ES3061775T3 - Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof - Google Patents

Prodrugs of ketamine, compositions and uses thereof

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ES3061775T3 ES19738848T ES19738848T ES3061775T3 ES 3061775 T3 ES3061775 T3 ES 3061775T3 ES 19738848 T ES19738848 T ES 19738848T ES 19738848 T ES19738848 T ES 19738848T ES 3061775 T3 ES3061775 T3 ES 3061775T3
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Jia-Ning Xiang
Xuesong Xu
Wai-Si Eng
Hao-Wei Shih
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XWPharma Ltd
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Xw Lab Inc
XW Laboratories Inc Cayman Islands
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Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Profármacos de ketamina, composiciones y usos de los mismos
[0003] Campo de la invención
[0004] Esta invención se refiere al campo de la tecnología farmacéutica y, más específicamente, se refiere a profármacos de (S)- o (R)-ketamina, incluida la ketamina marcada isotópicamente, composiciones y usos de los mismos. Más específicamente, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden usarse como antagonistas del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato), para tratar, prevenir o disminuir un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central relacionada con el receptor de NMDA, y las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento también tienen funciones de prevención, tratamiento o disminución de una enfermedad relacionada con el receptor de NMDA. Más particularmente, las enfermedades relacionadas incluyen depresión y dolor.
[0005] Antecedentes de la invención
[0006] Los antidepresivos son terapias del sistema nervioso central que se utilizan para tratar enfermedades tales como el trastorno depresivo mayor (MDD), el trastorno distímico y el trastorno afectivo estacional. El MDD, también conocido como depresión clínica, es una afección que dura dos semanas o más e interfiere con la capacidad de una persona para realizar tareas diarias y disfrutar de actividades que anteriormente le daban placer.
[0007] El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el cerebro. Al igual que el neurotransmisor clásico, el glutamato se libera de las células nerviosas, se une a los receptores y se elimina mediante transportadores de recaptación. Los sistemas receptores de glutamato son muy complejos y pueden segregarse en varios subtipos de receptores distintos de acuerdo con sus propiedades moleculares y farmacológicas. La mayoría de los estudios clínicos en múltiples indicaciones del CNS se han centrado en fármacos que modulan la función del glutamato a través de los receptores NMDA. El glutamato y sus subtipos de receptores juegan un papel fundamental en la plasticidad sináptica e impactan en los procesos humanos básicos del estado de ánimo, la cognición y la recompensa. Las funciones adicionales incluyen efectos neurodesarrolladores y neurotróficos, así como neurodegeneración.
[0008] La ketamina se clasifica como un antagonista del receptor NMDA, aunque su perfil farmacológico es complejo y se une a numerosos receptores. Fue aprobado por primera vez por la FDA de EE. UU. hace 50 años como anestésico general. Químicamente, la ketamina es una mezcla racémica de(R)-y (S)-ketamina. En 1998, se aprobó la (S)-ketamina en la UE para la anestesia general. El documento WO2004/045601A1 da a conocer profármacos de norketamina y ketamina/norketamina, y métodos de su uso y analgésicos.
[0009] La ketamina a dosis repetidas es una posible estrategia de continuación de antidepresivos para pacientes que muestran una respuesta inicial a la infusión de ketamina. La dosis repetida de ketaminai.v.durante dos semanas (seis infusiones) en diez pacientes con TRD que no respondieron a una media de ocho antidepresivos en su vida condujo a una reducción media del 85 % en la puntuación MADRS (escala de calificación de depresión de Mongomery-Asberg) después de la sexta infusión.
[0010] A pesar del efecto eficaz de la ketamina a través de la infusióni.v.y su posición ventajosa en comparación con otros fármacos en el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento, este régimen de dosificación requiere que los pacientes obtengan el tratamiento en clínicas. La ketamina se ha estudiado en humanos para evaluar su biodisponibilidad oral. Se encontró que la ketamina solo mostró un 17 % de biodisponibilidad oral en el hombre como resultado de un extenso metabolismo de primer paso, lo que le impide desarrollar un régimen oral. Además, los efectos secundarios de la ketamina podrían estar asociados con una Cmáx alta después de la dosificación en bolo.
[0011] Para superar las deficiencias farmacocinéticas de la ketamina, se utilizará el enfoque del profármaco para identificar derivados de ketamina factibles que puedan mejorar significativamente el perfil farmacocinético de la ketamina mediante administración oral. Una formulación de liberación sostenida puede ser deseable para eliminar el pico y el valle de la concentración plasmática del fármaco con el fin de evitar posibles efectos secundarios.Sumario de la invención
[0012] La siguiente es solo una descripción general de algunos aspectos de la presente invención, pero no se limita a los mismos. La presente invención proporciona compuestos y composiciones farmacéuticas, que modulan y antagonizan el receptor de NMDA. Los compuestos y / o composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser para su uso en el tratamiento de determinados trastornos o una enfermedad relacionada con el receptor de NMDA en un paciente, que incluyen, depresión y dolor.
[0013] Específicamente, en un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de A-3, A-4, A-20, A-37, A-51, A-55 y A-58:
[0015]
[0018]
[0021]
[0024]
[0027]
[0030]
[0033]
[0035] En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de uno cualquiera de los siguientes compuestos:
[0036]
[0039]
[0041] En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención.
[0042] En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de uno o más seleccionados entre el dolor, la depresión y un trastorno o enfermedad neurológica del sistema nervioso central.
[0043] Cualquier realización dada a conocer en el presente documento puede combinarse con otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí, aunque las realizaciones se describen en diferentes aspectos de la invención. Además, cualquier característica técnica en una realización puede aplicarse a la característica técnica correspondiente en otras realizaciones siempre que no sean contradictorias entre sí, aunque las realizaciones se describen en diferentes aspectos de la invención.
[0044] Lo anterior simplemente resume determinados aspectos dados a conocer en el presente documento y no pretende ser de naturaleza limitativa. Estos aspectos y otros aspectos y realizaciones se describen con más detalle a continuación.
[0045] Descripción detallada y realizaciones particulares
[0046] La mayoría de los nombres químicos se generaron usando la nomenclatura IUPAC en el presente documento. Algunos nombres químicos se generaron usando diferentes nomenclaturas o nombres alternativos o comerciales conocidos en la técnica. En el caso de conflicto entre nombres y estructuras, prevalecen las estructuras.
[0047] Definiciones y terminología general
[0048] Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. La invención pretende cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones. Un experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que podrían usarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos en el presente documento. En el caso de que una o más de las bibliografías, patentes y materiales similares a los que se hace referencia difieran o contradigan esta solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a, términos definidos, uso de términos, técnicas descritas o similares, esta solicitud controla.
[0049] Se aprecia además que determinadas características de la invención, que, por claridad, se describen en el contexto de realizaciones independientes, también pueden proporcionarse en combinación en una única realización. Por el contrario, varias características de la invención que, por brevedad, se describen en el contexto de una única realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
[0050] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0051] Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para los fines de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Manual de Química y Física, 75ª Ed.1994. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry" por Michael B. Smith y Jerry March, John Wiley & Sons, Nueva York: 2007.
[0052] Como se usa anteriormente, y a lo largo de esta divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados. Si falta una definición, prevalece la definición convencional conocida por un experto en la técnica. Si una definición proporcionada en el presente documento entra en conflicto o es diferente de una definición proporcionada en cualquier publicación citada, prevalece la definición proporcionada en el presente documento.
[0053] Como se usa en el presente documento, los términos “que incluye”, “que contiene” y “que comprende” se usan en su sentido abierto, no limitante.
[0054] Como se usa en el presente documento, las formas en singular “un”, “una” y “el/la” incluyen referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.
[0055] Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en el presente documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento pretende referirse al valor dado real, y también pretende referirse a la aproximación a dicho valor dado que se inferiría razonablemente basándose en la experiencia habitual en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y / o de medición para dicho valor dado. Siempre que se da un rendimiento como porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la que se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
[0056] El término "opcional" u "opcionalmente" se refiere a que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre.
[0057] La expresión “opcionalmente sustituido” y “no sustituido o sustituido” pueden usarse de manera intercambiable en el presente documento, lo que significa que la estructura no está sustituida o está sustituida por uno o más sustituyentes dados a conocer en el presente documento, en donde la sustitución se produce en cualquier sitio de valencia permisible y razonable de estructuras o grupos proporcionados en el presente documento.
[0058] En general, el término “sustituido” se refiere al reemplazo de uno o más radicales de hidrógeno en una estructura o grupo dado con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un sustituyente puede tener un sustituyente en cada posición sustituible y razonable del grupo. Cuando más de una posición en una estructura dada puede sustituirse con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes dados a conocer en el presente documento incluyen, pero no se limitan a D, F, Cl, Br, I, -N3, -CN, -NO<2>, -OH, -SH, -NH<2>, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo y similares.
[0059] Definiciones químicas
[0060] Como se usa en el presente documento, “alquilo” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2,2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4-metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2,2-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1-butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo y similares, y grupos alquilo más largos, tales como heptilo, octilo y similares. En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos dados a conocer en el presente documento se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo C<1-6>" pretende específicamente describir individualmente metilo, etilo, alquilo C<3>, alquilo C<4>, alquilo C<5>y alquilo C<6>.
[0061] El término “D” se refiere a un único átomo de deuterio.
[0062] El término “alquenilo” se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un carbono-carbono, enlace doble sp2, e incluye radicales que tienen orientaciones “cis” y“trans”, o alternativamente, orientaciones “E” y“Z”. El radical alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
[0063] El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace sp carbono-carbono, en donde el radical alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
[0064] El término "halógeno" o "halo" se usan indistintamente en esta invención, y se refiere a fluoro (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
[0065] El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido al resto molecular original a través de un átomo de oxígeno. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alcoxi contiene 1-12 átomos de carbono. En una realización, un grupo alquilo contiene 1-6 átomos de carbono. En otra realización, el grupo alcoxi contiene 1-4 átomos de carbono. En todavía otra realización, el grupo alcoxi contiene 1-3 átomos de carbono. El grupo alcoxi puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes dados a conocer en el presente documento. Como se usa en el presente documento, “alcoxialquilo” significa -(alquilenil)-O-(alquilo), en donde cada “alquilo” es independientemente un grupo alquilo definido anteriormente.
[0066] "Arilo" significa un grupo aromático mono, bi o tricíclico, en donde todos los anillos del grupo son aromáticos. Para sistemas bi- o tricíclicos, los anillos aromáticos individuales se fusionan entre sí. Los grupos arilo de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftaleno y antraceno.
[0067] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, en donde el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de tales grupos incluyen, pero no se limitan a -CF<3>, -CF<2>CF<3>, -CH2CF2CHF2 y similares. En una realización, “haloalquilo” se refiere a un haloalquilo C<1-4>inferior, en donde el “haloalquilo C<1-4>” incluye haloalquilo C<1-4>sustituido con flúor, haloalquilo C<1-4>sustituido con cloro, haloalquilo C<1-4>sustituido con bromo, haloalquilo C<1-4>sustituido con yodo y similares. Específicamente, haloalquilo C<1-4>sustituido con flúor incluye-CH<2>F, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>Cl, -CHCl<2>, -CCl<3>, -CH<2>Br, -CHBr<2>, -CBr<3>, -CH<2>CH<2>F, -CH<2>CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CF<2>CH<2>F, -CF<2>CHF<2>, -CF<2>CF<3>, -CHFCF<3>, -CHFCHF<2>, -CHFCH<2>F, -CH<2>CH<2>CF<3>, -CH<2>CF<2>CHF<2>y similares. El haloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento.
[0068] El término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos amino, en donde el grupo alquilo es como se define en el presente documento, y el grupo amino está opcionalmente sustituido.
[0069] La expresión "alquilo sustituido con hidroxi" o "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos hidroxi, en donde el grupo alquilo es como se define en el presente documento. Algunos ejemplos no limitantes de dicho grupo incluyen, pero no se limitan a hidroximetilo, hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo y similares. El término “deuterio” como se usa en el presente documento significa un isótopo estable de hidrógeno que tiene un protón y un neutrón.
[0070] Los términos “carbociclilo” y “carbociclo” como se usan indistintamente en el presente documento, se refieren a un anillo monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico, que está saturado o contiene uno o más grados de insaturación, pero no puede existir un anillo aromático en el grupo carbociclilo.
[0071] El término “hidroxi” significa un grupo -OH.
[0072] Los términos "heterociclilo" y "heterociclo", como se usan indistintamente en el presente documento, se refieren a un anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente o multivalente que contiene 3-12 átomos de carbono, en donde cada uno o más átomos en el anillo se reemplaza independientemente con heteroátomo, el heteroátomo es como se define en el presente documento, y el anillo puede estar saturado o contiene uno o más grados de insaturaciones, pero un anillo aromático no puede existir en el anillo aromático.
[0073] El término “cicloalquilo” se refiere a un anillo saturado monovalente o multivalente que tiene de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo como un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico.
[0074] Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de grupos heteroarilo y cicloalquilo enumeradas o ilustradas anteriormente no son exhaustivas, y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
[0075] Como se describe en el presente documento, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes, o como se ejemplifica mediante clases, subclases y especies particulares de la invención.
[0076] Como se usa en el presente documento, el término “sustituido” significa que el grupo o resto especificado porta uno o más sustituyentes adecuados. Como se usa en el presente documento, el término “no sustituido” significa que el grupo especificado no porta sustituyentes. Como se usa en el presente documento, la expresión “opcionalmente sustituido” significa que el grupo especificado no está sustituido o está sustituido por el número especificado de sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución ocurra en cualquier posición permitida por valencia en el sistema.
[0077] Como se usa en el presente documento, la expresión “uno o más sustituyentes” indica un número máximo posible de sustitución(es) que puede(n) producirse en cualquier posición permitida por valencia en el sistema. En una determinada realización, uno o más sustituyentes significa 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. En otra realización, uno o más sustituyentes significan 1, 2 o 3 sustituyentes.
[0078] Se asume que cualquier átomo que se represente en el presente documento con una valencia insatisfecha tiene el número suficiente de átomos de hidrógeno para satisfacer la valencia del átomo.
[0079] Cuando cualquier variable (por ejemplo, alquilo, alquilenilo, heteroarilo, R<1>, R<2>, o R<a>) aparece en más de un lugar en cualquier fórmula o descripción proporcionada en el presente documento, la definición de esa variable en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
[0080] Los intervalos numéricos, como se usan en el presente documento, pretenden incluir números enteros secuenciales. Por ejemplo, un intervalo expresado como "de 0 a 4" o "0-4" incluye 0, 1, 2, 3 y 4, mientras que un intervalo expresado como "10-20 %" incluye 10%, 11 %, 12 %, 13 %, 14 %, 15 %, 16 %, 17 %, 18 %, 19 % y 20 %. De manera similar, también se pretende que los intervalos numéricos incluyan números enteros fraccionarios secuenciales. Por ejemplo, un intervalo expresado como "l-2 %" incluiría 1,0 %, 1,1 %, 1,2 %, 1,3%, 1,4 %, 1,5 %, 1,6 %, 1,7 %, 1,8 %, 1,9 % y 2,0 %.
[0081] Cuando se muestra un resto multifuncional, el punto de unión al núcleo se indica mediante una línea o guion. Por ejemplo, ariloxi- se refiere a un resto en donde un átomo de oxígeno es el punto de unión a la molécula central mientras que el arilo se une al átomo de oxígeno.
[0082] Definiciones adicionales
[0083] Como se usa en el presente documento, el término “sujeto” abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero no se limitan a, cualquier miembro de la clase de mamíferos: seres humanos, primates no humanos tales como chimpancés y otras especies de simios y monos; animales de granja como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; y animales de laboratorio incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas, y similares. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, pero no se limitan a, aves, peces y similares. En una realización de la presente invención, el mamífero es un humano.
[0084] "Paciente" incluye tanto a humanos como a animales.
[0085] El término "inhibidor" se refiere a una molécula tal como un compuesto, un fármaco, un activador enzimático o una hormona que bloquea o interfiere de otro modo con una actividad biológica particular.
[0086] El término “modulador” se refiere a una molécula, tal como un compuesto de la presente invención, que aumenta o disminuye, o afecta de otro modo a la actividad de una proteína, receptor y / o canales iónicos dados.
[0087] Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refieren a una cantidad suficiente del agente para proporcionar el resultado biológico deseado. Ese resultado puede ser la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o afección médica, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para uso terapéutico es la cantidad de un compuesto, o de una composición que comprende el compuesto, que se requiere para proporcionar un cambio clínicamente relevante en un estado de enfermedad, síntoma o afección médica. Un experto en la técnica puede determinar una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual usando experimentación rutinaria. Por lo tanto, la expresión “cantidad eficaz” generalmente se refiere a la cantidad para la cual la sustancia activa tiene un efecto terapéuticamente deseado.
[0088] Como se usa en el presente documento, los términos “tratar” o “tratamiento” abarcan tanto el tratamiento “preventivo” como el “curativo”. El tratamiento "preventivo" pretende indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, la supresión de los síntomas que pueden aparecer o la reducción del riesgo de desarrollo o recurrencia de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad, síntoma o afección existente. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir que se produzcan síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o enfermedad, causar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
[0089] Como se usa en el presente documento, debe entenderse que los términos "administración de y" administrar un" compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención, composición farmacéutica que comprende un compuesto o un profármaco de un compuesto de la invención a un individuo que lo necesita. Se reconoce que un experto en la técnica no limitante puede tratar a un paciente que padece actualmente trastornos neurológicos y psiquiátricos o mediante el tratamiento profiláctico de un paciente que padece los trastornos con una cantidad eficaz del compuesto de la presente invención.
[0090] El término “composición” como se usa en el presente documento pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el (los) principios(s) activo (s) y el (los) ingrediente(s) inerte (s) que componen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes, o de los otros tipos de reacciones o interacciones tales como para causar la disociación de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
[0091] Descripciones químicas adicionales
[0092] Cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar compuestos que tienen estructuras representadas por la fórmula estructural, así como determinadas variaciones o formas. Por ejemplo, los compuestos de cualquier fórmula proporcionada en el presente documento pueden tener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se considera que todos los estereoisómeros, incluidos los isómeros ópticos, enantiómeros y diastereómeros, de los compuestos de la fórmula general, y mezclas de los mismos, se encuentran dentro del alcance de la fórmula. Además, determinadas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeroscisytrans), como tautómeros o como atropisómeros. Todas estas formas isoméricas, y mezclas de las mismas, se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención. Por lo tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas tautoméricas o atropisoméricas y mezclas de las mismas.
[0093] "Estereoisómero" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los estereoisómeros incluyen enantiómero, diastereómeros, confórmero (rotámero), isómero geométrico (cis / trans), atropisómero, etc.
[0094] “Quiral” se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponibilidad del compañero de imagen especular, mientras que el término “aquiral” se refiere a moléculas que son superponibles en su compañero de imagen especular.
[0095] "Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0096] “Diastereómero” se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales o actividades biológicas. Una mezcla de diastereómeros puede separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía tal como HPLC.
[0097] Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento generalmente siguen a S. P Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994.
[0098] Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L, oRyS,se usan para denotar la configuración absoluta de la molécula sobre su (s) centro(s) quiral (es). Los prefijosdylo (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, donde (-) olsignifican que el compuesto es levógiro. Un compuesto prefijado con (+) odes dextrorrotatorio. Un estereoisómero específico puede denominarse enantiómero, y una mezcla de dichos estereoisómeros se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina una mezcla racémica o un racemato, que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
[0099] Cualquier átomo asimétrico (por ejemplo, carbono o similar) de los compuestos dados a conocer en el presente documento puede estar en configuración racémica o enantioméricamente enriquecida, por ejemplo, la configuración(R)-, (S)-o(R,S)-. En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos el 50 % de exceso enantiomérico, al menos el 60 % de exceso enantiomérico, al menos el 70 % de exceso enantiomérico, al menos el 80 % de exceso enantiomérico, al menos el 90 % de exceso enantiomérico, al menos el 95 % de exceso enantiomérico, o al menos el 99 % de exceso enantiomérico en la configuración(R)-o (S)-.
[0100] Dependiendo de la elección de los materiales de partida y los procedimientos, los compuestos pueden estar presentes en forma de uno de los posibles estereoisómeros o como mezclas de los mismos, tales como racematos y mezclas de diastereoisómeros, dependiendo del número de átomos de carbono asimétricos. Los isómeros(R)-y (S)- ópticamente activos pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede tener la configuraciónEoZ.Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, un sustituyente cicloalquilo puede tener una configuracióncisotranscon respecto a otro sustituyente del mismo marco cicloalquilo.
[0101] Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros, enantiómeros, diastereómeros geométricos puros o sustancialmente puros, por ejemplo, mediante cromatografía y / o cristalización fraccionada. Cualquier racemato resultante de productos finales o intermedios puede resolverse en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos. Los productos racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) usando un adsorbente quiral. Los enantiómeros preferidos también pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques,et al.,Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981);Principles of Asymmetric Synthesis(2ª Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, Reino Unido, 2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ, de Notre Dame Press, Notre Dame, EN 1972); Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G. Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2007).
[0102] Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias físico-químicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral, tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher, o formación de una mezcla de sales diastereoméricas), separando los diastereómeros y convirtiendo(por ejemplo, hidrolizando o desalando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Los enantiómeros también pueden separarse mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
[0103] Los compuestos de la invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables, que también están dentro del alcance de la presente invención. Una "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un ácido o base libre de un compuesto de la presente invención que no es tóxica, es fisiológicamente tolerable, es compatible con la composición farmacéutica en la que se formula y, por lo demás, es adecuada para la formulación y / o administración a un sujeto. Se entiende que la referencia a un compuesto en el presente documento incluye la referencia a una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto a menos que se indique lo contrario. Las sales compuestas incluyen sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto dado contiene tanto un resto básico, como, por ejemplo, piridina o imidazol, como un resto ácido, como, por ejemplo, ácido carboxílico, un experto en la técnica reconocerá que el compuesto puede existir como un zwitterión (“sal interna”); dichas sales se incluyen en el término “sal” tal y como se usa en el presente documento. Las sales de los compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto heterocíclico tetracíclico con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
[0104] Las sales de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato ("mesilato"), etanosulfonato, bencenosulfonato,p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1,1’-metilen-bis(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion acetato, un ion succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier resto orgánico o inorgánico que estabilice la carga en el compuesto original. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos en los que múltiples átomos cargados forman parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
[0105] Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartrato, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
[0106] Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilaminas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
[0107] Además, los ácidos y bases que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos se discuten, por ejemplo, por P. Stahlet al,Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Bergeet al,Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Andersonet al,The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, disponible en la FDA).
[0108] Además, cualquier compuesto descrito en el presente documento pretende referirse también a cualquier forma no solvatada, o un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, y mezclas de los mismos, incluso si dichas formas no se enumeran explícitamente. "Solvato" significa una asociación física de un compuesto de la invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto solvatos en fase de disolución como solvatos aislables. Los solvatos adecuados incluyen aquellos formados con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. En algunas realizaciones, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos.
[0109] Uno o más compuestos de la invención pueden convertirse opcionalmente en un solvato. Los métodos para la preparación de solvatos son generalmente conocidos. Así, por ejemplo, M. Cairaet al, J. Pharmaceutical Sci., 93(3), 601-611 (2004) describe la preparación de los solvatos del antifúngico fluconazol en acetato de etilo, así como a partir de agua. Preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares se describen por E. C. van Tonderet al, AAPS PharmSciTechours., 5(1), artículo 12 (2004); y A. L. Bingham et al, Chem. Commun., 603-604 (2001). Un procedimiento habitual, no limitante, implica disolver el compuesto de la invención en una cantidad adecuada del disolvente (disolvente orgánico o agua o una mezcla de los mismos) a una temperatura superior a la ambiente y enfriar la disolución a una velocidad suficiente para formar cristales que luego se aíslan por métodos estándar. Las técnicas analíticas tales como, por ejemplo, espectroscopía infrarroja, muestran la presencia del disolvente (o agua) en los cristales como un solvato (o hidrato).
[0110] La presente divulgación también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos , y los metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos para su uso en el tratamiento de uno o más seleccionados del dolor, la depresión y un trastorno o enfermedad neurológica del sistema nervioso central. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto o sal del mismo. Los metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertoliniet al., J. Med. Chem.1997,40,2011-2016; Shanet al., J. Pharm. Sci.1997,86 (7),765-767; Bagshawe,Drug Dev. Res.1995,34,220-230; Bodor,Adv. Drug Res.1984,13,255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenet al.,eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
[0111] Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas proporcionadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl y<125>I, respectivamente. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (por ejemplo, con<14>C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo,<2>H o<3>H), técnicas de detección o formación de imágenes [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada de emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto marcado con<18>F o<11>C puede ser particularmente adecuado para estudios de PET o SPECT. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir,<2>H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la semividain vivoo reducción de los requisitos de dosificación. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
[0112] Se pretende que el uso de los términos "sal", "solvato", "polimorfo" y similares, con respecto a los compuestos descritos en el presente documento se aplique igualmente a las formas de sal, solvato y polimorfo de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, atropisómeros y racematos de los compuestos de la invención.
[0113] Descripción de los compuestos de la invención
[0114] Se proporcionan en el presente documento profármacos de (S)- o (R)-ketamina, que incluyen ketamina marcada isotópicamente, composiciones y usos de los mismos. Más específicamente, los compuestos dados a conocer en el presente documento como profármacos de (S)- o (R)-ketamina, incluida la ketamina marcada isotópicamente, pueden ser antagonistas del receptor de NMDA para su uso en el tratamiento, la prevención o la disminución de un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central relacionada con el receptor de NMDA, y las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento también son para su uso en la prevención, el tratamiento o la disminución de una enfermedad relacionada con el receptor de NMDA. Los compuestos proporcionados en el presente documento tienen la estructura de la fórmula (IVa) o (IVb), o un estereoisómero, unN-óxido, un solvato, un metabolito, una sal farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo:
[0115]
[0118] en donde R<4>es independientemente alquilo, arilo, azaarilo, carbociclilo o heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene uno o más O o N, mientras que R<3>es H o alquilo sustituido o no sustituido; y X es -CH3 o -CD3.
[0119] R<3>puede ser H o alquilo C<1-6>.
[0120] R<4>puede ser alquilo C<1-6>, aminoalquilo C<1-6>, hidroxialquilo C<1-6>, -R<4a>NCOR<4b>, -R<4a>OCOR<4b>, -
[0122] R<4a>S(O)n2R<4b>, heterociclilo C<1-6>, azaarilo
[0124]
[0125] en donde R<4>está opcionalmente sustituido con alquilo C<1-6>, -NH2, oxo(=O), hidroxialquilo C<1-6>, o
[0128]
[0130]
dado que alquilo C<1-6>está sustituido con
[0131] en donde R<4a>es alquilo C<1-6>, R<4b>es alquilo C<1-6>o haloalquilo C<1-6>;
[0132] R<4c>es bencilo, R<4d>es H, o R<4c>y R<4d>, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un heterociclilo C5-6; y
[0133] n2 es 0,1 o 2.
[0135]
[0136] heterociclilo C<1-6>puede ser o
[0138]
[0139] azaarilo C1-5 puede ser
donde
está opcionalmente sustituido con uno o más metilo o -NH2., o la combinación de los mismos.
[0140]
[0141] En un aspecto, un compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
[0142]
[0145]
[0148]
[0151]
[0154]
[0157]
[0159] En otro aspecto, un compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:
[0160]
[0163] Los compuestos mostrados anteriormente pueden existir en diferentes formas tautoméricas, y todos estos tautómeros se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
[0165] LosN-óxidos de los compuestos dados a conocer en el presente documento también están dentro del alcance de la invención. LosN-óxidos de los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse por oxidación de la base de nitrógeno correspondiente usando un agente oxidante convencional (tal como peróxido de hidrógeno) en presencia de un ácido tal como ácido acético a una temperatura elevada, o por reacción con un perácido tal como ácido peracético en un disolvente adecuado, por ejemplo, DCM, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o DCM con ácido 3-cloroperoxibenzoico.
[0166] Además, cuando los compuestos dados a conocer en el presente documento forman hidratos o solvatos, que están dentro del alcance de la invención. De manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables de hidratos y solvatos de los compuestos dados a conocer en el presente documento también están dentro del alcance de la invención.
[0167] Los compuestos pueden existir en forma de sales. En algunas realizaciones, la sal es una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir de un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar formas de ácido libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base apropiada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na, Ca, Mg o K o similares), o haciendo reaccionar formas de base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica del ácido apropiado. Dichas reacciones se llevan a cabo normalmente en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. En general, es deseable el uso de medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, cuando sea posible. Se pueden encontrar listas de sales adecuadas adicionales, por ejemplo, en"Remington's Pharmaceutical Sciences",20ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); y en"Handbook of Pharmaceutical Salts". Properties, Selection, and Use "de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
[0168] Los compuestos de la presente invención son básicos, por lo que las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden formar generalmente procesando un ácido adecuado. El ácido adecuado incluye ácido inorgánico y ácido orgánico farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables representativas incluyen clorhidrato, bromhidrato, nitrato,nitrato, metilnitrato, sulfato, hidrosulfato, sulfamato, fosfato, acetato, glicolato, acetato de fenilo, propionato, butirato, isobutirato, valerato, maleato, hidroximaleato, acrilato, fumarato, malato, tartrato, citrato, salicilato, para-amino salicilato, glicolato, lactato, enantato, ftalato, oxalato, succinato, benzoato, acetoxibenzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, binitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, mandelato, tanato, formiato, estearato, ascorbato, palmitato, oleato, piruvato, pamoato, malonato, laurato, glutarato, glutamato, estolato, mesilato, sulfato de etilo, 2-hidroxiesilato, bencenosulfonato, para-aminobencenosulfonato, para-metilbencenosulfonato y naftaleno-2-sulfonato y similares. Cualquier fórmula proporcionada en el presente documento también pretende representar formas isotópicamente no enriquecidas, así como formas isotópicamente enriquecidas de los compuestos. Los compuestos enriquecidos isotópicamente tienen la estructura representada por la fórmula general de la presente invención, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl y<125>I.
[0169] En otro aspecto, los compuestos de la invención incluyen compuestos enriquecidos isotópicamente como se define en el presente documento, por ejemplo, en los que existen radioisótopos, tales como<3>H,<14>C y<18>F, o en los que existen isótopos no radiactivos, tales como<2>H y<13>C. Dichos compuestos enriquecidos isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con<14>C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo,<2>H o<3>H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución tisular de fármaco o sustrato, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Los compuestos enriquecidos con<18>F son particularmente deseables para estudios de PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención generalmente pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procedimientos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
[0170] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención.
[0171] En una realización, la composición farmacéutica comprende además al menos un portador de excipiente, adyuvante, portador o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
[0172] En una realización, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes terapéuticos adjuntos en una cantidad farmacéuticamente eficaz, y donde el agente terapéutico adjunto es para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central.
[0173] En una realización, el trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central es depresión o dolor.
[0174] En una realización, el agente terapéutico adjunto se selecciona del grupo que consiste en al menos un miembro de litio, un antidepresivo farmacéutico o a base de hierbas, un anticonvulsivo, un estabilizador del estado de ánimo, un agente antipsicótico y una benzodiazepina.
[0175] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el uso del compuesto o la composición farmacéutica para su uso en la prevención, control, tratamiento o la disminución de un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central en un paciente.
[0176] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto o la composición farmacéutica para su uso en la prevención, control, tratamiento o la disminución de un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central en un paciente.
[0177] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto o composición farmacéutica para su uso en un método para prevenir, controlar, tratar o disminuir un trastorno o enfermedad neurológica y psiquiátrica del sistema nervioso central en un paciente, que comprende administrar al paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la composición farmacéutica.
[0178] Composición farmacéutica del compuesto de la invención y preparaciones y administración
[0179] En un aspecto, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que incluye compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Opcionalmente, las composiciones farmacéuticas comprenden además al menos un portador, un adyuvante o un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.
[0180] Los portadores, adyuvantes y excipientes adecuados los conocen bien los expertos en la técnica y se describen en detalle en, por ejemplo, Ansel H. C.et al.,Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (2004) Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia; Gennaro A. R.et al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000) Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia; and Rowe R. C., Handbook of Pharmaceutical Excipients (2005) Pharmaceutical Press, Chicago.
[0181] "Excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en el presente documento significa un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable implicado en dar forma o consistencia a la composición farmacéutica. Cada excipiente debe ser compatible con los otros componentes de la composición farmacéutica cuando se mezcla, de modo que se eviten las interacciones que reducirían sustancialmente la eficacia del compuesto de la invención cuando se administra a un paciente y darían como resultado composiciones farmacéuticamente inaceptables. Además, por supuesto, cada excipiente debe tener una pureza suficientemente alta para que sea farmacéuticamente aceptable.
[0182] Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados variarán dependiendo de la forma de dosificación particular elegida. Además, pueden elegirse excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una función particular que pueden servir en la composición. Por ejemplo, determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación uniformes. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar la producción de formas de dosificación estables. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para facilitar el transporte o llevar el compuesto de la presente invención una vez administrado al paciente desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden elegirse por su capacidad para mejorar el cumplimiento del paciente.
[0183] Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen los siguientes tipos de excipientes: diluyentes, cargas, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, agentes de granulación, agentes de recubrimiento, agentes humectantes, disolventes, codisolventes, agentes de suspensión, emulsionantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes del sabor, agentes colorantes, agentes antiapelmazantes, humectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes que aumentan la viscosidad, antioxidantes, conservantes, estabilizantes, tensioactivos y agentes tamponantes. Un experto en la técnica apreciará que determinados excipientes farmacéuticamente aceptables pueden cumplir más de una función y pueden cumplir funciones alternativas dependiendo de cuánto del excipiente está presente en la formulación y qué otros ingredientes están presentes en la formulación.
[0184] Los expertos en la técnica poseen el conocimiento y la experiencia en la técnica para permitirles seleccionar excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados en cantidades apropiadas para su uso en la invención. Además, hay una serie de recursos que están disponibles para el experto en la técnica que describen excipientes farmacéuticamente aceptables y pueden ser útiles en la selección de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Los ejemplos incluyen Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) y The Handbook of Pharmaceutical Excipients (American Pharmaceutical Association y Pharmaceutical Press).
[0186] En Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2005, ed. D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick y J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York se describen varios portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otra manera de manera perjudicial con cualquier otro(s) componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla dentro del alcance de esta invención.
[0188] El compuesto de la invención se formulará normalmente en una forma de dosificación adaptada para su administración al paciente mediante la vía de administración deseada. Por ejemplo, las formas de dosificación incluyen aquellas adaptadas para (1) administración oral, tales como tabletas, cápsulas, capletas, píldoras, trociscos, polvos, jarabes, elixires, suspensiones, disoluciones, emulsiones, sobres y cápsulas de gelatina (2) administración parenteral tal como disoluciones estériles, suspensiones y polvos para reconstitución; (3) administración transdérmica tal como parches transdérmicos; (4) administración rectal tal como supositorios; (5) inhalación tal como aerosoles, disoluciones y polvos secos; y (6) administración tópica, tales como cremas, ungüentos, lociones, disoluciones, pastas, aerosoles, espumas y geles.
[0190] También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable o un profármaco del mismo. De acuerdo con la presente invención, un derivado o un profármaco farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otro modo en el presente documento, o un metabolito o residuo del mismo.
[0192] En una realización, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse en formas de dosificación oral. En una realización, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse para formas de dosificación por inhalación. En una realización, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse para dosificar formas de administración nasal. En una realización, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse en formas de dosificación transdérmica. En una realización, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse para dosificar formas de administración tópica.
[0194] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como comprimidos comprimidos, triturados de comprimidos, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos comprimidos múltiples o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos con azúcar o recubiertos con película. Las tabletas con recubrimiento entérico son tabletas comprimidas recubiertas con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero que se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los principios activos del entorno ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, fenilsalicilato, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y ftalatos de acetato de celulosa. Las tabletas recubiertas de azúcar son tabletas comprimidas rodeadas por un recubrimiento de azúcar, lo que puede ser beneficioso para cubrir sabores u olores desagradables y para proteger las tabletas de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos que se cubren con una capa fina o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Las tabletas comprimidas múltiples son tabletas comprimidas hechas por más de un ciclo de compresión, incluyendo comprimidos en capas, y comprimidos recubiertas a presión o recubiertas en seco.
[0196] Las formas de dosificación en comprimidos pueden prepararse a partir del principio activo en formas en polvo, cristalinas o granulares, solas o en combinación con uno o más portadores o excipientes descritos en el presente documento, incluyendo aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos y pastillas masticables.
[0198] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse como cápsulas blandas o duras, que pueden prepararse a partir de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula rellena en seco (DFC), consta de dos secciones, una deslizándose sobre la otra, encerrando así completamente el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica mediante la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cápsulas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son aquellos tal como se describen en el presente documento, incluyendo metil- y propil-parabenos, y ácido sórbico. Las formas de dosificación líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento pueden encapsularse en una cápsula. Las formas de dosificación líquidas y semisólidas adecuadas incluyen disoluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen dichas disoluciones pueden prepararse tal como se describe en la patente estadounidense n.º 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también pueden recubrirse como conocen los expertos en la técnica para modificar o mantener la disolución del principio activo.
[0199] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden proporcionarse en formas de dosificación líquidas y semisólidas, que incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en donde un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, un agente emulsionante y un conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservante farmacéuticamente aceptables. Las disoluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un di(alquil inferior) acetal de un aldehído de alquilo inferior, por ejemplo, acetaldehído dietil acetal; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxi, tales como propilenglicol y etanol. Los elixires son disoluciones transparentes, endulzadas e hidroalcohólicas. Los jarabes son disoluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma de dosificación líquida, por ejemplo, una disolución en un polietilenglicol puede diluirse con una cantidad suficiente de un portador líquido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua, para medirse convenientemente para la administración.
[0201] Se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que se puede preparar en una forma de dosificación adaptada para su administración a un paciente por inhalación, por ejemplo, como un polvo seco, un aerosol, una suspensión o una composición en disolución. En una realización, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para la administración a un paciente por inhalación como un polvo seco. En una realización, la invención se refiere a una forma de dosificación adaptada para la administración a un paciente por inhalación como un polvo seco. Las composiciones de polvo seco para administración al pulmón por inhalación comprenden normalmente un compuesto dado a conocer en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un polvo finamente dividido junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables como polvos finamente divididos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables particularmente adecuados para su uso en polvos secos los conocen los expertos en la técnica e incluyen lactosa, almidón, manitol y mono, di y polisacáridos. El polvo finamente dividido puede prepararse, por ejemplo, mediante micronización y molienda. En general, el compuesto de tamaño reducido (por ejemplo, micronizado) puede estar definido por un valor D<50>de aproximadamente 1 a 10 micras (por ejemplo, tal como se mide usando difracción láser).
[0203] Las composiciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del paciente durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo puede administrarse desde el parche mediante iontoforesis tal como se describe generalmente enPharmaceutical Research,3(6), 318 (1986).
[0205] Las composiciones farmacéuticas adaptadas para administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones, pastas, geles, aerosoles o aceites. Los ungüentos, cremas y geles, pueden formularse, por ejemplo, con una base acuosa u oleosa con la adición de un agente espesante y / o gelificante adecuado y/o disolventes. Por lo tanto, tales bases pueden incluir, por ejemplo, agua y/o aceite tal como parafina líquida o un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente tal como polietilenglicol. Los agentes espesantes y agentes gelificantes que pueden usarse según la naturaleza de la base incluyen parafina blanda, estearato de aluminio, alcohol cetoestearílico, polietilenglicoles, lana, cera de abejas, carboxipolimetileno y derivados de celulosa, y / o monoestearato de glicerilo y / o agentes emulsionantes no iónicos.
[0206] Los compuestos dados a conocer en el presente documento también pueden acoplarse a polímeros solubles como portadores de medicamentos dirigidos. Dichos polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol u óxido de polietileno polilisina, sustituidos por radicales palmitoílo. Los compuestos pueden además acoplarse a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-épsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
[0208] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral por inyección, infusión o implante, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial y subcutánea.
[0210] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma de dosificación que sea adecuada para administración parenteral, que incluye disoluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para disoluciones o suspensiones en líquido antes de la inyección. Dichas formas de dosificación se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,
supra).
[0211] Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero sin limitarse a, vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizadores, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes amortiguadores, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes de ajuste del pH y gases inertes.
[0212] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse como formas de dosificación de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
[0213] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden formularse para administración de dosificación única o múltiple. Las formulaciones de dosificación única se envasan en una ampolla, un vial o una jeringa. Las formulaciones parenterales de dosificación múltiple deben contener un agente antimicrobiano a concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, tal como se conoce y se practica en la técnica.
[0214] Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden coformularse con otros principios activos que no alteren la acción terapéutica deseada, o con sustancias que complementen la acción deseada.
[0215] En realizaciones en las que el compuesto o composición es para su uso en un método de tratamiento mediante terapia, los métodos terapéuticos pueden comprender administrar a un paciente que necesita el tratamiento una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención. Cada ejemplo dado a conocer en el presente documento comprende tratar los trastornos o enfermedades anteriores mediante la administración a un paciente que necesita el tratamiento de una cantidad segura y eficaz del compuesto de la invención o la composición farmacéutica que contiene el compuesto de la invención.
[0216] En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo tanto la administración sistémica como la administración tópica. La administración sistémica incluye administración oral, administración parenteral, administración transdérmica y administración rectal. La administración parenteral se refiere a vías de administración distintas a la enteral o transdérmica, y generalmente es por inyección o infusión. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intramuscular y subcutánea. La administración tópica incluye la aplicación a la piel, así como la administración intraocular, ótica, intravaginal, inhalada e intranasal. En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica de este puede administrarse por vía oral. En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica de este puede administrarse mediante inhalación. En una realización adicional, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse por vía intranasal.
[0217] En una realización, el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo puede administrarse una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un periodo de tiempo dado. Por ejemplo, las dosis se pueden administrar una, dos, tres, o cuatro veces al día. En una realización, una dosis se administra una vez al día. En una realización adicional, la dosis se administra dos veces al día. Las dosis pueden administrarse hasta que se logra el efecto terapéutico deseado o indefinidamente para mantener el efecto terapéutico deseado. Los regímenes de dosificación adecuados para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo dependen de las propiedades farmacocinéticas de ese compuesto, tales como absorción, distribución y semivida, que pueden determinarse por el experto en la técnica. Además, los regímenes de dosificación adecuados, incluida la duración de dichos regímenes, para el compuesto de la invención o la composición farmacéutica del mismo dependen del trastorno que se está tratando, la gravedad del trastorno que se está tratando, la edad y el estado físico del paciente que se está tratando, el historial médico del paciente que se va a tratar, la naturaleza de la terapia concurrente, el efecto terapéutico deseado y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del experto en la técnica. Los expertos en la técnica entenderán además que los regímenes de dosificación adecuados pueden requerir un ajuste dada la respuesta de un paciente individual al régimen de dosificación o con el tiempo a medida que cambien las necesidades individuales del paciente.
[0218] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse simultáneamente con, o antes o después de, uno o más de otros agentes terapéuticos. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por separado, por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma composición farmacéutica que los otros agentes.
[0219] Los compuestos proporcionados en el presente documento pueden usarse en combinación con sedante, hipnótico, ansiolítico, antipsicótico, agente ansiolítico, ciclopirrolidona, imidazopiridina, pirazolopirimidinas, tranquilizante menor, agonista y antagonista de melatonina, agente melatoninérgico, benzodiazepina, barbitúrico, antagonista de 5HT-2 y similares. Por ejemplo: adinazolan, alobarbital, alonimid, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, bentazepam, tacitina, brotizolam, bupropión, buspirona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloral betaína, hidrato de cloral, clorodina, clomipramina, clonazepam, domperidona, metaminodiazepóxido, cloretato, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamo, diazepam, clorsalicilamida, ácido divalproico, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, hidroxizina, imipramina, litio, orazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, metilfenobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxezepam, paraaldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, isopropilfenol, protriptilina, quazepam, reclazepam, rolipram, secobarbital, sertralina, suproclona, temazepam, tioridazina, tracazolato, tranilcipromina, trazodona, triazol benzodiazepina, trepipam, tricetamida, fosfato de tricloroetilo, trifluoperazina, trimetozina, trimeprimina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zolpidem y las sales y composiciones de los mismos, y similares. Alternativamente, pueden usarse métodos físicos tales como terapia de luz o estimulación eléctrica durante la administración de los compuestos dados a conocer en el presente documento.
[0220] Además, los compuestos de la invención pueden administrarse como profármacos (que no forman parte de la invención reivindicada). Como se usa en el presente documento, un “profármaco” de un compuesto de la invención es un derivado funcional del compuesto que, tras la administración a un paciente, finalmente libera el compuesto de la invenciónin vivo.La administración de un compuesto de la invención como un profármaco puede permitir al experto en la técnica realizar uno o más de los siguientes: (a) modificar el inicio de la acción del compuestoin vivo;(b) modificar la duración de la acción del compuesto in vivo; (c) modificar el transporte o distribución del compuestoin vivo;(d) modificar la solubilidad del compuestoin vivo;y (e) superar un efecto secundario u otra dificultad encontrada con el compuesto. Los derivados funcionales típicos utilizados para preparar profármacos incluyen modificaciones del compuesto que se escinden química o enzimáticamentein vivo.Tales modificaciones, que incluyen la preparación de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos y carbamatos, las conocen bien los expertos en la técnica.
[0221] Uso de los compuestos y las composiciones farmacéuticas
[0222] Los compuestos o composiciones farmacéuticas dados a conocer en el presente documento son eficaces como antagonistas de los receptores de NMDA para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades de trastornos neurológicos y psiquiátricos relacionados con los receptores de NMDA y pueden ser para su uso en la antagonización de los receptores de NMDA.
[0223] Todas las enfermedades relacionadas con los receptores de NMDA son seleccionables de todos los tipos de trastornos o enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
[0224] En una realización, la enfermedad relacionada con los receptores NMDA comprende depresión, un trastorno de ansiedad, un trastorno de ansiedad, un trastorno afectivo estacional, manía, un trastorno bipolar, trastorno obsesivo-compulsivo, insomnio y fatiga resultantes del jet lag, esquizofrenia mental, convulsión, ataque de pánico, melancolía, adicción al alcohol, adicción a las drogas, alcoholismo, abuso de sustancias, síntomas de abstinencia de adicción a las drogas, insomnio, un trastorno psicótico, epilepsia, somnipatía, trastorno del sueño, síndrome de apnea del sueño, un trastorno alimentario obligatorio, fibromialgia, estrés, obesidad, enfermedad de Parkinson, un trastorno cognitivo, un trastorno de la memoria, síndrome de tensión premenstrual, dolor de cabeza migrañoso, pérdida de memoria, enfermedad de Alzheimer silenciosa o un trastorno relacionado con el envejecimiento normal o patológico.
[0225] Debe entenderse que cualquiera de los síntomas o enfermedades anteriores se promueve o acelera bajo determinadas condiciones ambientales tales como presión o miedo (en donde, la presión puede generarse a partir de una fuente social tal como la presión social o una fuente física tal como la presión física, que comprende la presión generada por el miedo), y los compuestos dados a conocer en el presente documento son particularmente útiles en el tratamiento de síntomas y enfermedades ajustados por este entorno.
[0226] Además de ser para su uso en el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención y las composiciones de los mismos también son para su uso en el tratamiento veterinario de animales tales como animales de compañía, animales exóticos y mamíferos de animales de granja. En otras realizaciones, los animales dados a conocer en el presente documento incluyen caballos, perros y gatos. Como se usa en el presente documento, los compuestos dados a conocer en el presente documento incluyen los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0227] Realizaciones preferidas de la invención
[0228] Procedimientos sintéticos generales
[0229] Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente. Sin embargo, debe entenderse que estas realizaciones simplemente proporcionan un método para poner en práctica la presente invención, y la presente invención no está limitada a estas realizaciones.
[0230] Generalmente, los compuestos dados a conocer en el presente documento pueden prepararse por métodos descritos en el presente documento, en donde los sustituyentes son tal como se definen para la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib) anteriores, excepto cuando se indique lo contrario. Los siguientes esquemas y ejemplos no limitativos se presentan para ejemplificar adicionalmente la invención.
[0231] Los profesionales expertos en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar una serie de otros compuestos dados a conocer en el presente documento, y se considera que métodos alternativos para preparar los compuestos dados a conocer en el presente documento están dentro del alcance dado a conocer en el presente documento. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden variarse los materiales de partida y emplearse etapas adicionales para producir compuestos abarcados por la presente invención, tal como se demuestra mediante los siguientes ejemplos. En algunos casos, puede ser necesaria la protección de determinadas funcionalidades reactivas para lograr algunas de las transformaciones anteriores. En general, dicha necesidad de grupos protectores, así como las condiciones necesarias para unir y eliminar dichos grupos, resultarán evidentes para los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención puede realizarse con éxito mediante modificaciones evidentes para los expertos en la técnica, por ejemplo, protegiendo adecuadamente los grupos interferentes, usando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica distintos de los descritos, y/o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que las condiciones de reacción conocidas o la reacción dada a conocer en la presente invención tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos dados a conocer en el presente documento.
[0232] En los ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se compraron a proveedores comerciales como Aldrich Chemical Company, Arcos Chemical Company, Alfa Aesar Chemical Company y J&K Chemical Company, y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique lo contrario.
[0233] Preparación de compuestos
[0234] Los compuestos de la presente invención, incluyendo sales, ésteres, hidratos o solvatos de los mismos, pueden prepararse usando cualquier técnica de síntesis orgánica conocida y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de numerosas rutas sintéticas posibles.
[0235] Las reacciones para preparar compuestos de la presente invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados, que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, un experto en la técnica puede seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
[0236] Las reacciones pueden controlarse de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de producto puede monitorizarse mediante medios espectroscópicos, tal como espectroscopía de resonancia magnética nuclear (por ejemplo,<1>H o<13>C), espectroscopía infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o mediante métodos cromatográficos tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC), cromatografía líquida-espectroscopía de masas (LCMS) o cromatografía de capa fina (TLC). Los compuestos pueden purificarse por los expertos en la técnica mediante una variedad de métodos, incluyendo cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) ("Purificación de LC-MS preparativa: Improved Compound Specific Method Optimization” Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P Combs J. Combi. Chem.2004, 6(6), 874-883) y cromatografía en sílice de fase normal.
[0237] Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los métodos descritos a continuación. Específicamente, los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse siguiendo las etapas descritas en los ejemplos de esquemas sintéticos generales enumerados a continuación, y las abreviaturas para los reactivos o para los grupos químicos de los reactivos incluidos en los esquemas sintéticos se definen en los ejemplos.
[0238] Generalmente, la síntesis hacia los compuestos que tienen la fórmula (IVa) o (IVb) se puede llevar a cabo de acuerdo con los siguientes métodos sintéticos, pero no se limita a estos métodos descritos. Los siguientes se ilustran para la fórmula (IVA).
[0240]
[0241]
[0242]
[0245] Preparación y caracterización de compuestos de ejemplo
[0246] Los compuestos abarcados en la presente divulgación pueden prepararse mediante diferentes esquemas. A continuación se describen procesos de preparación detallados de 108 compuestos de ejemplo a través de diversos esquemas y también se enumeran los resultados de caracterización.
[0247] A menos que se indique lo contrario, todos los reactivos se compraron a proveedores comerciales sin purificación adicional. Se empleó el secado con disolvente por métodos estándar cuando fue necesario. Las placas utilizadas para la cromatografía de capa fina (TLC) fueron E. Merck silica gel 60F254 (0,24 nm de espesor) prerrevestidas sobre placas de aluminio, y luego visualizadas bajo luz UV (365 nm y 254 nm) o mediante tinción con un 5 % de ácido dodecamolibdofosfórico en etanol y posterior calentamiento. Se realizó cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 200-400) de proveedores comerciales. Los espectros de<1>H-RMN se registraron en un espectrómetro de RMN BRUKER AVANCE III HD 500MHz y BRUKER AVANCE III HD 600MHz a temperatura ambiente. Se utilizó la señal del disolvente como referencia para<1>H-RMN (CDCl<3>, 7,26 ppm; CD<3>OD, 3,31 ppm; DMSO-d6, 2,50 ppm;acetona-d6, 2,05 ppm; D<2>O, 4,79 ppm). Se usaron las siguientes abreviaturas para explicar las multiplicidades: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, s. a = singlete ancho, dd = doble doblete, td = doble doblete triple, dt = doble triplete, dc = doble cuartete, m = multiplete. Otras abreviaturas utilizadas en los detalles experimentales son las siguientes: δ = desplazamiento químico en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano, Ar = arilo, Ac = acilo, Boc =terc-butiloxi carbonilo, Bn = bencilo, DCM = diclorometano, DCE = dicloroetano, DMF =N,N'-dimetilformamida, NMP = N-metil-2-pirrolidona, DIBAL-H = hidruro de diisobutil aluminio, DIPEA= diisopropiletilamina, DMAP = 4-(dimetilamino)piridina, DMSO = dimetilsulfóxido, HATU = 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo [4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato, HOBT = 1-hidroxibenzotriazol, EA = acetato de etilo, Et = etilo, Me = metilo, Hz = hertzios, HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento,J =constante de acoplamiento (en RMN), min = minuto(s), h = hora(s), RMN = resonancia magnética nuclear, NBS =N-bromosuccinimida, NCS= N-clorosuccinimida, prep = preparativo, PE = éter de petróleo, .s-Bu =sec-butilo,t-Bu =terc-butilo,iPr = isopropilo, TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio,tert =terciario, TFA = ácido trifluoroacético, THF = tetrahidrofurano, MTBE = metilterc-butil éter, TLC = cromatografía en capa fina.
[0249] Ejemplos
[0251] Debe observarse que las realizaciones de la presente invención descritas en detalle a continuación son ejemplares solo para explicar la presente invención y no deben interpretarse como limitativas de la presente invención. Se pueden implementar ejemplos sin una tecnología o condición específica según la tecnología o condición en la documentación de la técnica o de acuerdo con las instrucciones del producto. Los reactivos o instrumentos sin fabricantes están disponibles a través de la compra convencional. Los expertos en la técnica reconocerán que pueden variarse los materiales de partida y emplearse etapas adicionales para producir compuestos abarcados por la presente invención, tal como se demuestra mediante los siguientes ejemplos y ejemplos de referencia.
[0253] Compuesto
Estructura química
Compuesto Estructura química
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0261] Ejemplo de referencia 1: 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de 1-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-1)
[0264]
[0266] Se añadió a una disolución de clorhidratodeS-ketamina 1 (274 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (260 mg, 1,0 mmol) en DCM (10 ml) carbonocloridato de 1-cloroetilo (172 mg, 1,2 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/1 a 5/1) para proporcionar 276 mg (79 % de rendimiento) del compuesto 2 como un sólido blanco.
[0268] 1H-RMN(500MHz, CDCl<3>) δ = 1,60-1,96 (m, 6H), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,32-2,56 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,67-2,84 (m, 1H), 3,01-3,07 (m, 3H), 3,22-3,40 (m, 1H), 6,48-6,60 (m, 1H), 6,91-7,04 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H).
[0269] Se añadió a una disolución del compuesto 2 (150 mg, 0,44 mmol), NaI (65 mg, 0,44 mmol) y ácido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoico (292 mg, 2,18 mmol) en acetona (1,7 ml) Et<3>N (0,31 ml, 2,18 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró y se redisolvió en EA (20 ml), se lavó con H<2>O (8 ml), disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(2 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/6) para proporcionar 95 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título (A-I) como un aceite incoloro.
[0271] 1H-RMN(500 MHz,DMSO-d6) δ = 1,02 (s. a, 3H), 1,46 (s. a, 3H), 1,68 (s. a, 3H), 1,99 (s. a, 1H), 2,26-2,37 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 1H), 2,95 (d,J =9,0 Hz, 3H), 3,10-3,18 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 4H), 4,72 (m, 2H), 6,61 (q,J =5,4 Hz, 1H), 6,96 (d,J=7,1 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,46 (m, 1H).
[0272] EM (ESI):[M H]<+>= 442,2.
[0273] Ejemplo de referencia 2: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil (2S)-5-oxopirrolidin-2-carboxilato (A-2)
[0276]
[0279] Se añadió a una disolución del compuesto2(100 mg, 0,29 mmol), NaI (43 mg, 0,29 mmol) y ácido (S)-5-oxopirrolidin-2-carboxílico (188 mg, 1,46 mmol) en acetona (1,2 ml) Et3N (0,20 ml, 1,46 mmol). Se agitó la reacción a 25 °C durante 5 h y después se concentró. La mezcla se diluyó con EA (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y luego se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/6) para proporcionar 50 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título(A-2)como una espuma blanca.
[0280] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,48 (s. a, 3H), 1,73 (m, 2H), 1,88 (s. a, 1H), 2,01 (m, 1H), 2,27-2,44 (m, 5H), 2,54-2,59 (m, 1H), 2,66-2,71 (m, 1H), 3,02 (s. a, 3H), 3,29-3,33 (m, 1H), 4,19-4,25 (m, 1H), 6,22-6,57 (m, 1H), 6,73-6,79 (m, 1H), 6,97 (s. a, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H), 7,44 (m, 1H).
[0281] EM (ESI):[M H]<+>= 437,2.
[0282] Ejemplo 3: 1-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil acetilglicinato (A-3)
[0285]
[0287] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y acetilglicina (176 mg, 1,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (10 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/2) para proporcionar 110 mg (35 % de rendimiento) del compuesto del título(A-3)como una espuma blanca.
[0288] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,51 (s. a, 3H), 1,77-1,83 (m, 3H), 1,99-2,01 (m, 3H), 2,01-2,06 (m, 1H), 2,33-2,46 (m, 2H), 2,67-2,82 (m, 1H), 3,03-3,05 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,87-3,97 (m, 2H), 6,73-6,77 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[0289] EM (ESI):[M H]<+>= 425,3.
[0290] Ejemplo 4: 2-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil-2-(3-metiloxetan-3-il) acetato de etilo(A-4)
[0293]
[0295] Se añadió a una disolución del compuesto2(262 mg, 0,76 mmol), NaI (114 mg, 0,76 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (296 mg, 2,28 mmol) en acetona (9 ml) Et<3>N (0,53 ml, 3,8 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar un aceite amarillo. Se añadió éter (3 ml), se filtró y el sólido se lavó con éter frío para proporcionar 102 mg (31 % de rendimiento) del compuesto del título(A-4)como un sólido blanco.
[0296] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,38 (s, 3H), 1,48 (br. s, 3H), 1,76-1,84 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,36 (d,J =15,2 Hz, 1H), 2,46 (d,J =13,5 Hz, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,31-3,36 (m, 1H), 4,36-4,38 (m, 2H), 4,59-4,61 (m, 2H), 6,69-6,72 (m, 1H), 7,05-7,08 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[0297] EM (ESI):[M H]<+>= 438,4.
[0298] El filtrado se concentró para obtener un aceite y se almacenó a -20 °C para obtener un sólido pegajoso. La mezcla se diluyó con éter (2 ml) y se recogió el filtrado. El filtrado se concentró para proporcionar 40 mg (12 % de rendimiento) delisómero A-4como un aceite incoloro.
[0299] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,32-1,40 (m, 3H), 1,49 (s. a, 3H), 1,72-1,92 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,41 (d,J=11,8 Hz, 1H), 2,49 (d,J=11,7 Hz, 1H), 2,63-2,74 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,33-3,36 (m, 1H), 4,33-4,36 (m, 2H), 4,57-4,60 (m, 2H), 6,71-6,73 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[0300] Ejemplo de referencia 5: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil acetil-L-alaninato (A-5)
[0303]
[0305] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (150 mg, 1,0 mmol) y ácido(S) -2-acetamidopropanoico (328 mg, 2,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 149 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título (A-5) como una espuma blanca.
[0307] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,13-1,28 (m, 3H), 1,31-1,59 (m, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,21-2,42 (m, 2H), 2,53-2,75 (m, 1H), 2,96-2,98 (m, 3H), 3,06-3,21 (m, 1H), 4,14-4,29 (m, 1H), 6,55-6,65 (m, 1H), 6,91-7,01 (m, 1H), 7,28-7,40 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 1H), 8,15-8,41 (m, 1H).
[0308] EM (ESI):[M H]<+>= 439,1.
[0309] Ejemplo de referencia 6: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil acetil-L-valinato (A-6)
[0312]
[0314] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (150 mg, 1,0 mmol) y ácido (S) -2-acetamido-3-metilbutanoico (239 mg, 1,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 159 mg (68 % de rendimiento) del compuesto del título (A-6) como una espuma blanca.
[0316] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,70-0,95 (m, 6H), 1,30-1,55 (m, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,90-2,08 (m, 1H), 2,22-2,41 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,95-2,97 (m, 3H), 3,05-3,20 (m, 2H), 4,10-4,25 (m, 1H), 6,55-6,78 (m, 1H), 6,92-7,05 (m, 1H), 7,25-7,43 (m, 2H), 7,45-7,55 (m, 1H), 8,10-8,35 (m, 1H).
[0317] EM (ESI):[M H]<+>= 467,3.
[0318] Ejemplo de referencia 7: 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propanoato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-7)
[0321]
[0324] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-fenil-1,3-dioxano-5-carboxílico (520 mg, 2,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (10 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 175 mg (68 % de rendimiento) del compuesto 3 como una espuma blanca.
[0326] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,51 (s. a, 3H), 1,76-1,81 (m, 3H), 2,05-2,08 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,04-3,10 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 1H), 3,93-4,02 (m, 2H), 4,36-4,39 (m, 2H), 5,42 (s, 1H), 6,70-6,73 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 5H), 7,42-7,47 (m, 3H).
[0327] EM (ESI):[M H]<+>= 516,3.
[0328] Se añadió a una disolución del compuesto 3 (100 mg, 0,19 mmol) en EA (10 ml) Pd(OH)<2>/C (11 mg). La reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H<2>durante 50 min. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 40 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título (A-7) como una espuma blanca.
[0330] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,47 (s. a, 3H), 1,76-1,80 (m, 3H), 2,37-2,40 (m, 2H), 2,70-2,73 (m, 2H), 2,87-3,02 (m, 3H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,77-3,83 (m, 5H), 6,72-6,75 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,43-7,45 (m, 1H).
[0331] EM (ESI):[M H]<+>= 428,1.
[0332] Ejemplo de referencia 8: 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)sulfinil)acetato de 1- ((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil) oxi)etilo (A-8)
[0335]
[0337] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 2- (((3-metiloxetan-3-il)-metil)tío)acético (264 mg, 1,5 mmol) en acetona (6 ml) trietilamina (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/1) para proporcionar 180 mg (74 % de rendimiento) del compuesto4como un aceite amarillo.
[0339] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,20-1,35 (m, 3H), 1,40-1,65 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 2H), 3,04-3,07 (m, 3H), 3,20-3,45 (m, 3H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,35-4,50 (m, 2H), 6,75-6,85 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H).
[0340] EM (ESI):[M H]<+>= 484,1.
[0341] Se añadió a una disolución del compuesto4(140 mg, 0,29 mmol) en MeOH (1,4 ml) una disolución de NaIO<4>(62 mg, 0,29 mmol) en H<2>O (0,7 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, se filtró y se recogió el filtrado. El filtrado se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100 % de DCM a 98/2) para proporcionar 38 mg (26 % de rendimiento) del compuesto del título(A-8)como una espuma blanca.
[0343] 1H-RMN(500 MHz,DMSO-d6) δ = 1,43-1,51 (m, 6H), 1,64-1,70 (m, 3H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,30-2,33 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,96-3,03 (m, 4H), 3,11-3,14 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 3,98-4,10 (m, 2H), 4,21-4,28 (m, 2H), 4,48-4,50 (m, 1H), 4,59-4,62 (m, 1H), 6,69-6,71 (m, 1H), 6,97-6,99 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H).EM (ESI):[M H]<+>= 500,1.
[0344] Ejemplo de referencia 9: 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)sulfonil)acetato de 1- ((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil) oxi)etilo (A-9)
[0345]
[0348] Se añadió a una disolución del compuesto4(141 mg, 0,29 mmol) en MeOH (1,1 ml) una disolución de Oxone (356 mg, 0,58 mmol) en H<2>O (0,9 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 42 mg (29 % de rendimiento) del compuesto del título(A-9)como una espuma blanca.
[0350] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,19-1,21 (m, 2H), 1,59-1,62 (m, 6H), 1,78-1,93 (m, 4H), 2,45-2,57 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 3H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 4,25-4,30 (m, 3H), 4,53-4,67 (m, 2H), 6,81-6,84 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,37-7,46 (m, 1H).
[0352] EM (ESI):[M H]<+>= 516,2.
[0354] Ejemplo de referencia 10: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil (2R)-2-hidroxipropanoato de etilo (A-10)
[0357]
[0360] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácidoR-láctico (227 mg, 2,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3,5 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/1) para proporcionar 100 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título (A- 10) como una espuma blanca.
[0362] 1H-RMN(500 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,20-1,26 (m, 3H), 1,45-1,47 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,98 (s. a, 1H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,58 (s. a, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,12-3,16 (m, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 5,47-5,56 (m, 1H), 6,62-6,65 (m,1H), 6,93-6,95 (m, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H).
[0364] EM (ESI):[M H]<+>= 398,1.
[0366] Ejemplo de referencia 11: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil (2R)-2-acetoxipropanoato (A-11)
[0369]
[0372] Se añadió a una disolución del compuesto2(172 mg, 0,5 mmol), NaI (79 mg, 0,525 mmol) y ácido (A)-2-acetoxipropanoico (172 mg, 0,5 mmol) en acetona (6 ml) Et<3>N (0,35 ml, 2,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 65/35) para proporcionar 204 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título(A-H)como una espuma blanca.
[0373] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,20-1,55 (m, 6H), 1,56-1,69 (m, 4H), 2,06-2,10 (m, 3H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,97 (d,J=6,4 Hz, 3H), 3,05-3,21 (m, 1H), 4,85-5,02 (m, 1H), 6,60-6,70 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 1H), 7,21-7,39 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H).
[0374] EM (ESI):[M H]<+>= 440,0.
[0375] Ejemplo de referencia 12: nicotinato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-12)
[0378]
[0380] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido nicotínico (92 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 47 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título(A-12)como un sólido blanco.
[0382] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,46-1,88 (m, 6H), 2,28-2,62 (m, 3H), 2,66-2,78 (m, 1H), 3,07-3,11 (m, 3H), 3,18-3,38 (m, 1H), 6,94-7,06 (m, 1H), 7,08-7,18 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,54-7,62 (m, 1H), 8,18-8,40 (m, 1H), 8,78-8,88 (m, 1H), 9,04-9,24 (m, 1H).
[0383] EM (ESI):[M H]<+>= 431,2.
[0384] Ejemplo de referencia 13: 3-bencilbenzoato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil) oxi)etilo (A-13)
[0387]
[0389] Se añadió a una disolución del compuesto2(54 mg, 0,16 mmol), NaI (25 mg, 0,17 mmol) y ácido 3-bencilbenzoico (100 mg, 0,47 mmol) en acetona (2 ml) Et<3>N (0,11 ml, 0,78 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 60 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título(A-13)como un sólido incoloro.
[0391] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,51-1,69 (m, 2H), 1,70-1,88 (m, 3H), 1,97-2,12 (m, 1H), 2,29-2,48 (m, 2H), 2,68-2,80 (m, 1H), 3,05 (d,J=12,9 Hz, 3H), 3,24-3,30 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1H), 4,05 (d,J =4,3 Hz, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 4H), 7,23-7,33 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,76-7,92 (m, 2H).
[0392] EM (ESI):[M H]<+>= 520,4.
[0393] Ejemplo de referencia 14: benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxilato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-14)
[0394]
[0396] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (39 mg, 0,26 mmol) y ácido benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxílico (125 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 7/3) para proporcionar 110 mg (93 % de rendimiento) del compuesto del título (A-14) como un sólido blanco.
[0397] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,43-1,70 (m, 3H), 1,71-1,90 (m, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,28-2,52 (m, 2H), 2,65-2,87 (m, 1H), 3,07 (d,J=15,4 Hz, 3H), 3,34-3,45 (m, 1H), 6,08 (s, 2H), 6,87-6,96 (m, 2H), 7,02-7,12 (m, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 2H), 7,57-7,72 (m, 1H).
[0398] EM (ESI):[M H]<+>= 474,3.
[0399] Ejemplo de referencia 15: 1-metilpiperidin-4-carboxilato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-15)
[0402]
[0404] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico (117 mg, 0,82 mmol) en DMSO (1 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La reacción se concentró y luego se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100 % de hexano a 95/5) para proporcionar 23 mg (20 % de rendimiento) del compuesto del título (A-15) como un aceite amarillo.
[0405] 1H-RMN(600 MHz, CD<3>OD) δ = 1,22-1,36 (m, 1H), 1,38-1,66 (m, 3H), 1,72-1,90 (m, 5H), 1,92-2,02 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 1H), 2,28-2,62 (m, 8H), 2,68-2,82 (m, 1H), 2,86-3,14 (m, 2H), 3,05-3,07 (m, 2H), 3,31-3,40 (m, 1H), 6,68-6,77 (m, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H).
[0406] EM (ESI):[M H]<+>= 451,2.
[0407] Ejemplo de referencia 16: (S)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (isonicotinoiloxi)etilo (A-16)
[0410]
[0412] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido isonicotínico (92 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 50 mg (46 % de rendimiento) del compuesto del título(A-16)como un sólido blanco.
[0414] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,50-1,87 (m, 6H), 2,32-2,54 (m, 3H), 2,65-2,78 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 3H), 3,17-3,35 (m, 1H), 6,96-7,04 (m, 1H), 7,07-7,17 (m, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 1H), 7,77-7,92 (m, 2H), 8,78-8,86 (m, 2H).
[0415] EM (ESI):[M H]<+>= 430,8.
[0416] Ejemplo de referencia 17: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2-(isobutiramido)acetoiloxi)etilo (A-17)
[0419]
[0421] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(isobutiramido)acético (109 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 57 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título(A-17)como un sólido blanco.
[0423] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,12-1,16 (m, 6H), 1,52 (s, 2H), 1,72-1,89 (m, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,32-2,56 (m, 3H), 2,66-2,85 (m, 1H), 3,00-3,08 (m, 3H), 3,25-3,40 (m, 2H), 3,84-4,01 (m, 2H), 6,70-6,78 (m, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
[0424] EM (ESI):[M H]<+>= 452,6.
[0425] Ejemplo de referencia 18: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (3-acetamidopropanoiloxi)etilo (A-18)
[0428]
[0430] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-acetamidopropanoico (98 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 22 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/2) para proporcionar 20 mg (18 % de rendimiento) del compuesto del título(A-18)como un aceite amarillo claro.
[0432] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,30-1,75 (m, 7H), 1,78 (d,J=2,4 Hz, 3H), 1,90-2,05 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 3H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,95-2,97 (m, 3H), 3,00-3,25 (m, 3H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,90-7,10 (m, 1H), 7,25-7,60 (m, 3H), 7,80-7,90 (m, 1H).
[0433] EM (ESI):[M H]<+>= 438,9.
[0434] Ejemplo de referencia 19: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (4-acetamidobutanoiloxi)etilo (A-19)
[0435]
[0437] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 4-acetamidobutanoico (109 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 22 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/2) para proporcionar 72 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título(A-19)como una espuma blanca.
[0439] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,30-1,55 (m, 3H), 1,56-1,76 (m, 5H), 1,78 (d,J=2,7 Hz, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,23-2,40 (m, 4H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,95-2,97 (m, 3H), 2,99-3,07 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 6,58-6,66 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 7,80-7,88 (m, 1H).
[0440] EM (ESI):[M H]<+>= 452,9.
[0441] Ejemplo 20: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)metilo (A-20)
[0444]
[0446] Se añadió a una disolución de clorhidratodeS-ketamina 1 (102 mg, 0,375 mmol) y DIPEA (97 mg, 0,75 mmol) en DCM (3,75 ml) cloroformiato de clorometilo (121 mg, 0,94 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 24 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 9/1) para proporcionar 93 mg (75 % de rendimiento) del compuesto5como un sólido blanco.
[0448] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,68-1,90 (m, 4H), 2,42-2,49 (m, 1H), 2,50-2,59 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,33 (m, 1H), 5,88 (s, 2H), 7,05-7,13 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H).
[0449] EM (ESI):[M H]<+>= 330,2.
[0450] Se añadió una disolución del compuesto5(82 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) K2CO3 (173 mg, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/2) para proporcionar 84 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título(A-20)como un sólido blanco.
[0452] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,39 (s, 3H), 1,68-1,88 (m, 3H), 1,98-2,09 (m, 1H), 2,41-2,53 (m, 2H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,77 (s, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,19-3,32 (m, 1H), 4,28 (d,J=5,85 Hz, 2H), 4,50 (d,J=5,85 Hz, 2H), 5,66-5,86 (m, 2H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[0453] EM (ESI):[M H]<+>= 424,5.
[0454] Ejemplo de referencia 21: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (oxetano-3-carboxiloiloxi)etilo (A-21)
[0455]
[0457] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido oxetano-3-carboxílico (77 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 40 mg (49 % de rendimiento) del compuesto del título(A-21)como un aceite amarillo claro.
[0459] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 1,33-1,64 (m, 3H), 1,68-1,90 (m, 4H), 2,34-2,53 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 3,04-3,06 (m, 3H), 3,20-3,34 (m, 1H), 3,82-3,94 (m, 1H), 4,55-4,82 (m, 4H), 6,75-6,82 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H).
[0460] EM (ESI):[M H]<+>= 409,9.
[0461] Ejemplo de referencia 22: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)propil 2-(3-metiloxetan-3-il)acetato (A-22)
[0464]
[0466] Se añadió a una disolución de clorhidrato de S-ketamina1(137 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (130 mg, 1,0 mmol) en DCM (5 ml) carbonocloridato de 1-cloroetilo (94 mg, 0,6 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 10/1) para proporcionar 133 mg (74 % de rendimiento) del compuesto 6 como un aceite incoloro.
[0468] 1H-RMN(600 MHz, CDCl<3>) δ = 1,04-1,06 (m, 3H), 1,75-1,89 (m, 4H), 2,02-2,05 (m, 2H), 2,37-2,50 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 2,70-2,73 (m, 1H), 3,01-3,08 (m, 3H), 3,27-3,35 (m, 1H), 6,36-6,40 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,41-7,45 (m, 1H).
[0469] Se añadió a una disolución del compuesto 6 (90 mg, 0,25 mmol), NaI (37 mg, 0,25 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 10 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/1) para proporcionar 32 mg (28 % de rendimiento) del compuesto del título(A-22)como un aceite amarillo.
[0471] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 0,89-1,04 (m, 3H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,88-1,78 (m, 5H), 2,41-2,55 (m, 2H), 2,67-2,84 (m, 4H), 3,06-3,09 (m, 3H), 3,20-3,37 (m, 1H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,50-4,54 (m, 2H), 6,63-6,67 (m, 1H), 7,09-7,014 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,49-7,46 (m, 1H).
[0472] EM (ESI):[M H]<+>= 452,0.
[0473] Ejemplo de referencia 23: (S)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (tetrahidro-2H -piran-4-carboxiloiloxi)etilo (A-23)
[0474]
[0476] Se añadió a una disolución del compuesto2(86 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (98 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 72 mg (66 % de rendimiento) del compuesto del título(A-23)como una espuma blanca.
[0478] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,51 (s, 3H), 1,61-1,91 (m, 7H), 2,03-2,12 (m, 1H), 2,32-2,52 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,67-2,83 (m, 1H), 3,05 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 3,32-3,39 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,81-3,94 (m, 2H), 6,69-6,75 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[0479] EM (ESI):[M H]<+>= 438,1.
[0480] Ejemplo de referencia 24: (S)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)-2-metilpropilo (A-24)
[0483]
[0485] Se añadió a una disolución de clorhidrato de S-ketamina1(200 mg, 0,73 mmol) y DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) en DCM (8 ml) cloroformiato de 1-cloro-2-metilpropilo (312 mg, 1,83 mmol) lentamente a 0 °C y después se agitó a 25 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 9/1) para proporcionar 230 mg (85 % de rendimiento) del compuesto 7 como un sólido blanco.
[0487] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 0,75-1,27 (m, 6H), 1,68-1,90 (m, 3H), 2,38-2,58 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 2,83-2,85 (m, 2H), 3,08-3,12 (m, 3H), 3,18-3,36 (m, 1H), 6,35 (d,J=4,3 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H).
[0488] EM (ESI):[M H]<+>= 371,8.
[0489] Se añadió a una disolución del compuesto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (98 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 5 h. La reacción se concentró y se disolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 15 mg (rendimiento de 13 %) del compuesto del título(A-24)como una espuma blanca.
[0491] 1H-RMN(600 MHz, CD<3>OD) δ = 1,01 (s, 6H), 1,40 (s, 3H), 1,72-1,90 (m, 3H), 1,99-2,16 (m, 3H), 2,32-2,52 (m, 2H), 2,64-2,88 (m, 3H), 3,05 (d,J =20,2 Hz, 3H), 3,33-3,43 (m, 1H), 4,38 (dd,J= 1,8, 6,0 Hz, 2H), 4,6 (d,J =5,8 Hz, 2H), 6,50 (dd,J=4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,01-7,10 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[0492] EM (ESI):[M H]<+>= 466,1.
[0493] Ejemplo de referencia 25: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)propil acetilglicinato (A-25)
[0494]
[0496] Se añadió a una disolución del compuesto6(90 mg, 0,25 mmol), NaI (37 mg, 0,25 mmol) y acetilglicina (88 mg, 0,75 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 10 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/0 a 1/2) para proporcionar 18 mg (16 % de rendimiento) del compuesto del título(A-25)como un sólido blanco.
[0497] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 0,86-1,04 (m, 3H), 1,74-1,84 (m, 4H), 1,94-1,95 (m, 3H), 2,06-2,07 (m, 3H), 2,37-2,49 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 3H), 3,21-3,34 (m, 1H), 3,85-3,94 (m, 1H), 3,99-4,05 (m, 1H), 6,62-6,66 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,45-7,44 (m, 1H).
[0498] EM (ESI):[M H]<+>= 439,0.
[0499] Ejemplo de referencia 26: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2-acetamidoacetoiloxi)-2-metilpropilo (A-26)
[0502]
[0504] Se añadió a una disolución del compuesto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y acetilglicina (88 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (2/3) para proporcionar 29 mg (28 % de rendimiento) del compuesto del título(A-26)como un aceite incoloro.
[0505] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 0,76-1,11 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,86 (d,J=2,0 Hz, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,26-2,40 (m, 2H), 2,52-2,68 (m, 1H), 2,65-2,98 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 3,71-3,97 (m, 3H), 6,38-6,47 (m, 1H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,33-8,43 (m, 1H).
[0506] EM (ESI):[M H]<+>= 453,3.
[0507] Ejemplo de referencia 27: (nicotinoiloxi)metil(S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-27)
[0510]
[0512] Se añadió a una disolución del compuesto5(82 mg, 0,25 mmol), NaI (75 mg, 0,5 mmol) y ácido nicotínico (92 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,18 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 2 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (3/2) para proporcionar 32 mg (rendimiento de 31 %) del compuesto del título(A-27)como un sólido blanco.
[0513] 1H-RMN(600 MHz, acetone-d6) δ = 1,66-1,87 (m, 3H), 1,97-2,20 (m, 1H), 2,36-2,55 (m, 2H), 2,67-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,20-3,32 (m, 1H), 5,86-6,18 (m, 2H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 8,30-8,39 (m, 1H), 8,82-8,89 (m, 1H), 9,12-9,20 (m, 1H).
[0514] EM (ESI):[M H]<+>= 416,9.
[0515] Ejemplo de referencia 28: 2-(2-clorofenil)-2-(metil(metil-d3)amino)ciclohexan-1-ona (A-28)
[0518]
[0521] Se añadió a una disolución de clorhidrato de S-ketamina1(68 mg, 0,25 mmol) y yodometano-d3 (109 mg, 0,75 mmol) y Cs<2>CO<3>(163 mg, 0,5 mmol) en DMF (5 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 4 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 16 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título(A-28)como un sólido amarillo.
[0523] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,58-1,48 (m, 1H), 1,80-1,62 (m, 3H), 2,03-1,95 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,66-2,56 (m, 1H), 3,20-3,09 (m, 1H), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,62-7,56 (m, 1H).
[0524] EM (ESI):[M H]<+>= 255,0.
[0525] Ejemplo de referencia 29: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-acetamidoacetoiloxi)metilo (A-29)
[0528]
[0530] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido 2-acetamidoacético (53 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K<2>CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 mb). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 25 mg (40% de rendimiento) del compuesto del título(A-29)como una goma incolora.
[0532] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,77 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,95-2,00 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,81-3,90 (m, 2H), 5,62-5,78 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 8,36-8,43 (m, 1H).
[0533] EM (ESI):[M H]<+>= 411,1.
[0534] Ejemplo de referencia 30: (S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)metil(S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-30)
[0535]
[0538] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido (S)-2-acetamido-3-metilbutanoico (72 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (hexano al 100 % a 1/4) para proporcionar 65 mg (95 % de rendimiento) del compuesto del título (A-30) como una espuma blanca.
[0540] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,97 (m, 6H), 1,54-1,77 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,07 (m, 2H), 2,29-2,37 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,09-4,16 (m, 1H), 5,60-5,85 (m, 2H), 6,89-6,99 (m, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H), 8,19 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
[0542] EM (ESI):[M H]<+>= 453,1.
[0544] Ejemplo de referencia 31: (S)-2-acetamidopropanoiloxi)metil(S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-31)
[0547]
[0550] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) y ácido (S)-2-acetamidopropanoico (60 mg, 0,46 mmol) en acetona (1,8 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 13/7) para proporcionar 52 mg (81 % de rendimiento) del compuesto del título(A-31)como una espuma blanca.
[0552] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,22-1,30 (m, 3H), 1,60-1,82 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,54-2,60 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,09-3,16 (m, 1H), 4,16-4,24 (m, 1H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,38 (d,J =6,0 Hz, 1H).
[0554] EM (ESI):[M H]<+>= 424,8.
[0556] Ejemplo de referencia 32: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-(isobutiramido) acetoiloxi)metilo (A-32)
[0559]
[0562] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) y ácido 2-(isobutiramido)acético (66 mg, 0,46 mmol) en acetona (1,8 ml) K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 47 mg (70% de rendimiento) del compuesto del título(A-32)como una espuma blanca.
[0564] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,01 (d,J=6,8 Hz, 6H), 1,62-1,76 (m, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,29-2,38 (m, 2H), 2,39-2,46 (m, 1H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,85 (d,J=5,3 Hz, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H), 8,27 (t,J = 5,64 Hz, 1H).
[0565] EM (ESI):[M H]<+>= 439,2.
[0566] Ejemplo de referencia 33: (S)-2-(isobutiramido)propanoiloxi)metil((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-33)
[0569]
[0572] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido (S)-2-(isobutiramido)propanoico (72 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 4 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 30 mg (rendimiento de 44 %) del compuesto del título(A-33)como una espuma blanca.
[0574] 1H-RMN(600 MHz,DMSO-d6) δ = 0,96-1,03 (m, 6H) 1,23-1,32 (m, 3H), 1,58-1,77 (m, 3H), 1,89-2,03 (m, 1H), 2,28-2,37 (m, 2H), 2,37-2,46 (m, 1H), 2,54-2,64 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,17-4,26 (m, 1H), 5,58-5,82 (m, 2H), 6,95-7,04 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 8,17-8,29 (m, 1H).
[0575] EM (ESI):[M H]<+>= 453,0.
[0576] Ejemplo de referencia 34: ((S)-2-(isobutiramido)-3-metilbutanoiloxi)metil(S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-34)
[0579]
[0581] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) y ácido (S)-2-(isobutiramido)-3-metilbutanoico (102 mg, 0,46 mmol) en acetona (1,8 ml) K<2>CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 7/3) para proporcionar 67 mg (93% de rendimiento) del compuesto del título(A-34)como una espuma amarilla.
[0583] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 0,85-0,94 (m, 6H), 0,96-1,02 (m, 6H), 1,55-1,65 (m, 1H), 1,66-1,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,14 (t,J=6,8 Hz, 1H), 5,60-5,88 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,12 (d,J=7,6 Hz, 1H).
[0584] EM (ESI):[M H]<+>= 481,1.
[0585] Ejemplo de referencia 35: ((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)metil L-valinato (A-35)
[0586]
[0588] Se añadió a una disolución del compuesto5(150 mg, 0,46 mmol), NaI (137 mg, 0,9 mmol) yN-(terc-butoxicarbonil)-L-valina
(297 mg, 1,4 mmol) en acetona (5,4 ml) K2CO3 (315 mg, 2,3 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 191 mg (82 % de rendimiento) del compuesto 8 como una espuma blanca.
[0590] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 0,94-1,02 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,72-1,87 (m, 3H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,39-2,51 (m, 2H), 2,65-2,72 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,23-3,32 (m, 1H), 4,07-4,12 (m, 1H), 5,70-5,94 (m, 2H), 6,31 (s. a, 1H), 7,05-7,12 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[0591] EM (ESI):[M H]<+>= 511,3.
[0592] Se añadió a una disolución del compuesto 8 (71 mg, 0,14 mmol) en DCM (5 ml) TFA (0,19 ml, 2,5 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró 67 mg del compuesto del título(A-35)en forma de sal de TFA como una goma incolora.
[0594] 1H-RMN(600 MHz, DMS0-d6) δ = 0,92-0,99 (m, 6H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,32-2,43 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,06-3,17 (m, 1H), 4,02-4,10 (m, 1H), 5,68-5,86 (m, 1H), 5,87-6,05 (m, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,45 (br. s, 3H).
[0595] EM (ESI):[M H]<+>= 411,2.
[0596] Ejemplo de referencia 36: Glicinato de (S)-(((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)metilo (A-36)
[0599]
[0602] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) yN-(terc-butoxicarbonil)-L-glicina (102 mg, 0,46 mmol) en acetona (1,8 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 7/3) para proporcionar 54 mg (76 % de rendimiento) del compuesto 9 como una espuma blanca.
[0604] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 1,42 (s, 9H), 1,69-1,87 (m, 3H), 1,99-2,03 (m, 1H), 2,38-2,51 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,22-3,32 (m, 1H), 3,82-3,92 (m, 2H), 5,70-5,88 (m, 2H), 6,44 (s. a, 1H), 7,05-7,11 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[0605] EM (ESI):[M H]<+>= 469,1.
[0606] Se añadió a una disolución del compuesto9(25 mg, 0,05 mmol) en DCM (1,9 ml) TFA (0,07 ml, 0,96 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró 25 mg del compuesto del título(A-36)en forma de sal de TFA como una goma incolora.
[0608] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,60-1,80 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,33-2,43 (m, 2H), 2,54-2,65 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,92 (s. a, 2H), 5,72-5,92 (m, 2H), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,45-7,51 (m, 1H), 8,31 (s. a, 3H).
[0609] EM (ESI):[M H]<+>= 368,9.
[0610] Ejemplo 37: ((((S)-1-(2-clorofenil) -2-oxocidohexil)(metil)carbamoil)oxi)metil-dimetil-Z-valinato (A-37)
[0611]
[0614] Se disolvió sal de TFA del compuesto(A-35)(52 mg, 0,1 mmol) en MeOH (5,8 ml) y se enfrió hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añadió ácido acético (0,02 ml, 0,4 mmol) y NaBH<3>CN (13 mg, 0,2 mmol) a la disolución anterior y se agitó a 0 °C durante 5 min. Se añadió formaldehído (37 % en H<2>O, 0,02 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 2,5 h. La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y se diluyó con agua (5 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (5 ml) y la fase orgánica se lavó con salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un sólido. El sólido se lavó con hexano y luego se recristalizó en DCM y hexano a 4 °C. Después de 16 h, la mezcla se filtró y se recogió el filtrado, se concentró para proporcionar 20 mg (46 % de rendimiento) del compuesto del título(A-37)como un sólido blanco.
[0616] 1H-RMN(600 MHz, acetona-d6) δ = 0,89 (d,J=6,5 Hz, 3H), 0,97 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,72-1,87 (m, 3H), 1,96-2,03 (m, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,40-2,46 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 1H), 2,74-2,78 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,22-3,29 (m, 1H), 5,80-5,90 (m, 2H), 7,05-7,09 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
[0617] EM (ESI):[M H]<+>= 439,5.
[0618] Ejemplo de referencia 38: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-(N-metilacetamido)acetoiloxi)metilo (A-38)
[0621]
[0623] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido2-(N-metilacetamido)acético (99 mg, 0,76 mmol) en acetona (2 ml) K<2>CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 25 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título(A-38)como una espuma blanca.
[0625] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,76 (m, 3H) 1,89-2,01 (m, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,54-2,73 (m, 2H), 2,80 (s, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,03 (s, 2H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,06-4,37 (m, 2H), 5,61-5,86 (m, 2H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H).
[0626] EM (ESI):[M H]<+>= 425,3.
[0627] Ejemplo de referencia 39: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (N-metilacetamido) acetoiloxi)etilo (A-39)
[0630]
[0632] Se añadió a una disolución del compuesto2(50 mg, 0,15 mmol), NaI (43 mg, 0,29 mmol) y ácido2-(N-metilacetamido) acético (95 mg, 0,73 mmol) en acetona (2 ml) Et<3>N (0,10 ml, 0,73 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 36 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título(A-39)como una espuma blanca.
[0634] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,29-1,59 (m, 3H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,81-1,90 (m, 1H), 1,94-2,07 (m, 3H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,92-3,03 (m, 5H), 3,06-3,19 (m, 1H), 3,99-4,29 (m, 2H), 6,61-6,72 (m, 1H), 6,91-7,02 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H).
[0635] EM (ESI):[M H]<+>= 439,3.
[0636] Ejemplo de referencia 40: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1-(2-(propionamido)acetoiloxi)etilo (A-40)
[0639]
[0642] Se añadió a una disolución del compuesto2(50 mg, 0,145 mmol), NaI (23 mg, 0,15 mmol) y ácido 2-(propionamido)acético (57 mg, 0,435 mmol) en acetona (1,8 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,725 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 41 mg (65 % de rendimiento) del compuesto del título(A-40)como una espuma blanca.
[0644] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,00 (t,J =7,6 Hz, 3H), 1,34-1,59 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,10-2,18 (m, 2H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,53-2,67 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,19 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 3,82-3,96 (m, 1H), 6,61-6,68 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,22-8,32 (m, 1H).
[0645] EM (ESI):[M H]<+>= 439,2.
[0646] Ejemplo de referencia 41: (2-(propionamido)acetoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-41)
[0649]
[0652] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (23 mg, 0,3 mmol) y ácido 2-(propionamido)acético (60 mg, 0,46 mmol) en acetona (1,8 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/3) para proporcionar 45 mg (69 % de rendimiento) del compuesto del título(A-41)como una espuma blanca.
[0654] 1H-RMN(600 MHz, DMSOM<6>) δ = 1,00 (t,J=7,6 Hz, 3H), 1,62-1,78 (m, 3H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,15 (q,J=7,6 Hz, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 3,80-3,92 (m, 2H), 5,60-5,80 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,30 (t,J=5,5 Hz, 1H).
[0655] EM (ESI):[M H]<+>= 425,4.
[0656] Ejemplo de referencia 42: ((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)metil L-alaninato (A-42)
[0657]
[0659] Se añadió a una disolución del compuesto5(150 mg, 0,45 mmol), NaI (136 mg, 0,91 mmol) yN-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-L-alanina (258 mg, 1,36 mmol) en acetona (5 ml) K2CO3 (314 mg, 2,27 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (10 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 200 mg (91 % de rendimiento) del compuesto10como una espuma blanca.
[0660] 1H-RMN(500 MHz, DMS(W<6>) δ = 1,19-1,28 (m, 3H) 1,28-1,46 (m, 9H), 1,57-1,79 (m, 3H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,19 (m, 1H), 3,97-4,08 (m, 1H), 5,60-5,84 (m, 2H), 6,92-7,05 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 1H).
[0661] EM (ESI):[M H]<+>= 483,3.
[0662] Se añadió a una disolución del compuesto10(200 mg, 0,41 mmol) en DCM (15 ml) TFA (0,57 ml, 7,5 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró para proporcionar 250 mg del compuesto del título(A-42)como una goma incolora.
[0663] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,29-1,43 (m, 3H), 1,58-1,79 (m, 3H), 1,90-2,02 (m, 1H), 2,31-2,43 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 4,12-4,26 (m, 1H), 5,65-5,98 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 8,26-8,48 (m, 3H).
[0664] EM (ESI):[M H]<+>= 383,6.
[0665] Ejemplo de referencia 43: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (propionamido) acetoiloxi)etilo (A-43)
[0668]
[0670] Se añadió a una disolución del compuesto2(103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) y ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-acético (154 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 113 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título (A-43) como un sólido blanco.
[0671] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,37-1,58 (m, 3H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1H), 4,00-4,16 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 1H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 9,99 (t, J= 5,8 Hz, 1H).
[0672] EM (ESI):[M H]<+>= 479,1.
[0673] Ejemplo de referencia 44: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2- (2,2,2-trifluoroacetamido)acetoiloxi)metilo (A-44)
[0674]
[0676] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,3 mmol) y ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-acético (78 mg, 0,46 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 7/3) para proporcionar 14 mg (20% de rendimiento) del compuesto del título (A-44) como un sólido blanco.
[0677] 1H-RMN(600 MHz, DMSOW) δ = 1,60-1,78 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 4,07 (t,J=4,8 Hz, 2H), 5,64-5,86 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 10,04 (t,J=5,4 Hz, 1H).
[0678] EM (ESI):[M H]<+>= 465,6.
[0679] Ejemplo de referencia 45: 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etil dimetil-L-alaninato (A-45)
[0682]
[0684] Se añadió a una disolución del compuesto2(31 mg, 0,09 mmol), NaI (27 mg, 0,18 mmol) y ácido (S)-2-(dimetilamino)-propanoico (32 mg, 0,27 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,06 ml, 0,45 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 20 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 mb). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/3) para proporcionar 14 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título(A-45)como una goma amarilla.
[0685] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,14 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,37-1,58 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,14-2,26 (m, 6H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 6,62-6,70 (m, 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H).
[0686] EM (ESI):[M H]<+>= 425,5.
[0687] Ejemplo de referencia 46: ((S)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-3-metilbutanoiloxi)metil(S)-2-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-46)
[0690]
[0692] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-3-metilbutanoico (97 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) Et<3>N (0,11 ml, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 34 mg (44 % de rendimiento) del compuesto del título(A-46)como una goma blanca.
[0694] 1H-RMN(500 MHz, DMSOM<6>) δ = 0,88-0,99 (m, 6H) 1,56-1,78 (m, 3H), 1,89-2,00 (m, 1H), 2,13-2,26 (m, 1H), 2,30-2,42 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,18 (m, 1H), 4,17-4,29 (m, 1H), 5,70-5,88 (m, 2H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,89 (d,J=7,5 Hz, 1H).
[0695] EM (ESI):[M H]<+>= 507,5.
[0696] Ejemplo de referencia 47: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (2,2,2-trifluoroacetamido)acetoiloxi)propilo (A-47)
[0699]
[0702] Se añadió a una disolución del compuesto 6 (50 mg, 0,14 mmol), NaI (22 mg, 0,15 mmol) y ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-acético (72 mg, 0,42 mmol) en acetona (1,8 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,7 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 28 mg (41% de rendimiento) del compuesto del título(A-47)como una espuma blanca.
[0704] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80-1,02 (m, 3H), 1,58-1,92 (m, 5H), 1,93-2,04 (m, 1H), 2,27-2,41 (m, 2H), 2,53-2,70 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 3,92-4,02 (m, 1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 6,57 (q,J=5,6 Hz, 1H), 6,93-7,00 (m, 1H), 7,26-7,36 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,93-10,06 (m, 1H).
[0705] EM (ESI):[M H]<+>= 493,4.
[0706] Ejemplo de referencia 48: ((S)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-48)
[0709]
[0712] Se añadió a una disolución del compuesto5(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-acetamido)propanoico (84 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) Et<3>N (0,11 ml, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 13 mg (18% de rendimiento) del compuesto del título (A-48) como un sólido blanco.
[0714] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,34-1,45 (m, 3H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,92-2,01 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,52-2,62 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,07-3,18 (m, 1H), 4,40-4,49 (m, 1H), 5,66-5,86 (m, 2H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 9,91-10,02 (m, 1H).
[0715] EM (ESI):[M H]<+>= 479,2.
[0716] Ejemplo de referencia 49: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (2,2,2-trifluoroacetamido)acetoiloxi)-2-metilpropilo (A-49)
[0717]
[0720] Se añadió a una disolución del compuesto 7 (93 mg, 0,25 mmol), NaI (39 mg, 0,26 mmol) y ácido 2-(2,2,2-trifluoroacetamido)acético (128 mg, 0,75 mmol) en acetona (3 ml) Et<3>N (0,17 ml, 1,25 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 mb). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 51 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título(A-49)como una espuma blanca.
[0722] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,80-1,08 (m, 6H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,93-2,15 (m, 2H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,96-2,99 (m, 3H), 3,03-3,21 (m, 1H), 3,92-4,03 (m, 1H), 4,03-4,18 (m, 1H), 6,45 (d,J=4,9 Hz, 1H), 6,92-6,99 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 10,01 (s. a, 1H).
[0724] EM (ESI):[M H]<+>= 507,4.
[0726] Ejemplo de referencia 50: 1-((S)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)-3-metilbutanoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-50)
[0729]
[0732] Se añadió a una disolución del compuesto2(103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) y ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-acetamido)-3-metilbutanoico (192 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 17/3) para proporcionar 128 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título (A-50) como una espuma blanca.
[0734] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,99 (m, 6H), 1,38-1,55 (m, 3H), 1,56-1,78 (m, 3H), 1,91-2,00 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,26-2,39 (m, 2H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 4,12 (t,J=7,6 Hz, 1H), 6,72 (q,J= 5,4Hz, 1H), 6,91-7,01 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H), 9,76-9,88 (m, 1H).
[0736] EM (ESI):[M H]<+>= 521,5.
[0738] Ejemplo 51: 1-((S)-2-(2,2,2-trifluoroacetamido)propanoiloxi)etil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-51)
[0741]
[0744] Se añadió a una disolución del compuesto2(103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) y ácido (N)-2-(2,2,2-trifluoro-acetamido)propanoico (167 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 81 mg (55% de rendimiento) del compuesto del título(A-51)como una espuma blanca.
[0746] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (d,J=7,3 Hz, 3H), 1,40-1,58 (m, 3H), 1,62-1,78 (m, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,95-2,98 (m, 3H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,38-4,47 (m, 1H), 6,66 (q,J=5,4 Hz, 1H), 6,91-7,00 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 9,90 (d,J=6,9 Hz, 1H).
[0747] EM (ESI):[M H]<+>= 493,4.
[0748] Ejemplo de referencia 52: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (4-metilpiridin-3-carboxiloiloxi)metilo (A-52)
[0751]
[0753] Se añadió una disolución del compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) y ácido 4-metilpiridin-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 45 mg (35% de rendimiento) del compuesto del título (A-52) como un sólido blanco.
[0755] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,58-2,66 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 5,80-6,12 (m, 2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,64 (d,J =5,0 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H).
[0756] EM (ESI):[M H]<+>= 431,1.
[0757] Ejemplo de referencia 53: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-metilpiridin-3-carboxiloiloxi)metilo (A-53)
[0760]
[0762] Se añadió una disolución del compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) y ácido 2-metilpiridin-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 56 mg (43% de rendimiento) del compuesto del título(A-53)como una espuma blanca.
[0764] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,57-2,65 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 5,80-6,08 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,40-7,48 (m, 2H), 8,12-8,22 (m, 1H), 8,65-8,70 (m, 1H).
[0765] EM (ESI):[M H]<+>= 431,1.
[0766] Ejemplo de referencia 54: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (6-metilpiridin-3-carboxiloiloxi)metilo (A-54)
[0767]
[0769] Se añadió una disolución del compuesto 5 (100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) y ácido 6-metilpiridin-3-carboxílico (123 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/0 a 3/2) para proporcionar 44 mg (34 % de rendimiento) del compuesto del título(A-54)como una espuma blanca.
[0770] 1H-RMN(600 Mhz, DMSO-d6) δ = 1,61-1,76 (m, 3H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,05-3,15 (m, 1H), 5,82-6,08 (m, 2H), 6,96-7,01 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 8,12-8,24 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).
[0771] EM (ESI):[M H]<+>= 431,1.
[0772] Ejemplo 55: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1-((S)-2-acetamido-4-metilpentanoiloxi)etilo (A-55)
[0775]
[0777] Se añadió una disolucióno2(103 mg, 0,3 mmol), NaI (47 mg, 0,315 mmol) y ácido (S) -2-acetamido-4-metilpentanoico (156 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 11/9) para proporcionar 102 mg (71% de rendimiento) del compuesto del título (A-55) como una espuma blanca.
[0778] 1H-RMN(600 MHz, DMSOW) δ = 0,79-0,91 (m, 6H), 1,36-1,77 (m, 9H), 1,84 (s, 3H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,27-2,38 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 1H), 2,94-2,96 (m, 3H), 3,06-3,16 (m, 1H), 4,14-4,25 (m, 1H), 6,60-6,67 (m, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,26 (d,J=7,6 Hz, 1H).
[0779] EM (ESI):[M H]<+>= 481,1.
[0780] Ejemplo de referencia 56: ((S)-2-acetamido-4-metilpentanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-56)
[0783]
[0784] Se añadió una disolución del compuesto5(100 mg, 0,3 mmol), NaI (90 mg, 0,6 mmol) y ácido (S)-2-acetamido-4-metilpentanoico (156 mg, 0,9 mmol) en acetona (4 ml) K2CO3 (207 mg, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 120 mg (86% de rendimiento) del compuesto del título(A-56)como una espuma blanca.
[0786] 1H-RMN(500 MHz, DMSOM<6>) δ = 0,85 (d,J=6,5 Hz, 3H), 0,89 (d,J=6,6 Hz, 3H), 1,40-1,59 (m, 2H), 1,60-1,79 (m, 4H), 1,86 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,31-2,40 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,17 (m, 1H), 4,19-4,27 (m, 1H), 5,62-5,80 (m, 2H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,31 (d,J=7,0 Hz, 1H).
[0788] EM (ESI):[M H]<+>= 467,2.
[0790] Ejemplo de referencia 57: 2-(3-metiloxetan-3-il)acetato de 1-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)etilo (A-57)
[0793]
[0796] Se añadió a una disolución del compuesto2(100 mg, 0,29 mmol), NaI (87 mg, 0,58 mmol) y ácido(2S,3R)-2-acetamido-3-metilpentanoico (151 mg, 0,87 mmol) en acetona (4 ml) Et<3>N (0,163 ml, 1,17 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/3) para proporcionar 88 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título(A-57)como un sólido blanco.
[0798] 1H-RMN(500 MHz, DMSOM<6>) δ = 0,65-0,78 (m, 2H), 0,78-0,89 (m, 4H), 1,12-1,21 (m, 1H), 1,28-1,59 (m, 4H), 1,62-1,78 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,28-2,39 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,91-2,99 (m, 3H), 3,04-3,20 (m, 1H), 4,08-4,25 (m, 1H), 6,62-6,74 (m, 1H), 6,90-7,01 (m, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,42-7,51 (m, 1H), 8,09-8,22 (m, 1H).
[0800] EM (ESI):[M H]<+>= 481,2.
[0802] Ejemplo 58: ((2S,3R)-2-acetamido-3-metilpentanoiloxi)metil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-58)
[0805]
[0808] Se añadió a una disolución del compuesto 5 (100 mg, 0,30 mmol), NaI (91 mg, 0,60 mmol) y ácido(2S,3R)-2-acetamido-3-metilpentanoico (157 mg, 0,91 mmol) en acetona (4 ml) K<2>CO<3>(209 mg, 1,51 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 130 mg (92% de rendimiento) del compuesto del título (A-58) como un sólido blanco.
[0810] 1H-RMN(500 MHz, DMSOW) δ = 0,79-0,92 (m, 6H), 1,17-1,28 (m, 1H), 1,37-1,49 (m, 1H), 1,56-1,81 (m, 4H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,19 (m, 1H), 4,14-4,24 (m, 1H), 5,64-5,83 (m, 2H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 8,19-8,29 (m, 1H).
[0811] EM (ESI):[M H]<+>= 467,2.
[0812] Ejemplo de referencia 59: 2-aminonicotinato de (S)-(((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil) oxi)metilo (A-59)
[0815]
[0817] Se añadió a una disolución del compuesto5(100 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido 2-aminopiridin-3-carboxílico (63 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K<2>CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/3) para proporcionar 40 mg (60 % de rendimiento) del compuesto del título (A-59) como una espuma amarilla clara.
[0819] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,59-1,76 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,29-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,05-3,16 (m, 1H), 5,80-6,04 (m, 2H), 6,63-6,71 (m, 1H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,99-8,07 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 1,9, 4,6 Hz, 1H).
[0820] EM (ESI):[M H]<+>= 432,0.
[0821] Ejemplo 60: (R)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexil-metilcarbamato de 1- (2-acetamidoacetoiloxi)etilo (A-60)
[0824]
[0826] Se añadió a una disolución de R-ketamina11(1,0 g, 4,2 mmol) y DIPEA (1,36 g, 10,5 mmol) en DCM (42 ml) carbonocloridato de 1-cloroetilo (1,50 g, 10,5 mmol) lentamente a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h. Se diluyó la reacción con DCM (10 ml) y se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite. El aceite se diluyó con hielo MeOH y se filtró para proporcionar 1,14 g (80 % de rendimiento) del compuesto12como un sólido blanco.
[0828] 1H-RMN(600 MHz, CDCl<3>) δ = 1,60-1,96 (m, 6H) , 2,00-2,09 (m, 1H), 2,30-2,56 (m, 1H), 2,57-2,63 (m, 1H), 2,67-2,86 (m, 1H), 3,02-3,07 (m, 3H), 3,24-3,39 (m, 1H), 6,48-6,60 (m, 1H), 6,90-7,03 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[0829] Se añadió a una disolución del compuesto12(52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) y acetilglicina (53 mg, 0,45 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,75 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (10 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/0 a 1/2) para proporcionar 39 mg (61% de rendimiento) del compuesto del título(A-60)como una espuma blanca.
[0831] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,36-1,56 (m, 3H), 1,60-1,78 (m, 3H), 1,86 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,95-2,03 (m, 1H), 2,28-2,36 (m, 2H), 2,55-2,62 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,81-3,94 (m, 1H), 6,61-6,69 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 8,28-8,37 (m, 1H).
[0832] EM (ESI):[M H]<+>= 425,2.
[0833] Ejemplo 61: (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1- (2- (3-metiloxetan-3-il) acetoiloxi)etilo (A-61)
[0834]
[0837] Se añadió a una disolución del compuesto12(121 mg, 0,35 mmol), NaI (105 mg, 0,7 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (137 mg, 1,05 mmol) en acetona (5 ml) K2CO3 (242 mg, 1,75 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 4 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar un aceite amarillo. Se añadió éter (3 ml), se filtró y el sólido se lavó con éter frío para proporcionar 15 mg (10% de rendimiento) del compuesto del título(A-61)como un sólido blanco.
[0839] 1H-RMN(600 MHz, CD<3>OD) δ = 1,38 (s, 3H), 1,41-1,64 (m, 3H), 1,72-1,88 (m, 3H), 2,04-2,10 (m, 1H), 2,32-2,39 (m, 1H), 2,43-2,51 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 1H), 2,73 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,32-3,34 (m, 1H), 4,34-4,39 (m, 2H), 4,57-4,64 (m, 2H), 6,68-6,75 (m, 1H), 7,01-7,15 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,44-7,48 (m, 1H).
[0841] EM (ESI):[M H]<+>= 438,2.
[0843] Ejemplo de referencia 62: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1-((S)-2-acetamidopropanoiloxi)etilo (A-62)
[0846]
[0849] Se añadió a una disolución del compuesto12(52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) y ácido (S) -2-acetamidopropanoico (59 mg, 0,45 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,75 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 47 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título(A-62)como una espuma blanca.
[0851] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,15-1,30 (m, 3H), 1,34-1,58 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,84 (d,J =14,2 Hz, 3H), 1,96-2,03 (m, 1H), 2,26-2,38 (m, 2H), 2,51-2,64 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 1H), 4,10-4,26 (m, 1H), 6,60-6,65 (m, 1H), 6,92-7,02 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,25-8,37 (m, 1H).
[0853] EM (ESI):[M H]<+>= 439,3.
[0855] Ejemplo de referencia 63: (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 1-((S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)etilo (A-63)
[0858]
[0861] Se añadió a una disolución del compuesto12(52 mg, 0,15 mmol), NaI (24 mg, 0,16 mmol) y ácido (S) -2-acetamido-3-metilbutanoico (72 mg, 0,45 mmol) en acetona (1 ml) Et<3>N (0,1 ml, 0,75 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/1) para proporcionar 49 mg (70 % de rendimiento) del compuesto del título(A-63)como una espuma blanca.
[0863] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,82-0,93 (m, 6H), 1,36-1,56 (m, 3H), 1,60-1,77 (m, 3H), 1,88 (d,J =21,0 Hz, 3H), 1,94-2,06 (m, 1H), 2,27-2,35 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,94-2,97 (m, 3H), 3,06-3,20 (m, 2H), 4,09-4,20 (m, 1H), 6,55-6,70 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H).
[0864] EM (ESI):[M H]<+>= 467,2.
[0865] Ejemplo 64: (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-(3-metiloxetan-3-il)acetoiloxi)metilo (A-64)
[0868]
[0870] Se añadió a una disolución del compuesto13(152 mg, 0,46 mmol), NaI (138 mg, 0,92 mmol) y ácido 2-(3-metiloxetan-3-il)acético (120 mg, 0,92 mmol) en acetona (3 ml) K2CO<3>(254 mg, 1,84 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/2) para proporcionar 74 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título (A-64) como un aceite incoloro.
[0872] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (s, 3H), 1,60-1,79 (m, 3H), 1,92-2,02 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,53-2,62 (m, 1H), 2,76 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,15 (m, 1H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,45 (d,J=5,7 Hz, 2H), 5,62-5,74 (m, 2H), 6,94-6,99 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H).
[0873] EM (ESI):[M H]<+>= 424,2.
[0874] Ejemplo de referencia 65: (nicotinoiloxi)metil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-65)
[0877]
[0879] Se añadió a una disolución de13(495 mg, 1,5 mmol), NaI (450 mg, 3,0 mmol) y ácido nicotínico (554 mg, 4,5 mmol) en acetona (18 ml) Et<3>N (1,05 ml, 7,5 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (3/2) para proporcionar 188 mg (30 % de rendimiento) del compuesto del título(A-65)como un sólido blanco.
[0881] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,60-1,77 (m, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 5,88-6,08 (m, 2H), 6,97-7,02 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 8,28-8,35 (m, 1H), 8,86-8,90 (m, 1H), 9,07-9,13 (m, 1H).
[0882] EM (ESI):[M H]<+>= 417,2.
[0883] Ejemplo de referencia 66: 1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de (2-acetamidoacetoiloxi)metilo (A-66)
[0884]
[0886] Se añadió a una disolución de13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido 2-acetamidoacético (53,2 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K<2>CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 17 mg (27 % de rendimiento) del compuesto del título(A-66)como una espuma blanca.
[0888] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,62-1,77 (m, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,94-2,04 (m, 1H), 2,29-2,41 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,06-3,18 (m, 1H), 3,79-3,93 (m, 2H), 5,62-5,79 (m, 2H), 6,93-7,01 (m, 1H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 8,38 (t,J =5,8 Hz, 1H).
[0889] EM (ESI):[M H]<+>= 411,2.
[0890] Ejemplo 67: 1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de ((S)-2-acetamido-3-metilbutanoiloxi)metilo (A-67)
[0893]
[0896] Se añadió a una disolución del compuesto13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido (S)-2-acetamido-3-metilbutanoico (72 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 1/4) para proporcionar 56 mg (82 % de rendimiento) del compuesto del título (A-67) como una espuma blanca.
[0898] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,89-0,96 (m, 6H), 1,59-1,78 (m, 3H), 1,88 (s, 3H), 1,92-2,08 (m, 2H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 4,09-4,17 (m, 1H), 5,66-5,83 (m, 2H), 6,91-6,98 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,44-7,51 (m, 1H), 8,23 (d,J = 13Hz, 1H).
[0899] EM (ESI):[M H]<+>= 453,2.
[0900] Ejemplo de referencia 68: (S)-2-acetamidopropanoiloxi)metil(S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-68)
[0903]
[0905] Se añadió a una disolución de13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (46 mg, 0,30 mmol) y ácido (S) -2-acetamidopropanoico (60 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 13/7) para proporcionar 54 mg (84% de rendimiento) del compuesto del título(A-68)como una espuma blanca.
[0907] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 1,22-1,33 (m, 3H), 1,63-1,76 (m, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,07-3,16 (m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,65-5,78 (m, 2H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 8,38 (d,J =6,1 Hz, 1H).
[0908] EM (ESI):[M H]<+>= 425,2.
[0909] Ejemplo de referencia 69: ((S)-2-acetamido-4-metilpentanoiloxi)metil (R)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-69)
[0912]
[0914] Se añadió una disolución del compuesto13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,3 mmol) y ácido (S)-2-acetamido-4-metilpentanoico (78 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 55 mg (79% de rendimiento) del compuesto del título(A-69)como una espuma blanca.
[0916] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 0,85 (d,J=6,5 Hz, 3H), 0,90 (d,J=6,5 Hz, 3H), 1,42-1,60 (m, 2H), 1,60-1,78 (m, 4H), 1,85 (s, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,31-2,41 (m, 2H), 2,54-2,63 (m, 1H), 2,94 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 4,20-4,27 (m, 1H), 5,65-5,80 (m, 2H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 8,31 (d,J=7,1 Hz, 1H).
[0917] EM (ESI):[M H]<+>= 467,2.
[0918] Ejemplo 70: ((2S,3R)-2-acetamido-3-metilpentanoiloxi)metil 1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-70)
[0921]
[0923] Se añadió a una disolución del compuesto13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido(2S,3R)-2-acetamido-3-metilpentanoico (79 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO<3>(105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 60 mg (85% de rendimiento) del compuesto del título (A-70) como una espuma blanca.
[0925] 1H-RMN(600 MHz, DMSO-d6) δ = 0,81-0,92 (m, 6H), 1,18-1,26 (m, 1H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,59-1,81 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 2H), 2,54-2,62 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,08-3,16 (m, 1H), 4,14-4,20 (m, 1H), 5,66-5,82 (m, 2H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 8,26 (d,J =7,2 Hz, 1H).
[0926] EM (ESI):[M H]<+>= 467,1.
[0927] Ejemplo de referencia 71: 2-aminonicotinato de (R)-(((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)metilo (A-71)
[0930]
[0932] Se añadió a una disolución del compuesto13(50 mg, 0,15 mmol), NaI (45 mg, 0,30 mmol) y ácido 2-aminopiridin-3-carboxílico (63 mg, 0,45 mmol) en acetona (2 ml) K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol). La reacción se calentó a 70 °C durante 1 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/3) para proporcionar 42 mg (64 % de rendimiento) del compuesto del título (A-71) como una espuma amarilla pálida.
[0934] 1H-RMN(600 MHz, DMSOW): 1,59-1,76 (m, 3H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,28-2,40 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 3,06-3,15 (m, 1H), 5,81-6,05 (m, 2H), 6,63-6,71 (m, 1H), 6,90-7,00 (m, 1H), 7,18-7,27 (m, 3H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,41-7,49 (m, 1H), 7,99-8,08 (m, 1H), 8,26 (dd, J= 1,9, 4,6 Hz, 1H).
[0935] EM (ESI):[M H]<+>= 432,1.
[0936] Ejemplo de referencia 72: (S)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-(4-((((S)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexil)(metil) carbamoil) oxi) fenil)propanoato de etilo (A-72)
[0939]
[0942] Se añadió a una disolución de difosgeno (237 mg, 1,2 mmol) en DCM (12 ml) lentamente a 0 °C una disolución de (((9H-fluoren-9-il)metoxi) carbonil) -L-tirosinato de etilo (863 mg, 2 mmol) en DCM (12 ml) seguido de la adición de una disolución de DIPEA (1,05 ml, 6 mmol) en THF (24 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se añadió una disolución del compuesto1(274 mg, 1 mmol) y DIPEA (0,18 ml, 1 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (50 ml) y se extrajo con DCM (50 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 590 mg (85% de rendimiento) del compuesto14como una espuma blanca.
[0944] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,12 (t,J=6,0 Hz, 3H), 1,75 (m, 3H), 2,01 (m, 1H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,86-2,91 (m, 1H), 3,01-3,04 (m, 1H), 3,13 (s, 4H), 4,06 (q,J=7,0 Hz, 2H), 4,16-4,27 (m, 4H), 7,04-7,14 (m, 3H), 7,25-7,42 (m, 8H), 7,47-7,49 (m, 1H), 7,64 (t,J =8,0 Hz, 2H), 7,86-7,89 (m, 3H).
[0945] EM (ESI):[M H]<+>= 695,5.
[0946] Se añadió a una disolución del compuesto14(150 mg, 0,22 mmol) en DCM (4,5 ml) piperidina (0,21 ml, 2,2 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La reacción se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con DCMMeOH (100 % de hexano a 97/3) para proporcionar 75 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título(A-72)como una goma amarilla.
[0948] 1H-RMN(500 MHz, DMSOM<6>) δ = 1,12 (t,J=6,0 Hz, 3H), 1,73-1,77 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 2,39-2,42 (m, 2H), 2,73-2,85 (m, 3H), 3,13 (s, 4H), 3,51 (t,J=6,5 Hz, 1H), 4,01 (q,J=7,0 Hz, 2H), 7,02-7,19 (m, 5H), 7,33-7,41 (m, 2H), 7,48 (d,J=7,5 Hz, 1H).
[0949] EM (ESI):[M H]<+>= 473,1.
[0950] Ejemplo de referencia 73: (S)-2-(((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil) oxi)acetato de etilo (A-73)
[0951]
[0954] Se añadió a una disolución de difosgeno (119 mg, 0,6 mmol) en DCM (6 ml) una disolución de 2-hidroxiacetato de etilo (104 mg, 1 mmol) en DCM (6 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (0,52 mg, 3 mmol) en THF (6 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(137 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol) en DCM (6 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/1) para proporcionar 70 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título (A-73) como un sólido blanco.
[0956] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,19 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,68 (t,J= 11,0 Hz, 3H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,26-2,35 (m, 2H), 2,63-2,65 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,14-3,17 (m, 1H), 4,13 (q,J =7,0 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,02-7,05 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 1H).
[0958] EM (ESI):[M H]<+>= 368,3.
[0960] Ejemplo de referencia 74: Ácido (S)-2-(((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)acético (A-74)
[0963]
[0966] Se añadió a una disolución del compuesto(A-73)(74 mg, 0,2 mmol) en THF (3 ml) disolución acuosa de LiOH (0,5 ml, 1 M) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h y luego se concentró. La mezcla se diluyó con H<2>O (3 ml) y se ajustó a pH=3 con disolución acuosa de HCl (1 M) y después se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 50 mg (74 % de rendimiento) del compuesto del título(A-74)como una espuma blanca.
[0968] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68-1,72 (m, 3H), 1,98-2,02 (m, 1H), 2,24-2,33 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 3,16-3,21 (m, 1H), 4,55-4,90 (m, 2H), 7,07-7,09 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H).
[0970] EM (ESI):[M H]<+>= 340,2.
[0972] Ejemplo de referencia 75: (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-(metil)carbamato (A-75)
[0975]
[0978] Se añadió a una disolución de difosgeno (119 mg, 0,6 mmol) en DCM (6 ml) una disolución de 4-(hidroximetil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona (130 mg, 1 mmol) en DCM (6 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA(0,52 mg, 3 mmol) en THF (6 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(137 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (0,087 ml, 0,5 mmol) en DCM (6 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 45 mg (23 % de rendimiento) del compuesto del título(A-75)como un aceite incoloro.
[0980] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,66 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,34 (t, 2H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,12 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 6,95 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
[0981] EM (ESI):[M Na]<+>= 416,1.
[0982] Ejemplo de referencia 76: (S)-2-((((S)-1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexil)(metil) carbamoil) oxi)-propanoato de etilo (A-76)
[0985]
[0987] Se añadió a una disolución de difosgeno (89 mg, 0,45 mmol) en DCM (4,5 ml) una disolución de 2-hidroxipropanoato de (S)-etilo (89 mg, 0,75 mmol) en DCM (4,5 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (0,4 ml, 2,25 mmol) en THF (9 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,044 ml, 0,25 mmol) en DCM (3,75 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se vertió en H<2>O (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml× 2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 4/1) para proporcionar 18 mg (18 % de rendimiento) del compuesto del título (A-76) como un aceite amarillo claro.
[0989] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,15-1,35 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,25-2,55 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,09 ( s, 3H), 3,18-3,32 (m, 1H), 4,16 (q,J =7,1 Hz, 2H), 4,94 (q,J=7,1 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,21-7,31 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H).
[0990] EM (ESI):[M H]<+>= 382,2.
[0991] Ejemplo de referencia 77: (3-metiloxetan-3-il)metilo (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)-carbamato (A-77)
[0994]
[0996] Se añadió a una disolución de difosgeno (59 mg, 0,3 mmol) en DCM (3 ml) una disolución de (3-metiloxetan-3-il)metanol (51 mg, 0,5 mmol) en DCM (3 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) en THF (6 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y después se añadió una disolución del compuesto1(46 mg, 0,17 mmol) y DIPEA (0,029 ml, 0,17 mmol) en DCM (3 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 46 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título (A-77) como un aceite amarillo claro.
[0998] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,04-1,24 (m, 3H), 1,58-1,79 (m, 3H), 1,92-2,05 (m, 1H), 2,26-2,37 (m, 2H), 2,55-2,68 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,08-3,18 (m, 1H), 4,02-4,47 (m, 6H), 6,88-6,98 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 1H).
[0999] EM (ESI):[M H]<+>= 366,1.
[1000] Ejemplo de referencia 78: (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato de 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)tio)etilo (A-78)
[1003]
[1005] Se añadió a una disolución de difosgeno (356 mg, 1,8 mmol) en DCM (18 ml) una disolución de 2-((3-metiloxetan-3-il)metiltio)etanol (486 mg, 3 mmol) en DCM (18 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (1,57 ml, 9 mmol) en THF (36 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(273 mg, 1,0 mmol) y DIPEA (0,175 ml, 1,0 mmol) en DCM (15 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 24 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/1) para proporcionar 238 mg (56 % de rendimiento) del compuesto del título(A-78)como un aceite amarillo.
[1007] 1H-RMN(600 MHz, CD<3>OD) δ = 1,36 (s, 3H), 1,73-1,90 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,33-2,41 (m, 1H), 2,42-2,50 (m, 1H), 2,71-2,99 (m, 5H), 3,09 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 4,20-4,37 (m, 4H), 4,45-4,52 (m, 2H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,26-7,32 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H).
[1008] EM (ESI):[M H]<+>= 425,9.
[1009] Ejemplo de referencia 79: (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato de 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)sulfonil)etilo (A-79)
[1012]
[1014] Se añadió a una disolución del compuesto(A-78)(33 mg, 0,08 mmol) en MeOH (0,3 ml) una disolución de Oxone(96 mg, 0,16 mmol) en H<2>O (0,3 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/2) para proporcionar 17 mg (47 % de rendimiento) del compuesto del título(A-79)como una espuma blanca.
[1016] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,32 (s, 3H), 1,61-1,81 (m, 4H), 2,38-2,52 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,15-3,80 (m, 5H), 4,26 (s, 2H), 4,56-4,62 (m, 4H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H).
[1017] EM (ESI):[M H]<+>= 457,5.
[1018] Ejemplo de referencia 80: ((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato de 2-(((3-metiloxetan-3-il)metil)sulfinil)etilo (A-80)
[1021]
[1023] Se añadió a una disolución del compuesto(A-78)(85 mg, 0,2 mmol) en MeOH (0,8 ml) una disolución de NaIO4 (43 mg, 0,2 mmol) en H<2>O (0,4 ml) gota a gota a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 3 h. La reacción se concentró y se redisolvió en DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (100% de DCM a 97/3) para proporcionar 79 mg (89 % de rendimiento) del compuesto(A-80)como una espuma blanca.
[1025] 1H-RMN(600 MHz, CD<3>OD) δ = 1,48-1,62 (m, 3H), 1,71-1,91 (m, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,33-2,52 (m, 2H), 2,71-2,83 (m, 1H), 2,88-3,29 (m, 3H), 3,09 ( s, 3H), 3,30-3,38 (m, 2H), 4,33-4,58 (m, 4H), 4,59-4,67 (m, 1H), 4,71-4,81 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H).
[1026] EM (ESI):[M H]<+>= 442,0.
[1027] Ejemplo de referencia 81: Ácido (S)-2-((((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)oxi)propanoico (A-81)
[1030]
[1032] Se añadió a una disolución del compuesto(A-76)(46 mg, 0,12 mmol) en THF (1,8 ml) disolución acuosa de LiOH (0,3 ml, 1 M) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 4 h y luego se concentró. La mezcla se diluyó con H<2>O (3 ml) y se ajustó a pH=3 con HCl acuoso (1 M) y después se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 16 mg (37 % de rendimiento) del compuesto del título(A-81)como un sólido blanco.
[1034] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,43-1,59 (m, 3H), 1,70-1,86 (m, 4H), 2,28-2,35 (m, 1H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,28 (m, 1H), 4,95 (q,J=6,9 Hz, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,39-7,48 (m, 1H).
[1035] EM (ESI):[M H]<+>= 354,4.
[1036] Ejemplo de referencia 82: (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropilo (A-82)
[1039]
[1041] Se añadió a una disolución de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) en DCM (13,5 ml) una disolución de (2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)metanol (361 mg, 2,25 mmol) en DCM (13,5 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA(1,18 ml, 6,75 mmol) en THF (27 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(206 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) en DCM (11 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (9/1) para proporcionar 141 mg (44 % de rendimiento) del compuesto15como una espuma blanca.
[1043] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,29 (s, 6H), 1,36 (s, 3H), 1,72-1,86 (m, 3H), 2,34-2,46 (m, 2H), 2,67-2,76 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,20-3,34 (m, 1H), 3,40-3,80 (m, 5H), 4,01-4,24 (m, 2H), 6,98-7,08 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H).
[1044] EM (ESI):[M H]<+>= 424,3.
[1045] Se añadió a una disolución del compuesto15(140 mg, 0,33 mmol) en MeOH (28 ml) disolución de HCl (0,42 ml, 0,2 M en EA). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La reacción se concentró y luego se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/1) para proporcionar 116 mg (92 % de rendimiento) del compuesto del título(A-82)como una espuma blanca.
[1046] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 0,86 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,35-2,50 (m, 2H), 2,65- 2,80 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,25-3,85 (m, 6H), 4,00-4,20 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 1H).
[1047] EM (ESI):[M H]<+>= 384,3.
[1048] Ejemplo de referencia 83: ((2R,3S,4S,5R,6R)-3,4,5,6-tetrahidroxitetrahidro-2H-piran-2-il)metil ((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato (A-83)
[1051]
[1053] Se añadió a una disolución de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) en DCM (13,5 ml) una disolución de l ,2,3,4-Tetra-O-acetil-β-D-glucopiranosa (361 mg, 2,25 mmol) en DCM (13,5 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA(1,18 ml, 6,75 mmol) en THF (27 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(206 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) en DCM (11 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite en bruto16,que se usó directamente en la siguiente reacción.
[1054] Se añadió a una disolución del compuesto16en MeOH (40 ml) NaOMe al 3 % (en MeOH, 0,9 ml) a 25 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h y después se ajustó a pH=3 con forma de hidrógeno Dowex® 50WX4, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con DCMMeOH (100 % de DCM a 9/1) para proporcionar 40 mg (12 % de rendimiento) del compuesto del título(A-83)como un sólido blanco.
[1056] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,73-1,91 (m, 3H), 2,02-2,15 (m, 1H), 2,31-2,48 (m, 2H), 2,70-2,81 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,14-3,19 (m, 0,6H), 3,36-3,43 (m, 2,4H), 3,44-3,52 (m, 0,4H), 3,63-3,73 (m, 0,6H), 3,88-4,02 (m, 0,6H), 4,17-4,28 (m, 1H), 4,42-4,54 (m, 1,4H), 4,56-4,66 (m, 0,4H), 5,08-5,16 (m, 0,6H), 7,00-7,08 (m, 1H), 7,24-7,36 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[1057] EM (ESI):[M H]<+>= 444,4.
[1058] Ejemplo de referencia 84: (S)-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamato de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)propilo (A-84)
[1061]
[1063] Se añadió a una disolución del compuesto17(1,0 g, 4,8 mmol) en acetona (25,5 ml) CH<3>I (1,01 g, 71,1 mmol) y Ag<2>O (1,16 g, 5,0 mmol). La suspensión se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 95/5) para proporcionar 965 mg (90 % de rendimiento) del compuesto18como un sólido blanco.
[1064] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 3,10-3,20 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,01 (t,J=11,5 Hz, 2H), 4,47 (dd,J=4,8, 11,9 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 7,30-7,45 (m, 3H), 7,46-7,55 (m, 2H).
[1065] Se añadió a una disolución de CaCl2 (4,3 g, 39,2 mmol) en THF (110 ml) NaBH4 (3,0 g, 78,3 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 4 h y después se añadió el compuesto18(965 mg, 4,35 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó para proporcionar 836 mg (99 % de rendimiento) del compuesto19como un sólido blanco.
[1067] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 2,15-2,30 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,65-3,80 (m, 2H), 4,24 (dd,J=4,6, 11,6 Hz, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,41-7,50 (m, 2H).
[1068] Se añadió a una disolución de difosgeno (267 mg, 1,35 mmol) en DCM (13,5 ml) una disolución de19(437 mg, 2,25 mmol) en DCM (13,5 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (1,18 ml, 6,75 mmol) en THF (27 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(206 mg, 0,75 mmol) y DIPEA (0,131 ml, 0,75 mmol) en DCM (11 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con DCMZEA (100 % de DCM a 10/1) para proporcionar 243 mg (71 % de rendimiento) del compuesto20como una espuma blanca.
[1070] 1H-RMN(500 MHz, acetona-⅛>) δ = 1,70-1,88 (m, 4H), 2,34-2,48 (m, 3H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,23-3,34 (m, 1H), 3,60-3,84 (m, 2H), 3,90-4,08 (m, 2H), 4,10-4,32 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,40-7,50 (m, 3H).
[1071] EM (ESI):[M H]<+>= 457,9.
[1072] Se añadió a una disolución del compuesto20(100 mg, 0,22 mmol) en EA(10 ml) Pd(OH)<2>/C (15 mg). La reacción se agitó a 25 °C en atmósfera de H<2>durante 30 min. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a EA) para proporcionar 70 mg (86 % de rendimiento) del compuesto del título(A-84)como un aceite amarillo claro.
[1074] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,68-1,87 (m, 4H), 2,34-2,45 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 3,22-3,33 (m, 1H), 3,50-3,74 (m, 5H), 4,12-4,26 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 1H).EM (ESI):[M H]<+>= 370,1.
[1075] Ejemplo de referencia 85: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 3- (metilamino)propilo (A-85)
[1078]
[1080] Se añadió a una disolución de difosgeno (89 mg, 0,45 mmol) en DCM (4,5 ml) una disolución de 3-hidroxipropilmetilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (234 mg, 0,75 mmol) en DCM (4,5 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (0,392 ml, 2,25 mmol) en THF (9,0 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y después se añadió una disolución del compuesto1(134 mg, 0,49 mmol) y DIPEA (0,044 ml, 0,25 mmol) en DCM (4,0 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (8/2) para proporcionar 80 mg (28 % de rendimiento) del compuesto21como un sólido blanco.
[1082] 1HNMR(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,23-1,29 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), ,98-2,09 (m, 1H), 2,27-2,39 (m, 1H), 2,48-2,60 (m, 1H), 2,61-2,90 (m, 4H), 2,97-3,12 (m, 3H), ,16-3,45 (m, 2H), 3,86-4,15 (m, 2H), 4,16-4,54 (m, 3H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,28-7,51 (m, 6H), ,51-7,64 (m, 2H), 7,70-7,80 (m, 2H).
[1083] MS (ESI):[M H]<+>= 575,3.
[1084] Se añadió a una disolución del compuesto21(80 mg, 0,139 mmol) en DCM (5 ml) piperidina (1 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa de HCl (20 ml, 1 M) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se extrajo con disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml), después la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/5) para proporcionar 28 mg (57 % de rendimiento) del compuesto del título(A-85)como un sólido amarillo claro.
[1086] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,70-1,98 (m, 5H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 3H), 2,41-2,50 (m, 2H), 2,52-2,67 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,25-3,40 (m, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 6,95-7,03 (m, 1H), 7,22-7,38 (m, 2H), 7,41-7,51 (m, 1H).
[1087] EM (ESI):[M H]<+>= 353,1.
[1088] Ejemplo de referencia 86: 3-aminopropil (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato (A-86)
[1091]
[1093] Se añadió a una disolución de difosgeno (166 mg, 0,84 mmol) en DCM (9,0 ml) una disolución de 3-hidroxipropilcarbamato de (9H-fluoren-9-il)metilo (414 mg, 1,39 mmol) en DCM (9 ml) lentamente a 0 °C seguido de la adición de una disolución de DIPEA (0,728 ml, 4,17 mmol) en THF (18 ml) gota a gota a 0 °C en 30 min. La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y luego se añadió una disolución del compuesto1(127 mg, 0,46 mmol) y DIPEA(0,081 ml, 0,46 mmol) en DCM (7,5 ml). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 16 h. La reacción se vertió en H<2>O (20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (8/2) para proporcionar 74 mg (29% de rendimiento) del compuesto22como un sólido blanco.
[1095] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,67-1,93 (m, 6H), 1,97-2,09 (m, 3H), 2,30-2,49 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,06-4,15 (m, 2H), 4,18-4,24 (m, 1H), 4,29-4,45 (m, 2H), 4,56-4,67 (m, 2H), 6,98-7,35 (m, 5H), 7,35-7,48 (m, 3H), 7,59-7,69 (m, 2H), 7,75-7,84 (m, 2H).
[1096] EM (ESI):[M H]<+>= 561,2.
[1097] Se añadió a una disolución del compuesto22(74 mg, 0,13 mmol) en DCM (3,0 ml) piperidina (1 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 1,5 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa de HCl (20 ml, 1 M) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml), luego la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para obtener un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/5) para proporcionar 30 mg (67 % de rendimiento) del compuesto del título(A-86)como un sólido pegajoso.
[1099] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,70-1,97 (m, 5H), 2,02-2,16 (m, 1H), 2,32-2,54 (m, 2H), 2,59-2,86 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,28-3,40 (m, 1H), 4,08-4,28 (m, 2H), 6,97-7,09 (m, 1H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,42-7,55 (m, 1H).
[1100] EM (ESI):[M H]<+>= 339,4.
[1101] Ejemplo de referencia 87: (S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexilmetilcarbamato de 3- (metilamino)propilo (A-87)
[1104]
[1107] Se añadió a una disolución del compuesto(A-85)(17 mg, 0,048 mmol) en MeOH (2,0 ml) a 0 °C de ácido acético (0,011 ml, 0,193 mmol) y NaBH<3>CN (6,0 mg, 0,096 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos y luego se añadió formaldehído (0,004 ml, 0,118 mmol). La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 14 mg (79 % de rendimiento) del compuesto del título(A-87)como un sólido blanco.
[1109] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,70-1,82 (m, 4H), 1,84-1,93 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 2,18-2,38 (m, 9H), 2,49-2,59 (m, 1H), 2,66-2,76 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 3,27-3,38 (m, 1H), 4,08-4,20 (m, 2H), 6,89-6,97 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 1H).
[1110] EM (ESI):[M H]<+>= 367,4.
[1111] Ejemplo de referencia 88: Acetato de (S)-1-(((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-1-oxopropan-2-ilo (A-88)
[1114]
[1116] Se añadió a una disolución del compuesto 1 (150 mg, 0,55 mmol) y DIPEA (0,36 ml, 2,2 mmol) en DCM (3,0 ml) gota a gota acetato de (N)-1- (clorocarbonil)etilo (0,17 ml, 1,4 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó a 25 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (85/15) para proporcionar 138 mg (72 % de rendimiento) del compuesto del título(A-88)como una espuma amarilla clara.
[1118] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,56 (d,J =6,7 Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,45-2,55 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 1H), 5,46 (q,J =6,7 Hz, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H).
[1119] EM (ESI):[M H]<+>= 351,9.
[1120] Ejemplo de referencia 89: Acetato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-2-oxoetilo (A-89)
[1123]
[1125] Se añadió a una disolución del compuesto1(150 mg, 0,55 mmol) y DIPEA (0,27 ml, 1,6 mmol) en DCM (3,0 ml), (clorocarbonil) acetato de metilo (0,09 ml, 0,8 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (85/15) para proporcionar 94 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título(A-89)como un sólido blanco.
[1127] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,09-1,21 (m, 1H), 1,46-1,72 (m, 4H), 1,77-1,91 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,94-3,16 (m, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 7,11-7,25 (m, 1H), 7,27-7,40 (m, 2H), 7,41-7,48 (m, 1H).
[1128] EM (ESI):[M H]<+>= 338,1.
[1129] Ejemplo de referencia 90: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-N-metilnicotinamida (A-90)
[1130]
[1132] Se añadió a una disolución del compuesto1(237 mg, 1 mmol) y Et<3>N (0,63 ml, 4,5 mmol) en DCM (6 ml), clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (534 mg, 3 mmol) a 0 °C. La reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 3 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 mlx2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 3/2) para proporcionar 274 mg (80 % de rendimiento) del compuesto del título(A-90)como un sólido amarillo claro.
[1133] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68-1,80 (m, 2H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,58-2,67 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 3,18-3,27 (m, 1H), 7,07-7,14 (m, 1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 8,05-8,11 (m, 1H), 8,71-8,76 (m, 1H), 8,82-8,86 (m, 1H).
[1134] EM (ESI):[M H]<+>= 343,0.
[1135] Ejemplo de referencia 91: Yoduro de (S)-3-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)-1-metilpiridin-1-io (A-91)
[1138]
[1140] Se añadió a una disolución del compuesto(A-90)(103 mg, 0.3 mmol) en CH<3>CN (3 ml) CH<3>I (0,09 ml, 1,5 mmol). La reacción se calentó a 80 °C durante 16 h y el disolvente se retiró al vacío. Se añadió éter (3 ml), se filtró y el sólido se lavó con éter frío para proporcionar 111 mg (76 % de rendimiento) del compuesto del título(A-91)como un sólido blanco.
[1141] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6)δ = 1,70-1,84 (m, 2H), 1,93-2,08 (m, 2H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,52-2,56 (m, 1H), 2,62-2,63 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,17-3,26 (m, 1H), 4,42 (s, 3H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 1H), 8,21-8,27 (m, 1H), 8,84 (d,J=8,1 Hz, 1H), 9,09 (d,J= 6,1 Hz, 1H), 9,34 (s, 1H).
[1142] EM (ESI):[M H]<+>= 357,4.
[1143] Ejemplo de referencia 92: (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato de metilo (A-92)
[1146]
[1148] Se añadió a una disolución del compuesto1(150 mg, 0,55 mmol), DIPEA (0,29 ml, 1,65 mmol) en DCM (3,0 ml), 3-(clorocarbonil)propanoato de metilo (0,1 ml, 0,825 mmol) gota a gota a 0 °C. La reacción se calentó a 25 °C y se agitó durante 2 h. La reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (3/1) para proporcionar 150 mg (78 % de rendimiento) del compuesto del título(A-92)como un sólido blanco.
[1150] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,34-2,41 (m, 1H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,86-2,99 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,39-7,44 (m, 1H).
[1151] EM (ESI):[M H]<+>= 352,1.
[1152] Ejemplo de referencia 93: Ácido (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoico (A-93)
[1155]
[1157] Se añadió a una disolución del compuesto(A-92)(100 mg, 0,285 mmol) en THF (4,3 ml) disolución acuosa de LiOH (0,7 ml, 1 M) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h y luego se concentró. Se diluyó la mezcla con H<2>O (3 ml) y se ajustó a pH=3 con disolución acuosa de HCl (1 M) y después se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 83 mg (83 % de rendimiento) del compuesto del título(A-93)como un sólido blanco.
[1159] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,63-1,83 (m, 4H), 2,16-2,22 (m, 1H), 2,30-2,38 (m, 1H), 0,52-2,67 (m, 3H), 2,84-2,94 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,24-3,33 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H).EM (ESI):[M H]<+>= 338,3.
[1160] Ejemplo de referencia 94: Cloruro de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-2-oxoetan-1-aminio (A-94)
[1163]
[1165] Se añadió a una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol), (terc-butoxicarbonil)glicina (111 mg, 0,375 mmol) y HATU (114 mg, 0,3 mmol) en DCM (2 ml) DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 20 min. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/0 a 3/2) para proporcionar una espuma blanca. La espuma blanca se disolvió en EA (1,5 ml) y se añadió HCl (0,15 ml, disolución 2 N en EA). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, se filtró y el sólido se lavó con EA frío para proporcionar 35 mg (38 % de rendimiento) del compuesto del título(A-94)como un sólido blanco.
[1167] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,68 (m, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,26 (d,J =15 Hz, 1H), 2,35 (d,J=15 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,25-7,33 (m, 2H), 7,45-7,46 (m, 1H), 8,18 (s, 3H).
[1168] EM (ESI):[M-H<2>O]<+>= 277,1.
[1169] Ejemplo de referencia 95: (S)-2-acetamido-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-N-metilacetamida (A-95)
[1170]
[1172] Se añadió a una disolución del compuesto(A-94)(35 mg, 0,12 mmol) y Et<3>N (0,033 ml, 0,24 mmol) en DCM (2 ml) cloruro de acetilo (0,013 ml, 0,18 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (3 ml), se lavó con H<2>O (3 ml) y salmuera (3 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (100 % de hexano a 2/1) para proporcionar 20 mg (50 % de rendimiento) del compuesto del título(A-95)como un sólido blanco.
[1174] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,67 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,17 (d,J=12,9 Hz, 1H), 2,28 (d,J=13,2 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H), 3,03 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 4,16-4,21 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 8,11 (m, 1H).
[1175] EM (ESI):[M H]<+>= 337,2.
[1176] Ejemplo de referencia 96: (S)-4-((1-(2-clorofenil) -2-oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato de isopropilo (A-96)
[1179]
[1181] Se añadió a una disolución del compuesto1(136 mg, 0,5 mmol), ácido 3-(isopropoxicarbonil)propanoico (121 mg, 0,75 mmol) y HATU (228, 0,6 mmol) en DCM (4 ml) DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/EA (100 % de DCM a 9/1) para proporcionar 77mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título(A-96)como un aceite amarillo.
[1183] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,18 (d,J=1,8 Hz, 3H), 1,19 (d,J=1,8 Hz, 3H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,50-2,67 (m, 3H), 2,87-2,94 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,34 (m, 1H), 4,88-4,97 (m, 1H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H).
[1184] EM (ESI):[M H]<+>= 380,2.
[1185] Ejemplo de referencia 97: (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutanoato de etilo (A-97)
[1188]
[1190] Se añadió a una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol), ácido 3-(isopropoxicarbonil)propanoico (55,1 mg, 0,375 mmol) y HATU (114 mg, 0,3 mmol) en DCM (2 ml) DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con DCM/EA (100 % de DCM a 9/1) para proporcionar 47 mg (51 % de rendimiento) del compuesto del título(A-97)como una espuma amarilla clara.
[1192] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,20 (t,J=7,1 Hz, 3H), 1,66-1,86 (m, 4H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,34-2,42 (m, 1H), 2,52-2,68 (m, 3H), 2,86-2,98 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,26-3,35 (m, 1H), 4,01-4,13 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 1H).
[1193] EM (ESI):[M H]<+>= 366,2.
[1194] Ejemplo de referencia 98: Cloruro de (S)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-4-oxobutan-1-aminio (A-98)
[1197]
[1199] Se añadió a una disolución del compuesto1(137 mg, 0,5 mmol), ácido (4-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoico (152 mg, 0,75 mmol) y HATU (228 mg, 0,6 mmol) en DCM (4 ml) DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 20 min. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/0 a 2/1) para proporcionar una espuma blanca. La espuma blanca se disolvió en éter (1,5 ml) y se añadió HCl (1,5 ml, disolución 2 N en éter). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, se filtró y el sólido se lavó con éter frío para proporcionar 69 mg (39 % de rendimiento) del compuesto del título(A-98)como un sólido blanco.
[1201] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,67 (m, 3H), 1,81 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 2,19 (d,J =12,9 Hz, 1H), 2,26 (d,J=13,9 Hz, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,76-2,83 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 8,07 (s, 3H).
[1202] EM (ESI):[M H]<+>= 323,1.
[1203] Ejemplo de referencia 99: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-4-(dimetilamino)-N-metilbutanamida (A-99)
[1206]
[1208] Se añadió a una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol), clorhidrato de ácido 4-(dimetilamino)butanoico (84 mg, 0,5 mmol) y HATU (190 mg, 0,5 mmol) en DCM (2 ml) DIPEA (0,22 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 30 min. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/EA (1/1) para proporcionar 13 mg (15 % de rendimiento) del compuesto del título(A-99)como un sólido blanco.
[1210] 1H-RMN(500 MHz, acetonaM<6>) δ = 1,70-1,83 (m, 4H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 2,94-3,08 (m, 3H), 3,13 (s, 6H), 3,16 (s, 3H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 2H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[1211] EM (ESI):[M H]<+>= 350,9.
[1212] Ejemplo de referencia 100: isobutirato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)bencilo (A-100)
[1213]
[1215] Se añadió a una disolución del compuesto22(304 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) anhídrido isobutírico (0,497 ml, 3,0 mmol) y 1-metilimidazol (0,24 ml, 3,0 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (8/2) para proporcionar 340 mg (77 % de rendimiento) del compuesto23como un sólido blanco.
[1217] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,17-1,19 (d,J =7,0 Hz, 6H), 2,56-2,68 (m, 1H), 5,38-5,45 (m, 2H), 7,39-7,53 (m, 2H), 7,54-7,94 (m, 3H).
[1218] EM (ESI):[M Na]<+>= 245,0.
[1220] Se añadió a una disolución del compuesto23(83 mg, 0,374 mmol) en DCM (2 ml) cloruro de oxalilo (0,043 ml, 0,498 mmol). La reacción se agitó a 25<0>C durante 4 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (2 ml) y se añadió una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (85/15) para proporcionar 30 mg (27 % de rendimiento) del compuesto del título(A-100)como un sólido blanco.
[1222] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,17 (dd,J=7,0, 4,3 Hz, 6H), 1,76-1,85 (m, 1H), 1,86-2,00 (m, 2H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,53-2,59 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 3,38-3,49 (m, 1H), 5,10-5,20 (m, 1H), 5,24-5,33 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 1H), 7,47-7,54 (m, 4H), 7,55-7,59 (m, 1H).
[1223] EM (ESI):[M H]<+>= 442,3.
[1224] Ejemplo de referencia 101: (S)-N-(1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-N-metil-4-(metilamino)butanamida (A-101)
[1227]
[1229] Se añadió a una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol), ácido 4-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)butanoico (81,4 mg, 0,375 mmol) y HATU (114 mg, 0,3 mmol) en DCM (2 ml) DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se irradió con microondas a 70 °C durante 1 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 45 mg (41 % de rendimiento) del compuesto24como un sólido blanco.
[1231] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,46 (s, 9H), 1,69-1,89 (m, 5H), 2,24-2,42 (m, 2H), 2,54-2,68 (m, 3H), 2,84 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,23-3,40 (m, 4H), 7,00-7,12 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,38-7,45 (m, 1H).
[1232] EM (ESI):[M H]<+>= 437,4.
[1233] Se añadió a una disolución del compuesto24(45 mg, 0,1 mmol) en EA (3 ml) HCl (3 ml, disolución 1 M en EA). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, se filtró y el sólido. El sólido se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y se extrajo con DCM (20 ml×2). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/EA (1/1) para proporcionar 14 mg (42 % de rendimiento) del compuesto del título(A-101)como un sólido blanco.
[1235] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,72-1,90 (m, 5H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,32-2,44 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,75 (m, 5H), 2,65-2,75 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 6,94-7,00 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
[1236] EM (ESI):[M H]<+>= 337,3.
[1237] Ejemplo de referencia 102: Acetato de (S)-2-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)bencilo (A-102)
[1240]
[1242] Se añadió a una disolución del compuesto22(304 mg, 2,0 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) anhídrido acético (0,28 ml, 3,0 mmol) y 1-metilimidazol (0,240 ml, 3,0 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 1 h y el disolvente se retiró al vacío. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (8/2) para proporcionar 100 mg (26 % de rendimiento) del compuesto25como un sólido blanco.
[1244] 1H-RMN(500 MHz, DMS-d6) δ = 2,10 (s, 3H), 5,42 (s, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,85-7,92 (m, 1H).
[1245] EM (ESI):[M Na]<+>= 217,1.
[1246] Se añadió a una disolución del compuesto25(73 mg, 0,375 mmol) en DCM (2 ml) cloruro de oxalilo (0,064 ml, 0,75 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 4 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió con DCM (2 ml), y se añadió una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 mb). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 22 mg (21 % de rendimiento) del compuesto del título(A-102)como un aceite pegajoso.
[1248] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,75-1,85 (m, 1H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,11-2,19 (m, 1H), 2,52-2,58 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,75-2,84 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 3,37-3,49 (m, 1H), 5,11-5,20 (m, 1H), 5,23-5,32 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 2H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 4H), 7,55-7,59 (m, 1H).
[1249] EM (ESI):[M H]<+>= 414,3.
[1250] Ejemplo de referencia 103: Isobutirato de (S,E)-2-(3- ((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino) -3-oxoprop-1-en-1-il)fenilo (A-103)
[1253]
[1254] Se añadió a una disolución del compuesto1(170 mg, 0,62 mmol), ácido (E)-3-(2-(isobutiriloxi)fenil)acrílico (219 mg, 0,9 mmol) y HATU (285 mg, 0,75 mmol) en DCM (5 ml) DIPEA (0,33 ml, 1,9 mmol). La reacción se calentó a 40 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con DCM (5 ml), se lavó con H<2>O (5 ml) y salmuera (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (3/1) para proporcionar 28 mg (10 % de rendimiento) del compuesto del título(A-103)como un sólido blanco.
[1255] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,30 (d,J=1,2 Hz, 3H), 1,32 (d,J=1,2 Hz, 3H), 1,72-1,90 (m, 4H), 2,29-2,37 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,52-2,65 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,32-3,38 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 1H), 7,17 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,31-7,38 (m, 2H), 7,42-7,49 (m, 2H) 7,69 (d,J=15,6 Hz, 1H), 7,94 (d,J=7,7 Hz, 1H).
[1256] EM (ESI):[M H]<+>= 454,1.
[1257] Ejemplo de referencia 104: (S,E)-2-(3-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenil acetato (A-104)
[1260]
[1262] Se añadió a una disolución del compuesto26(51,5 mg, 0,25 mmol) en DCM (2 ml) cloruro de oxalilo (0,043 ml, 0,5 mmol). La reacción se agitó a 25 °C durante 4 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió con DCM (2 ml), y se añadió una disolución del compuesto1(68 mg, 0,25 mmol) y DIPEA (0,065 ml, 0,375 mmol) en DCM (1 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 38 mg (36 % de rendimiento) del compuesto del título(A-104)como un sólido blanco.
[1263] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,71-1,80 (m, 2H), 1,82-1,94 (m, 1H), 2,00-2,12 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,44-2,51 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,30-3,41 (m, 1H), 6,90-7,05 (m, 2H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,22-7,32 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,66-7,76 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 1H).
[1264] EM (ESI):[M H]<+>= 426,1.
[1265] Ejemplo de referencia 105: (E)-N-((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)-3-(2-hidroxifenil)-N-metilacrilamida (A-105)
[1268]
[1270] Se añadió una disolución del compuesto(A-104)(20 mg, 0,047 mmol) en THF (1 ml) disolución acuosa de LiOH (0,8 ml, 1 M) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h y luego se concentró. Se diluyó la mezcla con H<2>O (3 ml) y se ajustó a pH=3 con disolución acuosa de HCl (1 M) y después se extrajo con DCM (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se recristalizó en DCM y hexano para proporcinar 12 mg (66 % de rendimiento) del compuesto del título(A-105)como un sólido blanco.
[1271] 1H-RMN(500 MHz, acetona-d6) δ = 1,71-1,90 (m, 4H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,44-2,50 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,31-3,43 (m, 1H), 6,86-6,93 (m, 1H), 6,98 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H) 7,68 (d,J=7,7 Hz, 1H), 7,96 (d,J = 15,6 Hz, 1H).
[1272] EM (ESI):[M H]<+>= 384,1.
[1273] Ejemplo de referencia 106: ácido (S,Z)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)metil)amino)-4-oxobut-2-enoico (A-106)
[1276]
[1279] Se añadió a una disolución del compuesto1(137 mg, 0,5 mmol) y furan-2,5-diona (392 mg, 4 mmol) en DCM (5 ml) Et<3>N (0,21 ml, 1,5 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 22 h. La mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH (20 ml, 1 M). Se ajustó la fase acuosa a pH=3 con disolución acuosa de HCl (1 M) y luego se extrajo con DCM (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar 76 mg (45 % de rendimiento) del compuesto del título(A-106)como un sólido amarillo claro.
[1281] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,60-1,64 (m, 1H), 1,79-1,88 (m, 2H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 1H), 3,06 (s, 3H), 3,17-3,21 (m, 1H), 6,32-6,35 (m, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,44-7,47 (m, 1H).
[1282] EM (ESI):[M Na]<+>= 358,0.
[1283] Ejemplo de referencia 107: ácido (S,Z)-4-((1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)metil)amino)-4-oxobut-2-enoico (A-107)
[1286]
[1288] Se añadió a una disolución de ácido (E) -4-etoxi-4-oxobut-2-enoico (216 mg, 1,5 mmol) en DCM (5 ml) cloruro de oxalilo (0,26 ml, 3 mmol) y unas pocas gotas de DMF. La mezcla se agitó a 25 °C durante 1 h y luego se secó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y se añadió una disolución del compuesto1(137 mg, 0,5 mmol) y DIPEA (0,26 ml, 1,5 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (5 ml) y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (4/1) para proporcionar 76 mg (40 % de rendimiento) del compuesto del título(A-107)como una espuma amarilla clara.
[1290] 1H-RMN(500 MHz, CD<3>OD) δ = 1,32 (t,J =12,0 Hz, 3H), 1,76-1,84 (m, 3H), 2,03-2,06 (m, 1H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,62-2,65 (m, 1H), 3,18 (s, 3H), 3,31-2,34 (m, 1H), 4,27 (q,J=12,0 Hz, 2H), 6,67-6,70 (m, 1H), 7,03-7,05 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,46-7,48 (m, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H).
[1291] EM (ESI):[M H]<+>= 364,1.
[1292] Ejemplo de referencia 108: (((S)-1-(2-clorofenil)-2-oxociclohexil)(metil)carbamoil)-L-alanil-L-prolina (A-108)
[1293]
[1295] Se añadió a una disolución del compuesto27(1,3 g, 9,08 mmol) en DCM (25 ml) gota a gota una disolución de (terc-butoxicarbonil)-L-alanina (2,06 g, 10,9 mmol), HOBT (2,21 g, 16,3 mmol), EDCI (3,13 g, 16,3 mmol) y DIPEA(5,69 ml, 32,7 mmol) en DCM (25 ml). La reacción se agitó durante 4 h a 25 °C. La reacción se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con H<2>O (25 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con disolución acuosa de HCl (1 M), luego disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(20 ml) y salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en una columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (7/3) para proporcionar 1,71 g (60 % de rendimiento) del compuesto 28 como un aceite pegajoso.
[1297] 1H-RMN(500 MHz, CDCl<3>) δ = 1,25 (t,J=7,1 Hz, 3H), 1,35 (d,J=6,9 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,86-2,12 (m, 3H), 2,16-2,29 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 1H), 4,08-4,24 (m, 2H), 4,37-4,57 (m, 2H).
[1298] EM (ESI):[M H]<+>= 315,3.
[1299] Se añadió a una disolución del compuesto28(527 mg, 1,67 mmol) en DCM (10 ml) TFA (5,0 ml). Se agitó la reacción a 25 °C durante 16 h y después se concentró. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite pegajoso (360 mg), que se disolvió en DCM (8 ml) y se añadió una disolución acuosa saturada de NaHCO<3>(12 ml). Se añadió a una disolución difosgeno (166 mg, 0,84 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla se agitó a 25 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró para proporcinar el compuesto 29 (373 mg) como un aceite pegajoso.
[1300] Se añadió a una disolución del compuesto29(373 mg, 1,55 mmol) en DCM (10 ml) el compuesto1(118 mg, 0,43 mmol) y Et<3>N (0,301 ml, 2,16 mmol). La reacción se calentó hasta 70 °C durante la noche. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con H<2>O (5 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (6/4) para proporcionar 192 mg (94 % de rendimiento) del compuesto30como un sólido blanco.
[1302] 1H-RMN(500 MHz, DMS(W<6>) δ = 1,07-1,21 (m, 4H), 1,23-1,33 (m, 1H), 1,37-1,56 (m, 5H), 1,56-1,71 (m, 3H), 1,73-2,06 (m, 6H), 2,07-2,22 (m, 1H), 2,82-3,06 (m, 1H), 3,49-3,63 (m, 1H), 3,64-3,77 (m, 1H), 3,95-4,13 (m, 2H), 4,19-4,31 (m, 1H), 4,76-4,89 (m, 1H), 6,12-6,25 (m, 1H), 7,22-7,48 (m, 4H).
[1303] EM (ESI):[M Na]<+>= 500,3.
[1304] Se añadió a una disolución del compuesto30(187 mg, 0,39 mmol) en THF (4 ml) disolución acuosa de LiOH (2 ml, 1 M). La reacción se agitó durante 1 h a 25 °C y después se concentró. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con una disolución de HCl a pH 3 (10 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró obteniendo un aceite, que se purificó en columna de gel de sílice eluyendo con hexano/EA (1/1) para proporcionar 110 mg (63 % de rendimiento) del compuesto del título(A-108)como un sólido blanco.
[1306] 1H-RMN(500 MHz, DMSO-d6) δ = 1,32 (d, J= 6,9 Hz, 4H), 1,35-1,52 (m, 3H), 1,55-1,64 (m, 1H), 1,77-1,99 (m, 4H), 2,03-2,23 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,50-3,58 (m, 1H), 4,23 (dd,J=3,9, 8,7 Hz, 1H), 4,91 (q,J=6,9, 13,9 Hz, 1H), 5,08 (dd,J=3,2, 6,8 Hz, 1H), 7,33-7,38 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 1H).
[1307] EM (ESI):[M Na]<+>= 472,2.
[1308] Ejemplo 109: Ensayo de estabilidad metabólica de los compuestos de prueba
[1309] Ensayo de estabilidad metabólica de fracciones S9 de hígado de ratón, rata, perro, mono y humano
[1310] El protocolo para el ensayo de estabilidad metabólica de fracciones S9 de hígado de ratón, rata, perro, mono o humano se emplea para determinar la semivida (T<1/2>) de los compuestos de la presente divulgación y su eficacia de liberación de conversión de los profármacos a S-ketaminain vitro.
[1311] El siguiente es el esquema del estudio para el ensayo S9: 1) Para el ensayo de eficacia de liberación de 5-ketamina, se obtuvieron fracciones S9 de hígado agrupadas (ratón, rata, perro, mono o ser humano) de proveedores comerciales (por ejemplo, S9 de hígado de ratón macho CD-1, S9 de hígado de rata macho SD, S9 de hígado de perro macho Beagle y S9 de hígado humano agrupado de género mixto se adquirieron de Corning (Woburn, MA, EE. UU.); S9 de hígado de mono macho Cynomolgus se adquirió de Gibco (Thermo Fisher Scientific Inc. EE. UU.)) y se almacenó a -80 °C antes de su uso.2) El tampón de fosfato de potasio (100 mM, pH 7,4) que contenía MgCl<2>3 mM se preincubó por triplicado con el artículo de prueba (3 μM, concentración final de acetonitrilo 0,1 %) en una incubadora a 37 °C durante 10 min. 3) Las reacciones se iniciaron añadiendo fracciones S9 precalentadas (1,0 mg/ml) en presencia de NADPH 2 mM. El volumen de la mezcla de incubación final fue de 200 μL. 4) Todas las reacciones se terminaron usando cinco volúmenes de disolvente de extracción en los puntos de tiempo predefinidos (0 a 60 min).5) Las alícuotas de las mezclas de incubación terminadas se centrifugaron a 20.000 x g durante 5 min. 6) Los sobrenadantes se analizaron con LC-MS/MS para determinar la cantidad del artículo de prueba restante y la formación de S-ketamina. Los datos se muestran a continuación en la tabla 1.
[1312] Tabla 1: Estabilidad metabólica de los compuestos de prueba en fracciones S9 de hígado de ratón, rata, perro, mono y humano
[1314]
[1315]
[1317] El ensayo de eficiencia de liberación de S-ketaminain vitroque emplea fracciones S9 de hígado de ratón, rata, perro, mono y humano había demostrado que los compuestos profármaco podrían convertirse en S-ketamina con eficiencias de liberación variables, lo que sugirió que se convertirían en S-ketamina en la circulación sistémica después de administrarse a ratón, rata, perro, mono y humano.
[1318] Ensayo de estabilidad metabólica en sangre completa de ratón, rata, perro, mono y ser humano
[1319] El protocolo para el ensayo de estabilidad metabólica en sangre completa de ratón, rata, perro, mono y ser humano se emplea para determinar la eficacia de liberación de la conversión de los compuestos de la presente divulgación de los profármacos a S-ketaminain vitro.
[1320] El siguiente es el esquema del estudio para el análisis de sangre completa: 1) Para el ensayo de eficiencia de liberación de S-ketamina, se obtuvo sangre completa de rata en género mixto de proveedores comerciales (por ejemplo, los grupos de sangre completa de ratón CD-1 heparinizado (N>5) y los grupos de sangre completa de rata SD (N>5) se compraron de BioLASCO (Yi-Lan, Taiwán); los grupos de sangre completa de perro beagle heparinizado (N=3) se compraron del Centro de Toxicología y Ciencias Preclínicas (CTP, QPS Taiwán); los grupos de sangre completa de mono Cynomolgus heparinizado (N=3) se compraron del Centro de Animales de Laboratorio (LAC) del Centro Médico de Defensa Nacional (NDMC); y se obtuvo sangre completa humana heparinizada fresca de donantes sanos (N>6)), almacenada a 4 °C antes de su uso.2) El artículo de prueba se incubó en sangre entera de rata precalentada a 37 °C a 3 μM (concentración final de acetonitrilo 1 %) durante hasta 60 minutos a 37 °C.3) Se tomaron alícuotas de 100 μL de disoluciones de muestra enriquecidas en los puntos de tiempo predefinidos (0 a 60 min) después de la incubación, y se extrajeron inmediatamente añadiendo cinco volúmenes de disolvente de extracción y luego se centrifugaron a 20.000 x g durante 5 minutos.4) Las fracciones sobrenadantes se analizaron con LC-MS/MS para determinar la cantidad del artículo de prueba restante y la formación de ketamina. Los resultados de la medición se usaron luego para el cálculo de la eficiencia de conversión de los compuestos de prueba en yketamina en sangre completa. Los datos se muestran a continuación en la tabla 2.
[1321] Tabla 2. Estabilidad metabólica de los compuestos de prueba en sangre completa de ratón, rata, perro, mono y ser humano
[1323]
[1324]
[1325]
[1327] El ensayo de eficacia de liberación de S-ketaminain vitroque emplea sangre completa de ratón, rata, perro, mono y ser humano había demostrado que los compuestos de profármaco podían convertirse en S-ketamina con eficacias de liberación variables, lo que sugería que se convertirían en S-ketamina en la circulación sistémica después de administrarse a ratón, rata, perro, mono y ser humano.
[1328] Ejemplo 110: Estudios farmacocinéticos
[1329] Los perfiles farmacocinéticos de ratón/rata de los artículos de prueba se evaluaron después de las administraciones (S-ketamina) u oral (S-ketamina o profármacos) en ratones CD-1 y ratas SD. Se recogieron muestras de sangre de las venas faciales usando tubos heparinizados antes de la dosis y 3 min, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h y 8 h después de la dosis después de la administración intravenosa (IV), y se retiraron antes de la dosis y 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h y 8 h después de la dosis después de la administración oral (PO). En el estudio PK de ratón, los ratones se subagruparon para una estrategia de muestreo disperso. Cada ratón proporcionó dos muestras de sangre en diferentes momentos de recolección. Se recogieron muestras de sangre de grupos alternos de tres ratones por punto de tiempo. Para evitar la degradación del compuesto, las muestras de sangre una vez extraídas se mezclaron inmediatamente en una proporción de 1:3 (v/v) con acetonitrilo (que contenía ácido fórmico al 0,1 ). Las muestras desproteinizadas se mantuvieron temporalmente en hielo, luego se almacenaron a -70 °C antes del bioanálisis. Las concentraciones de analitos en sangre se determinaron mediante LC-MS/MS. Se calcularon varios parámetros farmacocinéticos usando el software Phoenix™ WinNonlin®. Para cuantificar la eficiencia de bioconversión de los compuestos de prueba en el sistema de circulación, se calculó la biodisponibilidad relativa de la S-ketamina después de la administración oral. Los valores de biodisponibilidad relativa se expresaron como la razón del AUC de S-ketamina convertida de los compuestos de prueba frente al AUC de la sal de HCl de S-ketamina administrada por vía intravenosa sola ajustada por dosis. Los datos se muestran a continuación en la tabla 3 y la tabla 4.
[1330] Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos de ratón de S-ketamina y compuestos representativos
[1332]
[1334] Nota: * medido y calculado en base a S-ketamina, ** biodisponibilidad relativa
[1335] Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos de rata de S-ketamina y compuestos representativos
[1337]
[1338]
[1340] Nota: * medido y calculado en base a S-ketamina, ** biodisponibilidad relativa
[1342] Para los estudios farmacocinéticos en perros, los perros Beagle machos se alojaron individualmente. Los perros en los grupos de administración oral se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de su uso, pero con libre acceso al suministro de agua. Los perros en grupos intravenosos tienen acceso gratuito a alimentos y agua. Para la sal de HCl de S-ketamina, se administró una única dosis de 3,75 μmol/kg a cada perro mediante administración intravenosa (IV). El vehículo utilizado para la sal de S-ketamina HCl es disolución salina. Para otros compuestos de prueba, se administró una única dosis de cada compuesto de prueba a cada perro mediante sonda oral (n=3/grupo). La dosificación de cada compuesto de prueba se indica en la tabla 5. Se recogieron muestras de sangre en puntos de tiempo específicos (antes de la dosis, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h, 8 h, después de la dosis) después de la administración a perros individuales dentro del grupo IV y PO. Para evitar la degradación del compuesto, las muestras de sangre una vez extraídas se mezclaron inmediatamente en una proporción de 1:3 (v/v) con acetonitrilo (que contenía ácido fórmico al 0,1 ). Las muestras desproteinizadas se mantuvieron temporalmente en hielo, tras lo cual se almacenaron a -70 °C antes del bioanálisis. Las concentraciones de analitos en sangre se determinaron mediante LC-MS/MS. Se calcularon varios parámetros farmacocinéticos usando el software Phoenix™ WinNonlin®. Para cuantificar la eficiencia de bioconversión de los compuestos de prueba en el sistema de circulación, se calculó la biodisponibilidad deS-ketamina después de la administración PO. Los datos se muestran a continuación en la tabla 5.
[1344] Tabla 5. Parámetros farmacocinéticos en perros de S-ketamina y compuestos representativos
[1346]
[1348] Nota: * medido y calculado en base a S-ketamina, ** biodisponibilidad relativa
[1350] Para los estudios farmacocinéticos de monos, se estudiaron tres monos cynomolgus (dos machos, una hembra,Macaca fascicularis), de la colonia en el Centro de Animales de Laboratorio (LAC) del Centro Médico de Defensa Nacional (NDMC). La edad media de los sujetos fue de 6 años con un peso medio de 6,6 kg (6 a 7 kg). Cada tratamiento se llevó a cabo al menos 7 días de lavado entre tratamientos. El día de los experimentosin vivo, los monos fueron sedados mediante inyección intramuscular de Alfaxan (5 mg/kg) y dexmedetomidina (10 mcg/kg). Para la administración intravenosa, la disolución deS-ketamina HCl se administró como una inyección en bolo lentamente a través de una vena cefálica a una dosis de 3,2 μmol/kg. Para la administración oral, la dosificación de cada compuesto de prueba se indica en la tabla 6 y se administró mediante sonda oral. Los monos en el grupo de tratamiento intravenoso tuvieron libre acceso a la dieta de laboratorio, y los monos en los grupos de tratamiento oral se mantuvieron en ayunas durante la noche antes del tratamiento y se alimentaron de 2 a 3 horas después de la administración del artículo de prueba. El agua potable se suministróad libitumdurante el período de estudio. Se recogieron muestras de sangre (0,35 ml/cada una) de monos a través de la vena safena. Las muestras de sangre recogidas se colocaron en tubos que contenían heparina como anticoagulante. Se recogieron muestras de sangre del grupo intravenoso (IV) antes de la dosis, 10 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h y 8 h después de la dosis. Para el grupo PO, se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h, 6 h y 8 h después de la dosis. Para evitar la degradación del compuesto, se mezclaron inmediatamente 100 μl de muestras de sangre una vez extraídas de monos con 300 μ de acetonitrilo (que contenía ácido fórmico al 0,1 %) en una proporción de 1:3 (v/v). Las muestras desproteinizadas se mantuvieron temporalmente en hielo, luego se almacenaron a -70 °C antes del bioanálisis. Las concentraciones de analitos en sangre se determinaron mediante LC-MS/MS.
[1351] Tabla 6. Parámetros farmacocinéticos de mono deS-ketamina y compuestos representativos
[1353]
[1355] Nota: * medido y calculado en base a S-ketamina, ** biodisponibilidad relativa
[1356] Finalmente, debe observarse que existen otras formas de poner en práctica la invención. Por consiguiente, las realizaciones de la presente invención deben describirse como ejemplos, pero la presente invención no se limita al contenido descrito, pueden realizarse modificaciones adicionales dentro del alcance de la presente invención como se define mediante las reivindicaciones adjuntas.
[1357] Las referencias en toda la memoria descriptiva a “una realización”, “algunas realizaciones”, “una realización”, “otro ejemplo”, “un ejemplo”, “un ejemplo específico” o “algunos ejemplos” significa que se incluye un rasgo, estructura, material o característica particular descrita en relación con la realización o ejemplo en al menos una realización o ejemplo de la presente divulgación. Por tanto, la aparición de frases tales como “en algunas realizaciones”, “en una realización”, “en otro ejemplo”, “en un ejemplo”,“en un ejemplo específico” o “en algunos ejemplos” en diversos puntos de la presente memoria descriptiva no se refieren necesariamente a la misma realización o ejemplo de la presente divulgación. Además, las características, estructuras, materiales o características particulares pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones o ejemplos.

Claims (6)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto seleccionado de A-3, A-4, A-20, A-37, A-51, A-55 y A-58, o un estereoisómero, un N-óxido, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
2. Compuesto seleccionado de uno cualquiera de los siguientes compuestos, o un estereoisómero, un N-óxido, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Ċ
3. Composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.
4. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento del dolor.
5. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de la depresión.
6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de un trastorno o enfermedad neurológica del sistema nervioso central.
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