ES3060207T3 - Condensed ring compounds that inhibit h-pgds - Google Patents

Condensed ring compounds that inhibit h-pgds

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ES3060207T3
ES3060207T3 ES21826846T ES21826846T ES3060207T3 ES 3060207 T3 ES3060207 T3 ES 3060207T3 ES 21826846 T ES21826846 T ES 21826846T ES 21826846 T ES21826846 T ES 21826846T ES 3060207 T3 ES3060207 T3 ES 3060207T3
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benzamide
furo
ring
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Motoaki BABA
Takuma OKUI
Yoshiki Itoh
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Sato Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

La presente invención proporciona: compuestos que poseen actividad inhibidora sobre la prostaglandina D sintasa hematopoyética (H-PGDS) y que son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada dicha sintasa; y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. En concreto, la presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. [En la fórmula (I), R1 representa un átomo de hidrógeno, etc.; R2 representa un átomo de hidrógeno, etc.; R3 representa un átomo de hidrógeno, etc.; R4 representa un átomo de hidrógeno, etc.; R5 representa un átomo de hidrógeno, etc.; W representa un átomo de oxígeno, etc.; y X representa un grupo alquilo C1-6, etc.]. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de anillo condensado que inhiben la H-PGDS
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere a un compuesto de anillo condensado que inhibe la H-PGDS y es útil en el campo farmacéutico. Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto de anillo condensado que tiene una actividad inhibidora de la prostaglandina D sintasa hematopoyética y es útil para prevenir o tratar una enfermedad que implica a la enzima, una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un inhibidor de la enzima.
[0005] Antecedentes de la técnica
[0006] La prostaglandina D sintasa es una enzima que convierte la prostaglandina H2, que es un intermedio común de diversas prostaglandinas, en prostaglandina D2.
[0007] Entre las prostaglandinas D sintasas, se sabe que la prostaglandina D sintasa hematopoyética (PGD sintasa hematopoyética, H-PGDS) distribuida en los mastocitos, los linfocitos Th2 y similares está implicada en diversas enfermedades (por ejemplo, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades neuromusculares y enfermedades isquémicas) a través de la producción de prostaglandina D2.
[0008] Por lo tanto, se ha intentado desarrollar compuestos farmacéuticos que traten las diversas enfermedades que inhiben la H-PGDS (Bibliografías de patente 1 a 23 y Bibliografías no de patenta 1 a 3).
[0009] Lista de citas
[0010] Bibliografía de patente
[0011] Bibliografía de patente 1: WO 2019/203296
[0012] Bibliografía de patente 2: JP 2013-14520 A
[0013] Bibliografía de patente 3: WO 2012/033069
[0014] Bibliografía de patente 4: WO 2011/090062
[0015] Bibliografía de patente 5: WO 2010/104024
[0016] Bibliografía de patente 6: WO 2007/007778
[0017] Bibliografía de patente 7: JP 2007-51121 A
[0018] Bibliografía de patente 8: WO 2020/095215
[0019] Bibliografía de patente 9: WO 2019/116256
[0020] Bibliografía de patente 10: WO 2018/229629
[0021] Bibliografía de patente 11: WO 2018/069863
[0022] Bibliografía de patente 12: WO 2017/103851
[0023] Bibliografía de patente 13: WO 2011/044307
[0024] Bibliografía de patente 14: WO 2008/121670
[0025] Bibliografía de patente 15: WO 2007/041634
[0026] Bibliografía de patente 16: WO 2011/150457
[0027] Bibliografía de patente 17: WO 2010/033977
[0028] Bibliografía de patente 18: WO 2009/153721
[0029] Bibliografía de patente 19: WO 2009/153720
[0030] Bibliografía de patente 20: WO 2008/104869
[0031] Bibliografía de patente 21: WO 2008/075172
[0032] Bibliografía de patente 22: WO 2005/094805
[0033] Bibliografía de patente 23: WO 2017/209272
[0034] Bibliografía no de patente
[0035] Bibliografía no de patente 1:Bioorg. Med. Chem. Lett.2012, 22, 3795-3799
[0036] Bibliografía no de patente 2:J. Med. Chem.2010, 53, 5536-5548
[0037] Bibliografía no de patente 3:Bioorg. Med. Chem. Lett.2021, 34, 127759
[0038] Compendio de la invención
[0039] Problema técnico
[0040] Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto de anillo condensado que tenga una excelente actividad inhibidora de la H-PGDS y que sea útil para tratar y prevenir una enfermedad que implique a la H-PGDS.
[0041] Solución del problema
[0042] Con el fin de resolver el problema anterior, los presentes inventores han sintetizado y estudiado ampliamente compuestos novedosos, y como resultado, han descubierto que un compuesto de anillo condensado representado por la Fórmula (I) a continuación tiene una excelente actividad inhibidora de la H-PGDS, y han completado la presente invención.
[0043] Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
[0046]
[0048] en donde en la Fórmula (I),
[0049] R<1>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>;
[0050] R<2>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>o un grupo alcoxi C<1-6>;
[0051] R<3>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico o un grupo halo amino cíclico;
[0052] R<4>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>o un grupo di alquilamino C<1-6>;
[0053] R<5>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>o un grupo hidroxi alquilo C<1-6>;
[0054] W representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la Fórmula general: -N(R<6>)-;
[0055] R<6>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>; y
[0056] X representa un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (halo alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo amino alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo carbamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo sulfamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>o un grupo representado por la Fórmula general (II):
[0059]
[0061] En donde en la Fórmula general (II),
[0062] la línea ondulada representa el punto de unión al átomo de nitrógeno,
[0063] L<1>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>o un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>;
[0064] el anillo Y representa un grupo arilo C<6-10>, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo C<3-10>o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (en donde el grupo cicloalquilo C<3-10>y el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros están opcionalmente condensados con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forman un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro), en donde el grupo heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo bicíclico en el que el anillo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina;
[0065] cada R<7>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo formilo, un grupo imino, un grupo azida, un grupo hidrazino, un grupo nitro, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo hidroxi alcoxi C<1-6>, un grupo alquiltio C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono (halo alquil C<1-6>)amino, un grupo alcoxicarbonilo C<2-7>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo;
[0066] L<2>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>, un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
[0067] el anillo Z representa un grupo fenilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, o forma opcionalmente un grupo de anillo biciclo o un grupo de anillo espiro), en donde el grupo heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo bicíclico en el que el anillo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina;
[0068] cada R<8>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo alcoxicarbonilo C<2-7>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo;
[0069] m representa 0, 1, 2 o 3;
[0070] n representa 0, 1 o 2;
[0071] p representa 0 o 1
[0072] y en donde "grupo éter cíclico" significa un grupo en donde los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de oxígeno; "grupo amino cíclico" significa un grupo en el que los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de nitrógeno y hay presente una valencia libre en el átomo de nitrógeno; "grupo halo amino cíclico" significa el "grupo amino cíclico" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más átomos de halógeno iguales o diferentes; y "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros" significa un grupo cíclico alifático que tiene de 4 a 10 átomos que constituyen el anillo y que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto de la presente invención").
[0073] Además, el compuesto de la presente invención también incluye un compuesto representado por la Fórmula (I) en la que R<7>es un grupo oxetanilamino, un grupo hidroxihalo alquilo C<1-6>, un grupo halo alcanoílo C<2-7>, un grupo hidroxi alcanoílo C<2-7>, un grupo hidroxi cicloalquilo C<3-6>, un grupo (hidroxi cicloalquilo C<3-6>) alcoxi C<1-6>o un grupo cicloalquilcarbonilo C<3-6>, y R<8>es un grupo morfolinocarbonilo.
[0074] Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención, en particular, una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad que implica a la H-PGDS como se define en las reivindicaciones.
[0075] Efectos ventajosos de la invención
[0076] El compuesto de la presente invención tiene una excelente actividad inhibidora de H-PGDS como se muestra en los Ejemplos que se describen más adelante y, por lo tanto, es útil como agente terapéutico o agente preventivo para una enfermedad que implica a la H-PGDS.
[0077] Descripción de las realizaciones
[0078] En lo sucesivo en la presente memoria, se describirán las definiciones de los términos utilizados para especificar el compuesto de la presente invención.
[0079] Los ejemplos del "átomo de halógeno" en la Fórmula (I) (en la Fórmula (I) se incluyen la Fórmula (II) y la Fórmula (III). Lo mismo aplica en lo sucesivo en la presente memoria) incluyen un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
[0080] El "grupo alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo 1,1-dimetilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1,2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 1,2-dimetilbutilo, un grupo 2,2-dimetilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2,3-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo y un grupo 1,2,2-trimetilpropilo.
[0081] El "grupo halo alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 5, "átomos de halógeno" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo bromometilo y un grupo yodometilo.
[0082] El "grupo hidroxi alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo y un grupo 3-hidroxipropilo.
[0083] El "grupo hidroxihalo alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo halo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 2,2,2-trifluoro-1-hidroxietilo y un grupo 2-hidroxi-1,1-difluoroetilo.
[0084] El "grupo alcoxi C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi está sustituido con el "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi y un grupo isohexiloxi.
[0085] El "grupo alquenilo C<2-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-etil-1-etenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo y un grupo 4-pentenilo.
[0086] El "grupo alquenilo C<2-7>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que el "grupo alquilo C<1-6>" y un grupo carbonilo están unidos, es decir, un grupo alcanoílo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo acetilo, un grupo propanoílo, un grupo butanoílo, un grupo 2-metilpropanoílo, un grupo pentoílo, un grupo 3-metilbutanoílo y un grupo 2,2-dimetilpropanoílo.
[0087] El "grupo halo alcanoílo C<2-7>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alcanoílo C<2-7>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 5, "átomos de halógeno" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 3,3,3-trifluoropropanoílo.
[0088] El "grupo hidroxi alcanoílo C<2-7>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alcanoílo C<2-7>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 2-hidroxi-2-metilpropanoílo.
[0089] El "grupo alquilsulfonilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que el "grupo alquilo C<1-6>" y un grupo sulfonilo
[0090] están unidos y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo terc-butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo y un grupo isohexilsulfonilo.
[0091] El "grupo halo alcoxi C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi está sustituido con el "grupo halo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometoxi, un grupo difluorometoxi, un grupo trifluorometoxi, un grupo 2-fluoroetoxi, un grupo 1,2-difluoroetoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo clorometoxi, un grupo 2-cloroetoxi, un grupo 1,2-dicloroetoxi, un grupo bromometoxi y un grupo yodometoxi.
[0092] El "grupo alquilsulfonilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo hidroxi está sustituido con el "grupo alquilsulfonilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfoniloxi, un grupo etilsulfoniloxi, un grupo propilsulfoniloxi y un grupo isopropilsulfoniloxi.
[0093] El "grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 3, "átomos de halógeno" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometilsulfoniloxi, un grupo difluorometilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi y un grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfoniloxi.
[0094] El "grupo mono alquilamino C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo amino está sustituido con el "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilamino, un grupo etilamino, un grupo propilamino, un grupo isopropilamino, un grupo butilamino, un grupo secbutilamino y un grupo terc-butilamino.
[0095] El "grupo di alquilamino C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un grupo amino están sustituidos con el "grupo alquilo C<1-6>" igual o diferente anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilamino, un grupo dietilamino, un grupo dipropilamino, un grupo diisopropilamino, un grupo dibutilamino, un grupo diisobutilamino, un grupo dipentilamino, un grupo dihexilamino, un grupo N-etil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propilamino, un grupo N-butil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-pentilamino y un grupo N-hexil-N-metilamino.
[0096] El "grupo mono alcanoilamino C<2-7>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo amino está sustituido con el "grupo alcanoílo C<2-7>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo acetilamino, un grupo propanoilamino, un grupo butanoilamino, un grupo 2-metilpropanoilamino, un grupo pentoilamino, un grupo 3-metilbutanoilamino y un grupo 2,2-dimetilpropanoilamino.
[0097] El "grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno unido a un átomo de nitrógeno del "grupo mono alquilamino C<1-6>" está sustituido con el "grupo alcanoílo C<2-7>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo N-acetil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-propanoilamino, un grupo N-butanoil-N-metilamino, un grupo N-metil-N-pentanoilamino, un grupo N-acetil-N-etilamino y un grupo N-acetil-N-propilamino.
[0098] El "grupo di alcanoilamino C<2-7>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un grupo amino están sustituidos con el "grupo alcanoílo C<2-7>" igual o diferente anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo diacetilamino, un grupo dipropanoilamino y un grupo N-acetil-N-propanoilamino.
[0099] El "grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo amino está sustituido con el "grupo alquilsulfonilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfonilamino, un grupo etilsulfonilamino, un grupo propilsulfonilamino, un grupo isopropilsulfonilamino, un grupo butilsulfonilamino, un grupo sec-butilsulfonilamino y un grupo terc-butilsulfonilamino.
[0100] El "grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo carbamoílo está sustituido con el "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilcarbamoílo, un grupo etilcarbamoílo, un grupo propilcarbamoílo, un grupo isopropilcarbamoílo, un grupo butilcarbamoílo, un grupo sec-butilcarbamoílo y un grupo terc-butilcarbamoílo.
[0101] El "grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un grupo carbamoílo están sustituidos con el "grupo alquilo C<1-6>" igual o diferente anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilcarbamoílo, un grupo dietilcarbamoílo, un grupo dipropilcarbamoílo, un grupo diisopropilcarbamoílo y un grupo N-etil-N-metilcarbamoílo.
[0102] El "grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo sulfamoílo está sustituido con el "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfamoílo, un grupo etilsulfamoílo, un grupo propilsulfamoílo, un grupo isopropilsulfamoílo, un grupo butilsulfamoílo, un grupo sec-butilsulfamoílo y un grupo terc-butilsulfamoílo.
[0103] El "grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que dos átomos de hidrógeno de un grupo sulfamoílo están sustituidos con el "grupo alquilo C<1-6>" igual o diferente anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilsulfamoílo, un grupo dietilsulfamoílo, un grupo dipropilsulfamoílo, un grupo diisopropilsulfamoílo y un grupo N-etil-N-metilsulfamoílo.
[0104] El "grupo cicloalquilo C<3-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo cíclico alifático de 3 a 6 miembros, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. El "grupo hidroxi cicloalquilo C<3-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo cicloalquilo C<3-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 1-hidroxiciclopropilo, un grupo 2-hidroxiciclopropilo y un grupo 1-hidroxiciclobutilo. El "grupo (hidroxi cicloalquil C<3-6>) alcoxi C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alcoxi C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo hidroxi cicloalquilo C<3-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo (1-hidroxiciclopropil)metoxi, un grupo (2-hidroxiciclopropil)metoxi y un grupo (1-hidroxiciclobutil)metoxi.
[0105] El "grupo cicloalquilcarbonilo C<3-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que el "cicloalquilo C<3-6>" y un grupo carbonilo están unidos, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilcarbonilo, un grupo ciclobutilcarbonilo, un grupo ciclopentilcarbonilo y un grupo ciclohexilcarbonilo.
[0106] El "grupo éter cíclico" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de oxígeno, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo oxiranilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupo dioxolanilo, un grupo oxanilo y un grupo dioxanilo.
[0107] El "grupo amino cíclico" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de nitrógeno y hay presente una valencia libre en el átomo de nitrógeno, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo azetidin-1-ilo, un grupo pirrolidin-1ilo, un grupo piperidin-1-ilo y un grupo piperazin-1-ilo.
[0108] El "grupo halo amino cíclico" en la Fórmula (I) significa el "grupo amino cíclico" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 5, "átomos de halógeno" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 3-fluoroazetidin-1-ilo, un grupo 3,3-difluoroazetidin-1-ilo, un grupo 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo, un grupo 3,3,4,4-tetrafluoropirrolidin-1-ilo y un grupo 3,3-difluoropiperidin-1-ilo.
[0109] El "grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2, "grupos alcoxi C<1-6>" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo 1-metoxietilo, un grupo 1-etoxietilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 1-metoxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetoxietilo y un grupo 3-metoxipropilo.
[0110] El "grupo (halo alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2, "grupos halo alcoxi C<1-6>" iguales o diferentes anteriores, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo fluorometoximetilo, un grupo difluorometoximetilo, un grupo trifluorometoximetilo, un grupo 1-(fluorometoxi)etilo, un grupo 1-(difluorometoxi)etilo, un grupo 1-(trifluorometoxi)etilo, un grupo 2-(fluorometoxi)etilo, un grupo 2-(difluorometoxi)etilo, un grupo 2-(trifluorometoxi)etilo, un grupo clorometoximetilo y un grupo bromometoximetilo.
[0111] El "grupo amino alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos amino, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo aminometilo, un grupo 1-aminoetilo, un grupo 1-aminopropilo, un grupo 2-aminoetilo, un grupo 2-aminopropilo, un grupo 2-amino-1-metiletilo, un grupo 1-amino-1-metiletilo, un grupo 1,2-diaminoetilo y un grupo 3-aminopropilo.
[0112] El "grupo (mono alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo mono alquilamino C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilaminometilo, un grupo etilaminometilo, un grupo propilaminometilo, un grupo isopropilaminometilo, un grupo 1-(metilamino)etilo, un grupo 2-(metilamino)etilo y un grupo 2-(isopropilamino)etilo.
[0113] El "grupo (di alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo di alquilamino C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilaminometilo, un grupo dietilaminometilo, un grupo dipropilaminometilo, un grupo diisopropilaminometilo, un grupo 1-(diisopropilamino)etilo, un grupo 2-(diisopropilamino)etilo, un grupo (N-etil-N-metilamino)metilo, un grupo 1-(N-etil-N-metilamino)etilo y un grupo 2-(N-etil-N-metilamino)etilo.
[0114] El "grupo carbamoil alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 grupo carbamoílo, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo carbamoilmetilo, un grupo 1-carbamoiletilo, un grupo 1-carbamoilpropilo, un grupo 2-carbamoiletilo, un grupo 2-carbamoilpropilo, un grupo 2-carbamoil-1-metiletilo, un grupo 1-carbamoil-1-metiletilo y un grupo 3-carbamoilpropilo.
[0115] El "grupo (mono alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilcarbamoilmetilo, un grupo etilcarbamoilmetilo, un grupo propilcarbamoilmetilo, un grupo isopropilcarbamoilmetilo, un grupo 1-(metilcarbamoil)etilo, un grupo 2-(metilcarbamoil)etilo, un grupo 1-(etilcarbamoil)etilo y un grupo 2-(etilcarbamoil)etilo.
[0116] El "grupo (di alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilcarbamoilmetilo, un grupo dietilcarbamoilmetilo, un grupo dipropilcarbamoilmetilo, un grupo diisopropilcarbamoilmetilo, un grupo 1-(dimetilcarbamoil)etilo, un grupo 2-dimetilcarbamoil)etilo, un grupo (N-etil-N-metilcarbamoil)metilo, un grupo 1-(N-etil-N-metilcarbamoil)etilo y un grupo 2-(N-etil-N-metilcarbamoil)etilo.
[0117] El "grupo sulfamoil alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 grupo sulfamoílo, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo sulfamoilmetilo, un grupo 1-sulfamoiletilo, un grupo 1-sulfamoilpropilo, un grupo 2-sulfamoiletilo, un grupo 2-sulfamoilpropilo, un grupo 2-sulfamoil-1-metiletilo, un grupo 1-sulfamoil-1-metiletilo y un grupo 3-sulfamoilpropilo.
[0118] El "grupo (mono alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metilsulfamoilmetilo, un grupo etilsulfamoilmetilo, un grupo propilsulfamoilmetilo, un grupo isopropilsulfamoilmetilo, un grupo 1-(metilsulfamoil)etilo, un grupo 2-(metilsulfamoil)etilo, un grupo 1-(etilsulfamoil)etilo y un grupo 2-(etilsulfamoil)etilo.
[0119] El "grupo (di alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alquilo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 "grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>" anterior, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo dimetilsulfamoilmetilo, un grupo dietilsulfamoilmetilo, un grupo dipropilsulfamoilmetilo, un grupo diisopropilsulfamoilmetilo, un grupo 1-(dimetilsulfamoil)etilo, un grupo 2-(dimetilsulfamoil)etilo, un grupo (N-etil-N-metilsulfamoil)metilo, un grupo 1-(N-etil-N-metilsulfamoil)etilo y un grupo 2-(N-etil-N-metilsulfamoil)etilo.
[0120] El "grupo alcanodiílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo divalente obtenido eliminando un átomo de hidrógeno del "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metileno, un grupo etano-1,1-diílo, un grupo etano-1,2-diílo, un grupo propano-1,1-diílo, un grupo propano-1,2-diílo, un grupo propano-2,2-diílo y un grupo propano-1,3-diílo.
[0121] El "grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alcanodiílo C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo hidroximetileno, un grupo 1-hidroxietano-1,1-diílo, un grupo 2-hidroxietano-1,1-diílo, un grupo 1-hidroxietano-1,2-diílo, un grupo 2-hidroxietano-1,2-diílo, un grupo 1,2-dihidroxietano-1,1-diílo y un grupo 1,2-dihidroxietano-1,2-diílo.
[0122] El "grupo arilo C<6-10>" en la Fórmula (I) significa un grupo hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 10 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo fenilo y un grupo naftilo.
[0123] El "grupo heteroarilo" en la Fórmula (I) significa un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo bicíclico en el que el anillo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo 1,2,3-oxadiazolilo, un grupo 1,2,4-oxadiazolilo, un grupo 1,3,4-oxadiazolilo, un grupo 1,2,5-oxadiazolilo, un grupo 1,2,3-tiadiazolilo, un grupo 1,2,4-tiadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo 1,2,5-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo 1,2,4-triazinilo, un grupo 1,3,5-triazinilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo bencimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo benzoisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo indazolilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo quinolizinilo, un grupo isoquinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinnolinilo, un grupo pteridinilo y un grupo pirido[3,2-b]piridilo.
[0124] El "grupo cicloalquilo C<3-10>" en la Fórmula (I) significa un grupo cíclico alifático de 3 a 10 miembros, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo.
[0125] El "grupo cicloalquilo C<3-10>" puede estar condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, y los ejemplos de un grupo de anillo condensado de este tipo incluyen un grupo indan-1-ilo, un grupo indan-2-ilo, un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo y un grupo 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilo.
[0126] Además, el "grupo cicloalquilo C<3-10>" puede formar un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro, y los ejemplos de un grupo cíclico de este tipo incluyen un grupo biciclo[2.2.1]heptilo, un grupo biciclo[2.2.2]octilo, un grupo biciclo[3.2.1]octilo, un grupo espiro[2.3]hexilo, un grupo espiro[3.3]heptilo, un grupo espiro[2.5]octilo y un grupo espiro[3.4]octilo.
[0127] El "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros" en la Fórmula (I) significa un grupo cíclico alifático que tiene de 4 a 10 átomos que constituyen el anillo y que contiene 1 o 2 o más, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, y los ejemplos de los mismos incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo azepanilo, un grupo oxetanilo, un grupo oxolanilo, un grupo oxanilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo oxazolidinilo, un grupo isoxazolidinilo, un grupo tiazolidinilo, un grupo isotiazolidinilo, un grupo dioxolanilo, un grupo dioxanilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperazinilo y un grupo tiomorfolinilo.
[0128] El "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros" puede estar condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, y los ejemplos de un grupo de anillo condensado de este tipo incluyen un grupo representado por la siguiente fórmula (en la fórmula, la línea ondulada representa el punto de unión).
[0131]
[0134] Además, el "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros" puede formar un grupo de anillo biciclo o un grupo de anillo espiro, y los ejemplos de un grupo cíclico de este tipo incluyen un grupo 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, un grupo 1-azabiciclo[2.2.2]octilo, un grupo 2-azabiciclo[2.2.2]octilo, un grupo 2-azaespiro[3.3]heptilo, un grupo 2-azaespiro[3.4]octilo y un grupo 2-oxaespiro[3.5]nonilo.
[0135] El "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno" en la Fórmula general (III) significa, entre el "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros", un grupo cíclico alifático que contiene 1 o 2 o más, preferiblemente 1 átomo de nitrógeno en los átomos que constituyen el anillo, y unido a L<2>de Fórmula (I) a través del átomo de nitrógeno, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo azepanilo y un grupo 2-azaespiro[3.3]heptilo.
[0136] El "grupo hidroxi alcoxi C<1-6>" en la Fórmula (I) significa el "grupo alcoxi C<1-6>" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más, preferiblemente 1 o 2 grupos hidroxi, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 2-hidroxipropoxi, un grupo 3-hidroxipropoxi y un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi.
[0137] El "grupo alquiltio C<1-6>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo sulfanilo está sustituido con el "grupo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo terc-butiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo hexiltio y un grupo isohexiltio.
[0138] El "grupo mono (halo alquil C<1-6>)amino" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo amino está sustituido con el "grupo halo alquilo C<1-6>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo 2-fluoroetilamino, un grupo 2,2-difluoroetilamino, un grupo 2,2,2-trifluoroetilamino y un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino.
[0139] El "grupo alcoxicarbonilo C<2-7>" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que el "grupo alcoxi C<1-6>" y un grupo carbonilo están unidos, es decir, un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y un grupo pentiloxicarbonilo.
[0140] El "grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino" en la Fórmula (I) significa un grupo en el que un átomo de hidrógeno de un grupo amino está sustituido con el "grupo alcoxicarbonilo C<2-7>", y los ejemplos del mismo incluyen un grupo metoxicarbonilamino, un grupo etoxicarbonilamino, un grupo propoxicarbonilamino, un grupo isopropoxicarbonilamino, un grupo butoxicarbonilamino, un grupo isobutoxicarbonilamino, un grupo tercbutoxicarbonilamino y un grupo pentiloxicarbonilamino.
[0141] El "grupo oxo" en la Fórmula (I) significa un átomo de oxígeno unido a través de un doble enlace (= O). Por lo tanto, cuando un grupo oxo está unido a un átomo de carbono, el grupo oxo forma un grupo carbonilo junto con el átomo de carbono, cuando un grupo oxo está unido a un átomo de azufre, el grupo oxo forma un grupo sulfinilo junto con el átomo de azufre, y cuando dos grupos oxo están unidos a un átomo de azufre, los grupos oxo forman un grupo sulfonilo junto con el átomo de azufre. Los ejemplos del grupo cíclico en el que un grupo oxo está unido a un átomo de carbono que constituye un anillo incluyen un grupo 2-oxopirrolidin-3-ilo, un grupo 2-oxopiperidin-4-ilo, un grupo 6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-ilo, un grupo 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-ilo, un grupo 6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilo y un grupo 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-ilo. Los ejemplos del grupo cíclico en el que un grupo oxo está unido a un átomo de azufre que constituye un anillo incluyen un grupo 1,1-dioxoisotiazolidin-5-ilo y un grupo 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.
[0142] "Cualquier posición sustituible" significa un sitio de un átomo de hidrógeno sustituible en un átomo de carbono, un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y/o un átomo de azufre, siendo la sustitución del átomo de hidrógeno químicamente aceptable, y dando como resultado la sustitución un compuesto estable.
[0143] Cada grupo que constituye la Fórmula (I) se describirá en detalle.
[0144] R<1>en la Fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
[0145] El átomo de halógeno de R<1>es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0146] El grupo alquilo C<1-6>de R<1>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0147] R<2>en la Fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>o un grupo alcoxi C<1-6>, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>. El átomo de halógeno de R<2>es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0148] El grupo alquilo C<1-6>de R<2>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0149] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<2>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<2>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxietilo.
[0150] El grupo alcoxi C<1-6>de R<2>es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
[0151] R<3>en la Fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico o un grupo halo amino cíclico, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>.
[0152] El grupo alquilo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0153] El grupo alquenilo C<2-6>de R<3>es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo alilo.
[0154] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxietilo.
[0155] El grupo alcanoílo C<2-7>de R<3>es preferiblemente un grupo acetilo o un grupo propanoílo.
[0156] El grupo alquilsulfonilo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
[0157] El grupo alcoxi C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
[0158] El grupo halo alcoxi C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
[0159] El grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilsulfoniloxi o un grupo etilsulfoniloxi. El grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo trifluorometilsulfoniloxi o un grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfoniloxi.
[0160] El grupo mono alquilamino C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino.
[0161] El grupo di alquilamino C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo N-etil-N-metilamino. El grupo mono alcanoilamino C<2-7>de R<3>es preferiblemente un grupo acetilamino o un grupo propanoilamino. El grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo N-acetil-N-metilamino o un grupo N-acetil-N-etilamino.
[0162] El grupo di alcanoilamino C<2-7>de R<3>es preferiblemente un grupo diacetilamino o un grupo dipropanoilamino.
[0163] El grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilsulfonilamino o un grupo etilsulfonilamino.
[0164] El grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilcarbamoílo o un grupo etilcarbamoilo.
[0165] El grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo dimetilcarbamoílo o un grupo N-etil-N-metilcarbamoilo.
[0166] El grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo metilsulfamoílo o un grupo etilsulfamoílo. El grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>de R<3>es preferiblemente un grupo dimetilsulfamoílo o un grupo N-etil-N-metilsulfamoílo.
[0167] El grupo cicloalquilo C<3-6>de R<3>es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
[0168] El grupo éter cíclico de R<3>es preferiblemente un grupo oxetanilo o un grupo oxolanilo.
[0169] El grupo amino cíclico de R<3>es preferiblemente un grupo azetidin-1-ilo o un grupo pirrolidin-1-ilo.
[0170] El grupo halo amino cíclico de R<3>es preferiblemente un grupo 3,3-difluoroazetidin-1-ilo o un grupo 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo.
[0171] R<4>en la Fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>o un grupo di alquilamino C<1-6>, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>.
[0172] El grupo alquilo C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0173] El grupo alquenilo C<2-6>de R<4>es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo alilo.
[0174] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxietilo.
[0175] El grupo alcoxi C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
[0176] El grupo halo alcoxi C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
[0177] El grupo mono alquilamino C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino.
[0178] El grupo di alquilamino C<1-6>de R<4>es preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo N-etil-N-metilamino. R<5>en la Fórmula (I) representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>o un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, y es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
[0179] El átomo de halógeno de R<5>es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0180] El grupo alquilo C<1-6>de R<5>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0181] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<5>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<5>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxietilo.
[0182] W en la Fórmula (I) representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la Fórmula general: -N(R<6>)-(R<6>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>), y es preferiblemente un átomo de oxígeno o la Fórmula general: -N(R<6>)-(en donde R<6>es como se definió anteriormente), y más preferiblemente un átomo de oxígeno o -NH-.
[0183] El grupo alquilo C<1-6>de R<6>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0184] X en la Fórmula (I) es un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (halo alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo amino alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo carbamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo sulfamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>o un grupo representado por la Fórmula general (II):
[0187]
[0189] en donde
[0190] la línea ondulada representa el punto de unión al átomo de nitrógeno,
[0191] L<1>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>o un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>;
[0192] el anillo Y representa un grupo arilo C<6-10>, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo C<3-10>(el grupo cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro) o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro);
[0193] cada R<7>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo formilo, un grupo imino, un grupo azida, un grupo hidrazino, un grupo nitro, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo hidroxi alcoxi C<1-6>, un grupo alquiltio C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono (halo alquil C<1-6>)amino, un grupo alcoxicarbonilo C2, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo;
[0194] L<2>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>, un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
[0195] el anillo Z representa un grupo fenilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, o forma opcionalmente un grupo de anillo biciclo o un grupo de anillo espiro);
[0196] cada R<8>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo alcoxicarbonilo C<2-7>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo; m representa 0, 1, 2 o 3;
[0197] n representa 0, 1 o 2; y
[0198] p representa 0 o 1).
[0199] El grupo alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo butilo o un grupo hexilo.
[0200] El grupo alquenilo C<2-6>de X es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo alilo.
[0201] El grupo halo alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.
[0202] El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 3-hidroxipropilo o un grupo 2-hidroxipropilo. El grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 3-metoxipropilo o un grupo 2-etoxietilo. El grupo (halo alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(difluorometoxi) etilo o un grupo 2-(trifluorometoxi) etilo.
[0203] El grupo amino alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-aminoetilo o un grupo 2-aminopropilo.
[0204] El grupo (mono alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(metilamino) etilo o un grupo 2-(isopropilamino) etilo.
[0205] El grupo (di alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(diisopropilamino) etilo o un grupo 2-(N-etil-N-metilamino) etilo.
[0206] El grupo carbamoil alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-carbamoiletilo o un grupo 2-carbamoilpropilo. El grupo (mono alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(metilcarbamoil) etilo o un grupo 2-(etilcarbamoil) etilo.
[0207] El grupo (di alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(dimetilcarbamoil) etilo o un grupo 2-(N-etil-N-metilcarbamoil) etilo.
[0208] El grupo sulfamoil alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-sulfamoiletilo o un grupo 2-sulfamoilpropilo. El grupo (mono alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(metilsulfamoil) etilo o un grupo 2-(etilsulfamoil) etilo.
[0209] El grupo (di alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>de X es preferiblemente un grupo 2-(dimetilsulfamoil) etilo o un grupo 2-(N-etil-N-metilsulfamoil) etilo.
[0210] El grupo alcanodiílo C<1-6>de L<1>es preferiblemente un grupo metileno o un grupo propano-1,3-diílo.
[0211] El grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>de L<1>es preferiblemente un grupo 2-hidroxietano-1,1-diílo o un grupo 2-hidroxietano-1,2-diílo.
[0212] L<1>es preferiblemente un enlace sencillo o un grupo metileno.
[0213] El grupo arilo C<6-10>del anillo Y es preferiblemente un grupo fenilo o un grupo naftilo.
[0214] El grupo heteroarilo del anillo Y es preferiblemente un grupo pirazolilo o un grupo piridilo.
[0215] El grupo cicloalquilo C<3-10>del anillo Y es preferiblemente un grupo ciclohexilo, un grupo indan-1-ilo o un grupo espiro[3.3]heptilo.
[0216] El grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros del anillo Y es preferiblemente un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno o un grupo heterociclilo condensado obtenido por condensación de un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros y un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo.
[0217] El anillo Y es preferiblemente un grupo representado por la Fórmula general (III):
[0220]
[0223] (en donde
[0224] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
[0225] * representa el punto de unión a L<2>,
[0226] R<7>y m son como se definió anteriormente, y
[0227] el anillo A es un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno); y
[0228] el anillo Y es más preferiblemente un grupo representado por la Fórmula general:
[0231]
[0234] (en donde
[0235] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
[0236] * representa el punto de unión a L<2>, y
[0237] R<7>y m son como se describió anteriormente).
[0238] Los ejemplos preferibles del anillo Y incluyen un grupo heterociclo condensado obtenido por condensación de un grupo heterociclo de 4 a 10 miembros y un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo; y
[0239] los ejemplos más preferibles del anillo Y incluyen un anillo representado por la Fórmula general:
[0242]
[0245] (en donde
[0246] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>y
[0247] R<7>y m son como se describió anteriormente).
[0248] El átomo de halógeno de R<7>es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0249] El grupo alquilo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0250] El grupo alquenilo C<2-6>de R<7>es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo alilo.
[0251] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo. El grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo 2-metoxietilo o un grupo 2-etoxietilo. El grupo alcanoílo C<2-7>de R<7>es preferiblemente un grupo acetilo o un grupo propanoílo.
[0252] El grupo alquilsulfonilo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
[0253] El grupo alcoxi C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
[0254] El grupo halo alcoxi C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
[0255] El grupo hidroxi alcoxi C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo 2-hidroxietoxi o un grupo 2-hidroxi-2-metilpropoxi. El grupo alquiltio C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metiltio o un grupo etiltio.
[0256] El grupo mono alquilamino C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino.
[0257] El grupo di alquilamino C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo N-etil-N-metilamino. El grupo mono (halo alquil C<1-6>)amino de R<7>es preferiblemente un grupo 2,2-difluoroetilamino o un grupo 2,2,2-trifluoroetilamino.
[0258] El grupo alcoxicarbonilo C<2-7>de R<7>es preferiblemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo. El grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilcarbamoílo o un grupo etilcarbamoilo.
[0259] El grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo dimetilcarbamoílo o un grupo N-etil-N-metilcarbamoilo.
[0260] El grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilsulfoniloxi o un grupo etilsulfoniloxi. El grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo trifluorometilsulfoniloxi o un grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfoniloxi.
[0261] El grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilsulfamoílo o un grupo etilsulfamoílo. El grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo dimetilsulfamoílo o un grupo N-etil-N-metilsulfamoílo.
[0262] El grupo mono alcanoilamino C<2-7>de R<7>es preferiblemente un grupo acetilamino o un grupo propanoilamino. El grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo N-acetil-N-metilamino o un grupo N-acetil-N-etilamino.
[0263] El grupo di alcanoilamino C<2-7>de R<7>es preferiblemente un grupo diacetilamino o un grupo dipropanoilamino. El grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>de R<7>es preferiblemente un grupo metilsulfonilamino o un grupo etilsulfonilamino.
[0264] El grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino de R<7>es preferiblemente un grupo metoxicarbonilamino o un grupo terc-butoxicarbonilamino.
[0265] El grupo cicloalquilo C<3-6>de R<7>es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
[0266] El grupo éter cíclico de R<7>es preferiblemente un grupo oxetanilo o un grupo oxolanilo.
[0267] El grupo amino cíclico de R<7>es preferiblemente un grupo azetidin-1-ilo o un grupo pirrolidin-1-ilo.
[0268] El grupo halo amino cíclico de R<7>es preferiblemente un grupo 3,3-difluoroazetidin-1-ilo o un grupo 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo.
[0269] El grupo cíclico en el que un grupo oxo está unido a un átomo de carbono que constituye un anillo de R<7>es preferiblemente un grupo 2-oxopirrolidin-3-ilo o un grupo 2-oxopiperidin-4-ilo.
[0270] El grupo cíclico en el que un grupo oxo está unido a un átomo de azufre que constituye un anillo de R<7>es preferiblemente un grupo 1,1-dioxoisotiazolidin-5-ilo o un grupo 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo.
[0271] El grupo alcanodiílo C<1-6>de L<2>es preferiblemente un grupo metileno o un grupo etano-1,2-diílo.
[0272] El grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>de L<2>es preferiblemente un grupo hidroximetileno o un grupo 1-hidroxietano 1,1-diílo.
[0273] El grupo heteroarilo del anillo Z es preferiblemente un grupo tetrazolilo o un grupo pirimidinilo.
[0274] El grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros del anillo Z es preferiblemente un grupo pirrolidinilo o un grupo isotiazolidinilo.
[0275] El anillo Z es preferiblemente un grupo fenilo o un grupo heteroarilo (preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno), más preferiblemente un grupo representado por la Fórmula general:
[0278]
[0281] (en donde
[0282] la línea ondulada representa el punto de unión a L<2>,
[0283] R<8>y n son como se definió anteriormente,
[0284] R<9>es un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>o un grupo cicloalquilo C<3-6>).
[0285] El átomo de halógeno de R<8>es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.
[0286] El grupo alquilo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0287] El grupo alquenilo C<2-6>de R<8>es preferiblemente un grupo vinilo o un grupo alilo.
[0288] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo trifluorometilo o un grupo 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo hidroximetilo o un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo. El grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metoximetilo o un grupo etoximetilo. El grupo alcanoílo C<2-7>de R<8>es preferiblemente un grupo acetilo o un grupo propanoílo.
[0289] El grupo alquilsulfonilo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilsulfonilo o un grupo etilsulfonilo.
[0290] El grupo alcoxi C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metoxi o un grupo etoxi.
[0291] El grupo halo alcoxi C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo difluorometoxi o un grupo trifluorometoxi.
[0292] El grupo mono alquilamino C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilamino o un grupo etilamino.
[0293] El grupo di alquilamino C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo dimetilamino o un grupo N-etil-N-metilamino. El grupo alcoxicarbonilo C<2-7>de R<8>es preferiblemente un grupo metoxicarbonilo o un grupo etoxicarbonilo. El grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilcarbamoílo o un grupo etilcarbamoilo.
[0294] El grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo dimetilcarbamoílo o un grupo N-etil-N-metilcarbamoilo.
[0295] El grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilsulfoniloxi o un grupo etilsulfoniloxi.
[0296] El grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo trifluorometilsulfoniloxi o un grupo 2,2,2-trifluoroetilsulfoniloxi.
[0297] El grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilsulfamoílo o un grupo etilsulfamoílo. El grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo dimetilsulfamoílo o un grupo N-etil-N-metilsulfamoílo.
[0298] El grupo mono alcanoilamino C<2-7>de R<8>es preferiblemente un grupo acetilamino o un grupo propanoilamino. El grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo N-acetil-N-metilamino o un grupo N-acetil-N-etilamino.
[0299] El grupo di alcanoilamino C<2-7>de R<8>es preferiblemente un grupo diacetilamino o un grupo dipropanoilamino. El grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>de R<8>es preferiblemente un grupo metilsulfonilamino o un grupo etilsulfonilamino.
[0300] El grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino de R<8>es preferiblemente un grupo metoxicarbonilamino o un grupo terc-butoxicarbonilamino.
[0301] El grupo cicloalquilo C<3-6>de R<8>es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
[0302] El grupo éter cíclico de R<8>es preferiblemente un grupo oxetanilo o un grupo oxolanilo.
[0303] El grupo amino cíclico de R<8>es preferiblemente un grupo azetidin-1-ilo o un grupo pirrolidin-1-ilo.
[0304] El grupo halo amino cíclico de R<8>es preferiblemente un grupo 3,3-difluoroazetidin-1-ilo o un grupo 3,3-difluoropirrolidin-1-ilo.
[0305] m es preferiblemente 0 cuando p es 1, y m es preferiblemente 1 o 2 cuando p es 0.
[0306] n es preferiblemente 0 o 1.
[0307] En un aspecto de la presente invención, X es preferiblemente un grupo representado por la Fórmula general (II).
[0308] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 1 y el anillo Y es uno representado por la Fórmula general (III):
[0311]
[0314] (en donde
[0315] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
[0316] * representa el punto de unión a L<2>,
[0317] R<7>y m son como se definió anteriormente, y
[0318] el anillo A es un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno),
[0319] y es más preferiblemente uno en el que, además, m es 0, o L<2>es un enlace sencillo.
[0320] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en
[0321] el que p es 1 y el anillo Y es uno representado por la Fórmula general:
[0322]
[0325] (en donde
[0326] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
[0327] * representa el punto de unión a L<2>, y R<7>y m son como se definió anteriormente),
[0328] y es más preferiblemente uno en el que, además, m es 0, o L<2>es un enlace sencillo.
[0329] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 1 y el anillo Z es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo.
[0330] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente un grupo en el que p es 1 y el anillo Z es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno.
[0331] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 1 y el anillo Z es uno representado por la Fórmula general:
[0334]
[0337] (en donde
[0338] la línea ondulada representa el punto de unión a L<2>,
[0339] R<8>y n son como se definió anteriormente, y
[0340] R<9>es un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) C<1-6>o un grupo cicloalquilo C<3-6>. R<9>es una opción de R<8>cuando R<8>está unido a través de un átomo de nitrógeno que constituye el anillo Z.
[0341] El grupo alquilo C<1-6>de R<9>es preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.
[0342] El grupo halo alquilo C<1-6>de R<9>es preferiblemente un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o un grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo.
[0343] El grupo hidroxi alquilo C<1-6>de R<9>es preferiblemente un grupo 2-hidroxietilo o un grupo 3-hidroxipropilo. El grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>de R<9>es preferiblemente un grupo 2-metoxietilo o un grupo 2-etoxietilo. El grupo cicloalquilo C<3-6>de R<9>es preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo ciclobutilo.
[0344] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 0, y el anillo Y es un grupo cicloalquilo C<3-10>(el grupo cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro), o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro).
[0345] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 0, y el anillo Y es un grupo cicloalquilo C<3-10>(el grupo cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo biciclo o un grupo de anillo espiro).
[0346] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 0, y el anillo Y es un grupo heterociclilo condensado obtenido por condensación de un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros y un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo.
[0347] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es 0 y el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
[0350]
[0353] (en donde
[0354] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
[0355] y
[0356] R<7>y m son como se definió anteriormente).
[0357] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que L<1>es un grupo metileno, p es 0, y el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
[0360]
[0363] (en donde
[0364] la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>, y
[0365] R<7>y m son como se definió anteriormente).
[0366] En un aspecto de la presente invención, el grupo representado por la Fórmula general (II) es preferiblemente uno en el que p es O y el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
[0367]
[0369] (en donde
[0370] La línea ondulada representa el punto de unión a L<1>, y
[0371] R<7>y m son como se definió anteriormente)
[0372] Los ejemplos específicos del compuesto de la presente invención incluyen aquellos descritos en los Ejemplos, y entre ellos, son preferibles los siguientes compuestos (1) a (49).
[0373] (1) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il) ciclohexil]-4-(1H-pirrolo [3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0374] (2) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(tieno [3,2-c] piridin-4-il) benzamida;
[0375] (3) 4-(furo [3,2-c] piridin-4-il) -N- [trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) ciclohexil] benzamida;
[0376] (4) 4-(furo [3,2-c] piridin-4-il)-N-[1-metil-1H tetrazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida;
[0377] (5) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}benzamida;
[0378] (6) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
[0379] (7) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
[0380] (8) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0381] (9) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0382] (10) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il) piperidin-4-il]benzamida;
[0383] (11) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]benzamida;
[0384] (12) (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida;
[0385] (13) (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida;
[0386] (14) N-(croman-3-ilmetil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0387] (15) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(1-propionilpiperidin-4-il)benzamida;
[0388] (16) N-[1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0389] (17) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]benzamida;
[0390] (18) N-[1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0391] (19) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il]benzamida;
[0392] (20) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)benzamida;
[0393] (21) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]benzamida;
[0394] (22) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida;
[0395] (23) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida;
[0396] (24) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida;
[0397] (25) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(metoxi-d3) ciclohexil]benzamida;
[0398] (26) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)benzamida;
[0399] (27) N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0400] (28) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-oxetano-3-ilamino)ciclohexil]benzamida;
[0401] (29) 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
[0402] (30) 4-[6-(hidroximetil-d2)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
[0403] (31) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida;
[0404] (32) N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0405] (33) N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0406] (34) N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0407] (35) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0408] (36) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0409] (37) 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0410] (38) N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]-4-(6-metilfurc[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0411] (39) N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0412] (40) N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0413] (41) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida;
[0414] (42) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida;
[0415] (43) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida;
[0416] (44) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida;
[0417] (45) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)benzamida;
[0418] (46) N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
[0419] (47) 4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida;
[0420] (48) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{cis-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida; y
[0421] (49) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida.
[0422] El compuesto de Fórmula (I) puede tener un centro quiral, un eje quiral y un plano quiral.
[0423] El compuesto de Fórmula (I) puede producirse como racematos, mezclas racémicas y diastereómeros individuales.
[0424] El compuesto de Fórmula (I) incluye todos los isómeros posibles, incluyendo los isómeros ópticos y mezclas de los mismos.
[0425] El compuesto de Fórmula (I) puede existir como tautómeros. Incluso cuando en la presente memoria sólo se represente una estructura tautomérica, ambas formas tautoméricas se incluyen en la invención.
[0426] El compuesto de Fórmula (I) incluye isotopólogos en los que 1 o 2 o más átomos de la molécula están sustituidos con un isótopo de los mismos. En la presente memoria descriptiva, un isótopo es un átomo que tiene el mismo número atómico y un número másico diferente. Por lo tanto, "sustitución con un isótopo" en la presente memoria descriptiva significa la sustitución con un átomo que tiene el mismo número atómico pero que tiene un número másico diferente del que existe normalmente en la naturaleza.
[0427] Por ejemplo, el átomo de hidrógeno que constituye el compuesto de Fórmula (I) puede estar sustituido con 2H (D) o 3H (T), y análogamente, el átomo de carbono que constituye la Fórmula (I) puede estar sustituido con<11>C,<13>C o<14>C. Los isotopólogos sustituidos con isótopos estables tales como 2H (D) son útiles ya que pueden obtenerse ventajas terapéuticas debido a una mayor estabilidad metabólica. Por otro lado, los isotopólogos sustituidos con radioisótopos tales como 3H (T) y 14C son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Estos isotopólogos pueden prepararse mediante los métodos descritos en la presente memoria o métodos similares usando reactivos adecuados que contienen los isótopos correspondientes.
[0428] La "sal farmacéuticamente aceptable" del compuesto de Fórmula (I) no se limita particularmente siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la misma incluyen una sal de adición de base de un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo heteroarilo ácido cuando el compuesto de Fórmula (I) tiene un grupo carboxilo, un grupo hidroxi o un grupo heteroarilo ácido (grupo tetrazolilo y similares), y una sal de adición de ácido de un grupo amino o un grupo heteroarilo básico cuando el compuesto de Fórmula (I) tiene un grupo amino o un grupo heteroarilo básico.
[0429] Los ejemplos de la sal de adición de base incluyen sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio y sales de potasio); sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio y sales de magnesio); sales de amonio; y sales de aminas orgánicas (por ejemplo, sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína y sales de N,N'-dibenciletilendiamina).
[0430] Los ejemplos de la sal de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos (por ejemplo, hidrocloruros, sulfatos, nitratos, fosfatos y percloratos); sales de ácidos orgánicos (por ejemplo, maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos y trifluoroacetatos); y sulfonatos (por ejemplo, metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos).
[0431] La "sal farmacéuticamente aceptable" puede producirse según un método utilizado en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, la sal farmacéuticamente aceptable puede producirse neutralizando y valorando una solución de una forma libre del compuesto de Fórmula (I) con una solución alcalina o una solución ácida. La "sal farmacéuticamente aceptable" también incluye solvatos con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol.
[0432] El método de producción del compuesto de la presente invención se describirá específicamente, pero el método de producción no se limita a ello. El orden de reacción puede modificarse adecuadamente, y la reacción puede realizarse partiendo de una etapa considerada racional.
[0433] Entre cada etapa puede intercalarse una etapa de transformación del sustituyente (interconversión o modificación adicional de un sustituyente).
[0434] Cuando hay presente un grupo funcional reactivo, puede realizarse protección/desprotección. Como el grupo protector y el método de protección/desprotección, pueden usarse aquellos utilizados en el campo de la síntesis orgánica. Por ejemplo, puede usarse adecuadamente un método descrito en la bibliografía [VéaseGroups in Organic Synthesis, 3.ª edición, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] o un método similar al mismo. La protección/desprotección puede realizarse tantas veces como sea necesario en cualquier etapa.
[0435] A menos que se especifique otra cosa, en los siguientes métodos de producción se usa por conveniencia un compuesto libre, pero también puede usarse una sal del compuesto libre para la producción.
[0436] Con el fin de promover el progreso de la reacción, pueden usarse adecuadamente reactivos distintos de los mencionados. En caso necesario, puede usarse irradiación de microondas para el calentamiento en cada reacción.
[0437] Los compuestos de materia prima cuyo método de producción no se describe están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente combinando reacciones de síntesis conocidas.
[0438] El compuesto obtenido en cada etapa puede aislarse y purificarse según medios convencionales (cristalización, recristalización, cromatografía en columna, HPLC preparativa y similares), pero la reacción puede pasar a la siguiente etapa sin aislamiento ni purificación.
[0439] Método de producción 1: método de producción del compuesto de Fórmula (I) (1)
[0440]
[0443] (en donde
[0444] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, W y X son como se definió anteriormente,
[0445] M es un ácido borónico, un éster de boronato, una sal trifluoroborato, una sal triolborato cíclico o similar, LG representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxi).
[0446] Etapa 1:
[0447] Un compuesto de Fórmula (1) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (1)") y un compuesto de Fórmula (2) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (2)") se hacen reaccionar en presencia de un agente condensador para proporcionar un compuesto de Fórmula (3) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (3)").
[0448] Los ejemplos del compuesto (1) incluyen un ácido borónico (1a), un éster de boronato (1b), una sal trifluoroborato (1c) y una sal triolborato cíclico (1d) que se muestran a continuación.
[0451]
[0453] Como compuesto (2), puede usarse un producto disponible en el mercado, pero el compuesto (2) puede producirse combinando adecuadamente un método conocido, un método descrito en los Ejemplos y un método similar a los mismos en caso necesario.
[0454] Los ejemplos del agente condensador incluyen N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), N,N'-carbonildiimidazol (CDI), azida de difenilfosfato (DPPA), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (COMU) y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU).
[0455] En la etapa 1, puede usarse una base según sea necesario. Los ejemplos de la base incluyen N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, fosfato tripotásico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, y son particularmente preferibles la N,N-diisopropiletilamina y la trietilamina.
[0456] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, los ejemplos del mismo incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, metanol, etanol y agua, y son particularmente preferibles la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona, el diclorometano y el cloroformo.
[0457] La cantidad utilizada del compuesto (2) por lo general es de 1 a 3 mol, y preferiblemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (1).
[0458] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 a 10 mol, y preferiblemente de 1 a 3 mol con respecto a 1 mol del compuesto (1).
[0459] La temperatura de reacción por lo general es de 0 °C a 100 °C, y preferiblemente de 0 °C a 60 °C.
[0460] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 30 horas a 5 horas. Etapa 2:
[0461] Un compuesto (3) y un compuesto de Fórmula (4) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (4)") se someten a una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
[0462] Como compuesto (4), puede usarse un producto disponible en el mercado, pero el compuesto (4) puede producirse combinando adecuadamente un método conocido, un método descrito en los Ejemplos y un método similar a los mismos en caso necesario.
[0463] Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y diclorometano, [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II).
[0464] En la etapa 2, en caso necesario, puede usarse un ligando de fosfina. Los ejemplos del ligando de fosfina incluyen trifenilfosfina, tris(2-metilfenil)fosfina, tri(2-furil)fosfina, tri-terc-butilfosfina, (4-dimetilaminofenil)di-tercbutilfosfina (Amphos), 2-[di(terc-butil)fosfino]-1,1'-bifenilo (JohnPhos), 2-[di(terc-butil)fosfino]-2'-N,N-dimetilamino-1,1'-bifenilo (tBuDavePhos), 2-(diciclohexilfosfino)-1,1'-bifenilo (CyJohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-N,N-dimetilamino-1,1'-bifenilo (DavePhos), 2-diclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (XPhos) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
[0465] Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, fosfato tripotásico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.
[0466] El disolvente de reacción no se limita particularmente, siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, acetonitrilo y agua.
[0467] El disolvente de reacción puede ser un único disolvente o un disolvente mixto de 2 o más tipos.
[0468] Los ejemplos del disolvente mixto incluyen una combinación de metanol y agua, una combinación de etanol y agua, una combinación de tolueno y agua, y una combinación de 1,4-dioxano y agua.
[0469] La cantidad utilizada del compuesto (3) por lo general es de 1 a 3 mol, y preferiblemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0470] La cantidad utilizada del catalizador de paladio por lo general es de 0,01 a 0,5 mol, y preferiblemente de 0,03 a 0,2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0471] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 a 10 mol, y preferiblemente de 1 a 3 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0472] La temperatura de reacción por lo general es de 20 °C a 160 °C, y preferiblemente de 20 °C a 120 °C.
[0473] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 30 horas a 5 horas. Método de producción 2: método de producción del compuesto de Fórmula (I) (2)
[0474]
[0477] (en donde
[0478] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, W y X son como se definió anteriormente,
[0479] M es un ácido borónico, un éster de boronato, una sal trifluoroborato, una sal triolborato cíclico o similar, LG es un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxi, y
[0480] Ra representa un grupo alquilo C<1-6>).
[0481] Etapa 3:
[0482] Un compuesto de Fórmula (5) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (5)") y un compuesto (4) se someten a una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar un compuesto de Fórmula (6) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (6)").
[0483] Los ejemplos del compuesto (5) incluyen un ácido borónico (5a), un éster de boronato (5b), una sal trifluoroborato (5c) y una sal triolborato cíclico (5d) que se muestran a continuación.
[0486]
[0488] Como compuesto (4), puede usarse un producto disponible en el mercado, pero el compuesto (4) puede producirse combinando adecuadamente un método conocido, un método descrito en los Ejemplos y un método similar a los mismos en caso necesario.
[0489] Los ejemplos del catalizador de paladio incluyen tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O), acetato de paladio (II), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y diclorometano, [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II).
[0490] En la etapa 3, en caso necesario, puede usarse un ligando de fosfina. Los ejemplos del ligando de fosfina incluyen trifenilfosfina, tris(2-metilfenil)fosfina, tri(2-furil)fosfina, tri-terc-butilfosfina, (4-dimetilaminofenil)di-tercbutilfosfina (Amphos), 2-[di(terc-butil)fosfino]-1,1'-bifenilo (JohnPhos), 2-[di(terc-butil)fosfino]-2'-N,N-dimetilamino-1,1'-bifenilo (tBuDavePhos), 2-(diciclohexilfosfino)-1,1'-bifenilo (CyJohnPhos), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-N,N-dimetilamino-1,1'-bifenilo (DavePhos), 2-diclohexilfosfino-2', 6'-dimetoxibifenilo (SPhos), 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (XPhos) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos).
[0491] Los ejemplos de la base incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, fosfato tripotásico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, N,N-diisopropiletilamina y trietilamina.
[0492] El disolvente de reacción no se limita particularmente, siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, metanol, etanol, acetonitrilo y agua.
[0493] El disolvente de reacción puede ser un único disolvente o un disolvente mixto de 2 o más tipos.
[0494] Los ejemplos del disolvente mixto incluyen una combinación de metanol y agua, una combinación de etanol y agua, una combinación de tolueno y agua, y una combinación de 1,4-dioxano y agua.
[0495] La cantidad utilizada del compuesto (5) por lo general es de 1 a 3 mol, y preferiblemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0496] La cantidad utilizada del catalizador de paladio por lo general es de 0,01 a 0,5 mol, y preferiblemente de 0,03 a 0,2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0497] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 a 10 mol, y preferiblemente de 1 a 3 mol con respecto a 1 mol del compuesto (4).
[0498] La temperatura de reacción por lo general es de 20 °C a 160 °C, y preferiblemente de 20 °C a 120 °C.
[0499] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 30 horas a 5 horas. Etapa 4:
[0500] El compuesto (6) se amida con el compuesto (2) en presencia de un catalizador de base para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
[0501] Como compuesto (2), puede usarse un producto disponible en el mercado, pero el compuesto (2) puede producirse combinando adecuadamente un método conocido, un método descrito en los Ejemplos y un método similar a los mismos en caso necesario.
[0502] Los ejemplos del catalizador de base incluyen 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno (DBU) y metóxido de sodio.
[0503] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo y dimetilsulfóxido, y son particularmente preferibles el tolueno, el 2-metiltetrahidrofurano y el tetrahidrofurano.
[0504] La cantidad utilizada del compuesto (2) por lo general es de 1 a 20 mol, y preferiblemente de 1 a 10 mol con respecto a 1 mol del compuesto (6).
[0505] La cantidad utilizada del catalizador de base por lo general es de 0,01 a 1 mol, y preferiblemente de 0,1 a 0,6 mol con respecto a 1 mol del compuesto (6).
[0506] La temperatura de reacción por lo general es de 20 °C a 160 °C, y preferiblemente de 40 °C a 110 °C.
[0507] El tiempo de reacción por lo general es de 1 horas a 48 horas, y preferiblemente de 5 horas a 48 horas. Método de producción 3: método de producción del compuesto de Fórmula (I) (3)
[0510]
[0513] (en donde
[0514] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, W y X son como se definió anteriormente,
[0515] M es un ácido borónico, un éster de boronato, una sal trifluoroborato, una sal triolborato cíclico o similar, LG representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxi).
[0516] Etapa 5:
[0517] Según el método de la etapa 2 del método de producción 1, el compuesto (1) y el compuesto (4) se someten a una reacción de acoplamiento en presencia de un catalizador de paladio y una base para proporcionar un compuesto de Fórmula (7) [en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (7)"]. Etapa 6:
[0518] Según el método de la etapa 1 del método de producción 1, el compuesto (7) y el compuesto (2) se hacen reaccionar en presencia de un agente condensador para proporcionar un compuesto de Fórmula (I).
[0519] Método de producción 4: método de producción del compuesto de Fórmula (7)
[0522]
[0525] (en donde
[0526] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>y W son como se definió anteriormente, y
[0527] Ra representa un grupo alquilo C<1-6>).
[0528] Etapa 7:
[0529] El compuesto (6) se hidroliza en presencia de una base para proporcionar el compuesto (7).
[0530] Los ejemplos de la base incluye hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio.
[0531] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol y agua, y son preferibles el metanol, el etanol y el agua.
[0532] El disolvente de reacción puede ser un único disolvente o un disolvente mixto de 2 o más tipos.
[0533] Los ejemplos del disolvente mixto incluyen una combinación de metanol y agua y una combinación de etanol y agua.
[0534] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 mol a un gran exceso con respecto a 1 mol del compuesto (6).
[0535] La temperatura de reacción por lo general es de 0 °C a 160 °C, y preferiblemente de 0 °C a 130 °C.
[0536] El tiempo de reacción por lo general es de 0,5 horas a 48 horas, y preferiblemente de 10 horas a 5 horas. Método de producción 5: método de producción del compuesto de Fórmula (12)
[0537] El compuesto de Fórmula (12) corresponde a un compuesto en el que X es un grupo de Fórmula general (II) (en donde L<1>es un enlace sencillo, el anillo Y es un grupo de Fórmula general (III), L<2>es un enlace sencillo, y p es 1) en la Fórmula (I).
[0538]
[0541] (en donde
[0542] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<8>, el anillo A, el anillo Z, m y n son como se definió anteriormente,
[0543] PG es un grupo protector para una amina, y
[0544] LG representa un grupo saliente tal como un átomo de halógeno y un grupo trifluorometanosulfoniloxi). Etapa 8:
[0545] Según el método de la etapa 1 del método de producción 1, el compuesto (7) y un compuesto de Fórmula (8) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (8)") se hacen reaccionar en presencia de un agente condensador para proporcionar un
[0546] compuesto de Fórmula (9) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (9)"). Los ejemplos del compuesto (8) incluyen azetidina (8a), pirrolidina (8b-1), pirrolidina (8b-2) y piperidina (8c) que se muestran a continuación.
[0549]
[0552] El PG (grupo protector para una amina) no se limita particularmente siempre que el PG tenga la función, y los ejemplos del mismo incluyen un grupo bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo tritilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo y un grupo benciloxicarbonilo, y son particularmente preferibles un grupo terc-butoxicarbonilo y un grupo 4-metoxibencilo.
[0553] Etapa 9:
[0554] El compuesto (9) se desprotege en condiciones ácidas o de hidrogenación para proporcionar un compuesto de Fórmula (10) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (10)").
[0555] Desprotección en condiciones ácidas
[0556] Los ejemplos del ácido utilizado en condiciones ácidas incluyen cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico y p-toluenosulfonato de piridinio.
[0557] El disolvente de reacción no se limita particularmente, siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno y agua.
[0558] La cantidad utilizada del ácido por lo general es de 0,01 mol a un gran exceso con respecto a 1 mol del compuesto (9).
[0559] La temperatura de reacción por lo general es de 0 °C a 100 °C, y preferiblemente de 0 °C a 40 °C.
[0560] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 10 horas a 5 horas. Desprotección en condiciones de hidrogenación
[0561] Se usa un catalizador en condiciones de hidrogenación. Los ejemplos del catalizador incluyen carbono activado con paladio al 5 %, carbono activado con paladio al 10 %, carbono activado con hidróxido de paladio al 20 %, níquel Raney, platino y óxido de platino.
[0562] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, y los ejemplos del mismo incluyen metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, tolueno y acetato de etilo.
[0563] La cantidad utilizada del catalizador por lo general es de 0,01 a 1 mol, y preferiblemente de 0,05 a 0,2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (9).
[0564] La temperatura de reacción por lo general es de 0 °C a 100 °C, y preferiblemente de 10 °C a 40 °C.
[0565] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 30 horas a 5 horas. Etapa 10:
[0566] El compuesto (10) y un compuesto de Fórmula (11) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (11)") se hacen reaccionar en presencia de una base para proporcionar un compuesto (12).
[0567] Los ejemplos del compuesto (11) incluyen piridina (11a), piridina (11b), pirimidina (11c), pirazina (11d), pirimidina (11e), piridazina (11f), tiazol (11g), tiadiazol (11h), oxazol (11i), pirazol (11j), imidazol (11k), imidazol (11l), tetrazol (11m), pirazol (11n) y tetrazol (11o) que se muestran a continuación.
[0570]
[0572] Los ejemplos de la base incluyen N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, bicarbonato de sodio, fosfato tripotásico, fluoruro de potasio, fluoruro de cesio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio e hidruro de potasio.
[0573] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, los ejemplos del mismo incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, diclorometano, cloroformo, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, tolueno, metanol, etanol y agua, y son particularmente preferibles la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida, la N-metilpirrolidona y el dimetilsulfóxido.
[0574] La cantidad utilizada del compuesto (11) por lo general es de 1 a 3 mol, y preferiblemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0575] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 a 10 mol, y preferiblemente de 1 a 3 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0576] La temperatura de reacción por lo general es de 0 °C a 200 °C, y preferiblemente de 0 °C a 160 °C.
[0577] El tiempo de reacción por lo general es de 10 horas a 24 horas, y preferiblemente de 30 horas a 10 horas. Método de producción 6: método de producción del compuesto de Fórmula (14)
[0578] El compuesto de Fórmula (14) corresponde a un compuesto en el que X es un grupo de Fórmula general (II) (en donde L<1>es un enlace sencillo, el anillo Y es un grupo de Fórmula general (III), L<2>es un enlace sencillo, y p es 1) en la Fórmula (I).
[0581]
[0584] (en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<7>, R<9>, el anillo A y m son como se definió anteriormente).
[0585] Etapa 11:
[0586] Un intermedio de tiourea producido por reacción del compuesto (10) y un compuesto de Fórmula (13) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (13)") se hace reaccionar con un agente alquilante para obtener un intermedio de S-alquilisotiourea, que después se hace reaccionar con azida sódica para proporcionar un compuesto de Fórmula (14) (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "compuesto (14)").
[0587] Como compuesto (13), puede usarse un producto disponible en el mercado, pero el compuesto (13) puede producirse mediante un método conocido o un método similar al mismo.
[0588] Los ejemplos del agente alquilante incluyen 1,3-propano sultona, 1,4-butano sultona, yoduro de metilo, yoduro de etilo, sulfato de dimetilo y sulfato de dietilo, y es particularmente preferible la 1,3 propano sultona. Cuando se usa 1,3-propano sultona como agente alquilante, es preferible inactivar la 1,3-propano sultona en exceso mediante la adición de una base y después realizar una reacción con azida sódica.
[0589] Los ejemplos de la base incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y piridina, y es particularmente preferible la trietilamina.
[0590] El agente alquilante y la base pueden añadirse simultáneamente.
[0591] El disolvente de reacción no se limita particularmente siempre que el disolvente de reacción no interfiera con la reacción, los ejemplos del mismo incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, acetato de etilo y tolueno, y son particularmente preferibles el acetonitrilo, la N,N-dimetilformamida, la N,N-dimetilacetamida y la N-metilpirrolidona.
[0592] La cantidad utilizada del compuesto (13) por lo general es de 1 a 3 mol, y preferiblemente de 1 a 2 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0593] La cantidad utilizada del agente alquilante por lo general es de 1 a 5 mol, y preferiblemente de 1 a 3 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0594] La cantidad utilizada de la base por lo general es de 1 a 10 mol, y preferiblemente de 1 a 6 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0595] La cantidad utilizada de azida sódica por lo general es de 1 a 20 mol, y preferiblemente de 1 a 12 mol con respecto a 1 mol del compuesto (10).
[0596] La temperatura de reacción después de la adición del compuesto (13) por lo general es de 20 °C a 160 °C y preferiblemente de 100 °C, la temperatura de reacción después de la adición del agente alquilante por lo general es de 20 °C a 160 °C y preferiblemente de 100 °C, la temperatura de reacción después de la adición de la base por lo general es de 20 °C a 160 °C y preferiblemente de 100 °C, y la temperatura de reacción después de la adición de azida sódica por lo general es de 20 °C a 160 °C y preferiblemente de 50 °C a 100 °C. El tiempo de reacción después de la adición del compuesto (13) por lo general es de 10 minutos a 24 horas y preferiblemente de 30 minutos a 8 horas, el tiempo de reacción después de la adición del agente alquilante por lo general es de 10 minutos a 72 horas y preferiblemente de 1 hora a 16 horas, el tiempo de reacción después de la adición de la base por lo general es de 5 minutos a 1 hora y preferiblemente de 30 minutos a 1 hora, y el tiempo de reacción después de la adición de azida sódica por lo general es de 10 minutos a 72 horas y preferiblemente de 1 hora a 12 horas.
[0597] Se describirá una composición farmacéutica y un inhibidor de H-PGDS que comprende el compuesto de la presente invención.
[0598] "H-PGDS" se refiere a la prostaglandina D sintasa hematopoyética (PGD sintasa hematopoyética).
[0599] "Inhibir la H-PGDS" se refiere a suprimir o disminuir la actividad de la H-PGDS como prostaglandina D sintasa, por ejemplo, inhibiendo la actividad de H-PGDS en las condiciones descritas en el Ejemplo 222 que se describe más adelante.
[0600] El "inhibidor de H-PGDS" se refiere a un agente para inhibir la H-PGDS.
[0601] La "composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad que implica a la H-PGDS" se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad que implica a la H-PGDS mediante la inhibición de la H-PGDS.
[0602] Los ejemplos de la "enfermedad que implica a la H-PGDS" incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica, sinusitis, neumonía eosinófila, ateroesclerosis, artritis reumatoide, fibrosis quística, queratosis actínica, urticaria crónica, dermatitis, distrofia muscular, sarcopenia, atrofia muscular por desuso, daño muscular, heridas, dermatomiositis, esclerosis lateral amiotrófica, infarto cerebral, infarto de miocardio, enfermedad intestinal isquémica, enfermedad renal isquémica, enfermedad isquémica del estómago, enfermedad hepática isquémica, extremidad isquémica diabética y enfermedad de Buerger.
[0603] La composición farmacéutica y el inhibidor de la presente invención pueden proporcionarse en forma de una preparación.
[0604] La "preparación" puede contener un vehículo farmacéuticamente aceptable junto con el compuesto de la presente invención.
[0605] La preparación puede producirse usando técnicas de preparación utilizadas habitualmente en el campo farmacéutico.
[0606] Los ejemplos del "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluyen disolventes (por ejemplo, agua purificada, etanol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz y aceite de oliva), excipientes (por ejemplo, lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina y ácido silícico anhidro ligero), disgregantes (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetil almidón de sodio y L-hidroxipropilcelulosa), aglutinantes (por ejemplo, celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y sílice coloidal), agentes humectantes (por ejemplo, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter), antioxidantes (por ejemplo, sulfito de sodio, sulfito de potasio, ácido ascórbico y α-tocoferol), agentes de suspensión (estearil trietanolamina, lauril sulfato de sodio, ácido lauril aminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa), conservantes (por ejemplo, parahidroxibenzoato de etilo, clorobutanol, alcohol bencílico, deshidroacetato de sodio, ácido sórbico y sorbato de potasio), tampones (por ejemplo, hidrogenofosfato de sodio, acetato de sodio, carbonato de sodio y citrato de sodio) y solubilizantes (por ejemplo, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trietanolamina, carbonato de sodio y citrato de sodio).
[0607] La preparación puede presentarse en una diversidad de formas farmacéuticas dependiendo del uso. La preparación puede ser sólida o líquida. La preparación puede ser una preparación oral o una preparación externa. Los ejemplos de la preparación incluyen comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, líquidos, supositorios, pomadas, inyecciones y gotas.
[0608] El contenido del compuesto de la presente invención en la preparación puede seleccionarse adecuadamente dependiendo del uso. Por ejemplo, en el caso de una preparación oral, del 0,1 al 100 % en masa, preferiblemente del 5 al 98 % en masa del compuesto de la presente invención puede componerse como principio activo en la masa total de la formulación.
[0609] La preparación puede contener un agente distinto del compuesto de la presente invención (en lo sucesivo en la presente memoria, también denominado "fármaco concomitante"). El fármaco concomitante puede seleccionarse adecuadamente según el uso.
[0610] "Concomitante" significa que se usan múltiples principios activos en combinación. Los ejemplos de "concomitante" incluyen el uso como agente de composición, el uso como kit y una realización en la que cada principio activo se administra por separado en la misma o en diferentes vías de administración.
[0611] Ejemplos
[0612] En lo sucesivo en la presente memoria, la presente invención se describirá más específicamente con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a estos Ejemplos.
[0613] Como los diversos reactivos utilizados en los Ejemplos, se usaron productos comerciales a menos que se especifique otra cosa.
[0614] En los Ejemplos, temperatura ambiente significa de 1 °C a 40 °C.
[0615] En la cromatografía en columna sobre gel de sílice, a menos que se especifique otra cosa, como columna se usó el cartucho de sílice SNAP Ultra Silica Cartridge de Biotage (marca registrada) o SNAP KP-Sil Cartridge (Biotage), o CHROMATOREX (marca registrada) Q-PACK SI, Se utilizó Q-PACK NH, o Q-PACK CO2H (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD.), y como fase móvil se usó acetato de etilo/n-hexano, metanol/cloroformo o metanol/acetato de etilo.
[0616] En la cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa, como columna se usó el cartucho de sílice SNAP Ultra C18 Cartridge de Biotage (marca registrada) (Biotage), y como fases móviles se usaron una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 % y una solución en acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0,1 %.
[0617] En la cromatografía de líquidos preparativa de fase inversa, como columna se usó YMC-Actus Triart C18 (YMC), y como fases móviles se usaron una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 0,1 % y una solución en acetonitrilo de ácido trifluoroacético al 0,1 %.
[0618] En la cromatografía preparativa en capa fina, como CCF (placa de gel de sílice) se usó gel de sílice PLC 60 F254 (Merck).
[0619] La RMN de<1>H se midió usando ECZ400S (400MHz, JEOL Ltd.). Los desplazamientos químicos de los datos de RMN se describieron en partes por millón (ppm, δ) basándose en los protones residuales en el disolvente deuterado utilizado.
[0620] El espectro de masas se midió mediante ionización por electronebulización (IEN) usando SQD de ACQUITY (marca registrada) (Waters). Como datos de IEN-ES, se describieron los valores encontrados. En el caso de una sal, por lo general se observa un pico de iones moleculares de una forma libre.
[0621] La reacción de microondas se realizó usando Initiator (marca registrada) (Biotage).
[0622] A continuación se indica el significado de las abreviaturas.
[0623] s: singulete
[0624] d: doblete
[0625] t: triplete
[0626] c: cuadruplete
[0627] dd: doble doblete
[0628] m: multiplete
[0629] a: ancho
[0630] CDCl<3>: cloroformo deuterado
[0631] CD3OD: metanol deuterado
[0632] DMSO-d6: sulfóxido de dimetilo deuterado
[0633] DIPEA: N,N-diisopropiletilamina
[0634] DMF: N,N-dimetilformamida
[0635] DMSO: dimetilsulfóxido
[0636] EDC: hidrocloruro de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
[0637] NMP: N-metilpirrolidona
[0638] PdCl2(dppf): [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
[0639] PdCl2(dppf) ·CH<2>Cl<2>: complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) y diclorometano Pd(PPh3)4: tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
[0640] THF: tetrahidrofurano
[0641] Ejemplo 1
[0642] Síntesis de N-metil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [1] (en lo sucesivo en la presente memoria, compuesto [1])
[0645]
[0648] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (76 mg) en etanol (1,0 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron N-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida (116 mg), carbonato de potasio (90 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (13 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (78 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0649] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,70 (a, 1H), 8,59-8,45 (m, 1H), 8,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 6,81-6,79 (m, 1H), 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 3H).
[0650] IEN-EM: 252,2 [M+H]<+>
[0651] Ejemplo 2
[0652] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida
[0653] [2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [2])
[0654]
[0656] (1) Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida [2-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [2-1])
[0659]
[0661] A una solución de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico (2,44 g) en DMF (33 ml) se le añadieron DIPEA (1,84 ml) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (4,63 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (2,01 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo/n-hexano y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (2,54 g) en forma de un sólido de color blanco.
[0662] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,01-3,84 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 2H), 2,03-1,84 (m, 2H), 1,45-1,11 (m, 23H).
[0663] IEN-EM: 388,5 [M+H]<+>
[0664] (2) Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [2] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (770 mg) en etanol (12,5 ml)/agua (12,5 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (2,54 g), carbonato de potasio (906 mg), y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (163 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y el sólido resultante se recogió mediante filtración. El sólido obtenido se disolvió en una solución de cloroformo (400 ml)/metanol (200 ml), y la solución se inyectó en una columna empaquetada con una resina de intercambio catiónico fuertemente ácida (forma H) (DOWEX™ 50WX2, malla 50-100). La columna se lavó con una solución de cloroformo/metanol (2/1 en volumen) y se eluyó con una solución de amoníaco 2 M/metanol. El eluido se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (984 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0665] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,70 (a, 1H), 8,36-8,20 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d,J = 8,2 Hz,
[0666] 2H), 7,55 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,81-3,65 (m, 1H), 2,00-1,74 (m, 4H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,24-0,96 (m, 9H).
[0667] IEN-EM: 378,4 [M+H]<+>
[0668] Ejemplo 3
[0669] Síntesis de N-[trans-4-(hidroximetil)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [3])
[0670]
[0673] El compuesto del título se sintetizó según el método del Ejemplo 2.
[0674] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,69 (a, 1H), a 8,37-8,21 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J=7,8 Hz,2H),7,57-7,54 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,86-6,72 (m, 1H), 4,40 (t, J =5,3 Hz, 1H), 3,84-3,67 (m, 1H), 3,23 (dd, J = 5,7, 5,7 Hz, 2H), 1,95-1,69 (m, 4H), 1,44-1,19 (m, 3H), 1,08-0,88 (m, 2H).
[0675] IEN-EM: 350,3 [M+H]<+>
[0676] Ejemplo 4
[0677] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [4] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [4])
[0680]
[0683] A una solución de 4-cloro-1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (14 mg) en 1,4-dioxano (1,3 ml)/agua (0,30 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (30 mg), fosfato tripotásico (33 mg) y PdCl2(dppf) (5,7 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 130 °C durante 30 minutos usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0684] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,97(d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,04 (s,1H), 3,85 (s, 3H), 3,79-3,64 (m, 1H), 1,96-1,74 (m, 4H), 1,41-1,25 (m, 2H), 1,24-0,95 (m, 9H).
[0685] IEN-EM: 392,2 [M+H]<+>
[0686] Ejemplo 5
[0687] Síntesis de N-ciclohexil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [5] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [5])
[0688]
[0691] (1) Síntesis de 4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [5-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [5-1])
[0694]
[0697] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (839 mg) en etanol (5,5 ml)/agua (5,5 ml) se le añadieron ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborónico (1,39 g), carbonato de potasio (988 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (143 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,19 g) en forma de un sólido de color blanco.
[0698] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 9,14 (a, 1H), 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 2H), 6,91-6,77 (m, 1H), 4,42 (c, J 7,2 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0699] IEN-EM: 267,3 [M+H]<+>
[0700] (2) Síntesis de N-ciclohexil-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [5]
[0701] A una solución del compuesto [5-1] (40 mg) en tolueno (0,30 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (6,3 mg) y ciclohexilamina (86 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 31 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,4 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,71 (a, 1H), 8,37-8,20 (m, 2H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,87-3,71 (m, 1H), 1,93-1,66 (m, 4H), 1,65-1,57 (m, 1H), 1,42-1,06 (m, 5H).
[0702] IEN-EM: 320,4 [M+H]<+>
[0703] Ejemplos 6 a 58
[0704] Cada compuesto de los Ejemplos 6 a 58 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en la etapa (2) del Ejemplo 5. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[0705] [Tabla 1-1]
[0706]
[0707] [Tabla 1-2]
[0708]
[0709] [Tabla 1-3]
[0710]
[0711] [Tabla 1-4]
[0712]
[0713] [Tabla 1-5]
[0714]
[0715] [Tabla 1-6]
[0716]
[0717] [Tabla 1-7]
[0718]
[0719] [Tabla 1-8]
[0720]
[0721] [Tabla 1-9]
[0722]
[0723] [Tabla 1-10]
[0724]
[0725] [Tabla 1-11]
[0727]
[0730] Ejemplo 59
[0732] Síntesis de N-bencil-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [59] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [59])
[0735]
[0738] (1) Síntesis de 4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [59-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [59-1])
[0739]
[0741] A una solución de 4-clorotieno[3,2-c]piridina (509 mg) en etanol (3,0 ml)/agua (3,0 ml) se le añadieron ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborónico (757 mg), carbonato de potasio (539 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (78,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (741 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
[0742] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0743] IEN-EM: 284,5 [M+H]<+>
[0744] (2) Síntesis de N-bencil-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [59]
[0745] A una solución del compuesto [59-1] (28 mg) en tolueno (0,20 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (4,2 mg) y bencilamina (55 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,19 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01-7,85 (m, 3H), 7,66 (d, J =5,0 Hz, 1H), 7,42-7,29 (m, 4H), 7,29-7,18 (m, 1H), 4,52 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
[0746] IEN-EM: 345,2 [M+H]<+>
[0747] Ejemplo 60
[0748] Síntesis de N-(piridin-4-ilmetil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [60] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [60])
[0751]
[0754] A una solución del compuesto [59-1] (28 mg) en tolueno (0,20 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (4,2 mg) y 4-picolilamina (51 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM: 346,2 [M+H]<+>
[0755] Ejemplo 61
[0756] Síntesis de N-(2-hidroxipropil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [61] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [61])
[0759]
[0762] A una solución del compuesto [59-1] (28 mg) en tolueno (0,20 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (4,2 mg) y 1-amino-2-propanol (39 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (24 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0763] IEN-EM: 313,2 [M+H]<+>
[0764] Ejemplo 62
[0765] Síntesis de dihidrocloruro de N-[2-(diisopropilamino)etil]-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [62] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [62])
[0768]
[0771] A una solución del compuesto [59-1] (28 mg) en tolueno (0,20 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (4,2 mg) y N,N-diisopropiletilendiamina (87 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió acetato de etilo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Al aceite obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo, y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0772] IEN-EM: 382,3 [M+H]<+>
[0773] Ejemplo 63
[0774] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [63] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [63])
[0775]
[0778] A una solución de 4-clorotieno[3,2-c]piridina (58,0 mg) en etanol (0,8 ml)/agua (0,8 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (120 mg), carbonato de potasio (56,0 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (10,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (105 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0779] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,54 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70-7,61 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,85-3,65 (m, 1H), 1,96-1,72 (m, 4H), 1,42-1,25 (m, 2H), 1,24-0,93 (m, 9H).
[0780] IEN-EM: 395,3 [M+H]<+>
[0781] Ejemplo 64
[0782] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida [64] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [64])
[0785]
[0788] (1) Síntesis de trans-4-(dibencilamino)ciclohexan-1-ol [64-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [64-1])
[0791]
[0792] A una solución de trans-4-aminociclohexan-1-ol (3,00 g) en etanol (50,0 ml) se le añadieron bromuro de bencilo (6,80 ml) y bicarbonato de sodio (8,75 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,00 g) en forma de un sólido de color blanco.
[0793] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,37-7,35 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 3,64 (s, 4H), 3,57-3,52
[0794] (m, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,14-1,97 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,23-1,14 (m, 2H).
[0795] IEN-EM: 296,3 [M+H]<+>
[0796] (2) Síntesis de 2-{[trans-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}acetato de terc-butilo [64-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [64-2])
[0799]
[0802] A una solución del compuesto [64-1] (2,0 g) en DMF (13 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (320 mg) y bromoacetato de terc-butilo (1,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 55 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (700 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[0803] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,36-7,34 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,21-7,18 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,60 (s, 4H), 3,27-3,20 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 1H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 13H) IEN-EM: 410,4 [M+H]<+>
[0804] (3) Síntesis de 1-{[trans-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}-2-metilpropan-2-ol [64-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [64-3])
[0807]
[0810] A una solución del compuesto [64-2] (700 mg) en THF (3,40 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (1,70 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (285 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[0811] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,37-7,35 (m, 4H), 7,31-7,27 (m, 4H), 7,22-7,19 (m, 2H), 3,61 (s, 4H), 3,24 (s, 2H), 3,22-3,15 (m, 1H), 2,56-2,50 (m, 1H), 2,08-2,04 (m, 2H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 2H), 0,20-1,10 (m, 8H).
[0812] IEN-EM: 368,4 [M+H]<+>
[0813] (4) Síntesis de 1-[(trans-4-aminociclohexil)oxi]-2-metilpropan-2-ol [64-4] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [64-4])
[0816]
[0819] A una solución del compuesto [64-3] (285 mg) en etanol (1,50 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (21,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite de color negro.
[0820] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 3,27-3,21 (m, 3H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,34-1,08 (m, 10H).
[0821] IEN-EM: 188,3 [M+H]<+>
[0822] (5) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [64-5] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [64-5])
[0825]
[0828] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (2,00 g) en etanol (13,0 ml)/agua (13,0 ml) se le añadieron ácido 4-(etoxicarbonil)fenilborónico (2,65 g), carbonato de potasio (2,36 g) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (84,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,20 g) en forma de un sólido de color blanco.
[0829] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24-8,18 (m, 2H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,74 (d, J =2,3 Hz,
[0830] 1H), 7,48 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0831] IEN-EM: 268,3 [M+H]
[0832] (6) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida [64] A una solución del compuesto [64-5] (20 mg) en tolueno (150 µl) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (3,2 mg) y el compuesto [64-4] (71 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,2 mg) en forma de un sólido de color pardo.
[0833] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 8,03-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 3H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 2H), 1,31-1,20 (m, 2H), 1,06 (s, 6H). IEN-EM: 409,4 [M+H]<+>
[0834] Ejemplos 65 a 97
[0835] Cada compuesto de los Ejemplos 65 a 97 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en la etapa (6) del Ejemplo 64. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[0836] [Tabla 2-1]
[0838]
[0839]
[0841] [Tabla 2-2]
[0842]
[0843] [Tabla 2-3]
[0844]
[0845] [Tabla 2-4]
[0846]
[0847] [Tabla 2-5]
[0848]
[0849] [Tabla 2-6]
[0850]
[0851] [Tabla 2-7]
[0853]
[0855] Ejemplo 98
[0856] Síntesis de dihidrocloruro de N-[2-(diisopropilamino)etil]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [98] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [98])
[0859]
[0861] A una solución del compuesto [64-5] (150 mg) en tolueno (1,12 ml) se le añadieron 1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno (23,4 mg) y N,N-diisopropiletilendiamina (488 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice. Al aceite obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo, y el sólido resultante se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (154 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[0862] IEN-EM: 366,3 [M+H]<+>
[0863] Ejemplo 99
[0864] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [99] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [99])
[0867]
[0870] (1) Síntesis de ácido 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il) benzoico [99-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [99-1])
[0873]
[0875] A una solución del compuesto [64-5] (3,50 g) en metanol (44,0 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (33,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 2 M (33,0 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a 40 °C a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (3,42 g) en forma de un sólido de color gris.
[0876] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,72-8,66 (m, 1H), 8,43-8,36 (m, 1H), 8,17-8,12 (m, 4H), 8,02-7,91 (m, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H).
[0877] IEN-EM: 240,3 [M+H]<+>
[0878] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [99]
[0879] A una solución del compuesto [99-1] (10,0 mg) en DMF (150 µl) se le añadieron DIPEA (8,00 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (20,0 mg) y dihidrocloruro de 1-(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)piperidin-4-amina (14,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (13,0 mg) en forma de un sólido de color rosa.
[0880] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,04-7,99 (m, 5H), 7,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J =2,3 Hz, 1H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,13-2,09 (m, 2H), 92-1,82 (m, 2H).
[0881] IEN-EM: 404,4 [M+H]<+>
[0882] Ejemplos 100 a 117
[0883] Cada compuesto de los Ejemplos 100 a 117 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en la etapa (2) del Ejemplo 99. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[0884] [Tabla 3-1]
[0885]
[0886] [Tabla 3-2]
[0887]
[0888] [Tabla 3-3]
[0889]
[0890] [Tabla 3-4]
[0892]
[0894] Ejemplo 118
[0895] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [118] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [118])
[0898]
[0901] A una solución del compuesto [99-1] (20,0 mg) en DMF (300 µl) se le añadieron DIPEA (16,0 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (40,0 mg) y 1-(piridin-2-il)piperidin-4-amina (19,4 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (13,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[0902] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10-8,03 (m, 3H), 7,99 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 7,69 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,57-7,43 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 1H), 4,31-4,28 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 1H), 2,95-89 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,58-1,49 (m, 2H).
[0903] IEN-EM: 399,4 [M+H]
[0904] Ejemplo 119
[0905] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}benzamida [119] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [119])
[0908]
[0910] (1) Síntesis de {trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}carbamato de bencilo [119-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [119-1])
[0913]
[0915] A una solución de trans-1,4-ciclohexanodiamina (228 mg) en agua (2,00 ml)/1,4-dioxano (18,0 ml) se le añadieron carbonato de potasio (553 mg) y cloroformiato de bencilo (284 µl) a 0<°>C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en 1,4-dioxano (6,30 ml) se le añadieron DIPEA (220 µl) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (91,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo obtenido y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (132 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0916] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,36-7,30 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 4,58-4,57 (m, 1H), 3,48-3,47 (m, 1H), 3,19 (c, J= 9,6 Hz, 2H), 2,04-1,94 (m, 4H), 1,29-1,10 (m, 4H).
[0917] IEN-EM: 331,3 [M+H]<+>
[0918] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}benzamida [119] A una solución del compuesto [119-1] (117 mg) en etanol (1,20 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 10 % (19,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en DMF (300 µl) se le añadieron DIPEA (16,0 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (40,0 mg) y el compuesto [99-1] (20,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,50 mg) en forma de un sólido de color rosa.
[0919] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, (dd, J = J =5,7, 6,9, 1,11,8 Hz, Hz, 1H), 2H), 8,04-7,94 (m, 2H), 7,727,36-7,35 (m, 1H), 3,86-3,68 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,41-2,39 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 1H),1,94-1,84(m, 4H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,16-1,06 (m, 2H).
[0920] IEN-EM: 418,4 [M+H]<+>
[0921] Ejemplo 120
[0922] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(hidroximetil)ciclohexil]benzamida [120] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [120])
[0925]
[0927] A una solución del compuesto [99-1] (191 mg) en DMF (3,20 ml) se le añadieron DIPEA (150 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (377 mg) y (trans-4-aminociclohexil)metanol (134 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (280 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[0928] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz,1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,74 (d,J = 5,9 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 3,79-3,71 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 2H), 1,89-1,87 (m, 2H), 1,80-1,77 (m, 2H), 1,40-1,31 (m, 3H), 1,03-0,94 (m, 2H).
[0929] IEN-EM: 351,3 [M+H]
[0930] Ejemplo 121
[0931] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxietil)ciclohexil]benzamida [121] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [121])
[0934]
[0937] A una solución del compuesto [120] (250 mg) en diclorometano (2,40 ml) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (394 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en THF (3,00 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (880 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (47,0 mg) en forma de un sólido de color rosa.
[0938] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 2H), 8,01-7,95 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 5,8, 1,0 Hz, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 4,28-4,27 (m, 1H), 3,75-3,66 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 1H), 1,90-1,67 (m, 4H), 1,36-1,02 (m, 8H).
[0939] IEN-EM: 365,3 [M+H]<+>
[0940] Ejemplo 122
[0941] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il]benzamida [122] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [122])
[0944]
[0947] (1) Síntesis del 6-(dibencilamino)espiro[3.3]heptano-2-carboxilato de metilo [122-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [122-1])
[0950]
[0953] A una solución de 6-oxoespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de metilo (1,00 g) en THF (50,0 ml) se le añadió dibencilamina (1,17 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron triacetoxiborohidruro de sodio (1,90 g) y ácido acético (34,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (530 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[0954] IEN-EM: 351,3 [M+H]<+>
[0955] (2) Síntesis de 2-[6-(dibencilamino)espiro[3.3]heptan-2-il]propan-2-ol [122-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [122-2])
[0956]
[0959] A una solución del compuesto [122-1] (530 mg) en dietil éter (20,0 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (6,06 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (306 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0960] IEN-EM: 351,4 [M+H]<+>
[0961] (3) Síntesis de 2-(6-aminospiro[3.3]heptan-2-il)propan-2-ol [122-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [122-3])
[0964]
[0967] A una solución del compuesto [122-2] (306 mg) en etanol (2,00 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (30,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (142 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[0968] IEN-EM: 170,3 [M+H]<+>
[0969] (4) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[6-(2-hidroxipropan-2-il)espiro[3.3]heptan-2-il]benzamida [122] A una solución del compuesto [99-1] (20 mg) en DMF (0,30 ml) se le añadieron DIPEA (16 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (40 mg) y el compuesto [122-3] (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[0970] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,56-8,51 (m, 1H), 8,22-8,20 (m, 1H), 8,11-8,02 (m, 2H), 8,01-7,94 (m, 2H), 7,70-7,69 (m, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 4,32-4,26 (m, 1H), 3,96 (s, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 4H), 1,99-1,88 (m, 4H), 0,94 (s, 3H), 0,92 (s, 3H).
[0971] IEN-EM: 391,4 [M+H]
[0972] Ejemplo 123
[0973] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(piridin-4-il)piperidin-4-il]benzamida [123] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [123])
[0976]
[0979] A una solución del compuesto [99-1] (35 mg) en DMF (0,50 ml) se le añadieron DIPEA (85 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (56 mg) y dihidrocloruro de 4-amino-1-(piridin-4-il)piperidina (20 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[0980] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 4,13-4,03 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 2H), 3,00-2,94 (m, 2H), 1,91-1,78 (m, 2H), 1,60-1,51 (m, 2H).
[0981] IEN-EM: 399,3 [M+H]<+>
[0982] Ejemplo 124
[0983] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [124] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [124])
[0986]
[0989] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (336 mg) en etanol (5,20 ml)/agua (5,20 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (808 mg), carbonato de potasio (375 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (54,2 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (588 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[0990] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,81-3,66 (m, 1H), 2,00-1,70 (m, 4H), 1,47-1,25 (m, 2H), 1,24-0,92 (m, 9H).
[0991] IEN-EM: 379,4 [M+H]<+>
[0992] Ejemplo 125
[0993] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [125] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [125])
[0996]
[0999] (1) Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [125-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [125-1])
[1002]
[1005] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (154 mg) en metanol (1,65 ml)/agua (1,65 ml) se le añadieron ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (257 mg), carbonato de potasio (180 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (26,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (242 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[1006] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,94-7,85 (m, 2H), 7,71 (d,J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 6,89-6,80 (m, 1H), 3,98 (s, 3H)
[1007] IEN-EM: 272,2 [M+H]<+>
[1008] (2) Síntesis de ácido 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [125-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [125-2])
[1011]
[1014] A una solución del compuesto [125-1] (242 mg) en metanol (8,8 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (4,4 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 2 M. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (191 mg) en forma de un sólido de color gris.
[1015] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,62 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,90-7,81 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,08-6,94 (m, 1H).
[1016] IEN-EM: 258,2 [M+H]<+>
[1017] (3) Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [125] A una solución del compuesto [125-2] (51 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (37 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (94 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (41 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (65 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1018] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J=2,3Hz, 1H), 7,91-7,75 (m, 4H), 7,01-6,90 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,85-3,64 (m, 1H), 1,99-1,73 (m, 4H), 1,40-1,24 (m, 2H), 0,25-0,92 (m, 9H).
[1019] IEN-EM: 397,4 [M+H]<+>
[1020] Ejemplo 126
[1021] Síntesis de 2-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [126] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [126])
[1024]
[1026] (1) Síntesis de 2-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [126-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [126-1])
[1029]
[1032] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (154 mg) en metanol (1,65 ml)/agua (1,65 ml) se le añadieron ácido 3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (257 mg), carbonato de potasio (180 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (26,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (208 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[1033] IEN-EM: 272,2 [M+H]<+>
[1034] (2) Síntesis de ácido 2-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [126-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [126-2])
[1037]
[1040] A una solución del compuesto [126-1] (208 mg) en metanol (7,6 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (3,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 2 M. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (111 mg) en forma de un sólido de color gris.
[1041] IEN-EM: 258,2 [M+H]<+>
[1042] (3) Síntesis de 2-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [126] A una solución del compuesto [126-2] (51 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (37 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (94 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (41 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (74 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1043] 1H), RMN de<1>H 8,31-8,20 (400 (m, MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,91 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 11,4, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 4,03 (s,1H), 3,75-3,61 (m, 1H), 2,00-1,73 (m, 4H), 1,36-0,93 (m, 11H).
[1044] IEN-EM: 397,4 [M+H]<+>
[1045] Ejemplo 127
[1046] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [127] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [127])
[1049]
[1052] (1) Síntesis de 3-hidroxi-6-metil-3,5-dihidrofuro[3,2-c]piridin-4(2 H)-ona [127-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [127-1])
[1053]
[1056] A una solución de 2,4-dihidroxi-6-metilpiridina (528 mg) en acetona (42 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,75 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de cloroacetaldehído al 40 % (4,15 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (267 mg) en forma de un sólido de color pardo.
[1057] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,10 (a, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,28 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 10,5, 6,4 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 10,3, 2,1 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).
[1058] IEN-EM: 168,2 [M+H]<+>
[1059] (2) Síntesis de 4-cloro-6-metilfuro[3,2-c]piridina [127-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [127-2])
[1062]
[1065] Al compuesto [127-1] (266 mg) se le añadió cloruro de fosforilo (4,00 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (152 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[1066] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H). IEN-EM: 168,1 [M+H]<+>
[1067] (3) Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida
[1068] A una solución del compuesto [127-2] (37 mg) en etanol (1,0 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (78 mg), carbonato de potasio (36 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (6,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (60 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1069] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,95-1,76 (m, 4H), 1,41-1,26 (m, 2H), 1,23-0,95 (m, 9H).
[1070] IEN-EM: 393,4 [M+H]<+>
[1071] Ejemplo 128
[1072] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(2-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [0] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [128])
[1075]
[1078] A una solución de 4-cloro-2-metilfuro[3,2-c]piridina (37 mg) en etanol (1,0 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (78 mg), carbonato de potasio (36 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (6,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (55 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1079] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,81-3,64 (m, 1H), 2,52 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,96-1,75 (m, 4H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,24-0,92 (m, 9H).
[1080] IEN-EM: 393,4 [M+H]<+>
[1081] Ejemplo 129
[1082] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [129] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [129])
[1085]
[1088] (1) Síntesis de 4-cloro-7-metilfuro[3,2-c]piridina [129-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [129-1])
[1091]
[1094] A una solución de 7-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (116 mg) en 1,4-dioxano (2,0 ml) se le añadieron carbonato de cesio (163 mg), PdCl2(dppf) (36,6 mg) y 2,4,6-trimetilboroxina (70,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (40,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1095] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,07 (s, 1H), 7,69 (d, J 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H). IEN-EM: 168,2 [M+H]<+>
[1096] (2) Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [129] A una solución del compuesto [129-1] (37 mg) en etanol (1,0 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (78 mg), carbonato de potasio (36 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (6,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (48 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1097] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,42 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,82-3,59 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,01-1,64 (m, 4H), 1,45-1,25 (m, 2H), 1,25-0,93 (m, 9H).
[1098] IEN-EM: 393,4 [M+H]<+>
[1099] Ejemplo 130
[1100] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(3-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [130] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [130])
[1103]
[1105] (1) Síntesis de 4-cloro-3-metilfuro[3,2-c]piridina [130-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [130-1])
[1108]
[1111] A una solución de 3-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (41,6 mg) en 1,4-dioxano (3,6 ml) se le añadieron carbonato de cesio (70,0 mg), PdCl2(dppf) CH<2>Cl<2>(14,6 mg) y 2,4,6-trimetilboroxina (30,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. Se añadieron PdCl2(dppf) CH<2>Cl<2>(7,3 mg) y 2,4,6-trimetilboroxina (30,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (14,1 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1112] IEN-EM: 168,2 [M+H]
[1113] (2) Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(3-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [130] A una solución del compuesto [130-1] (20 mg) en etanol (0,60 ml)/agua (0,60 ml) se le añadieron el compuesto
[1114] [2-1] (45 mg), carbonato de potasio (21 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (4,9 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1115] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,03-7,91 (m, 3H), 7,75-7,60 (m, 3H), 4,02 (s, 1H), 3,80-3,66 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 7H), 1,41-1,25 (m, 2H), 24-0,96 (m, 9H).
[1116] IEN-EM: 393,5 [M+H]<+>
[1117] Ejemplo 131
[1118] Síntesis de 3-cloro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [131] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [131])
[1121]
[1123] (1) Síntesis de 3-cloro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [131-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [131-1])
[1126]
[1129] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (154 mg) en 1,4-dioxano (4,0 ml)/agua (1,0 ml) se le añadieron ácido 2-cloro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (279 mg), fosfato tripotásico (425 mg) y PdCl2(dppf) (73,2 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 minutos en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (103 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1130] IEN-EM: 288,2 [M+H]<+>
[1131] (2) Síntesis de ácido 3-cloro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [131-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [131-2])
[1132]
[1135] A una solución del compuesto [131-1] (31 mg) en metanol (2,2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 1 M.
[1136] El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (28 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1137] IEN-EM: 274,2 [M+H]<+>
[1138] (3) Síntesis de 3-cloro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [131] A una solución del compuesto [131-2] (28 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (19 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (21 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1139] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 2,03-1,74 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H), 1,24-0,94 (m, 9H).
[1140] IEN-EM: 413,4 [M+H]<+>
[1141] Ejemplo 132
[1142] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-3-metilbenzamida [132] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [132])
[1145]
[1147] (1) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-3-metilbenzoato de metilo [132-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [132-1])
[1148]
[1151] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (154 mg) en metanol (2,5 ml)/agua (2,5 ml) se le añadieron 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (359 mg), carbonato de potasio (180 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (26,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (272 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1152] IEN-EM: 268,1 [M+H]<+>
[1153] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-3-metilbenzamida [132] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [132-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 131.
[1154] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz,1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz,1H), 6,83-6,77 (m, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,79-3,65 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,96-1,77 (m, 4H), 1,40-1,24 (m, 2H), 1,23-0,97 (m, 9H) IEN-EM: 393,4 [M+H]<+>
[1155] Ejemplo 133
[1156] Síntesis de 3-ciano-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexilo] [133] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [133])
[1159]
[1162] (1) Síntesis de 3-ciano-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [133-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto 133-1])
[1165]
[1166] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (41 mg) en 1,2-dimetoxietano (2,6 ml) se le añadieron 3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (83 mg), fluoruro de cesio (88 mg) y bis[di-tercbutil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (9,3 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (34 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
[1167] IEN-EM: 279,3 [M+H]<+>
[1168] (2) Síntesis de 3-ciano-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [133] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [133-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 131.
[1169] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,32-8,22 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,80-3,66 (m, 1H), 2,03-1,76 (m, 4H), 1,39-1,25 (m, 2H), 1,24-0,93 (m, 9H).
[1170] IEN-EM: 404,4 [M+H]<+>
[1171] Ejemplo 134
[1172] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-3-hidroxi-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexilo] [134] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [134])
[1175]
[1177] (1) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-3-metoxibenzoato de metilo [134-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [134-1])
[1180]
[1183] A una solución de 4-clorofuro[3,2-c]piridina (76,8 mg) en metanol (1,25 ml)/agua (1,25 ml) se le añadieron ácido 2-metoxi-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (137 mg), carbonato de potasio (89,8 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (13,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (117 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento. IEN-EM: 284,3 [M+H]<+>
[1184] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-3-hidroxibenzoato de metilo [134-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [134-2])
[1185]
[1188] A una solución del compuesto [134-1] (56 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadió una solución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (989 µl) a 0 °C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1189] IEN-EM: 270,3 [M+H]<+>
[1190] (3) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-3-hidroxi-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [134] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [134-2] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 131.
[1191] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,57 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,27 (d,J = 8,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,77-3,62 (m, 1H), 1,94-1,76 (m, 4H), 1,39-0,98 (m, 11H).
[1192] IEN-EM: 395,4 [M+H]<+>
[1193] Ejemplo 135
[1194] Síntesis de 4-[7-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [135] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [135])
[1197]
[1200] (1) Síntesis del 4-clorofuro[3,2-c]piridin-7-carbaldehído [135-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [135-1])
[1203]
[1206] A una solución de 7-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (233 mg) en THF (5,0 ml) se le añadió una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio 1,3 M en THF (1,15 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después, se añadió N-formilpiperidina (222 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió ácido clorhídrico 1 M a la mezcla de reacción, después se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la misma y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (155 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1207] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) d: 10,40 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H). IEN-EM: 182,2 [M+H]<+>
[1208] (2) Síntesis de 4-(7-formilfuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [135-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [135-2])
[1211]
[1213] A una solución del compuesto [135-1] (72,6 mg) en 1,4-dioxano (3,2 ml)/agua (0,8 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (155 mg), fosfato tripotásico (170 mg) y PdCl2(dppf) *CH<2>Cl<2>(16,3 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 minutos en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (139 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d: 10,37 (s, 1H), 9,08 (s,1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
[1214] 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,80-3,66 (m, 1H), 1,97-1,71 (m, 4H), 1,42-1,26 (m, 2H), 1,24-0,94 (m, 9H).
[1215] IEN-EM: 407,4 [M+H]<+>
[1216] (3) Síntesis de 4-[7-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [135]
[1217] A una solución del compuesto [135-2] (20 mg) en metanol (1,0 ml) se le añadió borohidruro de sodio (5,7 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (17 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1218] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,46 (a, 1H), 4,86 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,79-3,65 (m, 1H), 1,96-1,75 (m, 4H), 1,43-1,24 (m, 2H), 1,24-0,96 (m, 9H).
[1219] IEN-EM: 409,4 [M+H]<+>
[1220] Ejemplo 136
[1221] Síntesis de 4-(7-fluorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [136] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [136])
[1224]
[1226] (1) Síntesis de 4-cloro-7-fluorofuro[3,2-c]piridina [136-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [136-1])
[1229]
[1232] A una solución de 7-bromo-4-clorofuro[3,2-c]piridina (47 mg) en THF (0,50 ml) se le añadió una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio 1,3 M en THF (0,23 ml) a 0 °C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió diclorometano (0,50 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se enfrió a 0 °C. Después se añadió una solución de N-fluorobencenosulfonimida (95 mg) en diclorometano (0,50 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,7 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1233] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,18 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 2,5, 2,5 Hz, 1H).
[1234] (2) Síntesis de 4-(7-fluorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [136] A una solución del compuesto [136-1] (5,5 mg) en etanol (0,50 ml)/agua (0,50 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (12 mg), carbonato de potasio (5.8 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (1,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1235] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d,J =2,3 Hz, 1H), 8,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,09-7,95 (m, 4H), 7,47 (dd, J = 2,5, 2,5 Hz, 1H), 4,04 (s,1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 1,96-1,76 (m, 4H), 1,43-1,25 (m, 2H), 1,24-0,92 (m, 9H).
[1236] IEN-EM: 397,4 [M+H]<+>
[1237] Ejemplo 137
[1238] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-vinilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [137] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [137])
[1241]
[1243] A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (237 mg) en THF (2,7 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (74,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadió una solución del compuesto [135-2] (54,0 mg) en THF (1,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (29,1 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,65 (s, 1H), 8,36-8,27 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 17,8, 11,9 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 17,8, 0,9 Hz, 1H), 5,70 (dd, J = 11,4, 0,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,79-3,66 (m, 1H), 1,95-1,76 (m, 4H), 1,39-1,26 (m, 2H), 1,23-0,99 (m, 9H). IEN-EM: 405,3 [M+H]<+>
[1244] Ejemplo 138
[1245] Síntesis de 4-(7-etilfuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [138] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [138])
[1248]
[1250] A una solución del compuesto [137] (15 mg) en metanol (1,0 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 5 % (15 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (7,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1251] RMN de<1>H (400 = 7,8 Hz, 1H), MHz, DMSO-d6) δ: 8,44 (s, 1H), 8,30 (d, J 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,83-3,65 (m, 1H), 2,94 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,96-1,76 (m, 4H), 1,42-1,25 (m, 5H), 1,24-0,90 (m, 9H).
[1252] IEN-EM: 407,4 [M+H]<+>
[1253] Ejemplo 139
[1254] Síntesis de 4-(7-cianofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [139] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [139])
[1257]
[1259] (1) Síntesis del 4-clorofuro[3,2-c]piridin-7-carbonitrilo [139-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [139-1])
[1262]
[1265] A una solución del compuesto [135-1] (54,5 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron hidrocloruro de hidroxilamina (31,3 mg) y trietilamina (62,7 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Después, se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico 1,7 M en acetato de etilo (265 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (45,9 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1266] IEN-EM: 179,2 [M+H]<+>
[1267] (2) Síntesis de 4-(7-cianofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [139] A una solución del compuesto [139-1] (44,6 mg) en etanol (1,25 ml)/agua (1,25 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (96,8 mg), carbonato de potasio (44,9 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (8,1 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (60,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1268] IEN-EM: 404,3 [M+H]<+>
[1269] Ejemplo 140
[1270] Síntesis de 4-(4-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]carbamoil}fenil)furo[3,2-c]piridina-7-carboxamida [140] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [140])
[1273]
[1275] A una solución del compuesto [139] (19,6 mg) en terc-butanol (972 µl) se le añadió terc-butóxido de potasio (81,8 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 4 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se concentró a presión reducida y al residuo obtenido se le añadieron etanol y agua. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (17,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1276] IEN-EM: 422,3 [M+H]
[1277] Ejemplo 141
[1278] Síntesis de 4-[7-(1-hidroxietil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [141] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [141])
[1281]
[1283] (1) Síntesis de 1-(4-clorofuro[3,2-c]piridin-7-il)etan-1-ol [141-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [141-1])
[1286]
[1288] A una solución del compuesto [135-1] (10,7 mg) en THF (1,2 ml) se le añadió una solución de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF (39 µl) a 0 °C en atmósfera de argón, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,4 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1289] IEN-EM: 198,2 [M+H]<+>
[1290] (2) Síntesis de 4-[7-(1-hidroxietil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [141]
[1291] A una solución del compuesto [141-1] (9,4 mg) en etanol (0,48 ml)/agua (0,48 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (18 mg), carbonato de potasio (8,6 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (1,6 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (16 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1292] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,31-5,19 (m, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,80-3,65 (m, 1H), 1,96-1,77 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,40-1,25 (m, 2H), 1,24-0,92 (m, 9H). IEN-EM: 423,3 [M+H]<+>
[1293] Ejemplo 142
[1294] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida [142] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [142])
[1297]
[1300] A una solución del compuesto [99-1] (500 mg) en DMF (7,00 ml) se le añadieron DIPEA (392 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (986 mg) y 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (461 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en diclorometano (20,0 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (14,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio a 0 °C y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (420 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1301] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,12-8,05 (m, 2H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,31-3,30 (m, 2H), 2,97-2,94 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 2,05 (a, 1H), 1,47-1,39 (m, 2H).
[1302] IEN-EM: 322,4 [M+H]<+>
[1303] Ejemplo 143
[1304] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [143] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [143])
[1305]
[1307] A una solución del compuesto [142] (20,0 mg) en NMP (300 µl) se le añadieron carbonato de potasio (77,0 mg) y 2-cloropirimidina (32,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (14,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1308] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,67-4,64 (m, 2H), 4,19-4,11 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,55-1,46 (m, 2H).
[1309] IEN-EM: 400,4 [M+H]<+>
[1310] Ejemplos 144 a 170
[1311] Cada compuesto de los Ejemplos 144 a 170 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en el Ejemplo 143. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[1312] [Tabla 4-1]
[1314]
[1315]
[1317] [Tabla 4-2]
[1318]
[1319]
[1321] [Tabla 4-3]
[1322]
[1323]
[1325] [Tabla 4-4]
[1326]
[1327] [Tabla 4-5]
[1328]
[1329] [Tabla 4-6]
[1331]
[1333] Ejemplo 171
[1334] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il]benzamida [171] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [171])
[1337]
[1339] A una solución del compuesto [146] (20 mg) en etanol (0,50 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 10 % (2,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1340] IEN-EM: 400,5 [M+H]<+>
[1341] Ejemplo 172
[1342] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [172] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [172])
[1345]
[1347] A una solución del compuesto [147] (10 mg) en 1,4-dioxano (0,20 ml) se le añadió ácido clorhídrico 5 M (0,20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1348] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01-7,99 (m, 5H), 7,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 5,90-5,88 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 2H), 3,06-3,01 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,79-1,74 (m, 2H).
[1349] IEN-EM: 415,4 [M+H]<+>
[1350] Ejemplo 173
[1351] Síntesis de N-[1-(5-cianopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [173] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [173])
[1354]
[1356] A una solución del compuesto [154] (13,4 mg) en DMF (0,60 ml) se le añadieron cianuro de cinc (6,6 mg) y Pd(PPh3)4 (6,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1357] IEN-EM: 425,4 [M+H]<+>
[1358] Ejemplo 174
[1359] Síntesis de 2-{4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]piperidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida [174] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [174])
[1362]
[1364] A una solución del compuesto [173] (14,6 mg) en terc-butanol (0,60 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (93,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1365] IEN-EM: 443,4 [M+H]<+>
[1366] Ejemplo 175
[1367] Síntesis de 2-{4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]piperidin-1-il}pirimidina-4-carboxamida [175] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [175])
[1368]
[1370] A una solución del compuesto [164] (10,6 mg) en terc-butanol (0,50 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (67,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1371] IEN-EM: 443,4 [M+H]<+>
[1372] Ejemplo 176
[1373] Síntesis de 4-{4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]piperidin-1-il}picolinamida [176] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [176])
[1376]
[1378] A una solución del compuesto [166] (7,8 mg) en terc-butanol (0,40 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (50 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1379] IEN-EM: 442,4 [M+H]<+>
[1380] Ejemplo 177
[1381] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(5-sulfamoilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [177] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [177])
[1384]
[1386] (1) Síntesis de N-(1-{5-[N-(terc-butil)sulfamoil]pirimidin-2-il}piperidin-4-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [177-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [177-1])
[1389]
[1390] A una solución de cloruro de 2-cloropirimidina-5-sulfonilo (100 mg) en THF (1,50 ml) se le añadió tercbutilamina (60,0 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en DMSO (150 µl) se le añadieron carbonato de potasio (10,0 mg) y el compuesto [142] (10,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,6 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1391] IEN-EM: 535,3 [M+H]<+>
[1392] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(5-sulfamoilpirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [177]
[1393] A una solución del compuesto [177-1] (9,60 mg) en acetato de etilo (200 µl) se le añadió ácido trifluoroacético (200 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (0,73 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1394] IEN-EM: 479,4 [M+H]<+>
[1395] Ejemplo 178
[1396] Síntesis de N-{1-[4-(azetidin-1-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [178] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [178])
[1399]
[1402] (1) Síntesis de 4-(azetidin-1-il)-2-cloropirimidina [178-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [178-1])
[1405]
[1408] A una solución de 2,4-dicloropirimidina (100 mg) en THF (1,00 ml) se le añadieron carbonato de cesio (437 mg) e hidrocloruro de azetidina (69,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1409] IEN-EM: 170,2 [M+H]<+>
[1410] (2) Síntesis de N-{1-[4-(azetidin-1-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [178] A una solución del compuesto [142] (27,0 mg) en NMP (300 µl) se le añadieron carbonato de cesio (59,0 mg) y el compuesto [178-1] (15,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (12,2 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1411] IEN-EM: 455,4 [M+H]
[1412] Ejemplo 179
[1413] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [179] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [179])
[1416]
[1418] (1) Síntesis de 2-cloropirimidin-4(3 H)-ona [179-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [179-1])
[1421]
[1424] A 2,4-dicloropirimidina (1,00 g) se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio (2,68 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 5 M y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (780 mg) en forma de un sólido de color amarillo. IEN-EM: 131,1 [M+H]<+>
[1425] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [179] A una solución del compuesto [142] (20 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (56 mg) y el compuesto [179-1] (23 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1426] IEN-EM: 416,4 [M+H]<+>
[1427] Ejemplo 180
[1428] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]benzamida [180] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [180])
[1431]
[1432] A una solución del compuesto [142] (10 mg) en 1,4-dioxano (0,30 ml) se le añadieron DIPEA (16 µl) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (5,4 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1433] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J 2,3 Hz, 1H), 8,14-8,06 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 1H), 3,17 (c, J = 10,2 Hz, 2H), 2,96-2,93 (m, 2H), 2,47-2,39 (m, 2H), 1,84-1,78 (m, 2H), 1,66-1,56 (m, 2H). IEN-EM: 404,4 [M+H]<+>
[1434] Ejemplo 181
[1435] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [181] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [181])
[1438]
[1440] (1) Síntesis de trifluoroacetato de 2-cloro-6-metilpirimidin-4(3 H)-ona [181-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [181-1])
[1443]
[1446] A 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (155 mg) se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio (536 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (89,3 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1447] IEN-EM: 145,3 [M+H]<+>
[1448] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(4-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [181]
[1449] A una solución del compuesto [142] (20 mg) en NMP (0,3 ml) se le añadieron carbonato de potasio (25 mg) y el compuesto [181-1] (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1450] IEN-EM: 430,4 [M+H]<+>
[1451] Ejemplo 182
[1452] Síntesis de N-[1-(5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [182] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [182])
[1453]
[1455] (1) Síntesis de 5-bromo-2-cloropirimidin-4(3 H)-ona [182-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [182-1])
[1458]
[1460] A 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (5,0 g) se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio (8,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido clorhídrico 1 M, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en cloroformo/n-hexano y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (2,2 g) en forma de un sólido de color amarillo.
[1461] IEN-EM: 209,1 [M+H]<+>
[1462] (2) Síntesis de N-[1-(5-bromo-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [182]
[1463] A una solución del compuesto [142] (20 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (25 mg) y el compuesto [182-1] (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1464] IEN-EM: 494,4 [M+H]<+>
[1465] Ejemplo 183
[1466] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [183] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [183])
[1469]
[1471] (1) Síntesis de 2-cloro-3-metilpirimidina-4(3 H)-ona [183-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [183-1])
[1474]
[1475] A una solución del [179-1] (680 mg) en 1,4-dioxano (11,0 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (1,14 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió yodometano (2,06 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (32,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1476] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,69 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H).
[1477] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [183]
[1478] A una solución del compuesto [142] (59 mg) en NMP (0,6 ml) se le añadieron carbonato de potasio (76 mg) y el compuesto [183-1] (32 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (62 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1479] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,37-7,36 (m, 1H), 6,00 (d, J = 6,4 Hz,1H), 4,15-3,99 (m, 1H), 3,61-3,58 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,99-2,93 (m, 2H), 1,93-1,91 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 2H).
[1480] IEN-EM: 430,4 [M+H]<+>
[1481] Ejemplo 184
[1482] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [184] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [184])
[1485]
[1488] A una solución de 2,6-difluoropiridina (1,00 g) en terc-butanol (29,0 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (2,90 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió ácido fórmico (992 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto (340 mg). A una solución del producto en bruto (100 mg) en 1,4-dioxano (3,00 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (300 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió yodometano (550 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (25,0 mg) y el compuesto [142] (20,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg) en forma de un sólido de color pardo.
[1489] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 8,04 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 2H), 6,09 (dd, J 9,1, 0,9 Hz, 1H), 5,86 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 4,04-4,00 (m, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,21-3,19 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 2H), 1,98-1,94 (m, 2H), 1,85-1,68 (m, 2H).
[1490] IEN-EM: 429,4 [M+H]<+>
[1491] Ejemplo 185
[1492] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(2-hidroxipropan-2-il) pirimidin-2-il]piperidin-4-il}benzamida [185] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [185])
[1495]
[1497] (1) Síntesis de 2-(2-cloropirimidin-5-il)propan-2-ol [185-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [185-1])
[1500]
[1503] A una solución de 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (100 mg) en THF (1,78 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (533 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (25,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1504] IEN-EM: 173,2 [M+H]<+>
[1505] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}benzamida [185] A una solución del compuesto [142] (19 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (25 mg) y el compuesto [185-1] (10 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1506] IEN-EM: 458,5 [M+H]<+>
[1507] Ejemplo 186
[1508] Síntesis de N-(1-acetilpiperidin-4-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [186] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [186])
[1511]
[1513] A una solución del compuesto [142] (20 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de cesio (60 mg) y cloruro de acetilo (3,9 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 14 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1514] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (dd, J = 5,5, 1,4 Hz, 1H), 8,50-8,38 (m, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,06-7,98 (m, 2H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,20-3,97 (m, 1H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,16-3,09 (m, 1H), 2,80-2,61 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,85-1,80 (m, 2H), 1,58-1,32 (m, 2H).
[1515] IEN-EM: 364,3 [M+H]<+>
[1516] Ejemplo 187
[1517] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[4-(hidroximetil)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}benzamida [187] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [187])
[1520]
[1522] A una solución del compuesto [167] (15 mg) en THF (0,40 ml) se le añadió borohidruro de sodio (12 mg) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1523] IEN-EM: 430,3 [M+H]<+>
[1524] Ejemplo 188
[1525] Síntesis de N-{1-[5-(N-acetilacetamida)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [188] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [188])
[1528]
[1530] (1) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(5-nitropirimidin-2-il)piperidin-4-il]benzamida [188-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [188-1])
[1533]
[1535] A una solución del compuesto [142] (40,0 mg) en NMP (370 µl) se le añadieron carbonato de potasio (77,0 mg) y 2-cloro-5-nitropirimidina (27,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (28,6 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1536] IEN-EM: 445,3 [M+H]<+>
[1537] (2) Síntesis de N-{1-[5-(N-acetilacetamida)pirimidin-2-il]piperidin-4-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [188] A una solución del compuesto [188-1] (24 mg) en etanol (0,40 ml)/agua (0,40 ml) se le añadieron hierro (15 mg) y cloruro de amonio (29 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto (51 mg). A una solución del producto en bruto obtenido (20 mg) en diclorometano (0,50 ml) se le añadieron trietilamina (20 µl) y cloruro de acetilo (17 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1538] IEN-EM: 499,3 [M+H]<+>
[1539] Ejemplo 189
[1540] Síntesis de N-[1-(5-acetamidopirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [189] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [189])
[1543]
[1545] A una solución del compuesto [188-1] (24 mg) en etanol (0,40 ml)/agua (0,40 ml) se le añadieron hierro (15 mg) y cloruro de amonio (29 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto (51 mg). A una solución del producto en bruto obtenido (30 mg) en diclorometano (0,30 ml) se le añadieron trietilamina (30 µl) y cloruro de acetilo (6,7 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1546] IEN-EM: 457,3 [M+H]<+>
[1547] Ejemplo 190
[1548] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(piridazin-3-il)piperidin-4-il]benzamida [190] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [190])
[1551]
[1553] A una solución del compuesto [99-1] (20 mg) en diclorometano (0,30 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (11 mg), EDC (17 mg) y 1-(piridazin-3-il)piperidin-4-amina (16 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (12 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1554] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,53-8,52 (m, 1H), 8,43 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12-8,06 (m, 2H), 8,05-7,99 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 4,42-4,39 (m, 2H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,09-3,04 (m, 2H), 1,92-1,90 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H).
[1555] IEN-EM: 400,4 [M+H]<+>
[1556] Ejemplo 191
[1557] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [191] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [191])
[1560]
[1563] (1) Síntesis de (S)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [191-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [191-1])
[1566]
[1568] A una solución del compuesto [99-1] (520 mg) en diclorometano (4,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (279 mg), EDC (437 mg) y (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (432 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (810 mg) en forma de un aceite de color amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,67-8,65 (m, 1H), 8,60-8,58 (m, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 8,10 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 4,48-4,42 (m, 1H), 3,57-3,42 (m, 3H), 3,23-3,20 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 1H), 1,40 (s, 9H).
[1569] IEN-EM: 408,4 [M+H]<+>
[1570] (2) Síntesis de dihidrocloruro de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(pirrolidin-3-il)benzamida [191-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [191-2])
[1573]
[1574] A una solución del compuesto [191-1] (794 mg) en acetato de etilo (3,25 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (3,25 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (540 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1575] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,19 (a, 2H), 8,91-8,86 (m, 1H), 8,66-8,64 (m, 1H), 8,39-8,28 (m, 1H), 8,19-8,04 (m, 4H), 7,98-7,79 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 4,56-4,55 (m, 1H), 3,40-3,21 (m, 4H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,05-1,99 (m, 1H).
[1576] IEN-EM: 308,3 [M+H]<+>
[1577] (3) Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [191]
[1578] A una solución del compuesto [191-2] (20,0 mg) en NMP (300 µl) se le añadieron carbonato de potasio (26,0 mg) y 2-cloropirimidina (11,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,6 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1579] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,73-7,72 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,63-4,59 (m, 1H), 3,83-3,53 (m, 4H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,29-2,04 (m, 1H).
[1580] IEN-EM: 386,4 [M+H]<+>
[1581] Ejemplo 192
[1582] Síntesis de (R)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [192] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [192])
[1585]
[1587] (1) Síntesis de (R)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [192-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [192-1])
[1590]
[1592] A una solución del compuesto [99-1] (100 mg) en diclorometano (0,80 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (54 mg), EDC (84 mg) y (S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (83 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (160 mg) en forma de un aceite de color amarillo. IEN-EM: 408,4 [M+H]<+>
[1593] (2) Síntesis de (R)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [192] El compuesto del título (4,2 mg) se sintetizó a partir del compuesto [192-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 191 en forma de un sólido de color amarillo.
[1594] IEN-EM: 386,4 [M+H]<+>
[1595] Ejemplo 193
[1596] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [193] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [193])
[1599]
[1601] A una solución del compuesto [191-2] (13,5 mg) en NMP (150 µl) se le añadieron carbonato de potasio (17,7 mg) y (2-cloropirimidin-5-il)metanol (11,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1602] RMN de<1>H (4001H), 8,56 (d, J =8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,64-4,57 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,84-3,80 (m, 1H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,12-2,04 (m, 1H).
[1603] IEN-EM: 416,4 [M+H]<+>
[1604] Ejemplos 194 a 197
[1605] Cada compuesto de los Ejemplos 194 a 197 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en el Ejemplo 193. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[1606] [Tabla 5]
[1607]
[1609] Ejemplo 198
[1610] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [198] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [198])
[1611]
[1614] A una solución del compuesto [191-2] (20 mg) en NMP (0,50 ml) se le añadieron carbonato de cesio (94 mg) y (5-cloropirazin-2-il)metanol (13 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 23 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1615] IEN-EM: 416,4 [M+H]<+>
[1616] Ejemplo 199
[1617] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]benzamida [199] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [199])
[1620]
[1622] A una solución del compuesto [191-2] (20 mg) en 1,4-dioxano (0,30 ml) se le añadieron DIPEA (15 µl) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (6,3 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1623] IEN-EM: 390,3 [M+H]<+>
[1624] Ejemplo 200
[1625] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [200] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [200])
[1628]
[1629] (1) Síntesis del (S)-2-{3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-il}pirimidin-5-carboxilato de etilo [200-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [200-1])
[1632]
[1634] A una solución del compuesto [191-2] (20 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (29 mg) y 2-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (24 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1635] IEN-EM: 458,4 [M+H]<+>
[1636] (2) Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(2-hidroxipropan-2-il)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [200]
[1637] A una solución del compuesto [200-1] (10 mg) en THF (0,20 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (0,24 ml) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1638] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,71 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,28-8,18 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,59-4,55 (m, 1H), 3,80-3,48 (m, 4H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 1H), 1,37 (s, 6H).
[1639] IEN-EM: 444,4 [M+H]<+>
[1640] Ejemplo 201
[1641] Síntesis de (S)-N-[1-(5-cianopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [201] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [201])
[1644]
[1646] (1) Síntesis de (S)-N-[1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [201-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [201-1])
[1647]
[1649] A una solución del compuesto [191-2] (30 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (54 mg) y 5-bromo-2-cloropirimidina (28 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1650] IEN-EM: 464,5 [M+H]<+>
[1651] Síntesis de (S)-N-[1-(5-cianopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [201]
[1652] A una solución del compuesto [201-1] (13,4 mg) en DMF (0,60 ml) se le añadieron cianuro de cinc (8,0 mg) y Pd(PPh3)4 (8,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 30 minutos en un reactor de microondas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1653] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81-8,76 (m, 3H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 3,88-3,64 (m, 4H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H).
[1654] IEN-EM: 411,3 [M+H]<+>
[1655] Ejemplo 202
[1656] Síntesis de (S)-2-{3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-il}pirimidina-5-carboxamida [202] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [202])
[1659]
[1661] A una solución del compuesto [201] (5,1 mg) en terc-butanol (0,30 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (16 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1662] IEN-EM: 429,3 [M+H]<+>
[1663] Ejemplo 203
[1664] Síntesis de N-{(3R,4R)-4-fluoro-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [203] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [203])
[1667]
[1669] (1) Síntesis de (3R,4R)-3-fluoro-4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [203-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [203-1])
[1672]
[1674] A una solución del compuesto [99-1] (176 mg) en diclorometano (2,10 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (63,0 mg), EDC (98,0 mg) y (3R,4R)-3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (208 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[1675] IEN-EM: 426,4 [M+H]<+>
[1676] (2) Síntesis de dihidrocloruro de N-[(3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [203-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [203-2])
[1679]
[1681] A una solución del compuesto [203-1] (208 mg) en acetato de etilo (1,20 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (1,20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (170 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1682] IEN-EM: 326,3 [M+H]<+>
[1683] (3) Síntesis de N-{(3R,4R)-4-fluoro-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [203]
[1684] A una solución del compuesto [203-2] (49,0 mg) en NMP (500 µl) se le añadieron carbonato de cesio (169 mg) y (2-cloropirimidin-5-il)metanol (15,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1685] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,03-7,98 (m, 5H), 7,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 4,84-4,77 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,05-3,98 (m, 2H), 3,90-3,88 (m, 2H).
[1686] IEN-EM: 434,4 [M+H]<+>
[1687] Ejemplo 204
[1688] Síntesis de N-{(3R,4S)-4-fluoro-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [204] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [204])
[1691]
[1693] (1) Síntesis de (3S,4R)-3-fluoro-4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [204-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [204-1])
[1696]
[1699] A una solución del compuesto [99-1] (176 mg) en diclorometano (2,10 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (63,0 mg), EDC (98,0 mg) y (3S,4R)-3-amino-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (188 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[1700] IEN-EM: 426,4 [M+H]<+>
[1701] (2) Síntesis de N-{(3R,4S)-4-fluoro-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [204]
[1702] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [204-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 203.
[1703] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,22 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,15-8,09 (m, 4H), 7,71 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,44-5,26 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,32-4,30 (m, 2H), 3,96-3,60 (m, 4H).
[1704] IEN-EM: 434,3 [M+H]<+>
[1705] Ejemplo 205
[1706] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4R)-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]-4-metoxipirrolidin-3-il}benzamida [205] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [205])
[1709]
[1711] (1) Síntesis de (3R,4R)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [205-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [205-1])
[1714]
[1716] A una solución del compuesto [99-1] (102 mg) en diclorometano (1,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (37,0 mg), EDC (58,0 mg) y (3R,4R)-3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (62,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (109 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1717] IEN-EM: 438,7 [M+H]<+>
[1718] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4R)-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]-4-metoxipirrolidin-3-il}benzamida [205]
[1719] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [205-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 203.
[1720] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,59-8,58 (m, 1H), 8,31 (s, 2H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,33-4,32 (m, 2H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,82-3,73 (m, 2H), 3,67-3,61 (m, 2H), 3,39 (s, 3H).
[1721] IEN-EM: 446,3 [M+H]<+>
[1722] Ejemplo 206
[1723] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4S)-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]-4-metoxipirrolidin-3-il}benzamida [206] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [206])
[1724]
[1726] (1) Síntesis de (3R,4S)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [206-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [206-1])
[1729]
[1731] A una solución del compuesto [99-1] (85 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (29 mg), EDC (46 mg) y (3R,4S)-3-amino-4-metoxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (96 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[1732] IEN-EM: 438,4 [M+H]<+>
[1733] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4S)-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]-4-metoxipirrolidin-3-il}benzamida [206]
[1734] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [206-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 203.
[1735] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68-8,52 (m, 2H), 8,31 (s, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 5,05 (t, J 5,5 Hz, 1H), 4,75-4,72 (m, 1H), 4,33-4,31 (m, 2H), 4,12-4,09 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).
[1736] IEN-EM: 446,3 [M+H]<+>
[1737] Ejemplo 207
[1738] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4R)-4-hidroxi-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [207] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [207])
[1739]
[1741] (1) Síntesis de (3R,4R)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [207-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [207-1])
[1744]
[1746] A una solución del compuesto [99-1] (176 mg) en diclorometano (2,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (62,0 mg), EDC (98,0 mg) y (3R,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (91,0 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[1747] IEN-EM: 424,3 [M+H]<+>
[1748] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4R)-4-hidroxi-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [207]
[1749] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [207-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 203.
[1750] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 5,43-5,42 (m, 1H), 5,05-5,03 (m, 1H), 4,45-4,28 (m, 4H), 3,86-3,72 (m, 2H), 3,61-3,58 (m, 1H), 3,49-3,46 (m, 1H).
[1751] IEN-EM: 432,3 [M+H]<+>
[1752] Ejemplo 208
[1753] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4S)-4-hidroxi-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [208] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [208])
[1754]
[1756] (1) Síntesis de (3R,4S)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo [208-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [208-1])
[1759]
[1761] A una solución del compuesto [99-1] (177 mg) en diclorometano (2,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (63,0 mg), EDC (99,0 mg) y (3R,4S)-3-amino-4-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de tercbutilo (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (167 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1762] IEN-EM: 424,3 [M+H]<+>
[1763] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{(3R,4S)-4-hidroxi-1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida [208]
[1764] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [208-1] según los métodos de las etapas (2) y (3) del Ejemplo 203.
[1765] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,14-8,08 (m, 4H), 7,73 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 5,36-5,34 (m, 1H), 5,03 (t, J = 5,5 Hz, (m, 1H), 4,61-4,49 (m, 2H), 3,87-3,83 (m, 1H), 4,40-4,37 (m, 1H), 3,63-3,52 (m, 1H), 4,32-4,313H). IEN-EM: 432,3 [M+H]<+>
[1766] Ejemplo 209
[1767] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)benzamida [209] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [209])
[1770]
[1772] (1) Síntesis de 6-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo [209-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [209-1])
[1773]
[1775] A una solución del compuesto [99-1] (200 mg) en diclorometano (3,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (110 mg), EDC (170 mg) y 6-amino-2-azaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (234 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (317 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1776] IEN-EM: 434,5 [M+H]<+>
[1777] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(2-azaespiro[3.3]heptan-6-il)benzamida [209]
[1778] A una solución del compuesto [209-1] (317 mg) en diclorometano (2,00 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (3,00 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio a 0 °C, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (100 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1779] IEN-EM: 334,4 [M+H]<+>
[1780] Ejemplo 210
[1781] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[2-(pirimidin-2-il)-2-azaespiro[3.3]heptan-6-il]benzamida [210] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [210])
[1784]
[1786] A una solución del compuesto [209] (10 mg) en NMP (0,30 ml) se le añadieron carbonato de potasio (12 mg) y 2-cloropirimidina (4,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 140 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,0 mg) en forma de un sólido de color pardo.
[1787] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,33-8,30 (m, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,76-7,68 (m, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 6,64 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,38-2,34 (m, 2H).
[1788] IEN-EM: 412,4 [M+H]<+>
[1789] Ejemplo 211
[1790] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2 H-piran-3-il]benzamida [211] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [211])
[1791]
[1794] A una solución de N-[(3R,6S)-6-(hidroximetil)oxan-3-il]carbamato de terc-butilo (200 mg) en acetato de etilo (650 µl) se le añadió
[1795] una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (650 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en diclorometano (1,6 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (62 mg), EDC (97 mg) y el compuesto [99-1] (120 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (78 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1796] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60-8,57 (m, 1H), 8,34 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,25-8,23 (m, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,74-7,72 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,65-4,63 (m, 1H), 3,92-3,90 (m, 2H), 3,40-3,24 (m, 3H), 3,19-3,12 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,75-1,58 (m, 2H), 1,36-1,27 (m, 1H).
[1797] IEN-EM: 353,3 [M+H]<+>
[1798] Ejemplo 212
[1799] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroxietil)tetrahidro-2 H-piran-3-il]benzamida [212] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [212])
[1802]
[1804] A una solución del compuesto [211] (26,1 mg) en diclorometano (600 µl) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (47,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en THF (300 µl) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (114 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15,3 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1805] IEN-EM: 367,3 [M+H]<+>
[1806] Ejemplo 213
[1807] Síntesis de N-[(3R,6S)-6-acetiltetrahidro-2 H-piran-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [213] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [213])
[1808]
[1810] A una solución del compuesto [212] (11,0 mg) en diclorometano (500 µl) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (19,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1811] IEN-EM: 365,4 [M+H]<+>
[1812] Ejemplo 214
[1813] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(2-hidroxipropan-2-il)tetrahidro-2 H-piran-3-il]benzamida [214] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [214])
[1816]
[1818] A una solución del compuesto [213] (9,0 mg) en THF (0,30 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (246 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título (1,6 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1819] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 5H), 7,63 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,25-3,09 (m, 2H), 2,18-2,00 (m, 2H), 1,67-1,46 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 1,16 (s, 3H).
[1820] IEN-EM: 381,3 [M+H]<+>
[1821] Ejemplo 215
[1822] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(1R,3R)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopentilo]benzamida [215] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [215])
[1825]
[1827] (1) Síntesis de (1R,3R)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]ciclopentano-1-carboxilato de metilo [215-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [215-1])
[1828]
[1831] A una solución del compuesto [99-1] (185 mg) en diclorometano (2,00 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (72,0 mg), EDC (113 mg) e hidrocloruro de carboxilato de (1R,3R)-3-aminociclopentano-1-metilo (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (114 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1832] IEN-EM: 365,3 [M+H]
[1833] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(1R,3R)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopentilo]benzamida [215] A una solución del compuesto [215-1] (20,0 mg) en THF (300 µl) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (367 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1834] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59-8,58 (m, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10-8,03 (m, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 6,2, 5,3 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 4,06-4,05 (m, 1H), 2,17-1,40 (m, 7H), 1,08-1,00 (m, 6H).
[1835] IEN-EM: 365,3 [M+H]<+>
[1836] Ejemplo 216
[1837] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(1S,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopentilo]benzamida [216] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [216])
[1840]
[1843] (1) Síntesis de (1S,3S)-3-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]ciclopentano-1-carboxilato de metilo [216-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [216-1])
[1846]
[1847] A una solución del compuesto [99-1] (93 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (36 mg), EDC (57 mg) e hidrocloruro de carboxilato de (1S,3S)-3-aminociclopentano-1-metilo (50 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (43 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1848] IEN-EM: 365,3 [M+H]<+>
[1849] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(1S,3S)-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclopentilo]benzamida [216] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [216-1] según el método de la etapa (2) del Ejemplo 215.
[1850] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,60-8,58 (m, 1H), 7,99 J = 8,2 Hz, 2H), 7,91-7,89 (m, 2H), 7,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,47-4,42 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 1H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,73-1,51 (m, 3H), 1,20 (s, 6H).
[1851] IEN-EM: 365,3 [M+H]<+>
[1852] Ejemplo 217
[1853] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)azetidin-3-il]benzamida [217] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [217])
[1856]
[1858] A una solución del compuesto [99-1] (20 mg) en diclorometano (0,30 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (11 mg), EDC (17 mg) y dihidrocloruro de 1-(pirimidin-2-il)azetidina-3-amina (25 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1859] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,39-7,38 (m, 1H), 6,69 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,94-4,84 (m, 1H), 4,38-4,34 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 9,1, 5,5 Hz, 2H). IEN-EM: 372,4 [M+H]<+>
[1860] Ejemplo 218
[1861] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(trans-3-hidroxiciclobutil)metil]benzamida [218] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [218])
[1864]
[1866] El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco según el método del Ejemplo 217. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,62-8,58 (m, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 8,02-7,99 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 7,38-7,37 (m, 1H), 4,94 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,35-3,33 (m, 2H).2,38-2,31 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 2H), 1,93-1,86 (m, 2H),
[1867] IEN-EM: 323,3 [M+H]<+>
[1868] Ejemplo 219
[1869] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[(cis-3-hidroxiciclobutil)metil]benzamida [219] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [219])
[1872]
[1874] El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco según el método del Ejemplo 217. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59-8,56 (m, 2H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,1, 1,1 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,29-3,27 (d, 2H), 2,27-2,21 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,58-1,51 (m, 2H).
[1875] IEN-EM: 323,4 [M+H]<+>
[1876] Ejemplo 220
[1877] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[2-hidroxi-1-(piridin-2-il)etil]benzamida [220] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [220])
[1880]
[1882] El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo según el método del Ejemplo 217. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,54 (d, J =4,6Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18-8,06 (m, 4H), 7,80-7,70 (m, 2H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 5,18 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 3,89-3,77 (m, 2H).
[1883] IEN-EM: 360,3 [M+H]
[1884] Ejemplo 221
[1885] Síntesis de N-(croman-3-ilmetil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [221] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [221])
[1888]
[1890] A una solución del compuesto [99-1] (358 mg) en diclorometano (4,30 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (128 mg), EDC (201 mg) e hidrocloruro de croman-3-ilmetanamina (200 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (313 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1891] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76-8,73 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73-7,66 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,79 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,88-3,83 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, 1H).
[1892] IEN-EM: 385,3 [M+H]<+>
[1893] Ejemplo 222
[1894] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{4-[4-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]fenil}benzamida [222] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [222])
[1897]
[1899] (1) Síntesis de ácido 1-(4-nitrofenil)piperidin-4-carboxílico [222-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [222-1])
[1902]
[1904] A una solución de 4-fluoronitrobenceno (3,95 g) en acetonitrilo (40 ml) se le añadieron 4-piperidinacarboxilato de etilo (4,75 ml) y carbonato de potasio (9,70 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 9 horas. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en etanol (70 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (28 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 41 horas. Después, se añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio (20 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadió ácido clorhídrico concentrado, y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,78 g) en forma de un sólido de color amarillo.
[1905] IEN-EM: 251,1 [M+H]<+>
[1906] (2) Síntesis de morfolino[1-(4-nitrofenil)piperidin-4-il]metanona [222-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [222-2])
[1909]
[1912] A una solución del compuesto [222-1] (1,00 g) en DMF (15 ml) se le añadieron morfolina (522 µl), DIPEA (1,39 ml) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (2,57 g) a 0 °C, y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo/dietil éter, y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (954 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1913] IEN-EM: 320,2 [M+H]<+>
[1914] (3) Síntesis de dihidrocloruro [1-(4-aminofenil)piperidin-4-il](morfolino)metanona [222-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [222-3])
[1917]
[1920] A una solución del compuesto [222-2] (954 mg) en THF (25 ml)/metanol (20 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 10 % (320 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en acetato de etilo (20 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (2,00 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (1,04 g) en forma de un sólido de color blanco.
[1921] IEN-EM: 290,2 [M+H]<+>
[1922] (4) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{4-[4-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]fenil}benzamida [222] A una solución del compuesto [99-1] (30 mg) en DMF (0,42 ml) se le añadieron DIPEA (85 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (59 mg) y el compuesto [222-3] (59 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (41 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1923] IEN-EM: 511,2 [M+H]<+>
[1924] Ejemplo 223
[1925] Síntesis de N-{3-fluoro-4-[4-(morfolina-4-carbonil)piperidin-1-il]fenil}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [223] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [223])
[1928]
[1931] El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,4-difluoronitrobenceno según los métodos de las etapas (1), (2), (3) y (4) del ejemplo 222.
[1932] IEN-EM: 529,2 [M+H]<+>
[1933] Ejemplo 224
[1934] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[4-(pirimidin-2-il)-1,4-oxazepan-6-il]benzamida [224] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [224])
[1937]
[1939] (1) Síntesis de (S)-6-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]-1,4-oxazepano-4-carboxilato de terc-butilo [224-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [224-1])
[1942]
[1944] A una solución del compuesto [99-1] (100 mg) en diclorometano (1,4 ml) se le añadieron 4-dimetilaminopiridina (56 mg), EDC (88 mg) y (S)-6-amino-1,4-oxazepano-6-carboxilato de terc-butilo (108 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (89 mg) en forma de un aceite incoloro.
[1945] IEN-EM: 438,2 [M+H]<+>
[1946] (2) Síntesis de dihidrocloruro de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(1,4-oxazepan-6-il)benzamida [224-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [224-2])
[1949]
[1951] A una solución del compuesto [224-1] (89 mg) en acetato de etilo (0,5 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (0,4 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (82 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1952] IEN-EM: 338,2 [M+H]<+>
[1953] (3) Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[4-(pirimidin-2-il)-1,4-oxazepan-6-il]benzamida [224]
[1954] A una solución del compuesto [224-2] (14,0 mg) en NMP (0,5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (139 mg) y 2-cloropirimidina (15,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6,70 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[1955] IEN-EM: 416,3 [M+H]<+>
[1956] Ejemplo 225
[1957] Síntesis de (R)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[4-(pirimidin-2-il)-1,4-oxazepan-6-il]benzamida [225] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [225])
[1960]
[1962] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 224, usando (R)-6-amino-1,4-oxazepano-6-carboxilato de terc-butilo en lugar de (S)-6-amino-1,4-oxazepano-6-carboxilato de terc-butilo.
[1964] IEN-EM: 416,3 [M+H]<+>
[1965] Ejemplo 226
[1966] Síntesis de (S)-N-[1-(6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [226] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [226])
[1969]
[1971] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 193, usando 2,6-difluoropiridina en lugar de (2-cloropirimidin-5-il)metanol.
[1972] IEN-EM: 403,2 [M+H]<+>
[1973] Ejemplo 227
[1974] Síntesis de (S)-N-[1-(6-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [227] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [227])
[1975]
[1977] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 193, usando 4,6-dicloropirimidina en lugar de (2-cloropirimidin-5-il)metanol.
[1978] IEN-EM: 420,1 [M+H]<+>
[1979] Ejemplo 228
[1980] Síntesis de (S)-N-[1-(6-cloropiridazin-3-il)pirrolidin-3-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [228] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [228])
[1983]
[1985] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 193, usando 3,6-dicloropiridazina en lugar de (2-cloropirimidin-5-il)metanol.
[1986] IEN-EM: 420,2 [M+H]<+>
[1987] Ejemplo 229
[1988] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il]benzamida [229] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [229])
[1991]
[1993] A una solución del compuesto [227] (5,0 mg) en THF (0,3 ml) se le añadieron borohidruro de sodio (1,4 mg), N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,8 µl) y PdCl2(dppf) (9,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[1994] IEN-EM: 386,2 [M+H]<+>
[1995] Ejemplo 230
[1996] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(piridazin-3-il)pirrolidin-3-il]benzamida [230] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [230])
[1999]
[2001] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [228] según el método del Ejemplo 229.
[2002] IEN-EM: 386,2 [M+H]<+>
[2003] Ejemplo 231
[2004] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-3-il]benzamida [231]
[2005] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [231])
[2008]
[2011] A una solución del compuesto [191-2] (40 mg) en acetonitrilo (0,5 ml) se le añadieron isotiocianato de metilo (12 mg) y DIPEA (63 µl) a temperatura ambiente, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Después, se añadieron 1,3-propano sultona (22 µl) y trietilamina (53 µl) a 100 °C, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después, se añadió azida sódica (81 mg) a 100 °C, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,3 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2012] IEN-EM: 390,2 [M+H]<+>
[2013] Ejemplo 232
[2014] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-3-il]benzamida [232] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [232])
[2015]
[2017] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 231, usando isotiocianato de etilo en lugar de isotiocianato de metilo.
[2018] IEN-EM: 404,2 [M+H]<+>
[2019] Ejemplo 233
[2020] Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [233] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [233])
[2023]
[2025] (1) Síntesis de 2-[(2,4-dimetoxibencil)oxi]-6-fluoropiridina [233-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [233-1])
[2028]
[2030] A una solución de alcohol 2,4-dimetoxibencílico (1,46 g) en DMF (29 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (382 mg) y 2,6-difluoropiridina (1,00 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,08 g) en forma de un sólido de color blanco.
[2031] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,62 (dd, J = 8,1, 8,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,49-6,48 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (s, 3H).
[2032] (2) Síntesis de (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(6-oxo-1,6-dihidropiridin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [233] A una solución del compuesto [191-2] (20 mg) en NMP (0,5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (101 mg) y el compuesto [233-1] (33 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (4,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2033] IEN-EM: 401,2 [M+H]<+>
[2034] Ejemplo 234
[2035] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(1-propionilpiperidin-4-il)benzamida [234] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [234])
[2038]
[2040] A una solución del compuesto [142] (30 mg) en DMF (0,5 ml) se le añadieron ácido propiónico (12 µl), DIPEA (78 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (65 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color rosa.
[2041] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 2H), 8,03-8,01 (m, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,07-4,06 (m, 1H), 3,89-3,86 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,37-2,32 (m, 2H), 1,90-1,81 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 0,99 (t, J 7,4 Hz, 3H).
[2042] IEN-EM: 378,2 [M+H]<+>
[2043] Ejemplo 235
[2044] Síntesis de N-[1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [235] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [235])
[2047]
[2049] A una solución del compuesto [142] (50 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron ácido ciclopropanocarboxílico (100 µl), DIPEA (100 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (100 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (40 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2050] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,36-4,25 (m, 2H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,79-2,65 (m, 1H), 2,05-1,82 (m, 3H), 1,52-1,42 (m, 2H), 0,73-0,69 (m, 4H).
[2051] IEN-EM: 390,2 [M+H]<+>
[2052] Ejemplo 236
[2053] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il]benzamida [236] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [236])
[2056]
[2058] A una solución del compuesto [142] (60 mg) en THF (1,0 ml)/diclorometano (1,5 ml) se le añadieron DIPEA (103 µl), acetato de sodio (17 mg), 3-oxetanona (16 mg) y cianoborohidruro de sodio (48 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2059] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,591H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, (d, J = 5,6, 3,6 J = 3,2 Hz,1H), 8,09 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,53 (dd, J =6,4, 6,2 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 6,4, 6,2 Hz, 2H), 3,88-3,75 (m, (m, 1H), 4H), 3,41-3,35 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 2H), 1,89-1,801,64-1,54 (m, 2H).
[2060] IEN-EM: 378,2 [M+H]<+>
[2061] Ejemplo 237
[2062] Síntesis de N-[1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [237] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [237])
[2065]
[2067] A una solución del compuesto [142] (30 mg) en NMP (0,5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (124 mg) y 2-cloro-1,3,4-tiadiazol (30 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 90 °C durante 20 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2068] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,81 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,17-4,09 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H).
[2069] IEN-EM: 406,1 [M+H]<+>
[2070] Ejemplo 238
[2071] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(imidazo[1,2-a]piridin-5-il)piperidin-4-il]benzamida [238] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [238])
[2072]
[2075] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 237, usando 5-cloroimidazo[1,2-a]piridina en lugar de 2-cloro-1,3,4-tiadiazol.
[2076] IEN-EM: 438,2 [M+H]<+>
[2077] Ejemplo 239
[2078] Síntesis de N-[1-(1-etil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [239] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [239])
[2081]
[2083] A una solución del compuesto [142] (100 mg) en acetonitrilo (0,83 ml) se le añadieron isotiocianato de etilo (28 µl) y DIPEA (127 µl) a temperatura ambiente, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 30 minutos. Después, se añadieron 1,3-propano sultona (44 µl) y trietilamina (104 µl) a 100 °C, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. Después, se añadió azida sódica (163 mg) a 100 °C, el recipiente se cerró herméticamente y, después, la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2084] IEN-EM: 418,2 [M+H]<+>
[2085] Ejemplos 240 a 243
[2086] Cada compuesto de los Ejemplos 240 a 243 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método mostrado en el Ejemplo 239. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[2087]
[2090] Ejemplo 244
[2092] Síntesis de N-[1-(3-cloro-4-metoxibencil)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [244] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [244] )
[2095]
[2098] A una solución del compuesto [142] (20 mg) en diclorometano (0,5 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (3,0 mg) y 3-cloro-4-metoxibenzaldehído (20 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (34 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,9 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2099] IEN-EM: 476,2 [M+H]
[2100] Ejemplo 245
[2101] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il]benzamida [245] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [245])
[2104]
[2106] A una solución del compuesto [142] (21 mg) en DMF (0,5 ml) se le añadieron DIPEA (27 µl), ácido 2-hidroxiisobutírico (7,5 mg) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (31 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2107] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,56 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 5,35 (s, 1H), 4,84-4,34 (m, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,20-2,66 (m, 2H), 1,87-1,84 (m, 2H), 1,52-1,44 (m, 2H), 1,33 (s, 6H).
[2108] IEN-EM: 408,2 [M+H]<+>
[2109] Ejemplo 246
[2110] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(3,3,3-trifluoropropanoil)piperidin-4-il]benzamida [246] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [246])
[2113]
[2115] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 245, usando ácido 3,3,3-trifluoropropiónico en lugar de ácido 2-hidroxiisobutírico.
[2116] IEN-EM: 432,2 [M+H]<+>
[2117] Ejemplo 247
[2118] Síntesis de N-(1-cianopiperidin-4-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [247] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [247])
[2119]
[2121] A una solución del compuesto [142] (100 mg) en diclorometano (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (255 µl) y bromuro de cianógeno (379 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (92 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2122] IEN-EM: 347,1 [M+H]<+>
[2123] Ejemplo 248
[2124] Síntesis de N-[1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [248] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [248])
[2127]
[2129] A una solución del compuesto [247] (87 mg) en DMF (2,0 ml) se le añadieron azida sódica (253 mg) e hidrocloruro de trietilamina (253 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (21 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2130] IEN-EM: 390,2 [M+H]<+>
[2131] Ejemplo 249
[2132] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2-metil-2 H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [249] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [249])
[2135]
[2138] A una solución del compuesto [248] (19 mg) en DMF (0,5 ml) se le añadieron carbonato de potasio (20 mg) y yoduro de metilo (5,0 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2139] IEN-EM: 404,2 [M+H]<+>
[2140] Ejemplo 250
[2141] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [250] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [250])
[2144]
[2146] (1) Síntesis de N-[1-(4-formil-1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin--4-il)benzamida [250-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [250-1])
[2149]
[2152] A una solución del compuesto [142] (14 mg) en DMSO (0,2 ml) se le añadieron DIPEA (12 µl), carbonato de cesio (10 mg) y 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído (10 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150 °C durante 6 horas usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con tolueno. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,5 mg) en forma de un aceite de color pardo.
[2153] IEN-EM: 430,2 [M+H]<+>
[2154] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [250]
[2155] A una solución del compuesto [250-1] (2,5 mg) en metanol (0,2 ml) se le añadió monohidrato del ácido ptoluenosulfónico (0,1 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 20 minutos usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,0 mg) en forma de un sólido de color pardo.
[2156] IEN-EM: 402,2 [M+H]<+>
[2157] Ejemplo 251
[2158] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-il]benzamida [251] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [251])
[2159]
[2161] (1) Síntesis de 4-azida-1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidina [251-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [251-1])
[2164]
[2167] A una solución de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-ol (16 mg) obtenido mediante un método descrito en la bibliografía (documento WO 2011/143645) en diclorometano (0,5 ml) se le añadieron trietilamina (23 µl) y cloruro de metanosulfonilo (33 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en DMF (0,3 ml)/THF (0,3 ml) se le añadió azida sódica (28 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[2168] IEN-EM: 207,2 [M+H]<+>
[2169] (2) Síntesis de 1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-amina [251-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [251-2])
[2172]
[2174] A una solución del compuesto [251-1] (9,3 mg) en etanol (0,5 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 10 % (4,8 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,4 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2175] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 6,76 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,23-3,20 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 3H), 2,68 (a, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H).
[2176] (3) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piperidin-4-il]benzamida [251]
[2177] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [251-2] según el método de la etapa (2) del Ejemplo 99.
[2178] IEN-EM: 402,2 [M+H]
[2179] Ejemplo 252
[2180] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piperidin-4-il]benzamida [252] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [252])
[2181]
[2183] A una solución del compuesto [142] (113 mg) en DMSO (0,9 ml) se le añadieron 4-yodo-1-metilpirazol (30,0 mg), DIPEA (98,0 µl), L-prolina (13,0 mg), carbonato de potasio (100 mg) y yoduro de cobre (I) (11,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 23 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10,7 mg) en forma de un sólido de color naranja.
[2184] IEN-EM: 402,2 [M+H]<+>
[2185] Ejemplo 253
[2186] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[4-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-5-il]piperidin-4-il}benzamida [253] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [253])
[2189]
[2191] (1) Síntesis de N-[1-(4-formil-1-metil-1H-imidazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [253-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [253-1])
[2194]
[2196] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según la etapa (1) del Ejemplo 250, usando 5-cloro-1-metil-1H-imidazol-4-carbaldehído obtenido mediante un método descrito en la bibliografía (documento WO 2010/132999) en lugar de 5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehído.
[2197] IEN-EM: 430,2 [M+H]<+>
[2198] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[4-(hidroximetil)-1-metil-1H-imidazol-5-il]piperidin-4-il}benzamida [253]
[2199] A una solución del compuesto [253-1] (33 mg) en metanol (0,8 ml) se le añadió borohidruro de sodio (12 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2200] IEN-EM: 432,2 [M+H]<+>
[2201] Ejemplo 254
[2202] Síntesis del 2-{4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]piperidin-1-il]oxazol-5-carboxilato de etilo [254] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [254])
[2205]
[2208] A una solución del compuesto [142] (53 mg) en acetonitrilo (0,65 ml) se le añadieron 2-cloro-1,3-oxazol-5-carboxilato de etilo (28 mg) y carbonato de potasio (90 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (42 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2209] IEN-EM: 461,2 [M+H]<+>
[2210] Ejemplo 255
[2211] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(hidroximetil)oxazol-2-il]piperidin-4-il}benzamida [255] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [255])
[2214]
[2216] A una solución del compuesto [254] (4,7 mg) en etanol (0,3 ml) se le añadieron borohidruro de sodio (1,8 mg) y cloruro de litio (2,2 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,9 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2217] IEN-EM: 419,2 [M+H]<+>
[2218] Ejemplo 256
[2219] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)benzamida [256] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [256])
[2220]
[2222] A una solución del compuesto [99-1] (239 mg) en DMF (3,3 ml) se le añadieron DIPEA (680 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (471 mg) y trans-4-aminociclohexanol (150 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (206 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2223] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,77-3,73 (m, 1H), 3,43-3,31 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 4H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H).
[2224] IEN-EM: 337,2 [M+H]<+>
[2225] Ejemplo 257
[2226] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]benzamida [257] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [257])
[2229]
[2232] (1) Síntesis de trans-4-(dibencilamino)ciclohexano-1-carboxilato de metilo [257-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [257-1])
[2235]
[2237] A una solución de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (387 mg) en acetonitrilo (6,7 ml) se le añadieron carbonato de potasio (1,11 g) y bromuro de bencilo (598 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 9 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (344 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2238] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,36-7,35 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 3,63-3,62 (m, 7H), 2,55-2,49 (m, 1H), 2,23-2,17 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 4H), 1,43-1,30 (m, 4H).
[2239] IEN-EM: 338,6 [M+H]<+>
[2240] (2) Síntesis de 1-[trans-4-(dibencilamino)ciclohexil]ciclopropan-1-ol [257-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [257-2])
[2241]
[2243] A una solución del compuesto [257-1] (238 mg) en THF (23,5 ml) se le añadió tetraisopropóxido de titanio (620 µl) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. A esta mezcla de reacción, se le añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (4,23 ml) durante 5 minutos, y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (186 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2244] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,38-7,36 (m, 4H), 7,30-7,26 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 3,62 (s, 4H), 2,54-2,47 (m, 1H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,83-1,80 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,42-1,32 (m, 2H), 1,26-1,16 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 1H), 0,68-0,66 (m, 2H), 0,42-0,39 (m, 2H).
[2245] IEN-EM: 336,1 [M+H]<+>
[2246] (3) Síntesis de 1-(trans-4-aminociclohexil)ciclopropan-1-ol [257-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [257-3])
[2249]
[2252] A una solución del compuesto [257-2] (185 mg) en etanol (6,9 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (37,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (81,8 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2253] RMN de<1>H /400 MHz, CDCl<3>) d: 2,67-2,59 (m, 1H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 1,13-1,03 (m, 2H), 0,95-0,87 (m, 1H), 0,72-0,69 (m, 2H), 0,46-0,43 (m, 2H).
[2254] IEN-EM: 156,3 [M+H]<+>
[2255] (4) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]benzamida [257]
[2256] A una solución del compuesto [99-1] (59 mg) en DMF (0,82 ml) se le añadieron DIPEA (209 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (137 mg) y el compuesto [257-3] (38 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color naranja.
[2257] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10-8,08 (m, 2H), 8,01-7,99 (m, 2H), 7,72 (dd, J = 5,5,0,9 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,74-3,72 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,36-1,31 (m, 4H), 0,94-0,89 (m, 1H), 0,50-0,47 (m, 2H), 0,36-0,33 (m,2H).
[2258] IEN-EM: 377,2 [M+H]<+>
[2259] Ejemplo 258
[2260] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida [258] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [258])
[2261]
[2264] (1) Síntesis de 1-({[trans-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}metil)ciclopropan-1-ol [258-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [258-1])
[2267]
[2269] A una solución del compuesto [64-1] (398 mg) en THF (32 ml) se le añadieron tetraisopropóxido de titanio (852 µl) y una solución de bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (5,82 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (45,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2270] IEN-EM: 366,3 [M+H]<+>
[2271] (2) Síntesis de 1-{[(trans-4-aminociclohexil)oxi]metil}ciclopropan-1-ol [258-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [258-2])
[2274]
[2277] A una solución del compuesto [258-1] (45 mg) en etanol (0,5 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (20 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (25 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2278] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) d: 3,51 (s, 2H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,94-1,91 (m, 2H), 1,33-1,21 (m, 4H), 0,71-0,68 (m, 2H), 0,57-0,50 (m, 2H).
[2279] IEN-EM: 186,2 [M+H]<+>
[2280] (3) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-droxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida [258] A una solución del compuesto [99-1] (13 mg) en DMF (0,5 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (23 mg), DIPEA (9,1 µl) y el compuesto [258-2] (9,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el (6,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2281] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) d: 8,53 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99-7,98 (m, 5H), 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,19 (d, J =1,1 Hz, 1H), 3,94-3,88 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,47-3,43 (m, 1H), 2,17-2,14 (m, 2H), 2,07-2,04 (m, 2H), 1,52 1,35 (m, 4H), 0,71-0,68 (m, 2H), 0,59-0,56 (m, 2H).
[2282] IEN-EM: 407,3 [M+H]<+>
[2283] Ejemplo 259
[2284] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida [259] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [259])
[2287]
[2289] A una solución del compuesto [99-1] (50 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (116 mg), DIPEA (142 µl) y trans-4-amino-1-metilciclohexanol (35 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color pardo rojizo.
[2290] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,29 (a, 1H), 3,87-3,79 (m, 1H), 1,78-1,75 (m, 2H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,54-1,41 (m, 4H), 1,16 (s, 3H).
[2291] IEN-EM: 351,2 [M+H]<+>
[2292] Ejemplo 260
[2293] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida [260] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [260])
[2296]
[2298] A una solución del compuesto [99-1] (30 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (160 mg), DIPEA (64 µl) e hidrocloruro de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-ol (49 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (31 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2299] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,58 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,92 (d, J= 8,2 Hz,2H), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,34-7,33 (m, 1H), 3,51 (a, 1H), 2,07-2,03 (m, 6H), 1,64-1,60 (m, 6H). IEN-EM: 363,2 [M+H]<+>
[2300] Ejemplos 261 a 285
[2301] Cada compuesto de los Ejemplos 261 a 285 mostrados en las siguientes Tablas se sintetizó según el método del Ejemplo 260. La estructura, el nombre y la IEN-ES del compuesto de cada Ejemplo se muestran en las siguientes Tablas.
[2302]
[2303]
[2304]
[2305]
[2306]
[2308] Ejemplo 286
[2309] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(metoxi-d3)ciclohexil]benzamida [286] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [286])
[2310]
[2312] (1) Síntesis de trans-N,N-dibencil-4-(metoxi-d3)ciclohexano-1-amina [286-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [286-1])
[2315]
[2317] A una solución del compuesto [64-1] (200 mg) en THF (3,4 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (82 mg) y yoduro de metilo-d3 (60 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (199 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2318] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,37-7,18 (m, 10H), 3,61 (s, 4H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,58-2,47 (m, 1H), 2,09-2,03
[2319] (m, 2H), 1,96-1,90 (m, 2H), 1,41-1,37 (m, 2H), 1,13-1,02 (m, 2H).
[2320] IEN-EM: 313,3 [M+H]<+>
[2321] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(metoxi-d3)ciclohexil]benzamida [286]
[2322] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [286-1] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2323] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 8,00 (dd, J = 6,9, 1,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J =5,5 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,07-2,02 (m, 2H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,26-1,19 (m, 2H). IEN-EM: 354,2 [M+H]<+>
[2324] Ejemplo 287
[2325] Síntesis de N-(trans-4-etoxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [287] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [287])
[2328]
[2330] (1) Síntesis de trans-N,N-dibencil-4-etoxi-ciclohexano-1-amina [287-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [287-1])
[2331]
[2334] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según la etapa (1) del Ejemplo 286, usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo-d3.
[2335] IEN-EM: 324,3 [M+H]<+>
[2336] (2) Síntesis de N-(trans-4-etoxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [287]
[2337] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [287-1] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2338] IEN-EM: 365,2 [M+H]<+>
[2339] Ejemplo 288
[2340] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)benzamida [288] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [288])
[2343]
[2346] (1) Síntesis de trans-N,N-dibencil-4-isopropoxiciclohexano-1-amina [288-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [288-1])
[2349]
[2351] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según la etapa (1) del Ejemplo 286, usando yoduro de isopropilo en lugar de yoduro de metilo-d3.
[2352] IEN-EM: 338,3 [M+H]<+>
[2353] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)benzamida [288]
[2354] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [288-1] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2355] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,51 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,00-7,99 (m, 5H), 7,61 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 3,93-3,86 (m, 1H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,40-3,38 (m, 1H), 2,06-2,04 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 4H), 1,13 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
[2356] IEN-EM: 379,3 [M+H]
[2357] Ejemplo 289
[2358] Síntesis de N-(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [289] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [289])
[2361]
[2363] (1) Síntesis de trans-4-(dibencilamino)-1-etilciclohexan-1-ol [289-1-a] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [289-1-a]) y cis-4-(dibencilamino)-1-etilciclohexan-1-ol [289-1-b] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [289-1-b])
[2366]
[2369] A una solución de 4-(dibencilamino)ciclohexanona (1,0 g) en tolueno (15 ml) se le añadió una solución de trietilaluminio 1,1 M en tolueno (6,8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió gota a gota una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (4,5 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título [289-1-a] (96 mg) y el compuesto del título [289-1-b] (102 mg) en forma de sólidos de color blanco.
[2370] Compuesto [289-1-a]
[2371] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,35-7,17 (m, 10H), 3,63 (s, 4H), 2,57-2,53 (m, 1H), 1,77-1,75 (m, 4H), 1,54 (c, J 7,5 Hz, 2H), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[2372] IEN-EM: 324,2 [M+H]<+>
[2373] Compuesto [289-1-b]
[2374] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,38-7,18 (m, 10H), 3,66 (s, 4H), 2,48-2,44 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 6H), 1,39 (c, J 7,5 Hz, 2H), 1,28-1,18 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[2375] IEN-EM: 324,2 [M+H]<+>
[2376] (2) Síntesis de N-(trans-4-etil-4-hidroxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [289]
[2377] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [289-1-a] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2378] IEN-EM: 365,2 [M+H]<+>
[2379] Ejemplo 290
[2380] Síntesis de N-(cis-4-etil-4-hidroxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [290] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [290])
[2381]
[2384] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [289-1-b] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2385] IEN-EM: 365,2 [M+H]<+>
[2386] Ejemplo 291
[2387] Síntesis de N-(cis-4-ciclopropil-4-hidroxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [291] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [291])
[2390]
[2393] (1) Síntesis de cis-1-ciclopropil-4-(dibencilamino)ciclohexan-1-ol [291-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [291-1])
[2394] A una solución de 4-(dibencilamino)ciclohexanona (500 mg) en THF (57 ml) se le añadió una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio 0,7 M en THF (14,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (104 mg) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM: 336,2 [M+H]<+>
[2395] (2) Síntesis de N-(cis-4-ciclopropil-4-hidroxiciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [291]
[2396] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [291-1] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2397] IEN-EM: 377,3 [M+H]<+>
[2398] Ejemplo 292
[2399] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(cis-4-hidroxi-4-isopropilciclohexil)benzamida [292] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [292])
[2402]
[2405] (1) Síntesis de cis-4-(dibencilamino)-1-isopropilciclohexan-1-ol [292-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [292-1])
[2408]
[2410] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según la etapa (1) del Ejemplo 291, usando una solución de cloruro de isopropilmagnesio 2 M en THF en lugar de una solución de bromuro de ciclopropilmagnesio 0,7 M en THF.
[2411] IEN-EM: 338,3 [M+H]<+>
[2412] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(cis-4-hidroxi-4-isopropilciclohexil)benzamida [292]
[2413] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [292-1] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[2414] IEN-EM: 379,3 [M+H]<+>
[2415] Ejemplo 293
[2416] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(cis-4-hidroxicicloheptil)benzamida [293] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [293])
[2419]
[2421] (1) Síntesis de hidrocloruro de cis-4-aminocicloheptano-1-ol [293-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [293-1])
[2424]
[2426] A una solución de N-(4-oxocicloheptil)carbamato de terc-butilo (120 mg) en metanol (5,4 ml) se le añadió borohidruro de sodio (31 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (2,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (85 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[2427] IEN-EM: 130,2 [M+H]<+>
[2428] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(cis-4-hidroxicicloheptil)benzamida [293]
[2429] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [293-1] según el método del Ejemplo 190.
[2430] IEN-EM: 351,2 [M+H]<+>
[2431] Ejemplo 294
[2432] Síntesis de N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [294] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [294])
[2435]
[2437] (1) Síntesis de N-(trans-4-aminociclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [294-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [294-1])
[2440]
[2442] A una solución del compuesto [99-1] (50 mg) en metanol (2,0 ml)/tolueno (1,0 ml) se le añadieron cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (290 mg) y trans-1,4-ciclohexanodiamina (150 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (30 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2443] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,29-8,28 (m, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,33-7,32 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,28 (a, 2H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 4H), 1,41-1,32 (m, 2H), 1,18-1,12 (m, 2H).
[2444] IEN-EM: 336,2 [M+H]<+>
[2445] (2) Síntesis de N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [294] A una solución del compuesto [294-1] (14 mg) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se le añadieron DIPEA (15 µl) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (40 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2446] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 5,96 (t, J = 63,0 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,44-2,38 (m, (m, 1H), 2H).1,97-1,83 (m, 5H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,15-1,10
[2447] IEN-EM: 400,3 [M+H]<+>
[2448] Ejemplo 295
[2449] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(oxetan-3-ilamino)ciclohexil]benzamida [295] (en lo sucesivo en la presente memoria,
[2450] denominada compuesto [295])
[2451]
[2454] A una solución del compuesto [294-1] (53 mg) en diclorometano (1,6 ml)/DMF (1,0 ml) se le añadieron acetato de sodio (54 mg), 3-oxetanona (16 mg) y cianoborohidruro de sodio (50 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2455] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 6,2, 5,9 Hz, 2H), 4,30 (dd, J = 6,2, 5,9 Hz, 2H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,76-3,68 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 1H), 1,89-1,75 (m, 4H), 1,40-1,31 (m, 2H), 1,15-1,06 (m, 2H).
[2456] IEN-EM: 392,2 [M+H]<+>
[2457] Ejemplo 296
[2458] Síntesis de N-(trans-4-acetamidociclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [296] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [296])
[2461]
[2463] A una solución del compuesto [294-1] (10 mg) en acetato de etilo (0,5 ml) se le añadieron anhídrido acético (36 µl) y DIPEA (65 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2464] IEN-EM: 378,2 [M+H]<+>
[2465] Ejemplo 297
[2466] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)ciclohexil]benzamida [297] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [297])
[2469]
[2471] A una solución del compuesto [296] (10 mg) en piridina (0,2 ml) se le añadió azida de difenilfosfato (72 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 115 °C durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,0 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2472] IEN-EM: 403,2 [M+H]<+>
[2473] Ejemplo 298
[2474] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-propionamidociclohexil)benzamida [298] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [298])
[2477]
[2479] A una solución del compuesto [294-1] (20 mg) en THF (0,6 ml) se le añadieron piridina (16 µl) y cloruro de propionilo (6,8 µl) a 0 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,2 mg) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM: 392,2 [M+H]<+>
[2480] Ejemplo 299
[2481] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-oxopirrolidin-1-il)ciclohexil]benzamida [299] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [299])
[2484]
[2486] A una solución del compuesto [294-1] (67 mg) en 1,4-dioxano (0,7 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (21 mg) y cloruro de 4-clorobutirilo (34 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 48 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2487] IEN-EM: 404,3 [M+H]<+>
[2488] Ejemplo 300
[2489] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-oxopiperidin-1-il)ciclohexil]benzamida [300] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [300])
[2490]
[2492] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 299, usando cloruro de 5-cloropentanoílo en lugar de cloruro de 4-clorobutirilo.
[2493] IEN-EM: 418,3 [M+H]<+>
[2494] Ejemplo 301
[2495] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-(2-metoxietil)amino]ciclohexil}benzamida [301] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [301])
[2498]
[2500] A una solución del compuesto [294-1] (35 mg) en 1,4-dioxano (1,0 ml) se le añadieron 2-bromoetil metil éter (12 µl) y carbonato de potasio (43 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 8 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2501] IEN-EM: 394,2 [M+H]<+>
[2502] Ejemplo 302
[2503] Síntesis de N-{trans-4-[(1,1-difluoropropan-2-il)amino]ciclohexil}-4-(furo[3,2-c]piridin--4-il)benzamida [302] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [302])
[2506]
[2508] A una solución del compuesto [294-1] (17 mg) en diclorometano (0,3 ml) se le añadieron 1,1-difluoroacetona (4,5 µl) y cianoborohidruro de sodio (31 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2509] IEN-EM: 414,2 [M+H]<+>
[2510] Ejemplo 303
[2511] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-oxociclohexil)benzamida [303] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [303])
[2514]
[2517] A una solución del compuesto [256] (165 mg) en diclorometano (5,0 ml) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (270 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (104 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2518] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,90-1,74 (m, 2H).
[2519] IEN-EM: 335,2 [M+H]<+>
[2520] Ejemplo 304
[2521] Síntesis de N-[trans-4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)ciclohexil]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [304] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [304])
[2524]
[2526] A una solución del compuesto [303] (6,1 mg) en diclorometano (0,3 ml) se le añadieron hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (3,2 mg) y acetato de sodio (2,1 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió triacetoxiborohidruro de sodio (20 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2527] IEN-EM: 412,3 [M+H]<+>
[2528] Ejemplo 305
[2529] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-morfolinociclohexil)benzamida [305] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [305])
[2532]
[2533] A una solución del compuesto [303] (10 mg) en diclorometano (0,3 ml) se le añadieron morfolina (3,7 µl) y acetato de sodio (3,4 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió cianoborohidruro de sodio (20 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en capa fina preparativa para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2534] IEN-EM: 406,2 [M+H]<+>
[2535] Ejemplo 306
[2536] Síntesis de N-[trans-4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)ciclohexil]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [306] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [306])
[2539]
[2542] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 305, usando hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina en lugar de morfolina.
[2543] IEN-EM: 426,3 [M+H]<+>
[2544] Ejemplo 307
[2545] Síntesis de N-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [307] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [307])
[2548]
[2551] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según el Ejemplo 305, usando hidrocloruro de 4,4-difluoropiperidina en lugar de morfolina.
[2552] IEN-EM: 440,3 [M+H]
[2553] Ejemplo 308
[2554] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxipropil)ciclohexil]benzamida [308] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [308])
[2555]
[2557] (1) Síntesis de N-(trans-4-formilciclohexil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [308-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [308-1])
[2560]
[2562] A una solución del compuesto [120] (133 mg) en diclorometano (1,3 ml) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (242 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (101 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[2563] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,59 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 3,89-3,66 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 2,07-1,83 (m, 4H), 1,51-1,20 (m, 4H).
[2564] IEN-EM: 349,2 [M+H]<+>
[2565] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxipropil)ciclohexil]benzamida [308]
[2566] A una solución del compuesto [308-1] (45 mg) en THF (0,4 ml) se le añadió una solución de bromuro de etilmagnesio 1 M en dietil éter (650 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2567] IEN-EM: 379,2 [M+H]<+>
[2568] Ejemplo 309
[2569] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)ciclohexil]benzamida [309] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [309])
[2572]
[2574] A una solución del compuesto [308-1] (20 mg) en THF (0,5 ml) se le añadieron (trifluorometil)trimetilsilano (34 µl) y fluoruro de cesio (35 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2575] IEN-EM: 419,2 [M+H]<+>
[2576] Ejemplo 310
[2577] Síntesis de N-[trans-4-(difluorometil)ciclohexil]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [310] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [310])
[2580]
[2582] A una solución del compuesto [308-1] (70 mg) en diclorometano (2,0 ml) se le añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (39 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (27 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2583] IEN-EM: 371,3 [M+H]<+>
[2584] Ejemplo 311
[2585] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-metoxietoxi)ciclohexil]benzamida [311] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [311])
[2588]
[2590] A una solución del compuesto [256] (30 mg) en THF (0,5 ml) se le añadieron hidruro de sodio al 60 % (41 mg) y 2-bromoetil metil éter (62 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2591] IEN-EM: 395,2 [M+H]<+>
[2592] Ejemplo 312
[2593] Síntesis de 4-(6-clorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [312] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [312])
[2594]
[2596] (1) Síntesis del 4-[4-(etoxicarbonil)fenil]furo[3,2-c]piridina=5-óxido [312-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [312-1])
[2599]
[2602] A una solución del compuesto [64-5] (2,23 g) en cloroformo (16,6 ml) se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (2,16 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se le añadieron una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución saturada de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (2,06 g) en forma de un sólido de color blanco. IEN-EM: 284,2 [M+H]<+>
[2603] (2) Síntesis de 4-(6-clorofuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [312-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [312-2])
[2606]
[2609] Al compuesto [312-1] (2,06 g) se le añadió cloruro de fosforilo (24,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio enfriada con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (752 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[2610] IEN-EM: 302,1 [M+H]<+>
[2611] (3) Síntesis de ácido 4-(6-clorofuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [312-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [312-3])
[2612]
[2614] A una solución del compuesto [312-2] (322 mg) en metanol (10,6 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (5,3 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M (5,3 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (285 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2615] IEN-EM: 274,2 [M+H]<+>
[2616] (4) Síntesis de 4-(6-clorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [312] A una solución del compuesto [312-3] (285 mg) en DMF (5,0 ml) se le añadieron DIPEA (195 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (490 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (213 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (414 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2617] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) d: 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,07-8,00 (m, 4H), 7,94 (s, 1H), 7,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,93-1,82 (m, 4H), 1,38-1,28 (m, 2H), 1,21-1,04 (m, 9H).
[2618] IEN-EM: 413,3 [M+H]<+>
[2619] Ejemplo 313
[2620] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-vinilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [313] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [313])
[2623]
[2626] A una solución del compuesto [312] (46 mg) en 1-propanol (1,1 ml) se le añadieron trifluoroborato de vinilo y potasio (30 mg), bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (7,9 mg) y trietilamina (31 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2627] IEN-EM: 405,4 [M+H]<+>
[2628] Ejemplo 314
[2629] Síntesis de 4-(6-etilfuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [314] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [314])
[2632]
[2634] A una solución del compuesto [313] (17 mg) en metanol (1,0 ml) se le añadió carbono activado con paladio al 5 % (17 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos en atmósfera de hidrógeno. La materia insoluble se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (3,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2635] IEN-EM: 407,4 [M+H]<+>
[2636] Ejemplo 315
[2637] Síntesis de 4-(6-aminofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [315] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [315])
[2640]
[2643] A una solución del compuesto [312] (41 mg) en tolueno (2,0 ml) se le añadieron imina de benzofenona (34 µl), acetato de paladio (II) (2,3 mg), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (13 mg) y carbonato de cesio (82 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 17 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió cloroformo, y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un aceite de color amarillo parduzco (69 mg). Después, a una solución del aceite obtenido en THF (2,0 ml) se le añadió ácido clorhídrico 1 M (100 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 1 M de hidróxido de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (26 mg) en forma de un sólido de color amarillo. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99-7,93 (m, 4H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,99 (a, 2H), 4,04 (s, 1H), 3,77-3,67 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 4H), 1,37-1,27 (m, 2H), 1,22-1,04 (m, 9H).
[2644] IEN-EM: 394,4 [M+H]<+>
[2645] Ejemplo 316
[2646] Síntesis de 4-(6-fluorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [316] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [316])
[2647]
[2650] A una solución del compuesto [312] (41 mg) en DMSO (2,0 ml) se le añadió fluoruro de cesio (456 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 180 °C durante 24 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2651] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m, 2H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,37-1,28 (m, 2H), 1,21-1,04 (m, 9H).
[2652] IEN-EM: 397,4 [M+H]<+>
[2653] Ejemplo 317
[2654] Síntesis de 4-(6-cianofuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [317] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [317])
[2657]
[2660] A una solución del compuesto [312] (41 mg) en N,N-dimetilacetamida (2,0 ml) se le añadieron cianuro de cinc (16 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (18 mg) y 2-diclohexilfosfino-2',4',6'-trisopropilbifenilo (19 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 130 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice de fase inversa para proporcionar el compuesto del título (34 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2661] IEN-EM: 404,4 [M+H]<+>
[2662] Ejemplo 318
[2663] Síntesis de 4-(4-{[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]carbamoil}fenil)furo[3,2-c]piridina-6-carboxamida [318] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [318])
[2664]
[2667] A una solución del compuesto [317] (16 mg) en terc-butanol (1,3 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (67 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 40 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo/n-hexano y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (6,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2668] IEN-EM: 422,4 [M+H]<+>
[2669] Ejemplo 319
[2670] Síntesis de 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [319] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [319])
[2673]
[2676] (1) Síntesis de 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]benzoato de etilo [319-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [319-1])
[2679]
[2681] A una solución del compuesto [312-2] (30 mg) en 1,4-dioxano (1,8 ml)/agua (0,20 ml) se le añadieron trifluoroborato de potasio(acetoximetil)(54 mg), paladio(0) bis(dibencilidenacetona) (5,8 mg), 2-diclohexilfosfino-2', 6'-diisopropoxibifenilo (11 mg) y carbonato de cesio (98 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 6 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6,9 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
[2682] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,22-8,20 (m, 2H), 8,06-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,43 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (a, 1H), 1,44 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[2683] IEN-EM: 298,3 [M+H]<+>
[2684] (2) Síntesis de ácido 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]benzoico [319-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [319-2])
[2687]
[2689] A una solución del compuesto [319-1] (6,9 mg) en metanol (1,0 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (0,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M (0,5 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (6,3 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[2690] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15-8,09 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,55 (a, 1H), 4,75 (s, 2H).
[2691] IEN-EM: 270,3 [M+H]<+>
[2692] (3) Síntesis de 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [319]
[2693] A una solución del compuesto [319-2] (5,9 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (8,2 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (21 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (9,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (5,4 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2694] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,30 (d,J = 8,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = (s, 2,4 Hz, 1H), 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 8,01-7,98 (m, 2H), (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,54 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H), 1,22-1,04 (m, 9H).
[2695] IEN-EM: 409,4 [M+H]<+>
[2696] Ejemplo 320
[2697] Síntesis de 4-[6-(hidroximetil-d2)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [320] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [320])
[2700]
[2703] (1) Síntesis de 4-(6-vinilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [320-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [320-1])
[2704]
[2707] A una solución del compuesto [312-2] (37 mg) en 1-propanol (1,2 ml) se le añadieron trifluoroborato de vinilo y potasio (33 mg), bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (8,7 mg) y trietilamina (34 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de un aceite de color amarillo.
[2708] IEN-EM: 294,2 [M+H]<+>
[2709] (2) Síntesis de 4-[6-(formil-d)furo[3,2-c]piridin-4-il]benzoato de etilo [320-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [320-2])
[2712]
[2714] A una solución del compuesto [320-1] (22 mg) en acetona (0,60 ml)/agua (0,20 ml) se le añadieron N-óxido de N-metilmorfolina (13 mg) y una solución acuosa de tetraóxido de osmio al 4 % (37 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 2,6-lutidina (17 µl) y peryodato de sodio (32 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color amarillo (27 mg). Posteriormente, a una solución del sólido obtenido en metanol (0,90 ml) se le añadió borodeuteruro de sodio (6,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color pardo (33 mg). Después, a una solución del sólido obtenido en diclorometano (1,1 ml) se le añadió 1,1,1-triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benzoyodoxol-3(1H)-ona (peryodinano de Dess-Martin) (72 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (13 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2715] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,41-7,37 (m, 2H), 7,28 (dd, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 7,18-7,16 (m, 1H), 6,94 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,41-6,40 (m, 1H), 3,61-3,59 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 3H).
[2716] IEN-EM: 297,2 [M+H]<+>
[2717] (3) Síntesis de ácido 4-[6-(hidroximetil-d2)furo[3,2-c]piridin-4-il]benzoico [320-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [320-3])
[2718]
[2720] A una solución del compuesto [320-2] (13 mg) en metanol (0,50 ml) se le añadió borodeuteruro de sodio (2,2 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (21 mg). Posteriormente, a una solución del sólido obtenido en metanol (0,70 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (172 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M, y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (9,3 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2721] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,96-7,95 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H).
[2722] IEN-EM: 272,1 [M+H]
[2723] (4) Síntesis de 4-[6-(hidroximetil-d2)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [320]
[2724] A una solución del compuesto [320-3] (4,0 mg) en DMF (0,50 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (6,9 mg), DIPEA (2,7 ul) y 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (3,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,9 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2725] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) d: 8,04-7,94 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 7,17-7,16 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,48-1,17 (m, 11H).
[2726] IEN-EM: 411,2 [M+H]<+>
[2727] Ejemplo 321
[2728] Síntesis de 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [321] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [321])
[2731]
[2733] (1) Síntesis de 4-(6-clorofuro[3,2-c]piridin-4-il)-3-fluorobenzoato de metilo [321-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [321-1])
[2734]
[2737] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [125-1] según los métodos de las etapas (1) y (2) del Ejemplo 312.
[2738] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 7,99-7,97 (m, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 3,98 (s, 3H).
[2739] IEN-EM: 306,2 [M+H]<+>
[2740] (2) Síntesis de 3-fluoro-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [321-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [321-2])
[2743]
[2745] A una solución del compuesto [321-1] (100 mg) en 1,4-dioxano (6,50 ml) se le añadieron carbonato de cesio (318 mg), bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (23,1 mg) y 2,4,6-trimetilboroxina (137 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (90,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2746] IEN-EM: 286,3 [M+H]<+>
[2747] (3) Síntesis de 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [321]
[2748] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [321-2] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 312.
[2749] IEN-EM: 411,5 [M+H]<+>
[2750] Ejemplo 322
[2751] Síntesis de 3-fluoro-4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [322] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [322])
[2754]
[2755] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [321-1] según los métodos de las etapas (1) a (3) del Ejemplo 319.
[2756] IEN-EM: 427,3 [M+H]<+>
[2757] Ejemplo 323
[2758] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]benzamida [323] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [323])
[2761]
[2763] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [125-2] según el método de la etapa (2) del Ejemplo 99.
[2764] IEN-EM: 422,3 [M+H]<+>
[2765] Ejemplo 324
[2766] Síntesis de N-[1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [324] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [324])
[2769]
[2771] A una solución del compuesto [125-2] (26 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (19 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-amina (22 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (39 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2772] IEN-EM: 408,3 [M+H]<+>
[2773] Ejemplo 325
[2774] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)benzamida [325] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [325])
[2775]
[2778] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [125-2] según el método del Ejemplo 256.
[2779] IEN-EM: 355,3 [M+H]<+>
[2780] Ejemplo 326
[2781] Síntesis de N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [326] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [326])
[2784]
[2787] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [125-2] según los métodos de las etapas (1) y (2) del Ejemplo 294.
[2788] IEN-EM: 418,3 [M+H]<+>
[2789] Ejemplo 327
[2790] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]benzamida [327] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [327])
[2793]
[2795] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [125-2] según el método de la etapa (4) del Ejemplo 257.
[2796] IEN-EM: 395,3 [M+H]<+>
[2797] Ejemplo 328
[2798] Síntesis de (S)-3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [328] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [328])
[2799]
[2802] (1) Síntesis de dihidrocloruro de (S)-1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-amina [328-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [328-1])
[2805]
[2808] A una solución de (3 S)-(-)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (186 mg) en DMF (2,0 ml) se le añadieron carbonato de cesio (358 mg) y 2-cloropirimidina (115 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 150 °C durante 10 segundos usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar un sólido de color blanco (216 mg). Posteriormente, a una solución del sólido obtenido en acetato de etilo (4,1 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en acetato de etilo (4,1 ml) a temperatura ambiente. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después, el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (190 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2809] IEN-EM: 165,2 [M+H]
[2810] (2) Síntesis de (S)-3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [328] A una solución del compuesto [125-2] (26 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (56 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto [328-1] (31 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (20 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento. IEN-EM: 404,2 [M+H]<+>
[2811] Ejemplo 329
[2812] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida [329] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [329])
[2815]
[2817] A una solución del compuesto [125-2] (26 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (19 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto [64-4] (24 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Además, a la mezcla de reacción se le añadieron DIPEA (19 µl) y el compuesto [64-4] (24 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (36 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2818] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86-7,77 (m, 4H), 6,97-6,96 (m, 1H), 4,21 (s, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 3H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,06 (s, 6H).
[2819] IEN-EM: 427,3 [M+H]<+>
[2820] Ejemplo 330
[2821] Síntesis de N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [330] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [330])
[2824]
[2826] (1) Síntesis de 4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [330-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [330-1])
[2829]
[2831] A una solución del compuesto [312-2] (546 mg) en 1,4-dioxano (18,0 ml) se le añadieron carbonato de cesio (1,77 g), bis[di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina]dicloropaladio (II) (64,0 mg) y 2,4,6-trimetilboroxina (758 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (460 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2832] IEN-EM: 282,2 [M+H]
[2833] (2) Síntesis de ácido 4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [330-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [330-2])
[2834]
[2837] A una solución del compuesto [330-1] (460 mg) en metanol (16 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (8,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M (8,0 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (205 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2838] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13-8,09 (m, 4H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H).
[2839] IEN-EM: 254,2 [M+H]<+>
[2840] (3) Síntesis de N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [330] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [330-2] según el método de la etapa (2) del Ejemplo 99.
[2841] IEN-EM: 418,3 [M+H]<+>
[2842] Ejemplo 331
[2843] Síntesis de N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [331] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [331])
[2846]
[2848] (1) Síntesis de dihidrocloruro de trans-N1-(2,2-difluoroetil)ciclohexano-1,4-diamina [331-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [331-1])
[2851]
[2854] A una solución de (trans-4-aminociclohexil)carbamato de terc-butilo (214 mg) en 1,4-dioxano (3,3 ml) se le añadieron DIPEA (340 µl) y trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (159 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (222 mg). Posteriormente, a una solución del sólido obtenido en metanol (4,0 ml) se le añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en 1,4-dioxano (4,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después, el residuo obtenido se suspendió en acetato de etilo/metanol, y el sólido se recogió mediante filtración para proporcionar el compuesto del título (158 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2855] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,69 (a, 2H), 8,16 (a,3H), 6,49 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,15 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,51-1,32 (m, 4H).
[2856] (2) Síntesis de N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [331] A una solución del compuesto [330-2] (13 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (28 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (24 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió el compuesto [331-1] (16 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2857] IEN-EM: 414,3 [M+H]
[2858] Ejemplo 332
[2859] Síntesis de (S)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida [332] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [332])
[2862]
[2865] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [330-2] según el método de la etapa (2) del Ejemplo 328.
[2866] IEN-EM: 400,3 [M+H]<+>
[2867] Ejemplo 333
[2868] Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [333] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [333])
[2871]
[2873] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [330-2] según el método del Ejemplo 256.
[2874] IEN-EM: 351,4 [M+H]<+>
[2875] Ejemplo 334
[2876] Síntesis de N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [334] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [334])
[2877]
[2879] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [330-2] según el método de la etapa (4) del Ejemplo 257.
[2880] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32 (d, J = 8,4 Hz,1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06-8,04 (m, 2H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,29-7,28 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,91-1,86 (m, 2H), 1,74-1,69 (m, 2H), 1,39-1,29 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 1H), 0,50-0,47 (m, 2H), 0,36-0,33 (m, 2H).
[2881] IEN-EM: 391,4 [M+H]<+>
[2882] Ejemplo 335
[2883] Síntesis de N-[1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [335] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [335])
[2886]
[2888] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [330-2] según el método del Ejemplo 324.
[2889] IEN-EM: 404,4 [M+H]<+>
[2890] Ejemplo 336
[2891] Síntesis de N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [336] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [336])
[2894]
[2896] (1) Síntesis de 4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de etilo [336-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [336-1])
[2897]
[2900] A una solución del compuesto [5-1] (133 mg) en THF (2,5 ml) se le añadió hidruro de sodio al 60 % (24 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (97 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (140 mg) en forma de un aceite incoloro.
[2901] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,21-8,19 (m, 2H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,42 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H).
[2902] IEN-EM: 397,4 [M+H]<+>
[2903] (2) Síntesis de ácido 4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [336-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [336-2])
[2906]
[2909] A una solución del compuesto [336-1] (136 mg) en metanol (3,4 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (1,7 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M (1,7 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (114 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2910] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,32-8,29 (m, 2H), 8,06-8,02 (m, 3H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 8,0 Hz, 2H), -0,05 (s, 9H). IEN-EM: 369,4 [M+H]<+>
[2911] (3) Síntesis de N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [336-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [336-3])
[2914]
[2917] A una solución del compuesto [336-2] (37 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron DIPEA (19 µl) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-amina (23 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (45 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2918] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,39-8,36 (m, 4H), 8,07-8,05 (m, 2H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 5,63 (s, 2H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,48 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,07-3,01 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H), 0,82 (t, J = 8,4 Hz, 2H), -0,10 (s, 9H).
[2919] IEN-EM: 529,5 [M+H]<+>
[2920] (4) Síntesis de N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [336]
[2921] Al compuesto [336-3] (28 mg) se le añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en THF (533 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 60 °C durante 26 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (8,1 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2922] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,71 (a, 1H), 8,39-8,36 (m, 3H), 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08-8,06 (m, 2H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,61 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,68-4,64 (m, 2H), 4,19-4,10 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 2H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,56-1,46 (m, 2H).
[2923] IEN-EM: 399,4 [M+H]<+>
[2924] Ejemplo 337
[2925] Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [337] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [337])
[2928]
[2931] (1) Síntesis de ácido 4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [337-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [337-1])
[2934]
[2937] A una solución del compuesto [5-1] (533 mg) en metanol (20 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se añadió ácido clorhídrico 2 M (10 ml), y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (427 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento.
[2938] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,18-8,16 (m, 2H), 8,12-8,10 (m, 2H), 7,87-7,86 (m, 1H), 7,79 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,99-6,98 (m, 1H).
[2939] IEN-EM: 239,3 [M+H]<+>
[2940] (2) Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [337]
[2941] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [337-1] según el método del Ejemplo 256.
[2942] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,68 (s, 1H), 8,29-8,25 (m, 2H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz,
[2943] 2H), 7,56-7,55 (m, 1H), 7,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,79-6,78 (m, 1H), 4,52 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,79-3,72 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 4H), 1,46-1,34 (m, 2H), 1,30-1,20 (m, 2H).
[2944] IEN-EM: 336,2 [M+H]<+>
[2945] Ejemplo 338
[2946] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [338] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [338])
[2949]
[2951] A una solución de 4-cloro-6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (33 mg) en etanol (2,7 ml)/agua (1,3 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (101 mg), carbonato de potasio (36 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (6,5 mg) a temperatura ambiente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (10 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2952] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,50 (a, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05-8,03 (m, 2H), 7,97-7,95 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,71 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,78-3,68 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,92-1,82 (m, 4H), 1,38-1,29 (m, 2H), 1,22-1,01 (m, 9H).
[2953] IEN-EM: 392,4 [M+H]
[2954] Ejemplo 339
[2955] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [339] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [339])
[2958]
[2961] A una solución de 4-cloro-7-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (33 mg) en etanol (2,7 ml)/agua (1,3 ml) se le añadieron el compuesto [2-1] (101 mg), carbonato de potasio (36 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (6,5 mg) a temperatura ambiente a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (14 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2962] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,06 (s, 1H), 7,98-7,93 (m, 4H), 7,46-7,45 (m, 1H), 6,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,90-3,83 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 2H), 1,47-1,17 (m, 11H).
[2963] IEN-EM: 392,4 [M+H]<+>
[2964] Ejemplo 340
[2965] Síntesis de 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [340] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [340])
[2968]
[2971] (1) Síntesis de 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoato de metilo [340-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [340-1])
[2974]
[2976] A una solución de 4-cloro-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (153 mg) en metanol (6,6 ml)/agua (3,3 ml) se le añadieron ácido 2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenilborónico (218 mg), carbonato de potasio (152 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (32,5 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (113 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2977] RMN de<1>H (400 MHz, CDCl<3>) δ: 8,60 (a, 1H), 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,99-7,96 (m, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,31-7,30 (m, 1H), 6,60-6,59 (m, 1H), 3,97 (s, 3H).
[2978] IEN-EM: 271,3 [M+H]<+>
[2979] (2) Síntesis de ácido 3-fluoro-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzoico [340-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [340-2])
[2982]
[2984] A una solución del compuesto [340-1] (113 mg) en metanol (4,2 ml) se le añadió una solución acuosa 2 M de hidróxido de sodio (2,1 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió ácido clorhídrico 2 M. El sólido resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (68,5 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2985] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,45 (d, J 6,4 Hz, 1H), 8,01-7,86 (m, 5H), 6,72 (s, 1H).
[2986] IEN-EM: 257,2 [M+H]
[2987] (3) Síntesis de 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [340]
[2988] A una solución de 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-al (20 mg) en DMF (5,0 ml) se le añadieron DIPEA (19 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) y el compuesto [340-2] (26 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. DIPEA (19 µl), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (47 mg) y 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol (20 mg) se le añadieron a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,0 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[2989] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,68 (a, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,83-7,73 (m, 3H), 7,51-7,50 (m, 1H), 7,46-7,45 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,75-3,69 (m, 1H), 1,93-1,90 (m, 2H), 1,85-1,83 (m, 2H), 1,36-1,28 (m, 2H), 1,22-1,04 (m, 9H).
[2990] IEN-EM: 396,4 [M+H]<+>
[2991] Ejemplo 341
[2992] Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [341] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [341])
[2995]
[2997] (1) Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzamida [341-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [341-1])
[3000]
[3002] El compuesto del título se sintetizó mediante un método según la etapa (1) del Ejemplo 2, usando trans-4-aminociclohexanol en lugar de 2-(trans-4-aminociclohexil)propan-2-ol.
[3003] IEN-EM: 346,4 [M+H]<+>
[3004] (2) Síntesis de N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [341]
[3005] A una solución de 4-clorotieno[3,2-c]piridina (30 mg) en etanol (0,75 ml)/agua (0,75 ml) se le añadieron el compuesto [341-1] (92 mg), carbonato de potasio (32 mg) y [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)-4,5-dihidroimidazol-2-ilideno]cloro[3-fenilalil]paladio (II) (34 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 120 °C durante 30 minutos en atmósfera de argón usando un reactor de microondas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (18 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3006] IEN-EM: 353,3 [M+H]<+>
[3007] Ejemplo 342
[3008] Síntesis de N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [342] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [342])
[3009]
[3011] A una solución del compuesto [330-2] (9,7 mg) en DMF (0,80 ml) se le añadieron DIPEA (9,8 µl), el compuesto [64-4] (7,2 mg) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió trietilamina (10 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,7 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3012] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,07-8,05 (m, 2H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 4,22 (s, 1H), 3,84-3,74 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,03-2,01 (m, 2H), 1,89-1,86 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H), 1,06 (s, 6H).
[3013] IEN-EM: 423,4 [M+H]<+>
[3014] Ejemplo 343
[3015] Síntesis de N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [343] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [343])
[3018]
[3020] A una solución del compuesto [330-2] (20 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (37 mg), DIPEA (35 µl) e hidrocloruro de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-ol (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3021] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,12-8,11 (m, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,92-7,90 (m, 2H), 7,72-7,71 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 4,29 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,05-2,03 (m, 6H), 1,62-1,59 (m, 6H).
[3022] IEN-EM: 377,3 [M+H]<+>
[3023] Ejemplo 344
[3024] Síntesis de N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [344] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [344])
[3025]
[3027] A una solución del compuesto [330-2] (20 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (37 mg), DIPEA (15 µl) y trans-4-amino-1-metilciclohexanol (13 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3028] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) 1H), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,26-7,25 (m, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 1,75-1,73 (m, 2H), 1,58-1,41 (m, 6H), 1,13 (s, 3H). IEN-EM: 365,3 [M+H]<+>
[3029] Ejemplo 345
[3030] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida [345] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [345])
[3033]
[3035] A una solución del compuesto [125-2] (20 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (37 mg), DIPEA (32 µl) e hidrocloruro de 4-aminobiciclo[2.2.2]octan-1-ol (18 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (25 mg) en forma de un sólido de color blanco amarillento. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,60 (dd, J = 5,7, 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,83-7,77 (m, 5H), 6,94-6,93 (m, 1H), 4,31 (s, 1H), 2,07-2,03 (m, 6H), 1,64-1,60 (m, 6H).
[3036] IEN-EM: 381,2 [M+H]<+>
[3037] Ejemplo 346
[3038] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida [346] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [346])
[3041]
[3042] A una solución del compuesto [125-2] (20 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (37 mg), DIPEA (15 µl) y trans-4-amino-1-metilciclohexanol (13 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (23 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3043] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,62-8,59 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 4H), 6,96-6,95 (m, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 1,76-1,41 (m, 8H), 1,16 (s, 3H).
[3044] IEN-EM: 369,3 [M+H]<+>
[3045] Ejemplo 347
[3046] Síntesis de 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida [347] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [347])
[3049]
[3051] A una solución del compuesto [125-2] (22 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (37 mg), DIPEA (15 µl) y el compuesto [258-2] (12 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color amarillo.
[3052] RMN de<1>H (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,90-7,76 (m, 4H), 6,92-6,90 (m, 1H), 5,24 (s, 1H), 3,84-3,71 (m, 1H), 3,42 (s, 2H), 3,29-3,27 (m, 1H), 2,05-2,02 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,45-1,33 (m, 2H), 1,27-1,20 (m, 2H), 0,55-0,52 (m, 2H), 0,46-0,43 (m, 2H).
[3053] IEN-EM: 425,3 [M+H]<+>
[3054] Ejemplo 348
[3055] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida [348]
[3056] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [348])
[3059]
[3062] (1) Síntesis de cis-4-(dibencilamino)ciclohexan-1-ol [348-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [348-1])
[3063] A una solución de hidrocloruro de cis-4-aminociclohexan-1-ol (3,0 g) en acetonitrilo (40 ml) se le añadieron bromuro de bencilo (5,2 ml) y carbonato de potasio (11 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (3,8 g) en forma de un sólido de color blanco.
[3064] IEN-EM: 296,4 [M+H]
[3065] (2) Síntesis de 2-{[cis-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}acetato de terc-butilo [348-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [348-2])
[3068]
[3071] A una solución del compuesto [348-1] (1,0 g) en DMF (5,0 ml) se le añadieron bromoacetato de terc-butilo (1,0 ml) e hidruro de sodio al 60 % (320 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Además, a la mezcla de reacción se le añadieron bromoacetato de terc-butilo (1,0 ml) e hidruro de sodio al 60 % (320 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 55 °C durante 90 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (550 mg) en forma de un aceite incoloro.
[3072] IEN-EM: 410,4 [M+H]<+>
[3073] (3) Síntesis de 1-{[cis-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}-2-metilpropan-2-ol [348-3] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [348-3])
[3076]
[3079] A una solución del compuesto [348-2] (400 mg) en THF (2,0 ml) se le añadió una solución de bromuro de metilmagnesio 3 M en dietil éter (3,2 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (134 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3080] IEN-EM: 368,4 [M+H]<+>
[3081] (4) Síntesis de 1-[(cis-4-aminociclohexil)oxi]-2-metilpropan-2-ol [348-4] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [348-4])
[3084]
[3086] A una solución del compuesto [348-3] (134 mg) en etanol (1,0 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (26,0 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (64,2 mg) en forma de un aceite de color negro.
[3087] IEN-EM: 188,3 [M+H]<+>
[3088] (5) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida [348]
[3089] A una solución del compuesto [99-1] (29 mg) en DMF (1,0 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (51 mg), DIPEA (20 µl) y el compuesto [348-4] (20 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (6,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3090] RMN de<1>H (400 MHz, CD3OD) δ: 8,53 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,01-7,98 (m, 5H), 7,63 (dd, J = 5,5, 0,9 Hz, 1H), 7,21-7,20 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 1H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,25 (s, 2H), 2,03-2,00 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 4H), 1,62-1,55 (m, 2H), 1,23 (s, 6H).
[3091] IEN-EM: 409,4 [M+H]<+>
[3092] Ejemplo 349
[3093] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)benzamida [349] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [349])
[3096]
[3099] A una solución del compuesto [99-1] (48 mg) en DMF (1,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (86 mg), DIPEA (68 µl) e hidrocloruro de 4-aminobiciclo[2.2.1]octan-1-ol (30 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (38 mg) en forma de un sólido de color blanco rojizo.
[3100] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (dd, J = 5,6, 3,2 Hz, 1H), 8,43-8,42 (m, 1H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,07 (d, J 8,2 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 2,00-1,85 (m, 6H), 1,72-1,55 (m, 4H).
[3101] IEN-EM: 349,3 [M+H]<+>
[3102] Ejemplo 350
[3103] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-hidroxi-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [350] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [350])
[3106]
[3108] (1) Síntesis de cis-4-(dibencilamino)-1-etinilciclohexan-1-ol [350-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [350-1])
[3109]
[3111] A una solución de trimetilsililacetileno (2,1 ml) en THF (20 ml) se le añadió una solución de n-butilitio 1,55 M en hexano (9,9 ml) gota a gota a -78 °C, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 4-(dibencilamino)ciclohexanona (1,5 g) en THF (40 ml) gota a gota a -78 °C durante 10 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (2,0 g). Posteriormente, a una solución del sólido obtenido en metanol (50 ml) se le añadió carbonato de potasio (1,1 g) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (1,5 g) en forma de un sólido de color blanco.
[3112] IEN-EM: 320,3 [M+H]<+>
[3113] (2) Síntesis de cis-4-(dibencilamino)-1-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexan-1-ol [350-2] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [350-2])
[3116]
[3118] A una solución del compuesto [350-1] (290 mg) en THF (6,0 ml)/ácido sulfúrico diluido al 20 % (3,0 ml) se le añadió sulfato de mercurio(II) (53 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa 5 M de hidróxido de sodio, y la mezcla se extrajo con dietil éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido de color blanco (304 mg). Posteriormente, al sólido obtenido se le añadió una solución de cloruro de metilmagnesio 3 M en THF (6,0 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se le añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (236 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3119] IEN-EM: 354,4 [M+H]<+>
[3120] (3) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-hidroxi-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [350] El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto [350-2] según los métodos de las etapas (3) y (4) del Ejemplo 257.
[3121] IEN-EM: 395,3 [M+H]<+>
[3122] Ejemplo 351
[3123] Síntesis de N-(4-cianociclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida [351] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [351])
[3124]
[3127] A una solución del compuesto [99-1] (50 mg) en DMF (1,6 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (103 mg), DIPEA (109 µl) e hidrocloruro de 4-aminobiciclo[2.2.2]octano-1-carbonitrilo (30 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (46 mg) en forma de un sólido de color naranja.
[3128] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,94-7,89 (m, 3H), 7,72 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 12H).
[3129] IEN-EM: 372,3 [M+H]<+>
[3130] Ejemplo 352
[3131] Síntesis de 4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida [352] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [352])
[3134]
[3136] A una solución del compuesto [351] (20 mg) en terc-butanol (0,60 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (248 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a 80 °C durante 21 horas. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (11 mg) en forma de un sólido de color blanco. RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06-8,04 (m, 2H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,78-7,77 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 5,9, 0,9 Hz, 1H), 7,34-7,33 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 1,98-1,94 (m, 6H), 1,78-1,74 (m, 6H).
[3137] IEN-EM: 390,4 [M+H]<+>
[3138] Ejemplo 353
[3139] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{cis-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida [353] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [353])
[3142]
[3143] (1) Síntesis de 1-({[cis-4-(dibencilamino)ciclohexil]oxi}metil)ciclopropan-1-ol [353-1] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominado compuesto [353-1])
[3146]
[3148] A una solución del compuesto [348-2] (1,06 g) en THF (30 ml) se le añadieron tetraisopropóxido de titanio (7,70 ml) y una solución de bromuro de etilmagnesio 1 M en THF (15,5 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas en atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (160 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3149] IEN-EM: 366,4 [M+H]<+>
[3150] (2) Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{cis-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida [353] A una solución del compuesto [353-1] (160 mg) en etanol (1,0 ml) se le añadió carbono activado con hidróxido de paladio al 20 % (40 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. A una solución del residuo obtenido en DMF (0,8 ml) se le añadieron el compuesto [99-1] (20 mg), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (39 mg) y DIPEA (16 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (9,2 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3151] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,58 (dd, J = 5,5, 2,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,08-8,02 (m, 4H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 3,88-3,80 (m, 1H), 3,54-3,53 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 1,89-1,48 (m, 8H), 0,57-0,52 (m, 2H), 0,50-0,46 (m, 2H).
[3152] IEN-EM: 407,4 [M+H]<+>
[3153] Ejemplo 354
[3154] Síntesis de 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida [354] (en lo sucesivo en la presente memoria, denominada compuesto [354])
[3157]
[3160] A una solución del compuesto [99-1] (20 mg) en DMF (0,8 ml) se le añadieron hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolinocarbenio (39 mg), DIPEA (109 µl) e hidrocloruro de cis-2-(4-aminociclohexil)propan-2-ol (30 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (21 mg) en forma de un sólido de color blanco.
[3161] RMN de<1>H (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,59 (dd, J = 5,7, 2,1 Hz, 1H), 8,24-8,23 (m, 1H), 8,10-8,07 (m, 3H), 8,01 7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 4,07-3,99 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,60-1,37 (m, 6H), 1,23-1,15 (m, 1H), 1,05 (s, 6H).
[3162] IEN-EM: 379,4 [M+H]<+>
[3163] Ejemplo 355
[3164] La actividad inhibidora de H-PGDS de cada compuesto del Ejemplo se midió según el método publicado por LIN, Jianget al. (documento WO 2007/041634).
[3165] Se mezcló H-PGDS humana recombinante (concentración final: 1,0 nM) expresada enE. colien un tampón de ensayo que contenía Tris-HCl 20 mM (pH 8,0), cloruro de magnesio 2 mM, glutatión reducido 2 mM y yglobulina 0,5 mg/ml, y se dispensaron 150 µl de la mezcla en un tubo de PCR de 8 tiras (BM Equipment Co., Ltd.). Se añadieron compuestos de ensayo (compuestos de Ejemplo) (16,5 µl) a diversas concentraciones disueltos en DMSO y la mezcla se preincubó durante 15 minutos en hielo.
[3166] Se dispensó prostaglandina H2 (concentración final: 25 µM)
[3167] (Cayman Chemical) en otro tubo de PCR de 8 tiras y el disolvente se secó y se solidificó usando un concentrador de vacío (Thermo Fisher Scientific). A la prostaglandina H2 seca y solidificada se le añadieron 50 µl del tampón de ensayo que contenía H-PGDS y cada compuesto de ensayo después de la preincubación, y la mezcla se hizo reaccionar en hielo durante 1 minuto. Se añadieron 45 µl de esta mezcla a 45 µl de una solución de parada (solución acuosa de ácido cítrico 50 mM que contenía cloruro de hierro a una concentración final de 4 mg/ml) para detener la reacción. Después, la solución de reacción se desproteinizó, se añadió a una placa de 96 pocillos profundos cuadrados (SHONANMARUHACHI STEC Co., Ltd.) y se midió la concentración de prostaglandina D2 en la solución de reacción mediante CL-EM/EM. Como instrumento de medida se usó TQD de ACQUITY (marca registrada) (Waters).
[3168] Se calculó la actividad de producción de prostaglandina D2 (%) en el grupo con cada compuesto de ensayo cuando un valor obtenido restando la cantidad de producción de prostaglandina D2 en el grupo sin enzima, que es la producción inespecífica de prostaglandina D2, de la cantidad de producción de prostaglandina D2 en el grupo sin compuesto de ensayo (grupo de adición de DMSO) en cada tubo de PCR de 8 tiras es del 100 %. A partir del valor de actividad calculado, se determinó la concentración del compuesto de ensayo que inhibe la producción de prostaglandina D2 en un 50 % (CI<50>). Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación. Tabla 1
[3169] [Tabla 6-1]
[3172]
[3173]
[3175] [Tabla 6-2]
[3177]
[3178]
[3180] [Tabla 6-3]
[3182]
[3184] [Tabla 6-4]
[3186]
[3187]
[3189] [Tabla 6-5]
[3191]
[3192]
[3194] [Tabla 6-6]
[3196]
[3197]
[3199] [Tabla 6-7]
[3202]
[3204] [Tabla 6-8]
[3207]
[3208]
[3210] [Tabla 6-9]
[3212]
[3213]
[3215] [Tabla 6-10]
[3217]
[3218]
[3220] [Tabla 6-11]
[3223]
[3225] [Tabla 6-12]
[3228]
[3229] Los resultados del ensayo indican que el compuesto de la presente invención presenta actividad inhibidora de la H-PGDS.
[3231] A continuación se muestra la relación de correspondencia entre cada compuesto de los Ejemplos 1 a 354 y la Fórmula (I).
[3233]
[3236]
[3237]
[3238]
[3239]
[3240]
[3241]
[3242]
[3243]
[3244]
[3245]
[3246]
[3247]
[3248]
[3249]
[3250]
[3251]
[3252]
[3253]
[3254]
[3255]
[3256]
[3257]
[3258]
[3259]
[3260]
[3261]
[3262]
[3263]
[3264]
[3265]
[3266]
[3267]
[3268]
[3269]
[3270]
[3271]
[3272]
[3273]
[3274]
[3275]
[3276]
[3277]
[3278]
[3279]
[3280]
[3281]
[3282]
[3283]
[3284]
[3285]
[3286]
[3287]
[3288]
[3289]
[3290]
[3291]
[3292]
[3293]
[3294]
[3295]
[3296]
[3297]
[3298]
[3299]
[3300]
[3301]
[3302]
[3303]
[3304]
[3305]
[3306]
[3307]
[3308]
[3310] Aplicabilidad industrial
[3311] El compuesto de la presente invención tiene actividad inhibidora de la H-PGDS y, por lo tanto, puede usarse como agente terapéutico o agente preventivo para una enfermedad que implica a la H-PGDS.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en donde en la Fórmula (I),
R<1>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>;
R<2>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo carbamoílo, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>o un grupo alcoxi C<1-6>;
R<3>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico o un grupo halo amino cíclico;
R<4>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>o un grupo di alquilamino C<1-6>;
R<5>representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>o un grupo hidroxi alquilo C<1-6>;
W representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo representado por la Fórmula general: -N(R<6>)-;
R<6>representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C<1-6>; y
X representa un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (halo alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo amino alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilamino C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo carbamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilcarbamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo sulfamoil alquilo C<1-6>, un grupo (mono alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo (di alquilsulfamoil C<1-6>) alquilo C<1-6>o un grupo representado por la Fórmula general (II):
en donde en la Fórmula general (II),
la línea ondulada representa el punto de unión al átomo de nitrógeno,
L<1>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>o un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>;
el anillo Y representa un grupo arilo C<6-10>, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo C<3-10>o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (en donde el grupo cicloalquilo C<3-10>y el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros están opcionalmente condensados con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forman un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro), en donde el grupo heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo bicíclico en el que el anillo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina;
cada R<7>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo formilo, un grupo imino, un grupo azida, un grupo hidrazino, un grupo nitro, un grupo oxetanilamino, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo hidroxihalo alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo halo alcanoílo C<2-7>, un grupo hidroxi alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo hidroxi alcoxi C<1-6>, un grupo alquiltio C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo mono (halo alquil C<1-6>)amino, un grupo alcoxicarbonilo C<2-7>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo hidroxi cicloalquilo C<3-6>, un grupo (hidroxi cicloalquilo C<3-6>) alcoxi C<1-6>, un grupo cicloalquilcarbonilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo;
L<2>representa un enlace sencillo, un grupo alcanodiílo C<1-6>, un grupo hidroxi alcanodiílo C<1-6>, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo;
el anillo Z representa un grupo fenilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, o forma opcionalmente un grupo de anillo biciclo o un grupo de anillo espiro), en donde el grupo heteroarilo es un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, o un anillo bicíclico en el que el anillo monocíclico está condensado con un anillo de benceno o un anillo de piridina;
cada R<8>representa independientemente un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo sulfanilo, un grupo amino, un grupo carbamoílo, un grupo sulfamoílo, un grupo carboxi, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo alquilo C<1-6>, un grupo alquenilo C<2-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) alquilo C<1-6>, un grupo alcanoílo C<2-7>, un grupo alquilsulfonilo C<1-6>, un grupo alcoxi C<1-6>, un grupo halo alcoxi C<1-6>, un grupo mono alquilamino C<1-6>, un grupo di alquilamino C<1-6>, un grupo alcoxicarbonilo C<2-7>, un grupo mono alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo di alquilcarbamoílo C<1-6>, un grupo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo halo alquilsulfoniloxi C<1-6>, un grupo mono alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo di alquilsulfamoílo C<1-6>, un grupo mono alcanoilamino C<2-7>, un grupo (alcanoil C<2-7>) alquilamino C<1-6>, un grupo di alcanoilamino C<2-7>, un grupo mono alquilsulfonilamino C<1-6>, un grupo mono (alcoxicarbonil C<2-7>)amino, un grupo cicloalquilo C<3-6>, un grupo éter cíclico, un grupo amino cíclico, un grupo halo amino cíclico o un grupo oxo; m representa 0, 1, 2 o 3;
n representa 0, 1 o 2; y
p representa 0 o 1;
y en donde "grupo éter cíclico" significa un grupo en donde los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de oxígeno; "grupo amino cíclico" significa un grupo en el que los átomos de carbono que constituyen el anillo del "grupo cicloalquilo C<3-6>" están sustituidos con 1 o 2 átomos de nitrógeno y hay presente una valencia libre en el átomo de nitrógeno; "grupo halo amino cíclico" significa el "grupo amino cíclico" en el que cualesquier posiciones sustituibles están sustituidas con 1 o 2 o más átomos de halógeno iguales o diferentes; y "grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros" significa un grupo cíclico alifático que tiene de 4 a 10 átomos que constituyen el anillo y que contiene 1 o 2 o más heteroátomos seleccionados de forma idéntica o diferente del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre.
2. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es un grupo representado por la Fórmula general (II):
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión al átomo de nitrógeno, y
L<1>, el anillo Y, R<7>, L<2>, el anillo Z, R<8>, m, n y p son como se definió anteriormente.
3. El compuesto según la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L<1>es un enlace sencillo o un grupo metileno.
4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 1.
5. El compuesto según la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general (III):
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
* representa el punto de unión a L<2>,
R<7>y m son como se definió anteriormente, y
el anillo A es un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros que contiene nitrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 4 o 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>,
* representa el punto de unión a L<2>, y R<7>y m son como se definió anteriormente.
7. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 0.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L<2>es un enlace sencillo.
9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene nitrógeno.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Z es un grupo representado por la Fórmula general:
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<2>,
R<8>y n son como se definió anteriormente, y
R<9>es un grupo alquilo C<1-6>, un grupo halo alquilo C<1-6>, un grupo hidroxi alquilo C<1-6>, un grupo (alcoxi C<1-6>) C<1-6>o un grupo cicloalquilo C<3-6>.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0.
13. El compuesto según la reivindicación 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo cicloalquilo C<3-10>(el grupo cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro) o un grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros (el grupo heterociclilo de 4 a 10 miembros está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro).
14. El compuesto según la reivindicación 12 o 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo cicloalquilo C<3-10>(el grupo cicloalquilo C<3-10>está opcionalmente condensado con un anillo de benceno o un anillo de heteroarilo para formar un grupo de anillo condensado, u opcionalmente forma un grupo de anillo bicíclico o un grupo de anillo espiro).
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>, y
R<7>y m son como se definió anteriormente.
16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
(en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>, y
R<7>y m son como se definió anteriormente).
17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Y es un grupo representado por la Fórmula general:
en donde
la línea ondulada representa el punto de unión a L<1>, y
R<7>es como se definió anteriormente.
18. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde m es 1 o 2.
19. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un átomo de oxígeno o un grupo representado por la Fórmula general: -N(R<6>)- (en donde R<6>es como se definió anteriormente).
20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un átomo de oxígeno.
21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es un grupo representado por la Fórmula general: -N(R<6>)- (en donde R<6>es como se definió anteriormente).
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -NH-.
23. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<5>es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
24. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, R<2>y R<4>son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C<1-6>.
25. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<3>es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C<1-6>o un grupo hidroxi alquilo C<1-6>.
26. El compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de (1) a (49) a continuación:
(1) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(2) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(tieno[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(3) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi) ciclohexil]benzamida;
(4) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il) piperidin-4-il]benzamida;
(5) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}benzamida;
(6) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
(7) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida;
(8) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(9) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(10) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il) piperidin-4-il]benzamida;
(11) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]benzamida;
(12) (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il]benzamida;
(13) (S)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{1-[5-(hidroximetil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}benzamida;
(14) N-(croman-3-ilmetil)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(15) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(1-propionilpiperidin-4-il)benzamida;
(16) N-[1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(17) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(oxetan-3-il) piperidin-4-il]benzamida;
(18) N-[1-(1,3,4-tiadiazol-2-il)piperidin-4-il]-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(19) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[1-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)piperidin-4-il]benzamida;
(20) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxiciclohexil)benzamida;
(21) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil) ciclohexil] benzamida;
(22) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida;
(23) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida;
(24) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida;
(25) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(metoxi-d3) ciclohexil]benzamida;
(26) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-isopropoxiciclohexil)benzamida;
(27) N-{trans-4-[(2,2-difluoroetil)amino]ciclohexil}-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(28) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(oxetan-3-ilamino) ciclohexil] benzamida;
(29) 4-[6-(hidroximetil)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida; (30) 4-[6-(hidroximetil-d2)furo[3,2-c]piridin-4-il]-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida; (31) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida; (32) N-[trans-4-(1-hidroxiciclopropil)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(33) N-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(34) N-(trans-4-hidroxiciclohexil)-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(35) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(6-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(36) N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(7-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(37) 3-fluoro-N-[trans-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]-4-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(38) N-[trans-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(39) N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(40) N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)-4-(6-metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(41) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.2]octan-1-il)benzamida;
(42) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(trans-4-hidroxi-4-metilciclohexil)benzamida;
(43) 3-fluoro-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{trans-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida;
(44) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)ciclohexil]benzamida;
(45) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-(4-hidroxibiciclo[2.2.1]heptan-1-il)benzamida;
(46) N-(4-cianobiciclo[2.2.2]octan-1-il)-4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida;
(47) 4-[4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)benzamida]biciclo[2.2.2]octano-1-carboxamida;
(48) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-{cis-4-[(1-hidroxiciclopropil)metoxi]ciclohexil}benzamida; y
(49) 4-(furo[3,2-c]piridin-4-il)-N-[cis-4-(2-hidroxipropan-2-il)ciclohexil]benzamida.
27. Una composición farmacéutica, que comprende:
el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
28. Una composición farmacéutica para su uso en la prevención o el tratamiento del asma que implica a la H-PGDS, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica que implica a la H-PGDS, la rinitis alérgica que implica a la H-PGDS, la sinusitis que implica a la H-PGDS, la neumonía eosinófila que implica a la H-PGDS, la ateroesclerosis que implica a la H-PGDS, la artritis reumatoide que implica a la H-PGDS, la fibrosis quística que implica a la H-PGDS, la queratosis actínica que implica a la H-PGDS, la urticaria crónica que implica a la H-PGDS, la dermatitis que implica a la H-PGDS, la distrofia muscular que implica a la H-PGDS, la sarcopenia que implica a la H-PGDS, la atrofia muscular por desuso que implica a la H-PGDS, el daño muscular que implica a la H-PGDS, heridas que implican la H-PGDS, la dermatomiositis que implica a la H-PGDS, la esclerosis lateral amiotrófica que implica a la H-PGDS, el infarto cerebral que implica a la H-PGDS, el infarto de miocardio que implica a la H-PGDS, la enfermedad intestinal isquémica que implica a la H-PGDS, la enfermedad renal isquémica que implica a la H-PGDS, la enfermedad isquémica del estómago que implica a la H-PGDS, la enfermedad hepática isquémica que implica a la H-PGDS, la extremidad isquémica diabética que implica a la H-PGDS o la enfermedad de Buerger que implica a la H-PGDS;
la composición que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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