ES3060235T3 - An oral nutritional composition for use in the treatment and/or prevention of pressure ulcers - Google Patents

An oral nutritional composition for use in the treatment and/or prevention of pressure ulcers

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Abstract

La invención se refiere a una composición nutricional, preferiblemente en forma de liberación modificada, para uso oral en la suplementación de pacientes con aminoácidos, con el fin de tratar y/o prevenir la formación de úlceras por presión, que comprende los aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferiblemente L-camosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano como ingrediente activo; donde preferiblemente la composición nutricional se utiliza para la suplementación de pacientes con aminoácidos con el fin de tratar y/o prevenir la formación de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta alta en proteínas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Una composición nutricional oral para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión Campo técnico
[0003] La invención se refiere a una composición nutricional oral para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causadas por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos que se administrarán por vía oral, preferentemente en forma de comprimidos de liberación modificada, prevista para compensar una deficiencia de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión, en particular en pacientes con contraindicaciones para seguir una dieta rica en proteínas; siendo la insuficiencia renal la contraindicación más común para seguir una dieta rica en proteínas.
[0004] Antecedentes de la técnica
[0005] Las úlceras por presión son lesiones localizadas de la piel y/o los tejidos subyacentes que se forman en pacientes inmovilizados, normalmente sobre una prominencia ósea, como resultado de la presión o de la presión junto con la fricción y el cizallamiento. Suelen aparecer en la zona del sacro, coxis, talones o caderas. Otros sitios, tales como los codos, las rodillas, los tobillos o la parte posterior del cráneo también pueden verse afectados. Las úlceras por presión pueden desarrollarse en pacientes de todas las edades, pero los pacientes mayores corren un riesgo particular. En este grupo de pacientes, las úlceras por presión suelen adoptar la forma de heridas crónicas que no cicatrizan de por vida. Estas heridas son un problema particularmente frecuente en los pacientes ingresados en centros de cuidados de larga duración, tales como hospitales, centros de atención u hospicios.
[0006] La ingesta inadecuada de nutrientes y síntomas de desnutrición, tales como pérdida de peso no deseada y albúmina plasmática baja, son factores de riesgo potencialmente modificables de las úlceras por presión. Por tanto, las directrices internacionales (National Pressure Ulcer Advisory Panel; 2009) recomiendan que los suplementos dietéticos multicomponentes que contengan, entre otros, proteínas, aminoácidos y vitaminas deben administrarse a los pacientes con úlceras por presión. Los métodos conocidos para suplementar la dieta de los pacientes con úlceras por presión y de los pacientes con riesgo de úlceras por presión consisten en administrar composiciones nutricionales ricas en proteínas, que a menudo contienen arginina (un aminoácido) y zinc, antioxidantes, tales como las vitaminas A, C y E, y otros micronutrientes (p. ej., Cubitan<®>fabricado por Nutricia, véase también Cereda E.et al., Annals of Internal Medicine 2015;162:167-174).
[0007] Sin embargo, la dieta rica en proteínas está contraindicada para muchos pacientes con úlceras por presión o con riesgo de padecerlas, siendo la insuficiencia renal crónica la contraindicación más frecuente y más grave (Prevention and Treatment of Pressure Ulcers: Clinical Practice Guideline, Cambridge Media, 2014). Las observaciones clínicas revelan también que algunos pacientes con úlceras por presión no muestran signos de desnutrición y la eficacia de los suplementos dietéticos ricos en proteínas antes mencionados sigue siendo limitada en el tratamiento de las úlceras por presión en pacientes sin signos de desnutrición (van Anholt R.D.et al., Nutrition, 2010;26:867-872).
[0008] La bibliografía científica postula que una composición de suplementos dietéticos administrada a pacientes con heridas de cicatrización lenta, tales como las úlceras por presión, debe ajustarse a una deficiencia determinada que vaya a remediarse con estos suplementos (Wild T.et al., Nutrition, 2010; 26:862-866). En el caso de pacientes con úlceras por presión y contraindicaciones para la ingesta de preparados ricos en proteínas, sería particularmente favorable administrar únicamente los aminoácidos cuya concentración disminuye, en lugar de una dieta rica en proteínas. Dichas contraindicaciones están asociadas en la mayoría de los casos a la insuficiencia renal crónica. Sin embargo, en la técnica anterior no se conocen preparados orales previstos para remediar las deficiencias únicamente de aquellos aminoácidos cuya concentración está disminuida en los pacientes con úlceras por presión.
[0009] En la publicación Dawson Berylet al."High rate deficiency in the amino acids tryptophan and histidine in people with wounds: implications for nutrient targeting in wound management - A pilot study", en Advanced in skin and wound care, vol.22, n.º 2, se analiza que un nivel bajo de los aminoácidos esenciales triptófano e histidina en personas con heridas es un factor de riesgo independiente para el desarrollo de úlceras por presión en pacientes adultos de edad avanzada y se asocia a un aumento de la morbilidad y la mortalidad.
[0010] La publicación 2004/0825002 A1 concierne a un método de tratamiento de un mamífero para promover la cicatrización de heridas y la administración de una cantidad eficaz de la composición de aminoácidos esenciales para la cicatrización de heridas.
[0011] En la publicación "Dialamine<®>(essential amino acid powder) as a supplement to low protein diets in advanced chronic renal failure" publicada en Clinical Nutrition, Churchill Livingstone, Londyn, Reino Unido, vol.6, n.º 2, (1987-05-01) se divulga que Dialamine R es un polvo de aminoácidos esenciales utilizado como suplemento de dietas bajas en proteínas en pacientes con insuficiencia renal crónica avanzada para los que la diálisis no es posible por diversas razones. Gracias a la suplementación bien aceptada por los pacientes, sin efectos secundarios, su bienestar y su buena salud física se mantienen durante largos periodos de tiempo.
[0012] Divulgación de la invención
[0013] Esta invención se refiere a una composición nutricional para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, cuya composición se va a administrar por vía oral a pacientes con úlceras por presión o a pacientes con riesgo de padecerlas, que contiene los siguientes aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano como la única fuente de aminoácidos y como la sustancia activa, como se define en las reivindicaciones adjuntas. Preferentemente en tal composición la alanina y la histidina pueden sustituirse por un dipéptido L-carnosina, que en los seres humanos se absorbe en la sangre tras la administración oral y después se hidroliza rápidamente a sus aminoácidos constituyentes, es decir, alanina e histidina.
[0014] Los estudios han demostrado de forma inesperada que una composición nutricional que contenga estos cuatro aminoácidos se adapta perfectamente a la naturaleza de las deficiencias de aminoácidos observadas en pacientes con úlceras por presión.
[0015] La suplementación oral de una deficiencia de aminoácidos con alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente con L-carnosina (para sustituir a la alanina y la histidina), treonina y triptófano para tratar y/o impedir las úlceras por presión en pacientes que no pueden recibir los preparados ricos en proteínas recomendados resultó inesperadamente favorable. Adicionalmente, una forma de composición de liberación sostenida modificada de la composición nutricional para su uso de acuerdo con la invención para su uso en pacientes para los que no es aconsejable tomar preparados que liberan péptidos o aminoácidos de forma rápida e incontrolada en el tracto gastrointestinal, que es por lo que se absorben de forma rápida e incontrolada en el sistema circulatorio, suponiendo una carga adicional para los riñones, que ya están fallando, u otros órganos, la función alterada de los mismos es una contraindicación para su uso una dieta rica en proteínas.
[0016] La composición nutricional para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, debe administrarse por vía oral para remediar una deficiencia de aminoácidos, para tratar y/o impedir las úlceras por presión, que contiene los siguientes aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano como el principio activo.
[0017] La composición nutricional oral para su uso se utiliza para tratar y/o impedir las úlceras por presión en pacientes con una contraindicación para tomar una dieta rica en proteínas; en donde la contraindicación para seguir una dieta rica en proteínas es la insuficiencia renal.
[0018] El objeto de la invención es una composición nutricional oral para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causadas por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, en donde la composición comprende como única fuente aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano como las sustancias activas, preferentemente en donde los principios activos alanina e histidina están en forma de L-carnosina; y en donde dicha composición está en forma de una composición de liberación modificada con una velocidad de liberación controlada y repetible ralentizada de sustancias activas en el tracto gastrointestinal, y en donde la velocidad de liberación controlada y repetible ralentizada de las sustancias activas se proporciona mediante al menos un aditivo adicional que sea un agente que ralentice la liberación de la sustancia activa en el tracto gastrointestinal, o una mezcla o combinación de tales aditivos.
[0019] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, la relación en peso de L-carnosina, treonina y triptófano es de 6:2:1.
[0020] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, la cantidad de los principios activos está en el intervalo del 50 % al 80 % del peso total de la composición.
[0021] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, el agente que ralentiza la liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal es una sustancia de recubrimiento y/o una sustancia que forma un portador retardante de la liberación.
[0022] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, el agente que ralentiza la liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal es un sistema de matriz retardante de la liberación.
[0023] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, la composición tiene forma de comprimido, gragea, cápsula dura o blanda, comprimido soluble, comprimido efervescente, comprimido recubierto, comprimido recubierto de azúcar, cápsula, microgránulo, polvo para su reconstitución en una solución, suspensión oral, microcápsula, comprimido/cápsula bifásica que comprende una porción de liberación rápida y una porción de liberación lenta del principio activo, comprimido/cápsula de tipo retardado, comprimido masticable o gragea.
[0024] En la composición nutricional oral preferida para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos, el agente que ralentiza la liberación del principio activo se selecciona entre un compuesto polimérico de celulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, povidona, carmelosa sódica, hipromelosa, gomas naturales y modificadas, agar-agar, goma de carbamato; alginatos, ácido algínico, polímeros de ácido acrílico, mucílagos; melazas, polisacáridos de manosa, polisacáridos de galactosa, quitosano, gelatina, almidón, poliacrilatos; ceras, lípidos, mono, di- y triglicéridos de ácido esteárico y palmítico, ácido esteárico, poliestireno, cloruro de polivinilo; sulfato de calcio, diy trifosfato de calcio anhidro, óxido de titanio, sílice coloidal; policloruro de vinilo, polietileno, poliestireno, poliamidas, resinas de silicona, Eudragit o mezclas de los mismos, contiene preferentemente al menos una combinación de un compuesto polimérico de celulosa y povidona; preferentemente contiene al menos una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa y povidona.
[0025] La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención es para uso oral con el fin de suplementar las deficiencias de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión, para acelerar el tratamiento de las heridas derivadas de úlceras por presión o impedirlas; es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión mediante su administración a pacientes con contraindicación para tomar una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal. La composición nutricional para su uso de acuerdo con la invención comprende los siguientes aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano o L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, treonina y triptófano. Tal como se observa, la deficiencia de estos 4 aminoácidos está asociada a la aparición de úlceras por presión, mientras que la suplementación de la misma reducirá las úlceras por presión y acelerará el tiempo de cicatrización, e impedirá el desarrollo de nuevas úlceras por presión.
[0026] Una dieta rica en proteínas y péptidos está contraindicada en pacientes con numerosas enfermedades y síndromes que a menudo coinciden con el decúbito prolongado y las consiguientes úlceras por presión. Deben enumerarse en particular los siguientes: insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiorrespiratoria, diabetes mellitus, colelitiasis, trastornos metabólicos. La composición nutricional para su uso de acuerdo con la invención, que comprende únicamente los aminoácidos necesarios para la cicatrización de las úlceras por presión resuelve el problema mencionado, no supone una carga para el cuerpo tal como una dieta rica en proteínas, que es el caso particularmente con una composición modificada de liberación sostenida que se recomienda a pacientes con úlceras por presión e insuficiencia renal simultáneas.
[0027] Preferentemente, la composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención es una composición de liberación modificada que contiene L-carnosina, treonina y triptófano como principio activo. La liberación ralentizada de L-carnosina en el tracto gastrointestinal desde una composición nutricional oral de liberación modificada, p. ej., en forma de un comprimido o cápsula, aumenta la exposición de la sangre humana a esta sustancia. De este modo, se prolonga el tiempo de competición entre la hidrólisis enzimática en el plasma y el transporte a los tejidos orgánicos que tienen proteínas transportadoras de oligopéptidos, que por consiguiente aumenta la absorción de L-carnosina por los tejidos y se potencian los efectos favorables de la misma en los seres humanos tras su administración oral. La expresión "liberación modificada" debe entenderse como un efecto de una liberación sostenida, controlada, ralentizada de alanina, histidina, treonina y triptófano, o más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, de cualquier forma farmacéutica oral que proporcione tal efecto.
[0028] El efecto de una liberación sostenida y modificada, y, por consiguiente, la absorción más lenta pueden lograrse utilizando diversos medios conocidos en la técnica anterior, p. ej., los seleccionados entre las soluciones previstas en el capítulo 5, Oral drug delivery, págs.169-214, en un libro titulado Drug Delivery Systems (ed. V.V. Randae y J.B. Cañón, CRC Press, 2011), en donde preferentemente es tal una composición nutricional de liberación modificada o una estructura de cápsula o comprimido de modo que la velocidad de liberación de alanina, histidina, treonina y triptófano, o más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano se mantiene a un ritmo bastante constante y en un tiempo no inferior a 6 horas ni superior a 12 horas.
[0029] El efecto de la liberación modificada de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano puede conseguirse con el uso de cualquier agente para liberación sostenida y ralentizada, y de este modo una absorción más lenta del principio activo. Por ejemplo, el agente retardante de la liberación en la composición para su uso de la invención serán los sistemas conocidos que implican métodos de recubrimiento, que incorporan los compuestos activos o la formación de complejos de los mismos mediante la formación de un complejo poco soluble de los compuestos activos con un compuesto macromolecular.
[0030] Para el agente retardante de la liberación utilizado en los métodos de recubrimiento, pueden usarse aditivos, tales como sustancias de recubrimiento, p. ej., metilcelulosa, polividona. Los agentes retardantees de la liberación que se forman incorporando alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, implicarán un portador retardante de la liberación (aditivo), p. ej., un portador hidrófilo (p. ej., metilcelulosa, carmelosa sódica, hipromelosa, alginatos, polímeros de ácido acrílico, mucílagos vegetales), un portador lipófilo (p. ej., ceras, mono-, di- y triglicéridos de ácido esteárico y palmítico, ácido esteárico), un portador insoluble en el tracto gastrointestinal (p. ej., un compuesto inorgánico tal como el sulfato de calcio, di- y trifosfato de calcio anhidro, óxido de titanio, sílice coloidal; un compuesto orgánico como el cloruro de polivinilo, polietileno, acetato de celulosa, etilcelulosa, poliestireno, poliamidas, resinas de silicona, Eudragit RL, RS). El agente retardante de la liberación puede ser también un sistema matricial (comprimidos multicapa, comprimidos recubiertos).
[0031] Los ejemplos de compuestos poliméricos utilizados en una matriz hidrófila de liberación modificada incluyen derivados de celulosa de alta viscosidad, p. ej.: hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa o carboximetilcelulosa de sodio; así como otros compuestos que no son derivados de la celulosa: agar-agar, goma de carbamato, ácido algínico, alginatos, melazas, polisacáridos de manosa y galactosa, quitosano, gelatina, gomas naturales y modificadas, almidón modificado o poliacrilatos (Carbopol<®>934). Preferentemente, el compuesto polimérico que proporciona una liberación ralentizada del principio activo es la hidroxipropilmetilcelulosa, más preferentemente una mezcla de dos hidroxipropilmetilcelulosas de viscosidad diferente. Lo más preferentemente, el compuesto polimérico que proporciona una liberación ralentizada del principio activo es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad de aproximadamente 4000 cP y de hidroxipropilmetilcelulosa con una viscosidad de aproximadamente 100 cP.
[0032] En la composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención, el porcentaje de un polímero de celulosa puede preferentemente estar en un intervalo del 10 % al 40 % del peso total del comprimido y más preferentemente del 20 % al 30 % del peso total del comprimido.
[0033] En la composición nutricional oral para el uso de la presente invención, para modificar la liberación de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, puede utilizarse un compuesto polimérico, formando una matriz hidrófoba, alanina, histidina, treonina y triptófano, o más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano pasan gradualmente a partir de los mismos al jugo gástrico por difusión. El compuesto polimérico hidrófobo usado es preferentemente: cera, lípido, etilcelulosa, acetato de celulosa, poliestireno, policloruro de vinilo, etc.
[0034] Para modificar la liberación de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina, como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, la composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención puede incluir también una combinación de compuestos hidrófilos e hidrófobos, p. ej., el principio activo puede estar recubierto por una mezcla de etil- y metilcelulosa. Mientras se disuelve en agua, la metilcelulosa forma poros en la membrana insoluble de la etilcelulosa, que permite la liberación gradual de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano desde el interior.
[0035] Las composiciones nutricionales orales para su uso, que permiten la liberación modificada de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, pueden utilizar también polímeros bioadhesivos o mucoadhesivos, tales como ácido acrílico o quitosano.
[0036] Para modificar la liberación de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, la composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención puede incluir también compuestos amortiguadores, que debilitan la interdependencia entre la liberación del principio activo y los cambios de pH y garantizan una velocidad de liberación constante de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, a lo largo de tramos largos del aparato digestivo. Los ejemplos de tales compuestos amortiguadores pueden incluir sales de ácido fosfórico, ácido tartárico o ácido cítrico.
[0037] Los aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes aglutinantes, preferentemente p. ej., povidona (polivinilpirrolidona), y lubricantes (p. ej., estearato de magnesio) pueden utilizarse en la composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la invención.
[0038] En lo que respecta a la realización práctica de la presente invención, no existen limitaciones particulares en cuanto al contenido de alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina y treonina y triptófano, en comprimidos o cápsulas, pero preferentemente las dosis unitarias de alanina están en un intervalo de 50 mg a 500 mg, más preferentemente de 100 mg a 400 mg, y más preferentemente de 200 mg a 300 mg; las dosis unitarias de histidina están en un intervalo de 50 mg a 500 mg, más preferentemente de 100 mg a 400 mg, y más preferentemente de 200 mg a 300 mg, mientras que las dosis unitarias de L-carnosina como fuente de alanina e histidina, están en el intervalo de 100 mg a 1000 mg, más preferentemente de 200 mg a 800 mg, y más preferentemente de 400 mg a 600 mg; las dosis unitarias preferidas de treonina están en un intervalo de 10 mg a 600 mg, más preferentemente de 50 mg a 400 mg, y más preferentemente de 100 mg a 200 mg; las dosis unitarias preferidas de triptófano están en un intervalo de 10 mg a 400 mg, más preferentemente de 20 mg a 200 mg, y más preferentemente de 50 mg a 100 mg.
[0039] La composición nutricional oral de liberación modificada para su uso con alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano puede estar en forma de comprimido, gragea, cápsula dura o blanda, comprimido soluble, comprimido efervescente, comprimido recubierto, comprimido recubierto de azúcar, cápsula, microgránulo, polvo para reconstitución en una solución, suspensión oral, microcápsula, comprimido/cápsula bifásica que comprende una porción de liberación rápida y una porción de liberación lenta del principio activo, comprimido/cápsula de tipo retardado, comprimido masticable o gragea, etc.
[0040] Los ejemplos siguientes ilustran la invención, no limitándola en modo alguno.
[0042] Ejemplos
[0044] Ejemplo 1
[0046] Análisis de los niveles de aminoácidos en sangre en pacientes con úlceras por presión
[0048] Se recogieron muestras de sangre de pacientes con enfermedades comparables y similarmente avanzadas (estados terminales de diversos tipos de cáncer). Se aisló el suero de estas muestras de sangre. Posteriormente, en estas muestras, tras la derivatización de los analitos con o-ftalaldehído y mercaptoetanol, se analizaron 14 aminoácidos mediante cromatografía de alta presión (HPLC) con detector de fluorescencia. Los resultados obtenidos en pacientes con úlceras por presión se compararon con los obtenidos en pacientes sin úlceras por presión. De manera inesperada, resultó (Tabla 1) que la concentración de cuatro aminoácidos incluidos en la composición para su uso de acuerdo con esta invención, es decir, alanina, histidina, treonina y triptófano, es menor en el suero de pacientes con úlceras por presión que en el de pacientes sin úlceras por presión, mientras que las concentraciones de otros aminoácidos no difieren entre estos grupos de pacientes.
[0050] Dado que los pacientes se clasificaron en grupos basándose únicamente en la presencia o ausencia de úlceras por presión, este resultado indica que los pacientes con úlceras por presión tienen una deficiencia específica de los cuatro aminoácidos. Esto quiere decir que una composición nutricional para su uso de acuerdo con esta invención es adecuada para la naturaleza específica de la deficiencia de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión en comparación con pacientes sin úlceras por presión. Los aminoácidos que muestran una deficiencia marcada en pacientes con úlceras por presión incluyen los aminoácidos esenciales treonina y triptófano, que no se sintetizan en el cuerpo humano y deben proveerse de alimentos; histidina, un aminoácido condicionalmente esencial, la síntesis de la misma puede ser insuficiente en el cuerpo humano; y alanina, un aminoácido endógeno, que se cree que se sintetiza en cantidades suficientes en el cuerpo humano.
[0052] Tabla 1. Concentraciones séricas de aminoácidos en pacientes sin úlceras por presión (n=43) y pacientes con úlceras por presión (n=22); valores medios /- SE [µM].
[0053] Aminoácido Sin úlceras por presión Con úlceras por presión palanina195,59 /- 11,95 144,88 /- 12,590,016arginina 40,75 /- 2,38 33,31 /- 2,65 0,057 citrulina 21,98 /- 1,26 19,25 /- 1,57 0,199 fenilalanina 46,04 /- 2,24 49,48 /- 3,08 0,372 glutamina 487,22 /- 21,55 415,78 /- 31,22 0,061histidina36,65 /- 1,37 31,73 /- 1,810,037isoleucina 53,20 /- 3,68 51,07 /- 5,11 0,510 ácido aspártico 3,57 /- 0,18 3,16 /- 0,15 0,324 leucina 83,34 /- 5,30 89,51 /- 8,86 0,884 ornitina 50,17 /- 3,09 46,55 /- 3,38 0,469 serina 71,19 /- 3,04 59,87 /- 3,64 0,060treonina81,43 /- 4,91 57,34 /- 4,180,008 triptófano25,28 /- 1,78 18,95 /- 1,430,022valina 158,33 /- 7,48 151,30 /- 12,82 0,615 p - probabilidad de que no haya diferencias entre los grupos, se determinó mediante la prueba t de Student para muestras independientes (siempre que la distribución de los datos en ambos grupos fuera normal) o la prueba U de Mann-Whitney.
[0055] Esta observación indica que las deficiencias de estos aminoácidos deben suplementarse por vía oral en pacientes con úlceras por presión y pacientes con riesgo de úlceras por presión. Para contrarrestar la deficiencia de estos cuatro aminoácidos, no es necesario administrar suplementos ricos en proteínas a los pacientes, tal cual será suficiente con administrar una composición nutricional que contenga alanina, histidina, treonina y triptófano, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano.
[0056] Ejemplo 2
[0057] Producción de un comprimido que contiene alanina, histidina, treonina y triptófano para la suplementación de las deficiencias de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión
[0058] Porciones equimolares de aminoácidos individuales: 89,09 g de alanina, 155,15 g de histidina, 119,12 g de treonina y 204,23 g de triptófano se mezclaron en seco, preparando de este modo una mezcla homogénea. El polvo obtenido fue suplementado con un líquido granulante, siendo una solución de 3,5 g de povidona (polivinilpirrolidona, aglutinante) en 150 ml de agua, y se sometió a un ciclo de granulación. La suspensión obtenida se molió en húmedo y posteriormente se secó en un lecho fluidizado. El granulado obtenido se tamizó a través de un tamiz de 0,16-0,25 mm, se mezcló con 2,5 g de estearato de magnesio (lubricante) y esta mezcla se formó en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos de laboratorio con punzones planos de 13 mm de diámetro, obteniendo de este modo comprimidos con una masa nominal de 1000 mg y un contenido equimolar de aminoácidos individuales.
[0059] De este modo, se obtuvo la composición nutricional de alanina, histidina, treonina y triptófano, en forma de comprimido con un contenido equimolar de aminoácidos individuales.
[0060] Ejemplo 3
[0061] Producción de un comprimido de liberación modificada que contiene alanina, histidina, treonina y triptófano para la suplementación de las deficiencias de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión
[0062] Porciones equimolares de aminoácidos individuales: 89,09 g de alanina, 155,15 g de histidina, 119,12 g de treonina, 204,23 g de triptófano y 300,0 g de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa, Methocel K4M ofrecido por Colorcon, una sustancia que prolonga la liberación y de este modo ralentiza la absorción) se mezclaron a fondo en seco, preparando de este modo una mezcla homogénea. El polvo obtenido fue suplementado con un líquido granulante, siendo una solución de 3,5 g de povidona (polivinilpirrolidona, aglutinante) en 150 ml de agua y se sometió a un ciclo de granulación. La suspensión obtenida se molió en húmedo y posteriormente se secó en un lecho fluidizado. El granulado obtenido se tamizó a través de un tamiz de 0,16-0,25 mm, se mezcló con 2,5 g de estearato de magnesio (lubricante) y esta mezcla se formó en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos de laboratorio con punzones planos de 13 mm de diámetro, obteniendo de este modo comprimidos con una masa nominal de 1000 mg y un contenido equimolar de aminoácidos individuales.
[0063] De este modo, se obtuvo la composición nutricional de alanina, histidina, treonina y triptófano, en forma de comprimido de liberación modificada con un contenido equimolar de aminoácidos individuales.
[0064] Ejemplo 4
[0065] Producción de un comprimido de liberación modificada que contiene L-carnosina, treonina y triptófano para la suplementación de las deficiencias de aminoácidos en pacientes con úlceras por presión
[0066] Porciones de 500,0 g de L-carnosina, 167,0 g de treonina, 83,0 g de triptófano y 300,0 g de hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa, Methocel K4M ofrecido por Colorcon, una sustancia que prolonga la liberación y de este modo ralentiza la absorción) se mezclaron a fondo en seco, preparando de este modo una mezcla homogénea. El polvo obtenido fue suplementado con un líquido granulante, siendo una solución de 3,5 g de povidona (polivinilpirrolidona, aglutinante) en 150 ml de agua y se sometió a un ciclo de granulación. La suspensión se molió en húmedo y posteriormente se secó en un lecho fluidizado. El granulado obtenido se tamizó a través de un tamiz de 0,16-0,25 mm, se mezcló con 2,5 g de estearato de magnesio (lubricante) y esta mezcla se formó en comprimidos utilizando una prensa de comprimidos de laboratorio con punzones planos de 13 mm de diámetro, obteniendo de este modo comprimidos con una masa nominal de 1056 mg y un contenido nominal de 500 mg de L-carnosina, 167 mg de treonina y 83 mg de triptófano.
[0067] De este modo, se obtuvo la composición nutricional, que contiene L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, en forma de comprimido de liberación modificada. Además de treonina y triptófano, la composición nutricional comprende también el dipéptido L-carnosina, que se absorbe en el intestino delgado si se administra por vía oral y se hidroliza rápidamente a sus aminoácidos constituyentes en el plasma.
[0068] La administración de la composición nutricional, en particular en una forma de liberación modificada que contiene alanina e histidina, más preferentemente L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, producida de acuerdo con el ejemplo 2, 3, 4 permite suplementar con alanina a pacientes con úlceras por presión, histidina, treonina y triptófano. Dicha suplementación resultó ser particularmente favorable en pacientes con úlceras por presión y contraindicaciones para una dieta rica en proteínas, ya que al usar dicho preparado no solo se acelera la cicatrización de las heridas derivadas de úlceras por presión o se impide la formación de otras nuevas, sino que además no se produce un exceso de carga de aminoácidos o péptidos en el cuerpo, tal cual ocurre cuando se sigue una dieta rica en proteínas con el fin de suplementar los aminoácidos, cuya deficiencia se observó en pacientes con úlceras por presión. Se observó que la composición nutricional, en particular en forma de liberación modificada, tiene un efecto favorable en el tratamiento de las úlceras por presión y/o en la prevención de las heridas derivadas de úlceras por presión en los pacientes estudiados. El uso de la composición nutricional, en forma de liberación modificada, tiene un efecto particularmente preferido en el tratamiento de las úlceras por presión y/o en la prevención de la formación de heridas derivadas de úlceras por presión en pacientes con insuficiencia renal concomitante, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiorrespiratoria, diabetes mellitus, colelitiasis, trastornos metabólicos, siendo particularmente preferida para su uso la composición nutricional de liberación modificada en pacientes con deterioro de la función renal y úlceras por presión.
[0069] Por tanto, el uso la composición nutricional de liberación modificada, p. ej., fabricada de acuerdo con el ejemplo 3, es aún más preferible que la suplementación con los típicos comprimidos o cápsulas, siendo particularmente preferible el uso de la composición nutricional de liberación modificada con L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, producida, p. ej., de acuerdo con el ejemplo 4, porque su administración da lugar a una suplementación prolongada con L-carnosina como fuente de alanina e histidina, y treonina y triptófano, en comparación con la suplementación con comprimidos o cápsulas clásicos, que liberan sustancias en el tracto gastrointestinal de forma incontrolada en forma de una única dosis elevada. Por otra parte, la administración de L-carnosina estimula adicionalmente la cicatrización de las heridas, incluyendo las heridas derivadas de úlceras por presión.
[0070] Por tanto, la composición nutricional de liberación modificada se destina en particular preferentemente al tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en los pacientes, aportándoles únicamente los aminoácidos deficitarios necesarios para la cicatrización de las heridas asociadas a las úlceras por presión. Su administración resultó ser particularmente favorable en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas, como consecuencia de un deterioro de la función renal.
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Claims (8)

1. REIVINDICACIONES
1. Una composición nutricional oral para su uso en el tratamiento y/o la prevención de úlceras por presión en pacientes con contraindicaciones para una dieta rica en proteínas causada por insuficiencia renal, suplementando a los pacientes con aminoácidos,
en donde la composición comprende
como única fuente de aminoácidos: alanina, histidina, treonina y triptófano como las sustancias activas, preferentemente en donde los principios activos alanina e histidina están en forma de L-carnosina; y en donde dicha composición está en forma de una composición de liberación modificada con una velocidad de liberación controlada y repetible ralentizada de sustancias activas en el tracto gastrointestinal, y en donde la velocidad de liberación controlada y repetible ralentizada de las sustancias activas se proporciona mediante al menos un aditivo adicional que sea un agente que ralentice la liberación de la sustancia activa en el tracto gastrointestinal, o una mezcla o combinación de tales aditivos.
2. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la relación en peso de L-carnosina, treonina y triptófano es de 6:2:1.
3. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en donde la cantidad de principios activos está en el intervalo del 50 % al 80 % del peso total de la composición.
4. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en donde el agente que ralentiza la liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal es una sustancia de recubrimiento y/o una sustancia que forma un portador retardante de la liberación.
5. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en donde el agente que ralentiza la liberación del principio activo en el tracto gastrointestinal es un sistema matricial retardante de la liberación.
6. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde tiene forma de comprimido, gragea, cápsula dura o blanda, comprimido soluble, comprimido efervescente, comprimido recubierto, comprimido recubierto de azúcar, cápsula, microgránulo, polvo para su reconstitución en una solución, suspensión oral, microcápsula, comprimido/cápsula bifásica que comprende una porción de liberación rápida y una porción de liberación lenta del principio activo, comprimido/cápsula de tipo retardado, comprimido masticable o gragea.
7. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde el agente que ralentiza la liberación del principio activo se selecciona entre un compuesto polimérico de celulosa, etilcelulosa, acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, povidona, carmelosa sódica, hipromelosa, gomas naturales y modificadas, agar-agar, goma de carbamato; alginatos, ácido algínico, polímeros de ácido acrílico, mucílagos; melazas, polisacáridos de manosa, polisacáridos de galactosa, quitosano, gelatina, almidón, poliacrilatos; ceras, lípidos, mono, di- y triglicéridos de ácido esteárico y palmítico, ácido esteárico, poliestireno, cloruro de polivinilo; sulfato de calcio, di- y trifosfato de calcio anhidro, óxido de titanio, sílice coloidal; policloruro de vinilo, polietileno, poliestireno, poliamidas, resinas de silicona, Eudragit o mezclas de los mismos.
8. La composición nutricional oral para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada por que contiene al menos una combinación de un compuesto polimérico de celulosa y povidona; preferentemente contiene al menos una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa y povidona.
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