ES3061585T3 - Prophylaxis and treatment of angioedema - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un antagonista del receptor B2 de bradicinina (BK) con fórmula estructural (I) para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método para tratar el AE, en el que dicho compuesto se administra por vía oral al menos una vez en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, aliviar o tratar los síntomas del AE. Esta invención también proporciona un método de tratamiento profiláctico para un paciente humano que padece AE o un método para el tratamiento a demanda de un paciente humano que ha experimentado un ataque agudo de AE, que comprende la administración oral al paciente humano de una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) al menos una vez para aliviar o tratar los síntomas del AE del paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Profilaxis y tratamiento del angioedema

[0003] Campo de la invención

[0004] La invención se refiere a un antagonista del receptor B2 de bradicinina (BK) que tiene la fórmula estructural (I) para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método para tratar el AE, en donde dicho compuesto se administra al menos una vez por vía oral en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, aliviar o tratar los síntomas del AE. La presente invención también proporciona un tratamiento profiláctico de un paciente humano que padece AE o para el tratamiento a demanda de un paciente humano que ha experimentado un ataque agudo de AE, que comprende administrar por vía oral al paciente humano una dosis terapéuticamente eficaz de al menos 0,1 mg del compuesto de fórmula (I) al menos una vez para aliviar o tratar de este modo los síntomas de AE del paciente. Antecedentes de la invención

[0005] El angioedema (AE) es un área de hinchazón de la capa inferior de la piel y el tejido justo debajo de la piel o las membranas mucosas. La hinchazón debilitante y con frecuencia dolorosa puede ocurrir en la cara, los labios, la lengua, las extremidades, los genitales, la mucosa gastrointestinal, la región urogenital y las vías respiratorias. Con frecuencia se asocia a urticaria, que es la hinchazón dentro de la piel superior. Se caracteriza por episodios repetitivos de hinchazón y el inicio normalmente es de minutos a horas. Es imposible predecir dónde y cuándo ocurrirá el próximo episodio de angioedema. Los pacientes pueden tener un episodio por mes, pero también hay pacientes que tienen episodios semanales o sólo uno o dos episodios por año. Las formas conocidas de AE incluyen angioedema hereditario (AEH), angioedema adquirido (AEA), angioedema idiopático no histaminérgico mediado por bradicinina, angioedema alérgico y angioedema inducido por fármacos.

[0006] El AEH es una afección genética rara y potencialmente mortal. El AEH es una enfermedad autosómica dominante, lo que significa que un defecto en una única copia del gen conduce a síntomas y que ocurre a tasas similares tanto en hombres como en mujeres. Está provocada principalmente por una o más mutaciones (hereditarias o espontáneas) en el gen SERPING 1, que codifica la proteína inhibidora de esterasa C1 C1-INH. La deficiencia o el mal funcionamiento de C1-INH conduce a la síntesis y la actividad incontroladas de la calicreína plasmática y a la producción de BK sin restricciones. Se reconoce que la producción excesiva de BK es el mediador clave de los síntomas en pacientes con AEH y se manifiesta como ataques de edema, más comúnmente en las extremidades, la cara, la garganta, los labios, la lengua, el tubo digestivo, la región urogenital y las vías respiratorias. Los pacientes con AEH con una deficiencia en la actividad de C1-INH se clasifican como de Tipo 1 o de Tipo 2. El de Tipo 1 es la forma más común y da como resultado niveles bajos de C1-INH circulante, y el Tipo 2 da como resultado la producción de una proteína de función baja. Una forma adicional de AEH, denominada AEH C1-INH normal, puede ocurrir en pacientes con niveles normales de C1-INH por una diversidad de razones, incluyendo mutaciones en los genes para el Factor XII, plasminógeno, angiopoyetina-1 o cininógeno-1. Por otra parte, los ataques agudos de angioedema inducidos por bradicinina pueden ocurrir idiopáticamente en individuos para los que aún no se ha identificado una causa hereditaria. Las cantidades excesivas de BK también pueden estar provocadas por una circulación aumentada de estrógenos, niveles reducidos de C1-INH debido a enfermedades subyacentes, eliminación reducida de BK o a través del uso de medicamentos tales como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y activador del plasminógeno tisular (APt).

[0007] La generación excesiva de BK y el aumento de los riesgos de ataques de edema en el AEH pueden ocurrir durante afecciones asociadas a inflamación, infecciones, isquemia y reacciones alérgicas. Los ataques con frecuencia conducen a molestias, dolor y náuseas, pero puede convertirse en potencialmente mortal en caso de obstrucción de las vías respiratorias, con un 30 % de riesgo de asfixia si el ataque no se trata. El número y la gravedad de los ataques varían mucho entre pacientes y los pacientes más gravemente afectados pueden experimentar ataques cada pocos días. Los ataques pueden ocurrir espontáneamente, aunque con frecuencia se asocian a ansiedad, estrés, traumatismo menor, cirugía o enfermedades. Comúnmente, los pacientes son alertados de un ataque inminente por síntomas prodrómicos que incluyen erupción cutánea, fatiga y dolores musculares. La gravedad de los ataques es impredecible y no está relacionada con su frecuencia subyacente. La hinchazón de las vías respiratorias, por ejemplo, la hinchazón que afecta a la garganta o la laringe, es especialmente peligrosa y puede provocar la muerte por asfixia. Aunque es raro, al menos la mitad de los pacientes con AEH han experimentado un ataque de hinchazón de las vías respiratorias potencialmente mortal y los ataques de las vías respiratorias siguen siendo una causa importante de mortalidad en los pacientes con AEH. La hinchazón generalmente se desarrolla en 0-36 horas y se resuelve en 3-5 días sin tratamiento. Los síntomas normalmente se presentan en niños pequeños y pueden tardar 5-10 años o hasta la adolescencia temprana o la edad adulta temprana en ser diagnosticados. La prevalencia mundial de personas afectadas por AEH varía de 1:10.000 a 1:150.000, o al menos 6.600 pacientes en los EE. UU. y al menos 8.900 pacientes en la UE.

[0008] Actualmente existen dos enfoques de tratamiento para el control del AE: tratamiento agudo (a demanda) de ataques y prevención de ataques con terapia profiláctica a corto o largo plazo.

[0009] En este momento, todos los productos aprobados para el tratamiento del AEH deben administrarse por vía parenteral. Estos productos incluyen productos de reemplazo de C1-INH tales como concentrados de C1-INH derivados de plasma humano (Beinert<®>, Cinryze<®>), que deben almacenarse a 2 °C a 25 °C (36 °F a 77 °F), Cetor<®>o C1-INH humana recombinante (Ruconest<®>), el antagonista del receptor B2 icatibant (Firazyr<®>) y el inhibidor de la calicreína plasmática ecallantida (Kalbitor<®>), que se sabe que provoca reacciones alérgicas, incluyendo la anafilaxia, y debe ser administrado por un médico o enfermera en un entorno de atención sanitaria. El icatibant, que debe ser administrado por inyección subcutánea por un profesional sanitario, es el único antagonista del receptor B2 disponible indicado para el tratamiento de ataques agudos de AEH de Tipo 1 o de Tipo 2 con deficiencia de C1-INH. En los ataques agudos de AEH, se ha demostrado que el icatibant proporciona un inicio del alivio significativamente más rápido que el placebo (2,0 h frente a 19,8 h) (Lumry et al., Ann Allergy Asthma Immunol. (107), 529-537, 2011). El icatibant se recomienda como opción de tratamiento de primera línea para el tratamiento de ataques agudos de AEH en pacientes con AEH (Maurer et al., Allergy. (00), 1-22, 2018; DOI: 10.1111/all.13384).

[0010] Las terapias profilácticas aprobadas actualmente para el AEH incluyen los productos de reemplazo de C1-INH, tales como Cinryze<®>administrado por vía intravenosa; Haegarda<®>//Berinerte<®>2000/3000 administrado por vía subcutánea, que requiere inyecciones dos veces por semana; y el anticuerpo monoclonal e inhibidor de la calicreína plasmática lanadelumab-flyo (sc Takhzyro<®>). Las directrices de tratamiento actuales desaconsejan el uso de medicamentos orales tradicionales para el AEH, tales como antifibrinolíticos (ácido tranexámico o ácido épsilon aminocaproico), debido a su eficacia limitada (Stoppa-Lyonnet et al., N Engl J Med (317), 1-6, 1987; DOI: 10.1056/NEJM198707023170101). Los andrógenos atenuados, por ejemplo, danazol, estanozolol y oxandrolona, sólo se recomiendan como tratamientos de segunda línea para la prevención de ataques de AEH, puesto que existen numerosas contraindicaciones, acontecimientos adversos de clase terapéutica y un control subóptimo global del AEH en muchos pacientes. El uso de andrógenos atenuados está limitado por numerosos problemas de seguridad, incluyendo seborrea, libido alterada, depresión, fatiga, anomalías menstruales y masculinización.

[0011] Teniendo en cuenta todo esto, las terapias disponibles actualmente para el AE se asocian a numerosos inconvenientes. La mayoría de los medicamentos recomendados actualmente deben administrarse por inyección, lo que para los pacientes suele ser problemático, porque con frecuencia padecen reacciones dolorosas en el sitio de la inyección, conduciendo a que algunos pacientes retrasen el tratamiento y se arriesguen a sufrir ataques. En general, la administración por inyección es incómoda ya que recibir el medicamento es más complicado y consume más tiempo (algunos medicamentos deben administrarse en una clínica); y, por otra parte, algunos medicamentos inyectables requieren condiciones particulares de almacenamiento. Además, independientemente de su eficacia, muchas terapias conocidas se asocian a efectos secundarios graves o están obstaculizadas por numerosas contraindicaciones. En vista de los déficits de las terapias disponibles actualmente para tratar el AE, existe la necesidad de una terapia oral para el tratamiento a demanda (agudo) y profiláctico del AE. En particular, existe la necesidad de un compuesto que pueda usarse en un método de tratamiento profiláctico de un paciente humano que padece AEH o de tratamiento a demanda de un paciente humano que ha experimentado un ataque agudo de AEH, y que pueda administrarse por vía oral al ser humano paciente que lo necesite en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, aliviar o tratar los síntomas del AEH.

[0012] Estos objetos se resuelven por la materia objeto de las reivindicaciones adjuntas como será evidente tras hacer referencia a la siguiente descripción y definiciones.

[0013] Sumario de la invención

[0014] La presente invención se realizó en vista de la técnica anterior y las necesidades descritas anteriormente y, por lo tanto, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (I) para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método para tratar el AE, en donde dicho compuesto se administra al menos una vez por vía oral en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, tratar o aliviar los síntomas del AE.

[0015] La presente invención proporciona además el compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE como se ha mencionado anteriormente, en donde dicho uso comprende además administrar al menos un agente terapéutico adicional tal como un inhibidor de CYP34A.

[0016] La presente invención también proporciona un tratamiento profiláctico de un paciente humano que padece AE o para el tratamiento a demanda de un paciente humano que ha experimentado un ataque agudo de AE, que comprende administrar por vía oral al paciente humano que lo necesite al menos una vez una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) para de ese modo prevenir, aliviar o tratar los síntomas de AE del paciente. Este tratamiento profiláctico o a demanda puede comprender además administrar al paciente al menos un agente terapéutico adicional tal como un inhibidor de CYP34A. Las referencias a los métodos de tratamiento de esta descripción han de interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0017] Breve descripción de las Figuras

[0018] Figura 1. Niveles plasmáticos del compuesto de fórmula (I) observados en voluntarios sanos en condiciones de ayuno después de la administración oral de una dosis única de 1 a 22 mg del compuesto. Los gráficos muestran la media que incluye barras de desviación típica.

[0019] Figura 2. Niveles plasmáticos del compuesto de fórmula (I) observados en voluntarios sanos en condiciones de ayuno y después de un desayuno con alto contenido calórico/alto contenido de grasas después de la administración oral de una dosis única de 22 mg del compuesto. Los gráficos muestran la media que incluye barras de desviación típica.

[0020] Figura 3. Diseño esquemático del estudio de exposición a bradicinina.

[0021] Figura 4. Perfil farmacocinético visualizado de una dosis única de 12 mg administrada por vía oral del compuesto de fórmula (I) según se determina en el modelo FC. Las líneas discontinuas son los percentiles 2,5, 50 y 97,5 de las observaciones. Percentiles previstos (es decir, 2,5, 50 y 97,5, líneas continuas) con sus intervalos de confianza del 95 % correspondientes (áreas sombreadas en color azul y rojo) obtenidos usando N=1000 repeticiones del conjunto de datos.

[0022] Figura 5. Perfil farmacocinético visualizado de una dosis única de 22 mg administrada por vía oral del compuesto de fórmula (I) según se determina en el modelo FC. Las líneas discontinuas son los percentiles 2,5, 50 y 97,5 de las observaciones. Percentiles previstos (es decir, 2,5, 50 y 97,5, líneas continuas) con sus intervalos de confianza del 95 % correspondientes (áreas sombreadas en color azul y rojo) obtenidos usando N=1000 repeticiones del conjunto de datos.

[0023] Figura 6. Perfil de efecto-tiempo previsto de dosis únicas administradas por vía oral (12 mg y 22 mg, respectivamente) del compuesto de fórmula (I) para la Presión arterial diastólica (PAD) basándose en los parámetros FC/FD obtenidos en el estudio de exposición a BK. Las líneas continuas son las previsiones del modelo FC y FD.

[0024] Figura 7. A. Perfiles de concentración plasmática media lineal-tiempo del compuesto de fórmula (I) (que incluyen barras de desviación típica) después de la administración de una dosis oral única de 12 mg del compuesto de fórmula (I) en ausencia (Día 1) o presencia (Día 7) de itraconazol* en sujetos adultos sanos. B. Perfiles de concentración plasmática media semilogarítmica-tiempo del compuesto de fórmula (I) (que incluyen barras de desviación típica) después de la administración de una dosis oral única de 12 mg del compuesto de fórmula (I) en ausencia (Día 1) o presencia (Día 7) de itraconazol* en sujetos adultos sanos.

[0025] Descripción de la invención

[0026] La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula estructural (I):

[0029]

[0032] para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE, en donde dicho compuesto se administra al menos una vez por vía oral en una dosis terapéuticamente eficaz para prevenir, aliviar o tratar los síntomas del AE. La presente invención también proporciona métodos que usan el compuesto de fórmula (I) en el tratamiento profiláctico o a demanda del AE. Preferentemente, el AE es un angioedema mediado por bradicinina. De acuerdo con la presente invención, una dosis puede administrarse como una dosis única o en una pluralidad de dosis.

[0033] Como se usa en el presente documento, el término "paciente" o "sujeto" abarca mamíferos. Un paciente, como se usa en el presente documento es un mamífero que tiene al menos un síntoma de una afección descrita se usa en el presente documento (por ejemplo, angioedema (AE)). En un aspecto, el mamífero es un ser humano.

[0034] Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" abarca tanto el tratamiento modificador de la enfermedad como el tratamiento sintomático, cualquiera de los cuales puede ser profiláctico (es decir, antes del inicio de los síntomas, con el fin de prevenir, retrasar o reducir la gravedad de los síntomas) o terapéutico (es decir, después del inicio de los síntomas, con el fin de aliviar, disminuir o reducir la gravedad y/o duración de al menos uno de los síntomas y/o prevenir síntomas adicionales). El tratamiento terapéutico puede ser, por ejemplo, un "tratamiento agudo" o un "tratamiento a demanda", donde es imperativo detener inmediatamente la progresión del edema y aliviar los síntomas. Esto se aplica particularmente a los síntomas o episodios de AE (ataque o ataques agudos de AE) que afectan a la laringe, que pueden provocar la muerte por asfixia si no se tratan.

[0035] Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz" significa una cantidad del compuesto de fórmula (I) que produce un resultado que por sí mismo ayuda a sanar, curar, aliviar, disminuir o reducir la gravedad y/o duración de al menos un síntoma asociado al AE.

[0036] En usos profilácticos (es decir, "profilaxis"), el compuesto de fórmula (I) se administra a un sujeto o paciente susceptible o de otro modo en riesgo de padecer una afección particular. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". Los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un paciente que experimentó anteriormente al menos un síntoma de AE y actualmente está en remisión, el compuesto de fórmula (I) con el fin de prevenir la reaparición de los síntomas de AE.

[0037] Como se usa en el presente documento, "tratamiento profiláctico a corto plazo" o "profilaxis a corto plazo" se refiere a la administración del compuesto de fórmula (I) durante un período de tiempo antes, y opcionalmente después, de la exposición a un desencadenante o desencadenantes que probablemente provoquen síntomas de AE o ataques de AE, tales como uno o más acontecimientos o procedimientos incluyendo, pero sin limitación, ansiedad, estrés, traumatismo menor, cirugía, procedimientos médicos o dentales y enfermedades. En algunos casos, "profilaxis a corto plazo" incluye la administración de al menos una dosis del compuesto de fórmula (I) al menos 30 minutos, al menos 1 hora, al menos 2 horas o al menos 1 día antes de la exposición a un desencadenante. Dependiendo de la gravedad y la duración del desencadenante, pueden administrarse una o más dosis adicionales después de la exposición al desencadenante. Una opción para la profilaxis a corto plazo es administrar al menos una dosis del compuesto de fórmula (I) durante al menos cinco días antes de la exposición a un desencadenante y administrar al menos una dosis adicional del compuesto de fórmula (I) al menos uno, al menos dos días, al menos tres días o al menos cuatro días después de la exposición al desencadenante.

[0038] En determinadas realizaciones en donde la afección del paciente o sujeto no mejora, el compuesto de fórmula (I) se administra de forma crónica, es decir, durante un período de tiempo prolongado, incluso a lo largo de la duración de la vida del paciente o sujeto con el fin de mejorar o controlar o limitar de otro modo los síntomas asociados al AE en un paciente o sujeto.

[0039] En determinadas realizaciones en donde el estado de un paciente o sujeto mejora, la dosis del fármaco que se administra puede reducirse temporalmente o el intervalo entre dosis puede prolongarse o suspenderse temporalmente durante un determinado período de tiempo (es decir, un "reposo farmacológico"). Por ejemplo, el intervalo entre dosis o la duración del reposo farmacológico puede ser de entre 2 días y 1 año, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días, 30 días o más de 30 días, un mes, 2 meses, 3 meses o 6 meses. La reducción de la dosis durante un reposo farmacológico es, a modo de ejemplo solamente, del 10 %-100 %, incluyendo a modo de ejemplo solamente el 10 %, el 15 %, el 20 %, el 25 %, el 30 %, el 35 %, el 40 %, el 45 %, el 50 %, el 55 %, el 60 %, el 65 %, el 70 %, el 75 %, el 80 %, el 85 %, el 90 %, el 95 % y el 100 %.

[0040] Como se usan en el presente documento, "que comprende/n", "que incluye/n", "que contiene/n", "caracterizado/s por" y sus equivalentes gramaticales son expresiones inclusivas o abiertas que no excluyen elementos o etapas de métodos adicionales no mencionados. No obstante, "Que comprende/n", etc., también debe interpretase como que incluye las expresiones más restrictivas "que consiste/n esencialmente en" y "que consiste/n en", respectivamente. Como se usa en el presente documento, la expresión "que consiste/n en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la reivindicación.

[0041] Como se usa en el presente documento, la expresión "dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis de administración única para un sujeto que ha de tratarse, que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto activo en asociación con el portador farmacéutico requerido, por ejemplo, una solución en un vial. La dosificación unitaria puede comprender opcionalmente al menos una, es decir, una o más, sustancia portadora, excipiente y/o adyuvante.

[0042] En general, a menos que se definan de otro modo, los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención y son coherentes con diccionarios y libros de texto generales.

[0043] De conformidad con la invención, se proporciona:

[0044] [1] un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural (I):

[0047]

[0050] o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo,

[0051] para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE, en donde dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra por vía oral al menos una vez en una dosis de hasta 100 mg, preferentemente en una dosis de hasta 80 mg, 75 mg, 60 mg, 50 mg o 40 mg;

[0052] [2] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [1], en donde el angioedema es angioedema hereditario (AEH), angioedema adquirido (AEA), angioedema idiopático no histaminérgico, angioedema alérgico, angioedema inducido por fármacos o angioedema de causa no identificada; preferentemente el angioedema está mediado por bradicinina; más preferentemente el angioedema es angioedema hereditario mediado por bradicinina (AEH), angioedema adquirido mediado por bradicinina (AEA), angioedema idiopático no histaminérgico mediado por bradicinina, angioedema alérgico mediado por bradicinina, angioedema inducido por fármacos mediado por bradicinina o angioedema mediado por bradicinina de causa no identificada.

[0053] [3] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [1] o [2], en donde el angioedema es AEH de tipo I, AEH de tipo II o AEH de tipo III, preferentemente AEH de tipo I o AEH de tipo II;

[0054] [4] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [4], en donde el método de tratamiento del AE es un tratamiento a demanda de un ataque agudo de AE, preferentemente un ataque agudo de AEH;

[0055] [5] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [4], en donde el ataque agudo de AEH es un ataque laríngeo agudo de AEH;

[0056] [6] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [1] a [5], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra una vez, dos o tres veces;

[0057] [7] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [4] a [6], en donde el compuesto se administra como una dosis única o como al menos dos dosis en un intervalo de dosificación con al menos 2 a 12 horas entre la primera dosificación y la al menos la segunda dosificación en dicho intervalo de dosificación; preferentemente dos dosis separadas al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 horas, más preferentemente dos dosis separadas al menos 4, 6, 8, 10 o 12 horas;

[0058] [8] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [7], en donde la cantidad del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en cada una de las al menos dos dosis es inferior a la cantidad en la dosis única;

[0059] [9] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [4] a [8], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis equivalente a una cantidad del compuesto de 1 a 50 mg; de 2 a 40 mg; de 3 a 30 mg; de 4 a 20 mg; de 5 a 18 mg o de 6 a 15 mg; preferentemente una dosis de 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 17 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 27,5 mg o 30 mg; más preferentemente una dosis de 20 a 30 mg, 20 mg o 30 mg;

[0060] [10] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [4] a [8], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis equivalente a una cantidad del compuesto de al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg o al menos 50 mg;

[0061] [11] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [4] a [10], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis que proporciona un nivel en sangre o plasma sanguíneo C<12 h>del compuesto de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 35 ng/ml, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml;

[0062] [12] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde el uso es el tratamiento profiláctico del AE, preferentemente el tratamiento profiláctico del AEH;

[0063] [13] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [3], en donde el uso es el tratamiento profiláctico a corto plazo del AE, preferentemente el tratamiento profiláctico a corto plazo del AEH;

[0064] [14] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [12] o [13], en donde el compuesto se administra una vez al día, al menos dos veces al día, o en un intervalo de dosificación, en donde cada dosis se separa al menos dos días;

[0065] [15] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [14], en donde el compuesto se administra una vez al día como una dosis única, en dos dosis, tres dosis o más de tres dosis; preferentemente una vez al día como una dosis única o en dos dosis, más preferentemente una vez al día como una dosis única;

[0066] [16] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [14], en donde el compuesto se administra al menos dos veces al día, en donde cada dosis se separa al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas o al menos 12 horas;

[0067] [17] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [14], en donde el compuesto se administra en un intervalo de dosificación, en donde cada dosis se separa al menos dos días, al menos tres días, al menos cuatro días, al menos cinco días, al menos seis días o al menos siete días;

[0068] [18] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [17], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg; preferentemente a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de 0,1 a 100 mg, de 1 a 90 mg, de 2 a 80 mg, de 3 a 70 mg, de 4 a 60 mg o de 5 a 50 mg;

[0069] [19] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [14] o [16], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra dos veces al día, en donde cada dosis comprende una cantidad del compuesto equivalente a al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg; preferentemente a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de 0,1 a 100 mg, de 1 a 90 mg, de 2 a 80 mg, de 3 a 70 mg, de 4 a 60 mg o de 5 a 50 mg;

[0070] [20] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [19], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel en sangre o plasma sanguíneo C<12 h>del compuesto de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 35 ng/ml, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml;

[0071] [21] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [20], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel umbral en sangre o plasma sanguíneo de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 35 ng/ml, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml;

[0072] [21A] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [12] a [21], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel valle en sangre o plasma sanguíneo igual o superior a 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, 30 ng/ml, 35 ng/ml, 40 ng/ml, 45 ng/ml o 50 ng/ml;

[0073] [22] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [21] o [21A], en donde el nivel en sangre o plasma sanguíneo umbral, o valle, se mantiene durante 4 horas o más; preferentemente se mantiene durante al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o al menos 24 horas;

[0074] [23] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [22], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra como una forma farmacéutica unitaria que se selecciona de una solución, dispersión, suspensión y una forma farmacéutica oral sólida;

[0075] [24] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [23], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra en la forma de una forma farmacéutica oral sólida seleccionada de un comprimido, píldora y cápsula;

[0076] [25] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [23], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, particularmente en la forma de una solución, una dispersión oral o una suspensión oral;

[0077] [25A] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [25], en donde el compuesto de fórmula (I) está comprendido en una forma farmacéutica unitaria en una cantidad de 0,1 a 100 mg, de 0,5 a 90 mg, de 1 a 80 mg, de 2 a 75 mg, de 2,5 a 70 mg, de 3 a 60 mg, de 4 a 50 mg; preferentemente de 1 a 50, 60, 70, 80, 90 o 100 mg, incluyendo, por ejemplo, de 2 a 35 mg, de 2,5 a 30 mg, 5 mg, 10 mg, 12,5 mg, 15 mg, 17,5 mg, 20 mg, 22,5 mg, 25 mg, 27,5 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg o 50 mg;

[0078] [26] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [1] a [25A], en donde se coadministra al menos un agente terapéutico adicional;

[0079] [27] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [26], en donde el al menos un agente terapéutico adicional se coadministra en una forma farmacéutica unitaria separada;

[0080] [28] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con [27] o [28], en donde se coadministra al menos un agente terapéutico adicional simultáneamente, secuencialmente, de forma alterna o por separado;

[0081] [30] el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso de acuerdo con uno cualquiera de [26] a [29], en donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor de CYP3A4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; preferentemente un inhibidor de CYP3A4 seleccionado del grupo que comprende itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, voriconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat, troleandomicina, telaprevir, danoprevir, elvitegravir, mifepristona, mibefradilo, LCL161, posaconazol, zumo de pomelo DS, ceritinib, conivaptán, tucatinib, ribociclib, idelalisib y boceprevir, eritromicina, fluconazol, atazanavir/ritonavir, darunavir, ACT-539313, duvelisib, diltiazem, darunavir/ritonavir, dronedarona, crizotinib, atazanavir, fedratinib, letermovir, GSK2647544, aprepitant, lefamulina, casopitant, amprenavir, faldaprevir, imatinib, verapamilo, ravuconazol, netupitant, nilotinib, istradefilina, zumo de pomelo, tofisopam, ciclosporina, ACT-178882, ciprofloxacino, voxelotor, cepa de Magnolia (Schisandra sphenanthera), isavuconazol, cimetidina, FK1706, fenebrutinib, tabimorelina, amlodipino, rimegepant, ranolazina, breviscapina, lomitapida, fosaprepitant (IV), zumo de naranja de Sevilla (Citrus aurantium), amiodarona, larotrectinib, diosmina, clorzoxazona, M100240, fluvoxamina, ranitidina, Hidrastis, clotrimazol, olaparib, tacrolimus, ASP8477, palbociclib, cilostazol, ticagrelor, aceite de hierbabuena, ivacaftor, GSK2248761, Guan Mai Ning, entrectinib, osilodrostat, AZD2327, piperina, resveratrol, roxitromicina, suvorexant, propiverina, isoniazid, berberina, anticonceptivos hormonales, delavirdina, daclatasvir, simeprevir, SCY-078 (MK-3118), atorvastatina, tolvaptán, rucaparib, almorexant, GSK1292263, evacetrapid, linagliptina, grazoprevir (ingrediente de Zepatier), lacidipina, zumo de arándano rojo, pazopanib, fostamatinib, everolimus, zumo de arándanos, flibanserina, lapatinib, brodalumab, AMD070, alprazolam, Tong Xin Luo, glecaprevir y pibrentasvir, bicalutamida, sitaxentán, azitromicina, lumateperona, ácido obeticólico, ginkgo, teriflunomida, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos;

[0082] [31] el compuesto para su uso de acuerdo con [30], en donde el inhibidor de CYP3A4 se selecciona del grupo que comprende itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, voriconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat, troleandomicina, telaprevir, danoprevir, elvitegravir, mifepristona, mibefradilo, LCL161, posaconazol, zumo de pomelo DS, ceritinib, conivaptán, tucatinib, ribociclib, idelalisib y boceprevir, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos;

[0083] [32] un kit que contiene: (i) una composición de forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; y (ii) una composición de forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CYP3A4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo;

[0084] [33] el kit de [32] para su uso como medicamento;

[0085] [34] el kit de [32] para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE;

[0086] [35] el kit para su uso como en [33] o [34], en donde el kit es para la administración simultánea, secuencial, alterna o por separado de (i) y (ii);

[0087] [36] el kit para su uso como en [34] o [35], en donde (i) se usa de acuerdo con cualquiera de [1] a [26];

[0088] [37] un método de tratamiento o prevención de un trastorno mediado por bradicinina en un ser humano que comprende administrar por vía oral al ser humano con un trastorno mediado por bradicinina un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural (I):

[0091]

[0093] o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo;

[0094] a una dosis diaria de al menos 0,1 mg del compuesto que tiene la fórmula estructural (I);

[0095] [38] el método de [37], en donde el trastorno mediado por bradicinina es angioedema (AE);

[0096] [39] el método de [38], en donde el angioedema (AE) es angioedema hereditario (AEH), angioedema adquirido (AEA), angioedema idiopático no histaminérgico mediado por bradicinina, angioedema alérgico o angioedema inducido por fármacos, o angioedema mediado por bradicinina de causa no identificada;

[0097] [40] el método de [39], en donde el angioedema hereditario (AEH) es AEH de tipo I, AEH de tipo II o AEH de tipo III, preferentemente AEH de tipo I, AEH de tipo II;

[0098] [41] El método de [39] o [40], en donde prevenir el AEH comprende reducir la frecuencia de los ataques de AEH, la gravedad de los ataques de AEH, o ambos;

[0099] [42] el método de [39] o [40], en donde prevenir el AEH comprende la prevención de ataques de AEH recurrentes;

[0100] [43] el método de [39] o [40], en donde tratar o prevenir el AEH comprende reducir la frecuencia de los ataques de AEH, reducir la gravedad de los ataques de AEH, mejorar la calidad de vida, reducir o eliminar la necesidad de tratamientos de referencia adicionales para el AEH, reducir la necesidad de discontinuar otro tratamiento debido al AEH o combinaciones de los mismos;

[0101] [44] el método de [43], en donde mejorar la calidad de vida comprende mejoras en las medidas de resultado de autoinforme;

[0102] [45] el método de uno cualquiera de [37]-[45], en donde el compuesto se administra a demanda, a diario o ambos;

[0103] [46] el método de [39] o [40], en donde prevenir el AEH comprende la prevención de ataques de AEH recurrentes y el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a diario al menos una vez, al menos dos veces o al menos tres veces;

[0104] [47] el método de [46], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra una vez al día, al menos dos veces al día, o en un intervalo de dosificación, en donde cada dosis se separa al menos dos días;

[0105] [48] el método de [46], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra al menos dos veces al día, en donde cada dosis se separa al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 10 horas o al menos 12 horas;

[0106] [49] El método de [46], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra en un intervalo de dosificación, en donde cada dosis se separa al menos dos días, al menos tres días, al menos cuatro días, al menos cinco días, al menos seis días o al menos siete días;

[0107] [50] el método de uno cualquiera de [37]-[49], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel en sangre o plasma sanguíneo C<12 h>del compuesto de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 35 ng/ml, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml;

[0108] [51] el método de uno cualquiera de [37]-[50], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel umbral en sangre o plasma sanguíneo de al menos 10 ng/ml, al menos 15 ng/ml, al menos 20 ng/ml, al menos 25 ng/ml, al menos 30 ng/ml, al menos 35 ng/ml, al menos 40 ng/ml, al menos 45 ng/ml o al menos 50 ng/ml;

[0109] [52] el método de uno cualquiera de [37]-[51], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria que proporciona un nivel valle en sangre o plasma sanguíneo igual o superior a 10 ng/ml, 15 ng/ml, 20 ng/ml, 25 ng/ml, 30 ng/ml, 35 ng/ml, 40 ng/ml, 45 ng/ml o 50 ng/ml;

[0110] [53] El método de [51] o [52], en donde el nivel en sangre o plasma sanguíneo umbral o valle se mantiene durante 4 horas o más; preferentemente se mantiene durante al menos 4 horas, al menos 6 horas, al menos 8 horas, al menos 12 horas o al menos 24 horas;

[0111] [54] el método de uno cualquiera de [37]-[53], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg; preferentemente a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de 0,1 a 100 mg, de 1 a 90 mg, de 2 a 80 mg, de 3 a 70 mg, de 4 a 60 mg o de 5 a 50 mg;

[0112] [55] el método de uno cualquiera de [37]-[53], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra una vez al día a una dosis equivalente a una cantidad del compuesto de al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg; preferentemente una cantidad del compuesto de 0,1 a 100 mg, de 1 a 90 mg, de 2 a 80 mg, de 3 a 70 mg, de 4 a 60 mg o de 5 a 50 mg;

[0113] [56] el método de uno cualquiera de [46]-[53], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra al menos dos veces al día, en donde cada dosis comprende una cantidad del compuesto equivalente a al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg; preferentemente una cantidad del compuesto de 0,1 a 100 mg, de 1 a 90 mg, de 2 a 80 mg, de 3 a 70 mg, de 4 a 60 mg o de 5 a 50 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg o al menos 50 mg;

[0114] [57] el método de uno cualquiera de [37]-[56], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, particularmente en la forma de una solución, dispersión, suspensión y una forma farmacéutica oral sólida;

[0115] [58] el método de uno cualquiera de [37]-[57], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra en la forma de una forma farmacéutica oral sólida seleccionada de un comprimido, píldora y cápsula;

[0116] [59] el método de uno cualquiera de [37]-[57], en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, se administra en la forma de una solución oral, dispersión oral o suspensión oral;

[0117] [60] el método de uno cualquiera de [37]-[59], en donde el método comprende además la coadministración de al menos un agente terapéutico adicional;

[0118] [61] el método de [60], en donde el al menos un agente terapéutico adicional se coadministra en una forma farmacéutica unitaria separada;

[0119] [62] el método de [60] o [61], en donde se coadministra al menos un agente terapéutico adicional simultáneamente, secuencialmente, de forma alterna o por separado;

[0120] [63] el método de uno cualquiera de [60]-[62], en donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor de CYP3A4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo; preferentemente un inhibidor de CYP3A4 seleccionado del grupo que comprende itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, voriconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat, troleandomicina, telaprevir, danoprevir, elvitegravir, mifepristona, mibefradilo, LCL161, posaconazol, zumo de pomelo DS, ceritinib, conivaptán, tucatinib, ribociclib, idelalisib y boceprevir, eritromicina, fluconazol, atazanavir/ritonavir, darunavir, ACT-539313, duvelisib, diltiazem, darunavir/ritonavir, dronedarona, crizotinib, atazanavir, fedratinib, letermovir, GSK2647544, aprepitant, lefamulina, casopitant, amprenavir, faldaprevir, imatinib, verapamilo, ravuconazol, netupitant, nilotinib, istradefilina, zumo de pomelo, tofisopam, ciclosporina, ACT-178882, ciprofloxacino, voxelotor, cepa de Magnolia (Schisandra sphenanthera), isavuconazol, cimetidina, FK1706, fenebrutinib, tabimorelina, amlodipino, rimegepant, ranolazina, breviscapina, lomitapida, fosaprepitant (IV), zumo de naranja de Sevilla (Citrus aurantium), amiodarona, larotrectinib, diosmina, clorzoxazona, M100240, fluvoxamina, ranitidina, Hidrastis, clotrimazol, olaparib, tacrolimus, ASP8477, palbociclib, cilostazol, ticagrelor, aceite de hierbabuena, ivacaftor, GSK2248761, Guan Mai Ning, entrectinib, osilodrostat, AZD2327, piperina, resveratrol, roxitromicina, suvorexant, propiverina, isoniazid, berberina, anticonceptivos hormonales, delavirdina, daclatasvir, simeprevir, SCY-078 (MK-3118), atorvastatina, tolvaptán, rucaparib, almorexant, GSK1292263, evacetrapid, linagliptina, grazoprevir (ingrediente de Zepatier), lacidipina, zumo de arándano rojo, pazopanib, fostamatinib, everolimus, zumo de arándanos, flibanserina, lapatinib, brodalumab, AMD070, alprazolam, Tong Xin Luo, glecaprevir y pibrentasvir, bicalutamida, sitaxentán, azitromicina, lumateperona, ácido obeticólico, ginkgo, teriflunomida, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos;

[0121] [64] el método de [63], en donde el inhibidor de CYP3A4 se selecciona del grupo que comprende itraconazol, claritromicina, eritromicina, telitromicina, nefazodona, voriconazol, ketoconazol, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir, cobicistat, troleandomicina, telaprevir, danoprevir, elvitegravir, mifepristona, mibefradilo, LCL161, posaconazol, zumo de pomelo DS, ceritinib, conivaptán, tucatinib, ribociclib, idelalisib y boceprevir, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

[0122] El compuesto de fórmula (I) para su uso en la profilaxis o el tratamiento del AE, o en los métodos de tratamiento profiláctico o a demanda de ataques de AE, de acuerdo con la presente invención se asocia a numerosas ventajas en comparación con las terapias conocidas para el tratamiento del AE en general y el tratamiento del AEH, especialmente el AEH agudo, en particular. Las ventajas de la presente invención en comparación con el único antagonista del receptor B2 de BK actualmente disponible, icatibant, que se administra por inyección subcutánea, incluyen, por ejemplo, una mayor selectividad de especies, una potencia superior, una actividad farmacológica superior (eficacia prolongada), una mayor comodidad para el paciente debido a la disponibilidad oral (no se necesita inyección) y una carga de tratamiento significativamente reducida (menos administraciones, dosis más bajas, exclusión de reacciones en el sitio de la inyección).

[0123] La presente invención se ilustra ahora adicionalmente mediante los siguientes ejemplos de los que se pueden extraer otras características, realizaciones y ventajas de la presente invención. Sin embargo, la invención no debe interpretarse como limitada a los ejemplos, sino que se refiere a la materia objeto definida en las reivindicaciones. Ejemplos

[0124] Materiales

[0125] A menos que se indique otra cosa, la bradicinina (BK) se adquirió en Bachem Bioscience (Torrance, CA) y el icatibant en Phoenix Pharmaceuticals (Burlingame, CA). El compuesto de fórmula (I) se preparó como se describe en el documento WO 2019/101906 y, cuando fue necesario, bajo las normas de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP, por sus siglas en inglés). Una persona calificada realizó la liberación final del fármaco de estudio, es decir el compuesto de fórmula (I), de acuerdo con la Directiva 2003/94/EC anexo 13; y las etiquetas del fármaco de estudio contenían información para cumplir con los requisitos normativos aplicables. La medicación de ensayo se envasó, se etiquetó y se liberó bajo la responsabilidad del farmacéutico del sitio clínico de acuerdo con las directrices de práctica de GMP, Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH, por sus siglas en inglés), Buenas Prácticas Clínicas (GCP, por sus siglas en inglés) y leyes/normativas locales aplicables. Otros compuestos y fármacos utilizados en los ensayos estaban disponibles en el mercado, obtenidos del fabricante respectivo o de un proveedor oficial, y utilizados de acuerdo con el protocolo y el resumen de las características del producto (SPC, por sus siglas en inglés) del fabricante.

[0126] Todos los estudios publicados en el presente documento se realizaron de acuerdo con los protocolos correspondientes, las directrices actuales sobre Buenas Prácticas Clínicas (GCP) del Consejo Internacional para la Armonización de los Requisitos Técnicos de los Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH), y las normas gubernamentales normativas y específicas del país aplicables para la realización de ensayos clínicos, incluyendo las normas sobre la protección de los sujetos y el consentimiento informado, y los requisitos de transparencia. Todos los protocolos de ensayo, la idoneidad del investigador o investigadores, las instalaciones y los métodos y materiales que han de usarse para obtener y documentar el consentimiento informado del sujeto del ensayo fueron revisados y aprobados por la Junta de Revisión Institucional (IRB, por sus siglas en inglés) o el Comité de Ética Independiente (IEC, por sus siglas en inglés) antes de que se iniciara un estudio.

[0128] Las abreviaturas utilizadas en los siguientes ejemplos incluyen:

[0130] ABC área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo

[0131] ABC<último>ABC desde el momento 0 hasta el tiempo de la última concentración medible (no por debajo del límite de cuantificación), calculada mediante suma trapezoidal lineal-lineal;

[0132] ABC<inf>/ABC<∞>ABC desde el tiempo 0 hasta el tiempo infinito, calculada como ABC<último>+ C<último>/λ<z>, donde C<último>es la última concentración medible observada (no por debajo del límite de cuantificación); las extrapolaciones de más del 20 % del ABC total se publican como aproximaciones;

[0133] 2.v.d. dos veces al día

[0134] DLC por debajo del límite de cuantificación

[0135] C<promedio>concentración plasmática promedio en estado estacionario

[0136] IC intervalo de confianza

[0137] CL/F aclaramiento total aparente, calculado como dosis/ABC<∞>;

[0138] C<máx>concentración de analito máxima observada

[0139] C<mín>concentración de analito mínima observada

[0140] C<valle>concentración de analito observada justo antes del comienzo o al final de un intervalo de dosificación CV coeficiente de variación

[0141] λ<z>constante de tasa de eliminación terminal aparente estimada por regresión lineal usando la fase logarítmica-lineal terminal de la curva de concentración transformada logarítmicamente frente al tiempo; LIDC límite inferior de cuantificación

[0142] NE no evaluable

[0143] FD farmacodinámica

[0144] FC farmacocinética

[0145] 1.v.d. una vez al día

[0146] r<2>adj

coeficiente de determinación

[0147] DT desviación típica

[0148] τ intervalo de dosificación

[0149] t<1/2>semivida de eliminación terminal aparente; calculada como 0,693/λ<z>;

[0150] t<retraso>período de tiempo entre el tiempo de dosificación y el tiempo de la primera concentración medible (no DLC)

[0151] t<máx>tiempo real de muestreo para alcanzar la concentración de analito máxima observada.

[0152] V<z>/F volumen aparente de distribución, calculado como dosis/(λ<z>*ABC<∞>).

[0154] Ejemplo 1

[0156] Selectividad de especies

[0158] El receptor B2 de bradicinina es bien conocido por su farmacología selectiva de especies (Paquet et al., Br. J. Pharmacol. (126), 1083-1090, 1999 (DOI: 10.1038/sj.bjp.0702403); Burgess et al., Br. J. Pharmacol. (129), 77-86, 2000 (DOI: 10.1038/sj.bjp.0703012)). La potencia antagonista del compuesto de fórmula (I) en células que expresan receptores B2 de ser humano, macaco cangrejero, perro, rata y ratón se determinó como se describe en Lesage et al., Front. Pharmacol. 11:916; DOI: 10.3389/fphar.2020.00916. Se descubrió que el valor de K<b>(nM) del compuesto de fórmula (I) para antagonizar la activación de BK del receptor B2 de macaco cangrejero estaba en el mismo intervalo que para el receptor B2 humano (1,42 nM frente a 0,15 nM). Sin embargo, el compuesto de fórmula (I) fue más de 1000 veces menos potente para antagonizar el receptor B2 de rata, más de 3000 veces menos potente frente al receptor B2 de ratón y 18.000 veces menos potente frente al receptor B2 de perro. Por el contrario, el icatibant mostró una potencia antagonista más o menos estable entre especies (3,19 nM (receptor B2 humano); 4,06 nM (receptor B2 de macaco cangrejero); 5,6 nM (receptor B2 de rata); 4,40 nM (receptor B2 de ratón) y 30,7 nM (receptor B2 de perro). Además, se descubrió que el compuesto de fórmula (I) carece de actividad agonista intrínseca.

[0160] Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) tiene una mayor selectividad de especie y es aproximadamente 20 veces más potente en el receptor B2 humano que el único antagonista de B2 de icatibant actualmente disponible, icatibant.

[0161] Evaluación de la biodisponibilidad oral

[0162] El objetivo del estudio fue comparar y evaluar la exposición sistémica de los compuestos de ensayo in vivo después de una única administración oral en el macaco cangrejero, en particular, la exposición oral y la proporcionalidad de dosis en la exposición.

[0163] La Instalación de ensayo para el estudio fue Charles River Laboratories France Safety Assessment SAS, 329 Impasse du Domaine Rozier, Les Oncins, 69210 Saint-Germain-Nuelles, Francia. La Instalación de ensayo está acreditada por AAALAC y el diseño del estudio fue revisado y aprobado por el comité de ética de la Instalación de ensayo según el documento convencional "Singe_Dose unique_2015juillet02 CEA". Además, en general, el diseño del estudio cumplió con las siguientes directrices de salud y bienestar animal:

[0164] - Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio, 2011.

[0165] - Decreto n.° 2013-118 relativo a la protección de los animales utilizados en experimentos científicos descritos en el Journal Officiel de la République Française el 01 de febrero de 2013.

[0166] - Directiva 2010/63/UE del Parlamento Europeo y del Consejo de 22 de septiembre de 2010 relativa a la protección de los animales utilizados con fines científicos.

[0167] Los compuestos de ensayo fueron el compuesto de fórmula (I) y el compuesto A, (S)-N-(1-(3-cloro-5-fluoro-2-((2-metil-4-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-5-il)quinolin-8-iloxi)metil)fenil)etil)-2-(difluorometoxi)acetamida que tiene la siguiente estructura:

[0170]

[0173] Cada uno de los compuestos de ensayo se administró a tres monos machos tratados previamente a través de sonda oral (v.o.) a 1 mg/kg, 5 ml/kg y 10 mg/kg, 5 ml/kg. El vehículo para las dosis orales utilizadas fue HPβCD al 25 % (Kleptose HPB, calidad parenteral, Roquette) en tampón de fosfato 10 mM (Na<2>HPO<4>, pH 7 para la formulación de 1 mg/kg y pH 2 o 3 para la formulación de 10 mg/kg) y la concentración de la dosis fue de 0,2 mg/ml para la formulación de 1 mg/kg y de 2 mg/ml para la formulación de 10 mg/kg. La evaluación del estado general de salud se basó en la morbilidad/mortalidad, observaciones clínicas, exámenes clínicos/físicos detallados y el peso corporal. Los compuestos de ensayo no afectaron negativamente al estado de salud general o al aumento de peso corporal de los animales durante todo el período de estudio. Para todos los animales, se tomaron muestras de sangre para farmacocinética antes de la dosificación y 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración v.o.

[0174] Se descubrió que la exposición sistémica a los compuestos de ensayo después de la administración oral era proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg en todos los animales para ambos compuestos de ensayo. Sin embargo, se encontraron diferencias significativas entre los compuestos de ensayo para la concentración plasmática media máxima observada (C<máx>(ng/ml)) y el área bajo la curva extrapolada al infinito (ABC(0-inf) (ng*h/ml)). En comparación con el Compuesto A, el compuesto de fórmula (I) mostró una C<máx>0,5-2 h un 308 % mayor después de la administración oral de la formulación de 10 mg/kg y el ABC(0-inf) fue un 186 % mayor en comparación con el compuesto A.

[0175] Estos resultados demuestran que el compuesto de fórmula (I) tiene una exposición oral excelente, lo cual es muy ventajoso en la aplicación terapéutica, ya que puede reducir notablemente la carga de tratamiento de los pacientes en que, por ejemplo, la frecuencia de las administraciones y/o la dosis pueden reducirse drásticamente.

[0176] Ejemplo 2: Prueba de ensayo de concepto en voluntarios sanos

[0177] Para evaluar la seguridad, la tolerabilidad, la FC y la FD del compuesto de fórmula (I) después de la administración oral a sujetos sanos, se realizó un estudio de prueba de mecanismo y dosis única ascendente, aleatorizado, con doble ocultación y controlado por placebo.

[0179] Un total de 52 sujetos recibió dosis orales ascendentes únicas del compuesto de fórmula (I) hasta 22 mg y 16 sujetos recibieron placebo. La Tabla 1 a continuación muestra las cohortes sometidas a ensayo.

[0181] T l 1

[0184]

[0187] La seguridad se evaluó mediante examen físico, constantes vitales, acontecimientos adversos, analítica de seguridad y electrocardiograma (ECG) hasta 72 h después de la dosificación. Los parámetros farmacocinéticos (FC) plasmáticos del compuesto de fórmula (I) se evaluaron hasta 72 h después de la dosificación.

[0189] El compuesto se absorbió muy rápidamente y alcanzó los niveles plasmáticos máximos en 30 a 60 minutos después de la dosificación en todos los sujetos en condiciones de ayuno. La exposición sistémica fue proporcional a la dosis con una t<1/2>media que varió de 3,5 a 5,6 h entre dosis. Los niveles plasmáticos del compuesto alcanzaron la concentración umbral de eficacia terapéutica en 15 min para todas las dosis y se mantuvieron durante aproximadamente 12 h con dosis de 12 mg y 22 mg. En la Fig.1 se muestran los niveles plasmáticos observados del compuesto de fórmula (I) en cohortes en condiciones de ayuno. En la Fig.2 se muestra una comparación de los niveles plasmáticos de la cohorte de dosis de 22 mg en condiciones de ayuno y la cohorte de 22 mg con desayuno HCHF. La administración de la dosis de 22 mg del compuesto después del desayuno HCHF condujo a una C<máx>un 32 % menor, un ABC<último>un 49 % superior y un retraso de la mediana de t<máx>de aproximadamente 2 h. Sin embargo, todavía se alcanzaron niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces en la cohorte de desayuno HCHF en 15 min y se mantuvieron durante más de 12 h. La media (± DT) C12h fue de 8,34 ± 4,24 h y de 19,6 ± 10,7 ng/ml en condiciones de ayuno y de alimentación, respectivamente. La C24h media fue de 1,12 ± 0,786 h a 5,39 ± 5,47 ng/ml en condiciones de ayuno y de alimentación, respectivamente.

[0191] El compuesto de fórmula (I) fue seguro y bien tolerado cuando se administró por vía oral en dosis únicas de hasta 22 mg. No se notificó ningún acontecimiento adverso como grave, no se produjeron retiradas prematuras debido a un acontecimiento adverso y no se informó ningún acontecimiento adverso grave. Además, no se produjeron fluctuaciones clínicamente relevantes de la presión sanguínea ni hipotensión ortostática vinculadas al compuesto de fórmula (I). La incidencia global de acontecimientos adversos fue similar entre los grupos de placebo y los grupos que recibieron el compuesto de fórmula (I). Se notificaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en tres sujetos que recibieron el compuesto de fórmula (I) (12 o 22 mg), todos dentro del sistema gastrointestinal y de gravedad leve: dolor abdominal superior, vómitos y náuseas. No hubo tendencias aparentes o cambios relacionados con la dosis en la hematología, la química clínica, las constantes vitales o el ECG. Los detalles de la evaluación de seguridad se resumen en la Tabla 2 a continuación.

[0193] T l 2

[0196]

[0199] Se observó FC proporcional a la dosis después de la administración oral única en condiciones de ayuno del compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosis de 1 mg a 22 mg para C<máx>, ABC<último>y ABC<inf.>La mediana de tmáx en el intervalo de dosis de 1 mg a 22 mg estuvo entre 0,50 h y 1,00 h, con intervalos comparables de valores individuales (que variaron entre 0,25 h y 1,02 h). Los resultados de la evaluación farmacocinética del compuesto de fórmula (I) se resumen en la Tabla 3 a continuación.

[0200] T l

[0203]

[0205] Ejemplo 3: Estudio de exposición a bradicinina

[0206] La farmacodinámica (FD) del compuesto de fórmula (I) se evaluó en un modelo de exposición a BK, que implica la demostración de la inhibición de la caída de la presión arterial diastólica mediada por BK y el aumento de la frecuencia cardíaca mediante la administración de BK a sujetos sanos a intervalos específicos después de la administración del compuesto. La exposición a bradicinina es una evaluación sustituta validada que fue revisada y aprobada por la Administración de Alimentos y Fármacos (FDA, por sus siglas en inglés) de los EE. UU. y la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés) para ensayos clínicos de fase I en el desarrollo de icatibant. La dosis clínica de icatibant establecida con la exposición a BK ha demostrado una resolución satisfactoria de los ataques de AEH en ensayos clínicos aleatorizados y más de 10 años de experiencia clínica con icatibant. En la Fig.3 se muestra el diseño esquemático del estudio de exposición a BK.

[0207] La inhibición de BK se evaluó en la exposición a BK (Fig.3) con dosis únicas de 12 y 22 mg del compuesto de fórmula (I). El compuesto (12 y 22 mg) se administró por vía oral (v.o.) a 16 voluntarios sanos. Se inyectó BK por vía intravenosa antes de la administración oral del compuesto, es decir, exposición previa a la dosificación de BK, y 1, 4, 8, 12 y 24 horas después de la administración oral (dosificación) de la dosis única de 12 y 22 mg, respectivamente. Se administraron inyecciones de BK para inducir respuestas cardiovasculares en los voluntarios. Se controlaron las respuestas cardiovasculares y se extrajeron muestras de sangre durante 24 horas para la evaluación FC. Las variables de resultado de FD se midieron desde 5 min antes hasta 5 min después de cada bolo de BK. Se calculó un % de inhibición del efecto promedio basal a pico y se usó como el resultado de FD. La Tabla 5 a continuación muestra los parámetros FC/FD para la inhibición de la exposición a BK por el compuesto de fórmula (I).

[0208] Inmediatamente después de la inyección de BK, puede registrarse un cambio de corta duración en la presión arterial, la frecuencia cardíaca y el gasto cardíaco. En presencia del compuesto de fórmula (I), esta respuesta se amortigua y el grado de atenuación depende de la concentración del compuesto. Los efectos inducidos por BK amortiguados están estrechamente asociados a un resultado terapéutico satisfactorio para icatibant (Leach et al., Icatibant Duration of Action During Bradykinin Challenge, JACI (129), AB222 (2012); https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(11)02076-8/fulltext); Revisión de la Oficina de Farmacología Clínica de la FDA Firazyr<®>, Número de solicitud 022150Orig1s000 (2011); https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022150Orig1s000ChemR.pdf), el único antagonista de BK disponible actualmente.

[0209] Se realizó un análisis FC/FD usando el mismo enfoque que en la evaluación de icatibant. En resumen, los cambios de las respuestas a BK inducidas por el compuesto de fórmula (I) se evaluaron con un modelo FC/FD no lineal de efectos mixtos. La FC se analizó usando un modelo corporal de dos compartimentos con absorción oral de primer orden y un tiempo de retraso; los resultados se muestran en la Tabla 4. Para el modelo FC/FD se utilizó un modelo simple de E<máx>con un enlace directo. El modelo FC/FD se usó para simular perfiles FC (N=1000) y calcular la probabilidad de duración del efecto, así como para visualizar perfiles de efecto-tiempo; véanse las Fig. 4 y 5.

[0210] T l 4

[0213]

[0214] continuación

[0217]

[0220] Los valores de CE50 y CE85 estimados para cada respuesta FD asociada a la exposición a BK se muestran en la Tabla 5 a continuación. El promedio compuesto muestra una CE50 de 2,4 ng/ml y una CE85 de 13,8 ng/ml para el compuesto de fórmula (I). Los resultados se compararon con los resultados publicados obtenidos para icatibant (Revisión de la Oficina de Farmacología Clínica de la FDA Firazyr<®>, Número de solicitud 022150Orig1s000 (2011); https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/ 022150Orig1s000ChemR.pdf) y muestran que el compuesto de fórmula (I) es aproximadamente cuatro veces más potente que el icatibant (CE50 de 9,5 ng/ml y CE85 de 53,8 ng/ml) basándose en concentraciones plasmáticas. La concentración plasmática libre asociada a dicho valor de CE50 de 2,4 ng/ml (96,2 % de unión a proteínas plasmáticas), es 170 pM, una potencia que está en línea con la potencia antagonista del compuesto de fórmula (I) en los receptores B2 humanos recombinantes y endógenos (150 y 350 pM, respectivamente). Esto demuestra que la potencia del compuesto de fórmula (I) en concentraciones molares se mantiene entre in vitro, ex-vivo y en voluntarios sanos. Particularmente digno de mención, se descubrió que la potencia FD intrínseca del compuesto de fórmula (I) en el receptor B2 de K era aproximadamente 25 veces mayor que la del icatibant (8,9 nM).

[0222] T l

[0225]

[0228] Los datos también permiten una comparación del rendimiento terapéutico esperado del compuesto de fórmula (I) con el de icatibant. Se ha demostrado para icatibant que la respuesta terapéutica a un ataque agudo de AEH disminuye después de aproximadamente 6 horas. Este es también el punto temporal en el que las concentraciones de icatibant caen por debajo de los niveles terapéuticos debido a la semivida corta (1,4 h) del fármaco. De manera más precisa, se demostró para la dosis aprobada de 30 mg de icatibant que la concentración plasmática de icatibant tiene una probabilidad del 75 % de ser eficaz en un 50 % (es decir, estar por encima de la CE<50>) durante al menos 6,5 horas y una probabilidad del 50 % de ser eficaz en un 85 % (es decir, estar por encima de CE<85>) durante 5,5 horas. Esto se correlaciona bien con la eficacia clínica de icatibant (Revisión de la Oficina de Farmacología Clínica de la FDA Firazyr, loc. cit.; FirazyrR, Información de prescripción, https://www.shirecontent.com/PI/PDFs/ Firazyr_USA_ENG.pdf). Por lo tanto, los criterios de los datos de exposición a BK pueden aplicarse de manera similar como objetivos de exposición para el compuesto de fórmula (I). Las Tablas 6A y 6B a continuación comparan la dosis de 30 mg de icatibant con las dosis respectivas de 12 mg y 22 mg del compuesto de fórmula (I) basándose en el modelado y la simulación de la exposición a BK.

[0231]

[0232] T l B

[0235]

[0237] Como se puede extraer de las Tablas 6A y B anteriores, las dosis investigadas (12 y 22 mg, respectivamente) del compuesto de fórmula (I) administrado por vía oral superan considerablemente la duración del efecto publicado para 30 mg de icatibant inyectado por vía subcutánea. Debido a la semivida más larga del compuesto de fórmula (I), el compuesto de fórmula (I) permanece por encima de los objetivos terapéuticos durante mucho más tiempo que el icatibant. La dosis oral de 12 mg del compuesto de fórmula (I) mostró una absorción rápida y después se mantuvo por encima de la CE<50>durante 10-12 horas y por encima de la CE<85>durante 7 horas, lo que sugiere que esta dosis es al menos tan eficaz como una inyección de 30 mg s.c. de icatibant. La duración del efecto para la dosis oral más alta de 22 mg fue de aproximadamente el doble y, por lo tanto, equivalente a dos inyecciones de icatibant con 6 horas de diferencia.

[0238] Esencialmente, se observó una potencia farmacodinámica significativamente mayor en comparación con los resultados publicados de icatibant en las respuestas al compuesto de fórmula (I). Las dosis orales únicas investigadas del compuesto de fórmula (I), es decir, 12 y 22 mg, proporcionan un antagonismo de BK equivalente durante más tiempo que una inyección de 30 mg s.c. de icatibant. Esta mayor duración del efecto del compuesto de fórmula (I) es muy ventajosa en la aplicación terapéutica, ya que reduce significativamente la carga de tratamiento de los pacientes, ya que reduce drásticamente la frecuencia de las administraciones, excluye las reacciones en el sitio de la inyección (no se necesita inyección debido a la disponibilidad oral) y permite administrar dosis menores.

[0239] Ejemplo 4 - Estudio de dosis ascendente

[0240] Se realizó un estudio de dosis única ascendente aleatorizado, con doble ocultación, controlado por placebo para examinar la seguridad, tolerabilidad y FC de dosis orales únicas ascendentes de 22, 33 y 50 mg del compuesto de fórmula (I) en voluntarios sanos después de una comida calórica convencional, y una dosis oral única de 40 mg del compuesto de fórmula (I) se sometió a ensayo en voluntarios sanos en condiciones de ayuno. Un total de 32 sujetos recibieron el compuesto de fórmula (I) (n = 24) o placebo (n = 8).

[0241] Los resultados del estudio mostraron que el compuesto de fórmula (I) en dosis de hasta 40 mg en condiciones de ayuno y 50 mg en condiciones de alimentación era seguro y bien tolerado. No se notificaron efectos adversos graves. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento que se notificaron como posiblemente relacionados con el compuesto de fórmula (I) fueron náuseas leves (22 mg), cefalea leve (50 mg) y cefalea moderada asociada a vómitos (50 mg). No hubo cambios clínicamente significativos en las constantes vitales, el laboratorio o los parámetros de ECG entre el grupo de placebo y los que recibieron el compuesto de fórmula (I).

[0242] En el intervalo de dosis investigado de 22 a 50 mg (factor de aumento de 2,27) después de un desayuno normalizado, el compuesto de fórmula (I) mostró una FC proporcional a la dosis con un aumento de 2,37 veces y 2,39 veces para la Cmáx media y ABC<0-24 h>, respectivamente. La administración del compuesto de fórmula (I) después de un desayuno normalizado dio como resultado una disminución del 40-50 % en la C<máx>, pero el ABC<inf>no mostró un cambio significativo en comparación con la administración en condiciones de ayuno. La concentración plasmática C<12 h>y C<24 h>para el compuesto de fórmula (I) fue mayor en condiciones de alimentación, lo que es indicativo de efectos favorables en el tratamiento profiláctico.

[0243] Ejemplo 5: Interacción fármaco-fármaco

[0244] Se realizó un ensayo cruzado de interacción fármaco-fármaco de secuencia única, abierto, para evaluar el efecto de dosis múltiples de itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, en estado estacionario sobre la FC de una dosis única del compuesto de fórmula (I) en sujetos sanos. Además, el ensayo se realizó para evaluar la seguridad y tolerabilidad del compuesto de fórmula (I) solo y en combinación con dosis múltiples del inhibidor de CYP3A4 itraconazol en sujetos adultos sanos. Trece sujetos sanos se inscribieron y completaron el estudio.

[0245] Durante el estudio, el Día 1, todos los sujetos recibieron una dosis oral única de 12 mg del compuesto de fórmula (I) 0,5 horas después de terminar un desayuno convencional. El Día 3, los sujetos recibieron 200 mg de itraconazol dos veces al día, con aproximadamente 12 horas entre administraciones, una hora antes del comienzo de una comida convencional. Del Día 4 al 8, los sujetos recibieron dosis orales una vez diarias de 200 mg de itraconazol una hora antes del comienzo de una comida convencional. En la mañana del Día 7, los sujetos recibieron una dosis única de 12 mg del compuesto de fórmula (I) 0,5 horas después de terminar un desayuno convencional. Por lo tanto, la ingestión del compuesto de fórmula (I) el Día 1 y el Día 7 tuvo lugar en condiciones de alimentación.

[0246] Las concentraciones plasmáticas del compuesto de fórmula (I) se determinaron antes de la dosis y durante un período de evaluación de 48 horas después de la dosificación del compuesto de fórmula (I) los Días 1 y 7. Las concentraciones plasmáticas valle de itraconazol se determinaron tomando muestras de plasma antes de la dosis los Días 4 - 7, para documentar la exposición al itraconazol. Se descubrió que los niveles de concentración plasmática media de itraconazol antes de la dosis (C<valle>) aumentaron gradualmente del Día 4 (386 ± 82,2 ng/ml) al Día 7 (597 ± 178 ng/ml). Se realizaron observaciones similares para los niveles de concentración plasmática media de hidroxiitraconazol antes de la dosis (C<valle>), que aumentaron gradualmente del Día 4 (730 ± 93,5 ng/ml) al Día 7 (1187 ± 213 ng/ml). Estos valores son coherentes con los datos publicados anteriormente de Hardin et al. (Pharmacokinetics of itraconazole following oral administration to normal volunteers; Antimicrob Agents Chemother. 32(9): 1310-1313, 1988).

[0247] La administración de dosis orales únicas de 12 mg del compuesto de fórmula (I) el Día 1 y el Día 7 fue bien tolerada y no se notificaron acontecimientos adversos relacionados. La coadministración de itraconazol dio como resultado una C<máx>2,2 veces mayor y un ABC<último>12 veces mayor en comparación con una ingestión oral única de 12 mg del compuesto de fórmula (I) sin itraconazol. La mediana de t<máx>cambió de 0,50-1,00 h cuando el compuesto de fórmula (I) se tomó solo a 3,00-4,00 h cuando se coadministró itraconazol con el compuesto. La semivida terminal media del compuesto de fórmula (I) aumentó de 4,31 h cuando el compuesto se administró solo a 41,3 h cuando se coadministró itraconazol con el compuesto. Todos estos hallazgos están en línea con datos in vitro que muestran que el compuesto de fórmula (I) es un sustrato de CYP3A4.

[0248] Esencialmente, la duración del efecto del compuesto de fórmula (I) mejora significativamente en presencia de un inhibidor de CYP3A4 en comparación con la administración del compuesto solo. Esta mayor duración del efecto del compuesto de fórmula (I) es muy ventajosa en la aplicación terapéutica ya que puede reducir notablemente la carga de tratamiento de los pacientes en que puede reducirse drásticamente la frecuencia de las administraciones y/o la dosis.

[0249] Las características de la presente invención descritas en la memoria descriptiva y/o las reivindicaciones pueden ser, tanto por separado como en cualquier combinación de las mismas, material para realizar la invención en diversas formas de la misma.

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo,

para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE, en donde dicho compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administran por vía oral al menos una vez en una dosis de hasta 100 mg.

2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el angioedema es angioedema hereditario (AEH), angioedema adquirido (AEA), angioedema idiopático no histaminérgico, angioedema alérgico, angioedema inducido por fármacos o angioedema de causa no identificada.

3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde el método de tratamiento del AE es un tratamiento a demanda de un ataque agudo de AE.

4. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administran una vez, dos veces o tres veces.

5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, en donde el compuesto se administra como una dosis única o como al menos dos dosis en un intervalo de dosificación con al menos 2 a 12 horas entre la primera dosificación y la al menos segunda dosificación en dicho intervalo de dosificación.

6. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el uso es el tratamiento profiláctico del AE, preferentemente el tratamiento profiláctico del AEH.

7. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el compuesto se administra una vez al día, al menos dos veces al día, o en un intervalo de dosificación, en donde cada dosis está espaciada al menos dos días.

8. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 6 o 7, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administran a una dosis diaria equivalente a una cantidad del compuesto de al menos 0,1 mg, al menos 0,5 mg, al menos 1 mg, al menos 2 mg, al menos 5 mg, al menos 10 mg, al menos 20 mg, al menos 30 mg, al menos 40 mg, al menos 50 mg, al menos 60 mg, al menos 70 mg, al menos 80 mg, al menos 90 mg o al menos 100 mg.

9. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, se administra como una forma farmacéutica unitaria que se selecciona de una solución, una dispersión, una suspensión y una forma farmacéutica oral sólida.

10. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con una

cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde se coadministra al menos un agente terapéutico adicional.

11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor de CYP3A4, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

12. Un kit que contiene: (i) una composición de forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; y (ii) una composición de forma farmacéutica unitaria que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de CYP34A, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

13. El kit de la reivindicación 12 para su uso como un medicamento.

14. El kit de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento profiláctico del angioedema (AE) o en un método de tratamiento del AE.