ES3060455T3 - Optimised dosage of diaminophenothiazines in populations - Google Patents

Optimised dosage of diaminophenothiazines in populations

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ES3060455T3
ES3060455T3 ES24161602T ES24161602T ES3060455T3 ES 3060455 T3 ES3060455 T3 ES 3060455T3 ES 24161602 T ES24161602 T ES 24161602T ES 24161602 T ES24161602 T ES 24161602T ES 3060455 T3 ES3060455 T3 ES 3060455T3
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Claude Michel Wischik
Björn Olaf Schelter
Helen Christine Shiells
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Taurx Therapeutics Management Ltd
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Abstract

La invención proporciona nuevos regímenes de dosificación para compuestos de leucometiltioninio (LMT) que maximizan la proporción de sujetos en los que la concentración de MT superará las concentraciones en las que se puede lograr la eficacia terapéutica en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer y las demencias temporoparietales, manteniendo al mismo tiempo un perfil clínico deseable. También se proporcionan unidades de dosificación que contienen LMT y otras composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Dosis optimizada de diaminofenotiazinas en poblaciones
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere en general a regímenes de dosificación optimizados de diaminofenotiazinas en el tratamiento o profilaxis de trastornos neurodegenerativos, particularmente dentro de poblaciones de individuos que tienen diferentes respuestas farmacocinéticas.
[0005] Antecedentes de la técnica
[0006] Se cree que la agregación aberrante de proteínas es una causa próxima de numerosos estados patológicos, que pueden manifestarse como neurodegeneración, demencia clínica y otros síntomas patológicos.
[0007] En general, la agregación aberrante de proteínas es la que surge de una interacción de polimerización conformacional inducida, es decir, uno en el que un cambio conformacional de la proteína, o en un fragmento de la misma, da lugar a la unión moldeada y la agregación de otras moléculas de proteína (precursoras) de manera autopropagante.
[0008] Una vez iniciada la nucleación, puede producirse una cascada de agregación que implica la polimerización conformacional inducida de otras moléculas de proteína, lo que conduce a la formación de fragmentos de productos tóxicos en agregados que son sustancialmente resistentes a una proteólisis adicional.
[0009] Por ejemplo, ciertas condiciones de demencia pueden caracterizarse por una acumulación progresiva de depósitos intracelulares y/o extracelulares de estructuras proteicas tales como placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares (NFT) en los cerebros de los pacientes afectados. La aparición de estas lesiones se correlaciona en gran medida con la degeneración neurofibrilar patológica y la atrofia cerebral, así como con deterioro cognitivo (véase, por ejemplo, Mukaetova-Ladinska et al., 2000).
[0010] Los tratamientos aprobados actuales para la enfermedad de Alzheimer incluyen los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEl) y el antagonista del receptor de N-metil-D-aspartato memantina. Estos son sintomáticos y no abordan la patología de la enfermedad subyacente. Las terapias dirigidas a la patología amiloide hasta ahora han resultado infructuosas en ensayos clínicos en última etapa (Geerts et al., 2013; Mullane y Williams, 2013). Según una reciente Comisión de Neurología de Lancet, "un tratamiento eficaz para la EA es quizás la mayor necesidad médica no cubierta a la que se enfrenta la medicina moderna", (Winblad et al., 2016), sobre todo porque el coste económico global de la demencia se estima en 818 mil millones de $ o el 0,65 % del producto interno bruto global (Alzheimer's Disease International, 2015).
[0011] Los NFT (la patología descubierta por Alois Alzheimer, (Alzheimer, 1907)) están formados por filamentos helicoidales emparejados (PHF), compuestos predominantemente por un fragmento de dominio repetido de 12 kDa de la proteína tau asociada a microtúbulos (Wischik et al., 1985; Wischik et al., 1988a,b). Numerosos estudios han confirmado una relación cuantitativa entre la propagación de la patología del ovillo neurofibrilar y la cantidad de tau agregada con la extensión de la demencia clínica y los déficits de imágenes moleculares funcionales en la enfermedad de Alzheimer (Arriagada et al., 1992; Brier et al., 2016; Giannakopoulos et al., 2003; Josephs et al., 2003; Maruyama et al., 2013). Dado que la agregación patológica de la proteína tau comienza al menos 20 años antes de cualquiera de las manifestaciones clínicas (Braak y del Tredici, 2013), abordar esta patología ofrece un enfoque racional tanto para el tratamiento como para la prevención de la EA y los trastornos de agregación de tau relacionados (Huang y Mucke, 2012; Wischik et al., 2014; Wischik et al., 2010).
[0012] El fragmento tau originalmente identificado como un componente estructural intrínseco del núcleo de PHF tiene propiedades similares a las de los priones in vitro en que captura la proteína tau normal con una afinidad muy alta (Lai et al., 2016) y lo convierte en una réplica proteolíticamente estable de sí mismo (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015) en un proceso que es autopropagante y autocatalítico. La fosforilación de tau inhibe su agregación (Lai et al., 2016) y es poco probable que impulse la cascada (Mukaetova-Ladinska et al., 2000; Schneider et al., 1999; Wischik et al., 1995). La inhibición directa de la agregación de tau representa un punto plausible para la intervención terapéutica.
[0013] El metiltioninio (MT) actúa como inhibidor de la agregación de tau (TAI) in vitro (Wischik et al., 1996; Harrington et al., 2015) disuelve los PHF del tejido cerebral de la enfermedad de Alzheimer, (Wischik et al., 1996) y reduce la patología de tau y los déficits conductuales asociados en modelos de tau de ratón transgénico en concentraciones cerebrales consistentes con la dosificación oral humana (Melis et al., 2015; Baddeley et al., 2015).
[0014] También se ha demostrado que MT inhibe la agregación de otras proteínas asociadas a enfermedades (véase, por ejemplo, el documento WO2007/110629 y referencias allí incluidas).
[0015] El MT es una molécula redox y, dependiendo de las condiciones ambientales (por ejemplo, pH, oxígeno, agentes reductores), existe en equilibrio entre una forma reducida [leucometiltioninio (LMT)] y una oxidada (MT<+>).
[0016] El documento WO96/30766 describe dichos compuestos que contienen MT para su uso en el tratamiento y profilaxis de diversas enfermedades, incluyendo EA y enfermedad de cuerpos de Lewy. Un compuesto ilustrativo fue el cloruro de metiltioninio ("MTC", por sus siglas en inglés) comúnmente conocido como azul de metileno, que es la sal de cloruro de la forma oxidada de metiltioninio (MT), es decir, MT<+>.
[0019]
[0021] El documento WO96/30766 describe, en el caso de administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg, dividida preferentemente en 1-3 dosis unitarias.
[0022] El documento WO2007/110630 divulga ciertos compuestos de diaminofenotiazina específicos relacionados con MTC, incluyendo (llamado) ETC, DEMTC, DMETC, DEETC, MTZ, ETZ, MTI, MTILHI, ETI, ETLHI, MTN y ETN, que son útiles como fármacos, por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades tales como la demencia frontotemporal (DFT).
[0023] El documento WO2007/110630 describe unidades de dosificación que comprenden de 20 a 300 mg de compuestos de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) descritos en el mismo, por ejemplo, de 30 a 200 mg, por ejemplo 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Se sugiere una dosis adecuada del compuesto DAPTZ en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más típicamente de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto al día, por ejemplo 100 mg, 3 veces al día, 150 mg, 2 veces al día, 200 mg, 2 veces al día. También se trata una dosis de 50 mg 3 o 4 veces al día.
[0024] Un modelo farmacocinético preliminar para el azul de metileno, basado en estudios de conjuntos de datos de excreción urinaria en humanos, perros y ratas, fue propuesto por DiSanto y Wagner, J Pharm Sci 1972, 61:1086-1090 y 1972, 61:1090-1094 y Moody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858.
[0025] Pedro et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56: 247-250 proporcionaron un modelo que integraba datos de nivel en sangre, lo que contradecía los datos anteriores de DiSanto y Wagner con respecto a la semivida de eliminación terminal.
[0026] May et al. (Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol.286, pp. C1390-C1398) mostraron que los eritrocitos humanos reducen y captan MTC secuencialmente, es decir, que las células no captan el MTC en sí mismo, sino que es la forma reducida de MT que cruza la membrana celular. También demostraron que la tasa de absorción depende de la enzima; y que tanto la forma oxidada de MT como la reducida se concentran en las células (la forma reducida de MT se reequilibra una vez dentro de la célula para formar MT oxidado).
[0027] Según estas y otras divulgaciones, se cree que el MTC administrado por vía oral y fármacos similares se absorben en el intestino y entran en el torrente sanguíneo, mientras el fármaco no absorbido se filtra por el tubo digestivo, al intestino distal. Un efecto secundario no deseado importante es el efecto del fármaco no absorbido en el intestino distal, por ejemplo, sensibilización del intestino distal y/o efectos antimicrobianos del fármaco no absorbido en la flora del intestino distal, ambos producen diarrea.
[0028] El MTC se probó clínicamente en un estudio de fase 2 (Wischik et al., 2015). Aunque la dosis mínima segura y eficaz se identificó como 138 mg/día, una dosis más alta de 218 mg/día tuvo una eficacia limitada debido a las limitaciones de absorción, muy probablemente debido a la necesidad de reducir el MT<+>a la forma leuco-MT (LMT) para permitir una absorción eficiente por difusión pasiva.
[0029] El documento WO2009/044127 desveló los resultados de un ensayo clínico de fase 2, lo que indicó que MTC tenía dos acciones farmacológicas sistémicas: efectos cognitivos y efectos hematológicos, pero que estas acciones eran separables. Específicamente, los efectos cognitivos no mostraron una relación dosis-respuesta monotónica, mientras que los efectos hematológicos sí. Se propuso que dos especies distintas eran responsables de los dos tipos de actividad farmacológica: el MTC se absorbe como la forma LMT no cargada que es responsable de la actividad cognitiva beneficiosa y el MTC se absorbe como una especie dimérica oxidada que es responsable de la oxidación de la hemoglobina. El documento WO2009/044127 describió cómo se podrían usar las formas de dosificación para maximizar la biodisponibilidad de las especies terapéuticamente activas (cognitivamente efectivas), ya sea que se dosifiquen con compuestos oxidados o leuco-DAPTZ.
[0030] Dado que es la forma reducida del MT la que es absorbida por las células, se ha propuesto administrar una forma reducida a los pacientes. Esto también puede reducir la dependencia de la etapa limitante de la velocidad de la reducción enzimática.
[0031] El MTC, una sal de fenotiazin-5-io, puede considerarse una "forma oxidada" en relación con el correspondiente compuesto de 10H-fenotiazina, N,N,N',N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3,7-diamina, que puede considerarse una "forma reducida":
[0034]
[0037] Se sabe que la "forma reducida" (o "forma leuco") es inestable y puede oxidarse fácil y rápidamente para dar la forma "oxidada" correspondiente.
[0038] El documento WO 02/055720 desvela el uso de formas reducidas de ciertas diaminofenotiazinas para el tratamiento de enfermedades de agregación de proteínas, principalmente taupatías. Según la actividad in vitro para las formas reducidas de diaminofenotiazinas en las mismas, una dosis diaria sugerida fue de 3,2-3,5 mg/kg y también se han descrito dosis de 20 mg t.s.d., 50 mg t.s.d. o 100 mg t.s.d., combinada con una proporción de 2x mg de ácido ascórbico de tal manera que se logra una reducción de más del 90 % antes de la ingestión.
[0039] El documento WO2007/110627 divulgó determinadas sales de 3,7-diamino-10H-fenotiazinio, eficaces como fármacos o profármacos para el tratamiento de enfermedades, incluyendo la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades tales como la demencia frontotemporal (DFT). Estos compuestos también están en forma "reducida" o "leuco" cuando se consideran con respecto al MTC. Estos compuestos de leucometiltioninio se denominaron sales "LMTX" e incluían las siguientes sales:
[0041]
[0042] continuación
[0044]
[0046] El documento WO2012/107706 describió otras sales LMTX que tienen propiedades superiores a las sales LMTX enumeradas anteriormente, incluyendo bis(hidrometanosulfonato) de leucometiltioninio (LMTM):
[0049]
[0051] Específicamente, LMTM retiene la actividad de TAI in vitro e in vivo (Harrington et al., 2015; Melis et al., 2015) tiene propiedades farmacéuticas superiores en términos de solubilidad y pKa y no está sujeto a las limitaciones de absorción de la forma MT<+>(Baddeley et al., 2015).
[0052] Los documentos WO2007/110627 y WO2012/107706 describen unidades de dosificación que comprenden de 20 a 300 mg de los compuestos DAPTZ descritos en los mismos, por ejemplo de 30 a 200 mg, por ejemplo 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Se sugiere una dosis adecuada del compuesto DAPTZ en el intervalo de aproximadamente 100 ng a aproximadamente 25 mg (más típicamente de aproximadamente 1 µg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día, por ejemplo 100 mg, 3 veces al día, 150 mg, 2 veces al día, 200 mg, 2 veces al día.
[0053] El documento WO2018/019823 describe nuevos regímenes para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos que utilizan compuestos que contienen metiltioninio (MT). En resumen, estos regímenes identificaron dos factores clave. El primero estaba relacionado con la dosis de los compuestos MT, y el segundo era su interacción con tratamientos sintomáticos basados en la modulación de los niveles de acetilcolinesterasa.
[0054] En el análisis descrito en el documento WO2018/019823, las dosis bajas de compuestos MT (por ejemplo, 4 mg dos veces al día) mostraron beneficios terapéuticos cuando se comparó la monoterapia con la terapia complementaria. Los perfiles de eficacia fueron similares en sujetos leves y moderados para la mayoría de los resultados medidos. Además, el beneficio del tratamiento en la EA (según los criterios del ensayo) se restringió a los pacientes que tomaban LMTM como monoterapia. Por el contrario, la disminución observada a las dosis correspondientes en pacientes que tomaban LMTM en combinación con tratamientos marcados con EA (inhibidores de la acetilcolinesterasa [AChEl] y/o memantina), que eran la mayoría, era indistinguible en todos los parámetros de la observada en el brazo de control. El potencial de los compuestos LMT para ser activos en dosis bajas y la aparente falta de una relación dosis-respuesta, se analizan en el documento WO2018/019823 y se plantea la hipótesis de que puede haber un umbral crítico para la actividad en el objetivo del inhibidor de agregación tau, y el efecto de dosis más altas puede estancarse o incluso volverse negativo en concentraciones cerebrales superiores a 1 µM (Melis, 2015). Con base en estos análisis, y dado que las dosis más bajas (4 mg dos veces al día) tuvieron un mejor perfil clínico general que la dosis alta (100 mg dos veces al día), el documento WO2018/019823 enseña métodos de tratamiento de trastornos neurodegenerativos de agregación de proteínas que comprenden la administración oral de compuestos que contienen MT, en donde dicha administración proporciona un total de entre 0,5 y 20 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente en dosis única o dividida en 2 o más dosis.
[0055] Otras publicaciones que utilizan "dosis baja" o "dosificación baja" en relación con los compuestos que contienen MT se describen en el documento WO2018/019823. Por ejemplo:
[0056] Telch, Michael J., et al. "Effects of post-session administration of methylene blue on fear extinction and contextual memory in adults with claustrophobia". American Journal of Psychiatry 171.10 (2014): 1091-1098: esta publicación se refiere al uso de "azul de metileno en dosis bajas" en la retención de la extinción del miedo y la memoria contextual después del entrenamiento de extinción del miedo. El artículo informa que "el azul de metileno es un fármaco de diamino fenotiazina que en dosis bajas (0,5-4 mg/kg) tiene propiedades de mejora neurometabólica. Las dosis utilizadas en la publicación fueron 260 mg/día para participantes adultos, correspondiente a una dosis de 4 mg/kg.
[0057] Gonzalez-Lima F y Auchter A (2015) "Protection against neurodegeneration with low-dose methylene blue and nearinfrared light". Front. Cell. Neurosci. 9:179. doi: 10.3389/fncel.2015.00179: esta publicación analiza los mecanismos celulares que intervienen en los efectos neuroprotectores de dosis bajas de azul de metileno y luz infrarroja cercana. Hace referencia a un trabajo anterior que cita 0,5-4 mg/kg de azul de metileno como seguro y eficaz.
[0058] Alda, Martin, et al. "Methylene blue treatment for residual symptoms of bipolar disorder: randomised crossover study". The British Journal of Psychiatry (2016): doi: 10.1192/bjp.bp.115.173930: esta publicación describió el uso de una "dosis baja" de 15 mg de azul de metileno como placebo en un ensayo de 6 meses. La "dosis activa" fue de 195 mg. En cada caso, la dosis se dividió tres veces al día.
[0059] Rodriguez, Pavel, et al. "Multimodal Randomized Functional MR Imaging of the Effects of Methylene Blue in the Human Brain". Radiology (2016): 152893: esta publicación también se refiere a la farmacocinética y los efectos secundarios "conocidos" de la "dosis baja" (0,5-4,0 mg/kg) de azul de metileno, que se contrastan con los efectos de dosis superiores a 10 mg/kg. Las dosis utilizadas en la publicación fueron 280mg/día para participantes adultos, aproximadamente a una dosis de 4 mg/kg.
[0060] Naylor et al. (1986) "A two-year double-blind crossover trial of the prophylactic effect of methylene blue in manicdepressive psychosis". Biol. Psychiatry 21:915-920 and Naylor et al. (1987) A controlled trial of methylene blue in severe depressive psychosis. Biol. Psychiatry 22:657-659: estos estudios utilizaron 15 mg/día de metileno, nominalmente como un placebo frente a un tratamiento de 300 mg/día de azul de metileno. Sin embargo, en el último artículo, los autores propusieron que la dosis de placebo podría actuar como antidepresivo.
[0061] Como se ha indicado anteriormente, debido a su actividad con respecto a la agregación de tau y la agregación de TDP-43, se han sugerido compuestos basados en MT para el tratamiento de la FTD (véanse los documentos WO2007/110630; WO2007/110627; WO2009/044127; WO2012/107706, todos descritos supra).
[0062] El documento WO2018/041739 describe los resultados de un ensayo clínico de fase 3 que investiga el tratamiento de la enfermedad de demencia frontotemporal (DFT) utilizando LMTM.
[0063] Los resultados indicaron que incluso una dosis relativamente baja del compuesto de MT (que se utilizó en el ensayo como control) puede mostrar beneficios en la DFT, en comparación con el deterioro cognitivo observado en controles históricos.
[0064] Además, inesperadamente, los resultados indicaron fuertes efectos de interacción cuando el MT se medica conjuntamente con tratamientos para la EA que modifican la neurotransmisión sináptica en el cerebro. Aparecieron beneficios cognitivos significativos en pacientes con FTD que tomaban MT en combinación con dichos tratamientos para la EA (por ejemplo, inhibidores de acetilcolinesterasa y/o memantina) en comparación con el MT solo. El documento WO2018/041739 describe además cómo los compuestos de MT pueden combinarse con inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o memantina sin incompatibilidad aparente.
[0065] Los conocimientos proporcionados en los documentos WO2018/019823 y WO2018/041739 proporcionan una importante contribución a la técnica en relación con la dosificación mínima de compuestos de MT para lograr un beneficio cognitivo en sujetos que padecen, o están en riesgo de padecer, trastornos neurodegenerativos tales como EA y DFT.
[0066] Sin embargo, es bien sabido que existe una variabilidad interindividual entre sujetos con respecto a cómo una dosis dada de un fármaco se traducirá en la concentración del fármaco en los fluidos corporales del sujeto. Es ventajoso que cualquier régimen de dosificación que se vaya a aplicar a poblaciones de dichos sujetos pueda tener en cuenta, en la medida de lo posible, dicha variabilidad, con el fin de garantizar el máximo beneficio terapéutico para todos los sujetos, sin necesidad de regímenes personalizados y manteniendo, no obstante, un perfil clínico deseable.
[0067] Divulgación de la invención
[0068] Los presentes inventores han ideado un nuevo modelo farmacocinético (PK) para dosificar compuestos DE MT en poblaciones de pacientes. Este modelo versátil derivó de un estudio de fase 1 en voluntarios de edad avanzada y se describe en los ejemplos que aparecen a continuación.
[0069] El nuevo modelo farmacocinético poblacional se utilizó luego para estimar la Cmáx del MT original en pacientes que recibieron LMTM en los dos ensayos de fase 3 de estudios de EA descritos en el documento WO2018/019823 (estudios "005" y "015", para el tratamiento de pacientes con EA leve o de leve a moderada, respectivamente). Una vez estimada la Cmáx en cada uno de los sujetos, se podría derivar una distribución de estimaciones de Cmáx para cada una de las poblaciones tratadas.
[0070] Como se esperaba, hubo una variabilidad sustancial en los valores de Cmáx de MT en la población para la dosis baja administrada. El análisis de esta distribución confirmó los hallazgos del documento WO2018/019823 de que las dosis bajas (4 mg MT dos veces al día) fueron eficaces (según lo medido, por ejemplo, mediante una reducción del deterioro en la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog). Además, confirmó que la monoterapia proporcionó un beneficio sustancial según este criterio en comparación con la terapia complementaria con AChEl y/o memantina (con un beneficio medio entre la monoterapia y la terapia complementaria de ~ 4 unidades ADAS-cog durante 65 semanas) (véase la Figura 3a).
[0071] Sin embargo, inesperadamente en vista de la literatura publicada que describía una falta de respuesta a la dosis reconocible, el nuevo análisis reveló que existe una respuesta de concentración dentro de la población tratada con dosis bajas. Esto se puede demostrar para pacientes que reciben 8 mg/día utilizando un análisis de E<máx>sigmoideo para la disminución de ADAS-cog<11>a lo largo de 65 semanas en pacientes agrupados de los estudios 015 y 005 (Figura 12).
[0072] Basado en una mediana del Umbral de Cmáx dividido de la población, el grupo de individuos con una Cmáx estimada "alta" mostró una mejora de aproximadamente ~ 2 a 3 unidades ADAS-cog en comparación con el grupo de individuos con una Cmáx estimada "baja" (véase la Figura 3a).
[0073] Sin embargo, basándose en la división de los pacientes según el umbral de 0,373 ng/ml, que engloba el 35 % de los pacientes con los valores más bajos, la diferencia de tratamiento en pacientes que reciben la dosis de 8 mg/día es de -3,4 unidades ADAS-cog (véase la Figura 14).
[0074] Estos conocimientos sugieren que es ventajoso adoptar un régimen de dosificación que maximice la proporción de sujetos en los que la concentración de MT superará la C<máx>o umbral C<prom>y también maximiza la eficacia terapéutica esperada de LMTM ya sea que se tome solo o en combinación con (o al menos precedido por) tratamientos sintomáticos, manteniendo, sin embargo, una dosis relativamente baja para mantener un perfil clínico deseable en relación con una buena tolerancia con efectos secundarios mínimos.
[0075] La concentración-respuesta bifásica global para LMTM que se muestra en la Figura 17 respalda la proposición de que la dosis mínima que logra todos estos objetivos es al menos 20 mg/día y se esperaría que dosis en el intervalo de 20-40 mg/día o de 20-60 mg/día maximicen el beneficio terapéutico, aunque todavía se puede observar una buena eficacia, particularmente en pacientes con EA que no han recibido tratamiento previo con tratamientos sintomáticos, a dosis de 100 mg o más.
[0076] El nuevo modelo farmacocinético poblacional se utilizó además para estimar la Cmáx del MT original en pacientes que recibieron diferentes dosis de LMTM dos veces al día en el ensayo clínico de fase 3 que investiga el tratamiento de la DFTvc descrito en el documento WO2018/041739.
[0077] Estos resultados confirmaron la relación concentración-respuesta de la monoterapia de dosis baja para obtener un beneficio clínico medido por el cambio durante 52 semanas en la escala cognitiva (ACE-R) y en la escala funcional (FAQ), similar al observado en la EA. Existe una relación concentración-respuesta similar para las medidas de progresión de la atrofia cerebral por resonancia magnética (volumen frontotemporal, volumen ventricular lateral, volumen cerebral total). Esto se muestra en la Figura 18.
[0078] Como se puede observar al comparar los gráficos de la ecuación de Hill expandida correspondiente de EA y DFTvc (Figura 17 y Figura 20), la naturaleza bifásica de la relación concentración-respuesta es más evidente en la DFTvc. Esto implica que el intervalo de dosificación óptimo para lograr el máximo beneficio del tratamiento en la DFTvc es algo más estrecho en la DFTvc, es decir, 20-40 mg/día, o menos preferentemente 20-60 mg/día.
[0079] Como se ha visto anteriormente en el documento WO2018/041739, existe un beneficio adicional en la combinación con tratamientos sintomáticos, lo que se puede observar particularmente en pacientes con niveles plasmáticos por debajo de la media poblacional para C<máx,ss>.
[0080] A la luz de los resultados descritos en el presente documento, se puede observar que existen al menos dos beneficios distintos al utilizar la dosis mínima del compuesto MT que maximiza el efecto beneficioso del tratamiento. En primer lugar, ciertos acontecimientos adversos o efectos secundarios raros asociados con MT ocurren de manera relacionada con la dosis. Por lo tanto, es claramente deseable evitar dosis más altas de las necesarias para mantener un perfil clínico óptimo. En segundo lugar, existe evidencia de una relación dosis-respuesta inversa para ciertos criterios terapéuticos en dosis altas: por lo tanto, el beneficio puede en realidad atenuarse en dosis altas.
[0081] En general, estos nuevos hallazgos indican que existe un beneficio en el uso de tratamientos con LMT de "dosis bajas" ligeramente más altas de lo que se había supuesto anteriormente, e indican además que los tratamientos con LMT pueden, en algunos contextos, utilizar ventajosamente como complemento a los tratamientos sintomáticos, lo que aumenta la versatilidad de los regímenes terapéuticos a base de MT.
[0082] Un análisis posterior realizado por los inventores indicó que una dosis superior 20 mg de MT (por ejemplo, administrados como LMTM) alcanzarán una Cmáx superior al valor umbral derivado de la mediana en el 90 al 100 % de los sujetos (véase la Figura 5), y el porcentaje preciso dependerá del número de dosis divididas que se empleen.
[0083] Con respecto a los tratamientos de la EA, tales tratamientos serían preferentemente una monoterapia, o al menos introducidos antes o después del cese de los tratamientos de EA actualmente disponibles, AChEl y memantina. Sin embargo, es importante destacar, como se ha explicado anteriormente, que el análisis descrito en el presente documento indica que incluso cuando se utilizan tratamientos con MT como terapia complementaria, puede haber un beneficio (de ~ 2 unidades ADAS-cog, o más) en la dosificación para lograr una Cmáx por encima del valor umbral, en comparación con un valor Cmáx bajo.
[0084] Por lo tanto, en un aspecto, se desvela un compuesto que contiene metiltioninio ("MT") para su uso en tratamiento terapéutico o profiláctico de trastornos neurodegenerativos en un sujeto humano,
[0085] cuyo tratamiento proporciona una dosis oral diaria total de entre 20,5 y 40, 20,5 y 50 mg o 20,5 y 60 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente dividido en 2 o más dosis,
[0086] en donde el compuesto que contiene MT es un compuesto LMTX de la siguiente fórmula:
[0089]
[0091] en donde cada uno de H<n>A y H<n>B (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes,
[0092] y en donde p = 1 o 2; q = 0 o 1; n = 1 o 2; (p q) x n = 2,
[0093] y en donde el trastorno se selecciona entre:
[0094] (i) un síndrome de FTLD; o
[0095] (ii) un trastorno de la poliglutamina, que opcionalmente se selecciona entre enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana o ataxias espinicerebelosas; o
[0096] (iii) una sinucleinopatía, que opcionalmente se selecciona entre enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewi y atrofia sistémica múltiple; o
[0097] (iv) angiopatía cerebral hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronales o enfermedad de Lafora,
[0098] y en donde el tratamiento terapéutico no se combina con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato
[0099] La dosis diaria total de MT puede estar entre 20,5 o 21 y 60 mg.
[0100] La dosis diaria total puede ser de aproximadamente 20,5, 21, 21,5, 22, 22,5, 23, 23,5, 24 mg a alrededor de 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mg.
[0101] La dosis diaria total puede ser de aproximadamente 20,5, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg.
[0102] Una dosis de ejemplo es de 20,5 o 21 a 40 mg.
[0103] Una dosis ilustrativa adicional es de 22 a 35 mg.
[0104] Una dosis ilustrativa adicional es de 23 a 30 mg.
[0105] La presente invención se refiere a la administración de MT en forma reducida (LMT).
[0106] La dosis diaria total del compuesto puede administrarse como una dosis dividida dos veces al día o tres veces al día. Tal como se explica a continuación, cuando se administra la dosis de MT dividida en un mayor número de dosis/día, se puede desear utilizar una cantidad total menor dentro del intervalo mencionado, en comparación con una sola dosis diaria, o una menor cantidad de dosis por día.
[0107] Como se explica en el presente documento, en algunas realizaciones, el tratamiento será una monoterapia, sin embargo, per en cualquier caso, el tratamiento excluirá la comedicación con AChEl y memantina. En algunas realizaciones, se seleccionan sujetos que no hayan recibido un tratamiento previo reciente con AChEl o memantina u otros tratamientos sintomáticos, pero dicho tratamiento se inicia o reinicia opcionalmente después del inicio del tratamiento con LMT.
[0108] En algunas realizaciones, el tratamiento es parte de un régimen de tratamiento que comprende:
[0109] (i) administrar por vía oral a dicho sujeto el compuesto que contiene MT durante un primer período de tiempo, en donde dicha administración proporciona una dosis diaria total de entre 1 y 10 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente 8 mg al día, opcionalmente dividido en 2 o más dosis;
[0110] (ii) administrar por vía oral a dicho sujeto el compuesto que contiene MT durante un período de tiempo inmediatamente posterior, en donde dicha administración proporciona una dosis diaria total de entre 20,5 y 40 mg o 20,5 y 60mg de MT al sujeto al día, opcionalmente, aproximadamente de 21 a 40, 50 o 60 mg al día, opcionalmente dividido en 2 o más dosis;
[0111] Estas diferentes fases del régimen normalmente se sucederán inmediatamente una tras otra.
[0112] Estos aspectos y realizaciones se describirán a continuación con más detalle:
[0113] Fracción de metiltioninio
[0116]
[0118] Los compuestos que contienen MT utilizados en la presente invención contienen una fracción de MT como principio activo en forma reducida (denominada "LMT"). La fracción de LMT per se descrita anteriormente no es estable. Por lo tanto, se administrará como un compuesto de LMT, por ejemplo sales de LMT.
[0119] Los compuestos que contienen LMT se estabilizarán generalmente, por ejemplo, mediante la presencia de uno o más ácidos próticos, por ejemplo, dos ácidos próticos.
[0120] Los expertos en la materia pueden calcular fácilmente el contenido de MT de dichas sales basándose en el peso molecular del compuesto y el peso molecular de la fracción de MT. En el presente documento se dan ejemplos de dichos cálculos.
[0121] Compuestos de LMT
[0122] Preferentemente, el compuesto de MT es un compuesto de "LMTX" del tipo descrito en los documentos WO2007/110627 o WO2012/107706.
[0123] Por tanto, el compuesto como se usa en la presente invención se selecciona entre compuestos de la siguiente fórmula, o hidratos o solvatos de los mismos:
[0126]
[0128] Cada uno de H<n>A y H<n>B (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes.
[0129] Por "ácido prótico" se entiende un donante de protones (H<+>) en solución acuosa. Dentro del ácido prótico A<->o B<->es, por tanto, una base conjugada. Por tanto, los ácidos próticos tienen un pH inferior a 7 en el agua (es decir, la concentración de iones de oxonio es superior que 10<-7>moles por litro).
[0130] En una realización, la sal es una sal mixta que tiene la siguiente fórmula, donde HA y HB son ácidos monopróticos diferentes:
[0133]
[0135] Sin embargo, preferentemente la sal no es una sal mixta y tiene la siguiente fórmula:
[0138]
[0140] en donde cada uno de H<n>X es un ácido prótico, tal como un ácido diprótico o ácido monoprótico.
[0141] En una realización, la sal tiene la siguiente fórmula, donde H<2>A es un ácido diprótico:
[0144]
[0146] Preferentemente, la sal tiene la siguiente fórmula que es un ácido bis monoprótico:
[0149]
[0151] Ejemplos de ácidos próticos que pueden estar presentes en los compuestos de LMTX usados en el presente documento incluyen:
[0152] Ácidos inorgánicos: ácidos hidrohaluros (por ejemplo, HCl, HBr), ácido nítrico (HNO<3>), ácido sulfúrico (H<2>SO<4>) Ácidos orgánicos: ácido carbónico (H<2>CO<3>), ácido acético (CH<3>COOH), ácido metanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido etanosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
[0153] Ácidos preferidos son el ácido monoprótico y la sal es una sal bis(ácido monoprótico).
[0154] Un compuesto de MT preferido es LMTM:
[0155]
[0157] Factores de peso
[0158] La sal anhidra tiene un peso molecular de alrededor de 477,6. Basado en un peso molecular de 285,1 para el núcleo de LMT, el factor de peso para usar este compuesto de MT en la invención es 1,67. Por "factor de peso" se entiende el peso relativo del compuesto que contiene MT puro frente al peso de MT que contiene.
[0159] Se pueden calcular otros factores de peso, por ejemplo, para los compuestos de MT ilustrativos en el presente documento y a partir de ellos se pueden calcular los intervalos de dosificación correspondientes.
[0160] Por tanto, la invención abarca una dosis diaria total de alrededor de 34 a 67 o 34 a 100 mg/día de LMTM.
[0161] Otros ejemplos de compuestos de LMTX son los siguientes. También se muestra su peso molecular (anhidro) y factor de peso:
[0163]
[0164] continuación
[0166]
[0168] Las dosis descritas en el presente documento con respecto a MT se aplican por tanto, con los cambios que correspondan, para estos compuestos que contienen MT, ajustados por su peso molecular.
[0169] Factores de acumulación
[0170] Como apreciarán los expertos en la materia, para una dosis diaria dada, una dosificación más frecuente puede conducir a una mayor acumulación de un fármaco.
[0171] Por lo tanto, en determinadas realizaciones de la invención reivindicada, la cantidad diaria total dosificada del compuesto MT puede ser relativamente menor, cuando se dosifica con mayor frecuencia (por ejemplo, dos veces al día [bid] o tres veces al día [tid]), o una dosis más alta cuando se dosifica una vez al día [qd].
[0172] Tratamiento y profilaxis
[0173] El término "tratamiento", como se usa en el presente documento en el contexto del tratamiento de una afección, se refiere en general al tratamiento y la terapia, ya sea de un ser humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en el que se consigue algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la afección, e incluye una reducción de la velocidad de progreso, una detención de la velocidad de progreso, la regresión de la afección, la mejora de la afección y la curación de la afección.
[0174] La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención, o un material, composición o dosificación que comprende dicho compuesto, que es eficaz para producir algún efecto terapéutico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado. Los presentes inventores han demostrado que una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto MT con respecto a las enfermedades de la invención puede ser mucho menor de lo que se entendía hasta ahora en la técnica.
[0175] Por tanto, la invención también proporciona un compuesto que contiene MT para su uso en un método de profilaxis de un trastorno neurodegenerativo (por ejemplo, de agregación de proteínas) en un sujeto, cuyo método comprende la administración por vía oral a dicho paciente de un compuesto que contiene MT, en donde dicha administración proporciona un total de entre 20,5 y 60 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente divididos en 2 o más dosis, como se ha descrito anteriormente.
[0176] La expresión "cantidad profilácticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a esa cantidad de un compuesto de la invención, o un material, composición o dosificación que comprende dicho compuesto, que es eficaz para producir algún efecto profiláctico deseado, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, cuando se administra de acuerdo con un régimen de tratamiento deseado.
[0177] "Profilaxis" en el contexto de la presente memoria descriptiva no se entenderá que circunscribe un éxito completo, es decir, protección completa o prevención completa. Más bien, profilaxis en el presente contexto se refiere a una medida que se administra antes de la detección de una afección sintomática con el fin de conservar la salud ayudando a retrasar, mitigar o evitar esa afección particular.
[0178] Tratamientos combinados y monoterapia
[0179] El término "tratamiento" incluye tratamientos y terapias combinados, en el que se combinan dos o más tratamientos o terapias para el mismo trastorno neurodegenerativo, por ejemplo, de forma secuencial o simultánea. Estos pueden ser tratamientos sintomáticos o modificadores de la enfermedad.
[0180] La combinación particular quedaría a criterio del médico.
[0181] En tratamientos combinados, los agentes (es decir, un compuesto MT como se describe en el presente documento, más uno o más agentes adicionales) pueden administrarse simultánea o secuencialmente, y pueden administrarse en pautas de dosis que varían de forma individual, y a través de vías distintas. Por ejemplo, cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse a intervalos estrechamente espaciados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o a intervalos más largos (por ejemplo, separados 1, 2, 3, 4 o más horas, o incluso, cuando sea necesario, separados por períodos más largos), siendo la pauta posológica precisa proporcional a las propiedades del agente terapéutico (o agentes terapéuticos).
[0182] En otras realizaciones el tratamiento es una "monoterapia", lo que quiere decir que el compuesto que contiene MT no se usa en combinación (dentro del significado discutido anteriormente) con otro agente activo para tratar el mismo trastorno neurodegenerativo de agregación de proteínas en el sujeto.
[0183] Duración del tratamiento
[0184] Para el tratamiento del trastorno neurodegenerativo descrito en el presente documento, un régimen de tratamiento basado en los compuestos de MT en dosis bajas se extenderá preferentemente durante un período sostenido de tiempo. La duración particular quedaría a criterio del médico.
[0185] Por ejemplo, la duración del tratamiento puede ser:
[0186] Al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 meses o más.
[0187] Al menos 2, 3, 4, 5 años o más.
[0188] Entre 6 y 12 meses.
[0189] Entre 1 y 5 años.
[0190] Para la profilaxis, el tratamiento puede continuar.
[0191] En todos los casos, la duración del tratamiento generalmente estará sujeta al consejo y revisión del médico.
[0192] Criterios de valoración deseados
[0193] Los métodos (regímenes de dosificación) descritos en el presente documento pueden utilizarse para lograr un resultado terapéutico o profiláctico particular específico. Ese resultado específico puede cuantificarse según una escala relevante para el trastorno neurodegenerativo. Estas escalas pueden, por ejemplo, medir el cambio de criterios cognitivos, funcionales o físicos relevantes para el trastorno. Los ejemplos del presente documento ilustran escalas apropiadas mediante las cuales se puede confirmar el efecto del régimen de dosificación, en comparación con placebo u otro punto de referencia (por ejemplo, diferentes regímenes de dosificación). Un ejemplo incluye el Examen Cognitivo de Addenbrooke revisado (ACE-R) utilizado en relación con la DFTvc.
[0194] En una realización, el tratamiento es un tratamiento para la DFTvc que logra (o está destinado a lograr): (i) una reducción en el deterioro cognitivo en el sujeto, que es, opcionalmente, al menos una reducción de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 puntos en el Examen Cognitivo de Addenbrooke revisado (ACE-R) en un periodo de 52 semanas; o (ii) una reducción del deterioro funcional del sujeto, que es opcionalmente una reducción de al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 puntos en el deterioro del Cuestionario de Actividades Funcionales (FAQ) en un periodo de 52 semanas, en cada caso en comparación con un control correspondiente o población de control que no está siendo tratada de acuerdo con el ejemplo.
[0195] Formas de dosificación farmacéutica
[0196] El compuesto MT de la invención, o la composición farmacéutica que lo comprende, se administra a un sujeto/paciente por vía oral.
[0197] Normalmente, en la práctica de la invención, el compuesto MT se administrará como una composición que comprende el compuesto y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
[0198] En algunas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica (por ejemplo, formulación, preparación, medicamento) que comprende un compuesto como se describe en el presente documento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0199] La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos, ingrediente, materiales, composiciones, las formas farmacéuticas, etc., que son, dentro del alcance de un buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, un ser humano) sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Cada vehículo, diluyente, excipiente, etc. también debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación.
[0200] En algunas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica que comprenda al menos un compuesto, como se describe en el presente documento, junto con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente aceptables bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, aunque no de forma limitativa, vehículos, diluyentes, excipientes, adyuvantes, cargas, tampones, conservantes, antioxidantes, lubricantes, estabilizantes, solubilizantes, tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes aromatizantes y agentes edulcorantes.
[0201] En algunas realizaciones, la composición comprende además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos.
[0202] Los vehículos, diluyentes, excipientes, etc. adecuados se pueden encontrar en textos farmacéuticos convencionales. Véase, por ejemplo, Handbook of Pharmaceutical Additives, 2.ª edición (eds. M. Ash e I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, EE.UU.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20.ª edición, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2.ª edición, 1994.
[0203] Un aspecto de la presente invención se refiere a una unidad de dosificación (por ejemplo, un comprimido o cápsula farmacéutica) que comprende un compuesto MT como se describe en el presente documento (por ejemplo, obtenido por, u obtenible por, un método como se describe en el presente documento; que tiene una pureza como la descrita en el presente documento; etc.) y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0204] El "compuesto MT", aunque presente en cantidades relativamente bajas, es el agente activo de la unidad de dosificación, es decir, se pretende que tenga un efecto terapéutico o profiláctico con respecto a un trastorno neurodegenerativo de la agregación de proteínas. Más bien, los demás ingredientes de la unidad de dosificación serán terapéuticamente inactivos, por ejemplo vehículos, diluyentes o excipientes. Por lo tanto, preferentemente, no habrá ningún otro principio activo en la unidad de dosificación, ningún otro agente destinado a tener un efecto terapéutico o profiláctico con respecto a un trastorno para el que se pretende utilizar la unidad de dosificación.
[0205] En algunas realizaciones, la unidad de dosificación es un comprimido.
[0206] En algunas realizaciones, la unidad de dosificación es una capsula.
[0207] En algunas realizaciones, las cápsulas son cápsulas de gelatina.
[0208] En algunas realizaciones, las cápsulas son cápsulas de HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa).
[0209] La cantidad adecuada de MT en la composición dependerá de la frecuencia con la que el sujeto la tome al día. Una unidad de dosificación ilustrativa puede contener de 8 a 32 mg de MT.
[0210] Una unidad de dosificación ilustrativa adicional puede contener de 8 a 16 mg de MT.
[0211] En algunas realizaciones, la cantidad es de aproximadamente 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60 mg de MT.
[0212] Usando los factores de peso descritos o explicados en el presente documento, un experto en la materia puede seleccionar cantidades apropiadas de un compuesto que contiene MT para su uso en formulaciones orales.
[0213] Como se ha explicado anteriormente, el factor de peso de MT para LMTM es 1,67. Dado que es conveniente utilizar cantidades unitarias o fraccionarias simples de principios activos, las unidades de dosificación de LMTM ilustrativas no limitantes pueden incluir 13,4, 15, 16,7 mg, etc.
[0214] En una realización, se proporciona una composición farmacéutica unitaria de dosificación que comprende aproximadamente 34, 67 o 100 mg de LMTM.
[0215] Composiciones nutracéuticas
[0216] Las composiciones que contienen MT utilizadas en la invención pueden estar presentes en una "composición nutracéutica" que contiene una dosis apropiada de compuesto MT, como se describe en el presente documento, en combinación con uno o más nutrientes en forma comestible (por ejemplo, una forma de dosificación oral).
[0217] Las nuevas composiciones nutracéuticas de la invención pueden encontrar uso como complementos de alimentos y bebidas, y como composiciones farmacéuticas. Estas composiciones nutracéuticas, que tienen la dosis del compuesto de MT descrita en el presente documento, forman otro aspecto de la invención per se.
[0218] "Nutrientes", como se usa en el presente documento, se refiere a los componentes de las composiciones nutracéuticas que cumplen una función bioquímica y/o fisiológica en el cuerpo humano o animal. "Nutrientes" incluye sustancias tales como vitaminas, minerales, oligoelementos, micronutrientes, antioxidantes y similares, así como otros materiales bioactivos, tales como enzimas o compuestos producidos biosintéticamente por enzimas humanas o animales; así como hierbas y extractos de hierbas; ácidos grasos, aminoácidos y derivados de los mismos.
[0219] "Forma comestible" denota una composición que puede ingerirse directamente o convertirse en una forma ingerible, tal como, al disolverse en agua.
[0220] Como alternativa, la composición nutracéutica puede estar en forma de alimento o bebida, tal como una porción definida de un producto alimenticio (término que incluye tanto comida como bebida) complementada con la dosis definida de compuesto MT. Estos productos alimenticios comprenderán típicamente uno o más de una grasa, una proteína o un carbohidrato.
[0221] El término "nutracéutico", como se usa en el presente documento, denota una utilidad tanto en el campo de aplicación nutricional como farmacéutico y la divulgación del presente documento relacionada con las formas de dosificación farmacéutica se aplica mutatis mutandis a las composiciones nutracéuticas.
[0222] Las formas de dosificación oral particularmente adecuadas para las composiciones nutracéuticas son bien conocidas en la técnica y se describen con más detalle en otra parte del presente documento. Incluyen polvos, cápsulas, píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y porciones definidas de alimentos comestibles. Las formas líquidas incluyen soluciones o suspensiones. Se dan ejemplos generales de formas de dosificación y formas nutracéuticas, por ejemplo, en el documento WO2010/078659.
[0223] Algunos ejemplos de nutrientes útiles en las composiciones de la presente invención son los siguientes. La presente invención contempla cualquier combinación de estos nutrientes:
[0224] Vitaminas
[0225] Se informa que la suplementación con vitamina B (ácido fólico [folato, vitamina B<9>], vitamina B<12>, vitamina B<6>) puede retrasar la atrofia de regiones específicas del cerebro que son un componente clave del proceso de la EA y que están asociadas con el deterioro cognitivo. Este es particularmente el caso de los sujetos de edad avanzada con altos niveles de homocisteína (Douaud, Gwenaëlle, et al. "Preventing Alzheimer's disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment". Proceedings of the National Academy of Sciences 110.23 (2013): 9523-9528; véase también Quadri, Pierluigi, et al. "Homocysteine, folate, and vitamin B12 in mild cognitive impairment, Alzheimer disease, and vascular dementia". The American journal of clinical nutrition 80.1 (2004): 114-122; Rosenberg IH, Miller JW. Nutritional factors in physical and cognitive functions of elderly people. The American Journal of Clinical Nutrition. 1992 Jun 1;55(6):1237S-1243S.).
[0226] Se ha sugerido que, junto con otros antioxidantes (véase más abajo), la vitamina C puede tener utilidad en la protección del tejido neural, así como potencialmente disminuir la generación de β-amiloide y la actividad de la acetilcolinesterasa y previene la disfunción endotelial mediante la regulación del óxido nítrico (véase, por ejemplo, Heo JH, Hyon-Lee, Lee KM. The possible role of antioxidant vitamin C in Alzheimer's disease treatment and prevention. American Journal of Alzheimer's Disease & Other Dementias. 2013 Mar;28(2):120-5).
[0227] También se ha sugerido que la suplementación con vitamina E puede desempeñar un papel en el tratamiento de la EA (véase, por ejemplo, Mangialasche, Francesca, et al. "Serum levels of vitamin E forms and risk of cognitive impairment in a Finnish cohort of older adults". Experimental Gerontology 48.12 (2013): 1428-1435). Micronutrientes, antioxidantes
[0228] Se ha indicado que los micronutrientes o los antioxidantes, como los polifenoles, tienen beneficios en relación con la protección o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, incluidas las neurodegenerativas, particularmente el deterioro cognitivo y la EA.
[0229] Los micronutrientes y/o antioxidantes que se pueden utilizar en las composiciones nutracéuticas descritas en el presente documento incluyen los flavonoides que se muestran en la siguiente tabla (reproducido de Mecocci, Patrizia, et al. "Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease". Frontiers in Pharmacology 5:147 (2014)): Subgrupos químicos de flavonoides y fuentes alimentarias relativas:
[0232]
[0234] Otros micronutrientes con utilidad potencial en relación con la protección o el tratamiento de enfermedades relacionadas con la edad, y descritos por Mecocci et al incluyen:
[0235]  Polifenoles no flavonoides: resveratrol y curcumina,
[0236]  Carotenoides: licopeno, luteína, zeaxantina, β-criptoxantina, α-caroteno y el carotenoide más prominente, βcaroteno,
[0237]  Crocina (el principal compuesto químico identificado en el azafrán),
[0238]  Diterpenos: por ejemplo, los ácidos carnósico y rosmarínico son dos de los compuestos antioxidantes más importantes del romero.
[0239] Hierbas y extractos de plantas
[0240] Además de las plantas descritas o referenciadas anteriormente en relación con los micronutrientes y antioxidantes, se informa que otros extractos de plantas y hierbas tienen beneficios en los trastornos del SNC, véase Kumar, Vikas. "Potential medicinal plants for CNS disorders: an overview". Phytotherapy Research 20.12 (2006): 1023-1035. Éstas incluyen Ginkgo biloba, Hypericum perforatum (hierba de San Juan), Piper methysticum Forst. (Familia Piperaceae) también llamada kava kava, Valeriana officinalis L. (Valeriana), Bacopa monniera (que en la India se conoce localmente como Brahmi o Jalanimba), Convolvulus pluricaulis (también conocido como Shankhpushpi o shankapushpi)
[0241] Aceites y grasas
[0242] Se ha indicado que el ácido graso poliinsaturado (PUFA) ω-3, por ejemplo, puede ser una herramienta prometedora para prevenir el deterioro cerebral relacionado con la edad. Las fuentes de PUFA tales como (ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6) y ácido eicosapentenoico (EPA, 20:5) incluyen aceites de pescado (Denis, I., et al. "Omega-3 fatty acids and brain resistance to ageing and stress: body of evidence and possible mechanisms". Ageing Research Reviews 12.2 (2013): 579-594).
[0243] Los sujetos, pacientes y grupos de pacientes
[0244] Las enseñanzas de la solicitud pueden aplicarse a un sujeto/paciente que es un animal, un mamífero, un mamífero placentario, un roedor (por ejemplo, una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), un múrido (por ejemplo, un ratón), un lagomorfo (por ejemplo, un conejo, un ave (por ejemplo, un pájaro), un cánido (por ejemplo, un perro), un felino (por ejemplo, un gato), un équido (por ejemplo, un caballo), un porcino (por ejemplo, un cerdo), un óvido (por ejemplo, una oveja), un bóvido (por ejemplo, una vaca), un primate, simio ((por ejemplo, un mono o u simio), un mono (por ejemplo, tití, babuino), un monotrema (por ejemplo, un ornitorrinco), un simio (por ejemplo, un gorila, chimpancé, orangután, gibón) o un ser humano. La presente invención se refiere a un compuesto que contiene metiltioninio (“MT”) para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto humano.
[0245] En realizaciones preferidas, el sujeto/paciente es un ser humano al que se le ha diagnosticado uno de los trastornos cognitivos o del SNC descritos en el presente documento, o (para el tratamiento profiláctico) evaluado como susceptible a uno de los trastornos neurodegenerativos de la agregación de proteínas (por ejemplo, trastorno cognitivo o del SNC) descritos en el presente documento, por ejemplo, en base a datos familiares, genéticos o de otro tipo. El paciente puede ser un ser un humano adulto y las dosis basadas en la población descritas en el presente documento se basan en esa premisa (peso típico de 50 a 70 kg). Si se desea, las dosis correspondientes se pueden utilizar para sujetos que están fuera de este intervalo utilizando un factor de peso del sujeto mediante el cual el peso del sujeto se divide por 60 kg para proporcionar el factor multiplicativo para ese sujeto individual.
[0246] Por lo tanto, por ejemplo, para el diagnóstico de la EA y la evaluación de la gravedad, la selección inicial de un paciente puede implicar uno o más de: evaluación rigurosa por un médico experimentado; exclusión del diagnóstico de no EA en la medida de lo posible mediante estudios complementarios de laboratorio y de otro tipo; evaluación objetiva del nivel de función cognitiva utilizando una batería validada neuropatológicamente.
[0247] El diagnóstico de EA y otros trastornos descritos en el presente documento puede ser realizado por médicos mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
[0248] Como se explica en el presente documento, Los compuestos MT de una dosis apropiada pueden demostrar beneficios (por ejemplo, en relación con una tasa de deterioro más lenta medida por ADAS-Cog) incluso en sujetos o poblaciones de pacientes que reciben tratamiento para la EA utilizando un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato.
[0249] Los ejemplos de inhibidores de la acetilcolinesterasa incluyen Donepezilo (Aricept<™>), Rivastigmina (Exelon<™>) o Galantamina (Reminyl<™>). Un ejemplo de un antagonista del receptor NMDA es Memantina (Ebixa™, Namenda<™>). Los ejemplos de la dosis diaria total de estos compuestos modificadores de la neurotransmisión son los siguientes: Donepezil: entre 5 y 23 mg; Rivastigmina: entre 3 y 12 mg; Galantamina: entre 4 y 24 mg; Memantina: entre 5 y 20 mg. Marcadores, instrucciones y kits de piezas
[0250] Las composiciones de dosificación unitaria descritas en el presente documento (por ejemplo ej., una dosis baja de compuesto que contiene MT más opcionalmente otros ingredientes, o una composición de MT más generalmente para el tratamiento de la EA) pueden proporcionarse en un paquete etiquetado junto con instrucciones para su uso. En una realización, el envase es una botella, como son bien conocidos en la materia farmacéutica. Una botella típica puede estar hecha de HDPE (polietileno de alta densidad) de calidad farmacopeica con un cierre a prueba de niños, cierre de pulsador de HDPE y contiene desecante de gel de sílice, que está presente en sobres o botes. El frasco en sí puede comprender una etiqueta y estar empaquetado en un recipiente de cartón con instrucciones para usar y, opcionalmente, una copia adicional de la etiqueta.
[0251] En una realización, el envase o envoltura es un blíster (preferentemente uno que tenga una cavidad de aluminio y una hoja de aluminio) que, por tanto, es sustancialmente impermeable a la humedad. En este caso, el envase puede ser empaquetado en un recipiente de cartón con instrucciones para usar y etiqueta en el recipiente.
[0252] Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información sobre los trastornos neurodegenerativos de la agregación de proteínas (por ejemplo, trastornos cognitivos o del SNC) para los que está destinado el medicamento. Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información con respecto a la dosis diaria máxima permitida de las composiciones como se describe en el presente documento, por ejemplo, basado en una vez al día, dos veces al día o tres veces al día.
[0253] Dicha etiqueta o instrucciones pueden proporcionar información sobre la duración sugerida del tratamiento, como se describe en el presente documento.
[0254] Inversión y/o inhibición la agregación de una proteína
[0255] Un aspecto de la presente solicitud es el uso de un compuesto o composición de MT como se describe en el presente documento para regular (por ejemplo, para revertir y/o inhibir) la agregación de una proteína, por ejemplo, agregación de una proteína asociada con una enfermedad neurodegenerativa y/o demencia clínica. La agregación se asociará con un estado de enfermedad como se analiza a continuación.
[0256] De forma similar, un aspecto de la presente solicitud se refiere a un método para regular (por ejemplo, revertir y/o inhibir) la agregación de una proteína en el cerebro de un mamífero, cuya agregación está asociada con un estado de enfermedad como se describe en el presente documento, comprendiendo el tratamiento la etapa de administrar a dicho mamífero que necesita dicho tratamiento, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un compuesto o composición MT como se describe en el presente documento, que es un inhibidor de dicha agregación.
[0257] Las enfermedades que se pueden tratar mediante la presente invención se analizan con más detalle a continuación. Uso en métodos de tratamiento
[0258] Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto o composición, como se describe en el presente documento, para su uso en un método de tratamiento (por ejemplo, un estado patológico) del ser humano o un cuerpo animal mediante tratamiento.
[0259] Trastornos neurodegenerativos de agregación proteica
[0260] Los hallazgos descritos en el presente documento tienen implicaciones para la dosificación de compuestos MT en diferentes enfermedades. En particular, adoptar un régimen de dosificación que maximice la proporción de sujetos en los que la concentración de MT superará el umbral de Cmáx, manteniendo, no obstante, una dosis relativamente baja para mantener un perfil clínico deseable, se puede aplicar en el tratamiento o profilaxis de diversas enfermedades de agregación proteica en las que se ha descrito que MT es eficaz.
[0261] Por lo tanto, en algunas realizaciones, la condición de enfermedad es una enfermedad de agregación de proteínas, y, por ejemplo, el tratamiento es con una cantidad de un compuesto o composición como se describe en el presente documento, suficiente para inhibir la agregación de la proteína asociada con dicha enfermedad.
[0262] La siguiente tabla enumera varias proteínas de agregación asociadas a enfermedades y la correspondiente enfermedad neurodegenerativa de agregación de proteínas. Las enfermedades de importancia para la presente invención son las expuestas en las reivindicaciones.
[0264]
[0265] continuación
[0267]
[0269] Como se describe en el documento WO 02/055720, WO2007/110630 y WO2007/110627, las diaminofenotiazinas tienen utilidad en la inhibición de tales enfermedades de agregación de proteínas.
[0270] Así se apreciará que, excepto cuando el contexto requiera lo contrario, la descripción de realizaciones con respecto a la proteína tau o proteínas similares a tau (por ejemplo, MAP2; véase más adelante), debe tomarse como aplicable igualmente a las otras proteínas tratadas en el presente documento (por ejemplo, TDP-43, β-amiloide, sinucleína, prión, etc.) u otras proteínas que pueden iniciar o sufrir una agregación patológica similar en virtud de un cambio conformacional en un dominio crítico para la propagación de la agregación, o que imparte estabilidad proteolítica al agregado así formado (véase, por ejemplo, el artículo de Wischik et al. en "Neurobiology of Alzheimer’s Disease", 2.ª edición, 2000, Eds. Dawbarn, D. y Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford). Todas estas proteínas pueden denominarse en el presente documento "proteínas de enfermedades de agregación".
[0271] De manera análoga, donde se hace mención en el presente documento de "agregación tau-tau", o similar, esto también puede considerarse aplicable a otra "agregación de proteínas agregantes", tales como agregación de β-amiloide, agregación de priones, agregación de sinucleína, etc. Lo mismo se aplica a la "degradación proteolítica de tau", etc. Proteínas diana de enfermedad agregada
[0272] La expresión "proteína tau", como se usa en el presente documento, se refiere generalmente a cualquier proteína de la familia de proteínas tau. Las proteínas tau se caracterizan por ser una entre un gran número de familias de proteínas que se copurifican con microtúbulos durante ciclos repetidos de ensamblaje y desensamblaje (véase, por ejemplo, Shelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pág. 765-768), y se conocen como proteínas asociadas a microtúbulos (MAP). Los miembros de la familia tau comparten las características comunes de tener un segmento N-terminal característico, secuencias de aproximadamente 50 aminoácidos insertadas en el segmento N-terminal, que están regulados por el desarrollo en el cerebro, una región de repetición en tándem característica que consta de 3 o 4 repeticiones en tándem de 31-32 aminoácidos y una cola C-terminal.
[0273] MAP2 es la proteína asociada a microtúbulos predominante en el compartimiento somatodendrítico (véase, por ejemplo, Matus, A., en "Microtubules" [Hyams y Lloyd, Eds.] pp. 155-166, John Wiley and Sons, Nueva York, USA). Las isoformas de MAP2 son casi idénticas a la proteína tau en la región de repetición en tándem, pero difieren sustancialmente tanto en la secuencia como en la extensión del dominio N-terminal (véase, por ejemplo, Kindler y Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, págs. 218-224). No obstante, la agregación en la región de repetición en tándem no es selectiva para el dominio de repetición tau. Por lo tanto, se apreciará que cualquier discusión en el presente documento en relación con la proteína tau o la agregación tau-tau debe tomarse como relacionada también con la agregación tau-MAP2, agregación MAP2-MAP2 y así sucesivamente.
[0274] En algunas realizaciones, la proteína es una sinucleína, por ejemplo, o β-sinucleína.
[0275] En algunas realizaciones, la proteína es TDP-43.
[0276] La proteína 43 de unión a ADN TAR (TDP-43) es una proteína de 414 aminoácidos codificada por TARDBP en el cromosoma 1p36.2. La proteína está altamente conservada, ampliamente expresada y predominantemente localizada en el núcleo, pero puede desplazarse entre el núcleo y el citoplasma (Mackenzie et al 2010). Está implicado en la transcripción y la regulación del corte y empalme y puede tener funciones en otros procesos, tales como: procesamiento de microARN, apoptosis, división celular, estabilización del ARN mensajero, regulación de la plasticidad neuronal y mantenimiento de la integridad dendrítica. Además, desde 2006 se ha acumulado un cuerpo sustancial de evidencia en apoyo de la hipótesis de ganancia de función tóxica de TDP-43 en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). TDP-43 es una proteína inherentemente propensa a la agregación y se forman agregados in vitro son ultraestructuralmente similares a los depósitos de TDP-43 que se observan en las neuronas en degeneración de los pacientes con ELA (Johnson et al 2009). Johnson et al (2008) demostraron que cuando TDP-43 se sobreexpresa en un modelo de levadura, solo la forma agregada es tóxica. Varios estudios in vitro también han demostrado que los fragmentos C-terminales de TDP-43 son más propensos que el TDP-43 completo a formar agregados citoplasmáticos insolubles que se vuelven ubiquitinados y tóxicos para las células (Arai et al 2010; Igaz et al 2009; Nonaka et al 2009; Zhang et al 2009). Aunque Nonaka et al (2009) sugirieron que estos agregados citoplasmáticos se unen a la proteína endógena de longitud completa y la agotan del núcleo, Zhang et al (2009) encontraron retención de la expresión nuclear normal, lo que sugiere un efecto puramente tóxico para los agregados. Yang et al (2010) han descrito la captura de TDP-43 de longitud completa dentro de agregados de fragmentos C y N-terminales de TDP-43 en neuronas motoras NSC34 en cultivo. El sobrecrecimiento de neuritas, deteriorado como resultado de la presencia de tales fragmentos truncados, podría ser rescatado por la sobreexpresión de la proteína de longitud completa. Aunque el papel del sobrecrecimiento de neuritas in vivo no se ha establecido, este modelo apoyaría la sugerencia hecha por Nonaka y sus colegas sobre el papel de la agregación de TDP-43 en la patogenia de la ELA.
[0277] Se ha informado repetidamente que la expresión de TDP-43 mutante en cultivos celulares da como resultado una mayor generación de fragmentos C-terminales, con una agregación citoplasmática y efectos tóxicos aún mayores que la proteína de tipo salvaje (Kabashi et al 2008; Sreedharan et al 2008; Johnson et al 2009; Nonaka et al 2009; Arai et al 2010; Barmarda et al 2010; Kabashi et al 2010).
[0278] Cuando la proteína es proteína tau, en algunas realizaciones descritas en el presente documento, se proporciona un método para inhibir la producción de agregados de proteínas (por ejemplo, en forma de filamentos helicoidales emparejados (PHF), opcionalmente en ovillos neurofibrilares (NFT) en el cerebro de un mamífero, siendo el tratamiento como se ha descrito anteriormente.
[0279] Enfermedades de la agregación de proteínas
[0280] El uso de sales de diaminio de fenotiazina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y MCI se describe con más detalle en los documentos PCT/GB2007/001105 y PCT/GB2008/002066.
[0281] En algunas realizaciones, la patología es enfermedad de Parkinson.
[0282] En algunas realizaciones, la patología es enfermedad de Huntingtom u otro trastorno de poliglutamina tal como atrofia muscular bulbar (o enfermedad de Kennedy) y atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y diversas ataxias espinocerebelosas.
[0283] En algunas realizaciones, la patología es un síndrome de FTLD (que puede ser, por ejemplo, una tauopatía o proteinopatía TDP-43, véase más adelante.
[0284] En algunas realizaciones, la patología es PSP o ELA.
[0285] Las proteinopatías TDP-43 incluyen esclerosis lateral amiotrófica (ELA); ELA-TDP) y degeneración lobular frontotemporal (DLFT-TDP).
[0286] El papel de TDP-43 en la neurodegeneración en la ELA y otros trastornos neurodegenerativos ha sido revisado en varias publicaciones recientes (Chen-Plotkin et al 2010; Gendron et al 2010; Geser et al 2010; Mackenzie et al 2010). La ELA es una enfermedad neurodegenerativa, caracterizada por parálisis progresiva y atrofia muscular, como consecuencia de la degeneración de las neuronas motoras superiores e inferiores en la corteza motora primaria, el tronco encefálico y la médula espinal. A veces se denomina enfermedad de la neurona motora (ENM), pero existen otras enfermedades además de la ELA que afectan a las neuronas motoras superiores o inferiores. Un diagnóstico definitivo requiere signos de neurona motora superior e inferior en el bulbar, musculatura de brazos y piernas con clara evidencia de progresión clínica que no puede explicarse por ningún otro proceso patológico (Wijesekera y Leigh 2009). Aunque la mayoría de los casos son ELA-TDP, hay otros casos en los que la proteína patológica difiere de TDP-43. La SOD1 mal plegada es la proteína patológica en las inclusiones positivas para ubiquitina en la ELA con mutaciones SOD1 (Seetharaman et al 2009) y en un subconjunto muy pequeño (aproximadamente 3-4 %) de ELA familiar, debido a mutaciones en FUS (fusionado en la proteína del sarcoma), la proteína patológica ubiquitinada es FUS (Vance et al 2009; Blair et al 2010). FUS, como TDP-43, parece ser importante en el transporte nuclear-citoplasmático, aunque las formas en que la importación nuclear alterada de FUS sigue sin estar clara. Una nueva clasificación molecular de la ELA, adaptado de Mackenzie et al (2010), refleja los distintos mecanismos patológicos subyacentes en los diferentes subtipos (véase la Tabla a continuación).
[0287] Nueva clasificación molecular de ELA (modificado de Mackenzie et al 2010). En la mayoría de los casos, TDP-43 es la proteína ubiquitinada patológica que se encuentra en la ELA.
[0290]
[0292] La esclerosis lateral amiotrófica se reconoce como una entidad nosológica desde hace casi un siglo y medio y se reconoce en ICD-10 y se clasifica como un subtipo de ENM en ICD-10, codeG12.2. También se han acordado diagnósticos clínicos fiables para la ELA, que difieren poco de la descripción original de Charcot, y los criterios neuropatológicos, lo que refleja la patología molecular subyacente.
[0293] Si bien la ELA se clasifica patológicamente en tres subgrupos, ELA-TDP, ELA-SOD1 y ELA-FUS, las dos últimas afecciones son raras. El estudio más grande hasta la fecha mostró que todos los casos de ELA esporádica tenían patología TDP-43 (Mackenzie et al 2007). Solo alrededor del 5 % de la ELA es familiar (Byrne et al 2010) y las mutaciones en SOD1, las mutaciones más comunes encontradas en FALS, representan entre el 12-23 % de los casos (Andersen et al 2006). SOD1 también puede estar implicado en el 2-7 % de SALS. Las mutaciones en FUS parecen ser mucho menos comunes, representando solo alrededor del 3-4 % de FALS (Blair et al 2010). Por lo tanto, se puede predecir de forma fiable que un caso clínico de SALS tendrá una patología basada en TDP-43. De manera similar, esto se puede predecir de manera fiable en FALS debido a mutaciones en TDP-43, que representan alrededor del 4 % de los casos (Mackenzie et al 2010). También se ha notificado ELA con mutaciones en: VCP, representando el 1-2 % de FALS (Johnson et al 2010), ANG (Seilhean et al. 2009), y CHMP2B (Cox et al 2010) que están asociados con la patología positiva para TDP-43. Aunque no se ha encontrado que las mutaciones SOD1, FUS y ATXN2 estén asociadas con agregados positivos de TDP-43, sin embargo, se ha informado que TDP-43 está implicado en los procesos patológicos que supuestamente surgen de estas mutaciones (Higashi et al 2010; Ling et al 2010; Elden et al 2010).
[0294] Por lo tanto, se establece que TDP-43 tiene un papel importante y potencialmente central, en la patogenia de la gran mayoría de los casos de SALS y puede estar implicado en la patogenia de una proporción significativa de FALS. La ELA ahora se considera ampliamente como una proteinopatía TDP-43 (Neumann et al 2009) y numerosos estudios in vitro e in vivo brindan apoyo a la hipótesis de que la ganancia tóxica de función, debido a la agregación de TDP-43 es responsable de al menos parte de la neurotoxicidad en la enfermedad.
[0295] Los síndromes de DLFT son afecciones neurodegenerativas de inicio insidioso, inexorablemente progresivas, con inicio máximo a finales de la mediana edad. A menudo hay antecedentes familiares positivos de trastornos similares en un familiar de primer grado.
[0296] La variante conductual de la DFT se caracteriza por un cambio temprano prominente en la función social e interpersonal, a menudo acompañado de comportamientos repetitivos y cambios en el patrón de alimentación. En la demencia semántica hay problemas importantes para encontrar palabras, a pesar de que el habla es fluida, con conocimiento de objetos degradado y comprensión deficiente de una sola palabra en la evaluación cognitiva. La afasia progresiva no fluida se presenta con una combinación de problemas motores del habla y deficiencias gramaticales. Las características diagnósticas clínicas centrales para estos tres síndromes DLFT se muestran en la siguiente tabla y los criterios completos en Neary et al. (1998).
[0297] Perfil clínico y principales características de diagnóstico de síndromes de FTLD
[0300]
[0302] El descubrimiento de que las inclusiones positivas para TDP-43 caracterizan ELA y DLFT-TDP (Neumann et al 2006) fue seguido rápidamente por la identificación de mutaciones sin sentido en el TARDBP gen en casos familiares y esporádicos de ELA (Gitcho et al 2008; Sreedharan et al., 2008). Hasta ahora, se han notificado 38 mutaciones TARDBP diferentes en 79 familias genealógicamente no relacionadas en todo el mundo (Mackenzie et al 2010). Las mutaciones TARDBP representan aproximadamente el 4 % de todos los casos familiares y alrededor del 1,5 % de los casos esporádicos de ELA.
[0303] Desde diciembre de 2010, se han identificado mutaciones en trece genes que están asociados con la ELA familiar y esporádica. Se ha demostrado la vinculación de ELA con otros cinco loci cromosómicos, pero hasta el momento no se han identificado mutaciones específicas.
[0304] Proteinopatías TDP-43
[0305] El MT tiene un modo de acción que se dirige y puede reducir la agregación de la proteína TDP-43 en las células, que es una característica patológica de la gran mayoría de las ELA familiares y esporádicas y también es característica de DLFT-P.
[0306] Además, los datos de laboratorio muestran que el metiltioninio inhibe la formación de agregados de TDP-43 en las células SH-SY5Y. Después del tratamiento con MT 0,05 µM, el número de agregados de TDP-43 se redujo en un 50 %. Estos hallazgos fueron confirmados mediante análisis de inmunotransferencia (Yamashita et al 2009).
[0307] Los compuestos y composiciones de la invención pueden ser, por tanto, útiles para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la degeneración lobular frontotemporal (FTLD).
[0308] Enfermedad de Huntington y trastornos de la poliglutamina
[0309] El MT puede reducir la agregación de la proteína poliglutamina en las células, una característica patológica de la enfermedad de Huntington. La enfermedad de Huntington se debe a la expansión de una repetición de CAG traducida ubicada en el extremo N-terminal de la huntingtina. Los cromosomas de tipo silvestre contienen entre 6 y 34 repeticiones, mientras que en la enfermedad de Huntington, los cromosomas contienen entre 36 y 121 repeticiones. La edad de inicio de la enfermedad se correlaciona inversamente con la longitud de los tractos CAG que codifican las repeticiones de poliglutamina dentro de la proteína.
[0310] Los datos de laboratorio muestran que el metiltioninio inhibe la formación de agregados de un derivado de la huntingtina que contiene un tramo de poliglutamina de 102 restos en el pez cebra (van Bebber et al., 2010). El MT, al analizarse a 0, 10 y 100 µM, previno la formación de dichos agregados en el pez cebra de forma dependiente de la dosis.
[0311] Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos de la poliglutamina como la atrofia muscular bulbar espinal (o enfermedad de Kennedy), la atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y diversas ataxias espinocerebelosas (Orr y Zoghbi, 2007).
[0312] Enfermedades mitocondriales y enfermedad de Lafora
[0313] El órgano más frecuentemente afectado en los trastornos mitocondriales, en particular en las enfermedades de la cadena respiratoria (ERC), además del músculo esquelético, es el sistema nervioso central (SNC). Las manifestaciones de las ERC en el SNC comprenden episodios similares a accidentes cerebrovasculares, epilepsia, migraña, ataxia, espasticidad, trastornos del movimiento, trastornos psiquiátricos, deterioro cognitivo o incluso demencia (demencia mitocondrial). Hasta la fecha, se ha descrito demencia mitocondrial en MELAS, MERRF, LHON, CPEO, KSS, MNGIE, NARP, síndrome de Leigh y enfermedad de Alpers-Huttenlocher (Finsterer, 2009). Existen cuatro complejos en la cadena respiratoria mitocondrial que implican una serie de transferencias de electrones. La función anormal de cualquiera de estos complejos puede provocar enfermedades mitocondriales secundarias a una cadena de transporte de electrones anormal y la consiguiente respiración mitocondrial anormal. El complejo III de la cadena respiratoria mitocondrial actúa transfiriendo electrones al citocromo c.
[0314] Los compuestos y composiciones descritos en este documento también pueden utilizarse para tratar enfermedades mitocondriales asociadas con una función deficiente y/o alterada del complejo III de la cadena respiratoria. Los compuestos tienen la capacidad de actuar como vehículos y/o transportadores de electrones eficaces, ya que la fracción de tioninio tiene un bajo potencial redox al realizar la conversión entre la forma oxidada y la reducida. En caso de una función alterada o deficiente del complejo III que conduzca a enfermedades mitocondriales, los compuestos de la invención también pueden desempeñar la función de transporte y transferencia de electrones del complejo III gracias a la capacidad de la fracción de tioninio para alternar entre la forma oxidada y la reducida, actuando así como transportador de electrones en lugar del complejo III con un funcionamiento subóptimo, transfiriendo electrones al citocromo c.
[0315] Los compuestos y composiciones descritos en el presente documento también tienen la capacidad de generar una fracción de tioninio activa que tiene la capacidad de desviar los monómeros/oligómeros de proteínas/aminoácidos mal plegados de las vías de acumulación y/o replegamiento de proteínas asociadas al ADP de Hsp70 y, en su lugar, recanalizar estos monómeros/oligómeros de proteínas plegados anormales a la vía que conduce directamente al sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) dependiente de ATP de Hsp70, una vía que elimina estas proteínas/monómeros/oligómeros de aminoácidos mal plegados a través de la ruta directa (Jinwal et al. 2009). La enfermedad de Lafora (EL) es una epilepsia autosómica recesiva, mortal y de inicio en la adolescencia, asociada a la acumulación gradual de glucógeno poco ramificado e insoluble, denominado poliglucosano, en numerosos tejidos. En el cerebro, los cuerpos de poliglucosano, o cuerpos de Lafora, se forman en las neuronas. La inhibición de la ATPasa Hsp70 por MT (Jinwal et al., 2009) puede aumentar la eliminación de proteínas mal plegadas. La enfermedad de Lafora se debe principalmente a un defecto del sistema ubiquitina-proteasomal lisosomal (UPS) debido a una mutación en los genes de laforina o malina, ambos ubicados en el cromosoma 6, que produce inclusiones que pueden acelerar la agregación de la proteína tau mal plegada. El daño mitocondrial secundario causado por la alteración del UPS puede provocar una supresión de la actividad mitocondrial y una alteración de la cadena de transporte de electrones, lo que produce más lipofuscina e inicia las convulsiones características de la enfermedad de Lafora. La fracción de MT puede desagregar los agregados de tau existentes, reducir la acumulación de tau y mejorar la eficiencia lisosomal al inhibir la ATPasa Hsp70. El MT puede conducir a una reducción de los ovillos de tau al mejorar la eliminación de monómeros/oligómeros de tau por el sistema proteasómico de ubiquitina, mediante su acción inhibidora de la ATPasa Hsp70.
[0316] Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Lafora.
[0317] Mezclas de compuestos de MT oxidados y reducidos
[0318] Los compuestos que contienen LMT utilizados en la presente invención pueden incluir compuestos oxidados (MT<+>) como "impurezas" durante la síntesis, y también pueden oxidarse (por ejemplo, autooxidarse) después de la síntesis para dar las formas oxidadas correspondientes. Por lo tanto, es probable, si no es inevitable, que las composiciones que comprenden los compuestos de la presente invención contendrán, como impureza, al menos algo del correspondiente compuesto oxidado. Por ejemplo, una sal de "LMT" puede incluir hasta un 15 %, por ejemplo de un 10 a un 15 % de sal de MT<+>.
[0319] Cuando se utilizan compuestos de MT mixtos, la dosis de MT se puede calcular fácilmente utilizando los factores de peso molecular de los compuestos presentes.
[0320] Sales y solvatos
[0321] Aunque los compuestos que contienen MT descritos en el presente documento son en sí mismos sales, también se pueden proporcionar en forma de una sal mixta (es decir, el compuesto de la invención en combinación con otra sal). Se pretende que dichas sales mixtas estén abarcadas por la expresión "y sales farmacéuticamente aceptables del mismo". A menos que se especifique lo contrario, una referencia a un compuesto particular también incluye las sales del mismo.
[0322] Los compuestos de la invención también se pueden proporcionar en forma de solvato o hidrato. El término "solvato" se usa en el presente documento en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y disolvente. Si el disolvente es agua, el solvato puede denominarse convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un monohidrato, un dihidrato, un trihidrato, un pentahidrato, etc. A menos que se especifique lo contrario, cualquier referencia a un compuesto también incluye solvato y cualquier forma hidrato del mismo.
[0323] Naturalmente, los solvatos o hidratos de sales de los compuestos también están abarcados por la presente invención. En toda la presente memoria descriptiva, incluyendo las reivindicaciones a continuación, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas, pero no la exclusión de ningún otro elemento integrante o etapa, o grupo de elementos integrantes o etapas.
[0324] Cabe señalar que, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen las referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos y similares.
[0325] En el presente documento los intervalos se expresan con frecuencia como desde "aproximadamente" un valor particular y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye desde un valor particular y/o hasta el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otra realización.
[0326] Todos los subtítulos en el presente documento se incluyen solo por comodidad, y no deben interpretarse como que limitan la divulgación de ninguna manera.
[0327] La invención se describirá ahora adicionalmente con referencia a las siguientes figuras y ejemplos no limitantes. Otras realizaciones de la invención se les ocurrirán a los expertos en la materia a la luz de estas.
[0328] Figuras
[0329] Figura 1. Esquema del modelo farmacocinético poblacional simplificado para MT.
[0330] Figura 2a y b. Histograma de estimaciones post-hoc bayesianas de la concentración máxima de MT parental en estado estacionario en pacientes con EA de los estudios 005 y 015 que recibieron LMTM 4 mg dos veces al día o aproximadamente 200 mg/día.
[0331] Figura 3a y 3b. Cambio de ADAS-cog durante 65 semanas para una dosis combinada de 8 mg/día como terapia mono o complementaria en sujetos con EA de los estudios 005 y 015 según la Cmáx en estado estable estimada. Cabe tener en cuenta que el valor p más bajo en "strata.Acmem" se debe a un mayor número de sujetos que recibieron LMTM como tratamiento complementario.
[0332] Figura 4. Análisis de sujetos con EA que muestran una reducción de la atrofia cerebral y la expansión ventricular en el grupo de Cmáx alta tanto como monoterapia como complemento.
[0333] Figura 5. Estimación de la proporción de sujetos con EA en el grupo de Cmáx alta según la dosis. El eje Y muestra el % por encima del umbral. 4 mg BID es el 50 % y refleja la división mediana original de los grupos de Cmáx alta y baja en esta dosis.
[0334] Figura 6. Distribución de los valores estimados de Cmáx para 8 y 200 mg/día en sujetos del ensayo con DFTvc Figura 7. Diferencia en la disminución de la escala ACE-R según el grupo Cmáx en pacientes con DFTvc que reciben LMTM 8 mg/día como monoterapia para el tratamiento de DFTvc
[0335] Figura 8. Diferencia en la disminución de la escala ACE-R según el grupo Cmáx en pacientes con DFTvc que reciben LMTM 200 mg/día como monoterapia para el tratamiento de DFTvc
[0336] Figura 9. Diferencia en la disminución en la escala de FAQ según el grupo de Cmáx en pacientes con DFTvc que reciben LMTM 8 mg/día como monoterapia
[0337] Figura 10. Diferencia en la disminución en la escala de FAQ según el grupo de Cmáx en pacientes con DFTvc que reciben LMTM 8 mg/día o 200 mg/día como monoterapia
[0338] Figura 11a, b y c. Diferencia en VCT, FTV y VVL según el grupo de Cmáx en pacientes con DFTvc que reciben LMTM 8 mg/día como monoterapia.
[0339] Figura 12. Análisis E<máx>sigmoideo para la disminución en ADAS-cog<11>la semana 65 con covariables modelo en los valores medios de la población e intervalos de confianza de remuestreo del 90 % usando la C<máx,SS>el día 1 para pacientes con EA y dosis baja de los estudios TRx-237-005 y TRx-237-015.
[0340] Figura 13. Relaciones concentración-respuesta para los criterios de valoración volumétricos clínicos y de resonancia magnética para C<máx,ss>agrupaciones de pacientes con EA que recibieron LMTM en dosis de 8 mg/día Figura 14. Comparación de los criterios de valoración clínicos primarios y volumétricos de resonancia magnética para todos los pacientes con EA: clasificado por C<máx,ss>por encima ("alta exposición") o por debajo ("baja exposición") del umbral de MT original de 0,373 ng/ml.
[0341] Figura 15. Porcentaje esperado de pacientes con EA por encima del umbral terapéutico crítico para C<máx,ss>(0,393 ng/ml) y C<prom,ss>(0,223 ng/ml) según regímenes de dosificación de una vez al día (qd) y dos veces al día (bid).
[0342] Figura 16. Comparación del criterio de valoración clínico primario y de la resonancia magnética en pacientes con EA que reciben LMTM, 8 mg/día: clasificado por C<máx,ss>por encima ("alta exposición") o por debajo ("baja exposición") del umbral de MT parental de 0,373 ng/ml y estado de uso de AChEI y/o memantina.
[0343] Figura 17. Respuesta farmacocinética-farmacodinámica en la escala ADAS-cog durante 65 semanas en pacientes con EA que toman LMTM en dosis de 8 mg/día y clasificados por estado de co-medicación con tratamientos marcados con EA.
[0344] Figura 18. Relaciones concentración-respuesta para ACE-R, Preguntas frecuentes, FTV, VVL y VCT en pacientes con DFTvc.
[0345] Figura 19. Cambio estimado desde el inicio a lo largo del tiempo en los criterios de valoración clínicos y de neuroimagen por resonancia magnética en pacientes con DFTvc que toman 8 mg/día, categorizados por niveles plasmáticos superiores o inferiores al umbral de la C<máx,ss>de 0,346 ng/ml.
[0346] Figura 20. Ajuste de la ecuación de Hill ampliada con el cambio en el volumen cerebral total durante 52 semanas para pacientes con DFTvc.
[0347] Ejemplos
[0348] Ejemplo 1 - suministro de compuestos que contienen MT
[0349] Los métodos para la síntesis química de los compuestos que contienen MT descritos en el presente documento son conocidos en la materia. Por ejemplo:
[0350] La síntesis de los compuestos 1 a 7 se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2012/107706, o métodos análogos a aquellos.
[0351] La síntesis del compuesto 8 se puede realizar de acuerdo con los métodos descritos en el documento WO2007/110627, o un método análogo a aquéllos.
[0352] Ejemplo 2: Provisión de tratamientos sintomáticos para EA
[0353] Los tratamientos sintomáticos para la EA incluyen aquellos que modifican directamente la neurotransmisión sináptica en el cerebro y están disponibles comercialmente como inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChEl) o antagonistas del receptor NMDA.
[0354] Los ejemplos de AChEI incluyen tacrina (Cognex<™>, First Horizon), donepezilo (Aricept<™>, Eisai/Pfizer), rivastigmina (Exelon<™>, Novartis) y galantamina (Razadyne<™>, anteriormente Reminyl<™>, Ortho-McNeil). La memantina está disponible como Ebixa<™>o Namenda<™>por ejemplo de Forest.
[0355] Ejemplo 3: Un nuevo modelo farmacocinético poblacional para MT
[0356] En un modelo inicial (no mostrado), la disposición de todas las fracciones de MT (MT original, desmetil MT y conjugado de LMT) se caracterizaron simultáneamente mediante un modelo multicompartimental. La disposición del MT original después de la administración por vía oral se describió adecuadamente mediante un modelo de dos compartimentos en el que la unión se produce en los compartimentos plasmático y tisular y la absorción retardada se produce a través de dos compartimentos de tránsito. Este modelo tiene un Vc fijo. Se observó una tendencia a que la tasa de absorción fuera más lenta a medida que aumentaba la dosis, que se incorpora al modelo utilizando una constante de tasa de absorción dependiente de la dosis (Ka). El aclaramiento oral aparente (CUF) del MT original se relacionó con la función renal, de modo que una pequeña porción de la variabilidad en el CL parental se describe mediante el aclaramiento de creatinina normalizado (CLCRN). Una fracción menor del MT original se metabolizó en desmetil MT, y la disposición del desmetil MT se describió mediante un modelo de dos compartimentos con eliminación lineal. El MT original también se convirtió en LMT-glucurónido y su disposición se describió mediante un modelo unicompartimental con eliminación lineal. Cabe destacar que una fracción del conjugado de LMT se sometió a reciclaje enterohepático (EHR), que fue imitado fisiológicamente a través de un compartimento de vesícula biliar latente con un patrón pulsátil de secreción biliar.
[0357] El modelo descrito anteriormente se aplicó a los datos de un estudio de fase 1 de dosis única y dosis múltiples en sujetos de edad avanzada (Estudio 036) para evaluar la capacidad del modelo para predecir la farmacocinética en estado estacionario del MT original. El modelo se ajustó con éxito a los datos obtenidos de sujetos que recibieron 4 mg BID o 10 mg QD de LMTM en el Estudio 036.
[0358] Esto, el modelo PK se desarrolló aún más y se simplificó hasta convertirse en un modelo de dos compartimentos que se ajusta solo a las concentraciones de MT original. En la Figura 1 se proporciona un esquema de este modelo farmacocinético poblacional simplificado para MT. Este modelo tiene un Vc fijo, pero se elimina la Ka dependiente de la dosis.
[0359] Este modelo derivó del Estudio 036 analizado anteriormente. La disposición del MT original después de la administración oral de LMTM se describió adecuadamente mediante un modelo de dos compartimentos con una absorción retardada que ocurre a través de dos compartimentos de tránsito. El aclaramiento oral aparente (CUF) del MT original se relacionó con la función renal, de modo que una pequeña porción de la variabilidad en el CL parental se describe mediante el aclaramiento de creatinina normalizado (CLCRN).
[0360] El modelo se ajustó con éxito a los datos obtenidos de sujetos que recibieron 4 mg BID o 10 mg QD de LMTM en el Estudio 036.
[0361] El modelo simplificado proporciona un ajuste similar al modelo anterior más sofisticado, pero permite el co-modelado de todos los datos del Estudio 036.
[0362] En general, se obtuvieron excelentes ajustes a los datos de sujetos individuales, lo que sugiere que el modelo proporcionó una descripción adecuada de la farmacocinética del MT parental después de la administración de LMTM. Ejemplo 4: Estimación de la Cmáx del MT original en los pacientes que recibieron 4 mg dos veces al día en los estudios de fase 3 de EA (estudios "005" y "015").
[0363] El diseño del ensayo para los estudios de fase 3 de AD "005" y "015" se describe en los Ejemplos 4 y 3 respectivamente del documento WO2018/019823, ejemplos que también analizan esos resultados. La divulgación de dichos Ejemplos se incorpora en el presente documento específicamente como referencia. En resumen, estos ensayos de fase 3 compararon dosis altas de LMTM (150 - 250 mg/día) con una dosis baja (8 mg/día) destinada a enmascarar una posible decoloración de la orina (Gauthier 2016; Wilcock 2018). Estos demostraron la utilidad potencial de LMTM, particularmente como monoterapia, para retrasar la progresión de la enfermedad en los criterios de valoración clínicos y de imágenes cerebrales, y que las dosis altas no conferían un beneficio potencial mayor que la dosis de 8 mg/día. Luego se utilizó el modelo farmacocinético poblacional para estimar la Cmáx del MT parental en los pacientes que recibieron 4 mg o una dosis alta (aproximadamente 200 mg/día) en estos estudios de fase 3 de EA. Este proceso bayesiano implicó fijar la media poblacional y los parámetros de variabilidad interindividual a las estimaciones del ajuste del modelo farmacocinético poblacional a los datos de estado estable del Estudio 036 y permitir que el programa seleccionara un conjunto de parámetros, dados las prioridades bayesianas, que predice mejor las concentraciones de MT original desde el día 1 en cada individuo.
[0364] La distribución de las estimaciones de Cmáx resultantes se proporcionan en las Figuras 2a y 2b. El grupo de ~200 mg/día representa a los sujetos de dosis alta agrupados del Estudio 015 (150 y 250 mg/día) y el Estudio 005 (200 mg/día).
[0365] En estas figuras, la línea negra vertical indica la mediana de cada distribución, que se puede utilizar para dividir a los pacientes en grupos de Cmáx baja y alta.
[0366] Ejemplo 5: Evaluación de diferentes efectos de una dosis combinada de 8 mg/día como terapia única o complementaria de los estudios 005 y 015 en grupos de Cmáx alta y baja en estado estacionario
[0367] Utilizando un enfoque de medición repetida del modelo de efectos mixtos (MMRM), luego se calculó el cambio de ADAS-cog durante 65 semanas para la dosis combinada de 8 mg/día como terapia única o complementaria de los estudios 005 y 015 para los grupos "Cmáx alta" y "Cmáx baja", en cada caso divididos en aquellos que recibieron LMTM como monoterapia, o en combinación ("complementaria") con tratamientos sintomáticos (AChEl y/o memantina). Los resultados se muestran en las Figuras 3a y 3b que muestran los mismos datos. Los pacientes que utilizan tratamientos sintomáticos se etiquetan como "Achmem".
[0368] La figura 3a enfatiza los hallazgos del documento WO2018/019823 de que los tratamientos sintomáticos interfieren con el efecto del tratamiento LMTM. La diferencia media entre la monoterapia y el tratamiento complementario puede observarse como ~ 4 unidades ADAS-cog.
[0369] Como se destaca en la Figura 3b, inesperadamente, el análisis de esta dosis baja (8 mg/día) también reveló una diferencia entre los grupos de Cmáx alta y baja para la monoterapia de ~2,4 unidades ADAS-cog y una diferencia entre los grupos de Cmáx alta y baja para los grupos complementarios de ~2,7 unidades ADAS-cog, es decir, la misma diferencia dependiente de la concentración observada para la monoterapia y el tratamiento complementario.
[0370] En análisis posteriores, la figura 4 muestra que el grupo con Cmáx alta tiene menos atrofia del cerebro entero y del lóbulo temporal, y menos expansión de los ventrículos tanto como monoterapia como terapia complementaria. Como se esperaba, hubo menos atrofia cerebral en los grupos de monoterapia que en los grupos de tratamiento complementario. Cabe señalar que las diferencias alcanzan significación estadística solo para el grupo complementario, que tenía un número sustancialmente mayor de sujetos.
[0371] El análisis correspondiente del grupo de dosis alta agrupado (promedio de 200 mg/día) no mostró un efecto de tratamiento diferente correspondiente entre los grupos de Cmáx alta y baja, ya sea como monoterapia o como complemento (datos no mostrados).
[0372] Ejemplo 6: Seguridad y acontecimientos adversos: beneficios de utilizar una dosis mínima efectiva de compuestos LMT
[0373] Se han completado estudios controlados, doble ciego de tres fases de LMTM (uno en sujetos con EA leve y de leve a moderada y uno en sujetos con DFTvc). Se han publicado los resultados de los estudios de EA (Gauthier et al., 2016; Wilcock et al., 2018).
[0374] En estos tres estudios, 1897 sujetos recibieron al menos una dosis de LMTM (Población de seguridad [Cinco sujetos adicionales con EA, que participaron en un centro en el estudio TRx-237-005, recibieron una dosis del fármaco en estudio pero fueron excluidos de todos los análisis debido a violaciones de las BPC], 1679 sujetos con EA y 218 sujetos con DFTvc). De estos, 860 sujetos recibieron el control (LMTM 8 mg/día, 750 con EA y 110 con DFTvc) y 1037 sujetos recibieron al menos una dosis de LMTM en las dosis más altas de 150 a 250 mg/día (929 con EA y 108 con DFTvc).
[0375] La media de edad de los participantes del estudio fue de 71 años (hasta 89 años) para los sujetos con EA y de 63 años (hasta 79 años) para los sujetos con DFTvc. En general, hubo una representación comparable por sexo (55 % mujeres), siendo más sujetos con EA mujeres (58 %) y más sujetos con DFTvc varones (63 %). La mayoría de los sujetos eran blancos (88 % con EA y 91 % con DFTvc). Aproximadamente el 17 % de los sujetos con EA recibieron LMTM como monoterapia (como se registró en el cuaderno de recogida de datos de medicación concomitante en lugar de por estratificación [en general, el 87 % de los sujetos estaban recibiendo AChEI y/o memantina según la aleatorización estratificada]), y el resto recibió AChEI y/o memantina de forma concomitante. Por otra parte, la mayoría de los sujetos con DFTvc recibieron LMTM como monoterapia (79 %). Los trastornos/síntomas psiquiátricos eran comunes, con depresión notificada en el 23 % de los sujetos en general y ansiedad en el 12 %. El uso concomitante de antidepresivos y antipsicóticos fue más común en sujetos con DFTvc (50 % y 22 %, respectivamente) en comparación con EA (36 % y 10 %, respectivamente).
[0376] Los acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento (AAET) más comunes considerados al menos posiblemente asociados con LMTM administrado en una dosis de 8 mg/día son gastrointestinales (principalmente diarrea y náuseas), genitourinarios (principalmente polaquiuria e incontinencia urinaria), hematológicos (anemia, disminución de folato y deficiencia de folato) y relacionados con el sistema nervioso (principalmente fatiga, mareos, cefalea, agitación e insomnio). Se considera que otros acontecimientos comunes representan acontecimientos que se esperan en estas poblaciones de pacientes durante un periodo de 12 a 18 meses.
[0377] A las dosis más altas de LMTM estudiadas, 150 a 250 mg/día, hubo un aumento relacionado con la dosis en la incidencia de acontecimientos adversos relacionados con la anemia (disminución de la hemoglobina además de anemia, disminución del folato y deficiencia de folato), acontecimientos gastrointestinales (incluidos vómitos y la posible observación asociada de disminución de peso además de diarrea y náuseas) y acontecimientos genitourinarios (incluida disuria, urgencia miccional e infecciones evidentes del tracto urinario además de polaquiuria e incontinencia urinaria). La falta de una relación dosis-respuesta en las caídas y en los acontecimientos del sistema nervioso/psiquiátrico (excepto la agitación) sugiere que estos están asociados con la afección subyacente de los sujetos más que con el tratamiento.
[0378] La incidencia de los AAET más comunes se resume por dosis en la siguiente Tabla EJ1. Esto incluye AAET que ocurrieron con una incidencia de ≥2,0 % en sujetos asignados aleatoriamente a LMTM 8 mg/día o dosis más altas (DE 150 a 250 mg/día). También se incluye el subconjunto de AAET que fueron graves en intensidad. Como puede observarse, ocurrieron pocos acontecimientos de intensidad grave, independientemente de la dosis.
[0379] Tabla EJ1: Incidencia de acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento en ≥2,0 % de los r i
[0381]
[0382] continuación
[0384]
[0387] Los AAET se analizan más a fondo utilizando agrupaciones de términos preferentes de MedDRA (Diccionario médico para actividades regulatorias) relacionados para estimar mejor la incidencia de acontecimientos adversos potencialmente relacionados con el tratamiento. La incidencia de todas las agrupaciones para sujetos categorizados por dosis (8 mg/día frente a dosis más altas (de 150 a 250 mg/día) se muestran en la siguiente Tabla EJ2: Tabla EJ2: Incidencia de acontecimientos adversos emergentes durante el tratamiento agrupados MTM 8 m /día frente a dosis más altas
[0389]
[0391] Las agrupaciones que ocurren en ≥10,0 % de los sujetos tratados con LMTM 8 mg/día incluyen caídas y términos relacionados (22 %), acontecimientos GI (21 %), trastornos renales y urinarios, incluidas infecciones (16 %), síntomas y términos conductuales indicativos de anemia (cada grupo en un 13 %).
[0392] Existe una tendencia relacionada con la dosis hacia una mayor incidencia de todos ellos (excepto las caídas y los síntomas conductuales). Para las agrupaciones menos comunes, también hay evidencia de una tendencia relacionada con la dosis hacia el deterioro de la función hepática.
[0393] El hecho de que varios AAET parezcan estar relacionados con la dosis indica claramente la conveniencia de utilizar una dosis mínima efectiva de MT.
[0394] Ejemplo 7 - Efecto de la Cmáx sobre los efectos del tratamiento utilizando otras escalas
[0395] De los datos disponibles, no se observó el efecto de Cmáx al evaluar la disminución del lóbulo temporal mediante FDG-PET. Para esta medida, pareció que la dosis alta de LMTM (agrupada de 200 mg/día) en realidad atenuó el beneficio observado de otra manera para la monoterapia con LMTM, aunque se mantuvo cierto beneficio de la monoterapia (resultados no mostrados).
[0396] De los datos disponibles, no se observó el efecto de Cmáx al evaluar las medidas de resultado: Estudio cooperativo sobre la enfermedad de Alzheimer. Disminución de las actividades de la vida diaria (ADCS-ADL).
[0397] Ejemplo 8: Proporcionar un régimen de dosificación optimizado en poblaciones de sujetos con EA
[0398] En resumen, se ha desarrollado un modelo farmacocinético basándose en datos de estudios de fase 1 con muestras seleccionadas cuidadosamente. A partir de este estado estable por sujeto, se calculó la Cmáx y se utilizó para dividir a los pacientes que tomaban una dosis de 8 mg/día en grupos de Cmáx alta (por encima de la mediana) y baja (por debajo de la mediana). De manera inesperada, los grupos con Cmáx alta y baja diferían en el deterioro cognitivo (evaluado mediante ADAS-cog) en ~2,5 unidades, observándose el efecto tanto en los grupos de monoterapia como en los de tratamiento complementario. Curiosamente, hubo evidencia de una relación dosis-respuesta inversa para la FDG-PET en dosis altas.
[0399] Por tanto, la respuesta al tratamiento está determinada por dos factores:
[0400] 1 Estado de monoterapia frente a tratamiento complementario
[0401] 2 Concentración plasmática, que variará en las poblaciones de sujetos incluso para una dosis dada.
[0402] Por lo tanto, para ambos grupos (monoterapia y terapia complementaria) existe un beneficio en una dosificación en un nivel suficiente para maximizar la proporción de sujetos en el grupo de Cmáx alta (evitando al mismo tiempo dosis altas que tienen un perfil clínico menos deseable). La figura 5 estima la proporción de sujetos que se espera que estén en el grupo de Cmáx alta según la dosis.
[0403] A modo ilustrativo:
[0404] A 4 mg dos veces al día, el 50 % de sujetos por encima del umbral de Cmáx, con un efecto de tratamiento previsto en relación con el placebo: 5 unidades ADAS-cog durante 65 semanas
[0405] Utilizando al menos 16 mg dos veces al día, o más preferentemente - 20 mg/día (10 mg dos veces al día), para el cual la proporción estimada es del -100 %, es posible que se observen efectos aún mayores del tratamiento ADAS-cog. Por lo tanto, basado en la Figura 5, es deseable un régimen de dosificación superior a 4 mg dos veces al día. Sin embargo, es probable que haya poco beneficio en exceder los 20 mg dos veces al día (40 mg en total), ya que a ese nivel se estima que la gran mayoría de los sujetos tratados estarán en el grupo de Cmáx alta independientemente de si se divide la dosis.
[0406] Hay al menos dos razones distintas para querer utilizar la concentración mínima que maximiza el efecto del tratamiento sobre el beneficio cognitivo. En primer lugar, los AAET, más notablemente los acontecimientos GI, trastornos renales y urinarios, incluidas infecciones y anemia hemolítica, se produjeron de forma relacionada con la dosis. Por lo tanto, es claramente deseable evitar dosis más altas de las necesarias para mantener un perfil clínico óptimo. En segundo lugar, hay evidencia de una relación dosis-respuesta inversa para la FDG-PET a dosis altas, es decir, que el beneficio en realidad puede atenuarse en dosis altas.
[0407] En general, estos nuevos hallazgos indican que existe un beneficio en el uso de dosis "bajas" ligeramente más altas Los tratamientos con LMT son más efectivos de lo que se había supuesto anteriormente y además indican que los tratamientos con LMT se pueden utilizar como complemento a los tratamientos sintomáticos (aunque con menos efecto que la monoterapia).
[0408] Ejemplo 9: Proporcionar un régimen de dosificación optimizado en poblaciones de sujetos con DFTvc
[0409] El diseño del ensayo para el ensayo de fase 3 de LMTM en la demencia frontotemporal, variante conductual, (DFTvc) se describe en los Ejemplos 3 a 10 del documento WO2018/041739, ejemplos que también analizan esos resultados. La divulgación de dichos ejemplos se incorpora específicamente en el presente documento por referencia.
[0410] En el documento WO2018/041739 se concluyó que se observó un menor deterioro cognitivo (evaluado utilizando ACE-R) con dosis de 4 mg dos veces al día y 100 mg dos veces al día de lo que se habría predicho a partir de estudios históricos. Esto podría explicarse si ambas dosis, 4 mg dos veces al día (el brazo "de control") y 100 mg dos veces al día (el brazo "activo") demostraran eficacia.
[0411] Además se encontró que el estado y la intensidad de la medicación conjunta para EA eran covariables significativas. Teniendo en cuenta estas covariables mostraron beneficios significativos en el ACE-R en pacientes que toman LMTM en combinación con tratamientos para la EA no aprobados (inhibidores de la acetilcolinesterasa y/o memantina) frente a LMTM solo. También parecía haber beneficios de apoyo direccional en FAQ, MMSE y volumen temporal.
[0412] El modelo farmacocinético poblacional descrito anteriormente se utilizó para estimar la Cmáx del MT original en los pacientes del estudio con DFTvc. Al igual que con los ensayos con EA descritos anteriormente, la mediana del valor de cada dosis se tomó como umbral para dividir a los pacientes en grupos de "Cmáx alta" y "Cmáx baja".
[0413] La figura 6 muestra la distribución de los valores de Cmáx en DFTvc. La línea negra vertical indica la mediana que divide los grupos de Cmáx baja de alta.
[0414] La figura 7 muestra la diferencia en el deterioro en la escala revisada del examen cognitivo de Addenbrooke (ACE-R) según el grupo Cmáx en pacientes con DFTvc que recibieron LMTM 8 mg/día como monoterapia. Se encontró que la disminución en el grupo de Cmáx baja fue de -13,3 ± 1,8 (lo que es comparable a Kipps et al., (2008) =-15,3 ± 1,4). Sin embargo, la disminución en el grupo de Cmáx alta fue mucho menor (-6,1 ± 1,8). Todos los análisis de eficacia se basan en un enfoque MMRM
[0415] La diferencia entre los grupos de Cmáx baja y alta a las 32 semanas fue de 4,2 ± 2,0 (p = 0,0389) y a las 52 semanas de 7,3 ± 2,6 (p = 0,0059).
[0416] Como se ilustra en la Figura 8, diferencia altamente significativa entre los grupos de Cmáx alta/baja para 8 mg/día. En realidad, para 200 mg/día pareció haber una relación dosis-respuesta inversa.
[0417] La figura 9 muestra la diferencia en la disminución en la escala del Cuestionario de Actividades Funcionales (FAQ) según el grupo Cmáx en pacientes con DFTvc que recibieron LMTM 8 mg/día como monoterapia. Nuevamente, la disminución fue menor en el grupo de Cmáx alta en esta escala (disminución en el grupo de Cmáx baja a las 52 semanas: 8,3 ± 0,9; disminución en el grupo de Cmáx alta a las 52 semanas: 2,9 ± 0,9; diferencia a las 32 semanas: -3,6 ± 1,2 (p = 0,0022); diferencia a las 52 semanas: -5,4 ± 1,3 (p < 0,0001).
[0418] La Figura 10 ilustra que el beneficio de FAQ observado para una Cmáx alta a 8 mg/día se reduce considerablemente a 200 mg/día. Además, existe una dosis-respuesta inversa, de modo que el beneficio general se reduce con 200 mg/día.
[0419] Las figuras 11a, 11b y 11c muestran los cambios correspondientes en el volumen cerebral total (VCT), atrofia temporal y volumen ventricular lateral (VVL) en pacientes con DFTvc.
[0420] Para el VCT en la Figura 11a, la disminución en el grupo de Cmáx baja a las 52 semanas fue de -24,5 ± 2,6 (cm<3>). La disminución en el grupo de Cmáx alta a las 52 semanas fue de -15,3 ± 2,5. La diferencia a las 52 semanas fue de 9,2 ± 3,5 (p = 0,0089).
[0421] La figura 11b muestra la diferencia en la progresión de la atrofia frontotemporal según el grupo de Cmáx en pacientes con DFTvc que recibieron LMTM 8 mg/día como monoterapia (disminución en el grupo de Cmáx baja a las 52 semanas: -2,3 ± 0,2 (cm<3>); disminución en el grupo de Cmáx alta a las 52 semanas: -1,7 ± 0,2; diferencia a las 52 semanas: 0,6 ± 0,3 (p = 0,0247)).
[0422] Figura 11c diferencia en la expansión ventricular según el grupo de Cmáx en pacientes que recibieron LMTM 8 mg/día como mono (aumento en el grupo de Cmáx bajo a las 52 semanas: 8,3 ± 0,8 (cm<3>); aumento en el grupo de Cmáx alta a las 52 semanas: 5,0 ± 0,8; diferencia a las 52 semanas: -3,3 ± 1,1 (p = 0,0027)).
[0423] Curiosamente, en ACE-R, hubo nuevamente una dosis-respuesta inversa para dosis altas, 200 mg/día.
[0424] Como se concluyó en el documento WO2018/041739, este análisis adicional confirmó un beneficio adicional de la combinación con tratamientos sintomáticos, con una terapia triple (MT, inhibidores de la acetilcolinesterasa y memantina) que potencialmente ofrece beneficios. Para la terapia combinada no se pudo confirmar el beneficio de superar la Cmáx (en relación con ACE-R y FAQ), teniendo en cuenta los grupos más pequeños y, por tanto, las barras de error más grandes en las estimaciones (datos no mostrados). Además, los mismos datos indicaron que la adición de tratamientos sintomáticos supera el deterioro causado por dosis altas (respuesta a la dosis inversa), al menos en relación con estas escalas (datos no mostrados). Los beneficios volumétricos significativos de la resonancia magnética para Cmáx se observaron mejor como terapia complementaria (datos no mostrados).
[0425] Estos resultados confirmaron la relación concentración-respuesta de la monoterapia con 8 mg/día para la función cognitiva en la DFTvc, similar a la observada en la EA. También hubo una relación concentración-respuesta para la monoterapia de 8 mg/día en la escala funcional de FAQ en DFTvc y una relación dosis-respuesta inversa para la monoterapia de dosis alta (es decir, 200 mg/día fue peor que 8 mg/día).
[0426] En general, una dosis baja administrada en un régimen que garantice una Cmáx alta (por ejemplo, ~20 mg/día (10 mg dos veces al día)) parece ser un tratamiento de monoterapia óptimo para la DFTvc.
[0427] Sin embargo, como se ha visto anteriormente, y en contraste con la EA, existe un beneficio adicional en la combinación con tratamientos sintomáticos, lo cual se puede observar particularmente en el grupo de Cmáx baja.
[0428] A la luz de estos factores, un régimen puede comenzar con monoterapia con LMTX a 8 mg/día y luego aumentar la dosis a ~ 20 mg/día, con la posibilidad de añadir tratamientos sintomáticos de EA en DFTvc a medida que progresa la enfermedad.
[0429] Ejemplo 10: Análisis adicionales en relación con el régimen de dosificación optimizado en poblaciones de sujetos con EA
[0430] Un enfoque más informativo que permite realizar análisis estadísticos es categorizar a los pacientes que reciben LMTM en una dosis de 8 mg/día sobre la base de C<máx,ss>utilizando un umbral que define el límite superior del 35 % más bajo de pacientes, correspondiente al 35 % de pacientes con niveles plasmáticos por debajo del límite de cuantificación validado (0,2 - 10 ng/ml; N = 208) después de la primera dosis del día 1. Ese umbral fue < 0,373 ng/ml.
[0431] El 65 % restante se clasificó en tres grupos de C<máx,ss>de tamaño comparable (N ~ 128 por grupo) para permitir una mejor visualización de la relación concentración-respuesta. Las dosis más altas se agruparon según la dosis (N = 187-329 por grupo). Las estimaciones basadas en modelos de la exposición al plasma en estos grupos, además de las dosis más altas, se muestran en la tabla EJ3 a continuación:
[0432] Tabla EJ3: C<máx.,ss>de MT original modelado en plasma para todos los pacientes con datos plasmáticos disponibles en los estudios TRx-237-015 y TRx-237-005 según los subgrupos de C<máx.,ss>en plasma (LMTM,
[0433] 8 mg/día) o dosis (LMTM, 150 - 250 mg/día):
[0434] C<máx,ee>(ng/ml)
[0435] Grupos de dosis n (%)
[0436] Media (SD) Intervalo
[0437] 8 mg/día - Grupo 1 208 (35 %) 0,334 (0,0251) 0,257-0,373
[0438] 8 mg/día - Grupo 2 127 (21 %) 0,393 (0,0125) 0,373-0,414
[0439] 8 mg/día - Grupo 3 129 (22 %) 0,449 (0,0189) 0,415-0,478
[0440] 8 mg/día - Grupo 4 128 (22 %) 0,565 (0,0810) 0,479-0,812
[0441] C<máx,ee>(ng/ml)
[0442] Grupos de dosis n (%)
[0443] Media (SD) Intervalo
[0444] 150 mg/día 188 (100 %) 7,820 (1,787) 5,099-18,611
[0445] 200 mg/día 329 (100 %) 10,126 (2,374) 6,557-21,291
[0446] 250 mg/día 187 (100 %) 12,573 (2,460) 8,833-21,188 Estimaciones de la media de mínimos cuadrados y del error estándar para el cambio en ADAS-cog<11>, ADCS-ADL<23>, VVL y VCT muestran respuestas de concentración claras en función de agrupamiento C<máx,ss>en pacientes que recibieron LMTM en dosis de 8 mg/día (Figura 13). Existe una tendencia general a que los resultados sean peores en los niveles altos de exposición asociados con dosis en el intervalo de 150 a 250 mg/día, lo que implica la existencia de una dosis-respuesta bifásica.
[0447] Ejemplo 11 - Análisis basados en el umbral terapéutico crítico de C<máx,ss>de 0,393 ng/ml en relación con el régimen de dosificación optimizado en poblaciones de sujetos con EA.
[0448] Basado en la división de pacientes según el umbral de 0,373 ng/ml, la diferencia de tratamiento en pacientes que reciben la dosis de 8 mg/día es de -3,4 unidades ADAS-cog (véase la Tabla EJ4 a continuación; véase el Ejemplo 8 sobre la división mediana que muestra aproximadamente entre 2 y 3 unidades ADAS-cog):
[0451]
[0454] Las trayectorias longitudinales correspondientes a lo largo de 65 semanas según la C<máx,ss>por encima o por debajo del valor umbral de 0,373 ng/ml se muestran en la figura 14.
[0455] Dado que sólo el 65 % de los pacientes que reciben 8 mg/día tienen concentraciones plasmáticas superiores al umbral requerido para un beneficio significativo del tratamiento, es deseable determinar la dosis mínima con la que se esperaría que el 100 % de los pacientes tuvieran niveles plasmáticos dentro del intervalo terapéutico. Dada la variabilidad poblacional observada en el gran conjunto de datos disponibles, fue posible estimar el porcentaje esperado de pacientes por encima del umbral terapéutico crítico para C<máx,ss>(0,393 ng/ml) y C<prom,ss>(0,223 ng/ml) según regímenes de dosificación de una vez al día (QD) y dos veces al día (BID). Como puede observarse en la Figura 15, utilizando cualquiera de criterios y régimen de dosificación, LMTM debe administrarse en una dosis de al menos 16 mg/día para que el 100 % de los pacientes tengan niveles plasmáticos en el intervalo terapéutico.
[0456] Ejemplo 12: Incorporación de un discriminador entre monoterapia y terapia complementaria
[0457] Otra consideración adicional es si a los pacientes se les administra LMTM solo o en combinación con tratamientos aprobados para la EA (AChEl y/o memantina). Los pacientes que recibieron la dosis de 8 mg/día fueron examinados más a fondo según el estado de co-medicación con estos fármacos. Como se puede ver en la tabla EJ5 siguiente, las diferencias entre pacientes que tienen niveles plasmáticos en estado estacionario por debajo o por encima de un umbral de 0,373 ng/ml alcanzan significación estadística independientemente de si LMTM se toma como monoterapia o como terapia complementaria en los criterios de valoración cognitivos (ADAS-cog) y de atrofia cerebral (VVL y VCT). Tabla EJ5: Comparación de pacientes con EA que recibieron LMTM, 8 mg/día, con C<máx,ss>por encima o por debajo del umbral de MT original de 0,373 ng/ml: clasificados según el estado de uso de AChEI y/o memantina al inicio del estudio.
[0458] LMTM, 8 mg/día, como monoterapia LMTM, 8 mg/día, como terapia complementaria Diferencia ± IC valor N<bajo>N<alto>Diferencia ± IC valor N<bajo>N<alto>SEM de p SEM de p
[0459] ADAS- -2,60 ± 1,16 -4,88 - - 0,0251 33 67 -3,52 ± 0,78 -5,05 - - < 160 306 cog<11>0,33 2,00 0,0001
[0460] ADCS- 0,46 ± 1,47 -2,43 - 0,7552 32 67 1,32 t 1,04 -0,71 - 0,2016 160 306 ADL<23>3,34 3,36
[0461] VVL -1,46 ± 0,45 -2,33 - - 0,0011 33 61 -1,35 ± 0,37 -2,08 - - 0,0003 151 274 (cm<3>) 0,58 0,62
[0462] VCT 2,76 ± 1,66 -0,49 - 0,0966 32 61 4,69 ± 1,21 2,32 - 0,0001 148 271 (cm<3>) 6,01 7,06
[0463] A continuación se ilustran las trayectorias longitudinales correspondientes a lo largo de 65 semanas para ADAS-cog<11>, ADCS-ADL<23>, VVL y VCT en la figura 16.
[0464] Ejemplo 13: Análisis de la disminución de ADAS-cog<11>frente a la concentración plasmática
[0465] Se realizó un análisis adicional de la disminución de ADAS-cog durante 65 semanas utilizando una forma modificada de la ecuación de Hill (Wagner, 1968) para estimar las concentraciones plasmáticas mínimas y máximas para la respuesta al tratamiento esperada durante 65 semanas. Se aplicó la ecuación de Hill bajo el supuesto de no cooperatividad y se utilizó un cero general impuesto donde no había nivel de efecto tomado como 11 unidades en una concentración C<máx,ss>de 0,29 ng/ml basada en la inspección visual de los datos. El uso de diferentes valores límite no modificó significativamente los resultados. Además, se añadió un término lineal para permitir que las tendencias que ocurren en altas concentraciones se incluyan en el modelo utilizando datos para dosis en el intervalo de 150-250 mg/día. La ecuación de Hill ampliada se aplicó a los datos en la forma:
[0466] cambio en parámetro = E<mín.>– (E<máx.>* ([C] – 0,29))/(CE<50>+ ([C]) – 0,29)) (A * ([C] – 0,29)) donde E<mín>es el valor cero impuesto, E<máx.>es el efecto máximo del tratamiento asumido en la ecuación de Hill estándar, CE<50>es la C<máx,ss>a la que el efecto del tratamiento es el 50 % del máximo asumido en la ecuación de Hill estándar y A es un término lineal adicional estimado por el modelo para tener en cuenta una posible respuesta bifásica. C<máx.,ss>también se expresó como la dosis media equivalente estimada utilizando una relación obtenida ajustando un modelo lineal a las concentraciones plasmáticas medias en las dosis de 8, 150, 200 y 250 mg/día:
[0467] dosis estimada (mg/día) = 0,045*C<máx.,SS>+ 0,016
[0468] Como puede observarse en la figura 17, existe una concentración-respuesta bifásica general para LMTM tomado solo o en combinación con tratamientos sintomáticos. El intervalo de dosis en el que se estima que la respuesta al tratamiento es máxima es de 20 a 60 mg/día.
[0469] En comparación con la monoterapia, el tratamiento máximo estimado se reduce en aproximadamente 4 unidades ADAS-cog cuando LMTM se combina con tratamientos sintomáticos. Un efecto adicional es desplazar la concentración de C<máx,ss>requerida para la mitad de la respuesta máxima al tratamiento a la derecha de 0,32 ± 0,01 ng/ml a 0,40 ± 0,05 ng/ml.
[0470] Será evidente que los efectos de la concentración plasmática y el estado de medicación concomitante son aditivos. Esto permite una estimación global del beneficio del tratamiento comparando pacientes que reciben la dosis de 8 mg/día como monoterapia y que tienen niveles plasmáticos superiores al umbral de 0,373 ng/ml con pacientes que reciben la misma dosis en combinación con tratamientos sintomáticos y que tienen niveles plasmáticos inferiores a este umbral. Como puede observarse en la figura 17, el último grupo es el que más se aproxima a la respuesta mínima medible al tratamiento. Este análisis muestra que el efecto del tratamiento con la dosis de 8 mg/día como monoterapia en pacientes con niveles plasmáticos terapéuticos del fármaco es de -7,53 (IC -9,93 - -5,13, p < 0,0001) unidades ADAS-cog<11>, con efectos de tratamiento correspondientes para ADCS-ADL<23>, VVL y VCT (Tabla EJX6 siguiente):
[0471] Tabla EJ6: Comparación de LMTM como complemento frente a monoterapia y entre C<máx>baja del complemento y C<máx>alta de la monoterapia.
[0472] Comparación de LMTM, 8 mg/día, C<máx>baja del complemento frente a la C<máx>como monoterapia Diferencia ± SEM IC valor de p N<bajo,>N<alto.mono>complemento
[0473] ADAS-cog<11>-7,53 ± 1,22 -9,93 - -5,13 < 0,0001 160 67
[0474] ADCS-ADL<23>6,14 ± 1,64 2,93 - 9,34 0,0002 160 67
[0475] VVL (cm<3>) -3,15 ± 0,62 -4,37 - -1,93 < 0,0001 151 61
[0476] VCT (cm<3>) 11,54 ± 1,87 7,88 - 15,21 < 0,0001 148 61 Ejemplo 14: Implicaciones de los hallazgos relacionados con la monoterapia frente a la terapia complementaria en relación con los regímenes de dosificación
[0477] Como es evidente a partir de lo anterior, hay una reducción en el efecto máximo de LMTM cuando se combina con tratamientos sintomáticos. Sin embargo, cabe señalar que, que esto se relaciona con un contexto en el que los pacientes han recibido LMTM en un contexto de pretratamiento crónico con fármacos sintomáticos. El mecanismo de esto se ha dilucidado en una serie de experimentos en un modelo de ratón transgénico tau bien caracterizado. Si estos animales reciben un tratamiento previo crónico con un inhibidor de la colinesterasa (rivastigmina), casi todos los efectos neurobiológicos observados cuando se administra LMTM solo se reducen o eliminan por completo, lo que conduce a la eliminación del efecto beneficioso de LMTM sobre la memoria de aprendizaje espacial. El tratamiento previo con memantina también eliminó el efecto sobre la memoria de aprendizaje espacial (resultados no mostrados). El mecanismo parece ser una regulación negativa homeostática generalizada que afecta a muchos sistemas sinápticos y neurotransmisores del cerebro y que contrarresta los efectos activadores de los fármacos sintomáticos. Por lo tanto, los efectos inducidos por LMTM están sujetos a una regulación negativa dinámica si el cerebro ya está sujeto a anteriormente. estimulación crónica mediante tratamientos sintomáticos.
[0478] Ejemplo 15 - Análisis adicional en relación con la provisión de un régimen de dosificación optimizado en poblaciones de sujetos FTD
[0479] El punto de corte que definió el límite superior del grupo del 35 % más bajo (correspondiente al porcentaje de pacientes con niveles plasmáticos por debajo del límite de cuantificación validado el día 1) fue 0,346 ng/ml para la población con DFTvc.
[0480] En cuanto a EA (véase el Ejemplo 10), el resto con niveles plasmáticos del Día 1 dentro del intervalo validado de cuantificación en la dosis de 8 mg/día se distribuyó en 3 grupos que tenían números aproximadamente iguales (22 % cada uno; (véase la Tabla EJ7 siguiente).
[0481] Tabla EJ7: Cmáx.,ss de MT original modelado en plasma para grupos de LMTM Grupos de dosis C<máx,ee>(ng/ml)
[0482] n (%) Media (SD) Intervalo
[0483] 8 mg/día
[0484] 8 mg/día - Grupo 1 32 (35 %) 0,321 (0,0198) 0,281-0,346
[0485] 8 mg/día - Grupo 2 20 (22 %) 0,355 (0,0082) 0,346-0,372
[0486] 8 mg/día - Grupo 3 19 (21 %) 0,387 (0,0121) 0,373-0,409
[0487] 8 mg/día - Grupo 4 20 (22 %) 0,470 (0,0537) 0,413-0,583
[0488] 200 mg/día
9,040 (1,6259)
6,800-14,235 Existe una relación concentración-respuesta similar para las medidas de progresión de la atrofia cerebral por resonancia magnética (volumen frontotemporal, volumen ventricular lateral, volumen cerebral total). Esto se muestra en la figura 18.
[0489] Se realizaron análisis de eficacia alternativos en los que se utilizó al grupo de pacientes con exposición sistémica mínima al fármaco como sustituto del placebo. Estos se muestran en la Tabla EJ8 siguiente y se ilustran en la Figura 19.
[0490] Ejemplo 16 - Análisis de la probabilidad de los resultados frente a la concentración plasmática
[0491] Como puede observarse en la Figura 18 anterior, los efectos del tratamiento fueron peores con la dosis alta de 200 mg/día en todos los resultados, lo que implica una relación bifásica concentración-respuesta en DFTvc.
[0492] En cuanto a la EA, se aplicó una ecuación de Hill ampliada bajo el supuesto de no cooperatividad y se utilizaron valores cero generales impuestos donde el nivel sin efecto se tomó como -12 unidades ACE-R, 8 unidades FAQ o -30 cm<3>para el volumen cerebral total a una concentración C<máx.,ss>de 0,29 ng/ml basada en la inspección visual de los datos. El uso de diferentes valores límite no modificó significativamente los resultados. Además, se añadió un término lineal para permitir que las tendencias que ocurren en altas concentraciones se incluyan en el modelo utilizando la disminución media que ocurre en la dosis de 200 mg/día.
[0493] La ecuación de Hill ampliada proporcionó un ajuste sólido a la concentración-respuesta media para el cambio en ACE-R, FQ y volumen cerebral total durante 52 semanas. El ajuste del modelo para todos los resultados es coherente con el supuesto de que la concentración plasmática límite inferior requerida para la respuesta al tratamiento es 0,29 ng/ml en pacientes que reciben la dosis de 8 mg/día.
[0494] La subagrupación en terciles de los datos del volumen cerebral total de los pacientes que recibieron la dosis de 200 mg/día (Fig. 20) permitió estimar la concentración límite máxima en la que se perdió el efecto del tratamiento, es decir, 13,57 ng/ml (que corresponde a una dosis prevista de 301 mg/día).
[0497]
[0498] Referencias para la discusión de la técnica anterior
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Claims (19)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que contiene metiltioninio ("MT") para su uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto humano,
cuyo tratamiento proporciona una dosis oral diaria total de entre 20,5 y 60 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente dividido en 2 o más dosis,
en donde el compuesto que contiene MT es un compuesto LMTX de la siguiente fórmula:
en donde cada uno de H<n>A y H<n>B (cuando están presentes) son ácidos próticos que pueden ser iguales o diferentes,
y en donde p = 1 o 2; q = 0 o 1; n = 1 o 2; (p q) × n = 2,
y en donde dicho trastorno se selecciona entre:
(i) un síndrome de FTLD; o
(ii) un trastorno de poliglutamina, que se selecciona opcionalmente entre enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana o ataxias espinocerebelosas; o
(iii) una sinucleinopatía, que opcionalmente se selecciona entre enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia sistemática múltple; o
(iv) angiopatía cerebral hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronales o enfermedad de Lafora,
y en donde el tratamiento terapéutico no se combina con un inhibidor de la acetilcolinesterada o un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato.
2. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 1, en donde la dosis diaria total es de 21 a 40 mg; de 21 a 32 mg; o de 24 a 32 mg.
3. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 1, en donde la dosis diaria total es de 20,5, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 mg.
4. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis diaria total del compuesto que contiene MT se administra una vez al día, o como una dosis dividida dos veces al día o tres veces al día.
5. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el sujeto: (a) no ha recibido históricamente tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato, o
(b) ha recibido históricamente tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato, pero cesó ese tratamiento al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 días, o 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, semanas antes del tratamiento con el compuesto que contiene MT, o
(c) se selecciona como alguien que está recibiendo tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa o un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato, en donde dicho tratamiento se interrumpe antes del tratamiento con el compuesto que contiene MT.
6. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el trastorno es un síndrome de FTLD.
7. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 6, en donde el síndrome de FTLD es una proteinopatía de la proteína 43 de unión a ADN de TAR (TDP-43) y/o es FTLD con patología tau o FTLD con patología de TDP-43 y/o se selecciona entre demencia frontotemporal con variante del comportamiento (bvFTD), afasia progresiva primaria y demencia semántica.
8. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el trastorno es trastorno de poliglutamina, que se selecciona opcionalmente entre enfermedad de Huntington, atrofia muscular bulbar espinal, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana o ataxias espinocerebelosas.
9. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el trastorno es una sinucleinopatía, que opcionalmente se selecciona entre enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy y atrofia sistémica múltiple.
10. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el trastorno es angiopatía cerebral hereditaria, esclerosis lateral amiotrófica, encefalopatía familiar con cuerpos de inclusión neuronales o enfermedad de Lafora.
11. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 1, en donde el síndrome FTLD es demencia frontotemporal con variante del comportamiento (bvFTD) opcionalmente donde la dosis diaria total es entre 20,5 y 40 mg de MT al sujeto al día, opcionalmente dividida en 2 o más dosis.
12. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto que contiene MT tiene la siguiente fórmula, donde HA y HB son ácidos monopróticos diferentes:
13. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto que contiene MT tiene la siguiente fórmula:
en donde cada uno de H<n>X es un ácido prótico.
14. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto que contiene MT tiene la siguiente fórmula y H<2>A es un ácido diprótico:
15. Un compuesto para su uso según se reivindica en la reivindicación 13, en donde el compuesto que contiene MT tiene la siguiente fórmula y es un ácido bis-monoprótico:
16. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el o cada ácido prótico es un ácido inorgánico, que es, opcionalmente, un ácido hidrohaluro tal como HCl o HBr.
17. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el o cada ácido prótico es un ácido orgánico.
18. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto que contiene MT es LMTM:
19. Un compuesto para su uso según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el compuesto que contiene MT se selecciona entre la lista que consiste en:
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