ES3060737T3 - Compounds useful to treat influenza virus infections - Google Patents

Abstract

La presente invención proporciona compuestos que pueden inhibir la replicación del virus de la gripe y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento de infecciones virales causadas por dicho virus. Asimismo, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones virales causadas por el virus de la gripe. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Compuestos útiles para tratar las infecciones por influenzavirus

[0003] Descripción

[0004] Campo de la invención

[0005] Esta descripción se refiere en general a compuestos y composiciones que pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones virales.

[0006] Antecedentes

[0007] La gripe se presenta en brotes anuales cada otoño e invierno en todo el mundo. Habitualmente la gripe generalmente causa una enfermedad respiratoria que remite espontáneamente, con fiebre que dura de 3 a 7 días. A pesar de la disponibilidad de vacunas contra la gripe, se estima que en todo el mundo hay mil millones de casos de gripe, de los que entre 3 y 5 millones son casos graves y entre 290.000 y 650.000 provocan muertes respiratorias relacionadas con la gripe cada año (OMS: Estrategia mundial contra la gripe 2019-2030 e Iuliano AD et al., Lancet.2018, 391, 1285-300).

[0008] Los influenzavirus (virus de la gripe) pertenecen a la familia Orthomyxoviridae, que son virus con envoltura que contienen un genoma de ARN monocatenario en sentido negativo. En las últimas décadas, con frecuencia se ha dispuesto de dos clases de agentes terapéuticos contra los influenzavirus: los inhibidores del canal iónico M2 y los inhibidores de la neuraminidasa. Sin embargo, se ha observado ampliamente resistencia a los inhibidores del canal iónico M2, y la aparición de resistencia a los antivíricos, en concreto a los inhibidores de la neuraminidasa, sigue siendo una amenaza. Los inhibidores de la proteína de matriz 2 (M2), la rimantadina y la amantadina, inhiben la replicación del virus de la influenza A ocluyendo el canal de protones M2, pero carecen de actividad contra el virus de la influenza B (Gu R, Liu LA, Wei D, Trends Pharmacol Sci 2013, 34, 571).

[0009] Se necesitan antivíricos eficaces adicionales para el tratamiento y la prevención de las infecciones por el virus de la influenza (virus de la gripe). La ARN polimerasa (RdRp) dependiente del ARN del virus de la influenza con actividad endonucleasa escinde una sección del extremo 5' con caperuza del ARNm celular y la utiliza para cebar la transcripción del ARNm vírico, un proceso conocido como “robo de caperuza”. Un complejo de ribonucleoproteínas compuesto por subunidades PA, PB1 y PB2 es responsable y esencial del proceso de “robo de caperuza”. El complejo polimerasa del virus de la gripe ha recibido una atención considerable como diana de los inhibidores de moléculas pequeñas para el tratamiento de la infección por el virus de la gripe (Stevaert, A. y Naesens, L, Medicinal Research Reviews 2016, 36, 1127-1173). En 2018, se aprobó en EE.UU. y Japón el baloxavir marboxil (Xofluza), un inhibidor de la endonucleasa (CEN) dependiente de la caperuza, para el tratamiento de la influenza A y la influenza B. El baloxavir marboxil es un profármaco que se convierte mediante hidrólisis en su forma activa, el baloxavir. El baloxavir inhibe la proteína endonucleasa ácida (PA) de la polimerasa del virus de la influenza, lo que ocasiona la inhibición de la síntesis del ARN vírico. Sin embargo, en el 2,2 % de los participantes que recibieron Xofluza en el ensayo de fase 2 y en aproximadamente el 10 % de los participantes que recibieron Xofluza en el ensayo de fase 3, la cepa de influenza se volvió resistente, lo que se debió a los mutantes I38T/M/F (Shinya O et al., Scientific Reports 2018, 8, 9633). Además, el baloxavir marboxil (Xofluza) y su componente activo baloxavir tienen poca disponibilidad oral.

[0010] En los documentos de patente CN109503625 y US2018/118760 se describen compuestos con azufre en su estructura, que podrían corresponderse con el ácido de boloxavir, que tienen actividad antivírica para uso en el tratamiento de diversas enfermedades derivadas.

[0011] Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos agentes terapéuticos que tengan propiedades farmacéuticas y/o biológicas mejoradas.

[0012] Breve descripción de las figuras

[0013] La Figura 1A y la Figura 1B ilustran la eficacia de varios antivíricos en el modelo del virus de la influenza PR/8/34 en ratones. La Figura 1A muestra el cambio en el peso corporal y la Figura 1B muestra el porcentaje de supervivencia, cuando se administraron el compuesto B-1, el compuesto C-1, el fosfato de oseltamivir o el vehículo.

[0014] Resumen de la invención

[0015] En un aspecto, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I-3) tal como se define en la reivindicación 1:

[0016] En otro aspecto, se proporciona un compuesto tal como se expone en el conjunto adjunto de reivindicaciones para su uso en el tratamiento o la prevención de infecciones por el virus de la gripe.

[0017] En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto como el expuesto en el conjunto de reivindicaciones adjuntas para su uso en el tratamiento de la gripe, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0018] También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden: (A) un compuesto detallado en el presente documento, tal como un compuesto de la Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan kits que comprenden un compuesto detallado en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, instrucciones de uso.

[0019] Los compuestos tal como se detallan en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos se proporcionan para su uso como medicamento. Los compuestos tal como se detallan en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos también se proporcionan para la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o la prevención de infecciones por el virus de la gripe.

[0020] Los compuestos tal como se detallan en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos muestran propiedades farmacocinéticas y actividades biológicas superiores. Por ejemplo, no hay ningún efecto del alimento sobre los parámetros farmacocinéticos en los monos cynomolgus: las biodisponibilidades orales en los monos en ayunas y alimentados son ambas superiores al 50 %. Por lo tanto, los compuestos tal como se detallan en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos muestran grandes ventajas.

[0021] Descripción detallada

[0022] Definiciones

[0023] Para su uso en el presente documento, a menos que se indique claramente de otro modo, el uso de los términos “un”, “una” se refiere a uno/una o más.

[0024] Tal como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término “aproximadamente”, cuando se usa en relación con dosis, cantidades o porcentaje en peso de los ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, significa una dosis, cantidad o porcentaje en peso que los expertos en la materia reconocen que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificados. Específicamente, el término “aproximadamente”, cuando se usa en relación con un valor, contempla una variación encuadrada dentro del ±15 %, dentro del ±10 %, dentro del ±5 %, dentro del ±4 %, dentro del ±3 %, dentro del ±2 %, dentro del ±1 % o dentro del ±0,5 % respecto del valor especificado. La referencia a “aproximadamente” un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) las formas de realización dirigidas a ese valor o parámetro en sí. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a “aproximadamente X” incluye la descripción de “X”.

[0025] “Alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a e incluye, a menos que se indique de otro modo, una cadena de hidrocarburo univalente saturada lineal (es decir, no ramificada) o ramificada o una combinación de las mismas, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C<1>-C<10>significa de uno a diez átomos de carbono). Son grupos alquilo particulares los que tienen de 1 a 20 átomos de carbono (un “alquilo C<1>-C<20>”), los que tienen de 1 a 10 átomos de carbono (un “alquilo C<1>-C<10>”), los que tienen de 6 a 10 átomos de carbono (un “alquilo C<6>-C<10>”), los que tienen de 1 a 6 átomos de carbono (un “alquilo C<1>-C<6>”), los que tienen de 2 a 6 átomos de carbono (un “alquilo C<2>-C<6>”), o los que tienen de 1 a 4 átomos de carbono (un “alquilo C<1>-C<4>”). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo.

[0026] “Cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a e incluye, a menos que se indique de otro modo, estructuras de hidrocarburos univalentes cíclicos saturados, que tienen el número de átomos de carbono designado (es decir, C<3>-C<10>significa de tres a diez átomos de carbono). El cicloalquilo puede constar de un anillo, tal como ciclohexilo, o de múltiples anillos, tal como adamantilo. Un cicloalquilo que comprende más de un anillo puede ser un cicloalquilo fusionado, espiro o enlazado, o combinaciones de los mismos. Son grupos cicloalquilo particulares los que tienen de 3 a 12 átomos de carbono anulares. Un cicloalquilo preferido es un hidrocarburo cíclico que tiene de 3 a 8 átomos de carbono anulares (un “cicloalquilo C<3>-C<8>”), que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (un “cicloalquilo C<3>-C<6>”), o que tiene de 3 a 4 átomos de carbono anulares (un “cicloalquilo C<3>-C<4>”). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo.

[0027] “Heterociclo” o “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” o “heterociclilo” se refiere a un grupo saturado o parcialmente saturado, pero no aromático, que tiene de 1 a 10 átomos de carbono en el anillo, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos en el anillo, preferiblemente de 1 a 3 heteroátomos, y más preferiblemente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados del grupo que consta de nitrógeno, azufre u oxígeno. El heterociclo abarca un solo anillo o múltiples anillos condensados, incluidos los sistemas de anillos espiro y enlazados fusionados. En los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos pueden ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo, siempre que el punto de unión sea a través del anillo no aromático. En una forma de realización, el átomo o átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxida(n) opcionalmente para proporcionar las fracciones N-óxido, sulfinilo y sulfonilo.

[0029] “Halo” o “halógeno” se refiere a los elementos de la serie del Grupo 17 (de la Tabla Periódica de los Elementos) que tienen un número atómico de 9 a 85. Los grupos halo preferidos incluyen los radicales de flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a aquél usando un prefijo correspondiente al número de fracciones halógeno unidas; por ejemplo, dihaloarilo, dihaloalquilo, trihaloarilo, etc. se refieren a arilo y alquilo sustituidos con dos (“di”) o tres (“tri”) grupos halo, que pueden ser, pero no son necesariamente, el mismo halógeno; por lo tanto, 4-cloro-3-fluorofenilo está dentro del significado de dihaloarilo. Un grupo alquilo en el que cada hidrógeno se reemplaza con un grupo halo se denomina “perhaloalquilo”. Un grupo perhaloalquilo preferido es el trifluorometilo (-CF<3>).

[0031] Las “sales farmacéuticamente aceptables” son aquellas sales que retienen al menos parte de la actividad biológica del compuesto libre (no salino) y que pueden administrarse como fármacos o productos farmacéuticos a un individuo. Dichas sales, por ejemplo, incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido tartárico; (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto progenitor es o bien reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo, o un ion de aluminio, o bien se coordina con una base orgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamina. Las bases inorgánicas aceptables que se pueden usar para preparar sales incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar in situ en el proceso de fabricación, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de ácido o de base libre con una base orgánica o inorgánica adecuada o ácido orgánico o inorgánico adecuado, respectivamente, y aislando la sal así formada durante la purificación subsiguiente.

[0033] Un “vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un ingrediente de una formulación farmacéutica, distinto de un principio activo, que no es tóxico para un sujeto. Un vehículo farmacéuticamente aceptable incluye un tampón, un excipiente, un estabilizador o un conservante.

[0035] El término “excipiente”, tal como se usa en el presente documento, significa una sustancia inerte o inactiva que puede usarse en la producción de un fármaco o producto farmacéutico, tal como un comprimido que contiene un compuesto de la invención como principio activo. El término excipiente puede abarcar diversas sustancias, incluida cualquier sustancia utilizada como aglutinante, desintegrante, recubrimiento, adyuvante para la compresión/encapsulación, crema o loción, lubricante, soluciones para administración parenteral, materiales para comprimidos masticables, edulcorante o aromatizante, agente de suspensión/gelificante o agente de granulación húmeda. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, carbómeros, povidona, goma xantana, etc.; los recubrimientos incluyen, por ejemplo, ftalato de acetato de celulosa, etilcelulosa, goma gellan, maltodextrina, recubrimientos gastrorresistentes, etc.; los adyuvantes de compresión/encapsulación incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, dextrosa, fructosa dc (dc = “directamente comprimible”), miel dc, lactosa (anhidrato o monohidrato; opcionalmente en combinación con aspartamo, celulosa o celulosa microcristalina), almidón dc, sacarosa, etc.; los disgregantes incluyen, por ejemplo, croscarmelosa sódica, goma gellan, almidón glicolato de sodio, etc.; las cremas o lociones incluyen, por ejemplo, maltodextrina, carragenanos, etc.; los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearilfumarato de sodio, etc.; los materiales para comprimidos masticables incluyen, por ejemplo dextrosa, fructosa dc, lactosa (monohidrato, opcionalmente en combinación con aspartamo o celulosa), etc.; los agentes de suspensión/gelificantes incluyen, por ejemplo, carragenano, almidón glicolato de sodio, goma xantana, etc.; los edulcorantes incluyen, por ejemplo, aspartamo, dextrosa, fructosa dc, sorbitol, sacarosa dc, etc.; y los agentes de granulación húmeda incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, maltodextrina, celulosa microcristalina, etc.

[0037] “Estereoisómero” o “estereoisómeros” se refieren a compuestos que difieren en la estereogenicidad de los átomos constituyentes, tal como en la quiralidad de uno o más estereocentros, o en relación a la configuración cis o trans de un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros.

[0038] Tal como se usa en el presente documento, “tratamiento” o “tratar” es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Por ejemplo, los resultados beneficiosos o deseados incluyen uno o más de los siguientes: reducir los síntomas resultantes de la enfermedad, aumentar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, reducir la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de un individuo.

[0040] Tal como se usa en el presente documento, una “posología eficaz” o una “cantidad eficaz” del compuesto o de una sal del mismo o de una composición farmacéutica es una cantidad suficiente para lograr los resultados beneficiosos o deseados. En el caso del uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como eliminar o reducir el riesgo, reducir la gravedad o retrasar la aparición de la enfermedad, incluidos los síntomas bioquímicos, histológicos y/o conductuales de la enfermedad, sus complicaciones y los fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo de la enfermedad. En el caso del uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen mejorar, paliar, disminuir, retrasar o reducir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, aumentar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, reducir la dosis de otros medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, mejorar el efecto de otro medicamento, tal como, mediante la administración dirigida, retrasar la progresión de la enfermedad y/o prolongar la supervivencia. En algunas formas de realización, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo. En algunas formas de realización, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para prevenir o retrasar la recurrencia. Se puede administrar una dosis eficaz en una o más administraciones. Para los fines de esta descripción, una dosis eficaz de un compuesto o una sal del mismo, o de una composición farmacéutica, es una cantidad suficiente para llevar a cabo un tratamiento profiláctico o terapéutico, ya sea directa o indirectamente. Se pretende y se entiende que una dosis eficaz de un compuesto o sal del mismo, o de una composición farmacéutica, puede o no lograrse junto con otro fármaco, compuesto o composición farmacéutica. Por lo tanto, se puede considerar una “dosis eficaz” en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un solo agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable.

[0041] Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” es un mamífero, incluidos los seres humanos. Un sujeto incluye seres humanos, las especies bovina, equina, felina, canina, los roedores o los primates. En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano.

[0042] A menos que se indique de otro modo, “sustancialmente pura” se refiere a una composición que no contiene más del 10 % de impurezas, tal como una composición que comprende menos de aproximadamente el 9 %, el 7 %, el 5 %, el 3 %, el 1 % o el 0,5 % de impurezas.

[0043] Se entiende que los aspectos y variaciones que se describen en el presente documento también incluyen los aspectos y variaciones “constar” y/o “constar esencialmente de”.

[0044] Compuestos

[0045] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula (I-3) tal como se define en la reivindicación 1. En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto de Fórmula (I-1):

[0048]

[0050] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m, n, p y G son como se detalla en el presente documento para la Fórmula (I).

[0051] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto de Fórmula (I-2):

[0054]

[0056] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, n y G son como se detalla en el presente documento para la Fórmula (I).

[0057] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0060]

[0062] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0063] En algunas formas de realización, se proporciona un compuesto de la Fórmula (I-3) tal como se establece en el conjunto de reivindicaciones adjunto:

[0066]

[0068] En otro aspecto (que no forma parte de la invención reivindicada), la invención proporciona un compuesto de Fórmula (II):

[0071]

[0072] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0073] cada R<1>se selecciona independientemente del grupo que consta de H y halo;

[0074] cada R<2>se selecciona independientemente del grupo que consta de H y halo;

[0075] R<3>es P(O)Me<2>o P(O)Et<2>;

[0076] cada R<4>se selecciona independientemente del grupo que consta de alquilo C<1>-C<6>y cicloalquilo C<3>-C<6>, en donde se toman opcionalmente cualesquiera dos de R<4>, junto con los átomos a los que están unidos, para formar un cicloalquilo C<3>-C<6>;

[0077] n y m son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4;

[0078] p es 0, 1, 2 o 3; y

[0079] G es H o se selecciona del grupo que consta de C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR'R, en donde

[0080] cada R se selecciona del grupo que consta de alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O y S como miembros del anillo, en donde el alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y el anillo heterocíclico de 4-6 miembros de R están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de H, halo, CN, OH, NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>-C<3>.

[0081] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto de Fórmula (II-1):

[0084]

[0086] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, m, n, p y G son como se detalla en el presente documento para la Fórmula (II).

[0087] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto de Fórmula (II-2):

[0090]

[0092] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<1>, n, R<3>y G son como se detalla en el presente documento para la Fórmula (II).

[0093] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), se proporciona un compuesto de Fórmula (II-3):

[0094]

[0096] o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<3>y G son como se detalla en el presente documento para la Fórmula (II).

[0097] En algunas formas de realización, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es hidrógeno o se selecciona del grupo que consta de:

[0100]

[0102] Composiciones y formulaciones farmacéuticas

[0103] La presente descripción abarca las composiciones farmacéuticas de cualesquiera de los compuestos detallados en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. Por lo tanto, la presente descripción incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto tal como se detalla en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En un aspecto, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición de ácido, tal como una sal formada con un ácido inorgánico u orgánico. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar una forma adecuada para administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica o rectal o una forma adecuada para la administración por inhalación.

[0104] Un compuesto como el que se detalla en el presente documento o una sal, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en un aspecto en forma purificada, y en el presente documento se detallan composiciones que comprenden un compuesto en formas purificadas. Se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto tal como se detalla en el presente documento o una sal del mismo, tales como composiciones de compuestos sustancialmente puros. En algunas formas de realización, una composición que contiene un compuesto tal como se detalla en el presente documento o una sal del mismo está en una forma sustancialmente pura.

[0105] En una variante, los compuestos que se detallan en el presente documento son compuestos sintéticos preparados para administración a un individuo. En otra variante, se proporcionan composiciones que contienen un compuesto en forma sustancialmente pura. En otra variante, la presente descripción abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto detallado en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra variante, se proporcionan métodos para administrar un compuesto. Las formas purificadas, las composiciones farmacéuticas y los métodos de administración de los compuestos son adecuados para cualquier compuesto o forma del mismo detallados en el presente documento.

[0106] Un compuesto detallado en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse para cualquier vía de administración disponible, incluida una forma de administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, intramuscular, subcutánea o intravenosa), tópica o transdérmica. Un compuesto o una sal del mismo puede formularse con vehículos adecuados para proporcionar formas de administración que incluyen comprimidos, comprimidos de forma capsular, cápsulas (tales como cápsulas de gelatina dura o cápsulas de gelatina elástica blanda), sobrecitos, comprimidos bucodispersables, pastillas, gomas, dispersiones, supositorios, pomadas, cataplasmas (emplastos), pastas, polvos, engrudos, cremas, soluciones, parches, aerosoles (por ejemplo, aerosoles nasales o inhaladores), geles, suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires.

[0107] Uno o varios compuestos descritos en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden usarse en la preparación de una formulación, tal como una formulación farmacéutica, combinando el compuesto o compuestos, o una sal de los mismos, como principio activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como los mencionados anteriormente. En función de la forma terapéutica del sistema (por ejemplo, parche transdérmico frente a comprimido oral), el vehículo puede estar en diversas formas. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes rehumectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, ajustadores y sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Las formulaciones que comprenden el compuesto también pueden contener otras sustancias que tienen propiedades terapéuticas valiosas. Las formulaciones farmacéuticas se pueden preparar mediante métodos farmacéuticos conocidos. Las formulaciones adecuadas se pueden encontrar, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Filadelfia, PA, 20ª edición (2000).

[0108] Los compuestos o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, tal como se describen en el presente documento, pueden administrarse a individuos en forma de composiciones orales generalmente aceptadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas de gel con una cubierta dura o blanda, emulsiones o suspensiones. Ejemplos de vehículos que pueden usarse para la preparación de tales composiciones son la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el estearato o sus sales, etc. Los vehículos aceptables para las cápsulas de gel con cubierta blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc. Además, las formulaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes rehumectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, ajustadores y sales para el ajuste de la presión osmótica, tampones, agentes de recubrimiento o antioxidantes.

[0109] Cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede formular como comprimido en cualquier forma farmacéutica descrita, por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede formular como un comprimido de 10 mg.

[0110] Métodos de uso y usos

[0111] Además de los compuestos descritos en el presente documento, sus sales, estereoisómeros, hidratos, solvatos farmacéuticamente aceptables y las composiciones y combinaciones que comprenden estos compuestos, la invención incluye métodos para usar los mismos, que se describen adicionalmente en el presente documento.

[0112] Los compuestos de Fórmula (I-3) son inhibidores de la función endonucleasa de los influenzavirus (virus de la gripe), tal como muestran los datos que se proporcionan en el presente documento, e inhiben la replicación de los influenzavirus. Por consiguiente, estos compuestos son útiles para tratar o prevenir las infecciones por los influenzavirus en seres humanos.

[0113] En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I-3), administrado con al menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, administrado opcionalmente con dos o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los compuestos se pueden usar como sales e hidratos farmacéuticamente aceptables.

[0114] En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de un sujeto infectado por la influenza A, B o C (gripe A, B o C), que comprende administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I-3), o cualquier subgénero o especie del mismo tal como se describe en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. El sujeto es un ser humano, aunque los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento de otras especies que contraen la influenza A, la influenza B o la influenza C, así como otros influenzavirus.

[0115] Los compuestos descritos en el presente documento, sus sales, estereoisómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables, muestran capacidad y propiedades farmacológicas adecuadas para inhibir o prevenir la replicación de los influenzavirus, como lo indican los datos de prueba que se proporcionan más adelante, y por lo tanto están indicados para el tratamiento para inhibir la replicación de un influenzavirus, particularmente el virus de la influenza A, de la influenza B o la de influenza C. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una infección causada por un influenzavirus, particularmente de la influenza A, de la influenza B o de la influenza C, especialmente en sujetos humanos que tienen o están en riesgo de contraer una infección por influenzavirus. Por ejemplo, los sujetos que tienen afecciones preexistentes relacionadas con enfermedades autoinmunitarias o respiratorias que pueden exacerbarse en gran medida por una infección de gripe pueden tratarse con los compuestos de la invención antes de presentar los síntomas de una infección de gripe. En otros aspectos, el sujeto para tratamiento es aquel al que se le diagnostican síntomas consistentes con una infección de gripe. Como un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de compuestos que se describen en el presente documento como agentes terapéuticos. En particular, los compuestos son adecuados para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene o tiene un riesgo particularmente alto de contraer una infección vírica por el virus de la influenza, especialmente de la influenza A, de la influenza B o de la influenza C.

[0116] En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto para su uso en el tratamiento de una enfermedad causada por un influenzavirus, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita dicho tratamiento. En algunos aspectos, el compuesto o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra por vía oral. En un aspecto adicional, la enfermedad se selecciona entre la gripe A, la gripe B y la gripe C (influenzavirus A, B y C). Habitualmente, el método comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto tal como se describe en el presente documento, o una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de dicho compuesto, a un sujeto que necesita dicho tratamiento. El compuesto se puede administrar mediante cualquier método adecuado, tal como los descritos en el presente documento, y la administración se puede repetir a intervalos que puede seleccionar un médico. En algunos aspectos, el compuesto o la composición farmacéutica se administra por vía oral.

[0117] Por lo tanto, como un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento. En un aspecto particular, el medicamento es para el tratamiento de una infección por el virus de la gripe, especialmente de la gripe A, de la gripe B o de la gripe C.

[0118] El compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con, o antes o después de, uno o más agentes terapéuticos. El compuesto de la presente invención se puede administrar por separado, por la misma vía de administración o por una vía diferente, o junto, en la misma composición farmacéutica, con el agente terapéutico o los agentes terapéuticos. Los agentes terapéuticos adecuados para su uso con los compuestos de la invención incluyen los antivíricos activos contra los virus de la gripe, tales como los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el oseltamivir, el peramivir, el zanamivir y el laninamivir, el octanoato de laninamivir y los adamantanos, tales como la amantadina y la rimantadina. Además, los compuestos se pueden combinar con un inhibidor de la proteína M2, un inhibidor de la polimerasa, un inhibidor de PB2, favipiravir, fludasa, beraprost, Neugene<®>, ribavirina, Flu Mist Quadrivalent<®>, Fluarix<®>Quadrivalent, Fluzone<®>Quadrivalent, Flucelvax<®>y FluBlok<®>.

[0119] En un aspecto, la invención proporciona un producto que comprende un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y al menos otro agente terapéutico como una preparación combinada para uso simultáneo, por separado o secuencial en el tratamiento.

[0120] La invención también proporciona un agente terapéutico para uso en el tratamiento de una infección vírica causada por un virus de la gripe, en particular de la gripe A, de la gripe B o de la gripe C, en donde el agente terapéutico se administra con un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0121] La invención también proporciona un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una infección viral causada por un virus de la gripe, particularmente la gripe, tal como de la gripe A, de la gripe B o de la gripe C, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en las últimas 24 horas) con otro agente terapéutico. La invención también proporciona otro agente terapéutico para tratar una infección vírica causada por un virus de la gripe, particularmente de la gripe A, de la gripe B o de la gripe C, en donde el paciente ha sido tratado previamente (por ejemplo, en las últimas 24 horas) con un compuesto de Fórmula (I-3), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0122] En un aspecto, la combinación terapéutica se selecciona de entre antivíricos que se supone que son útiles para tratar infecciones causadas por los virus de la gripe, tales como los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el oseltamivir, el peramivir, el zanamivir y el laninamivir, y los adamantanos, tales como la amantadina y la rimantadina.

[0123] La composición farmacéutica o combinación de la presente invención en seres humanos depende del peso corporal, la edad y el estado individual, y del trastorno o la enfermedad o la gravedad del mismo/de la misma que se está tratando. La dosis eficaz es determinada por un médico para prevenir, tratar o inhibir el progreso del trastorno o de la enfermedad.

[0124] Las propiedades de dosificación citadas anteriormente son demostrables en ensayos in vitro e in vivo utilizando ventajosamente mamíferos, tales como ratones, ratas, perros, monos u órganos y tejidos aislados y preparaciones de los mismos. La invención incluye además procesos para preparar los compuestos de Fórmula (I-3), tal como se describe en el presente documento.

[0125] En la práctica del método de la presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de esta invención o una combinación de cualquiera de los compuestos de esta invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administra mediante cualquiera de los métodos habituales y aceptables conocidos en este campo, ya sea individualmente o en combinación. Así, los compuestos o composiciones se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, en la cavidad bucal), por vía sublingual, por vía parenteral (por ejemplo, por vía intramuscular, intravenosa o subcutánea), por vía rectal (por ejemplo, mediante supositorios o enemas), por vía transdérmica (por ejemplo, mediante electroporación cutánea) o por inhalación (por ejemplo, mediante aerosol), y en forma de dosis sólidas, líquidas o gaseosas, incluidos los comprimidos y las suspensiones. La administración puede realizarse en una forma de dosificación unitaria única con terapia continua o en una terapia de dosis única ad libitum. La composición terapéutica también puede estar en forma de una emulsión o dispersión oleosa junto con una sal lipófila tal como el ácido pamoico, o en forma de una composición biodegradable de liberación sostenida para administración subcutánea o intramuscular.

[0127] La dosis de un compuesto administrada a un individuo (tal como un ser humano) puede variar en función del compuesto particular o la sal del mismo, del método de administración y de la enfermedad particular que se está tratando. La cantidad eficaz del compuesto puede, en un aspecto, ser una dosis diaria de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal; en algunas formas de realización, de aproximadamente 0,05 a 10,0 mg/kg de peso corporal, y en algunas formas de realización, de aproximadamente 0,10 a 1,4 mg/kg de peso corporal. Para la administración a una persona de 70 kg, en algunas formas de realización, el intervalo de dosificación sería de aproximadamente 0,7 a 7000 mg por día; en algunas formas de realización, de aproximadamente 3,5 a 700,0 mg por día, y en algunas formas de realización, de aproximadamente 7 a 100,0 mg por día. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención pueden determinarse mediante métodos rutinarios, tales como modelización, incremento de dosis o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores como, por ejemplo, el modo o vía de administración o la administración del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad a tratar, y el estado de salud, enfermedades y peso del sujeto. Una dosis ejemplar está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a 10 g diarios. Por ejemplo, un intervalo de posología ejemplar para administración oral es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, y un ejemplo de posología de administración intravenosa es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg por día, cada una dependiendo de la farmacocinética.

[0129] Un compuesto o composición de la invención se puede administrar a un individuo de acuerdo con una posología eficaz durante un período de tiempo o duración deseados, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 6 meses o al menos aproximadamente 12 meses o más, lo que en algunas variaciones puede ser durante toda la vida del individuo. En una variante, el compuesto se administra siguiendo un programa diario o intermitente. El compuesto se puede administrar a un individuo de forma continua (por ejemplo, al menos una vez al día) durante un período de tiempo. La frecuencia de dosificación también puede ser inferior a una vez al día, por ejemplo, una dosificación de aproximadamente una vez a la semana. La frecuencia de dosificación puede ser más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. La frecuencia de dosificación también puede ser intermitente, incluyendo unas “vacaciones farmacológicas” (por ejemplo, una dosis diaria durante 7 días, seguido de ninguna dosis durante 7 días, repetida durante cualquier período de 14 días, tal como aproximadamente 2 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 6 meses o más). En cualquiera de las frecuencias de dosificación se puede emplear cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento junto con cualquiera de las dosis descritas en el presente documento.

[0131] Artículos de fabricación y kits

[0133] La presente descripción proporciona además artículos de fabricación que comprenden un compuesto de la descripción o una sal del mismo, una composición y las dosis unitarias descritas en el presente documento, en envases adecuados. En ciertas formas de realización, el artículo de fabricación es para uso en cualquiera de los métodos descritos en el presente documento. Los envases adecuados son conocidos en este campo e incluyen, por ejemplo, viales, recipientes, ampollas, botellas, frascos y envases flexibles. Un artículo de fabricación puede además esterilizarse y/o sellarse.

[0135] La presente descripción proporciona además kits para llevar a cabo los métodos de la descripción, que comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento o una composición que comprende un compuesto descrito en el presente documento. En los kits pueden emplearse cualesquiera de los compuestos descritos en el presente documento. En una variante, en el kit se emplea un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los kits pueden usarse para uno o más de los usos que se describen en el presente documento y, en consonancia, pueden contener instrucciones para el tratamiento de la enfermedad aquí descrita.

[0137] Los kits generalmente comprenden un embalaje adecuado. Los kits pueden comprender uno o más recipientes que comprenden cualquiera de los compuestos que se describen en el presente documento. Cada componente (si hay más de un componente) se puede envasar en recipientes separados o algunos componentes se pueden combinar en un recipiente cuando la reactividad cruzada y la vida útil lo permitan.

[0139] Los kits pueden estar en formas de dosificación unitaria, envases a granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Por ejemplo, se pueden proporcionar kits que contengan dosis suficientes de un compuesto tal como se describe en el presente documento y/o un segundo compuesto farmacéuticamente activo útil para una enfermedad detallada en el presente documento (por ejemplo, hipertensión), a fin de proporcionar un tratamiento eficaz a un individuo durante un período prolongado, tal como cualquiera de los siguientes: una semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más. Los kits también pueden incluir múltiples dosis unitarias de los compuestos e instrucciones de uso y envasarse en cantidades suficientes para su conservación y uso en farmacias (por ejemplo, farmacias de hospitales y farmacias de compuestos magistrales).

[0140] Los kits pueden incluir opcionalmente un conjunto de instrucciones, generalmente instrucciones escritas, aunque también son aceptables los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, un disquete magnético o un disco óptico) que contengan instrucciones referentes al uso de los componentes de los métodos de la presente invención. Las instrucciones incluidas con el kit generalmente incluyen información sobre los componentes y su administración a un individuo.

[0141] La invención proporciona compuestos que contienen selenio.

[0142] Entre las formas de realización proporcionadas se encuentran:

[0143] Forma de realización 1 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). Un compuesto de Fórmula (A):

[0146]

[0148] o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

[0149] R<1>se selecciona independientemente de entre H y/o flúor, n = 0-4;

[0150] R<2>se selecciona independientemente de entre H y/o flúor, n = 0-4;

[0151] R<3>se selecciona de entre H, F, Cl, Br, Me, CN y P(O)Me<2>;

[0152] R<4>se selecciona independientemente de entre Me y/o flúor, p = 0-3;

[0153] G es H o es un grupo seleccionado de entre C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R*)<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-OC(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>-C<3>.

[0154] Forma de realización 2 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, en donde G = H, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0155] Forma de realización 3 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, en donde G = C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>- C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>-C<3>, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0156] Forma de realización 4 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, en donde G = C(O)R, C(O)OR, C(R')<2>-O-C(O)R y C(R')<2>-O-C(O)OR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>- C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>- C<3>, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0157] Forma de realización 5 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, en donde G = C(O)R, C(O)OR, CH<2>-O-C(O)R y CH<2>-O-C(O)OR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<5>y cada R está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre H, halo, CN, OH, amino, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0158] Forma de realización 6 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, que es de la fórmula B:

[0161]

[0163] , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0164] Forma de realización 7 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 6, en donde el R<1>se selecciona independientemente de entre H y/o flúor, n = 0-4; R<2>se selecciona independientemente de entre H y/o flúor, n = 0-4; R<3>se selecciona de entre H, F, Cl, Br, Me, CN y P(O)Me<2>; G es H o un grupo seleccionado de entre C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>-C<3>, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0165] Forma de realización 8 (no toda ella forma parte de la invención reivindicada). El compuesto de la forma de realización 1, que es de la fórmula C:

[0168]

[0170] R<1>se selecciona independientemente de entre H y/o flúor, n = 0-4; G es H o un grupo seleccionado de entre C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>- C<3>, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0171] Forma de realización 9. El compuesto de la forma de realización 8, que es de la fórmula D:

[0172]

[0174] G es H o un grupo seleccionado de entre C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de entre N, O y S como miembros del anillo; y cada R está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de entre H, halo, CN, OH, amino, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>- C<3>, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0175] Forma de realización 10. El compuesto de la forma de realización 9, en donde G = C(O)R, C(O)OR, CH<2>-O-C(O)R y CH<2>-O-C(O)OR, en donde cada R es un grupo seleccionado de entre alquilo C<1>-C<5>y cada R está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre H, halo, CN, OH, amino, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0176] Forma de realización 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la forma de realización 1, o una sal y un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Forma de realización 12. Un compuesto para su uso en el tratamiento de la gripe, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la forma de realización 1, o una sal y un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

[0177] La invención se puede entender mejor haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no deben entenderse como limitativos.

[0178] Ejemplos

[0179] Ejemplos de síntesis

[0180] Los reactivos y solvatos usados a continuación se pueden obtener de fuentes comerciales. Los espectros de<1>H RMN se registraron en Varian III plus a 300 MHz y se utilizó TMS como estándar interno. Los picos significativos se tabulan en el orden siguiente: multiplicidad (s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; m, multiplete; br s, singlete ancho), constante(s) de acoplamiento en hercios (Hz) y número de protones. Los resultados de la espectrometría de masas se presentan como la relación entre masa y carga, seguida de la abundancia relativa de cada ion entre paréntesis. El análisis de espectrometría de masas por ionización por electropulverización (ESI) se llevó a cabo en un espectrómetro de masas cuadrupolo en Agilent de la serie LC/MSD 1200 (columna: Welchrom XB-C18 (50 × 4,6 mm, 5 µm); T = 30 °C; caudal = 1,5 ml/min. Longitud de onda detectada: 214 nm.

[0181] Los términos “solvente”, “solvente orgánico inerte” o “solvente inerte” se refieren a un solvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con el mismo, incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), acetato de etilo (EA o EtOAc), diclorometano (DCM), éter dietílico, metanol, piridina, ácido fórmico (FA). A menos que se especifique de otro modo, los solvatos usados en las reacciones de la presente invención son solvatos orgánicos inertes, y las reacciones se llevan a cabo en un gas inerte, preferiblemente nitrógeno y argón.

[0182] Ejemplo 1

[0183] Síntesis de 12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-1)

[0184]

[0186] Síntesis de 4,5-difluoro-3-hidroxiisobenzofuran-1(3H)-ona (3)

[0189]

[0191] A una solución de LDA (4,8 g, 0,045 mol) en THF (15 ml) se añadió lentamente una solución de ácido 3,4-difluorobenzoico (3 g, 0,019 mol) en THF (5 ml) a -40 °C. La solución de reacción se agitó a -40 °C durante 1 hora, y se añadió DMF (3,45 g, 0,047 mol) lentamente, se añadieron 6 mol/l de ácido clorhídrico en agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y después se separaron la capa orgánica y la capa acuosa. La capa acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo (30 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron para obtener el compuesto 3 bruto (3,55 g), que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 186; MS hallada: 185 ([M - H]-).

[0192] Síntesis de 4,5-difluoro-3-(fenilselanil)isobenzofuran-1(3H)-ona (5)

[0195]

[0196] A una solución del compuesto 3 (3,5 g, 19 mmol) en tolueno (20 ml) se añadió el compuesto 4 (2 g, 12,5 mmol) y ácido D-canforsulfónico (0,7 g, 3 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante una y después se enfrió hasta 5 °C. Se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (7 ml, 2 M) a la solución de reacción. Se elevó la temperatura hasta 25 °C. La solución de reacción se extrajo con tolueno (30 ml). Las capas orgánicas obtenidas se concentraron a presión reducida, se purificaron mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (PE: EA = 5: 1) para obtener el compuesto 5 (3 g, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ7,48-7,46 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,30-7,16 (m, 4H), 6,97 (s, 1H). MS calculada: 326; MS hallada: 325 ([M - H]).

[0197] Síntesis de ácido 3,4-difluoro-2-((fenilselanil)metil)benzoico (7)

[0200]

[0202] Una solución de cloruro de aluminio (0,8 g, 414 mmol) en tolueno (20 ml) se agitó a 0 °C. Después, se añadió gota a gota el compuesto 6 (0,8 g, 6 mmol) en tolueno (3 ml) a la solución de reacción y se elevó la temperatura hasta 25 °C. La solución del compuesto 5 (1,5 g, 4,6 mmol) en tolueno (5 ml) se añadió lentamente a la solución de reacción y la mezcla se agitó a 25 °C durante 2,5 horas. Tras la adición de ácido sulfúrico acuoso al 15 % (5 ml), se agitó la mezcla de reacción resultante y la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 7 (2 g) en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 328; MS hallada: 327 ([M-H]-).

[0203] Síntesis de 7,8-difluorodibenzo[b, e]selenepin-11(6H)-ona (8)

[0206]

[0208] El ácido polifosfórico (20 g) se agitó a 80 °C y se añadió el compuesto 7 (2 g, 4,6 mmol) al mismo. Se elevó la temperatura hasta 120 °C y se mantuvo la reacción durante 3 horas. Se enfrió la solución de reacción hasta 80 °C y se añadió agua (10 ml) lentamente. Luego se enfrió adicionalmente la solución de reacción hasta 30 °C y se añadió agua (20 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó por destilación a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (PE: EA = 50:1) para obtener el compuesto 8 (560 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido marrón.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ8,09 - 8,07 (m, 1H), 7,40 - 7,18 (m, 3H), 7,00 - 6,97 (m, 2H), 4,04 (s, 2H); MS calculada: 10; MS hallada: 311 ([M+H]<+>).

[0209] Síntesis de 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b, e]selenepin-11-ol (9)

[0212]

[0214] A una solución del compuesto 8 (560 mg, 1,8 mmol) en 2-propanol (5 ml) y H<2>O (1,0 ml) se le añadieron NaOH (2 mg) y NaBH<4>(24 mg, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas y se enfrió hasta 25 °C. Se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y se añadieron agua y HCl para ajustar la mezcla de reacción a un pH = 6~7. La mezcla resultante se extrajo con EA (30 ml) y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (PE: EA = 10:0~10:1) para obtener el compuesto 9 (460 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido amarillo.<1>H-RMN (300 MHz, CDCl<3>): δ7,68 - 7,66 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 3H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,21 -6,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,49 - 2,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H); MS calculada: 312; MS hallada: 311 ([M - H]-). Síntesis de metanosulfonato de 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-ilo (10)

[0215]

[0217] A una solución del compuesto 9 (200 mg, 0,64 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió TEA (194 mg, 1,9 mmol) a 0 °C; después, se añadió MsCl (111 mg, 0,96 mmol) en una atmósfera de N<2>. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas. La reacción se diluyó con DCM (20 ml), y se lavó con HCl (1N, 10 ml*3) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se retiró el solvente a presión reducida para obtener el compuesto 10 bruto (175 mg), en forma de un aceite amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0218] Síntesis de 7-(benciloxi)-12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (12)

[0221]

[0223] A una suspensión del compuesto 10 (130 mg, 0,397 mmol) en MeCN (10 ml) se le añadió K<2>CO<3>(82 mg, 0,596 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió el compuesto bruto 11 (232 mg, 0,596 mmol, preparado de una manera similar a la descrita en el documento JP5971830B1); después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EA (30 ml), se lavó con agua y salmuera y se concentró antes de purificarse mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 12 (85 mg, rendimiento del 34,4 %) en forma de un sólido amarillo. MS calculada: 621; MS hallada: 622 ([M H]<+>).

[0224] Síntesis de 12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-1)

[0227]

[0229] A una solución del compuesto 12 (50 mg, 0,08 mmol) en NMP (1,5 ml) se le añadió LiCl (34 mg, 0,8 mmol) a 80 °C durante una noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener dos fracciones de A-1 (P1, 7 mg y P2, 7 mg) en forma de un sólido de color amarillo claro. Tanto A-1-P1 como A-1-P2 son una mezcla de dos diastereómeros.

[0230] A-1-P1:<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ7,31-7,22 (m, 2H), 7,14-6,98 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 1H), 6,72-6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,08-6,06 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,34 (s, 1H), 5,18-5,14 (m, 1H), 4,71-4,66 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,07-3,00 (m, 1H). LCMS [fase móvil: de un 95 % de agua (0,1 % de TFA) y un 5 % de acetonitrilo a un 5 % de agua (0,1 % de TFA) y un 95 % de acetonitrilo en 6 min; finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 95 %, Rt (tiempo de retención) = 3,604 min; MS calculada: 531; MS hallada: 532 ([M+1]<+>).

[0231] A-1-P2:<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ7,36-7,18 (m, 4H), 6,93-6,89 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 6,20-6,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,45-5,41(m, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,57-4,51 (m, 2H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,61-3,56 (m, 1H), 3,47-3,42 (m, 1H), 2,77-2,72 (m, 1H). LCMS [fase móvil: de un 70 % de agua (0,1 % de TFA) y un 30 % de acetonitrilo a un 30 % de agua (0,1 % de TFA) y un 70 % de acetonitrilo en 6 min; finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 96 %, Rt = 3,276 min; MS calculada: 531; MS hallada: 532 ([M+1]<+>).

[0232] Una mezcla de estereoisómeros (que incluye, por ejemplo, un par de enantiómeros o una mezcla de diastereómeros) puede separarse mediante cualquier método adecuado, incluida la HPLC quiral. Cuando una mezcla de estereoisómeros se separa mediante HPLC, debe apreciarse que a los estereoisómeros individuales o mezclas resultantes se les asignarán marcadores secuenciales (por ejemplo, P1, P2, etc.), cuyo orden implica el orden en el que los isómeros se eluyeron de la columna de HPLC. En este Ejemplo, cuando la mezcla de A-1 se separa mediante HPLC, debe apreciarse que la mezcla de diastereómeros de primera elución se etiqueta como “P1” y la mezcla de diastereómeros de segunda elución se etiqueta como “P2”. La estereoquímica absoluta para “P1” y “P2” se puede obtener mediante métodos conocidos.

[0233] Síntesis de los compuestos A-2 a A-9 (no es parte de la invención reivindicada)

[0234] Los compuestos A-2 a A-9 se sintetizan de manera similar a como se sintetiza el A-1, a partir de los correspondientes materiales de partida ácidos 2-formilbenzoicos sustituidos.

[0237]

[0239] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), aquí se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0240] 8-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-2),

[0241] 7-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-3),

[0242] 8,9-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-4),

[0243] 10-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-5),

[0244] 6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-6),

[0245] 7,8,10-trifluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-7),

[0246] 7,10-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-8), y

[0247] 9-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-9).

[0248] Ejemplo 2

[0249] Síntesis de (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-1)

[0252]

[0254] Síntesis de (R)-7-(benciloxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (11-R)

[0257]

[0259] El compuesto 11 (7,0 g, 21,4 mmol) se separó mediante HPLC quiral: 60-40 % de CO<2>, solvente (MeOH), columna (IA). Se recoge el pico 1 para obtener el 11-R (3,2 g, rendimiento del 45,7 %).

[0260] Síntesis de (R)-7-(hexiloxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (13)

[0263]

[0265] A una solución de hexan-1-ol (5,5 g, 55 mmol) en THF (12 ml) se le añadió i-PrMgCl (3,7 ml, 3,7 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La solución se añadió a una suspensión del compuesto 11-R (3,0 g, 9,17 mmol) en hexan-1-ol (5,5 g, 55 mmol), y luego se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se detuvo con HCl (1N) a pH 7, se extrajo con EtOAc (20 ml*3) y se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (DCM:MeOH=10:1) para obtener el compuesto 13 (2,3 g, rendimiento del 78,2 %) en forma de un sólido blanco, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 321; MS hallada: 322 ([M+H]<+>). La descripción anterior de la síntesis del compuesto 13 a partir del 11-R puede catalizarse mediante otros reactivos tales como sales de Li o sales de K distintas del iPrMgCl. Por ejemplo, se aplicaron LDA (diisopropilamida de litio), sales de alcoxi-Li o sales de K, LHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio) o KHMDS (bis(trimetilsilil)amida de potasio) a la conversión del compuesto 11-R a compuesto 13.

[0266] Síntesis de (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-(hexiloxi)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (14)

[0267]

[0269] A una suspensión del compuesto 13 (1,7 g, 5,29 mmol) en EA (12 ml) se le añadieron hexano (3,5 ml), compuesto 9 (1,65 g, 5,3 mmol), T<3>P (6,75 g, 10,6 mmol) y MeSO<3>H (1,7 g, 17,7 mmol). La reacción se agitó a 60 °C durante una noche, y la LCMS mostró que la mayor parte del compuesto 13 se convirtió a compuesto 14. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA (30 ml), se añadió NaOH al 20 % a pH > 8, se extrajo con EA, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto 14 (1,06 g, rendimiento del 32,6 %) en forma de un sólido blanquecino. MS calculada: 615; MS hallada: 616 ([M+H]<+>).

[0270] Síntesis de (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-1)

[0273]

[0275] A una suspensión del compuesto 14 (1,06 g, 1,72 mmol) en NMP (5 ml) se le añadió LiCl (724 mg, 17,2 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 24 h. La reacción se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto B-1 (367 mg, 86,3 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ7,41-7,30 (m, 2H), 7,26-7,19 (m, 2H), 7,13-7,06 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,61-5,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,31-5,27 (dd, J = 2 Hz y 12,4 Hz, 1H), 4,61-4,58 (m, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,13-4,10 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,70-3,64 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H). LCMS [fase móvil: de un 80 % de agua (0,1 % de TFA) y un 20 % de acetonitrilo a un 30 % de agua (0,1 % de TFA) y un 70 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 98 %, Rt = 3,793 min; MS calculada: 531; MS hallada: 532 ([M+1]<+>).

[0276] Síntesis de los compuestos B-2 a B-9 (no es parte de la invención reivindicada)

[0277] Los compuestos B-2 a B-9 se obtienen de manera similar a como se obtiene el compuesto B-1.

[0280]

[0281]

[0283] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), aquí se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0284] (R)-12-((S)-8-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-2),

[0285] (R)-12-((S)-7-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-3),

[0286] (R)-12-((S)-8,9-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-4),

[0287] (R)-12-((S)-10-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-5),

[0288] (R)-12-((S)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-6),

[0289] (R)-12-((S)-7,8,10-trifluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-7),

[0290] (R)-12-((S)-7,10-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-8), y

[0291] (R)-12-((S)-9-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-9).

[0292] Ejemplo 3

[0293] Síntesis de 2-((((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metoxi)acetato de metilo (C-1)

[0294]

[0296] A una suspensión del compuesto B-1 (400 mg, 0,75 mmol) en DMA (10 ml) se le añadieron clorometil carbonato de metilo (187 mg, 1,5 mmol), K<2>CO<3>(210 mg, 1,5 mmol), KI (125 mg, 0,75 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante una noche. La reacción se diluyó con EA (20 ml), se lavó con agua y luego con salmuera, se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto C-1 (237 mg, 50,8 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ7,36-7,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22-7,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,13-6,84 (m, 5H), 6,18-6,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 5,40 (s, 1H), 5,18-5,15 (dd, J = 2,8 Hz y 12,8 Hz, 1H), 4,65-4,60 (m, 2H), 4,08-3,99 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,58-3,42 (m, 2H), 3,01-2,93 (m, 1H). LCMS [fase móvil: de un 70 % de agua (0,1 % de TFA) y un 30 % de acetonitrilo a un 30 % de agua (0,1 % de TFA) y un 70 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 97 %, Rt = 3,424 min; MS calculada: 619; MS hallada: 620 ([M+1]<+>).

[0297] Síntesis de los compuestos C-2 a C-9 (no es parte de la invención reivindicada)

[0298] Los compuestos C-2 a C-9 se obtienen de manera similar a como se obtiene el compuesto C-1.

[0301]

[0302]

[0304] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), aquí se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0305] (((R)-12-((S)-8-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6, 8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]|pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-2),

[0306] (((R)-12-((S)-7-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b, e] selenepin-11-il)-6, 8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il]oxi)metil metil carbonato (C-3),

[0307] (((R)-12-((S)-8,9-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-4),

[0308] (((R)-12-((S)-10-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6, 8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-5),

[0309] (((R)-12-((S)-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-6),

[0310] (((R)-6,8-dioxo-12-((S)-7,8,10-trifluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-7),

[0311] (((R)-12-((S)-7,10-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-8), y

[0312] (((R)-12-((S)-9-fluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-9).

[0313] Ejemplo 4

[0314] Síntesis de los compuestos D-1 a D-9 (no es parte de la invención reivindicada)

[0315] Los compuestos D-1 a D-9 se obtienen conforme a la siguiente condición: A una suspensión acuosa (1,0 ml) del compuesto B-1 (0,10 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 0,22 mmol) se le añaden hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (34 mg, 0,10 mmol) y diclorometano (0,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añade una solución en diclorometano (0,5 ml) del yoduro correspondiente (0,22 mmol), y la mezcla se agita adicionalmente durante 2 horas. Posteriormente, a la solución de reacción se le añade agua, la capa de diclorometano se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano una vez. Los extractos combinados se lavan con salmuera y después se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice.

[0318]

[0319]

[0321] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), aquí se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0322] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil etil carbonato (D-1),

[0323] 1-(((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)etil metil carbonato (D-2),

[0324] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil acetato (D-3),

[0325] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil isopropil carbonato (D-4),

[0326] (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il acetato (D-5),

[0327] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil (2-metoxietil) carbonato (D-6),

[0328] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil L-valinato (D-7),

[0329] 1-(((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)etil L-valinato (D-8), y

[0330] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil L-leucinato (D-9).

[0331] Ejemplo 5

[0332] 7-(benciloxi)-9-bromo-12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (15) (no forma parte de la invención reivindicada)

[0333]

[0335] Paso 1. A una suspensión del compuesto 11 (150 mg, 0,458 mmol) en EA (3,2 ml) se le añadió hexano (1,25 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió T<3>P (1,5 g, 2,36 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se añadió 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (175 mg, 0,51 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante una noche, y se añadieron MeSO<3>H (80 mg, 0,83 mmol), 7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-ol (178 mg, 0,67 mmol) en EA (0,5 ml). La mezcla se agitó a 55 °C durante una noche y la LCMS mostró que la mayor parte del compuesto 11 había desaparecido. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con EA (30 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró, y se evaporó el filtrado. El residuo se suspendió en MTBE (10 ml) y PE (20 ml), se filtró y se secó en vacío para obtener el compuesto 7-(benciloxi)-12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (205 mg, rendimiento del 78,1 %) en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 573; MS hallada: 574 (M H<+>).

[0336] Paso 2. A una mezcla de 7-(benciloxi)-12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (50 mg, 0,087 mmol) en CCl<4>(10 ml) y DMF (0,2 ml) se le añadió NBS (31 mg). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se lavó con agua y se secó sobre Na<2>SO<4>. La fase orgánica se retiró del solvente y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 15 (20 mg, rendimiento del 35,3 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. Combinado con otro lote, se obtuvo un total de 65 mg del compuesto 15.<1>H-RMN (400 MHz, CDCl<3>): δ7,62-7,60 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 9H), 7,32-7,04 (m, 5H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,82-6,77 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 6,39-6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,13-6,09 (m, 1H), 5,69-5,60 (m, 2H), 4,46-5,40 (m, 2H), 5,23-5,18 (m, 3H), 5,02 (s, 1H), 4,70-4,62 (m, 2H), 4,50-4,35 (m, 2H), 4,09-3,71 (m, 6H), 3,43-3,23 (m, 4H), 2,95-2,72 (m, 2H). LCMS [fase móvil: de un 60 % de agua (0,1 % de TFA) y un 40 % de acetonitrilo a un 50 % de agua (0,1 % de TFA) y un 50 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 96 %, Rt = 3,385 min; MS calculada: 651, 653; MS hallada: 652, 654 (M+1<+>).

[0337] Ejemplo 6

[0338] 12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (E-1a y E-1b) (no forma parte de la invención reivindicada)

[0341]

[0343] Paso 1: 7-(benciloxi)-12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (16a y 16 b)

[0344] A un tubo se le añadieron una solución del compuesto 15 (46 mg, 0,071 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), Cs<2>CO<3>(205 mg, 0,63 mmol), óxido de dimetilfosfina (112 mg, 1,42 mmol), KI (60 mg, 0,36 mmol), Pd(OAc)<2>(24 mg, 0,107 mmol) y Xantphos (88 mg, 0,152 mmol), y la mezcla se burbujeó con N<2>durante 3 min. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se hizo reaccionar bajo microondas a 95 °C durante 3 h . La reacción se concentró y se añadió agua (10 ml), se extrajo con EA (10 ml * 3) y se purificó mediante TLC preparativa (PE: EA = 1:2) para obtener el compuesto 16a (5 mg, rendimiento del 10,9 %) y el compuesto 16b (10 mg, rendimiento del 21,8 %) en forma de un sólido amarillo. MS calculada: 649; MS hallada: 650 ([M H]<+>). En este Ejemplo, cuando la mezcla de estereoisómeros se separa mediante HPLC, la primera mezcla de elución se etiquetó como “16a” y la segunda mezcla de elución se etiquetó como “16b”.16a y 16b son cada uno una mezcla de dos diastereómeros.

[0345] Paso 2: Síntesis de 12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-7-hidroxi-3,4,12,12atetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (E-1a y E-1b)

[0346] A una solución de 16a (5 mg, 0,0077 mmol) en NMP (1,5 ml) se le añadió LiCl (7,2 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante una noche y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto E-1a (2,7 mg, rendimiento del 52,1 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, MeOH-d<4>): δ 7,41 - 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,12 (m, 4H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,79-6,76 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,44-5,26 (dd, J = 2 Hz, 1H), 4,49-4,34 (m, 3H), 4,07-4,03 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,96-3,92 (dd, J = 2,8 Hz, 1H), 3,68- 3,54 (m, 2H), 3,41-3,38 (m, 1H), 2,82-2,75 (m, 1H), 1,56-1,52 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 1,40-1,36 (d, J = 14 Hz, 3H). LCMS [fase móvil: de un 95 % de agua (0,1 % de TFA) y un 5 % de acetonitrilo a un 5 % de agua (0,1 % de TFA) y un 95 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 97 %, Rt = 3,567 min; MS calculada: 559; MS hallada: 560 ([M+1]<+>).

[0347] A una solución del compuesto 16b (10 mg, 0,015 mmol) en NMP (1,5 ml) se le añadió LiCl (7,2 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a 80 °C durante una noche y se purificó directamente mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto E-1b (4,4 mg, rendimiento del 43,6 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, MeOH-d<4>): δ 7,73 - 7,70 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,33 - 7,19 (m, 4H), 6,93 - 6,86 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,51-5,47 (dd, J= 2,4 Hz, 1H), 4,72-4,63 (m, 3H), 4,16-4,13 (d, J= 14 Hz, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,81- 3,70 (m, 2H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 1H), 1,66-1,63 (d, J= 14,4 Hz, 3H), 1,46-1,42 (d, J= 14 Hz, 3H). MS calculada: 559; MS hallada: 560 ([M H]<+>). LCMS [fase móvil: de un 80 % de agua (0,1 % de TFA) y un 20 % de acetonitrilo a un 30 % de agua (0,1 % de TFA) y un 70 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 98 %, Rt = 3,271 min; MS calculada: 559; MS hallada: 560 ([M+1]<+>).

[0348] Al igual que 16a y 16b, E-1a y E-1b son cada uno una mezcla de dos diastereómeros.

[0349] Ejemplo 7

[0350] Síntesis de (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-7-hidroxi-3,4,12,12atetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (E-1c) (no forma parte del invención reivindicada)

[0353]

[0355] Paso 1. Síntesis de (((R)-9-bromo-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12ahexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (18)

[0356] A una solución del compuesto 17 (6 g, 10,5 mmol, disponible comercialmente) en DMF (30 ml) se le añadió NBS (2,8 g, 15,7 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadió agua (120 ml), y la mezcla de reacción se filtró y la torta obtenida se lavó con agua, se secó en vacío para obtener el compuesto 18 (7,1 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido de color amarillo claro, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 649; MS hallada: 650 ([M+H]<+>). Paso 2. Síntesis de (R)-9-bromo-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12atetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (19)

[0357] A una suspensión del compuesto 18 (6,0 g, 9,2 mmol) en NMP (36 ml) se le añadió LiCl (3,8 g, 92 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>y se filtró. El filtrado se evaporó para obtener el compuesto 19 bruto (5,2 g) en forma de un sólido pálido, que se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional. MS calculada: 560; MS hallada: 561 ([M+H]<+>).

[0358] Paso 3. Síntesis de (R)-7-(benciloxi)-9-bromo-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-3,4,12,12atetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (20)

[0359] A una solución del compuesto 19 (5,2 g, 9,2 mmol) en DMA (50 ml) se le añadieron K<2>CO<3>(2,54 g, 18,4 mmol), KI (1,53 g, 9,2 mmol) y BnBr (3,15 g, 18,4 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EA (50 ml), se lavó con agua y salmuera y se purificó mediante HPLC preparativa para obtener el compuesto 20 (4,9 g, 81,8 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. MS calculada: 651; MS hallada: 652 ([M+H]<+>).

[0360] Paso 4. Síntesis de (R)-7-(benciloxi)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-3,4,12,12a-tetrahidro-1H- [1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (21)

[0361] A una solución del compuesto 20 (2.0 g, 3,07 mmol) en MeCN (90 ml) se le añadieron óxido de dimetilfosfina (2,78 g, 35,6 mmol), TEA (2,2 g, 21,8 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(500 mg), y la reacción se llenó con N<2>3 veces. Bajo N<2>, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se diluyó con agua, se extrajo con EA (50 ml *3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó. La mezcla de reacción obtenida se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (DCM:MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 21 (1,8 g, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido amarillo. MS calculada: 649; MS hallada: 650 ([M+H]<+>).

[0362] Paso 5. Síntesis de (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4] oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (E-1c)

[0363] A una suspensión del compuesto 21 (2 g, 3 mmol) en NMP (7 ml) se le añadió LiCl (1,3 g, 30 mmol); después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. La reacción se purificó mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto E-1c (1,1 g, 63,8 %) en forma de un sólido blanquecino.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,47-7,39 (m, 3H), 7,18-7,14 (m, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,99-6,97 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,43-5,39 (dd, J = 2,4 Hz y 14 Hz, 1H), 4,59-4,55 (dd, J = 2,8 Hz y 10 Hz, 1H), 4,46-4,42 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 2H), 3,77- 3,67 (m, 2H), 3,47-3,41 (m, 1H), 3,10-3,03 (m, 1H), 1,46-1,43 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 1,23-1,19 (d, J = 14,4 Hz, 3H). LCMS [fase móvil: de un 80 % de agua (0,1 % de TFA) y un 20 % de acetonitrilo a un 30 % de agua (0,1 % de TFA) y un 70 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 98 %, Rt = 3,184 min; MS calculada: 559; MS hallada: 560 ([M+1]<+>).

[0364] Síntesis de los compuestos E-2 a E-10

[0365] Los compuestos E-2 a E-10 se obtienen conforme a la siguiente condición: A una suspensión acuosa (1,0 ml) del compuesto E-1c (0,10 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 0,22 mmol) se le añaden hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (34 mg, 0,10 mmol) y diclorometano (0,5 ml), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos. A la solución de reacción se le añade una solución en diclorometano (0,5 ml) del yoduro correspondiente (0,22 mmol), y la mezcla se agita adicionalmente durante 2 horas. Posteriormente, a la solución de reacción se le añade agua, la capa de diclorometano se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano una vez. Los extractos combinados se lavan con salmuera y después se secan sobre sulfato de sodio. El solvente se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice.

[0366]

[0368] En algunas formas de realización (que no forman parte de la invención reivindicada), aquí se proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consta de:

[0369] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil etil carbonato (E-2),

[0370] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]|pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-2A il)oxi)metil metil carbonato (E-3),

[0371] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil acetato (E-4),

[0372] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil isopropil carbonato (E-5),

[0373] (R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il acetato (E-6),

[0374] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil (2-metoxietil) carbonato (E-7),

[0375] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil L-valinato (E-8),

[0376] 1-(((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)etil L-valinato (E-9), y

[0377] (((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]tiepin-11-il)-9-(dimetilfosforil)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil L-leucinato (E-10).

[0378] Ejemplo 8

[0379] Síntesis de (R)-9-(dietilfosforil)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]-tiepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12atetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (F-1) (no forma parte de la invención reivindicada)

[0382]

[0384] Paso 1: A una solución del compuesto 20 (200 mg, 0,307 mmol) en MeCN (9 ml) se le añadieron óxido de dietilfosfina (390 mg, 3,68 mmol), TEA (220 mg, 2,18 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(60 mg), y la reacción se llenó con N<2>3 veces. Bajo N<2>, la reacción se agitó a 90 °C durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se evaporó hasta sequedad y se diluyó con agua, se extrajo con EA (5 ml *3), se secó sobre Na<2>SO<4>y se evaporó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash sobre gel de sílice (DCM: MeOH = 10:1) para obtener el compuesto 22 (150 mg, rendimiento del 72,1 %) en forma de un sólido amarillo. MS calculada: 677; MS hallada: 678 ([M+H]<+>). Paso 2: A una suspensión del compuesto 22 (150 mg, 0,22 mmol) en NMP (1 ml) se le añadió LiCl (93 mg, 2,2 mmol); después, se agitó a 80 °C durante una noche. La reacción se purificó directamente mediante HPLC preparativa (TFA al 0,1 %) para obtener el compuesto F-1 (77 mg, 59,2 %) en forma de un sólido blanco.<1>H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50-7,47 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 7,42-7,39 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 2H), 7,03-7,02 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 1H), 5,82 (s, 1H), 5,39-5,35 (m, 1H), 4,59-4,55 (dd, J = 2,8 Hz y 9,6 Hz, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 2H), 3,72-3,66 (m, 2H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,65-1,42 (m, 1H)), 0,87-0,79 (m, 3H), 0,70-0,62 (m, 3H). LCMS [fase móvil: de un 70 % de agua (0,1 % de TFA) y un 30 % de acetonitrilo a un 40 % de agua (0,1 % de TFA) y un 60 % de acetonitrilo en 6 min, finalmente en estas condiciones durante 0,5 min.]; la pureza es > 99 %, Rt = 2,864 min; MS calculada: 587; MS hallada: 588 ([M+1]<+>).

[0385] Ejemplos biológicos

[0386] La actividad de un compuesto conforme con la presente invención se puede evaluar mediante los siguientes métodos in vitro e in vivo.

[0387] Ejemplo 9

[0388] Usando los ensayos de prueba descritos en el presente documento, los compuestos representativos de la invención se prueban mediante ensayos in vitro.

[0389] Ensayo de inhibición de la endonucleasa dependiente de caperuza (CEN) de los influenzavirus

[0390] Solución preparada de tampón de ensayo 2 (Tris 20 mM, NaCl 150 mM, MnCl<2>2 mM, β-mercaptoetanol 10 mM, Trition-X100 al 0,2 %, pH 7,9), solución de trabajo de 6 x compuestos y 100 nM de solución de trabajo de enzima CEN PAn de influenzavirus (2X). Se agregaron 9 μl de solución de trabajo de enzima a cada pocillo de una placa de 384 pocillos (Corning, 3676), luego se añadieron 3 μl de la solución de trabajo de 6 x compuestos al pocillo indicado de la placa de 384 pocillos, se centrifugó a 200 g, temperatura ambiente durante 60 segundos, y luego se incubó la placa a 25 °C durante 20 minutos. Los resultados se muestran a continuación en la Tabla 1.

[0391] Los siguientes procedimientos deben protegerse de la luz:

[0392] Se prepararon 600 nM de solución de trabajo de substrate_2 de ssADN de PA de influenzavirus (3X).

[0393] Se añadieron 6 μl de solución de trabajo de sustrato 3X a cada pocillo de la placa de 384 pocillos para iniciar la reacción a 37 °C y se incubó durante 4 h.

[0395] El análisis de datos se llevó a cabo de la siguiente manera:

[0396]

[0398] S/B = Señal/Fondo

[0399] Control del vehículo (máximo): 0,1 % DE DMSO

[0400] Control positivo (mínimo): 1000 nM de ácido de baloxavir

[0401] Ecuación de cálculo para el valor CI<50>:

[0404]

[0406] X: valor logarítmico del compuesto; Y: % de inhibición

[0407] Como se indica en la Tabla 1, los compuestos representativos (excepto el profármaco C-1) mostraron un potente efecto inhibidor sobre la actividad de la endonucleasa dependiente de caperuza.

[0408] Tabla 1. Potencia inhibidora sobre la actividad enzimática de la endonucleasa dependiente de caperuza (E-1a y E-1b no son acordes a la presente invención)

[0411]

[0413] Actividad antivírica in vitro

[0414] Se sembraron células MDCK en placas de 96 pocillos a una densidad de 15.000 células/pocillo y se cultivaron a 37 °C, con un 5 % de CO<2>, durante una noche. Al día siguiente, se añadieron compuestos diluidos en serie y virus a las células. Los cultivos resultantes se mantuvieron a 35 °C o a 37 °C, con un 5 % de CO<2>, durante 5 días adicionales, hasta que la infección por el virus en el control del virus (células infectadas con el virus, sin tratamiento con compuestos) ejerció un efecto citopático (CPE) significativo. La actividad antivírica de los compuestos se calculó basándose en la protección del CPE inducido por el virus en cada concentración normalizada por el control del virus. En paralelo, se evaluó la citotoxicidad de los compuestos, en las mismas condiciones, pero sin infección por virus. La viabilidad celular se midió con CCK8 siguiendo el manual del fabricante.

[0415] La actividad antivírica y la citotoxicidad de los compuestos se expresan como % de inhibición y % de viabilidad, respectivamente, y se calculan con las fórmulas siguientes:

[0418]

[0420] Los datos sin procesar<CPD>indican los valores de los pocillos tratados con la muestra; el promedio<VC>, el promedio<CC>y el promedio<MC>indican los valores promedio de los pocillos del control del virus, del control celular (células sin infección por virus o tratamiento con compuestos) y del medio de control (sólo medio), respectivamente.

[0421] Los valores de CE<50>y CC<50>se calcularon utilizando el software GraphPad Prism con la ecuación “log(inhibidor) frente a respuesta: pendiente variable”. Los datos se enumeran en la Tabla 2. Los compuestos representativos, en particular el B-1, mostraron una potente actividad antivírica y poca citotoxicidad.

[0422] Tabla 2. Actividad antivírica in vitro y citotoxicidad

[0425]

[0427] Ejemplo 10

[0428] Actividad antivírica in vivo

[0429] En este estudio se usaron ratones Balb/c de 6~8 semanas de edad. El diluyente de influenzavirus PR/8/34 se pipeteó con una pipeta y se inoculó por vía intranasal a razón de 1000 PFU en 50 µl/animal después de anestesiar profundamente a los animales el día de la inoculación (día 0). Las soluciones de dosificación de B-1 se prepararon en DMSO al 5 %/PEG400 al 40 %/agua al 55 %, a 0,5 mg/ml. Las soluciones de dosificación de C-1 se prepararon en DMSO al 5 %/PEG400 al 40 %/agua al 55 %, a 0,15 mg/ml y 0,5 mg/ml. Las soluciones de dosificación de fosfato de oseltamivir se prepararon en PBS X1, a 1 mg/ml. El vehículo fue una solución de DMSO al 5 %/PEG400 al 40 %/agua al 55 %. El B-1, el C-1, el fosfato de oseltamivir o el vehículo se administraron por vía oral siguiendo una posología de dos veces al día (8/16 h) desde el día 1 hasta el día 7, a 10 ml/kg/día; la primera dosis se administró 24 horas después de la inoculación de los virus. El peso corporal y la supervivencia de los animales se monitorizaron continuamente desde el día 0 hasta el día 14. Los animales que pierdan más del 35 por ciento de su peso corporal serán sacrificados e incluidos en el número de muertes. El peso corporal y la tasa de supervivencia de los animales se analizaron estadísticamente para evaluar la eficacia in vivo del B-1, del C-1, del fosfato de oseltamivir y del vehículo en el modelo de infección con influenzavirus en ratones. Los resultados se resumieron en la Figura 1A y en la Figura 1B.

[0430] En el grupo del vehículo, la infección por el influenzavirus PR/8/34 produjo una pérdida sustancial de peso corporal y todos los ratones murieron el Día 8. El tratamiento con el C-1 produjo una mejora significativa, dependiente de dosis, en cuanto a la pérdida de peso corporal. La pérdida de peso corporal, a una dosis de 5 mg/kg del tratamiento con C-1, fue mínima. De modo similar, el tratamiento con B-1, a una dosis de 5 mg/kg, también mostró una potente eficacia antivírica, con una pérdida de peso corporal mínima. Todos los ratones de los grupos de tratamiento con B-1 y C-1 sobrevivieron durante todo el estudio. El tratamiento con oseltamivir no produjo una mejora sustancial en cuanto a la pérdida de peso corporal y el 60 % de los ratones murieron.

[0431] Ejemplo 11

[0432] Se realizó un estudio de la metabolización de los fármacos y de la farmacocinética de compuestos representativos. Estabilidad microsómica hepática

[0433] Se usó un ensayo microsómico hepático para evaluar la estabilidad metabólica del A-1-P2. El A-1-P2, a una concentración de 1 µM, se incubó con 0,5 mg/ml de microsoma hepático en presencia de NADPH y UDPGA como cofactores, durante 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. Se llevó a cabo incubación a 37 °C con un 5 % de CO<2>y una humedad saturadora. La desaparición del compuesto se monitorizó mediante LC/MS/MS y la t<½>, y el aclaramiento intrínseco se calculó a partir de la desaparición del compuesto. En ciertas formas de realización, la t<½>determinada y el aclaramiento intrínseco del A-1-P2 en diferentes especies se describen aquí en la Tabla 3.

[0434] Tabla 3. Estabilidad microsómica hepática del A-1-P2

[0435] Especie Vida media t<½>(min) Aclaramiento intrínseco Cl'<int>, (µl/min/mg de proteína)

[0436]

[0438] Farmacocinética en ratas

[0439] S administró B-1 a ratas SD macho que no estaban en ayunas (de 6 a 8 semanas de edad, de 200 a 300 gramos, 3 animales en cada grupo) mediante un bolo intravenoso (IV) a una dosis de 0,25 mg/kg y mediante administración forzada por vía oral (VO) a una dosis de 3 mg/kg. Se administró C-1 a 3 ratas SD macho que no estaban en ayunas mediante administración forzada por vía oral a una dosis de 3 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre (~0,2 ml cada punto de tiempo), a través de la vena yugular, en tubos que contenían ácido etilendiaminotetraacético potásico (EDTAK<2>) como anticoagulante 0,033, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración intravenosa y 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración por vía intravenosa. Después, se centrifugaron las muestras de sangre durante 5 minutos en una centrífuga refrigerada a 4 °C. Las muestras de plasma resultantes se analizaron usando LC/MS/MS para determinar las concentraciones de B-1. Se usó un modelo no compartimental con el software WinNonlin (Phoenix<™>, versión 8.0) para calcular los parámetros farmacocinéticos (FC). Los resultados de la farmacocinética se enumeran en la Tabla 4. La biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del B-1 en ratas es del 14 %; y la biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del profármaco C-1 es del 30 %. En cambio, la biodisponibilidad oral del baloxavir en ratas es del 0,69 % tras la administración oral de baloxavir, y la biodisponibilidad oral del baloxavir en ratas es del 9,8-14,7 % tras la administración de su profármaco baloxavir marboxil (documento de NDA [solicitud de nuevo fármaco] del baloxavir marboxil).

[0440] Tabla 4. Parámetros FC en ratas SD

[0443]

[0445] Farmacocinética en ratones

[0446] Se administró B-1 a ratones CD-1 macho (4-6 semanas de edad, de 20 a 30 gramos, 3 animales en cada grupo) mediante un bolo intravenoso (IV) a una dosis de 1 mg/kg y por administración forzada por vía oral (VO) a una dosis de 10 mg/kg. Se administró C-1 a 3 ratones CD-1 macho por administración forzada por vía oral a una dosis de 10 mg/kg. Todos los animales tenían acceso libre a comida y agua antes de la administración. Se extrajeron muestras de sangre (~0,03 ml cada punto de tiempo), a través de la vena yugular, en tubos que contenían heparina sódica como anticoagulante 0,033, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración intravenosa y 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración por vía oral. Después, se centrifugaron las muestras de sangre durante 5 minutos en una centrífuga refrigerada a 4 °C. Las muestras de plasma resultantes se analizaron usando LC/MS/MS para determinar las concentraciones de B-1. Se usó un modelo no compartimental con el software WinNonlin (Phoenix<™>, versión 8.0) para calcular los parámetros farmacocinéticos (FC). Los resultados de la farmacocinética se enumeran en la Tabla 5. La biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del B-1 en ratones es del 35 %; y la biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del profármaco C-1 es del 55 %.

[0447] Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos en ratones CD-1 macho

[0450]

[0451]

[0453] Farmacocinética en monos

[0454] Se administró B-1 a monos cynomolgus macho (de 2 a 5 años, de 2 a 5 kg, 3 animales en cada grupo) mediante un bolo intravenoso (IV) a una dosis de 0,25 mg/kg y mediante administración forzada por vía oral (VO) a una dosis de 1 mg/kg; los animales del grupo IV tuvieron libre acceso a comida y agua (no estaban en ayunas) y los animales del grupo VO se mantuvieron en ayunas durante una noche antes de la administración (estaban en ayunas). Se administró C-1 a monos cynomolgus macho (en ayunas o no en ayunas, 3 en cada grupo) mediante administración forzada por vía oral a una dosis de 1 mg/kg. Se extrajeron muestras de sangre (~0,5 ml cada punto de tiempo), a través de la vena yugular, en tubos que contenían ácido etilendiaminotetraacético potásico (EDTAK<2>) como anticoagulante 0,033, 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración intravenosa y 0,083, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 horas después de la dosis en el caso de la administración por vía intravenosa. Después, se centrifugaron las muestras de sangre durante 10 minutos en una centrífuga refrigerada a 2-8 °C. Las muestras de plasma resultantes se analizaron usando LC/MS/MS para determinar las concentraciones de B-1. Se usó un modelo no compartimental con el software WinNonlin (Phoenix<™>, versión 6.1) para calcular los parámetros farmacocinéticos (FC). Los resultados de la farmacocinética se enumeran en la Tabla 6. La biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del B-1 en monos es del 27 %. La biodisponibilidad oral del B-1 tras la administración forzada por vía oral del profármaco C-1 es del 57 % y del 53 % en ayunas y no en ayunas, respectivamente; y las condiciones de alimentación no afectaron a la absorción oral del C-1. Por otro lado, la biodisponibilidad oral del baloxavir tras la administración de su profármaco baloxavir marboxil se vio afectada en gran medida por las condiciones de alimentación. La biodisponibilidad oral del baloxavir fue del 10,5-11,5 % y del 50,6 %, respectivamente, tras la administración oral de baloxavir marboxil a monos que no estaban en ayunas y a monos que estaban en ayunas (documento de solicitud de nuevo fármaco del baloxavir marboxil).

[0455] Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos en monos cynomolgus

[0458]

[0460] La incorporación de un átomo de selenio dio como resultado propiedades farmacocinéticas y biológicas favorables. La biodisponibilidad oral de B-1 y C-1 fue del 14 % y del 30 %, respectivamente, tras la administración oral de B-1 y C-1 a ratas. La biodisponibilidad oral de B-1 y C-1 fue del 35 % y el 55 % en ratones CD-1, respectivamente. La biodisponibilidad oral de B-1 en monos fue del 27 % tras la administración oral de B-1. La biodisponibilidad oral de B-1 tras la administración forzada por vía oral del profármaco C-1 a monos en ayunas y no en ayunas fue del 57 % y el 53 %, respectivamente; y las condiciones de alimentación no afectaron a la absorción oral de C-1. Además, tanto el B-1 como el C-1 mostraron una potente actividad antivírica en el modelo murino del influenzavirus PR/8/34, como se ilustra en la Figura 1A y en la Figura 1B.

[0461] Ejemplo 12

[0462] Se realizó un estudio de toxicidad del C-1 en ratas Sprague Dawley (SD). Se administró C-1 a dosis de 20, 100 y 500 mg/kg, o vehículo (0,5 % p/v de CMC-Na y 0,1 % v/v de Tween-80 en agua desionizada), mediante administración forzada por vía oral, a ratas Sprague Dawley (de 7 a 9 semanas, aproximadamente de 250 a 300 gramos cada una en el caso de los machos y aproximadamente 200 a 250 gramos cada una en el caso de las hembras), una vez al día durante 7 días. Se usaron 8 hembras y 8 machos en cada grupo de dosis. No se observaron hallazgos tóxicos relacionados con el C-1 (incluidas observaciones clínicas anómalas, alteraciones en el peso corporal, cambios en el consumo de alimento y cambios en la patología macroscópica), a todos los niveles de dosis. El C-1 se toleró bien y la dosis máxima tolerada (DMT) fue superior a 500 mg/kg/día en ratas Sprague Dawley.

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I-3):

o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

G es H o se selecciona del grupo que consta de C(O)R, C(O)OR, C(O)NR'R, C(R')<2>-O-C(O)R, C(R')<2>-O-C(O)OR y C(R')<2>-O-C(O)NR'R, en donde

cada R se selecciona del grupo que consta de alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que consta de N, O y S como miembros del anillo, en donde el alquilo C<1>-C<6>, fenilo, piridilo, cicloalquilo C<3>-C<6>y el anillo heterocíclico de 4-6 miembros de R están independientemente sustituidos opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consta de H, halo, CN, OH, NH<2>, alquilo C<1>-C<3>, fenilo, alcoxi C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<3>y haloalcoxi C<1>-C<3>; y cada R' se selecciona independientemente del grupo que consta de H y alquilo C<1>-C<3>.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G es H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G se selecciona del grupo que consta de C(R')<2>-O-C(O)OR.

4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde cada R es alquilo C<1>-C<6>.

5. El compuesto de la reivindicación 4, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde G se selecciona del grupo que consta de:

6. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consta de:

12-(7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (A-1),

(R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-7-hidroxi-3,4,12,12a-tetrahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazina-6,8-diona (B-1), y

(((R)-12-((S)-7,8-difluoro-6,11-dihidrodibenzo[b,e]selenepin-11-il)-6,8-dioxo-3,4,6,8,12,12a-hexahidro-1H-[1,4]oxazino[3,4-c]pirido[2,1-f][1,2,4]triazin-7-il)oxi)metil metil carbonato (C-1), o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o una sal, estereoisómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 7 para uso en el tratamiento de la gripe.