ES3060114T3 - - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una composición para la erradicación de Helicobacter pylori y a su uso. Dicha composición mantiene un pH intragástrico elevado durante un tiempo prolongado, maximizando así la acción de la amoxicilina y la claritromicina para lograr una excelente erradicación de Helicobacter pylori. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición para erradicar Helicobacter Pylori

[0003] Campo técnico

[0004] La presente invención se refiere a una composición para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori y un uso de los mismos.

[0005] Técnica anterior

[0006] Helicobacter pylori (bacteria HP, H. pylori), que es una bacteria implicada en la aparición de diversos trastornos gastrointestinales tales como gastritis, úlceras, etc., causa graves daños a la salud humana.

[0007] Helicobacter pylori se reproduce en la membrana mucosa gástrica de los humanos. Se sabe que Helicobacter pylori es un patógeno causante de gastritis, úlceras gástricas y úlceras duodenales, y también está conectado con enfermedades tales como linfomas de tejido linfoide asociado a mucosa gástrica (MALT), gastritis atrófica, pólipos hiperplásicos gástricos, etc. Una vez que Helicobacter pylori se asienta en la membrana mucosa gástrica, dicha bacteria no se elimina, sino que continúa reproduciéndose en el estómago a pesar de las fuertes respuestas inmunitarias a las infecciones. Además, el pH se mantiene muy bajo en el estómago debido al ácido clorhídrico y, por lo tanto, muchos antibióticos se vuelven inactivos.

[0008] Ahora, se sabe que una terapia de combinación triple con antibióticos (amoxicilina y claritromicina) y un inhibidor de la bomba de protones se usa parcialmente para erradicar Helicobacter pylori. Sin embargo, con la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos, se ha vuelto difícil llevar a cabo una erradicación completa con dicho método. Por ejemplo, una tasa de éxito en la erradicación de Helicobacter pylori se ha reducido recientemente al 80 % o menos en todo el mundo, e incluso al 70 % o menos en algunos países. De acuerdo con los estudios realizados en Corea del Sur durante los últimos cinco años de 2011 a 2015, también se encontró que una tasa de erradicación de Helicobacter pylori se reduce al 70,7 % (58,7-80,0 %) en un análisis por intención de tratar (ITT) y al 76,2 % (64,5-87,5 %) en un análisis por protocolo (PP). Uno de los factores de tal disminución en la tasa de erradicación es un aumento en la resistencia de Helicobacter pylori a los antibióticos, que se utilizan como medicamento terapéutico. En particular, su creciente resistencia a la claritromicina se convierte en un factor clave del tratamiento fallido en una terapia triple estándar. Por lo tanto, se han utilizado terapias de erradicación de segunda, tercera línea, etc., basadas en nuevos antibióticos (metronidazol y levofloxacina), pero con mucha limitación, también porque tales métodos de erradicación también tienen una influencia en una acción de enterobacterias beneficiosas en el cuerpo humano, provocando así un problema de efectos secundarios tales como diarrea, etc.

[0009] Como se ha visto anteriormente, en caso de administrar los antibióticos durante un largo período de tiempo, se teme que se produzca un problema muy grave sobre el crecimiento de bacterias resistentes. En particular, la frecuencia de bacterias resistentes a la claritromicina tiende a mostrar un rápido aumento. En un ejemplo de infecciones con bacterias resistentes, se ha informado que una tasa de erradicación disminuye notablemente y se produce la adquisición de resistencia a la claritromicina después de la erradicación fallida. En otras palabras, se cree que un tratamiento de erradicación insuficiente realizado sin cuidado ha aumentado la aparición de bacterias resistentes. Por lo tanto, es muy importante proporcionar un entorno óptimo suficiente para el tratamiento de erradicación.

[0010] Otro factor importante en el tratamiento de erradicación es mantener un pH intragástrico en al menos 5 o más, de modo que se pueda optimizar la acción de los antibióticos. Se ha informado que el pH intragástrico es de 5,0-7,6 durante 24 horas en aquellos pacientes con éxito en el tratamiento de erradicación, mientras que dicho pH es de 2,2-6,2 en casos de fracaso. Por lo tanto, tal informe indica que un pH altamente mantenido en el estómago es una condición importante para lograr el tratamiento de erradicación exitoso.

[0011] En otras palabras, existe la necesidad de desarrollar y usar un fármaco que pueda inhibir la secreción de ácido gástrico durante un período de tiempo apropiado para elevar el pH cerca de un valor de pKa exclusivo de los antibióticos, aumentando de este modo la estabilidad de los antibióticos y reduciendo una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos en Helicobacter pylori.

[0012] Divulgación

[0013] Problema técnico

[0014] En este contexto, los presentes inventores han hecho todo lo posible para desarrollar una composición adecuada para erradicar Helicobacter pylori y, por lo tanto, han identificado que un determinado compuesto derivado de bencimidazol muestra un efecto excelente sobre el crecimiento del pH en el estómago y muestra un efecto notable sobre la erradicación de Helicobacter pylori usándose junto con amoxicilina y claritromicina, completando así la presente invención.

[0015] La presente invención se refiere a la materia objeto de las reivindicaciones. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente activo:

[0016] [Fórmula 1]

[0019]

[0021] La presente invención proporciona una combinación que contiene: un compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. La presente invención proporciona un kit que incluye una combinación para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: un compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

[0022] En el presente documento se divulga un método para erradicar Helicobacter pylori, incluyendo una etapa de administración de una composición farmacéutica, que contiene: un compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente activo, en sujetos que lo necesiten.

[0023] En el presente documento se desvela un uso de un compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un fármaco para erradicar Helicobacter pylori.

[0024] En el presente documento se desvela un uso de un compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para erradicar Helicobacter pylori.

[0025] Solución técnica

[0026] La presente invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente activo:

[0027] [Fórmula 1]

[0030]

[0032] El compuesto representado por la fórmula 1 anterior también se denomina "4-(5,7-difluorocroman-4-iloxi)-N,N,2-trimetil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida".

[0033] El compuesto puede aislarse de una fuente natural de suministro; puede prepararse con modificación química después de obtenerse de la fuente natural de suministro; o puede ser preparado por los expertos en la materia con síntesis química de acuerdo con un método de síntesis conocido (publicación de patente internacional WO2007/072146). Además, los productos fabricados comercialmente pueden comprarse y usarse como el compuesto.

[0034] En el caso del compuesto representado por la fórmula 1 anterior en la presente invención, el compuesto o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los solvatos, hidratos y estereoisómeros, que pueden prepararse a partir del mismo y tienen la misma eficacia, están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0035] En particular, el compuesto representado por la fórmula 1 anterior puede ser un compuesto representado por la siguiente fórmula 2:

[0036] [Fórmula 2]

[0039]

[0041] La composición farmacéutica de la presente invención puede contener el compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en una cantidad de 10 a 500 mg, particularmente en una cantidad de 30 a 200 mg, y más particularmente en una cantidad de 100 a 200 mg, pero sin limitación a la misma.

[0042] La amoxicilina se denomina "(2S,5R,6R)-6-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)acetil]amino}-3,3-dimetil-7-oxo-4-tiaácido 1-azabiciclo[3.2.0]heptano-2-carboxílico" y tiene una estructura de la siguiente fórmula 3:

[0043] [Fórmula 3]

[0046]

[0048] El compuesto puede aislarse de una fuente natural de suministro; puede prepararse con modificación química después de obtenerse de la fuente natural de suministro; o puede prepararse por los expertos en la materia con síntesis química de acuerdo con un método de síntesis conocido. Además, los productos fabricados comercialmente pueden comprarse y usarse como el compuesto.

[0049] En el caso del compuesto representado por la fórmula 3 anterior en la presente invención, el compuesto o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los solvatos e hidratos, que pueden prepararse a partir del mismo y tienen la misma eficacia, están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0050] La composición farmacéutica de la presente invención para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori puede contener amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad de 100 mg a 4 g, particularmente en una cantidad de 500 mg a 2,5 g, y más particularmente en una cantidad de 1 g a 2 g, pero sin limitación a la misma.

[0051] La claritromicina se denomina "(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-4-(dimetilamino)-3-hidroxi-6 -metiloxano-2-il]oxi-14-etil-12,13-dihidroxi-4-[(2R,4R,5S,6S)-5-hidroxi-4-metoxi-4,6-dimetiloxano-2-ilo] oxi-7-metoxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-oxaciclotetradecano-2,10-diona" y tiene una estructura de la siguiente fórmula 4:

[0052] [Fórmula 4]

[0053]

[0055] El compuesto puede aislarse de una fuente natural de suministro; puede prepararse con modificación química después de obtenerse de la fuente natural de suministro; o puede prepararse por los expertos en la materia con síntesis química de acuerdo con un método de síntesis conocido. Además, los productos fabricados comercialmente pueden comprarse y usarse como el compuesto.

[0056] En el caso del compuesto representado por la fórmula 4 anterior en la presente invención, el compuesto o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los solvatos e hidratos, que pueden prepararse a partir del mismo y tienen la misma eficacia, están todos incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0057] La composición farmacéutica de la presente invención para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori puede contener claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en una cantidad de 50 mg a 3 g, particularmente en una cantidad de 100 mg a 1 g, y más particularmente en una cantidad de 500 mg a 1 g, pero sin limitarse a la misma. En la presente invención, "sales farmacéuticamente aceptables" significa las sales formadas con cualquier ácido inorgánico, ácido orgánico o base, que no provoca un estímulo grave a los cuerpos orgánicos dosificados con los mismos, ni daña la actividad biológica y la propiedad física del compuesto. Como sales, se pueden usar las siguientes: las sales usadas convencionalmente en la técnica, tales como sales de adición de ácido formadas con ácido libre farmacéuticamente aceptable.

[0058] "Helicobacter pylori" es una bacteria, que se identifica como un patógeno causante de gastritis crónica, úlceras gástricas/duodenales, cáncer de estómago, etc., mientras prolifera en la membrana mucosa gástrica del cuerpo humano. Como un bacilo gramnegativo con varios flagelos, esta bacteria prolifera en una superficie o moco de una capa de membrana mucosa gástrica. Helicobacter pylori, que es un bacilo gramnegativo en forma de espiral con motilidad, vive en una capa de moco de la membrana mucosa gástrica y tiene una enzima llamada ureasa para descomponer la urea y producir amoníaco a partir de la misma, de modo que Helicobacter pylori utiliza dicho amoníaco para neutralizar un entorno ácido fuerte en el estómago y sobrevive en el mismo.

[0059] Recientemente se ha conocido que "Helicobacter pylori" tiene resistencia a diversos antibióticos. Por ejemplo, las cepas resistentes pueden definirse por medio de valores de concentración inhibitoria mínima (MIC). La MIC significa una concentración mínima, que se requiere para fármacos tales como antibióticos, etc., para inhibir el crecimiento de bacterias.

[0060] En particular, aquellas cepas que tienen un valor de CIM de 0,03 µg/ml o más, preferiblemente 0,5 µg/ml o más con respecto a la amoxicilina, pueden definirse como las cepas resistentes a la amoxicilina.

[0061] En particular, aquellas cepas que tienen un valor de CIM de 1 µg/ml o más, preferiblemente 1,5 µg/ml o más con respecto a la claritromicina, pueden definirse como las cepas resistentes a la claritromicina.

[0062] Helicobacter pylori resistente a medios antibióticos Helicobacter pylori, que muestra resistencia a los antibióticos debido al uso continuo de fármacos antibióticos o a una variación de Helicobacter pylori en sí misma.

[0063] En la presente invención, "erradicación" incluye eliminar microorganismos de un lugar donde están presentes, o inhibir la proliferación y el crecimiento de los mismos. En la presente invención, la erradicación de Helicobacter pylori incluye eliminar Helicobacter pylori presente en el estómago, o inhibiendo la proliferación y el crecimiento del mismo. La composición de la presente invención muestra un excelente efecto de erradicación incluso de Helicobacter pylori resistente a antibióticos y, por lo tanto, se usa eficazmente para erradicar las cepas resistentes.

[0064] En la presente invención, "prevención" incluye todos los actos de inhibición o retraso del crecimiento de Helicobacter pylori de antemano con la administración de la composición de la presente invención, mientras que el "tratamiento" incluye todos los actos de erradicación de Helicobacter pylori con la composición de la presente invención, mejorando o cambiando beneficiosamente enfermedades tales como gastritis crónica, úlceras gástricas/duodenales, cáncer de estómago, etc., que se producen debido a Helicobacter pylori como patógeno causal.

[0065] El compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención actúa como un bloqueador de ácido competitivo con potasio (P-CAB) para mantener un pH intragástrico a 5 o más, particularmente a 5,5 o más, y más particularmente a 6,0 o más, de modo que la composición mantiene el pH cerca de un valor de pKa de los antibióticos, es decir, amoxicilina y claritromicina, y por lo tanto mejora la estabilidad de los antibióticos y reduce en gran medida una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos. Además, dicho compuesto tiene una vida media larga para aumentar el pH intragástrico durante un cierto período de tiempo o más, de modo que el compuesto maximiza un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina.

[0066] Cuando el compuesto de fórmula 1 de la presente invención se administró con amoxicilina y claritromicina en combinación, la Cmax (concentración sérica máxima) y el AUC (área bajo la curva) del compuesto de fórmula 1 y claritromicina aumentaron, y se confirmó que la biodisponibilidad de fármacos había aumentado después de administrar tres formulaciones en combinación.

[0067] Además, dicho compuesto muestra un excelente efecto de erradicación incluso Helicobacter pylori resistente a antibióticos y, por lo tanto, pueden usarse eficazmente para erradicar cepas resistentes. Además, dicho compuesto continúa teniendo el efecto de mantener el pH a un cierto nivel o más durante un tiempo prolongado y, por lo tanto, tiene la ventaja de lograr un cumplimiento notable con la medicación.

[0068] Particularmente, en el caso del compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, un porcentaje de tiempo en el que un pH intragástrico se mantiene en más de 5, particularmente un porcentaje de tiempo en el que un pH intragástrico se mantiene en más de 5,5, y más particularmente más de 6,0 durante un período de hasta 24 horas después de la administración del mismo, es al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 % y al menos el 90 %, de modo que el compuesto mantiene un valor de pH a un nivel alto nivel durante un largo período de tiempo y, por lo tanto, maximiza el efecto de erradicación de la amoxicilina y la claritromicina.

[0069] Además, el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención aumenta rápidamente el pH intragástrico a al menos 5, al menos 5,5 y al menos 6,0 en 3 horas, particularmente en 2,5 horas, y más particularmente en 2 horas después de la administración del mismo, y maximiza así un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina.

[0070] Una composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener además vehículos, excipientes o diluyentes adecuados, que se usan convencionalmente.

[0071] El compuesto representado por la fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden contener además vehículos, excipientes o diluyentes adecuados, que se usan convencionalmente por cada uno de los mismos y, por lo tanto, pueden formularse en formas de dosificación.

[0072] El compuesto representado por la fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden contener además vehículos, excipientes o diluyentes adecuados, que se usan convencionalmente por al menos dos de los mismos y, por lo tanto, pueden formularse en formas de dosificación.

[0073] El compuesto representado por la fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden contener además portadores, excipientes o diluyentes adecuados, que se usan convencionalmente por todos juntos y, por lo tanto, pueden formularse en una forma de dosificación.

[0074] En la presente invención, "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluyen vehículos o diluyentes, que no irritan a los organismos ni inhiben la actividad biológica y las características de un compuesto inyectado. Los tipos de los portadores que se pueden usar en la presente invención no están particularmente limitados, y se puede usar cualquier portador, siempre que se usen convencionalmente en la técnica y sean farmacéuticamente aceptables. Un ejemplo no limitante de los portadores puede incluir solución salina, agua esterilizada, solución de Ringer, solución salina tamponada, solución de inyección de albúmina, solución de dextrosa, solución de maltodextrina, glicerol, etanol, almidón, lactosa, manitol, etc. Tales portadores pueden usarse solos, o pueden usarse de tal manera que al menos dos de los mismos se mezclen entre sí. Además, tales vehículos pueden usarse con la adición de otros aditivos convencionales, tales como antioxidantes y/o soluciones tampón, etc., si es necesario.

[0075] Si el compuesto representado por la fórmula 1 de la presente invención, los isómeros ópticos del mismo o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se formulan en una preparación, los vehículos pueden estar contenidos en una cantidad de 0,01 a 50,0 % en peso, y particularmente en una cantidad de 0,1 a 10 % en peso con respecto al peso total de la preparación, pero sin limitación al mismo.

[0076] Si se formula amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma en una preparación, los vehículos pueden estar contenidos en una cantidad del 0,01 al 50,0 % en peso, y particularmente en una cantidad del 0,1 al 10 % en peso con respecto al peso total de la preparación, pero no limitado a los mismos.

[0077] Si la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables se formulan en una preparación, los vehículos pueden estar contenidos en una cantidad del 0,01 al 50,0 % en peso, y particularmente en una cantidad del 0,1 al 10 % en peso con respecto al peso total de la preparación, pero no limitado a los mismos.

[0078] En la presente invención, "administración" significa introducir la composición farmacéutica de la presente invención en sujetos en cuestión por medio de cualquier método apropiado, y dicha administración puede realizarse a través de diversas vías orales o parenterales, siempre que dicha composición pueda alcanzar un objetivo tejido. En particular, dicha composición puede administrarse a través de un modo de administración oral, pero sin limitación a la misma. El compuesto representado por la fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; o claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma pueden formularse respectivamente en una forma de dosificación separada para administrarse, y pueden formularse en una forma de dosificación para administrarse.

[0079] En la presente invención, una frecuencia de administración del compuesto representado por la fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden variar dependiendo de diversos factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo, la gravedad y la dosis administrada. Por ejemplo, dicha administración puede realizarse una vez al día, dos veces al día, tres veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, una vez cada cuatro días, una vez cada cinco días, una vez cada seis días o una vez a la semana. En particular, dicha administración se realiza una vez al día o dos veces al día, y mantiene un pH intragástrico a un cierto nivel o más durante un cierto período de tiempo o más dentro de dicha frecuencia de administración, manteniendo de ese modo el pH cerca de un valor de pKa de amoxicilina y claritromicina para mejorar la estabilidad de los antibióticos y, de este modo, reducir en gran medida una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos para maximizar un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina.

[0080] En la presente invención, la composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori puede administrarse en sujetos infectados con Helicobacter pylori, en donde la Helicobacter pylori puede ser resistente a antibióticos y, en particular, puede ser resistente a la amoxicilina o la claritromicina, pero sin limitarse a las mismas. En el presente documento se divulga un método para erradicar Helicobacter pylori, incluyendo una etapa de administración de la composición farmacéutica a sujetos que la necesitan.

[0081] La composición farmacéutica se puede administrar en una cantidad farmacéuticamente eficaz para erradicar Helicobacter pylori. La composición farmacéutica puede administrarse sola o usarse en combinación con una cirugía, endocrinoterapia, quimioterapia y métodos de uso de un modificador de respuesta biológica.

[0082] En la presente invención, cualquier sujeto puede ser aplicable sin una limitación particular, siempre que necesite una erradicación de Helicobacter pylori, y, en particular, se sospecha que están infectados con Helicobacter pylori, como causa de gastritis crónica, úlceras gástricas/duodenales, cáncer de estómago, etc. En particular, tales sujetos incluyen todos los animales, incluidos humanos y no humanos, tales como monos, perros, gatos, conejos, cobayas, ratas, ratones, vacas, ovejas, cerdos, cabras, etc., y pueden tratarse eficazmente administrando la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención o sales farmacéuticamente aceptables del mismo en sujetos en cuestión.

[0083] En el presente documento se desvela un uso del compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un fármaco para erradicar Helicobacter pylori. Para preparar un fármaco para erradicar Helicobacter pylori, el compuesto representado por la fórmula 1 anterior o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden mezclarse con adyuvantes, diluyentes, vehículos, etc. aceptables, y pueden prepararse en preparaciones complejas junto con otros agentes activos, teniendo así una acción sinérgica de los componentes activos.

[0084] En el presente documento se desvela un uso del compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, para erradicar Helicobacter pylori. El compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y la claritromicina o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden mezclarse con adyuvantes, diluyentes, vehículos, etc. aceptables, y pueden prepararse en preparaciones complejas junto con otros agentes activos, teniendo así una acción sinérgica de los componentes activos.

[0085] La presente invención proporciona una composición para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: el compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

[0086] La presente invención proporciona una combinación que contiene: el compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. En particular, la presente invención proporciona una combinación para erradicar Helicobacter pylori, que contiene: el compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

[0087] En la presente invención, la combinación se refiere a cualquier unión entre al menos dos preparaciones. La combinación puede ser al menos dos preparaciones separadas y pueden ser mezclas de las mismas o cualquier modificación de las mismas. En otras palabras, la combinación puede contener cada una de las preparaciones separadas y puede formarse con una preparación.

[0088] Tal combinación puede formarse en un tipo de kit. El kit incluye cada una de las preparaciones separadas y puede incluir opcionalmente otros elementos, por ejemplo, reactivos adicionales, manuales de usuario o similares.

[0089] En otras palabras, la presente invención proporciona el kit que incluye la combinación para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que contiene: el compuesto representado por la fórmula 1 anterior, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

[0090] Los asuntos mencionados en la composición de la presente invención también se aplican igualmente a la combinación, kit, método terapéutico y uso, si no contradictorios entre sí.

[0091] Efectos ventajosos

[0092] Una composición farmacéutica de la presente invención para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori mantiene un pH intragástrico a un cierto nivel o más durante un cierto período de tiempo o más, manteniendo así el pH cerca de un valor de pKa de amoxicilina y claritromicina para mejorar la estabilidad de los antibióticos, y reduciendo así en gran medida una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos para maximizar un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina. Además, dicha composición muestra un excelente efecto de erradicación incluso Helicobacter pylori resistente a antibióticos y, por lo tanto, también puede usarse de manera efectiva para erradicar cepas resistentes, y dicha composición continúa teniendo el efecto de mantener el pH a un cierto nivel o más durante un tiempo prolongado y, por lo tanto, tiene la ventaja de un cumplimiento notable con la medicación, también. Además, tal composición tiene la ventaja de que puede estar disponible antes o después de las comidas sin considerar una terapia dietética, a diferencia de las terapias de combinación existentes.

[0093] Descripción de los dibujos

[0094] La figura 1 es un gráfico que muestra un cambio de un pH intragástrico y un porcentaje de tiempo a pH 6 o más en individuos en el día 1 después de administrar la composición inventiva; y pantoprazol, amoxicilina y claritromicina como grupo de control en los individuos (un círculo a la izquierda se refiere a Tegoprazan 50 mg; un círculo medio hace Tegoprazan 100 mg; y un círculo derecho hace Pantoprazol 40 mg).

[0095] La figura 2 es un gráfico que muestra un cambio de un pH intragástrico y un porcentaje de tiempo a pH 6 o más en individuos en el día 7 después de administrar la composición inventiva; y pantoprazol, amoxicilina y claritromicina como grupo de control en los individuos (un círculo a la izquierda se refiere a Tegoprazan 50 mg; un círculo medio hace Tegoprazan 100 mg; y un círculo derecho hace Pantoprazol 40 mg).

[0096] Modo para la invención

[0097] En lo sucesivo, la presente invención se describirá con más detalle a través de realizaciones ilustrativas. Estas realizaciones ilustrativas se proporcionan únicamente con el fin de ilustrar la presente invención con más detalle y, por lo tanto, el alcance de la presente invención no se limita a las mismas.

[0098] Ejemplo 1: CJ-12420 (Tegoprazan) 50 mg, amoxicilina y claritromicina

[0099] (1) Comprimido que contiene 50 mg de CJ-12420 (Tegoprazan)

[0100] Se produjo una preparación de acuerdo con el siguiente procedimiento, para preparar 50 mg de CJ-12420. Se preparó una forma de dosificación para contener 50 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6 -carboxamida como componente principal. Se mezclaron manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica en el componente principal, en el que las cargas estaban contenidas en el mismo a una tasa del 1 al 99 % (50 mg de manitol y 80 mg de celulosa microcristalina) con respecto a partes en peso de una forma de dosificación final, y se usó una tasa de desintegrantes dentro de un intervalo del 1 al 20 % (10 mg de croscarmelosa sódica) con respecto a partes en peso de la forma de dosificación final para preparar una mezcla.

[0101] Se añadió una solución aglutinante que contenía hidroxipropilcelulosa y agua purificada a la mezcla resultante, y se sometió a granulación, en donde se usó un contenido de aglutinantes dentro de un intervalo del 4 al 40 % (6 mg de hidroxipropilcelulosa) con respecto a partes en peso de un componente activo para preparar gránulos.

[0102] Se realizó un proceso de secado de los gránulos, después de lo cual se llevó a cabo la molienda, de modo que los productos de tamaño regulado resultantes, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio se añadieron a los gránulos y se mezclaron entre sí.

[0103] Se usó una tasa de diluyentes dentro de un intervalo del 1 al 10 % (2 mg de dióxido de silicio coloidal) con respecto a partes en peso de la forma de dosificación final, y se usó una tasa de glydents dentro de un intervalo del 1 al 10 % (2 mg de estearato de magnesio) con respecto a partes en peso de la forma de dosificación final, después de lo cual se comprimió una mezcla resultante y se preparó en un comprimido.

[0104] El comprimido se recubrió con un agente de recubrimiento de película. El comprimido se preparó de tal manera que el recubrimiento se formó en una relación en peso del 2 al 6 % (6 mg) con respecto a las partes en peso de la forma de dosificación final.

[0105] (2) Comprimido de amoxicilina o claritromicina

[0106] 1000 mg de quimoxina<®>cápsula de Yuhan Corp., se usó para amoxicilina, mientras que 500 mg de Klaricid<®>se usó un comprimido recubierto con película de Abbott Korea Co., Ltd. para la claritromicina.

[0107] Ejemplo 2: CJ-12420 (Tegoprazan) 100 mg, amoxicilina y claritromicina

[0108] (1) Comprimido que contiene 100 mg de CJ-12420 (Tegoprazan)

[0109] Se produjo una preparación de acuerdo con el siguiente procedimiento, para preparar 100 mg de CJ-12420. Se preparó una forma de dosificación para contener 100 mg de 4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromeno-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6 -carboxamida como componente principal. Se mezclaron manitol, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica en el componente principal, en el que las cargas estaban contenidas en el mismo a una tasa del 1 al 99 % (100 mg de manitol y 160 mg de celulosa microcristalina) con respecto a partes en peso de una forma de dosificación final, y se usó una tasa de desintegrantes dentro de un intervalo del 1 al 20 % (20 mg de croscarmelosa sódica) con respecto a partes en peso de la forma de dosificación final para preparar una mezcla. Se añadió una solución aglutinante que contenía hidroxipropilcelulosa y agua purificada a la mezcla resultante, y se sometió a granulación, en donde se usó un contenido de aglutinantes dentro de un intervalo del 4 al 40 % (12 mg de hidroxipropilcelulosa) con respecto a partes en peso de un componente activo para preparar gránulos.

[0110] Se realizó un proceso de secado de los gránulos, después de lo cual se llevó a cabo la molienda, de modo que los productos de tamaño regulado resultantes, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio se añadieron a los gránulos y se mezclaron entre sí.

[0111] Se usó una tasa de diluyentes dentro de un intervalo del 1 al 10 % (4 mg de dióxido de silicio coloidal) con respecto a partes en peso de una forma de dosificación final, y se usó una tasa de glydents dentro de un intervalo del 1 al 10 % (4 mg de estearato de magnesio) con respecto a partes en peso de la forma de dosificación final, después de lo cual se comprimió una mezcla resultante y se preparó en un comprimido.

[0112] El comprimido se recubrió con un agente de recubrimiento de película. El comprimido se preparó de tal manera que el recubrimiento se formó en una relación en peso del 2 al 6 % (12 mg) con respecto a las partes en peso de la forma de dosificación final.

[0113] (2) Comprimido de amoxicilina o claritromicina

[0114] 1000 mg de cápsula Kymoxin<®>de Yuhan Corp., se usó para amoxicilina, mientras que se usó un comprimido de 500 mg de Klaricid<®>recubierto con película de Abbott Korea Co., Ltd. para la claritromicina.

[0115] Ejemplo Comparativo 1: Pantoprazol, amoxicilina y claritromicina

[0116] Se usó un comprimido de 40 mg de Pantoloc<®>de Takeda Pharmaceutical Co. Ltd., se usó para pantoprazol; Se usó una cpa´sula de 1000 mg de Kymoxin<®>de Yuhan Corp. para amoxicilina; y se usó un comprimido de 500 mg de Klaricid<®>recubierto con película de Abbott Korea Co., Ltd. para la claritromicina.

[0117] Ejemplo comparativo 2: Lansoprazol, amoxicilina y claritromicina

[0118] Se usó una cápsula de 30 mg de Lanston<®>de Jeil Pharmaceutical Co., Ltd. para lansoprazol, se usó una cápsula de 1000 mg de Kymoxin<®>de Yuhan Corp. para amoxicilina y se usó un comprimido recubierto con película de 500 mg de Klaricid<®>de Abbott Korea Co., Ltd. para la claritromicina.

[0119] Ejemplo 3: Estudio clínico 1

[0120] 1. Selección de sujetos

[0121] (1) Cohorte 1

[0122] Para evaluar la interacción farmacocinética de la administración de dosis múltiples de tegoprazán y amoxicilina/claritromicina en dosis únicas y combinadas, se diseñó un estudio clínico de acuerdo con un diseño aleatorizado, abierto y de dosis múltiples.

[0123] Un total de 24 sujetos que se habían determinado elegibles para participar en el estudio se asignaron aleatoriamente en una proporción de 1:1 a cada uno de los dos grupos. A cada grupo asignado aleatoriamente se le administraron productos médicos en investigación según lo dispuesto durante cada período de intervención y se sometió a un estudio clínico según lo diseñado. Teniendo en cuenta la vida media de cada producto, se proporcionó un período de lavado de 14 días entre los períodos de intervención.

[0124] (2) Cohorte 2

[0125] Para identificar un efecto de erradicación de Helicobacter pylori en la presente invención, se diseñó un estudio clínico de acuerdo con un diseño aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado con activo, paralelo y de múltiples dosis. Un total de 221 pacientes se sometieron a cribado para este estudio. De ellos, se registraron 36 pacientes en los mismos y se obtuvieron los resultados clínicos completos de 34 pacientes.

[0126] En particular, los 36 pacientes anteriores se dividieron en tres grupos de pacientes (T1, T2 y R) y el estudio clínico se realizó en consecuencia.

[0127] [Tabla 1]

[0130]

[0132] Criterios de inclusión

[0133] Los sujetos del ensayo deben satisfacer todos los siguientes criterios de selección para participar en este estudio clínico, a menos que se especifique lo contrario:

[0134] 1) Adultos sanos de entre 19 y 45 años inclusive en el momento de la prueba de detección;

[0135] 2) Sin enfermedad congénita o crónica, y sin síntomas o hallazgos mórbidos en el examen;

[0136] 3) Índice de masa corporal (IMC) de entre 18,5 y 28,0 kg/m<2>inclusive;

[0137] 4) Considerado elegible basándose en exámenes médicos (incluyendo entrevista, signos vitales, ECG de 12 derivaciones, examen físico, pruebas de laboratorio, etc.) que se establecen y realizan por un investigador de acuerdo con los perfiles de un producto en investigación;

[0138] 5) Consentimiento voluntario para participar en todo el proceso de estudio clínico después de haber sido completamente informado del propósito y contenido del estudio, perfiles del producto en investigación, etc., antes de la participación en este estudio clínico; y

[0139] 6) Positivo sobre Prueba de aliento con urea de<13>C.

[0140] Criterios de exclusión

[0141] Los sujetos del ensayo se excluyeron de este estudio clínico, en el caso de que ocurriera cualquiera de los siguientes:

[0142] 1) Historial médico

[0143] a) Antecedentes o evidencia actual de enfermedades consideradas clínicamente relevantes por el investigador, incluidas enfermedades hepáticas, renales, gastrointestinales, respiratorias, musculoesqueléticas, endocrinas, neuropsiquiátricas, hemato-oncológicas, urinarias o cardiovasculares (incluida la arritmia cardíaca);

[0144] b) Antecedentes de enfermedades gastrointestinales (por ejemplo, gastritis, gastroespasmo, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad de Crohn, úlcera, etc.) o cirugía abdominal (excepto apendicectomía simple o herniotomía) que se considera que tienen un efecto potencial sobre la absorción del fármaco por el investigador ; y

[0145] c) Fracaso de tratamiento previo para la erradicación de H. pylori

[0146] 2) Pruebas de laboratorio y ECG

[0147] a) el valor de AST o ALT es al menos 1,25 veces más que un límite superior de normalidad (ULN);

[0148] b) el valor de bilirrubina total es 1,5 veces mayor que el ULN;

[0149] c) eGFR calculado por la fórmula CKD-EPI es inferior a 80 ml/min; y

[0150] d) Cualquier anomalía clínicamente relevante en el ECG.

[0151] 3) Alergia y abuso de drogas

[0152] a) Historial de hipersensibilidad a este producto en investigación, componentes contenidos en el producto en investigación (penicilina, cefem y antibióticos macrólidos, pantoprazol y bencimidazoles) y otros fármacos (incluyendo aspirina, antibióticos, etc.); y

[0153] b) Historial de abuso de drogas o positivo en la prueba de detección de drogas.

[0154] 4) Restricciones de medicamentos/dietéticas

[0155] a) Medicamentos (incluidos los suplementos a base de hierbas) o dietas anormales (por ejemplo, tomar al menos 1 L de jugo de pomelo, ajo, brócoli, col rizada, etc. en exceso), que pueden tener un efecto sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción de la producto en investigación, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de estudio del producto en investigación;

[0156] b) Uso de medicamentos recetados (ETC), cualquier medicamento de venta libre (OTC), vitaminas o similares dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de estudio del producto en investigación; y

[0157] c) Participar en otros estudios clínicos para recibir otros productos en investigación dentro de los tres meses anteriores a la primera dosis de estudio del producto en investigación (excepto por no tomar los productos en investigación).

[0158] 5) Donación y transfusión de sangre

[0159] a) Donación de sangre total dentro de los 60 días anteriores a la primera dosis de estudio del producto en investigación; y

[0160] b) Donación y transfusión de componentes sanguíneos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de estudio del producto en investigación.

[0161] 6) Embarazo y anticoncepción

[0162] a) Embarazada, positiva en la prueba de embarazo o en periodo de lactancia; y

[0163] b) La incapacidad del sujeto o de su cónyuge o pareja para usar métodos anticonceptivos duales médicamente calificados o métodos anticonceptivos médicamente aceptables (incluidos dispositivos intrauterinos con tasas de fracaso de embarazo establecidas, uso concurrente de métodos anticonceptivos de barrera física y espermicida, vasectomía, tubectomía/ligadura de trompas, histerectomía, etc.) desde la selección hasta 30 días de la última dosis del producto en investigación.

[0164] 7) Otros

[0165] a) Uso intensivo de alcohol en una cantidad de más de 30 g/día en promedio o positivo en la prueba de alcohol;

[0166] b) Fumador empedernido con más de 10 cigarrillos/día en promedio; y

[0167] c) ingesta de cafeína en una cantidad de más de 400 mg/día; y

[0168] d) Cualquier hallazgo clínicamente relevante considerado inapropiado para la participación en el estudio clínico a discreción del investigador.

[0169] 2. Método de estudio clínico

[0170] (1) Cohorte 1

[0171] Un total de 24 sujetos se dividieron en el grupo 1 y el grupo 2. Durante el primer período de intervención, a los sujetos del grupo 1 (12 personas) se les administró repetidamente 100 mg de tegoprazan dos veces al día durante cuatro días y se administró una vez al día el quinto día en el que se realizó un estudio clínico farmacocinético. Durante el segundo período de intervención después de un período de lavado de 14 días, se les administró repetidamente 1000 mg de amoxicilina y 500 mg de claritromicina dos veces al día durante cuatro días y se administró una vez al día en el quinto día. Durante el tercer período de intervención después de un período de lavado de 14 días, se les administró repetidamente 100 mg de tegoprazán, 1000 mg de amoxicilina y 500 mg de claritromicina dos veces al día durante seis días y se administró una vez al día en el séptimo día. Después de la última dosis de cada período de intervención, se recogieron muestras de sangre farmacocinéticas 17 veces durante 72 horas en el primer período, 14 veces durante 48 horas en el segundo período y 19 veces durante 120 horas en el tercer período.

[0172] Los fármacos se administraron a los sujetos del grupo 2 (12 personas) en el orden inverso a la forma en que se realizó el estudio en el grupo 1 en el primer y segundo períodos de intervención y en el mismo orden en el tercer período de intervención. Las muestras de sangre farmacocinéticas se recogieron de la misma manera que el grupo 1.

[0173] (2) Cohorte 2

[0174] Como resultado de la selección (Día 28 - Día 2) antes de administrar la primera dosis del producto de investigación, un total de 36 sujetos, que habían cumplido los criterios de selección y los criterios de exclusión (sujetos T1-12, sujetos T2-12 y R -12 sujetos), participaron en un estudio para evaluar un cambio de un pH intragástrico y una tasa de erradicación tras una administración conjunta repetida de 50 mg/100 mg de CJ-12420 y amoxicilina/claritromicina, y tras una administración conjunta repetida de 40 mg de pantoprazol y amoxicilina/claritromicina.

[0175] El grupo T1 recibió repetidamente 50 mg de CJ-12420 y 1000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina dos veces al día durante siete días; el grupo T2 recibió repetidamente 100 mg de CJ-12420 y 1000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina dos veces al día durante siete días; y al grupo R se le administraron repetidamente 40 mg de pantoprazol y 1000 mg de amoxicilina/500 mg de claritromicina dos veces al día durante siete días. Se midió el pH intragástrico de todos los sujetos el día 1 durante 24 horas, y también se midió el pH intragástrico durante 24 horas el día 1 y el día 7 de administración repetida. Además, se calculó una tasa de conversión negativa en una visita de seguimiento pagada por sujetos que se identificaron como H. pylori positivo en la prueba de UBT durante el cribado, y la evaluación de la estabilidad se realizó de acuerdo con un programa predeterminado.

[0176] 3. Elemento de evaluación

[0177] (1) Evaluación farmacodinámica

[0178] Variables de evaluación

[0179] Evaluación de la mediana de pH, porcentaje de tiempo con pH > 6 y tasa de éxito en la erradicación

[0180] (2) Evaluación farmacocinética

[0181] Parámetros de evaluación

[0182] Se midieron las concentraciones plasmáticas promedio de tegoprazán, claritromicina y amoxicilina y se observaron la concentración plasmática basada en el tiempo y los patrones de concentración del fármaco basados en el tiempo cuando se administró repetidamente tegoprazán solo, se administró repetidamente amoxicilina/claritromicina y se administraron repetidamente tegoprazán, amoxicilina y claritromicina administrados en combinación.

[0183] 4. Análisis estadístico

[0184] (1) Información demográfica

[0185] Se presentaron estadísticas descriptivas con respecto a variables demográficas clave (edad, peso, altura, etc.). (2) Índice de evaluación farmacodinámica

[0186] Se presentaron estadísticas descriptivas con respecto a un pH intragástrico para cada grupo de administración. También, se calculó una tasa de éxito en la erradicación con respecto a una tasa de conversión negativa calculada como resultado de UBT.

[0187] (3) Índice de evaluación farmacocinética

[0188] Se evaluaron las farmacocinéticas de tegoprazán, amoxicilina y claritromicina. Se presentaron estadísticas descriptivas de los parámetros de evaluación farmacocinética. Las estimaciones puntuales para la relación media geométrica entre cada grupo y el intervalo de confianza del 90 % se calcularon a partir de los parámetros de evaluación farmacocinética primaria convertidos logarítmicamente mediante el uso de un modelo de efecto mixto lineal.

[0189] 5. Resultados

[0190] (1) Estado de participación del sujeto y distribución demográfica

[0191] 1) Cohorte 1

[0192] Entre los 24 sujetos registrados en la Cohorte 1, 20 sujetos completaron todo el estudio clínico; entre cuatro abandonos, tres retiraron su consentimiento y uno se abandonó de acuerdo con la decisión del investigador principal. Todos los sujetos eran hombres y su edad, altura y peso promedio eran 27,3 ± 4,41 años, 172,92 ± 5,696 cm y 70,04 ± 8,396 kg.

[0193] 2) Cohorte 2

[0194] De los 221 voluntarios que habían recibido una prueba de detección, 36 voluntarios (T1: 12, T2: 12 y R: 12) se registraron en el estudio clínico, de los cuales 34 sujetos completaron todos los procesos del estudio clínico, excepto dos abandonos (T2: 1 y R: 1). Los sujetos eran todos varones, en donde su edad, altura y peso promedio eran 25,6 ± 3,26 años, 175,98 ± 4,902 cm y 74,28 ± 8,721 kg, respectivamente.

[0195] (2) Evaluación farmacodinámica

[0196] En cada uno de los días 1 y 7, se resumió un valor de pH medio y un porcentaje de tiempo en el que se mantiene un pH intragástrico a 6 o más en la figura 1 o la figura 2, respectivamente.

[0197] La figura 1 muestra un cambio de un pH mediano medio con el tiempo y un porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico se mantiene a 6 o más en el día 1, y la figura 2 muestra un cambio de un pH mediano medio con el tiempo y un porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico se mantiene a 6 o más en el día 7.

[0198] El pH de la mediana media del valor inicial (día 1) fue 2,2 ± 1,03, 2,38 ± 1,17 y 1,87 ± 0,44 en los grupos de administración T1, T2 y R, respectivamente, y el pH de la mediana media del día 1 fue 7,23 ± 0,47, 7,5 ± 0,31 y 5,11 ± 2,18, de modo que se observó un aumento notable en comparación con la línea de base.

[0199] El pH mediano medio del día 7 fue 6,94 ± 0,45, 7,33 ± 0,56 y 6,01 ± 1,44 en los grupos de administración T1, T2 y R, respectivamente, y por lo tanto se identificó que el pH mediano medio del día 7 es similar al pH mediano medio del día 1 en los grupos de administración T1 y T2; y el pH mediano medio del día 7 aumenta más que el del día 1 en el grupo de administración R, pero aún más bajo en comparación con el grupo T1 o T2.

[0200] Además, un porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico se mantiene a 6 o más durante 24 horas de la línea de base (Día 1) fue 10,19 ± 13,16 % en el grupo de administración T1, 15,33 10,61 % en el grupo de administración T2 y 8,18 ± 6,96 % en el grupo de administración R, respectivamente. En el día 1, el porcentaje de tiempo fue del 87,7 ± 10,71 % en el grupo de administración de T1, del 96,26 ± 1,49 % en el grupo de administración de T2 y del 49,71 ± 29,49 % en el grupo de administración de R, de modo que se observó un aumento notable en comparación con la línea de base.

[0201] El porcentaje de tiempo en el que el pH intragástrico se mantiene a 6 o más en el día 7 fue del 88,03 ± 8,73 % en el grupo de administración T1, del 96,33 ± 5,55 % en el grupo de administración T2 y del 58,34 ± 29,21 % en el grupo de administración R, respectivamente, y por lo tanto se observó un aumento en el día 7 en comparación con el día 1, pero sin una diferencia notable entre los mismos, y se mostró un valor considerablemente bajo en comparación con el grupo de administración T1 o T2 dosificado con tegoprazán.

[0202] Como se identificó anteriormente, la administración de Tegoprazan en la presente invención aumentó en gran medida el pH mediano medio, así como el tiempo en el que el pH intragástrico se mantuvo en 6 o más durante 24 horas. Además, dicha administración aumentó en gran medida el pH a 6 o más en un corto tiempo de dos horas o menos justo después de la administración.

[0203] Por otro lado, un caso de uso de pantoprazol se caracterizó por que la velocidad de aumento del pH es lenta justo después de la administración del mismo, y el pH medio y el tiempo en el que el pH intragástrico se mantiene en 6 o más durante 24 horas también son menos en comparación con la presente invención.

[0204] En otras palabras, se demostró que el uso de Tegoprazan de la presente invención mantiene el pH cerca de un valor de pKa de los antibióticos, es decir, amoxicilina y claritromicina para mejorar la estabilidad de los antibióticos y reducir en gran medida una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos, y también tiene una vida media larga para mantener un estado ascendente de un pH intragástrico durante un cierto período de tiempo o más, de modo que el uso de tegoprazán puede maximizar un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina.

[0205] (3) Evaluación de parámetros farmacocinéticos

[0206] Las características farmacocinéticas de tegoprazan se evaluaron después de administrar repetidamente 100 mg de tegoprazan dos veces al día solo, administrar repetidamente 1000 mg de amoxicilina y 500 mg de claritromicina dos veces al día en combinación, o administrar repetidamente 100 mg de tegoprazan, 1000 mg de amoxicilina y 500 mg de claritromicina dos veces al día en combinación. Como resultado, la Cmax de tegoprazan aumentó 2,24 veces y el AUC aumentó 2,70 veces cuando se administró en combinación con amoxicilina/claritromicina; La Cmax y el AUC de claritromicina mostraron una tendencia a aumentar cuando se administraron en combinación con tegoprazan. Por lo tanto, se confirmó que en el caso de administrar estas tres formulaciones en combinación, aumentará la biodisponibilidad de tegoprazán y claritromicina.

[0207] Ejemplo 4: Estudio clínico 2

[0208] 1. Selección de sujetos

[0209] Para identificar un efecto de erradicación Helicobacter pylori en la presente invención, se diseñó un estudio clínico de acuerdo con un diseño aleatorizado, de etiqueta abierta, controlado con activo, paralelo y de múltiples dosis. Se examinaron un total de 350 pacientes y los 350 pacientes se registraron para realizar ensayos clínicos.

[0210] Criterios de inclusión

[0211] A menos que se especifique lo contrario, se requirió que los participantes del estudio cumplieran todos los criterios de inclusión a continuación.

[0212] (1) Adultos sanos de entre 20 y 75 años en el momento de la selección

[0213] (2) Aquellos que se quejan de tener molestias epigástricas

[0214] (3) H. pylori positivo como resultado de la detección

[0215] (4) Aquellos que caen bajo cualquiera de los siguientes casos en endoscopia gastrointestinal superior como resultado de la detección:

[0216] - Úlcera péptica (úlcera gástrica o úlcera duodenal)

[0217] -- Diagnóstico de úlcera gástrica cicatrizada o úlcera duodenal

[0218] -- Antecedentes de úlcera gástrica o úlcera duodenal en el registro médico, aunque no hay cicatriz

[0219] -- Gastritis atrófica crónica

[0220] (5) Aquellos que pueden entender y cumplir con las instrucciones y participar en todo el estudio

[0221] (6) Aquellos que voluntariamente deciden participar en el estudio y firman un formulario de consentimiento por escrito

[0222] (7) Aquellos que aceptan el uso de medidas anticonceptivas médicamente válidas (incluido el estado médicamente infértil) durante el estudio

[0223] - Las voluntarias que son médicamente infértiles pueden participar en el estudio:

[0224] - Las que se sometieron a la menopausia (amenorrea durante 24 o más meses), histerectomía, salpingectomía u ovariectomía bilateral

[0225] - Medidas anticonceptivas médicamente válidas: dispositivo en el útero (bucle, Mirena), anticoncepción física (condón masculino, condón femenino (femidom)), implante anticonceptivo subdérmico (Implanon), inyecciones anticonceptivas de liberación prolongada o tubectomía y ligadura de trompas, y vasectomía (sin embargo, los anticonceptivos orales no están permitidos durante el estudio y se recomienda la anticoncepción dual durante el estudio para evitar el embarazo)

[0226] Criterios de exclusión

[0227] Los participantes se excluyeron del estudio si cumplían cualquiera de los siguientes criterios.

[0228] (1) Incapaz de someterse a una endoscopia gastrointestinal superior

[0229] (2) Aquellos que recibieron H. pylori terapia de erradicación

[0230] (3) Aquellos que tienen hemorragia gastrointestinal superior aguda, lesión de la mucosa gástrica aguda (AGML) o lesión de la mucosa duodenal aguda (ADML) en la endoscopia gastrointestinal superior

[0231] (4) Aquellos que se sometieron o se someterán a una cirugía que podría afectar la secreción de ácido gástrico (por ejemplo, resección gastrointestinal superior o vagotomía)

[0232] - Sin embargo, se excluyen la cirugía de perforación simple, la apendicectomía, la colecistectomía y la extirpación endoscópica de tumores benignos.

[0233] (5) Antecedentes de síndrome de Zollinger-Ellison o trastornos de hipersecreción de ácido gástrico

[0234] (6) Aquellos a los que se les diagnosticó obstrucción de la salida gástrica (GOO) o se les diagnosticó cáncer gástrico en la endoscopia gastrointestinal superior en la selección

[0235] (7) Aquellos que recibieron inhibidores de la bomba de protones (IBP) o antagonistas del receptor H2 de histamina en dosis completa dentro de los 14 días antes de la selección

[0236] (8) Aquellos a quienes se les administraron antibióticos para la erradicación de H. pylori o medicamentos que contienen formulaciones de bismuto dentro de los 28 días antes de la selección

[0237] (9) Mujer embarazada o mujer lactante

[0238] (10) Resultados anormales clínicamente significativos en el cribado

[0239] - Los valores de AST, ALT, ALP, γ-GT o bilirrubina total son dos o más veces más altos que el límite normal superior (UNL) de cada institución de prueba

[0240] - Los valores de BUN o creatinina son 1,5 o más veces más altos que el límite normal superior (UNL) de cada institución de prueba

[0241] (11) Electrocardiograma anormal clínicamente significativo

[0242] - Arritmia mayor, PVC multifocal o anomalía de bloqueo AV de 2°

[0243] (12) Historial de tumores malignos en cinco años

[0244] - Sin embargo, si un participante había alcanzado la remisión completa (RC, pCR) de los tumores y no tuvo recurrencia en más de cinco años o un participante, después de extirpar completamente los tumores mediante resección endoscópica, no tuvo recurrencia en más de tres años, se permite que se incluya. (13) Anomalías clínicamente significativas en el hígado, riñón, sistema cardiovascular, sistema respiratorio, sistema endocrino o sistema nervioso central

[0245] (14) Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad al ingrediente principal o agente de carga de tegoprazán o inhibidores de la bomba de protones (IBP), antibióticos de penicilina y antibióticos macrólidos

[0246] (15) Aquellos que están programados para someterse a una cirugía que requiere atención hospitalaria o que requieren tratamiento quirúrgico durante el estudio

[0247] (16) Aquellos que participaron en otros estudios clínicos (excepto el estudio clínico CJ_APA_303) dentro de las cuatro semanas según la segunda visita (fecha de estudio clínico aleatorizado)

[0248] - Aquellos que participaron o están participando en un estudio no intervencionista (estudio observacional o encuesta) que no afectaría el resultado y la evaluación de seguridad del estudio actual, según lo determine el investigador, pueden participar en el estudio. Además, aquellos que firmaron un formulario de consentimiento por escrito para participar en otro estudio clínico pero fueron eliminados después de la selección sin ninguna administración de productos de investigación o atención pueden participar en el estudio.

[0249] - Sin embargo, si un participante participó en el estudio [CJ_APA_303] y se confirmó que la úlcera se había curado, se le permite participar en el estudio.

[0250] (17) Además de los criterios anteriores, aquellos que no son elegibles para el estudio de acuerdo con la opinión clínicamente significativa del investigador basada en la determinación médica

[0251] 2. Método de estudio clínico

[0252] Un total de 350 sujetos (TAC -175, LAC-175) que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ningún criterio de exclusión como resultado del cribado (endoscopia) en la primera visita antes de la administración de la primera dosis de productos en investigación (D-14 - D -0) participó en el estudio para evaluar las tasas de erradicación de H. pylori cuando tegoprazan 50 mg y amoxicilina/claritromicina se administran repetidamente en combinación y lansoprazol 30 mg y amoxicilina/claritromicina se administran repetidamente en combinación.

[0253] Al grupo TAC se le administró repetidamente tegoprazan 50 mg, amoxicilina 1000 mg/claritromicina 500 mg dos veces al día durante siete días, y al grupo LAC se le administró repetidamente lansoprazol 30 mg, amoxicilina 1000 mg/claritromicina 500 mg dos veces al día durante siete días.

[0254] Tras la finalización de la evaluación de elegibilidad a través del cribado, se aconsejó tomar los productos de investigación prescritos en la segunda visita (día 0) a partir del día siguiente por la mañana (día 1). Se registró un registro de administración de fármaco del participante del estudio desde el primer día de inicio de la administración de productos en investigación.

[0255] Se aconsejó a los participantes que llegaran con el estómago vacío sin tomar ningún producto en investigación en la tercera visita (día 8).

[0256] 3. Elemento de evaluación

[0257] (1) Tasa de erradicación de H. pylori según MIC de claritromicina

[0258] Los criterios de CIM para la claritromicina se describen a continuación.

[0259] ≤0,5 (µg/mℓ): Susceptible e Intermedio

[0260] ≥1 (µg/mℓ): Resistente

[0261] (2) Tasa de erradicación de H. pylori de acuerdo con las lesiones en la endoscopia gastrointestinal superior 4. Resultados

[0262] Basándose en las tasas de erradicación de H. pylori de acuerdo con la CIM de claritromicina, se descubrió que el grupo TAC, en el que 50 mg de tegoprazán y amoxicilina/claritromicina se habían administrado repetidamente en combinación, tenía una tasa de éxito de erradicación de H. pylori del 92 % y fue más excelente en la erradicación de H. pylori que el grupo LAC, en donde lansoprozol 30 mg y amoxicilina/claritromicina se habían administrado repetidamente en combinación. También se observó el efecto de erradicación de H. pylori en pacientes con resistencia bacteriana cuando se administraron repetidamente en combinación tegoprazán 50 mg y amoxicilina/claritromicina.

[0263] Además, basándose en tasas de erradicación de H. pylori de acuerdo con las lesiones en la endoscopia gastrointestinal superior, el grupo TAC tuvo una tasa de erradicación de H. pylori del 76,19% en la enfermedad de úlcera péptica (PUD) y fue más excelente en la erradicación de H. pylori que el grupo LAC. El grupo TAC también tuvo una tasa de erradicación de H. pylori del 68,15 % en gastritis atrófica crónica (CAG) y tuvo un efecto de erradicación que fue equivalente o más fuerte que el del grupo LAC.

[0264] Los resultados anteriores demuestran que la composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori de acuerdo con la presente invención podría tener un excelente efecto de erradicación de Helicobacter pylori maximizando los efectos de erradicación de amoxicilina y claritromicina.

[0265] [Aplicabilidad industrial]

[0266] Una composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori de acuerdo con la presente invención mantiene un pH intragástrico a un cierto nivel o más durante un cierto período de tiempo o más, manteniendo así el pH cerca de un valor de pKa de amoxicilina y claritromicina para mejorar la estabilidad de los antibióticos, y reduciendo así en gran medida una concentración inhibitoria mínima de los antibióticos para maximizar un efecto de erradicación de amoxicilina y claritromicina. Además, dicha composición muestra un excelente efecto en la erradicación incluso de Helicobacter pylori resistente a antibióticos y, por lo tanto, también puede usarse de manera efectiva para erradicar cepas resistentes, y dicha composición continúa teniendo el efecto de mantener el pH a un cierto nivel o más durante un tiempo prolongado y, por lo tanto, también tiene la ventaja de lograr un cumplimiento notablemente alto con medicación. Además, tal composición tiene la ventaja de que puede estar disponible antes o después de las comidas sin considerar una terapia de dieta, a diferencia de las terapias de combinación existentes, y por lo tanto se espera que se use de manera valiosa en un campo de la industria farmacéutica relacionado.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori que comprende: un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente activo:

[Fórmula 1]

.

2. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto representado por la fórmula 1 es un compuesto representado por la siguiente fórmula 2:

.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende de 10 mg a 500 mg del compuesto representado por la fórmula 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, de 100 mg a 4 g de amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y de 50 mg a 3 g de claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica aumenta un pH intragástrico a 5 o más dentro de las tres horas posteriores a la administración de la misma.

5. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica erradica Helicobacter pylori resistente a antibióticos, preferiblemente en donde la Helicobacter pylori resistente a antibióticos es resistente a la amoxicilina o a la claritromicina.

6. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica se administra a sujetos infectados con Helicobacter pylori.

7. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la Helicobacter pylori es Helicobacter pylori resistente a antibióticos.

8. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la Helicobacter pylori resistente a antibióticos es resistente a la amoxicilina o a la claritromicina.

9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica es un tipo de administración oral.

10. Una combinación, que comprende: un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma:

[Fórmula 1]

11. La combinación de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la combinación es para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori.

12. Un kit, que comprende una combinación para su uso en la erradicación de Helicobacter pylori, que comprende: un compuesto representado por la siguiente fórmula 1, isómeros ópticos del mismo o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; amoxicilina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma; y claritromicina o sales farmacéuticamente aceptables de la misma:

[Fórmula 1]