H).

[1203] Compuesto de referencia I-121

[1206]

[1208] La 3-(3,5-difluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I como un sólido blanco (68 mg, rendimiento del 77 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1209] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.5 (br s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 6.95 (br d, 2 H), 6.67 (br t, 1 H), 4.48 (s, 2 H).

[1210] Compuesto de referencia I-122

[1213]

[1215] La 1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-3-(3-fluorobencil)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético, como un sólido blanco (51 mg, rendimiento del 60%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1217] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.4 (br s, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.25 (ddd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.14 (dt, 1 H), 6.91 (dt, 1 H), 6.78 (t, 1 H), 4.51 (s, 2 H).

[1218] Compuesto de referencia I-123

[1221]

[1224] La 3-(3,5-difluorobencil)-1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General I, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético, como un sólido blanco (65 mg, rendimiento del 77%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1226] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.1 (br s, 1 H), 8.81 (dd, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 6.96 (d, 2 H), 6.79 (t, 1 H), 6.66 (br t, 1 H), 4.49 (s, 2 H).

[1227] Compuesto de referencia I-127

[1230]

[1232] La 3-(2,3-difluorobencil)-1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General I, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético, como un sólido blanco (160 mg, rendimiento del 93%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1233] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.79 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.08 (q, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 4.58 (s, 2 H).

[1234] Compuesto de referencia I-128

[1237]

[1239] La 3-bencil-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I como un sólido blanco (140 mg, rendimiento del 84 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1240] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.8 (br s, 1 H), 8.79 (dd, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.26 (t, 2 H), 7.19 (br t, 1 H), 4.51 (s, 2 H).

[1241] Compuesto de referencia I-129

[1244]

[1247] La 3-bencil)-1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético, como un sólido blanco (110 mg, rendimiento del 92%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1248] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 10.9 (br s, 1 H), 8.77 (d, 2 H), 7.52-7.57 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.31 (t, 2 H), 7.23 (br t, 1 H), 6.77 (t, 1 H), 4.52 (s, 2 H).

[1250] Compuesto de referencia I-130

[1253]

[1256] La 3-(2,5-difluorobencil)-1-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general I como un sólido blanco (110 mg, rendimiento del 95 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1257] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.7 (br s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 6.92-7.03 (m, 1 H), 6.86-6.92 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H).

[1259] Compuesto de referencia I-131

[1262]

[1265] La 3-(2,5-difluorobencil)-1-(3-(difluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[4,3-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General I, con la excepción de que se utilizó anhídrido 2,2-difluoroacético, como un sólido blanco (108 mg, rendimiento del 97%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1266] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.4 (br s, 1 H), 8.75-8.84 (m, 2 H), 7.52-7.60 (m, 1 H), 6.85-7.12 (m, 3 H), 6.77 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H).

[1269]

[1272] Procedimiento General J: La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó en 2 pasos.

[1273] Paso 1: Síntesis deN’-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)-3-metiloxetano-3-carbohidrazida

[1274] Una mezcla que contenía 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (200 mg, 0.70 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (340 mg, 1.8 mmol), HOBt (270 mg, 1.8 mmol) y ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico (200 mg, 1.8 mmol) en DMF (3.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) dioN'-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)-3-metiloxetan-3-carbohidrazida (110 mg, rendimiento del 40 %) como un aceite transparente. Paso 2: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(3-metiloxetan-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina Una mezcla que conteníaN’-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)-3-metiloxetano-3-carbohidrazida (110 mg, 0.28 mmol) e hidróxido de sodio (solución acuosa 1.0 N, 1.4 mL, 1.4 mmol) en 1,4-dioxano (1.4 mL) se calentó a 100 °C durante 2 días. La mezcla se diluyó en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 100%) dio el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 26 %) como un sólido blanco.

[1275] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.67-8.80 (m, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.33-7.41 (m, 1 H), 7.24-7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.03-7.13 (m, 2 H), 5.86 (s, 2 H), 5.05-5.23 (m, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 1.85 (s, 3 H).

[1277]

[1279] El (3-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxetan-3-il)carbamato deterc-butilo se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General J, con la excepción de que se utilizó ácido 3-((terc(-butoxicarbonil)amino)oxetano-3-carboxílico en el paso de acoplamiento, como un sólido blanco (5.5 mg, rendimiento del 13%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1280] LCMS m/z = 466.1 [M+H].

[1282]

[1284] 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(metil-d3

)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General J, con la excepción de que el ácido acético-d4

se utilizó en el paso de acoplamiento, como un sólido amarillo claro (15 mg, rendimiento del 31%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1285] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.64-8.71 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.02-7.17 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H).

[1286]

[1288] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el método de acoplamiento del Procedimiento general H usando 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio y el método de ciclización de triazol del Procedimiento general J como un sólido amarillo (61 mg, rendimiento del 13%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1289] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.74 (d, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.28-7.34 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.05-7.10 (m, 1 H), 5.88 (s, 2 H), 3.99-4.05 (m, 1 H), 3.90-3.95 (m, 2 H), 3.69-3.78 (m, 2 H), 3.64-3.67 (m, 2 H).

[1291]

[1293] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general J, con la excepción de que se utilizó 1-(2-fluoroetil)azetidin-3-carboxilato de sodio en el paso de acoplamiento, como un sólido blanco (32 mg, rendimiento del 4.6 %, como sal de bis-trifluoroacetato). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1294] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.15-7.20 (m, 1 H), 7.05-7.15 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H), 4.71-4.89 (m, 3 H), 4.32-4.71 (m, 4 H), 3.73-3.86 (m, 2 H).

[1296]

[1297] El 1-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)ciclopropanol se sintetizó de acuerdo con el método de acoplamiento del Procedimiento general J usando ácido 1-hidroxi-1-ciclopropanocarboxílico y el método de ciclización de triazol del Procedimiento general I, como un sólido blanco (160 mg, rendimiento del 8.2%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1298] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.63 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.19-7.24 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 6.96-7.02 (m, 1 H), 5.77-5.83 (m, 2 H), 1.35-1.42 (m, 2 H), 1.24-1.32 (m, 2 H).

[1301]

[1303] Procedimiento General K: La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó en 3 pasos.

[1304] Paso 1: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbohidrazida

[1305] A una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxilato de etilo (85 mg, 0.28 mmol) en etanol (2.0 mL) se añadió hidrato de hidrazina (140 µL, 2.8 mmol). Después de calentar a 80 °C durante 5 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentró y se secóin vacuodurante la noche para obtener 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbohidrazida (75 mg, rendimiento del 83 %) como un sólido blanco que se llevó directamente adelante sin purificación.

[1306] Paso 2: Síntesis de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina

[1307] Se añadió una solución de bicarbonato de sodio (88 mg, 1.1 mmol) en agua (6.0 mL) a una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbohidrazida (150 mg, 0.53 mmol) en dioxano (4.0 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se trató con una solución de bromuro de cianógeno (84 mg, 0.79 mmol) en dioxano (4.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche hasta que se observó el consumo completo del material de partida. La reacción se diluyó con agua (75 mL) y el precipitado resultante se filtró para obtener 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (150 mg, 93 % de rendimiento) como un sólido de color crema después del secadoin vacuodurante la noche.

[1308] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.54 (dd, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 3 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.28 (app. t, 1 H), 7.23 (app. t, 1 H), 7.16 (app. t, 1 H), 5.82 (s, 2 H)

[1309] Paso 3: Síntesis de 1-(2-fluorobencil)-3-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1310] Una mezcla que contenía 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (25 mg, 0.08 mmol) e hidróxido de potasio (36 mg, 0.65 mmol) en metanol (1.0 mL) se calentó a 90 °C durante 15 horas. La mezcla se neutralizó con solución acuosa de HCl 1N a pH ~ 8, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se diluyó con diclorometano (25 mL), se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato al 50 % (20 mL), se secó, se filtró y se evaporó para dar un sólido blanco. El sólido se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido fórmico como aditivo) para obtener 1-(2-fluorobencil)-3-(3-metoxi-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (24 mg, rendimiento del 88 %) como un sólido blanco después de la liofilización.

[1311] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 13.8 (br s, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.24 (app. t, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 5.83 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H).

[1312]

[1314] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general K, con la excepción de que se utilizó 2,2,2-trifluoroetanol como disolvente en el paso 3, como un sólido blanco (20 mg, rendimiento del 60%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1315] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.3 (br s, 1 H), 8.66 - 8.72 (m, 2 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 (app. t, 2 H), 5.85 (s, 2 H), 5.06 (q, 2 H).

[1318]

[1321] Procedimiento General L: La 3-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó en 2 pasos.

[1322] Paso 1: Síntesis de 3-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona

[1323] Una mezcla que contenía 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (280 mg, 0.98 mmol) y 1.1'-carbonildiimidazol (CDI) (800 mg, 4.9 mmol) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de observar la desaparición completa del material de partida, la reacción se concentróin vacuoy el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de aditivo de ácido fórmico) para obtener 3-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (220 mg, rendimiento del 75 %) como un sólido blanco después de la liofilización.

[1324] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 12.2 (s, 1 H), 11.86 (s, 1 H), 8.69 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 5.81 (s, 2 H).

[1325] Paso 2: Síntesis de 3-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1326] Una mezcla de 3-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5(4H)-ona (20 mg, 0.06 mmol) y tricloruro de fosforilo (450 µL, 4.8 mmol) se calentó a 120 °C durante 40 horas. La reacción se vertió cuidadosamente sobre hielo y se extrajo con diclorometano/isopropanol (relación 10:1, 60 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de aditivo de ácido fórmico) proporcionó el compuesto del título (17 mg, 78 %) como un sólido blanco después de la liofilización.

[1327] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.86 (s, 2 H).

[1328]

[1331] La 3-(3-cloro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general L como un sólido blanco (33 mg, rendimiento del 69 %). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1332] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.03 (app. t, 1 H), 5.91 (s, 2 H).

[1335]

[1338] Procedimiento General M: 2-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-ol

[1340] Se trató 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (0.12 g, 0.48 mmol) en etanol (3.0 mL) con metóxido de sodio (0.04 g, 0.71 mmol) a 0 °C. La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas, tras lo cual se concentró la mezcla de reacciónin vacuo.El sólido resultante se disolvió en metanol en un tubo sellado y se añadió 2-hidroxi-2-metilpropanohidrazida (0.24 g, 1.9 mmol). La reacción se calentó a 100°C durante 18 horas. La mezcla se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de 0-80 % EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título (41 mg, rendimiento del 24 %) como un sólido blanco.

[1342] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.0 (s, 1 H), 8.63 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H), 5.81 (s, 2 H), 5.73 (s, 1 H), 1.56 (s, 6 H).

[1344]

[1347] Se sintetizó 1-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetilmetanamina de acuerdo con el Procedimiento general M, con la excepción de que se utilizó 2-(dimetilamino)acetohidrazida, como un sólido blanco (7.0 mg, rendimiento del 10%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1349] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ (ppm) 8.67 (dd, 1 H), 8.57 - 8.60 (m, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 5.80 (s, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 2.93 (s 6 H).

[1351]

[1354] El 1-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)etanol se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General M, con la excepción de que se utilizó 2-hidroxipropanohidrazida, como un sólido blanco (38 mg, rendimiento del 54%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1355] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.64 - 8.68 (m, 2 H), 7.33 - 7.42 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 1 H), 7.12 - 7.20 (m, 2 H), 5.75 - 5.86 (m, 3 H), 4.93 (m, 1 H), 1.50 (d, 3 H).

[1357]

[1360] La 1-(2-fluorobencil)-3-(3-(metoximetil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general M, con la excepción de que se utilizó 2-metoxiacetohidrazida, como un sólido blanco (35 mg, rendimiento del 50%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1361] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 10.7 (br s, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 7.17 (dt, 1 H), 7.05 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 6.82 - 6.92 (m, 2 H), 5.73 (s, 2 H), 4.67 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H).

[1363] Compuesto de referencia I-9

[1366]

[1367] A una suspensión de cloruro de amonio (160 mg, 3.0 mmol) en tolueno (1.5 mL) a 0 °C se le añadió trimetilaluminio (solución 2.0 M en tolueno, 1.5 mL, 3.0 mmol) gota a gota durante 5 min. Se observó evolución de gas. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se añadió 1-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)imidazo[1,5-a]piridin-3-carboxilato de etilo (WO2011/149921A1) (200 mg, 0.60 mmol). El contenido se calentó a 110 °C durante 17 horas. Después de enfriar a 0 °C, se añadió tolueno (10 mL) y Celite, seguido de la adición gota a gota de metanol (5.0 mL). Se observó evolución de gas. La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentróin vacuopara proporcionar un sólido marrón. La mitad del sólido crudo se recogió en etanol/metanol (relación 3:2, 5 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (0.15 mL, 3.0 mmol). Después de 14 horas a temperatura ambiente, se añadió una cantidad adicional de hidrato de hidrazina (0.60 mL, 12 mmol) y la reacción se agitó durante otras 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secóin vacuodurante la noche. El residuo se suspendió en diclorometano (5.0 mL) y se trató con anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.04 mL, 0.26 mmol) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente hasta el consumo completo del intermedio de amidrazona. Se añadió tolueno (5.0 mL) seguido de tricloruro de fosforilo (0.04 mL, 0.46 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75 °C durante 3 horas en un vial sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua (10 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se neutralizó a pH ~7 con solución acuosa saturada de NaHCO<3>. La capa acuosa se extrajo nuevamente con diclorometano (15 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 35-85 % con ácido fórmico al 0.1 % como aditivo) proporcionó el compuesto del título (40 mg, rendimiento del 33 %) como un sólido de color bronce.

[1368] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.6 (br s, 1 H), 9.21 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 7.09 (m, 2 H), 3.25 (m, 2 H), 2.73 (m, 2 H).

[1370] Compuesto de referencia I-17

[1373]

[1376] A una suspensión amarilla de 8-(pirimidin-5-ilmetil)imidazo[1,5-a]pirimidin-6-carbonitrilo (69 mg, 0.29 mmol) en metanol anhidro (2.0 mL) se añadió hidrazina anhidra (0.06 mL, 1.8 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. La reacción se concentróin vacuoy el residuo se secóin vacuodurante la noche. El residuo (5-amino-4-(pirimidin-5-ilmetil)-1H-imidazol-2-carboximidhidrazida) se recogió en diclorometano/THF (3:2, 2.5 mL) y se añadió gota a gota anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.05 mL, 0.35 mmol). Se añadió una cantidad adicional de anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.03 mL, 0.23 mmol) para impulsar el consumo completo del intermedio de amidrazona. La reacción se concentróin vacuoy el residuo se disolvió en diclorometano/tolueno (relación 1:1, 3.0 mL) seguido de la adición gota a gota de tricloruro de fosforilo (0.08 mL, 0.88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 15 horas en un vial sellado. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió solución acuosa de NaOH 1N (15 mL) y diclorometano (20 mL). Después de agitar durante 2 días, la mezcla resultante se neutralizó a pH ~6 - 7 con solución de HCl 6 N y se extrajo con diclorometano/isopropanol (relación 5:1, 6 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron para obtener un sólido amarillo. El residuo (4-(pirimidin-5-ilmetil)-2-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-imidazol-5-amina) se recogió en etanol absoluto (3.5 mL) y se trató con 1,1,3,3-tetrametoxipropano (0.15 mL, 0.93 mmol). Después de calentar a 160 °C durante 6 horas en un microondas, se añadió una cantidad adicional de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (0.15 mL, 0.93 mmol) y la mezcla se calentó a 160 °C en un microondas durante 6 horas más. Finalmente, se añadió una tercera porción de 1,1,3,3-tetrametoxipropano (0.08 mL, 0.47 mmol) y la mezcla se calentó a 160 °C en un microondas durante 6 horas más. La mezcla de reacción se concentróin vacuoy el residuo se purificó utilizando HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 30-80 % con ácido fórmico al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 31 %) como un sólido amarillo.

[1377] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.8 (br s, 1 H), 9.41 (dd, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.80 (s, 2 H), 8.45 (dd, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 4.42 (s, 2 H).

[1378]

[1380] A una suspensión de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboxamida (WO2004/9589A1) (180 mg, 0.67 mmol) en tolueno (3.0 mL) se añadióN,N-dimetilformamida dimetil acetal (0.27 ml, 2.0 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a 50 °C durante 2 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en AcOH (4.7 mL) y se trató con hidrato de hidrazina (0.11 mL, 3.3 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró dos veces con tolueno para eliminar la mayor parte del AcOH. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con solución acuosa de NaOH 1N. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró. El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para dar el compuesto del título (61 mg, rendimiento del 30 %) como un sólido blanco.

[1381] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.49 (br s, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.07 - 7.20 (m, 3 H), 5.90 (s, 2 H).

[1384]

[1386] A una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carbonitrilo (30 mg, 0.12 mmol) en metanol (0.60 mL) se añadió metóxido de sodio (solución 0.50 M en metanol, 0.71 mL, 0.16 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 6 horas, durante las cuales se añadió en porciones una cantidad adicional de metóxido de sodio (solución 0.50 M en metanol, 0.49 mL, 0.25 mmol). Se añadió 2,2,2-trifluoroacetohidrazida (76 mg, 0.60 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego a 70 °C durante una hora. La reacción se concentróin vacuo.La purificación mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) dio el compuesto del título (17 mg, rendimiento del 39 %) como un sólido amarillo.

[1387] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 9.81 (s, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.49 (t, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.20 (t, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 5.97 (s, 2 H).

[1390]

[1392] Este compuesto se sintetizó en dos pasos:

[1393] Paso 1: Síntesis del intermedio 16

[1394] Una suspensión de 2-amino-2-tioxoacetato de etilo (160 mg, 1.2 mmol), 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbohidrazida (WO2007/124854A1) (300 mg, 1.1 mmol) y cloruro de amonio (340 mg, 6.3 mmol) en etanol (6.0 ml) se calentó a 160 °C en el microondas durante 2 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.Se añadió salmuera. La mezcla se ajustó a pH ~6 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.El producto crudo se purificó por cromatografía en sílica gel para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (75 mg, rendimiento del 18 %).

[1395] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.85 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.35 (dd, 1 H), 7.25 -7.31 (m, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 7.01 - 7.11 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 4.55 (q, 2 H), 1.50 (t, 3 H).

[1396] Paso 2: Síntesis de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida A una solución de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (70 mg, 0.19 mmol) en metanol (2.0 ml) se añadió amoníaco (7.0 M en metanol, 2.7 mL, 19 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 4 días. La mezcla de reacción se concentróin vacuopara proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (60 mg, rendimiento del 88 %).

[1397] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 15.2 (br s, 1 H), 8.83 (d, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.84 (s, 2 H).

[1399]

[1401] Una solución de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida (20 mg, 0.06 mmol) en tricloruro de fosforilo (1.1 mL, 11 mmol) se calentó a 80 °C durante la noche. Se eliminó el disolvente y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg, rendimiento del 55 %).

[1402] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 16.1 (br s, 1 H), 8.75 (dd, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 7.49 (dd, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 5.90 (s, 2 H).

[1404]

[1406] El 5-(1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carbonitrilo se preparó como un sólido blanquecino (49 mg, rendimiento del 22 %, 3 pasos a partir de 1-(2,3-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbohidrazida) utilizando un procedimiento similar para la síntesis del Compuesto I-41. Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1407] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 16.1 (br s, 1 H), 8.76 (dd, 1 H), 8.68 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.05 (app. t, 1 H), 5.94 (s, 2 H).

[1408]

[1411] El compuesto del título se sintetizó en 4 pasos:

[1412] Paso 1: Síntesis deN'-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidahidrazida

[1413] A 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (10 g, 69 mmol) en etanol (400 mL) en una botella de presión de 1 L se añadió clorhidrato de bencilhidrazina (33 mL, 210 mmol). Se selló el vaso y se calentó la reacción a 100 °C durante 11 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuo.El residuo se sometió a partición entre EtOAc (400 ml) y solución acuosa de NaHCO<3>al 10 % (100 mL). La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO<3>al 10% (20 mL), agua (50 mL) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de 30 a 100 % de EtOAc/diclorometano) proporcionó N'-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida como un sólido amarillo claro (4.4 g, rendimiento del 24 %). (Nota: La estructura fue asignada tentativamente como este regioisómero. La regioselectividad no afectaría la estructura del compuesto del título al final de esta secuencia sintética).

[1414] Paso 2: Síntesis de 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1415] A una solución deN'-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida en diclorometano (20 mL) se añadió anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0.64 mL, 4.5 mmol) se añadió gota a gota. Después de 2 horas, la reacción se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con solución acuosa de NaHCO<3>al 10 % (2 x 10 mL), agua (10 mL) y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/diclorometano del 15 al 40 %) proporcionó 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina como un sólido blanco (0.63 g, rendimiento del 81 %).

[1416] Paso 3: Síntesis de 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Compuesto I-134)

[1417] 2-(Bromometil)-1,3-difluorobenceno (120 mg, 0.58 mmol), 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (100 mg, 0.29 mmol) y Li<2>CO<3>recién molido (64 mg, 0.87 mmol) se mezclaron en DMF (3.0 mL) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con agua (3 x 10 mL) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentróin vacuo.El producto se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 5 al 60 %) para obtener 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina como un sólido blanco (97 mg, rendimiento del 71 %).

[1418] Paso 4: Síntesis de 1-(2,6-difluorobencil)-3-(3-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina A una solución de 3-(1-bencil-5-(trifluorometil)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2,6-difluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (40 mg, 0.09 mmol) en EtOAc (5.0 mL) en un matraz de fondo redondo de 10 mL se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (20 % p/p, 40 mg). El vaso se purgó con gas hidrógeno, se selló y se mantuvo bajo presión positiva de hidrógeno con un globo lleno de gas hidrógeno. Después de agitar rápidamente a temperatura ambiente durante 6 horas, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 5 al 50%) dio el compuesto del título como un sólido blanco (22 mg, rendimiento del 68%).

[1419] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.9 (br s, 1 H), 8.76-8.72 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.90 (m, 2 H), 5.87 (s, 2 H).

[1420]

[1422] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos:

[1423] Paso 1: Síntesis de 3-(1-bencil-5-fluoro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Compuesto I-135)

[1424] En un vial se añadió 1-(2-fluorobencil)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (300 mg, 1.1 mmol), 1-bencil-3-bromo-5-fluoro-1H-1,2,4-triazol (560 mg, 2.2 mmol) y tolueno (7.4 mL). El contenido se purgó con argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con X-Phos (210 mg, 0.44 mmol), carbonato de potasio (310 mg, 2.2 mmol) y Pd<2>dba<3>(200 mg, 0.22 mmol). El vial se lavó con argón durante otros 5 minutos, se selló y se calentó a 110 °C durante 4.5 horas. Se añadió cantidad adicional de Pd<2>dba<3>(100 mg, 0.11 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentróin vacuo.La purificación mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de 0 - 40 % de acetonitrilo/metanol (7:1) en diclorometano) produjo 3-(1-bencil-5-fluoro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (120 mg) como una mezcla impura que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[1425] Paso 2: Síntesis de 3-(3-fluoro-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1426] Una solución de 3-(1-bencil-5-fluoro-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (120 mg, 0.30 mmol) en metanol (1.5 mL) se trató con el reactivo de Perlman (42 mg, 0.06 mmol). El recipiente de reacción se purgó con hidrógeno y se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno con un globo. Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió una cantidad adicional de catalizador (0.2 equiv) y la reacción se agitó durante otras 24 horas bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y la torta de filtro se lavó con metanol. El filtrado se concentróin vacuo. La purificación mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100 %) seguida de HPLC preparativa en fase inversa proporcionó el compuesto del título (8.0 mg, rendimiento del 8.6 %) como un sólido azul pálido.

[1427] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 11.3 (br s, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 7.00 - 7.09 (m, 2 H), 5.85 (s, 2 H).

[1430]

[1432] A una mezcla que contenía cloruro de oxalilo (38 µL, 0.43 mmol) y ácido 2-fluoro-2-metilpropanoico (46 mg, 0.43 mmol) en diclorometano (1.5 mL) se añadió DMF (2.0 µL, 0.03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A esta mezcla se añadió una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (82 mg, 0.29 mmol) y piridina (35 µL, 0.43 mmol) en diclorometano (1.5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó en EtOAc (100 mL) y se lavó con agua (50 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 50%) produjo intermedios crudos (42 mg). Se añadieron tolueno (0.50 mL) y tricloruro de fosforilo (52 µL, 0.56 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 6 horas.

[1433] La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se vertió sobre hielo y se extrajo con EtOAc (100 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 100%) proporcionó el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 22%) como una goma transparente.

[1434] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.76 (dd, 1 H), 8.70 (dd, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.28 (app. t, 1 H), 7.08-7.16 (m, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 5.96 (m, 3 H), 2.34 (s, 3 H).

[1437]

[1439] A una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (100 mg, 0.35 mmol) en metanol (3.5 mL) se añadió trietilamina (120 µL, 0.88 mmol), disulfuro de carbono (45 µL, 0.74 mmol), yodometano (57 µL, 0.92 mmol). Después de calentar a reflujo durante 3 horas, la mezcla de reacción se concentróin vacuo.El residuo se disolvió en morfolina (1.0 mL) y se calentó a 150 °C en un microondas durante 2 horas. La mezcla se concentróin vacuoy se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de aditivo TFA) para proporcionar el compuesto I-57 (13 mg, 9.1 % de rendimiento) como un vidrio transparente.

[1440] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.66 (m, 2 H), 7.40 (dd, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.12 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 3.85 (m, 4 H), 3.55 (m, 4H).

[1442]

[1444] A una solución de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 16, 25 mg, 0.07 mmol) en THF (2.0 ml) se añadió LiBH<4>(2.3 mg, 0.10 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se concentróin vacuo.Se añadió agua y se ajustó el pH a ~5. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentróin vacuo. La purificación por HPLC preparativa en fase inversa proporcionó el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 56 %) como un sólido blanco.

[1445] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.2 (br s, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 2 H), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 7.11 - 7.20 (m, 2 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 5.74 (s, 2 H), 5.58 - 5.72 (m, 1 H), 4.60 (s, 2 H).

[1446]

[1448] Una mezcla que contenía metóxido de sodio (30 % en peso en metanol, 880 µL, 4.8 mmol) y 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carbonitrilo (300 mg, 1.2 mmol) en metanol (6.0 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se observó una conversión completa a un intermedio de éster imidato. Se añadieron 1-hidroxiciclopropanocarbohidrazida (280 mg, 2.4 mmol) y 1,4-dioxano (2.0 mL) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 24 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentróin vacuo.La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 50%) dio el compuesto del título (9.5 mg, rendimiento del 2.3 %) como un sólido blanco.

[1449] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.72-8.81 (m, 1 H), 8.59-8.66 (m, 1 H), 7.36-7.42 (m, 1 H), 7.27-7.33 (m, 1 H), 7.02-7.16 (m, 3 H), 5.89 (s, 2 H), 2.99 (m, 2 H), 1.39 (m, 3 H).

[1450] Compuesto I-73

[1451] El compuesto del título se preparó en dos pasos:

[1452] Paso 1: síntesis del intermedio 18

[1455]

[1458] El 3-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento general J, con la excepción de que se utilizó ácido 1-((benciloxi)carbonil)azetidin-3-carboxílico en el paso de acoplamiento, como un sólido blanco (93 mg, rendimiento del 96%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1459] Paso 2: síntesis del compuesto I-73

[1460]

[1463] Una solución de 3-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)azetidin-1-carboxilato de bencilo (Intermedio 18, 93 mg, 0.19 mmol) en metanol (1.0 mL) se trató con paladio sobre carbono (20 % en peso, 20 mg, 0.04 mmol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa Acrodisc<®>. El filtrado se concentróin vacuopara dar el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 83 %) como un sólido blanco.

[1464] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (m, 1 H), 8.60 (m, 1 H), 7.33-7.37 (m, 1 H), 7.25-7.31 (m, 1 H), 7.09-7.16 (m, 2 H), 7.02-7.08 (m, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.16-4.28 (m, 3 H), 4.03-4.13 (m, 2 H).

[1467]

[1469] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos:

[1470] Paso 1: Síntesis de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-ácido dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (Intermedio 17)

[1471] Una solución de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxilato de etilo (Intermedio 16, 20 mg, 0.06 mmol) en metanol/THF/agua (relación 1:3:1, 5 mL) se trató con hidróxido de litio (4.0 mg, 0.16 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentróin vacuoy se añadió agua. El pH se ajustó a pH ~5 y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa que contenía el producto se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para obtener el intermedio ácido (Intermedio 17, 5.0 mg, rendimiento del 27%). (Nota: Una porción del intermedio ácido descarboxilado durante los pasos de manipulación de este experimento).

[1472] Paso 2: Síntesis de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-N,N-dimetil-1H-1,2,4-triazol-3-carboxamida

[1473] A una solución agitada de ácido 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (Intermedio 17, 15 mg, 0.04 mmol) en DMF (3.0 mL) se añadió PyAOP (23 mg, 0.04 mmol), dimetilamina (solución 2.0 N en THF, 27 mL, 0.05 mmol) y base de Hunig (23 mL, 0.13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraronin vacuo.La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio el compuesto del título (6.0 mg, rendimiento del 35 %) como un sólido blanco.

[1474] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 8.58 - 8.64 (m, 2 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H).

[1475]

[1477] A 3-(3-(azetidin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (Compuesto I-73, 37 mg, 0.11 mmol) en diclorometano (0.50 mL) se añadió piridina (22 µL, 0.27 mmol) y anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (18 µL, 0.13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se evaporó para obtener un aceite. La purificación por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 100%) proporcionó el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 55 %) como un sólido blanco.

[1478] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.17 (m, 1 H), 7.09-7.14 (m, 1 H), 7.04-7.09 (m, 1 H), 5.87 (s, 2 H), 4.86-4.94 (m, 1 H), 4.71-4.82 (m, 1 H), 4.59 (m, 1 H), 4.44 (m, 1 H), 4.25 (m, 1 H).

[1480]

[1482] Síntesis de 3-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxetan-3-amina:

[1483] Una mezcla que contenía ácido 2,2,2-trifluoroacético (5.3 µL, 0.07 mmol) y (3-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)oxetan-3-il)carbamato deterc-butilo (Compuesto I-76, 5.5 mg, 0.01 mmol) en diclorometano (340 µL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentróin vacuopara dar el compuesto del título (3.5 mg, rendimiento del 86 %, sal de 2,2,2-trifluoroacetato) como un sólido amarillo claro.

[1484] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.83 (d, 1 H), 8.68-8.71 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.29-7.37 (m, 1 H), 7.23 (m, 1 H), 7.07-7.16 (m, 2 H), 5.91 (s, 2 H), 5.27 (d, 2 H), 4.92-4.94 (m, 2 H).

[1486]

[1487] Una suspensión de sulfato de carbamimidotioato de metilo (66 mg, 0.35 mmol) y 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (100 mg, 0.35 mmol) en agua (2.0 mL) y dimetilsulfóxido (2.0 mL) se calentó a 120 °C durante 4 horas, después de lo cual la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron dimetilsulfóxido y metanol (1:1) y se filtraron los sólidos color rosa. El filtrado se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo en agua del 12 al 37 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para obtener el compuesto del título (9.7 mg, rendimiento del 9.0 %) como un sólido blanco.

[1488] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.69 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H).

[1491]

[1493] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos.

[1494] Paso 1: Síntesis de dimetil (amino(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metileno)carbonohidrazonoditioato.

[1495] A una solución de 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (0.20 g, 0.70 mmol) en metanol/tolueno (relación 1:1, 7.0 mL) se añadió disulfuro de carbono (0.09 mL, 1.5 mmol), yodometano (0.13 mL, 2.0 mmol) y trietilamina (0.25 ml, 1.8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado amarillo resultante se recogió por filtración y se secó para dar el intermedio del título (240 mg, rendimiento del 88 %) que se llevó adelante sin purificación.

[1496] Paso 2: Síntesis de 3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina

[1497] A una solución de dimetil (amino(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metilen)carbonohidrazonoditioato (0.03 g, 0.08 mmol) y 3,3-difluoroazetidina, clorhidrato (0.50 g, 3.9 mmol) en NMP (0.50 mL) se añadió base de Hunig (0.67 mL, 3.9 mmol). La reacción se calentó a 200 °C en un microondas durante 5 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con ácido fórmico al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (0.90 mg, rendimiento del 3.0 %) como un sólido blanquecino.

[1498] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.70 (m, 2 H), 7.40 (dd, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.15 (m, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 4.77 (app. t, 2 H), 3.75 (app. t, 2 H).

[1500]

[1502] Una solución de dimetil (amino(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metilen)carbonohidrazonoditioato (0.04 g, 0.09 mmol) y 3,3,3-trifluoropropan-1-amina (0.31 g, 2.7 mmol) en NMP (0.30 mL) se calentó a 200 °C en un microondas durante 5 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (1.0 mg, rendimiento del 2.6 %) como un sólido vítreo transparente.

[1504] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.68 (m, 2 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.14 (m, 3 H), 5.91 (s, 2 H), 3.70 (t, 2 H), 2.62 (m, 2 H).

[1507]

[1510] Una solución de dimetil (amino(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)metilen)carbonohidrazonoditioato (0.02 g, 0.06 mmol) y 2,2,2-trifluoroetanamina (1.0 g, 10 mmol) en DMF (0.51 mL) se calentó a 200 °C en un microondas durante 10 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5-95 % con TFA al 0.1 % como aditivo) para aislar el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 14 %, producto secundario) como un sólido vítreo de color naranja.

[1512] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.72 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.22 (app. t, 1 H), 7.17-7.08 (m, 2 H), 5.93 (s, 2 H), 3.26 (s, 6H).

[1514]

[1517] A una solución agitada de (5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (Compuesto I-64, 12 mg, 0.04 mmol) en THF (2.0 ml) se añadió carbonildiimidazol (CDI) (9.0 mg, 0.06 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se añadió K<2>CO<3>(1.0 mg, 7.4 µmol). Después de 5 horas, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa para dar 3-(3-((1H-imidazol-1-il)metil)-1H-1,2,4-triazol-5-il)-1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (9.0 mg, rendimiento del 62 %) como un sólido blanco.

[1518] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 9.09 (s, 1 H), 8.55 - 8.61 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 5.78 (s, 2 H), 5.59 (s, 2 H).

[1520]

[1521] A una solución a 0 °C de ácido 3-(trimetilsilil)propiólico (79 mg, 0.56 mmol) en diclorometano (3.0 mL) se añadió hexafluorofosfato de (7-azabenzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyAOP) (280 mg, 0.53 mmol) seguido de base de Hunig (0.28 mL, 1.6 mmol). La solución de color amarillo resultante se agitó a 0 °C durante 5 minutos, después de lo cual se añadió 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida sólida (150 mg, 0.53 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano (3 x 30 mL) y se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró para obtener un sólido marrón pegajoso. Este material se reconstituyó en etanol (8.0 mL), luego se trató con ácido acético (0.09 mL, 1.6 mmol) y se calentó a 150 °C durante 30 minutos en el microondas. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y se purificó por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos de 0 a 100%) seguido de HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua de 10 a 70% con ácido trifluoroacético al 0.1% como aditivo) para proporcionar el compuesto del título (2.2 mg, rendimiento del 1.0%) como un sólido blanquecino.

[1522] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.07 - 7.14 (m, 2 H), 5.89 (s, 2 H), 3.96 (br. s, 1 H).

[1524]

[1527] A una solución a 0 °C de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (Compuesto I-84, 100 mg, 0.33 mmol) en acetonitrilo (6.0 mL) se añadió eterato dietílico de trifluoruro de boro (0.08 mL, 0.66 mmol). La reacción se enfrió a - 10 °C después de lo cual se añadió una solución de nitrito de isoamilo (0.06 mL, 0.43 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 90 minutos a -10 °C, después de lo cual se añadió una solución de trifluorometilsulfuro de plata (90 mg, 0.43 mmol) en acetonitrilo (3.0 mL). La mezcla de reacción se filtró y se concentró hasta obtener un residuo crudo. La mezcla de producto crudo se purificó por cromatografía en sílica gel (0 a 70 % de acetonitrilo/metanol (7:1) en gradiente de diclorometano) seguida de una segunda cromatografía en sílica gel (eluyente EtOAc al 100 %) para obtener el compuesto del título (1.1 mg, 1.0 % de rendimiento, producto secundario) como un sólido blanco.

[1528] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.05 -7.14 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).

[1530]

[1533] El compuesto del título se preparó en dos pasos:

[1535] Paso 1: Preparación del nivel intermedio 15

[1537] Este intermedio se sintetizó de acuerdo con el Procedimiento General A, con la excepción de que se utilizó cloruro de 2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)acetilo como agente acilante, como un sólido de color crema (0.72 g, rendimiento del 60%). Las condiciones de reacción (tal como la relación de reactivos, la temperatura y el tiempo de reacción) se modificaron según fue necesario.

[1539] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ (ppm) 14.7/14.4 (par de s, 1 H, tautómeros), 8.68 (dd, 1 H), 8.58 (dd, 1 H), 7.94 - 7.98 (m, 2 H), 7.88 - 7.93 (m, 2 H), 7.31 - 7.44 (m, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 3 H), 5.85/5.79 (par de s, 2 H, tautómeros), 4.94/5.02 (par de s, 2 H, tautómeros).

[1540] Paso 2: Síntesis de (5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina A una solución de 2-((5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)isoindolina-1,3-diona (Intermedio 15, 330 mg, 0.72 mmol) en etanol (6.0 mL) se añadió hidrato de hidrazina (0.31 mL, 6.5 mmol). Después de calentar a 75 °C durante 5 horas, se observó la desaparición completa del material de partida. El precipitado blanco formado durante la reacción se filtró y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó hasta obtener un sólido marrón y se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido fórmico como aditivo) para obtener el compuesto del título (90 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco después de la liofilización.

[1541] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d6

) δ ppm 8.65 - 8.69 (m, 2 H), 8.24 (s, 0.7 H, protones intercambiables), 7.34 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.12 - 7.16 (m, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H).

[1543]

[1546] El compuesto del título se sintetizó en 2 pasos.

[1547] Paso 1: Síntesis deN'-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)oxetano-2-carbohidrazida Una mezcla que contenía 1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-carboximidhidrazida (530 mg, 1.9 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) (360 mg, 1.9 mmol), HOBt (290 mg, 1.9 mmol) y ácido 2-oxetanocarboxílico (190 mg, 1.9 mmol) en DMF (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se sometió a partición entre EtOAc (100 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en sílica gel (gradiente de MeOH/diclorometano del 0 al 10 %) para darN'-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)oxetano-2-carbohidrazida (158 mg, rendimiento del 23 %) como un sólido de color amarillo claro. Paso 2: Síntesis de 1-(5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-metoxipropan-1-ol

[1548] Una mezcla que contenía ácido acético (120 µL, 2.1 mmol) y N'-((1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)(imino)metil)oxetano-2-carbohidrazida (160 mg, 0.43 mmol) en MeOH (2.0 mL) se calentó a 120 °C en un microondas durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.El producto crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo/agua del 5 al 95 % con 0.1 % de TFA como aditivo) para dar el compuesto del título (106 mg, rendimiento del 65 %) como un sólido blanco.

[1550] <1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.72 (m, 1 H), 8.63 (m, 1 H), 7.37 (m, 1 H), 7.26-7.32 (m, 1 H), 7.04-7.17 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 4.74 (m, 1 H), 3.64-3.78 (m, 2 H), 3.36-3.42 (m, 3 H), 2.06-2.23 (m, 2 H).

[1551]

[1553] A una solución agitada de (5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanol (Compuesto I-64, 27 mg, 0.08 mmol) en DMF (2.0 mL) se añadió carbonato de potasio (23 mg, 0.17 mmol) seguido de 1,2-dibromoetano (7.3 µL, 0.08 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 15 horas, la mezcla se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentróin vacuo.La purificación por HPLC preparativa en fase inversa dio el compuesto del título (5.8 mg, rendimiento del 19 %) como un sólido blanco.

[1554] <1>H RMN (500 MHz, cloroformo-d) δ (ppm) 8.73 (dd, 1 H), 8.64 (dd, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.06 (m, 2 H), 7.00 (m, 1 H), 6.03 (d, 1 H), 5.93 (s, 2 H), 5.18 (d, 1 H), 4.97 (s, 2 H).

[1557]

[1560] Síntesis deN-((5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)acetamida (Compuesto I-124) y 1-((5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)pirrolidin-2,5-diona (Compuesto I-125):

[1561] Una mezcla de (5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina (Compuesto I-115, 50 mg, 0.16 mmol) y anhídrido succínico (15 mg, 0.16 mmol) en tolueno (0.30 mL) y ácido acético (0.60 mL) se calentó a 100 °C durante 2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentróin vacuo.El material crudo se purificó por HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de 5-95 % de acetonitrilo en agua con 0.1 % de ácido fórmico como aditivo) para obtener el Compuesto I-124 (9.4 mg, 17 % de rendimiento, producto secundario) como un sólido blanco y el Compuesto I-125 (7.6 mg, 12 % de rendimiento) como una película fina.

[1562] Compuesto I-124:<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.72 (dd, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.26 -7.33 (m, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 2.04 (s, 3 H).

[1563] Compuesto I-125:<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.69 (dd, 1 H), 8.63 (dd, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.26 -7.33 (m, 1 H), 7.04 - 7.17 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.87 (s, 2 H), 2.80 (s, 4 H).

[1564] Compuesto I-133 y Compuesto I-132 (N-((5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)formamida (y 1-((5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metil)pirrolidin-2-ona)

[1565]

[1568] Una mezcla de (5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)metanamina (Compuesto I-115, 50 mg, 0.16 mmol), 4-bromobutanoato de etilo (31 mg, 0.16 mmol) y trietilamina (0.02 mL, 0.16 mmol) en DMF (1.0 mL) se calentó a 70 °C durante 16 horas. Luego, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con HCl 1.0 N (20 mL) y se extrajo con EtOAc (75 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó, se filtró y se evaporó. El residuo crudo se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo en agua del 5-95 % con aditivo de ácido fórmico al 0.1 %) para obtener el Compuesto I-133 (5.6 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco y el Compuesto I-132 (16 mg, rendimiento del 27 %) como una película delgada.

[1569] Compuesto I-133:<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.73 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (q, 1 H), 7.04 - 7.19 (m, 3 H), 5.87 (s, 2 H), 4.63 (s, 2 H).

[1570] Compuesto I-134:<1>H RMN (500 MHz, metanol-d4

) δ (ppm) 8.70 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.29 (q, 1 H), 7.04 - 7.18 (m, 3 H), 5.86 (s, 2 H), 4.69 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.09 (quin, 2 H).

[1573]

[1575] Una suspensión de 5-(1-(2-fluorobencil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (Compuesto I-84, 130 mg, 0.30 mmol), cloruro de 3,3,3-trifluoropropanoilo (0.03 mL, 0.30 mmol) y trietilamina (0.06 mL, 0.40 mmol) en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó directamente por cromatografía en sílica gel (gradiente de EtOAc/hexanos del 0 al 100%) y luego con HPLC preparativa en fase inversa (gradiente de acetonitrilo en agua del 5 al 95% con TFA al 0.1% como aditivo) para obtener el compuesto del título (1.3 mg, rendimiento del 1.0%) como un sólido blanco floculante.

[1576] <1>H RMN (500 MHz, acetona-d6

) δ (ppm) 8.76 (d, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 7.15 - 7.19 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.39 (q, 2 H).

[1577] Ejemplo 2: Medición de la actividad biológica mediante el ensayo basado en células cGMP GloSensor, formato de 384 pocillos

[1578] Se utilizaron células de riñón embrionario humano (HEK293) que expresan GloSensor<™>40F cGMP (Parte No.: CS182801, Promega) para evaluar la actividad de los compuestos de prueba. Los biosensores luminiscentes (luciferasa diseñada) que se incorporaron a estas células detectan el cGMP formado por los compuestos que estimulan la enzima sGC y emiten luminiscencia.

[1579] Las células cGMP GloSensor se mantuvieron en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado con suero bovino fetal (FBS, 10 % final) e higromicina (200 ug/ml). El día anterior al ensayo, las células se sembraron en DMEM con 10 % de FBS en un volumen de 50 µL a una densidad de 1.5 x 10<4>células/pocillo en una placa plana de fondo blanco de 384 pocillos recubierta de poli-D-lisina (Corning Cat No 35661). Las células se incubaron durante la noche a 37 °C en una cámara humidificada con 5 % de CO<2>. Al día siguiente, se retiró el medio y las células se reemplazaron con 40 ul/pocillo de GloSensor<™>, 2 mM (Promega Cat. No. E1291). Las células se trataron durante 90 minutos a 25 °C para permitir que el sustrato se equilibrara en las células. Los compuestos de prueba y el NONOato de dietilentriamina (DETA-NONOato) se diluyeron a 3 mM (20x) en medio independiente de CO<2>sin suero y se diluyó en serie a diluciones 4x para crear una curva de dosis 5X de la que se añadieron 10 ul a los pocillos (concentración x µM para la solución del compuesto de prueba y concentración 10 µM para la solución DETA-NONOato; en donde x es una de las siguientes concentraciones finales: 30 µM, 7.5 µM, 1.9 µM, 469 nM, 117 nM, 29.3 nM, 7.3 nM, 1.83 nM, 0.46 nM, 0.11 nM, 0.03 nM) Para los estudios cinéticos, la luminiscencia se midió de inmediato durante 0.2 segundos por pocillo con Envision (Perkin Elmer). Para la detección del SAR como punto final, los datos se recopilaron después de 55 minutos de incubación a temperatura ambiente.

[1581] Los datos se normalizaron a un control alto utilizando la siguiente ecuación:

[1583] 100*(Muestra - Control bajo)/ (Control alto - Control bajo), donde el control bajo es el promedio de 16 muestras tratadas con 1% de DMSO, y el control alto es el promedio de 16 muestras tratadas con 30 µM del Compuesto Y representado a continuación. Los datos se ajustaron mediante un ajuste de 4 parámetros (log(agonista) vs. respuesta - pendiente variable) utilizando el software GraphPad Prism v.5. n = 2 para todos los compuestos. El EC<50>Absoluto (Abs) se interpoló a partir del ajuste de la curva y se define como la concentración en la que un compuesto dado produce el 50 % de la respuesta de control alto después de la normalización de los datos como se indicó anteriormente. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50 % se informan como >30 µM o ND. Para compuestos ejecutados por duplicado o n mayor que 2, el resultado aquí dado es la media geométrica de los diversos resultados obtenidos. Las Tablas 2A y 2B resumen los resultados obtenidos para compuestos seleccionados de la invención en este ensayo.

[1586]

[1587] Tabla 2A. Actividad de células completas en el ensayo basado en células GloSensor, formato de 384 pocillos (Ejemplo 2) para los compuestos de la Tabla IA.

[1589]

[1590]

[1591]

[1592]

[1595] valores de actividad de la enzima sGC en células HEK, determinados mediante el ensayo GloSensor. (~) Definiciones de código para los valores de actividad enzimática sGC, expresados como Absoluta EC<50>que se define como la concentración a la que un compuesto dado provoca el 50% de la respuesta de control alta (Compuesto Y) después de la normalización de datos: Abs EC<50>≤ 100 nM = A; 100 nM <Abs EC<50>≤ 1000 nM = B; 1000 nM <Abs EC<50>= C. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50% se informan como >30 µM o ND.

[1597] Tabla 2B. Actividad de células enteras en el ensayo basado en células GloSensor, formato de 384 pocillos (Ejemplo 2) para los compuestos de la Tabla IB.

[1600]

[1601]

[1603] valores de actividad de la enzima sGC en células HEK, determinados mediante el ensayo GloSensor. (~) Definiciones de código para los valores de actividad enzimática sGC, expresados como Absoluta EC<50>que se define como la concentración a la que un compuesto dado provoca el 50% de la respuesta de control alta (Compuesto Y) después de la normalización de datos: Abs EC<50>≤ 100 nM = A; 100 nM <Abs EC<50>≤ 1000 nM = B; 1000 nM <Abs EC<50>= C. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50% se informan como >30 µM o ND.

[1604] Ejemplo 3. Medición de la actividad biológica mediante el ensayo basado en células neuronales cGMPSe aislaron neuronas primarias de rata de fetos de hembras Sprague-Dawley preñadas de 18 días. Los fetos se recogieron en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) y los cerebros se extrajeron rápidamente. Los hipocampos cerebrales fueron aislados y fragmentados mecánicamente. Se realizó una digestión tisular adicional con una solución de tripsina al 0.25 % (p/v) en HBSS sin Ca2+ y Mg2+ durante 15 min a 37 °C. Tras la tripsinación, las células se lavaron y resuspendieron en medio neurobasal suplementado con 0.5 mM de L-glutamina, 12.5 µM de ácido glutámico, 2 % de B-27, 100 U/mL de penicilina y 100 µg/mL de estreptomicina. Las células se sembraron a una densidad de 4x10<4>células/pocillo en una placa plana de fondo transparente de 384 pocillos recubierta de poli-D-lisina (Corning Cat No 354662). Las células se incubaron durante 6-7 días a 37 °C en una cámara humidificada con 5 % de CO<2>. Se eliminó el medio y las células se lavaron 1X con HBSS que contenía Ca2+ y Mg2+, y se reemplazaron con 40 uL de HBSS que contenía 0.5 mM IBMX, y se incubaron durante 15 minutos a 37 °C. Se añadieron 10 uL de una reserva 5X de compuestos de prueba con dietilentriamina NONOato (DETA-NO). La concentración final de DETA-NO fue 30 µM. Las células se incubaron durante 20 minutos a 37 °C. Se retiró el medio, se añadieron 50 µL de ácido acético al 10 % enfriado con hielo y se incubaron durante 60 minutos a 4 °C. Después, se centrifugaron a 4 °C durante 5 minutos a 1000 xgpara convertir en pellas los restos celulares, se aspiró el sobrenadante a una placa limpia y se analizaron las muestras para determinar el contenido de cGMP. Las concentraciones de cGMP se determinaron a partir de cada muestra utilizando LC-MS/MS.

[1605] Los datos se normalizaron a un control alto utilizando la siguiente ecuación:

[1606] 100*(Muestra - Control bajo)/ (Control alto - Control bajo), donde el control bajo es el promedio de 15 muestras tratadas con 1% de DMSO, y el control alto es el promedio de 15 muestras tratadas con 10 µM del estimulador de sGC conocido Compuesto Y (representado en el Ejemplo 2). Los datos se ajustaron mediante un ajuste de 4 parámetros (log(agonista) vs. respuesta - pendiente variable) utilizando el software GraphPad Prism v.5. n = 2 para todos los compuestos. La Absoluta EC<50>se interpoló a partir del ajuste de la curva y se define como la concentración en la que un compuesto determinado produce el 50 % de la respuesta de control alto después de la normalización de los datos. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50 % se informan como >30 µM. Para compuestos ejecutados por duplicado o n mayor que 2, el resultado aquí dado es la media geométrica de los diversos resultados obtenidos. Las Tablas 3A y 3B resumen los resultados obtenidos para compuestos seleccionados de la invención en este ensayo.

[1607] Tabla 3A. Actividad biológica en el ensayo basado en células neuronales cGMP (Ejemplo 3) para los compuestos de la Tabla IA.

[1610]

[1612] Ensayo de células basado en neuronas. AbsEC<50>≤ 100 nM = A; 100 nM < AbsEC<50>≤ 1000 nM = B; 1000 nM < AbsEC<50>= C. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50% se informan como > 30 µM o ND.

[1613] Tabla 3B. Actividad biológica en el ensayo basado en células neuronales cGMP (Ejemplo 3) para los compuestos de la Tabla IB.

[1616]

[1618] Ensayo de células basado en neuronas. AbsEC<50>≤ 100 nM = A; 100 nM <AbsEC<50>≤ 1000 nM = B; 1000 nM < AbsEC<50>= C. Los compuestos que no logran obtener una respuesta mínima del 50% se informan como >30 µM o ND.

[1619] Ejemplo 4: Propiedades farmacocinéticas del fluido cerebroespinal (CSF) de rata

[1620] Protocolo:

[1621] La PK en ratas se determinó después de la dosificación oral. Para los experimentos orales (PO), se utilizó un grupo de 6 ratas Sprague-Dawley macho con un catéter permanente colocado en la cisterna magna. El grupo PO se dosificó con 3 o 10 mg/kg de un compuesto formulado como solución en PEG400. Las dosis PO se administraron mediante sonda oral y se suministraron al estómago usando una jeringa y un tubo de sonda. Después de la administración de la dosificación oral, se lavó el tubo de sonda con aproximadamente 0.5 ml de agua para garantizar la administración completa de la dosis completa.

[1622] Las muestras de plasma y CSF se recolectaron de la siguiente manera: se recolectaron muestras de CSF y sangre a 1 hora y 2 horas después de la dosificación. Se recogieron muestras de CSF (0.05 mL) a través del catéter intracisternal. Se recolectaron muestras de sangre (0.25 mL) mediante muestreo retroorbital. Estas muestras se mantuvieron en hielo hasta que fueron procesadas para obtener plasma. Las muestras de sangre se centrifugaron a 3200 rpm durante 5 minutos a aproximadamente 5 °C dentro de 1 hora de la recolección. El plasma se transfirió directamente a un tubo de placa de 96 pocillos (0.125 ml). Se colocaron tapones en los tubos y estos se congelaron a aproximadamente -70 °C y se almacenaron hasta su análisis.

[1623] Se recogió plasma y se analizó para determinar la presencia del compuesto.

[1624] Cuantificación de compuestos

[1625] El compuesto en cuestión y el estándar interno se extrajeron del plasma y del CSF mediante precipitación. Las muestras se analizaron mediante cromatografía líquida (LC) con detección espectrométrica de masas en tándem (MS/MS) utilizando ionización por electroaspersión. El rango de la curva estándar fue de 1 a 1000 ng/mL. Los resultados de los compuestos descritos en el presente documento en este ensayo se ilustran en las Tablas 4A (para los compuestos de la Tabla IA) y 4B (para los compuestos de la Tabla IB) a continuación. Kp,uu se define como la relación de concentración del fármaco no unido en el CSF con respecto al fármaco no unido en el plasma. El fármaco no unido en el plasma (o concentración plasmática libre) se calcula multiplicando la concentración plasmática total por la fracción no unida determinada por la unión a proteínas plasmáticas. Luego, la concentración del CSF se divide por la concentración plasmática libre para determinar el Kp,uu. (Véase por ejemplo,Di et al., J. Med. Chem, 56, 2-12 (2013))

[1626] Tabla 4A: Propiedades PK del CSF de compuestos seleccionados descritos en este documento (Ejemplo 4) para los compuestos de la Tabla IA (dosis de 10 mg/kg)

[1629]

[1632] Tabla 4B: Propiedades PK del CSF de compuestos seleccionados descritos en este documento (Ejemplo 4) para compuestos de la Tabla IB (dosis de 10 mg/kg)

[1635]

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto representado por la Fórmula IIA, Fórmula IIB o Fórmula IIC, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde los anillos A y C constituyen el núcleo de la molécula que tiene la estructura seleccionada de:

en donde el átomo con un símbolo * representa el punto de unión al enlazador de metileno a W-(J<B>)<n>; y el átomo con un símbolo * representa el punto de unión al anillo D;

cada J<C>es un sustituyente en un átomo de carbono seleccionado independientemente de hidrógeno, halógeno, -CN, C<1-4>alifático, C<1-4>haloalquilo y C<1-4>alcoxi;

W es bien sea:

i) ausente, y J<B>está conectado directamente al grupo metileno enlazado al núcleo; n es 1; y J<B>es una cadena de C<1-7>alquilo opcionalmente sustituida por hasta 9 casos de flúor; o

ii) un anillo B seleccionado de fenilo y un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, que contiene 1 o 2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cuando W es el anillo B, n es 0 o un número entero seleccionado de 1, 2 y 3;

cada J<B>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, un C<1-6>alifático, -OR<B>y un anillo C<3-8>cicloalifático; en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático y cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalifático está sustituido opcional e independientemente con hasta 3 casos de R<3>;

cada R<B>se selecciona independientemente de un metilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo y un anillo C<3-8>cicloalifático;

cada R<3>se selecciona independientemente en cada caso de halógeno, -CN, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -O(C<1-4>alquilo) y -O(C<1-4>haloalquilo);

J<D2>es hidrógeno, o un sustituyente seleccionado de halógeno, -CN, -NO<2>, -OR<D1>, -C(O)R<D>, -C(O)N(R<D>)<2>, -N(R<D>)<2>, -N(R<D>)C(O)R<D>, -N(R<D>)C(O)OR<D>, -N(R<D>)C(O)N(R<D>)<2>, - OC(O)N(R<D>)<2>, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<D>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo de fenilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros contienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y en donde dicho C<1-6>alifático, dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<D>, dicho anillo C<3-8>cicloalifático, dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

cada R<D>se selecciona independientemente de hidrógeno, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<f>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, fenilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y en donde cada dicho C<1-6>alifático, cada dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<f>, cada dicho anillo C<3-8>cicloalifático, cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde cada dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

R<D1>se selecciona de un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<f>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de fenilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contienen entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y en donde dicho C<1-6>alifático, dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<f>, dicho anillo C<3-8>cicloalifático, dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; en donde dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>;

cada R<f>se selecciona independientemente de un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo de fenilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros; en donde cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y en donde cada dicho anillo C<3-8>cicloalifático, cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros está sustituido opcional e independientemente con hasta 5 casos de R<5>; y en donde cada uno de dicho fenilo está opcional e independientemente sustituido por hasta 5 casos de R<5a>;

cada R<5>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, C<1-6>alifático, -(C<1-6>alquilo)-R<6>, -OR<6>, -COR<6>, -C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)C(O)R<6>, -N(R<6>)C(O)OR<6>, N(R<6>)C(O)N(R<6>)2, -N(R<6>)<2>, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, bencilo y un grupo oxo; en donde si dos casos de R<5>son oxo y -OH u oxo y -OR<6>, no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; y en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada dicha porción de C<1-6>alquilo de la fracción de -(C<1-6>alquilo)-R<6>, cada dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<5>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada dicho bencilo o fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo);

cada R<5a>se selecciona independientemente de halógeno, -CN, C<1-6>alifático, -(C<1-6>alquilo)-R<6>, -OR<6a>, -COR<6>, -C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)C(O)R<6>, -N(R<6>)C(O)OR<6>, N(R<6>)C(O)N(R<6>)<2>, -N(R<6>)<2>, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros, un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros, fenilo, bencilo y un grupo oxo; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho anillo heterocíclicos de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; y en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada uno de dicha porción de C<1-6>alquilo de la fracción de -(C<1-6>alquilo)-R<6>, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>,-O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<5a>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; y en donde cada uno de dicho bencilo y cada uno de dicho fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -CONH<2>, -O(C<1-4>alquilo) o -O(C<1-4>haloalquilo);

cada R<6>se selecciona independientemente de hidrógeno, un C<1-6>alifático, fenilo, bencilo, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros o anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de un sustituyente en R<6>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y - O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho fenilo y cada uno de dicho bencilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo;

cada R<6a>se selecciona independientemente de un C<1-6>alifático, fenilo, bencilo, un anillo C<3-8>cicloalquilo, un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y un anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros; en donde cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros y cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros contiene hasta 3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; en donde cada uno de dicho C<1-6>alifático, cada uno de dicho anillo C<3-8>cicloalquilo, cada uno de dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y cada uno de dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo -OH, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>,-O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo; en donde si dos casos de R<6a>son a) oxo y -OH o b) oxo y -O(C<1-4>alquilo) o c) oxo y -O(C<1-4>haloalquilo), no son sustituyentes en el mismo átomo de carbono; en donde cada uno de dicho fenilo y cada uno de dicho bencilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 3 casos de halógeno, C<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -NH<2>, -NH(C<1-4>alquilo), -N(C<1-4>alquilo)<2>, -CN, -C(O)NH<2>, -O(C<1-4>alquilo), -O(C<1-4>haloalquilo) u oxo;

siempre que el compuesto no sea uno de los dos representados a continuación, ni ninguno de sus tautómeros:

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde J<D2>se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -CN, -OR<D1>, -C(O)R<D>, -C(O)N(R<D>)<2>, -N(R<D>)<2>, -N(R<D>)C(O)R<D>, un C<1-6>alifático, -(C<1-6>alifático)-R<D>, un anillo C<3-8>cicloalifático, un anillo de fenilo y un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros que contiene entre 1 y 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; y en donde dicho C<1-6>alifático, dicha porción de C<1-6>alifático de la fracción de -(C<1-6>alifático)-R<D>, dicho anillo C<3-8>cicloalifático, dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heteroarilo de 5 o 6 miembros está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5>; y en donde cada dicho anillo de fenilo está opcional e independientemente sustituido con hasta 5 casos de R<5a>; en donde R<5>se selecciona en cada caso de halógeno, C<1-6>haloalquilo, -OH, -OCH<3>, -C(=O)CF<3>, -NH(CO)O(C<1-6>alifático), -NH<2>, fenilo, -CH<2->heteroarilo, -N(CH<3>)<2>, C<1-6>alifático, -NH(CO)R<6>, y oxo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W está ausente y J<B>está conectado directamente al grupo metileno enlazado al núcleo; n es 1; y J<B>es una cadena de C<1-7>alquilo opcionalmente sustituida por hasta 9 casos de flúor.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada J<B>se selecciona independientemente de halógeno y un C<1-6>alifático.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cada J<C>se selecciona independientemente de hidrógeno, halógeno y C<1-4>alifático.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona de los enumerados en la Tabla IA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:







ı32

ı33











7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de una enfermedad, condición de salud o trastorno, en donde la enfermedad, condición de salud o trastorno se selecciona de una enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS.

9. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS se selecciona de: (i) enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia, demencia vascular, deterioro cognitivo vascular, demencia de Binswanger, arteriopatía autosómica dominante cerebral con infartos subcorticales y leucoencefalopatía, degeneración lobar frontotemporal o demencia, demencia asociada al VIH, demencia con cuerpos de Lewy, demencia presenil, glaucoma, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, atrofia multisistémica, enfermedad de Parkinson, Parkinsonismo Plus, ataxias espinocerebelosas, enfermedad de Steel-Richardson-Olszewski, trastorno por déficit de atención y trastorno por déficit de atención con hiperactividad;

(ii) lesión a la cabeza penetrante traumática, lesión cerebral traumática, lesión no traumática del cerebro, apoplejía, aneurisma, hipoxia y deterioro o disfunción cognitiva resultante de una lesión cerebral o un trastorno neurodegenerativo;

(iii) una distonía, preferiblemente generalizada, focal, segmentaria, sexual, intermedia, distonía genética/primaria o reacción distónica aguda; y una discinesia, preferiblemente aguda, crónica/tardía, discinesia no motora o inducida por levodopa (LID);

(iv) una reducción relativa de la plasticidad sináptica y de los procesos sinápticos;

(v) trastorno X frágil, trastorno de Rhett, síndrome de Williams, síndrome de Renpenning, un trastorno del espectro autista (ASD), autismo, síndrome de Asperger, trastorno generalizado del desarrollo y trastorno desintegrativo infantil;

(vi) dolor neuropático;

(vii) un trastorno psiquiátrico, mental, anímico y afectivo, preferiblemente, dicho trastorno psiquiátrico, mental, anímico o afectivo se selecciona de: un trastorno bipolar, esquizofrenia, psicosis general, psicosis inducida por fármacos, un trastorno delirante, un trastorno esquizoafectivo, un trastorno obsesivo compulsivo (OCD), un trastorno depresivo, un trastorno de ansiedad, un trastorno de pánico y un trastorno de estrés postraumático (PTSD); o

(viii) quimiocerebro, conducta adictiva inducida por levodopa, alcoholismo, dependencia de narcóticos y abuso de sustancias.

10. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS se selecciona de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de pre-Alzheimer, enfermedad de Alzheimer leve a moderada y enfermedad de Alzheimer moderada a grave.

11. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS se selecciona de demencia, demencia vascular y vasoespasmo cerebral.

12. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS es la enfermedad de Huntington o la corea de Huntington.

13. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS es enfermedad de Parkinson o Parkinsonismo Plus.

14. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS es deterioro cognitivo leve.

15. El compuesto, sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composición farmacéutica para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicha enfermedad, condición de salud o trastorno del CNS se selecciona de arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL).