ES3062017T3 - Composition for the prevention or treatment of depression or anxiety - Google Patents

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Composición para la prevención o el tratamiento de la depresión o la ansiedad

[0003] Campo técnico

[0004] La presente invención se refiere al campo de la salud y se refiere más particularmente a una composición para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos del estado de ánimo, en particular la depresión.

[0005] Antecedentes tecnológicos

[0006] Los trastornos psiquiátricos se consideran el principal desafío de salud del siglo XXI, debido a su alta prevalencia, que afecta al 38 % de la población en Europa, y a la enorme discapacidad asociada a los mimos. El trastorno depresivo mayor (TDM) es el más común, con una prevalencia de por vida del 16 %.

[0007] Estos trastornos crónicos y recurrentes tienen importantes consecuencias psicosociales y costes considerables para la comunidad. Las proyecciones indican que el TDM será el segundo mayor contribuyente a los costes de la atención médica en 2020, antes de subir al primer lugar en 2030.

[0008] Durante décadas, la principal teoría de la fisiopatología de la depresión ha sido que es el resultado de la hipoactividad de los neurotransmisores monoaminérgicos, en particular la serotonina y la noradrenalina. En la actualidad, más de dos tercios de los pacientes tratados con un antidepresivo de la clase de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) prescritos como terapia de primera línea no experimentan remisión. Además, del 20 al 30 % de los pacientes son resistentes a todas las estrategias farmacológicas. Se ha descrito previamente una composición que comprende glutamina y cúrcuma (https://web.archive.org/web/20190620231717/http://www.thewayup.com/products/0178.cfm).

[0009] Durante la última década, nuestra comprensión de la fisiopatología de la depresión ha evolucionado significativamente con la contribución de las nuevas tecnologías. Por lo tanto, la neuroimagen ha demostrado que la depresión está asociada a una pérdida de “materia blanca”, especialmente en la corteza prefrontal medial, que participa en la regulación de las emociones. Los astrocitos que se encuentran en esta zona desempeñan un papel clave en la regulación de los neurotransmisores que no pertenecen a la familia de las monoaminas, sino al ciclo glutamato/GABA-glutamina.

[0010] Además, numerosos estudios también han demostrado importantes alteraciones biológicas asociadas a la depresión, que incluyen un síndrome inmunoinflamatorio, alteraciones en el eje de la corticotropina (el principal eje neuroendocrino implicado en la respuesta al estrés), anomalías metabólicas y estrés oxidativo. Datos recientes, principalmente procedentes de estudios en animales, indican que estas vías, que están deficientemente reguladas en la depresión, se encuentran moduladas por la microbiota intestinal.

[0011] La microbiota intestinal, descrita como “un órgano adicional” y compuesta por más de 1000 especies bacterianas diferentes, también puede desempeñar un papel beneficioso para el huésped al desempeñar numerosas funciones biológicas, tales como ayudar a la digestión, la absorción de nutrientes y el metabolismo del sustrato, combatir los patógenos, mantener la integridad del epitelio intestinal y establecer y mantener la homeostasis inmunológica.

[0012] Estudios que utilizan enfoques diferentes pero complementarios, tales como roedores nacidos y criados sin microbios (libres de gérmenes), antibióticos y probióticos, trabajos sobre infecciones gastrointestinales y trasplante de microbiota fecal, han demostrado que la microbiota intestinal también contribuye a la regulación del sistema nervioso central. Esta interacción se denomina “eje intestino-cerebro”, que se define como un sistema de comunicación bidireccional entre el sistema nervioso central y el sistema digestivo a través de vías neurales, neuroinmunes y neuroendocrinas, entre otras. Desde una perspectiva clínica, los síntomas digestivos se asocian con mucha frecuencia a trastornos psiquiátricos. Por lo tanto, del 60 al 85 % de los pacientes que padecen el síndrome del intestino irritable tienen síntomas psiquiátricos, y del 20 al 40 % presentan un TDM, que generalmente es más grave que en la población normal.

[0013] El descubrimiento de los mecanismos por los que las bacterias comensales participan en la función cerebral, allana el camino para el desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos basados en la microbiota para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y depresivos.

[0014] A pesar de los avances en nuestra comprensión de los trastornos de ansiedad y depresivos, sigue existiendo una necesidad significativa de alternativas a los tratamientos farmacológicos disponibles actualmente.

[0015] Resumen de la invención

[0016] Los inventores han demostrado que, sorprendentemente, existe un efecto sinérgico entre la glutamina, el extracto de cúrcuma y elLactobacillus rhamnosusen la regulación de los síntomas de ansiedad y depresión, lo que resulta en una mejora comparable a la obtenida con un fármaco antidepresivo estándar en este campo (clomipramina). Esta combinación reduce significativamente los trastornos de ansiedad y depresión.

[0017] La invención se describe en las reivindicaciones adjuntas.

[0018] La invención se refiere a una composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia que comprende glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosusen las siguientes proporciones:

[0019] - del 90 al 96 % en peso de glutamina,

[0020] - del 3 al 6 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0021] - del 0,25 % al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus,

[0022] por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, y en el que el extracto de cúrcuma comprende al menos un 15 % en peso de curcuminoides y se combina con una ciclodextrina. Preferiblemente, la composición comprende del 90 al 96 % en peso de glutamina, del 3 al 6 % en peso de extracto de cúrcuma y del 0,25 al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus, por cada 100 % en peso de la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia.

[0023] En un aspecto particular, la composición comprende del 85 al 95 % en peso de glutamina, del 3 al 10 % en peso de extracto de cúrcuma y del 0,25 al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus, por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus.

[0024] En un aspecto particular, la ciclodextrina es una gamma-ciclodextrina.

[0025] En particular, la cepa deLactobacillus rhamnosusutilizada en la composición es la cepaLactobacillus rhamnosus GG. Preferiblemente, las bacteriasLactobacillus rhamnosusse encuentran en forma viva.

[0026] La composición según la invención puede comprender, además: uno o más prebióticos; y/o vitaminas, minerales y/o oligoelementos; y/o polvos o extractos de plantas, frutas, verduras, algas u hongos; y/o uno o más microorganismos probióticos seleccionados del grupo que consiste en bacterias del géneroBacillus, Bacteroides, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Faecalibacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Odoribacter, Parabacteroides, Pediococcus, Roseburia, RuminococcusyStreptococcus, y/o levaduras, en particular del géneroSaccharomyces.

[0027] La invención también se refiere a una composición según la invención para su uso como suplemento dietético o medicamento, en particular para uso humano o veterinario. La invención también se refiere a una composición según la invención para su uso en la prevención o el tratamiento de la depresión o la ansiedad, administrándose por vía oral la composición según la invención. Según una realización, la composición se presenta en una forma destinada a administrarse de tal modo que la dosis diaria de glutamina esté entre 0,5 y 10 g, la dosis diaria de extracto de cúrcuma esté entre 25 mg y 500 mg, y la dosis diaria deLactobacillus rhamnosusesté entre 0,05 mg y 500 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC.

[0028] En un aspecto particular, dicha composición se encuentra en forma de unidades de dosis, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas, comprendiendo cada unidad de dosis:

[0029] - de 0,5 g a 10 g de glutamina,

[0030] - de 25 mg a 500 mg de extracto de cúrcuma, y

[0031] - de 0,05 mg a 500 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC deLactobacillus rhamnosus.

[0032] En otro aspecto particular, cada unidad de dosis comprende:

[0033] - de 0,5 g a 2 g de glutamina,

[0034] - de 50 mg a 100 mg de extracto de cúrcuma, y

[0035] - de 10 mg a 20 mg deLactobacillus rhamnosus.

[0036] La invención se refiere en última instancia a un kit farmacéutico, nutracéutico o alimenticio que comprende la composición según la invención, en donde la composición se encuentra en forma de composiciones separadas, que comprenden:

[0037] - una primera composición que comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus, por ejemplo combinada con uno o más excipientes, y

[0038] - una segunda composición que comprende glutamina y extracto de cúrcuma, por ejemplo combinada con uno o más excipientes.

[0039] La invención se refiere en última instancia a un kit farmacéutico, nutracéutico o alimenticio según la invención para su uso como suplemento dietético o como medicamento, en particular para uso humano o veterinario, o para su uso en la prevención o el tratamiento de la depresión o la ansiedad.

[0040] Descripción de los dibujos

[0041] LaFigura 1muestra el curso del estudioin vivo.

[0042] LaFigura 2muestra el porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos durante la prueba de “laberinto en cruz elevado (EPM)”. Los resultados son medias /- error estándar. *** p < 0,001 frente a “control” y “control placebo”. LaFigura 3muestra el porcentaje de inmovilidad durante la prueba de suspensión por la cola. Los resultados son medias /- error estándar. *** p < 0,001 frente a “control” y “control placebo”.

[0043] LaFigura 4muestra el rendimiento en la prueba de campo abierto en ratones de 6 meses con estrés tras 3 semanas de tratamiento, en comparación con ratones con estrés tratados con placebo, o ratones sin estrés. Los resultados son las medias /- error estándar. * representa una diferencia significativa en comparación con el grupo modelo/placebo: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; # representa una diferencia significativa en comparación con el grupo de control/placebo: #: p < 0,05 y ##: p < 0,01

[0044] LaFigura 5muestra el rendimiento de la prueba de natación forzada de ratones de 6 meses con estrés tras 3 semanas de tratamiento, en comparación con ratones con estrés tratados con placebo, o ratones sin estrés. A. Porcentaje de tiempo de inmovilidad; B. Porcentaje de tiempo de escalada; C. Porcentaje de tiempo de natación. Los resultados son medias /- error estándar. * representa una diferencia significativa en comparación con el grupo modelo/placebo: * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001; # representa una diferencia significativa en comparación con el grupo de control/placebo: #: p < 0,05 y ##: p < 0,01.

[0045] LaFigura 6muestra la diversidad microbiana. PS = Grupo placebo/Inicio (antes del tratamiento); PE = Grupo placebo/Final (tras el tratamiento); FFS = Formulación completa/Inicio; FFE = Formulación completa/Final; CS = Grupo clomipramina/Inicio; CE = Grupo clomipramina/Final.

[0046] LaFigura 7muestra la composición de la microbiota intestinal (distribución porcentual por familia). PS = Grupo placebo/Inicio (antes del tratamiento); PE = Grupo placebo/Final (tras el tratamiento); FFS = Formulación completa/Inicio; FFE = Formulación completa/Final; CS = Grupo clomipramina/Inicio; CE = Grupo clomipramina/Final. LaFigura 8muestra A. La diversidad beta (β) de la microbiota intestinal evaluada mediante el análisis de componentes principales (PCoA). El PCoA se calculó a nivel de género utilizando la matriz de disimilitud de Bray-Curtis. Los dos primeros componentes se muestran y resumen el 57 % de la inercia de los datos. B. Diagrama de bandas que muestra las distancias entre las muestras y el perfil de la microbiota de centroide de cada grupo de ratones.

[0047] Descripción detallada de la invención

[0048] Introducción

[0049] La invención se refiere a una composición que comprende extracto de cúrcuma, glutamina y una cepa bacteriana deLactobacillus rhamnosus, en donde la composición comprende proporciones específicas de estos tres ingredientes, preferiblemente del 90 al 96 % en peso de glutamina, del 3 al 6 % en peso de extracto de cúrcuma, y del 0,25 al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus, por cada 100 % de la composición. Esta composición es, notablemente, una composición farmacéutica, por ejemplo, para la preparación de medicamentos, o una composición nutracéutica, por ejemplo, para la preparación de complementos alimenticios, o una composición alimenticia para la preparación de alimentos, alimentos funcionales o alimentos para grupos específicos.

[0050] La invención también se refiere al uso de esta composición para prevenir o tratar en un sujeto los trastornos de ansiedad y la depresión.

[0051] De hecho, los inventores han demostrado que, sorprendentemente, existe una sinergia de acción entre estos tres ingredientes en términos de regulación de los síntomas de ansiedad y depresión, dando como resultado una mejora del bienestar mental que es mucho mayor que el efecto esperado.

[0052] Los inventores han demostrado específicamente:

[0053] - que la combinación de glutamina yLactobacillus rhamnosusredujo los trastornos de ansiedad y depresión en la misma medida que la glutamina o elLactobacilluspor sí solos;

[0054] - que la combinación de glutamina oLactobacilluscon extracto de cúrcuma tendía a reducir los efectos de la glutamina oLactobacilluspor sí solos;

[0055] - que la combinación de glutamina,Lactobacillus rhamnosusy extracto de cúrcuma redujo significativamente los trastornos de ansiedad y depresión, en comparación con los ingredientes probados de forma independiente o con los ingredientes mezclados en pares;

[0056] - que la combinación de glutamina, bacteriaLactobacillus rhamnosusy extracto de cúrcuma produjo sorprendentemente resultados comparables a los obtenidos con un fármaco de referencia para el tratamiento de la depresión (clomipramina).

[0057] Por lo tanto, los inventores describen por primera vez los beneficios de una composición basada en glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosusen el campo de la psiquiatría, así como su capacidad para regular el estado de ánimo o emocional de un sujeto, notablemente al reducir la ansiedad y/o la depresión en un sujeto, así como los síntomas asociados a los mismos. Por lo tanto, esta composición se puede administrar ventajosamente a sujetos que presenten o corran el riesgo de desarrollar estados de ansiedad y/o depresivos, en particular síntomas de ansiedad y depresivos.

[0058] Definiciones

[0059] Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos “trastorno”, “anomalía” o “trastorno” son intercambiables y hacen referencia a un órgano, una parte, una estructura o un sistema del cuerpo que funciona de manera inadecuada. Preferiblemente, el término “trastorno” hace referencia a un trastorno de salud, por ejemplo, uno que interrumpa las funciones físicas o mentales normales. Preferiblemente, el trastorno es un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo, en particular depresión, o síntomas de ansiedad aislados y/o un episodio depresivo.

[0060] Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos “trastornos de ansiedad”, “ansiedad” y “síntoma de ansiedad”, son intercambiables y representan una categoría de trastornos mentales caracterizados por sentimientos negativos, en particular una preocupación y/o un nerviosismo por eventos futuros y/o un miedo y/o un nerviosismo en respuesta a eventos actuales. La ansiedad puede caracterizarse por un estado emocional angustioso marcado por un miedo “infundado”, una sensación de anticipación ansiosa y manifestaciones neurovegetativas a menudo prominentes, tal como palpitaciones, opresión torácica, dificultades respiratorias, un “nudo en la garganta”, etc. Los trastornos de ansiedad incluyen, pero no se limitan a, el trastorno de ansiedad generalizada, la fobia, el trastorno de pánico, la hipocondría, el trastorno obsesivo compulsivo, el estrés, el trastorno de estrés postraumático, el trastorno de ansiedad social, el trastorno de ansiedad por separación, la ansiedad al final de la vida y la ansiedad situacional. Los términos “trastorno del estado de ánimo”, “trastornos tímicos” y “trastornos afectivos”, hacen referencia en la presente memoria a una afección caracterizada por una alteración en la regulación emocional o conductual de un sujeto, que refleja una disfunción en los procesos psicológicos, biológicos y/o del desarrollo subyacentes a la función mental. En particular, estos términos hacen referencia a una alteración negativa en el estado de ánimo o emocional de un sujeto. Los trastornos del estado de ánimo incluyen, pero no se limitan a, trastornos depresivos, trastornos bipolares, distimia, trastorno afectivo estacional (SAD) o trastorno mixto de ansiedad y depresión.

[0061] “Trastornos depresivos”, “síntomas depresivos” o “depresión”, se entienden en la presente memoria como un cambio negativo en el estado de ánimo de un sujeto, en particular un estado de ánimo bajo, falta de interés, ralentización o agitación psicomotora, cambios en el apetito, falta de concentración o indecisión, u otros síntomas cognitivos asociados a la depresión, tales como culpa excesiva o sentimientos de inutilidad, fatiga o falta de energía, que conducen opcionalmente a pensamientos suicidas. Por lo tanto, un “síntoma depresivo” comprende cualquier sentimiento de tristeza y pérdida de interés y, por lo general, se basa en un desequilibrio de uno o más neurotransmisores. Los trastornos depresivos incluyen, pero no se limitan a, depresión, depresión mayor, depresión melancólica, depresión posparto y depresión atípica.

[0062] Tal como se utiliza en la presente memoria, “bienestar” hace referencia a un estado positivo de salud o comodidad, por ejemplo, con respecto a una población de referencia o a un estado anterior. Tal como se utiliza en la presente memoria, “bienestar mental” hace referencia a un estado mental positivo con respecto a una población de referencia o un estado emocional previo. Por ejemplo, en un individuo deprimido, la baja autoestima o la ansiedad pueden experimentar una mejora en el bienestar mental en respuesta al tratamiento destinado a mejorar el estado de ánimo, la autoestima o la ansiedad. El “bienestar mental” puede ir acompañado del “bienestar físico”, que hace referencia a uno o más aspectos positivos de la salud física de una persona, y comprende, por ejemplo, el alivio de los síntomas somáticos asociados a un trastorno del estado de ánimo, en particular la depresión o la ansiedad.

[0063] El término “tratamiento” en la presente memoria se refiere a lograr un efecto farmacológico, mental y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de prevención total o parcial de un trastorno o un síntoma, y/o puede ser terapéutico en términos de curación parcial o completa de un trastorno y/o un efecto adverso atribuible al mismo. El término “tratamiento”, tal como se utiliza en la presente memoria, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad o un trastorno en un mamífero, en particular en un ser humano, para: reducir la incidencia y/o el riesgo de recaída, durante un período sin síntomas, de la enfermedad o el trastorno; aliviar o reducir un síntoma de la enfermedad o el trastorno; evitar que la enfermedad o el trastorno se produzca o reaparezca en un sujeto que pueda estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado con ella; inhibir la enfermedad o el trastorno, es decir, detener su desarrollo (por ejemplo, reducir la tasa de progresión); reducir la frecuencia de los episodios de la enfermedad o trastorno; y aliviar la enfermedad o el trastorno, es decir, provocar una regresión total o parcial de la enfermedad o trastorno.

[0065] Los términos “individuo”, “huésped”, “sujeto” y “paciente”, se utilizan indistintamente en la presente memoria y hacen referencia a un mamífero, más particularmente a un sujeto animal y, más particularmente, a un ser humano. Cuando se hace referencia a un animal, el animal puede ser un animal doméstico, tal como un gato o un perro, o un animal de granja, tal como un caballo.

[0067] Tal como se utiliza en la presente memoria, una “composición farmacéutica” hace referencia a una preparación de uno o más de los agentes activos con otros componentes químicos opcionales, tales como portadores y/o excipientes fisiológicamente apropiados. El propósito de una composición farmacéutica es facilitar la administración del agente activo a un organismo. Las composiciones de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para cualquier vía de administración o uso convencional. La composición farmacéutica según la invención abarca las composiciones farmacéuticas utilizadas en la medicina humana y las composiciones farmacéuticas utilizadas en la medicina animal, es decir, las composiciones veterinarias. Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende además un portador farmacéuticamente aceptable.

[0069] Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos “portador farmacéuticamente aceptable” o “excipiente farmacéuticamente aceptable” o “vehículo farmacéuticamente aceptable”, son intercambiables y comprenden todos los compuestos o combinaciones de compuestos que el experto en la técnica sabe que son útiles en la formulación de composiciones farmacéuticas o veterinarias. En el contexto de la presente invención, “fisiológicamente aceptable” o “farmacéuticamente aceptable” significa cualquier medio o aditivo que no interfiera con la eficacia de la actividad biológica del ingrediente activo (en la presente memoria, la combinación de glutamina, extracto de cúrcuma yL. rhamnosus), y que no sea excesivamente tóxico para el sujeto a las concentraciones a las que se administra y/o que no produzca una reacción indeseable cuando se administra a un ser humano o a un animal. Un vehículo, portador o excipiente fisiológicamente aceptable puede ser adecuado para la administración a seres humanos y/o animales (en particular mamíferos).

[0071] El término “fármaco”, tal como se utiliza en la presente memoria, abarca fármacos para uso humano y animal en medicina humana y veterinaria, y hace referencia a cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que proporcione un efecto terapéutico y/o beneficioso. El término “fármaco”, tal como se utiliza en la presente memoria, no se limita necesariamente a sustancias que requieren autorización de comercialización, sino que puede comprender sustancias que pueden utilizarse en cosméticos y remedios naturales.

[0073] El término “nutracéutico” hace referencia a una composición o producto fabricado a partir de sustancias alimenticias, pero disponible en comprimidos, polvo, poción u otras formas de dosificación no asociadas habitualmente con los alimentos, y que presentan un efecto fisiológico o protector beneficioso contra los trastornos o enfermedades en animales o seres humanos. Esta definición incluye notablemente los suplementos dietéticos, ciertos alimentos para grupos específicos y los sustitutos de comidas.

[0075] El término “suplemento dietético” en la presente memoria hace referencia a cualquier composición que se formule y administre por separado de otros alimentos y que esté destinada a complementar la ingesta nutricional de un sujeto en una forma farmacológicamente aceptable, notablemente en forma de cápsulas, comprimidos, cápsulas blandas, bolsitas,stick packs, jarabe, goteros o cualquier otra forma adecuada bien conocida por el experto en la técnica.

[0076] Los términos “alimento” y “producto alimenticio” se utilizan indistintamente en la presente memoria y comprenden, además de los alimentos que consumen habitualmente los seres humanos y los animales, tales como mascotas o ganado, alimentos funcionales y alimentos para grupos específicos, que a su vez comprenden alimentos destinados a fines médicos especiales.

[0078] El término “alimento funcional” hace referencia en el presente memoria a un alimento convencional que forma parte de la dieta normal y que proporciona beneficios fisiológicos y/o reduce el riesgo de enfermedades o trastornos y/o reduce los síntomas asociados al mismo, más allá de los nutrientes tradicionales contenidos en él.

[0080] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “aditivo alimenticio” hace referencia a una composición que está destinada a mezclarse con uno o más alimentos antes de administrarse a un sujeto. Más particularmente, “aditivo alimenticio” significa cualquier aditivo tal como se define en “Codex Alimentarius, General Standard for Food Additives Codex Stan 192-1995 ”, es decir, cualquier sustancia que no se consuma sola como producto alimenticio, ni se utilice sola como ingrediente característico de un producto alimenticio, tenga o no valor nutritivo, y cuya adición intencional a un producto alimenticio con fines tecnológicos (incluidos los organolépticos) en cualquier etapa de la fabricación, procesamiento, preparación, tratamiento, envasado, transporte o almacenamiento de dicho alimento dan como resultado, o es probable que de como resultado, la incorporación directa o indirecta de la sustancia o sus derivados al alimento o afecte de otro modo a las características del alimento.

[0082] Como se utiliza en la presente memoria, un “prebiótico” hace referencia a un ingrediente o sustrato que, cuando lo utiliza selectivamente un microorganismo huésped, confiere un beneficio para la salud. Puede inducir cambios beneficiosos tanto en la composición como en la actividad de un probiótico. Un prebiótico puede ser un alimento o bebida aptos para el consumo o un ingrediente de los mismos. Los prebióticos pueden incluir carbohidratos complejos, polifenoles y ácidos grasos poliinsaturados. Un prebiótico suele ser un carbohidrato no digerible, como un oligo o polisacárido, o un alcohol de azúcar, que no se degrada ni se absorbe en el tracto digestivo superior en ausencia de microorganismos intestinales. Preferiblemente, los prebióticos según la invención son tal como se definen en la Orden del 26 de septiembre de 2016, que establece la lista de sustancias con fines nutricionales o fisiológicos autorizadas en los suplementos dietéticos y las condiciones para su uso.

[0084] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “probiótico” hace referencia a bacterias vivas o inactivadas que, cuando se administran en cantidades adecuadas, tienen un efecto beneficioso sobre el organismo huésped. Estas composiciones son ventajosas porque son adecuadas para la administración a seres humanos y otros sujetos mamíferos. Las sustancias probióticas contienen un número suficientemente elevado de microorganismos probióticos como para ejercer una acción directa o indirecta sobre la microbiota intestinal. Cabe señalar que, para los fines de esta descripción, probiótico significa cualquier forma biológicamente activa de probiótico, preferiblemente, pero no se limita alactobacilos, bifidobacterias, bacilos, estreptococos, enterococos, propionibacteriasosaccharomycetes, pero también otros microorganismos que constituyen la “flora intestinal normal”, o incluso fragmentos de la pared bacteriana o el ADN de estos microorganismos. Preferiblemente, los probióticos según la invención son tal como se define en la Organización de las Naciones Unidas para la Agricultura y la Alimentación (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) en la consulta conjunta de expertos FAO/OMS sobre la evaluación de las propiedades saludables y nutricionales de los probióticos en los alimentos, incluida la leche en polvo con bacterias vivas del ácido láctico, celebrada en 2001. En un aspecto particular, “bacteria probiótica” significa bacterias de la especieLactobacillus rhamnosus, más particularmente de la cepaLactobacillus rhamnosus GG.

[0086] Los términos “microbiota” o “microflora”, que se utilizan a continuación, son intercambiables y hacen referencia a todas las especies microbianas presentes (de forma permanente o temporal) en un entorno, que comprenden eucariotas, arqueas, procariotas y virus. El término “microbioma” hace referencia al “contenido genético” de la microbiota y comprende el ADN genómico, el ARN ribosómico, el epigenoma, los plásmidos y todos los demás tipos de información genética de la microbiota. Preferiblemente, estos términos hacen referencia en la presente memoria a bacterias en la microbiota intestinal humana o animal.

[0088] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “bacteria” hace referencia a cualquier microorganismo procariótico que exista en forma de una sola célula, en un grupo o en un agregado de células individuales. El término “bacteria” abarca todas las variantes de bacterias (por ejemplo, bacterias endógenas o bacterias ambientales), más particularmente las bacterias de la microbiota humana o animal, notablemente la microbiota intestinal. Las bacterias de la presente invención pertenecen a las subdivisiones bacterianas grampositivas, particularmente de la especieLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de la cepa GG.

[0090] Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “que comprende” o “comprende” se utiliza en referencia a sustancias, compuestos o procesos que son esenciales para la invención, pero que están abiertos a la inclusión de elementos no específicos, ya sean esenciales o no. El uso de “comprender” indica inclusión en lugar de limitación.

[0091] El término “y/o”, tal como se utiliza en la presente memoria, debe considerarse una descripción específica de cada una de las dos características o componentes especificados, con o sin el otro. Por ejemplo, “A y/o B” debe considerarse una descripción específica de cada uno de los siguientes elementos: (i) A, (ii) B y (iii) A y B, como si cada uno se presentara individualmente.

[0093] El término “aproximadamente”, tal como se utiliza en la presente memoria en relación con todos los valores (incluidos los extremos inferior y superior de los rangos numéricos) significa cualquier valor que tenga una variación t aceptable de hasta /- 10 % (por ejemplo, /- 0,5 %, /- 1 %, /- 1,5 %, /- 2 %, /- 2,5 %, /- 3 % , /- 3,5 %, /- 4 %, /- 4,5 %, /- 5 %, /- 5,5 %, /- 6 %, /- 6,5 %, /- 7 %, /- 7,5 %, /- 8 %, /- 8,5 %, /- 9 %, /- 9,5 %). El uso del término “aproximadamente” al principio de una lista de valores modifica cada uno de ellos (es decir, “aproximadamente 1, 2 y 3” hace referencia a aproximadamente 1, aproximadamente 2 y aproximadamente 3). Además, cuando se describe una lista de valores (por ejemplo, aproximadamente el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 85 % o el 86 %), la lista incluye todos los valores intermedios y fraccionarios (por ejemplo, el 54 % o el 85,4 %).

[0094] El término “consiste esencialmente en”, tal como se utiliza en la presente memoria, define una composición en donde elementos distintos de los mencionados no representan más del 10 % en peso de la composición, preferiblemente no más del 5 % en peso y, más específicamente, no más del 1 % en peso.

[0095] Composiciones farmacéuticas, nutracéuticas o alimenticias

[0096] La presente invención se refiere a una composición alimenticia, nutracéutica, farmacéutica o veterinaria que comprende o consiste sustancialmente en glutamina, extracto de cúrcuma y un probiótico de la especieLactobacillus rhamnosus, preferiblemente en proporciones específicas, notablemente entre estos tres ingredientes. La combinación de estos tres ingredientes constituye el ingrediente activo de la composición.

[0097] Según la invención, el término “combinación de ingredientes activos” o incluso “asociación de ingredientes activos” hace referencia a un conjunto de ingredientes activos que pueden actuar de manera cooperativa o sinérgica con el fin de obtener uno o más efectos farmacológicos y/o fisiológicos y/o nutricionales destinados a mejorar el estado general de un sujeto y/o tratar o prevenir una enfermedad o uno de sus síntomas o trastornos asociados. La combinación de ingredientes activos según la invención es particularmente aplicable en el tratamiento de sujetos que sufren, o es probable que sufran, uno o más trastornos emocionales.

[0098] En un primer aspecto, que no se reivindica, la composición comprende glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, preferiblemente la cepaLactobacillus rhamnosus GG, estando presentes en la composición la glutamina, el extracto de cúrcuma y la bacteriaLactobacillus rhamnosusen las siguientes proporciones:

[0099] - del 50 al 95 % en peso de glutamina,

[0100] - del 1 al 15 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0101] - del 0,02 % al 5 % del probióticoLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de la cepaLactobacillus rhamnosus GG, por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus.

[0102] Preferiblemente, el extracto de cúrcuma contiene al menos un 10 %, un 15 % o un 20 % en peso de curcuminoides. En una realización particular, el extracto de cúrcuma es un extracto de cúrcuma estandarizado. En un aspecto particular, el extracto de cúrcuma está encapsulado y, aún preferiblemente, el extracto de cúrcuma está encapsulado con una ciclodextrina, notablemente una gamma-ciclodextrina.

[0103] En un aspecto más particular que no se reivindica, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0104] - del 50 al 95 % en peso de glutamina,

[0105] - del 1 al 15 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0106] - del 0,02 % al 5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de la cepaLactobacillus rhamnosus GG,

[0107] por cada 100 % en peso de la composición.

[0108] En otro aspecto particular que no se reivindica, la composición puede comprender o consistir sustancialmente en: - del 50 al 95 % en peso de glutamina,

[0109] - del 0,1 al 4,5 % en peso de curcuminoides,

[0110] - del 0,02 % al 5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de la cepaLactobacillus rhamnosus GG,

[0111] por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, o por cada 100 % en peso de la composición.

[0112] En otro aspecto particular que no se reivindica, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0113] - del 50 al 95 % en peso de glutamina,

[0114] - del 0,1 al 3,3 % en peso de curcumina,

[0115] - del 0,02 % al 5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de la cepaLactobacillus rhamnosus GG,

[0116] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0117] En otro aspecto particular que no se reivindica, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0118] - del 70 % al 97 % en peso de glutamina, preferiblemente del 75, 80, 85, 90 % al 95, 96 o 97 % en peso de glutamina, - del 3 % al 10 %, preferiblemente del 3 % al 6 %, lo más preferiblemente del 4 % al 5 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0119] - del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 1 %, preferiblemente del 0,3 % al 0,6 %, lo más preferiblemente del 0,4 % al 0,5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, siendo la cepa preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG,

[0120] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0121] En otro aspecto particular que no se reivindica, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0122] - del 75 % al 95 % en peso de glutamina, preferiblemente del 75, 80, 85, del 90 % al 95, 96 o 97 % en peso de glutamina,

[0123] - del 3 % al 10 %, preferiblemente del 3 % al 6 %, lo más preferiblemente del 4 % al 5 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0124] - del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 1 %, preferiblemente del 0,3 % al 0,6 %, lo más preferiblemente del 0,4 % al 0,5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, siendo la cepa preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG,

[0125] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0126] En otro aspecto particular que no se reivindica, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0127] - del 85 % al 97 % en peso de glutamina, preferiblemente del 85 % al 95 % en peso de glutamina,

[0128] - del 3 % al 10 %, preferiblemente del 3 % al 6 %, lo más preferiblemente del 4 % al 5 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0129] - del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 1 %, preferiblemente del 0,3 % al 0,6 %, lo más preferiblemente del 0,4 % al 0,5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, siendo la cepa preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG,

[0130] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0131] En otro aspecto particular, la composición comprende o consiste sustancialmente en:

[0132] - del 90 % al 96 % en peso de glutamina, preferiblemente del 90 % al 95 % en peso de glutamina,

[0133] - del 3 % al 10 %, preferiblemente del 3 % al 6 %, lo más preferiblemente del 4 % al 5 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0134] - del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 1 %, preferiblemente del 0,3 % al 0,6 %, lo más preferiblemente del 0,4 % al 0,5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, siendo la cepa preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG,

[0135] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0136] En otro aspecto particular, la composición según la invención puede comprender o consistir sustancialmente en: - del 93 % al 96 % en peso de glutamina, preferiblemente del 93 % al 95 % en peso de glutamina,

[0137] - del 3 % al 10 %, preferiblemente del 3 % al 6 %, lo más preferiblemente del 4 % al 5 % en peso de extracto de cúrcuma,

[0138] - del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 1 %, preferiblemente del 0,3 % al 0,6 %. y lo más preferiblemente del 0,4 % al 0,5 % en peso del probióticoLactobacillus rhamnosus, siendo la cepa preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG,

[0139] por cada 100 % en peso de la composición o por cada 100 % en peso de la suma de glutamina, curcumina yLactobacillus rhamnosus.

[0140] Otros ejemplos de proporciones se describirán con más detalle a continuación para cada compuesto. En particular, la composición según la invención puede comprender los diversos ingredientes en las proporciones que se describen a continuación, en los párrafos que se describen a continuación, y cualquier combinación de estos ingredientes y sus proporciones respectivas.

[0141] A menos que se indique lo contrario, las proporciones expresadas en % corresponden a porcentajes en masa con respecto al peso total de la entidad considerada (por ejemplo, la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia). La composición puede comprender, además, otros compuestos o ingredientes, tales como aditivos o excipientes como se describe a continuación. Preferiblemente, el porcentaje en peso de estos ingredientes no supera el 50 %, 40 %, 30 %, 20 %, 10 % o 5 % en peso total de la composición, es decir, en peso de la combinación de los tres ingredientes glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, añadidos a los otros ingredientes tales como los excipientes.

[0142] En una realización, las proporciones de estos tres ingredientes activos (glutamina/L. rhamnosus, extracto de glutamina/cúrcuma, y extracto de cúrcuma/L. rhamnosus) están entre 200 a 1 (200:1), 20 a 1 (20:1), y 10 a 1 (10:1), respectivamente. Por lo tanto, cualquier formulación que contenga hasta 10 veces más extracto de cúrcuma queL. rhamnosus, y/o hasta 20 veces más glutamina que el extracto de cúrcuma, y/o hasta 200 veces más glutamina queL. rhamnosus, estaría dentro del alcance de la presente invención.

[0143] Según una realización, la composición comprende los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus) en la misma composición. Alternativamente, estos tres compuestos pueden incluirse en las composiciones destinadas a administrarse por separado, por ejemplo, en dos cápsulas diferentes, pero siempre en las proporciones descritas anteriormente.

[0144] Glutamina

[0145] La glutamina es un aminoácido que está regulado como sustancia nutricional y/o fisiológica. Preferiblemente, la composición según la invención comprende glutamina sintética, preferiblemente sin alérgenos, preferiblemente con el número CAS 56-85-9. En una realización particular, la composición según la invención comprende L-glutamina, preferiblemente en forma de polvo.

[0146] La composición descrita contiene del 50 al 95 %, del 50 al 90 %, del 50 al 85 %, del 50 al 80 %, del 50 al 75 %, del 50 al 70 %, del 50 al 65 %, del 50 al 60 %, del 50 al 55 %, del 55 al 95 %, del 55 al 90 %, del 55 al 85 %, del 55 al 80 %, del 55 al 75 %, del 55 al 70 %, del 55 al 65 %, del 55 al 60 %, del 60 al 95 %, del 60 al 90 %, del 60 al 85 %, del 60 al 80 %, del 60 al 75 %, del 60 al 70 %, del 60 al 65 %, del 65 al 95 %, del 65 al 90 %, del 65 al 85 %, del 65 al 80 %, del 65 al 75 %, del 65 al 70 %, del 70 al 95 %, del 70 al 90 %, del 70 al 85 %, del 70 al 80 %, del 70 al 75 %, del 75 al 95 %, del 75 al 90 %, del 75 al 85 %, del 75 al 80 %, del 80 al 95 %, del 80 al 90 %, del 80 al 85 %, del 85 al 95 %, del 85 al 90 %, del 90 al 95 %, del 90 al 96 %, del 90 % al 97 % de glutamina tal como se definió previamente, preferiblemente por cada 100 % en peso de la suma de los tres ingredientes: glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, o por cada 100 % en peso de la composición. Preferiblemente, la composición descrita contiene del 70 % al 95 %, del 75 % al 95 %, del 85 % al 95 %, del 90 % al 95 %, del 70 % al 96 %, del 75 % al 96 %, del 85 % al 96 %, del 90 % al 96 %, del 70 % al 97 %, del 75 % al 97 %, del 85 % al 97 %, del 90 % al 97 %, de polvo de glutamina por cada 100 % en peso de los tres ingredientes: glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, o por cada 100 % en peso de la composición.

[0147] Según una realización muy particular, la composición según la presente invención contiene entre el 93 % y el 96 %, o entre el 93 % y el 95 %, más particularmente entre el 94 % y el 95 %, de glutamina por cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso total de la composición.

[0148] La dosis diaria de glutamina puede oscilar entre 0,5 y 10 g.

[0149] Extracto de cúrcuma

[0150] Curcuma longa L., también conocida como curcumina, cúrcuma o curcumina, es una planta perenne originaria de Asia que pertenece a la familia Zingiberaceae. El rizoma de la curcumina consiste en mucílagos, polisacáridos, aceites esenciales, polifenoles y curcuminoides, que notablemente le dan al rizoma su color amarillo/naranja. Los “curcuminoides” hacen referencia a compuestos similares a los diarilheptanoides, que comprenden notablemente curcumina (número CAS 458-37-7) y derivados de los mismos, tales como la demetoxicurcumina (número CAS 22608-11-3) y la bis-demetoxicurcumina (número CAS 33171-05-0). Curcumina (1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona), también conocida como diferuloilmetano (CAS No.: 458-37-7), es el principal curcuminoide de la cúrcuma asiática.

[0151] El extracto de cúrcuma presente en la combinación es normalmente un extracto de rizoma, seco o fresco, de Curcuma longa L. Puede ser un extracto estandarizado en curcuminoides. La composición según la presente invención puede contener un extracto de cúrcuma estandarizado en curcuminoides. Para los fines de la invención, los términos “estandarizado” o “estandarizar” hacen referencia al concepto de controlar un extracto, un aceite o cualquier otro ingrediente, con el fin de que cumpla con un estándar o con un contenido mínimo definido en ciertas moléculas, tal como por ejemplo los curcuminoides, en el caso del extracto de cúrcuma. Un extracto de cúrcuma estandarizado en curcuminoides es, por lo tanto, un extracto de cúrcuma que tiene un contenido mínimo definido del 15 % de curcuminoides.

[0152] El extracto de cúrcuma presente en la combinación según la invención se puede obtener mediante cualquier método de extracción conocido, por ejemplo, mediante extracción utilizando un disolvente orgánico, mediante maceración o decocción, o incluso mediante extracción con fluido supercrítico. Preferiblemente, es un extracto de rizoma de cúrcuma obtenido mediante un proceso que comprende una etapa de extracción con un disolvente que se puede utilizar en la preparación de suplementos dietéticos, por ejemplo, un alcohol o un éster, tal como acetato de etilo.

[0153] Ventajosamente, el extracto de cúrcuma estandarizado en curcuminoides se utiliza en forma de polvo. Su contenido de agua es preferiblemente inferior al 15 % con respecto al peso total del extracto. El extracto de cúrcuma contiene al menos un 15 % o un 20 % de curcuminoides. Aún preferiblemente, los curcuminoides del extracto se distribuyen de la siguiente manera: entre el 65 y 82 % de curcumina, del 15 al 25 % de demetoxicurcumina y/o del 2 al 7 % de bisdemetoxicurcumina.

[0154] Según una realización, el extracto de cúrcuma comprende curcumina número CAS 458-37-7, demetoxicurcumina número CAS 22608-11-3, y bisdemetoxicurcumina número CAS 33171-05-0.

[0157]

[0159] Curcumina

[0162]

[0164] Demetoxicurcumina

[0167]

[0169] Bisdemetoxicurcumina

[0170] Con el fin de mejorar la biodisponibilidad de los curcuminoides, el extracto de cúrcuma se puede formular mediante un transportador o un sistema de encapsulación, tales como liposomas o moléculas de jaula. El extracto de cúrcuma se combina con una ciclodextrina, preferiblemente una gamma-ciclodextrina. Este puede ser, notablemente, el producto CAVACURMIN® comercializado por Wacker.

[0171] En una realización particular, el extracto de cúrcuma está encapsulado con gamma-ciclodextrina, en particular tal como se define en el número CAS 17465-86-0. El extracto de cúrcuma está encapsulado en una ciclodextrina, preferiblemente una gamma ciclodextrina, y/o, en un aspecto no reivindicado, el extracto de cúrcuma se combina con un sistema de encapsulación o vectorización, preferiblemente una ciclodextrina.

[0172] En una realización muy particular:

[0173] - el extracto de cúrcuma comprende al menos un 15 % en peso de curcuminoides, y/o

[0174] - el extracto de cúrcuma comprende curcumina, demetoxicurcumina y bisdemetoxicurcumina, y/o

[0175] - el extracto de cúrcuma comprende al menos el 55 %, preferiblemente al menos el 60 % en peso de curcumina con respecto al peso total de los curcuminoides presentes en el extracto, y/o

[0176] - el extracto de cúrcuma está encapsulado en una ciclodextrina, preferiblemente una gamma ciclodextrina, y/o - el extracto de cúrcuma está combinado con un sistema de encapsulación o vectorización, preferiblemente una ciclodextrina.

[0177] Según un aspecto, la composición comprende, por lo tanto, curcumina, introducida en la composición mediante la adición de un extracto de cúrcuma o en forma purificada.

[0178] El contenido de extracto de cúrcuma de la composición según la invención, es ventajosamente inferior al 15 % por cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso de la composición. El contenido de extracto de cúrcuma de la composición descrita es preferiblemente del 1 % al 15 %, del 2 % al 15 %, del 3 % al 15 %, del 4 % al 15 %, del 5 % al 15 %, del 6 % al 15 %, del 7 % al 15 %, del 8 % al 15 %, del 9 % al 15 %, o del 10 % al 15 %, preferiblemente del 1 % al 10 %, del 2 % al 10 %, del 3 % al 10 %, del 4 % al 10 %, o del 5 % al 10 %, y aún más preferiblemente del 1 % al 5 %, del 2 % al 5 %, del 3 % al 5 %, o del 4 % al 5 %, lo más preferiblemente el 4 %, el 4,1 %, el 4,3 %, el 4,4 %, el 4,5 %, el 4,6 %, el 4,7 %, el 4,8 %, o el 4,9 % por cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso de la composición.

[0179] Preferiblemente, la composición según la presente descripción contiene del 3 % al 10 %, preferiblemente del 4 % al 9 %, de cúrcuma por cada 100 % en peso de los tres ingredientes: glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, o por cada 100 % en peso de la composición.

[0180] Según un aspecto no reivindicado, la composición según la presente descripción contiene del 4 % al 8 % de cúrcuma por cada 100 % del peso total de la composición.

[0181] Según otra realización muy particular, la composición según la presente invención contiene del 4 % al 5 % de cúrcuma por cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso de la composición.

[0182] La dosis diaria de extracto de cúrcuma puede oscilar entre 25 mg y 500 mg.

[0183] Bacteria Lactobacillus rhamnosus

[0184] Algunas de las cepas probióticas más estudiadas pertenecen al grupo de las bacterias del ácido láctico (LAB). Estas bacterias son microorganismos grampositivos con bajo contenido de genoma GC, anaeróbicos o aerotolerantes, generalmente no formadores de esporas, que producen ácido láctico como principal producto final de la fermentación de carbohidratos. Las LAB son generalmente reconocidas como seguras, y la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha otorgado a ciertas especies el estatus de Presunción Calificada de Seguridad (QPS).

[0185] La cepa bacteriana utilizada en la composición según la invención es una cepa bacteriana de la especieLactobacillus rhamnosus, en particular seleccionado del grupo que consiste enL. rhamnosus GG(ATCC 53103),L. rhamnosusLc705 (DSM 7061),L. rhamnosusCNCM I-3690,L. rhamnosusCNCM I-1720,L. rhamnosusla801,L. rhamnosussp1,L. rhamnosusHN001 (NM97/09514),L. rhamnosusr0011,L. rhamnosusr0052,L. rhamnosusha-111,L. rhamnosusjb-1,L. rhamnosusla801,L. rhamnosuslr06,L. rhamnosuslr-32,L. rhamnosuslbv96 yL. rhamnosuslcr35.

[0186] Preferiblemente, la cepa bacteriana esLactobacillus rhamnosus GG. Esta cepa se ha depositado en virtud del Tratado de Budapest en la American Type Culture Collection (ATCC) con el número de acceso ATCC 53103.

[0187] Se entiende que la presente invención también se refiere al uso de cualquier bacteria derivada de la especieLactobacillus rhamnosus, así como al uso de cualquier cepa u homólogos derivados de esta especie bacteriana. Los términos “homólogo”, “variante” o “mutante”, son intercambiables y hacen referencia a una cepa bacteriana que tiene una homología o una identidad de secuencia con la secuencia nucleotídica de la cepa bacteriana original (la secuencia de referencia). Esto incluye cepas bacterianas que tienen al menos un 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad con la secuencia nucleotídica del genoma de la especieLactobacillus rhamnosus, preferiblemente con la secuencia nucleotídica del genoma de la cepaLactobacillus rhamnosus GG. Los mutantes pueden obtenerse mediante técnicas de ingeniería genética que permiten inferir la alteración del material genético de las cepas de la invención, o una recombinación del material genético de las cepas de la invención con otras moléculas que van a inferirse. Normalmente, con el fin de obtener tales cepas mutantes, el experto en la técnica puede utilizar técnicas de mutagénesis estándar, tales como la radiación UV o la exposición a sustancias químicas mutágenas.

[0188] El contenido deLactobacillus rhamnosusde la composición descrita es ventajosamente del 0,02 % al 5 %, del 0,05 % al 5 %, del 0,1 % al 5 %, del 0,25 % al 5 %, del 0,5 % al 5 %, del 0,5 % al 4 %, del 0,5 % al 3 %, del 0,5 % al 2,5 %, del 0,5 % al 2 %, del 0,5 % al 1,5 %, o del 0,5 % al 1 %, preferiblemente del 0,5 al 1,5 %, del 0,5 al 1,25 %, o del 0,5 al 0,75 %, aún más preferiblemente inferior al 1 %, y lo más preferiblemente el 0,5 %, el 0,6 %, el 0,7 % o el 0,8 %, por cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso de la composición.

[0189] La composición según la presente invención contiene del 0,25 % al 5 %, preferiblemente del 0,3 % al 4 %, deLactobacillus rhamnosuspor cada 100 % en peso de los tres ingredientes: glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, o por cada 100 % en peso de la composición.

[0190] Según una realización muy particular, la composición según la presente invención contiene del 0,3 % al 0,6 %, preferiblemente del 0,4 % al 0,5 %, deLactobacillus rhamnosuspor cada 100 % en peso de los tres ingredientes (glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus), o por cada 100 % en peso de la composición.

[0191] Las bacterias contenidas en la composición según la invención pueden estar vivas o inactivadas. Preferiblemente, las bacterias contenidas en la composición están en forma viva. Notablemente, pueden estar en forma hidratada, liofilizada, congelada, atomizada o cualquier otra forma que permita administrarlas vivas al sujeto. Se pueden administrar como tales o tras incorporarse en un vehículo fisiológicamente aceptable adecuado.

[0192] Las bacterias se administran, por ejemplo, en forma de bacterias vivas cultivadas en forma vegetativa. Alternativamente, las bacterias se proporcionan en forma de poblaciones purificadas obtenidas de un material microbiótico, tal como un material fecal. Por vivas, se entiende que la integridad de la célula se conserva y que los procesos celulares ocurren, o pueden ocurrir, si las bacterias se cultivan en un medio adecuado y en condiciones adecuadas. Cualquier bacteria viva se puede volver a sembrar en un medio de cultivo adecuado y multiplicarse en condiciones adecuadas.

[0193] La composición según la invención contiene preferiblemente entre 10<7>y 10<11>, notablemente entre 10<8>y 10<11>, preferiblemente entre 10<9>y 10<11>unidades formadoras de colonias (CFU), preferiblemente células deLactobacillus rhamnosuspor gramo de composición. El término “CFU” significa “unidades formadoras de colonias” según la expresión técnica inglesa. Por gramo de composición, se entiende preferiblemente la composición según la invención, que comprende las bacterias según la invención y los coingredientes, excipientes o vehículos apropiados.

[0194] La dosis diaria deLactobacillus rhamnosuspuede estar entre 0,05 mg y 500 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC. Ingredientes adicionales

[0195] La composición puede comprender, además:

[0196] - uno o más prebióticos; y/o

[0197] - vitaminas, minerales y/u oligoelementos; y/o

[0198] - polvos o extractos de plantas, frutas, verduras, algas u hongos; y/o

[0199] - uno o más probióticos.

[0200] La composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia también puede comprender una o más cepas adicionales de microorganismos, notablemente microorganismos que también se utilizan como probióticos. A modo de ejemplo, la composición puede comprender una o más cepas adicionales de microorganismos seleccionadas del grupo que consiste enBacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Faecalibacterium, Fusobacterium, Kluyveromyces, Lactobacillus, Odoribacter, Parabacteroides, Pediococcus, Ruminococcus, Streptococcusy/oSaccharomyces.

[0201] En otra realización, la composición comprende exclusivamente bacterias del géneroLactobacillus. Preferiblemente, la composición no comprende bacterias del géneroBifidobacteriumy/o una especie deLactobacillusdistinta derhamnosus. En particular, la composición comprende, como probiótico, bacterias de la especieLactobacillus rhamnosuscon exclusión de cualquier otro microorganismo, en particular cualquier otra bacteria probiótica y/o levadura.

[0202] En una realización particular, la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia comprende menos de 20 cepas diferentes de microorganismos, preferiblemente menos de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 o 3 cepas diferentes de microorganismos. Además o adicionalmente, la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia también puede comprender uno o más prebióticos.

[0203] Según una realización, la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia según la invención comprende un probiótico en forma viva, así como uno o más prebióticos que pueden ser degradados por el probiótico o la microbiota intestinal. Esta combinación de prebiótico(s) y probióticos constituye un simbiótico.

[0204] Según un aspecto particular, la composición según la invención puede comprender, además:

[0205] - vitaminas, minerales u oligoelementos;

[0206] - polvos o extractos (secos o líquidos) de plantas, frutas, verduras, algas u hongos; y/o

[0207] - sustancias fisiológicas con fines nutricionales o de salud, notablemente los prebióticos, preferiblemente tal como se definen en la Orden de 26 de septiembre de 2016 por la que se establece la lista de sustancias con fines nutricionales o fisiológicos autorizadas en los complementos alimenticios y las condiciones para su uso.

[0208] Las vitaminas, minerales y/u oligoelementos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre: una vitamina tiamina (B1), riboflavina (B2), niacina (B3), ácido pantoténico (B5), piridoxina (B6), ácido fólico (B9) y cianocobalamina (B12), así como vitaminas C, A, D, E, K1 y K2, un mineral, tal como magnesio, calcio, hierro, oligoelementos, tales como yodo, hierro, cobre, zinc, selenio, cromo, molibdeno, boro, manganeso o una mezcla de los mismos.

[0209] Los polvos o extractos (secos o líquidos) de plantas, frutas, verduras, algas u hongos se pueden seleccionar de las diversas listas reguladoras europeas conocidas por los expertos en la técnica, que comprenden, por ejemplo: polvo/extracto de konjac, polvo/extracto de ñame, polvo/extracto de granos, polvo/extracto de café, polvo/extracto de té, polvo/extracto de corteza de pino, polvo/extracto de uva, polvo/extracto de ajo, polvo/extracto de azafrán, polvo/extracto de manzana, polvo/extracto de reishi, polvo/extracto de espirulina, polvo/extracto de chlorella, polvo/extracto de algas pardas, y cualquier mezcla de los mismos.

[0210] En ciertas realizaciones, la sustancia fisiológica para fines nutricionales o de salud es un prebiótico. El prebiótico puede ser particularmente un polímero de carbohidratos que es más o menos ramificado y tiene un grado de polimerización variable. El prebiótico puede seleccionarse, por ejemplo, entre inulina, inositol, tagatosa, lactulosa, oligosacárido de alfa-glucano, transgalacto-oligosacáridos (TOS), fructooligosacáridos (FOS), galactooligosacáridos (GOS), xilooligosacáridos (XOS) y una mezcla de los mismos.

[0211] En ciertas realizaciones, la sustancia fisiológica para fines nutricionales o de salud es un aminoácido tal como, pero sin limitarse a, leucina, citrulina, glutamina, glutamato, cisteína y sus derivados, metionina y sus derivados, triptófano y sus derivados.

[0212] En ciertas realizaciones, la sustancia fisiológica para fines nutricionales o de salud es un antioxidante tal como, por ejemplo, sin limitación: superóxido dismutasa (SOD), ubiquinol/ubiquinona (coenzima Q10), resveratrol, catequinas (derivados de catequina, epicatequina y galato), flavanoles, flavanonas o incluso antocianinas.

[0213] Composición nutracéutica

[0214] Según un aspecto particular, la composición es una composición nutracéutica. El término “composición nutracéutica” hace referencia a cualquier composición que comprenda ingredientes alimenticios, tales como macronutrientes, micronutrientes, plantas o extractos de plantas, o sustancias que tengan un efecto nutricional o fisiológico, destinadas a complementar la dieta de una persona con el fin de mejorar su estado nutricional y, por lo tanto, promover la buena salud. Como se considera en la presente memoria, los productos nutracéuticos son nutrientes aislados, suplementos dietéticos o se incluyen en ciertos alimentos destinados a grupos específicos. Por lo tanto, las composiciones nutracéuticas abarcan composiciones que comprenden glutamina, extracto de cúrcuma y bacterias probióticasLactobacillus rhamnosusy un componente de calidad alimentaria, en particular un aditivo o coadyuvante de procesamiento.

[0215] Composición alimenticia

[0216] Según un aspecto particular, la composición es una composición alimenticia. El término “composición alimenticia” hace referencia a cualquier composición que comprende ingredientes alimenticios tales como macronutrientes, micronutrientes, vitaminas, minerales, oligoelementos o sustancias que tienen un efecto nutricional o fisiológico. Como se considera en la presente memoria, los productos alimenticios son alimentos convencionales, alimentos funcionales o alimentos procesados. Por lo tanto, por definición, las composiciones alimenticias pueden ser alimentos diversos y variados conocidos por el experto en la técnica.

[0217] La composición alimenticia puede ser, notablemente, un alimento destinado al consumo humano o animal, que puede ser un líquido, una pasta o un sólido. A modo de ejemplo, sin limitación, el alimento puede ser un producto lácteo, tal como queso, mantequilla, crema, yogures, helados, productos cocinados, tales como pan, galletas y pasteles, un producto a base de fruta, tal como un zumo de fruta, una compota o una pasta de frutas, productos alimenticios a base de soja, productos alimenticios a base de almidón, productos de confitería, composiciones de aceites comestibles, cremas para untar, cereales para el desayuno, fórmula infantil, zumos, barritas alimenticias (por ejemplo, barritas de cereales, barritas de desayuno, barritas energéticas, barritas nutritivas); galletas, aperitivos, goma de mascar; bebidas; bebidas energéticas, bebidas enriquecidas; suplementos bebibles (polvos para añadir a una bebida); etc.

[0218] Según un aspecto particular, la composición alimenticia no es a base de leche. Preferiblemente, la composición alimenticia no comprende proteína(s) u oligosacárido(s) de la leche humana o animal.

[0219] Por lo tanto, la composición alimenticia según la invención comprende glutamina, extracto de cúrcuma y la bacteriaLactobacillus rhamnosusy componentes de al menos uno de los alimentos o bebidas a los que se ha hecho referencia anteriormente.

[0220] La invención también se refiere a un método para preparar una composición nutracéutica, que comprende añadir glutamina, extracto de cúrcuma y una cepa deLactobacillus rhamnosus, en particular como ingrediente activo, a los componentes de la composición nutracéutica. La invención se refiere además a un método para preparar una composición alimenticia, que comprende añadir glutamina, extracto de cúrcuma y una cepa deLactobacillus rhamnosus, en particular como ingrediente activo, a los componentes de la composición alimenticia.

[0221] La invención también se refiere a un método para mejorar el bienestar mental o reducir los trastornos del estado de ánimo en un sujeto, que comprende administrar una composición nutracéutica o alimenticia que comprende una cantidad eficaz de glutamina, extracto de cúrcuma y una cepa deLactobacillus rhamnosus.

[0222] La invención se refiere además a un uso no terapéutico de la composición nutracéutica o alimenticia según la invención, tal como se definió anteriormente para la preparación de composiciones destinadas a mejorar el bienestar mental de un sujeto.

[0223] Composición farmacéutica y medicamento

[0224] La composición según la invención puede ser, en particular, una composición farmacéutica destinada a su uso en medicina humana o uso veterinario.

[0225] La composición farmacéutica según la invención comprende una combinación de glutamina, extracto de cúrcuma y una cepa deLactobacillus rhamnosuscomo ingrediente activo. En una realización, la composición farmacéutica puede contener adicionalmente al menos un ingrediente farmacéutico activo adicional. Por “ingrediente farmacéutico activo” se entiende cualquier compuesto o sustancia cuya administración tenga un efecto terapéutico o un efecto beneficioso sobre la salud o el estado general de un paciente o sujeto al que se administra. En una realización, el otro ingrediente farmacéutico activo no es una bacteria probiótica, en particular una cepa deBifidobacteriay/o una especie deLactobacillusdistinta delrhamnosus. Por ejemplo, el (los) ingrediente(s) activo(s) adicional(es) podría(n) ser un fármaco antidepresivo o un fármaco ansiolítico. Alternativamente, el otro ingrediente farmacéutico activo contenido en la composición farmacéutica es una cepa probiótica o una combinación de cepas probióticas. A modo de ejemplo, la composición puede comprender una o más cepas adicionales de microorganismos seleccionadas del grupo que consiste en bacterias del géneroBacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Faecalibacterium, Fusobacterium, Kluyveromyces, Lactobacillus, Odoribacter, Parabacteroides, Pediococcus, Roseburia, Sacminococcus, CharomycesyStreptococcus.

[0226] La presente descripción también se refiere a una combinación de glutamina, extracto de cúrcuma y una cepa deLactobacillus rhamnosuspara su uso como medicamento, preferiblemente para su uso como medicamento en el campo de la psiquiatría, en particular para la regulación de los trastornos de ansiedad y/o trastornos del estado de ánimo tales como la depresión, preferiblemente para reducir la ansiedad y/o la depresión y/o los síntomas ansiosodepresivos asociados a la misma.

[0227] En particular, la presente invención se refiere a una composición según la invención, preferiblemente una composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento de un trastorno de ansiedad y/o depresión. Preferiblemente, dicho sujeto ha sido diagnosticado previamente con trastornos de ansiedad y/o trastornos del estado de ánimo, en particular depresión, o que corre el riesgo de desarrollar uno de estos trastornos.

[0228] La composición según la invención se puede utilizar en combinación con otro ingrediente activo, por ejemplo, un fármaco antidepresivo o un fármaco ansiolítico. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a una composición para su uso en el tratamiento de un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo, particularmente la depresión, y/o los síntomas mentales y/o conductuales asociados con la misma, en combinación con un fármaco antidepresivo o un fármaco ansiolítico.

[0229] Formulación de la composición

[0230] La formulación de una composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia según la presente invención, puede variar en función de la vía de administración y la dosificación para la que se pretende utilizar la composición. La composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia según la invención puede estar, notablemente, en forma sólida, semisólida o líquida. Tras la formulación con al menos un vehículo o excipiente fisiológicamente aceptable, una composición según la invención puede estar en cualquier forma adecuada para su administración a un mamífero, en particular a un ser humano, por ejemplo en forma de comprimidos, píldoras, pastillas, comprimidos recubiertos, cápsulas, cápsulas duras, píldoras, gránulos, polvo, suspensiones, emulsiones, jarabes, pomadas, ampollas líquidas, frascos con goteros, y otras formas similares de líquido o preparaciones en polvo, o supositorios.

[0231] El experto en la técnica sabe cómo seleccionar los vehículos y excipientes más apropiados para la preparación de un tipo dado de formulación.

[0232] En una realización particular, el vehículo fisiológicamente aceptable puede ser un sólido, y la composición según la invención puede estar en forma de un polvo o un comprimido. Alternativamente, el vehículo fisiológicamente aceptable puede ser un líquido, y la composición según la invención está en forma de una solución. Los vehículos líquidos se utilizan en la preparación de soluciones, disolventes, medios de dispersión, suspensiones, emulsiones, jarabes, elixires y composiciones presurizadas. Los portadores a base de gel o líquido adecuados comprenden, pero no se limitan a: agua y soluciones salinas fisiológicas; emulsiones o suspensiones, incluidas soluciones salinas y medios tamponados, urea; alcoholes (por ejemplo, etanol, disolventes no acuosos, tales como aceites vegetales o de semillas, tales como el aceite de oliva). Las composiciones líquidas, que incluyen, por ejemplo, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o elixires, pueden formularse notablemente en presencia de disolventes, agentes solubilizantes, emulsionantes, aceites, ácidos grasos y/u otros aditivos, tales como, por ejemplo, agentes de suspensión, conservantes, edulcorantes, sabores naturales o sintéticos, agentes viscosificantes, agentes estabilizantes y/o espesantes y/o agentes colorantes de calidad alimentaria, todos los cuales deben ser compatibles con mantener la viabilidad de la cepa deLactobacillus rhamnosus. Las emulsiones pueden contener agentes emulsionantes, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o acacia. También se pueden añadir a las composiciones agentes espesantes bien conocidos, tales como almidón de maíz, gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, goma guar, goma xantana y similares. La composición del excipiente puede modificarse siempre que no interfiera significativamente con la actividad farmacológica de la bacteria probióticaLactobacillus rhamnosussegún la invención.

[0233] En particular, la composición según la invención puede comprender, además:

[0234] - agentes antiaglomerantes, tales como carbonato de magnesio, dióxido de sílice o ácido esteárico;

[0235] - uno o más agentes de viscosidad o surfactantes, notablemente almidón, éteres de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa o goma arábiga;

[0236] - uno o más agentes aglutinantes, notablemente aceite de pescado o cualquier aceite vegetal, tal como, por ejemplo, aceite de girasol, aceite de soja, aceite de oliva o aceite de chía;

[0237] - agentes de recubrimiento, tales como cera de abejas, cera de carnauba o monoglicéridos de ácidos grasos de calidad alimentaria;

[0238] - emulsionantes, tales como lecitina, ciclodextrinas o éster de goma;

[0239] - uno o más edulcorantes no nutritivos, notablemente sorbitol, sucralosa, aspartamo, neotamo, maltitol, xilitol, acesulfamo-K, aspartamo, sacarina, ácido glicirrícico o extracto de estevia;

[0240] - uno o más aromas naturales o artificiales, en polvo o líquido;

[0241] - uno o más reguladores de la acidez, notablemente sal, ácido cítrico, ácido málico o ácido tartárico; y/o

[0242] - uno o más colorantes, notablemente antocianinas, betacaroteno, extracto de remolacha, licopeno o extracto de caramelo.

[0243] En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia según la presente invención, se formula para la liberación inmediata del (de los) ingrediente(s) activo(s). Alternativamente, una composición farmacéutica puede formularse para la liberación prolongada o dirigida del (de los) ingrediente(s) activo(s) o para la protección del (de los) ingrediente(s) activo(s), por ejemplo, contra la acidez y las enzimas gástricas. Por lo tanto, es posible utilizar recubrimientos que sean resistentes al pH y/o a la acción de las enzimas gástricas, recubrimientos que sean sensibles al pH y/o a las acciones enzimáticas, o recubrimientos bioadhesivos que se adhieran a las paredes del estómago o el intestino, o sistemas de encapsulación.

[0244] Preferiblemente, la composición según la invención es una composición en una forma adecuada para la administración oral. Puede presentarse notablemente en forma de píldoras, comprimidos, cápsulas o polvos que, opcionalmente, pueden disolverse o resuspenderse en un vehículo adecuado, pasta o goma de mascar, pastillas o caramelos masticables, soluciones, por ejemplo, soluciones bebibles envasadas en ampollas, gel, etc.

[0245] Preferiblemente, la composición está en una forma oral gastrorresistente que permite que las bacterias contenidas en la composición según la invención pasen por el estómago y se liberen en el intestino. Un recubrimiento entérico puede ser estable a un pH ácido (como en el estómago) y puede disolverse a un pH básico (por ejemplo, en el intestino). El material que se puede utilizar en los recubrimientos entéricos comprende, por ejemplo, ácido algínico, acetato ftalato de celulosa, ceras, goma laca, ácidos grasos (por ejemplo, ácido esteárico o ácido palmítico) o incluso quitosano, sin limitación.

[0246] En una realización, el recubrimiento gastrorresistente y soluble entérico está diseñado para mantener la estabilidad de los ingredientes activos en el estómago. El recubrimiento entérico está diseñado para permanecer intacto en condiciones ácidas en el estómago y para degradarse en condiciones no ácidas, liberando así en los intestinos la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia.

[0247] Los recubrimientos entéricos se pueden utilizar para i) evitar que el jugo gástrico reaccione con la sustancia activa o la destruya, ii) evitar la dilución de la sustancia activa antes de que llegue al intestino, iii) garantizar que la sustancia activa se libere solo después de que la preparación haya pasado por el estómago, y iv) evitar que la bacteriaLactobacillus rhamnosusviva contenida en la composición según la invención sea alterada o destruida por el pH ácido del estómago.

[0248] Según una realización, la composición puede comprender, además, maltodextrina y/o estearato de magnesio. En particular, la composición se puede formular según uno de los ejemplos que se describen a continuación.

[0249] En una realización particular, la composición según la invención está en forma de unidades de dosis que comprenden: - entre 0,5 g y 10 g, preferiblemente entre 0,5 g y 2 g de glutamina,

[0250] - entre 25 mg y 500 mg, preferiblemente entre 50 mg y 100 mg de extracto de cúrcuma, y

[0251] - entre 0,05 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 20 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC deLactobacillus rhamnosus, preferiblementeLactobacillus rhamnosus GG.

[0252] Las unidades de dosis pueden ser, por ejemplo, comprimidos y cápsulas.

[0253] En una realización particular, las unidades de dosis están contenidas en una sola bolsita con dos compartimentos. El primer compartimento comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus, y el otro compartimento comprende la glutamina y el extracto de cúrcuma, por ejemplo en forma de polvo.

[0254] Un objeto adicional según la invención es un kit de administración, un kit nutracéutico o farmacéutico, por ejemplo un kit de suplemento dietético que comprende varias composiciones, preferiblemente destinadas a la administración oral, que incorpora la combinación según la invención.

[0255] Por lo tanto, la invención también se refiere a un kit, preferiblemente un kit farmacéutico, nutracéutico o dietético, que comprende la combinación de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, siendo dicho kit adecuado para sujetos que padecen, o son susceptibles a, trastornos emocionales.

[0256] En una realización particular, dicho kit comprende:

[0257] - una composición que comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus,

[0258] - una composición que comprende glutamina, y

[0259] - una composición que comprende extracto de cúrcuma.

[0260] Por ejemplo, la glutamina, el extracto de cúrcuma y la bacteriaLactobacillus rhamnosusse pueden administrar en forma de un kit, es decir, en forma de varias composiciones farmacéuticas, nutracéuticas o alimenticias separadas, por ejemplo, en forma de al menos dos unidades de dosis para administración oral, por ejemplo, una primera cápsula que contieneLactobacillus rhamnosusy un comprimido o una segunda cápsula que contiene glutamina y extracto de cúrcuma.

[0261] En una realización particular, el kit de administración puede adoptar la forma de una sola bolsita que tiene dos compartimentos destinados a contener los diferentes ingredientes de la composición según la invención.

[0262] Preferiblemente, el primer compartimento comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus, y el otro compartimento comprende la glutamina y el extracto de cúrcuma.

[0263] El kit de administración combinada puede comprender alternativamente tres cápsulas separadas, una cápsula que contiene la bacteria, un comprimido o cápsula que contiene la glutamina, y un comprimido o cápsula que contiene el extracto de cúrcuma.

[0264] En una realización particular, el kit de administración puede adoptar la forma de una única bolsita con tres compartimentos destinados a recibir por separado uno de los tres ingredientes diferentes de la composición según la invención.

[0265] En una realización particular, el kit comprende:

[0266] - una primera composición que comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus, por ejemplo combinada con uno o más excipientes,

[0267] - una segunda composición que comprende la glutamina y el extracto de cúrcuma, por ejemplo combinada con uno o más excipientes,

[0268] Cada una de estas dos composiciones puede estar en forma de cápsula, comprimido o polvo.

[0269] El kit comprende normalmente varias unidades de dosis de cada composición. También puede comprender instrucciones para administrar el kit.

[0270] En una realización particular, la primera composición puede estar en forma de unidades de dosis que comprenden entre 0,5 y 10 g de glutamina, entre 25 mg y 500 mg de extracto de cúrcuma, y entre 0,05 mg y 500 mg, o entre 1x10<7>CFU y 1x10<11>UFC deLactobacillus rhamnosus. Las unidades de dosis pueden ser, por ejemplo, comprimidos y cápsulas.

[0271] Las características de las composiciones presentes en este kit son similares a las de la composición según la invención, especialmente en términos de la relación de masa deLactobacillus rhamnosus, glutamina y extracto de cúrcuma entre las mismas.

[0272] Cada composición del kit puede comprender uno o más ingredientes adicionales seleccionados entre los aditivos, excipientes e ingredientes activos adicionales que sean aceptables desde una perspectiva farmacéutica, nutracéutica y/o alimenticia, tal como se describió anteriormente.

[0273] Sujeto y régimen de administración

[0274] La composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia según la invención puede utilizarse para fines médicos o para la nutrición humana o animal, siendo el sujeto en cuestión notablemente un mamífero, más particularmente cualquier sujeto animal, tal como un animal de laboratorio (por ejemplo, primate no humano, rata, ratón, hámster, conejillo de indias), ganado (por ejemplo, vaca, oveja, cabra, cerdo, pavo y pollo) o una especie doméstica (por ejemplo, perro, gato y roedor) y, aún más particularmente, un ser humano, por ejemplo, un niño o un adulto.

[0275] Según la invención, un niño se define como un individuo menor de 18 años. La categoría de niños según la invención incluye, por lo tanto, a los recién nacidos, cuya edad está comprendida entre 0 y 1 mes, a los bebés, que tienen entre 1 mes y 2 años, y a los niños propiamente dichos, que tienen al menos 2 años. Un adulto se define como cualquier persona de 18 años o más.

[0276] Las composiciones farmacéuticas, nutracéuticas o alimenticias según la presente invención se pueden administrar mediante cualquier combinación de dosificación y vía de administración eficaz para lograr el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta a administrar y la frecuencia de administración dependerán notablemente del tipo de sujeto, humano o animal, en función de la edad, el peso, el estado general del paciente o animal, y la naturaleza y gravedad del trastorno. La vía de administración se puede seleccionar en función de la gravedad del trastorno y/o en función de la edad y/o la salud del paciente.

[0277] En un aspecto particular, para un adulto, la composición está destinada a administrarse de tal modo que la dosis diaria de la composición sea de entre 0,5 y 10 g, preferiblemente entre 1 y 5 g. Notablemente, la dosis diaria de glutamina puede estar entre 0,5 y 10 g, y/o la dosis diaria de extracto de cúrcuma puede ser de entre 25 mg y 500 mg, y/o la dosis diaria deLactobacillus rhamnosuspuede ser de entre 0,05 mg y 50 mg, o de entre 1x10<7>CFU y 1x10<11>CFU. La composición según la invención se puede administrar en una o más dosis, es decir, en forma de una dosis única o de dosis múltiples.

[0278] Una dosis puede representar de varios miligramos a varias decenas de gramos de la composición según la invención. Típicamente, una dosis representa entre 1 mg y 100 mg, entre 1 mg y 1 g, entre 1 mg y 10 g, entre 10 mg y 100 mg, entre 10 mg y 1 g, entre 10 mg y 10 g, entre 100 mg y 1 g, entre 100 mg y 10 g, o entre 1 g y 10 g de composición según la invención, preferiblemente entre 100 mg y 10 g de composición según la invención, y más particularmente preferiblemente entre 500 mg y 5 g de la composición según la invención.

[0279] La composición según la invención se puede administrar a un sujeto antes del inicio de los síntomas (es decir, de forma profiláctica, por ejemplo, antes del inicio de una situación inductora de ansiedad) o tras la aparición de los síntomas agudos o crónicos (es decir, terapéuticamente, por ejemplo, tras la aparición de los síntomas ansiosodepresivos). Por lo tanto, la composición según la invención se puede administrar en cualquier momento y en cualquier intervalo. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la administración de la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia, fármaco, suplemento dietético o alimento según la invención, es episódica.

[0280] En otra realización, la administración de la composición, fármaco, suplemento dietético o alimento según la invención se realiza a intervalos regulares. Preferiblemente, la composición se administra a un sujeto con una frecuencia entre una dosis por día y una dosis por mes. Normalmente, la frecuencia de administración es de entre una o más dosis por día y una dosis por semana, por ejemplo, una dosis cada 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. Alternativamente, la frecuencia de administración puede ser de varias dosis por día, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 dosis por día, o incluso una dosis única (monodosis). En función de la edad del sujeto o de su estado fisiológico, las dosis diarias pueden dividirse para facilitar la administración, por ejemplo, con una administración por la mañana y otra por la noche.

[0281] En una realización, la composición se administra durante aproximadamente 24 horas, aproximadamente 2 días, aproximadamente 5 días, aproximadamente 10 días, aproximadamente 15 días, aproximadamente 30 días o 1 mes, aproximadamente 2 meses, aproximadamente 4 meses, aproximadamente 6 meses o aproximadamente 1 año tras la aparición inicial de los síntomas (por ejemplo, los síntomas asociados al estado depresivo) y/o tras el diagnóstico de un trastorno (por ejemplo, depresión) en el sujeto.

[0282] La composición según la invención, el fármaco, el suplemento dietético o el alimento pueden administrarse por diversas vías, preferiblemente por vía enteral, que comprenden, pero sin limitarse necesariamente a, la administración oral o intranasal. Según una implementación particular de la invención, la composición, el fármaco, el suplemento dietético o el alimento se administran por vía oral. En una realización particular, el fármaco o la composición nutracéutica o alimenticia se administra a través de una sonda gástrica.

[0283] Trastornos psiquiátricos objeto de la invención

[0284] La presente descripción se refiere a la regulación del estado emocional de un sujeto, la prevención y/o el tratamiento de los trastornos de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo, tal como la depresión, y/o los trastornos ansiosodepresivos, y/o los síntomas mentales y/o conductuales asociados a los mismos. El sujeto puede estar notablemente predispuesto a tal estado o puede presentar uno o más síntomas de dicho estado. La invención también se refiere a la prevención de la aparición de un episodio depresivo o de ansiedad en un sujeto.

[0285] Los trastornos del estado de ánimo, a menudo asociados con la ansiedad, pueden ser cualquier afección psicológica asociada a uno o más síntomas somáticos o psicosomáticos. En algunos casos, el desarrollo de un trastorno del estado de ánimo, en particular la depresión, se asocia o caracteriza por un síntoma como la tristeza, irritabilidad, agitación, fatiga, pérdida de peso, problemas de concentración, memoria y/o toma de decisiones, autocompasión, cambios en el apetito o el peso, trastornos del sueño, sentimientos de culpa o desesperanza, dependencia, disminución de la energía, disminución del interés o el placer, indecisión, cavilación, retraimiento, baja autoestima, pensamientos o tendencias suicidas, tensión, cambios de humor, lentitud en el pensamiento o el habla, sensación de inutilidad, impotencia, ira, hostilidad, dificultad para pensar, concentrarse o tomar decisiones, y/o llanto fácil. Estos síntomas pueden conducir además a una manifestación somática, que comprende llanto, falta de aliento, sudoración, náuseas, taquicardia, disfunción gastrointestinal e hipertensión arterial.

[0286] El nivel de ansiedad o depresión en un sujeto se puede establecer mediante una “escala de evaluación de síntomas”. Este término hace referencia a uno de los muchos cuestionarios estandarizados, instrumentos clínicos o inventarios de síntomas que se utilizan para medir los síntomas y la gravedad de los síntomas en los trastornos del estado emocional de un sujeto.

[0287] Las escalas de calificación de la depresión incluyen, pero no se limitan a, las definidas en la revisión del texto IV del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-IV-TR), el miniexamen del estado mental (MMSE), la escala de calificación de la depresión de Hamilton (HAMD-28 o HAMD-7), la escala de calificación de la depresión de Hamilton de 17 elementos (SDRH 17), la escala de impresión clínica global (CGI), el inventario rápido de la sintomatología depresiva (QIDS-SR 16), la escala de valoración de la depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), el inventario de depresión de Beck (BDI), la escala de autovaloración de la depresión de Zung, la escala de depresión geriátrica (GDS), la escala de valoración de la depresión de Wechsler, la escala de valoración de la depresión de Raskin, el inventario de sintomatología depresiva (IDS) y el inventario rápido de sintomatología depresiva (QIDS). Por ejemplo, el sistema DSM-IV-TR para diagnosticar el trastorno depresivo mayor requiere la presencia de al menos cinco de los nueve síntomas depresivos, notablemente estado de ánimo deprimido, disminución del interés o el placer, pérdida o aumento significativo de peso, trastornos del sueño (por ejemplo, insomnio o hipersomnia), agitación o retraso psicomotor, fatiga o pérdida de energía, sentimientos de inutilidad o culpa excesiva, disminución de la concentración e ideas suicidas. Preferiblemente, los síntomas deben estar presentes durante un período de tiempo específico y con una gravedad significativa.

[0288] Las escalas de evaluación de la ansiedad incluyen, pero sin limitarse a, el inventario de ansiedad por rasgos estatales (STAI), la escala de calificación de ansiedad de Hamilton (HAM-A), el inventario de ansiedad de Beck (BAI) y la escala de ansiedad y depresión hospitalaria (HADS-A).

[0289] Estas escalas de calificación pueden implicar la autoevaluación del paciente o ser puntuadas por un médico. Una reducción de al menos un 50 % en la puntuación de la escala de valoración de la depresión o la ansiedad durante un ensayo clínico (del valor basal al criterio de valoración) se considera generalmente una respuesta favorable para la mayoría de las escalas de valoración de los síntomas de depresión y ansiedad.

[0290] La “remisión” en los estudios clínicos de depresión o ansiedad suele consistir en lograr una puntuación numérica determinada o inferior en una escala de evaluación de los síntomas de ansiedad (por ejemplo, inferior o igual a 39 en el STAI; o inferior o igual a 9 en el BAI; o inferior o igual a 7 en la HADS-A) o depresión (por ejemplo, inferior o igual a 7 en la SDRH 17; o inferior o igual a 5 en el QIDS-SR 16, o inferior o igual a 10 en la MADRS).

[0291] Según un aspecto, la administración de la composición según la invención permite la mejora y/o la reducción de las puntuaciones en las pruebas para evaluar la ansiedad o la depresión. Por ejemplo, una puntuación de 0 a 7 en la escala HAMD generalmente se considera normal. Las puntuaciones de 20 o más indican síntomas depresivos moderados, graves o muy graves. Por lo tanto, una reducción de los síntomas puede considerarse clínicamente relevante si, por ejemplo, la puntuación HAMD se reduce a menos de 20, por ejemplo.

[0292] La referencia al tratamiento y la prevención de la depresión, la ansiedad o un trastorno depresivo o relacionado con la ansiedad, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye, entre otras cosas, la inhibición o el alivio, al menos en parte, de uno o más síntomas del trastorno de ansiedad y/o del trastorno del estado de ánimo, en particular relacionados con la depresión, tal como se ha descrito notablemente anteriormente.

[0293] Según una realización, la invención se refiere, por lo tanto, al uso de una composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia que comprende una combinación de tres ingredientes, a saber, glutamina, extracto de cúrcuma y la bacteriaLactobacillus rhamnosus, destinada al tratamiento del cuerpo humano o animal. Esta composición es adecuada para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de ansiedad y/o trastornos del estado de ánimo, ya sean crónicos o agudos. Esta composición es adecuada para la prevención y/o el tratamiento de la depresión y/o los trastornos de ansiedad-depresión.

[0294] La cantidad terapéuticamente eficaz o suficiente de una composición según la invención es una cantidad que logra el efecto deseado, a saber, un efecto que promueve una regulación o una reducción de los trastornos de ansiedad y/o trastornos del estado de ánimo, en particular una reducción de los síntomas asociados con la depresión y/o la ansiedad. Alternativamente, la cantidad terapéuticamente eficaz o suficiente de una composición farmacéutica según la invención es una cantidad que mejora el bienestar mental de un sujeto o mejora las puntuaciones en las escalas de evaluación mental de un sujeto, tal como se describió anteriormente.

[0295] En un método para tratar un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo que no se reivindica, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de una composición es una cantidad que reduce la gravedad de un síntoma y/o reduce un parámetro medible asociado con el trastorno en al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, o al menos aproximadamente un 90 % o más, en comparación con el síntoma (por ejemplo, la gravedad del síntoma), o en comparación con el parámetro medible, en ausencia de tratamiento del sujeto o en comparación con un estado emocional previo del sujeto.

[0296] Los métodos de tratamiento no reivindicados generalmente implican administrar a un individuo que lo necesita una cantidad eficaz de una formulación que comprende glutamina, extracto de cúrcuma y bacterias de la especieLactobacillus rhamnosus, tal como se describió anteriormente, ya sea con un propósito curativo o con un propósito preventivo con el fin de reducir, limitar o retrasar la aparición y/o la gravedad de los síntomas emocionales. Los métodos para tratar un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo comprenden métodos para tratar a personas a las que se les ha diagnosticado un trastorno emocional, en particular ansiedad y/o depresión; métodos para reducir la incidencia de recurrencia o “exacerbaciones” del trastorno; métodos para reducir el riesgo de desarrollar síntomas relacionados con trastornos emocionales en un individuo al que se le ha diagnosticado un trastorno emocional y que ha sido tratado con tratamientos convencionales y está en remisión; y métodos para tratar un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo en un individuo que no ha respondido favorablemente a la terapia convencional para tratar el trastorno diagnosticado. Los métodos para tratar un trastorno de ansiedad y/o un trastorno del estado de ánimo también comprenden métodos para tratar a individuos en riesgo. Un individuo “en riesgo” de presentar un síntoma depresivo o de ansiedad incluye a los individuos que son susceptibles a desarrollar síntomas ansioso-depresivos (por ejemplo, que tengan una predisposición genética o que se enfrenten a un suceso trágico que podría provocar tal estado), un individuo en remisión a causa de un síntoma depresivo o de ansiedad, y al que ahora se le diagnostica una recaída o una predisposición a recaer.

[0297] Como resultado, ciertos aspectos de los métodos para tratar o prevenir un síntoma depresivo o de ansiedad descritos en la presente memoria, comprenden diagnosticar que el individuo tiene un síntoma depresivo o de ansiedad, o que corre el riesgo de desarrollar el síntoma depresivo o de ansiedad, por ejemplo, antes de comenzar la administración de la composición descrita. En ciertas realizaciones, la composición se administra a un individuo que ha sido sometido a un cribado de un síntoma depresivo o de ansiedad, por ejemplo, según una de las pruebas descritas anteriormente. El diagnóstico puede hacerse, notablemente, en virtud de escalas para evaluar el estado emocional de un sujeto, tal como se describió anteriormente.

[0298] La composición según la invención también puede influir en otras afecciones, trastornos o síntomas con los que están asociados los trastornos emocionales. Por ejemplo, la depresión se asocia a, entre otras cosas, un estado de fatiga y tristeza. Por lo tanto, los métodos de la invención pueden aplicarse como una medida profiláctica para prevenir o reducir el riesgo de aparición de síntomas causados por la depresión y/o la ansiedad.

[0299] La composición según la invención se puede combinar con agentes convencionales utilizados para el tratamiento de la depresión y/o la ansiedad, si es apropiado. Como alternativa, estos agentes pueden ser agentes conocidos como antidepresivos o ansiolíticos, notablemente antidepresivos de imipramina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, norepinefrina o noradrenalina, o incluso inhibidores de la monoaminooxidasa. En una realización, estos agentes pueden administrarse opcionalmente en una cantidad subterapéutica.

[0300] Dichos agentes adicionales pueden administrarse por separado o incluirse en la composición según la invención. En algunos casos, la composición según la invención se administra como terapia complementaria, tratándose al sujeto con psicoterapia. En ciertos aspectos que no se reivindican, el método de tratamiento con la composición según la invención comprende, además, tratar al sujeto con psicoterapia.

[0301] Tal como se utiliza en la presente memoria, “psicoterapia” hace referencia a una terapia no farmacológica en la que el sujeto participa psicológicamente, directa o indirectamente (por ejemplo, mediante el diálogo), con el objetivo de restablecer un estado psicológico normal; para reducir el riesgo de desarrollar un trastorno del estado de ánimo y los síntomas asociados al mismo; y/o para aliviar un trastorno del estado de ánimo y los síntomas asociados al mismo. Ejemplos

[0302] Las soluciones se administraron por vía oral mediante intubación gástrica a ratones (1 sonda por día).

[0303] Las concentraciones administradas diariamente por vía oral mediante intubación gástrica se especifican en la Tabla 1.

[0304] Tabla 1

[0305] Tabla 1. Cantidad de materiales de partida administrados por intubación gástrica a los ratones

[0308]

[0310] Las soluciones se preparan de forma extemporánea y se administran por la mañana. Durante las sesiones conductuales, las soluciones se administran una hora antes del inicio de la sesión. La intubación gástrica siempre se realiza en una habitación distinta a aquella en donde se realiza la prueba conductual.

[0311] Para evaluar los resultados obtenidos con las soluciones, un grupo de ratones recibió la administración parenteral de un antidepresivo tricíclico (clomipramina). Los ratones se dividieron en grupos independientes según los siguientes tratamientos:

[0312] Tabla 2

[0313] Tabla 2. División de los animales (n = 12 por grupo)

[0314] Grupos (n = 12 por grupo) TRATAMIENTOS

[0315]

[0317] Para cada grupo, la administración de las diferentes soluciones dura 21 días consecutivos (3 semanas). Las pruebas conductuales se realizan 4 semanas tras la inducción del modelo (“laberinto en cruz elevado” y “suspensión por la cola”) y 3 semanas después de las intubaciones diarias (“campo abierto” y “natación forzada”). El procedimiento del estudio se muestra en la Figura 1.

[0318] Las pruebas

[0319] La prueba de laberinto en cruz elevado (EPM) se utiliza convencionalmente para evaluar en roedores la reactividad similar a la ansiedad (Can A, y col. J Vis Expo 2012;59:e3769). El aparato elevado mide 60 cm de altura y consta de dos brazos abiertos opuestos (30 cm de largo, 7 cm de ancho) y dos brazos cerrados perpendiculares opuestos (cerrados con una pared de 17 cm de altura). El laberinto se coloca en una habitación con iluminación de 70 lux. Al inicio de la sesión, los ratones se colocaron en el centro del laberinto en cruz en un cilindro de PVC durante 20 segundos para permitir una orientación aleatoria al inicio de la exploración. A continuación, tras un retraso de 10 segundos en el cilindro, se permitió a los ratones explorar libremente el laberinto durante 8 minutos. Durante cada sesión, se midió el tiempo pasado en los brazos abiertos y mediante la siguiente fórmula se calculó el porcentaje de tiempo pasado en los brazos abiertos (relación de tiempo: tiempo en los brazos abiertos/tiempo en todos los brazos) x 100). Todos los parámetros se registraron automáticamente mediante seguimiento de vídeo (ViewPoint®, Francia). La prueba de suspensión por la cola (TST) es una prueba de uso común para evaluar el comportamiento depresivo en ratones (Steru L, y col. Psychopharmacology (Berlín) 1985;85(3):367-70). Al igual que en la prueba de natación forzada, esta prueba también se basa en la desesperación conductual. Esta prueba consiste en sujetar al animal por la cola con cinta adhesiva (con la cabeza hacia abajo: 35 cm del suelo) durante 5 minutos. Durante esta sesión, se midió la inmovilidad (segundos) y el porcentaje de tiempo de inmovilización, que es un indicador del comportamiento depresivo en roedores.

[0320] La prueba de campo abierto es una arena circular (Ø 1 m) rodeada por una pared opaca de 25 cm de altura colocada en una habitación con una iluminación uniforme de 70 lux. Los ratones se colocan frente a la pared en la periferia de la arena y pueden explorarla libremente durante 5 minutos. La superficie del campo abierto está dividida, de manera práctica, en una zona periférica (12 cm de ancho) y una zona central (la superficie restante de la arena). El tiempo pasado (en segundos) en la zona central se graba automáticamente mediante el seguimiento de vídeo. Cuanto más tiempo pase un animal en la zona central, menos ansioso estará el ratón.

[0321] La prueba de natación forzada (Porsolt) es una prueba de uso común para evaluar el comportamiento depresivo en ratones. Esta prueba se basa en la desesperación conductual. Esta prueba consiste en colocar al animal en un tanque cilíndrico de vidrio (Ø 15 cm) lleno de agua (30 cm de altura, 25 ± 1 °C) durante 6 minutos, tiempo durante el cual el animal puede nadar, trepar o permanecer inmóvil. Un animal que muestre un comportamiento depresivo pasará más tiempo inmóvil que el ratón de control no depresivo. Después de la sesión, el animal se seca y se coloca bajo una luz cálida. Se anotan tres parámetros para evaluar el comportamiento depresivo: el tiempo dedicado a nadar, trepar y el tiempo de inmovilidad de cada animal, así como sus respectivos porcentajes.

[0322] Resultados

[0323] Validación del modelo de ansiedad y depresión

[0324] Tras 4 semanas de inducción de ansiedad a través de un estrés impredecible, los inventores evaluaron la capacidad de respuesta de los ratones a estas pruebas de ansiedad inducida (UMCS) con respecto a dos grupos de control de la misma edad: ratones sin estrés que no recibirán tratamiento y ratones sin estrés que se someterán a una intubación gástrica con placebo.

[0325] Ansiedad

[0326] La ansiedad se mide realizando una prueba de “laberinto en cruz elevado”, tal como se definió anteriormente. En la Figura 2, los datos se presentan en función de la asignación posterior de los diferentes grupos en la fase 2, aunque no se administró ningún tratamiento durante la fase 1 actual. Está demostrado que el tiempo que pasan en los brazos abiertos del sistema se reduce significativamente en los animales con estrés, en comparación con los animales sin estrés (p < 0,001).

[0327] Tabla 3

[0328] Tabla 3: Resultados de la prueba “Laberinto elevado”. Los resultados son la media ± la desviación estándar. SEM = Error estándar de la media

[0331]

[0333] Depresión

[0334] Veinticuatro horas después de la prueba “Laberinto en cruz elevado”, el comportamiento depresivo se evalúa mediante la prueba de suspensión por la cola.

[0335] La Figura 3 muestra el porcentaje de tiempo de inmovilidad para los animales de control y los animales con estrés. Tabla 4

[0336] Tabla 4: Resultados de la prueba de suspensión por la cola. Los resultados son la media ± la desviación estándar. SEM = Error estándar de la media

[0339]

[0341] Se encontró que los animales con estrés pasaban significativamente más tiempo inmóviles en comparación con los animales de control (p < 0,001).

[0342] Conclusión

[0343] En conjunto, estos resultados indican que 4 semanas de exposición al estrés impredecible (CUMS) provocaron un alto nivel de ansiedad y depresión en ratones de 6 meses. Más importante aún, todos los grupos evaluados durante la fase 2 mostraron niveles similares de ansiedad y comportamiento depresivo antes de la administración de los ingredientes por sí solos o en combinación.

[0344] Evaluación de la formulación y sus ingredientes por sí solos o en combinación

[0345] Ansiedad

[0346] El comportamiento ansioso se evaluó mediante la prueba de campo abierto. Se midió el tiempo promedio que pasaban los ratones en el centro del aparato.

[0347] La Figura 4 muestra los efectos de las diferentes combinaciones, en comparación con los grupos de control sin estrés y el grupo “modelo de ansiedad y placebo”, conocido como grupo de placebo modelo inducido.

[0348] Tabla 5

[0349] Tabla 5. Resultados de la prueba de “campo abierto”

[0352]

[0354] Depresión

[0355] Tiempo de inmovilidad (Figura 5A y Tabla 6):

[0356] El análisis estadístico ANOVA unidireccional reveló una diferencia significativa entre los grupos, ya que los diferentes tratamientos no tuvieron los mismos efectos sobre los síntomas de la depresión y la ansiedad (F(11,132) = 20,735;p< 0,001).

[0357] En comparación con el “grupo Modelo Placebo”, los análisispost hocmuestran que todos los tratamientos, excepto la cúrcuma (p= 0,14), reducen el tiempo de inmovilidad a los niveles normales observados en animales sin estrés (p< 0,001 para todos). Además, parece que el tratamiento con glutamina, cúrcuma yLactobacillus rhamnosus GGes significativamente más eficaz que estos tres ingredientes probados por sí solos o combinados en parejas (p < 0,001 para todos los grupos), y es comparable al tratamiento farmacológico mediante inyección intraperitoneal (p = 0,13). Por último, el grupo “Glutamina CúrcumaLactobacillus rhamnosus GG” redujo significativamente el tiempo de inmovilidad en comparación con los animales sin estrés ni tratados (p < 0,001) y fue comparable al grupo de “clomipramina”.

[0358] Tiempo de escalada (Figura 5B y Tabla 6):

[0359] El análisis estadístico ANOVA de una vía reveló una diferencia significativa entre los grupos (F(11,132) = 26,504;p< 0,001). En comparación con el “grupo Modelo Placebo”, los análisispost hocmostraron que todos los tratamientos, excepto la cúrcuma (p= 0,25), aumentaron el tiempo dedicado a la escalada en ratones con estrés.

[0360] Además, parece que el tratamiento con glutamina, cúrcuma yLactobacillus rhamnosus GGes significativamente más eficaz que estos tres ingredientes probados por sí solos o combinados en parejas (p < 0,001 para todos los grupos), y es comparable al tratamiento farmacológico mediante inyección intraperitoneal (p = 0,11).

[0361] Tiempo de natación (Figura 5C y Tabla 6):

[0362] Por último, el análisis estadístico ANOVA de una vía reveló una diferencia significativa entre los grupos (F(11,132) = 1,922; p = 0,004), y los grupos de “glutamina, cúrcuma yLactobacillus rhamnosus GG” y “clomipramina” pasaron más tiempo nadando en comparación con los demás grupos.

[0363] Composición de la microbiota mediante análisis de ARN 16S

[0364] Se analizó la composición de la microbiota de los animales con el fin de determinar la influencia de la fórmula en la composición bacteriana de la microbiota fecal de los ratones con estrés y compararla con la influencia del fármaco o el placebo.

[0365] Se tomaron muestras de las heces de los animales para la extracción de ADN (kits basados en Zymo Research). Las regiones V3-V4 del gen del ARN 16S se amplificaron y secuenciaron en un sistema ILLUMINA MiSeq mediante el modo 2*250 bp. El análisis de la secuencia se realizó mediante SPAdes tras la corrección (Bak y col., J Neurochem 2006;98(3):641-53) y agrupamiento mediante PEAR (Zhang J, y col. Bioinformatics 2014;30(5):614-20). Las unidades taxonómicas operativas (OTU) se identifican mediante la herramienta Vsearch (Rognes T, y col. Peer J 2016;4:e2584), y la clasificación taxonómica resultante se realizó utilizando la base de datos RDP (Ribosomal Database Project). La mayoría de los estudios de diversidad basados en el rDNA 16S definen las OTU como conjuntos de secuencias que tienen al menos un 97 % de identidad entre ellas. De hecho, las OTU son la unidad de medida de la riqueza de especies en la ecología microbiana.

[0366] Estadísticas

[0367] Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa R (RDC Team). R: A Language and Environment for Statistical Computing. 2012, Austria: R Foundation for Statistical Computing) y varios paquetes (Ade4, Vegan). Se utilizaron pruebas posteriores de Wilcoxon o Kruskal-Wallis para comparar los grupos. Las pruebas de Wilcoxon pareadas se utilizaron para las comparaciones por pares entre los grupos, con correcciones para las pruebas múltiples. Se corrigieron varias pruebas mediante el método de la tasa de detección falsa (valor q).

[0368] Análisis y resultados

[0369] Se obtuvieron un total de 3.824 OTU con un promedio de 1312 ± 159 OTU detectadas por muestra.

[0370] No se encontraron diferencias significativas entre los grupos antes o después del tratamiento. La diversidad microbiana (diversidad α) fue prácticamente idéntica de una muestra a otra (Figura 6).

[0371] La composición de la microbiota mostró una distribución similar de familias bacterianas entre las muestras, siendoPorphyromonadaceae(39 ± 8 %) yErysipelotrichaceae(28 ± 12 %) las familias bacterianas más abundantes (Figura 7).

[0372] Como se muestra en la Figura 8-A y según el eje PCoA1, el grupo de placebo tuvo el perfil de microbiota que más cambió con respecto a los otros grupos (fórmula completa y clomipramina). Esto significa que los tratamientos (fórmula completa y clomipramina) estabilizaron la disbiosis inducida por 4 semanas de estrés con respecto al grupo de placebo, cuyo ecosistema intestinal continuó a la deriva.

[0373] En conclusión, este estudio mostró que 4 semanas de CUMS indujeron síntomas de ansiedad y depresión en ratones de 6 meses, en comparación con ratones sin estrés. Además, los ratones con estrés aún mostraron un aumento de la ansiedad y los comportamientos depresivos 28 días después de la interrupción del procedimiento CUMS, lo que indica un aumento grave y duradero de la reactividad al miedo. Hemos demostrado que todos los tratamientos crónicos, con la excepción del extracto de cúrcuma administrado por sí solo, reducen la ansiedad y los síntomas depresivos. Además, se observó que el tratamiento crónico con la combinación de glutamina, cúrcuma yLactobacillus rhamnosus GGes la combinación más eficaz para i) restablecer los niveles normales de reactividad emocional, tan potentes como la clomipramina, con respecto al grupo sin estrés placebo, ii) una reducción significativa de la reactividad al miedo y el comportamiento depresivo con respecto a los controles sin estrés, iii) la modulación de la composición de la microbiota con respecto al grupo de placebo (estabilización de la disbiosis inducida por el estrés).

[0374] Por lo tanto, la combinación de glutamina, cúrcuma yLactobacillus rhamnosus GGindujo un efecto microbiotal asociado a un efecto ansiolítico y antidepresivo. Estos efectos son comparables a los obtenidos con la clomipramina. Por lo tanto, la combinación según la invención permite, después de 21 días de tratamiento, una potenciación del efecto con respecto a los ingredientes por sí solos o combinados en pares. Esta combinación permite, tras 21 días de tratamiento, un efecto comparable al de la clomipramina administrada por vía intraperitoneal.

[0375] Tabla 6

[0376] Tabla 6: Resultados de la prueba de natación forzada. A. Porcentaje de tiempo de inmovilidad; B. Porcentaje de tiempo de escalada; C. Porcentaje de tiempo de natación. Los resultados son la media ± la desviación estándar.

[0378]

[0380] Ejemplos de formulación de la composición

[0381] Tabla 7

[0384]

[0386] Ejemplo 1

[0389]

[0391] Ejemplo 2

[0394]

[0396] Ejemplo 3

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES

1. Composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia que comprende glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus,caracterizada porquela glutamina, el extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosusestán presentes en la composición en las siguientes proporciones:

- del 90 al 96 % en peso de glutamina,

- del 3 al 6 % en peso de extracto de cúrcuma,

- del 0,25 % al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus,

equivalente al 100 % en peso de la suma de glutamina, extracto de cúrcuma yLactobacillus rhamnosus, y el extracto de cúrcuma que comprende al menos un 15 % en peso de curcuminoides y se combina con una ciclodextrina.

2. Composición según la reivindicación 1,caracterizada porquela composición comprende del 90 al 96 % en peso de glutamina, del 3 al 6 % en peso de extracto de cúrcuma, y del 0,25 al 5 % en peso deLactobacillus rhamnosus, equivalente al 100 % en peso de la composición farmacéutica, nutracéutica o alimenticia.

3. Composición según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la ciclodextrina es una gamma-ciclodextrina.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cepa deLactobacillus rhamnosusesLactobacillus rhamnosus GG.

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además:

- uno o más prebióticos; y/o

- vitaminas, minerales y/u oligoelementos; y/o

- polvos o extractos de plantas, frutas, verduras, algas u hongos; y/o

- uno o más probióticos seleccionados del grupo que consiste en bacterias del géneroBacillus, Bacteroides, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Faecalibacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Odoribacter, Parabacteroides, Pediococcus, Roseburia, RuminococcusyStreptococcusy/o levaduras del géneroSaccharomyces.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso como suplemento alimenticio o medicamento, en particular para uso humano o veterinario.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en la prevención o el tratamiento de la depresión o la ansiedad, y en donde la composición se administra por vía oral.

8. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7,

caracterizado porquela composición está en una forma adecuada para la administración diaria de glutamina entre 0,5 y 10 g, extracto de cúrcuma entre 25 mg y 500 mg, yLactobacillus rhamnosusentre 0,05 mg y 500 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, estando dicha composición en forma de dosis unitarias, por ejemplo en forma de polvos, comprimidos o cápsulas, comprendiendo cada dosis unitaria: - de 0,5 g a 10 g de glutamina, preferiblemente de 0,5 g a 2 g de glutamina,

- de 25 mg a 500 mg de extracto de cúrcuma, preferiblemente de 50 mg a 100 mg de extracto de cúrcuma, y - de 0,05 mg a 500 mg, o entre 1x10<7>UFC y 1x10<11>UFC deLactobacillus rhamnosus, preferiblemente de 10 mg a 20 mg deLactobacillus rhamnosus.

10. Kit farmacéutico, nutracéutico o alimenticio que comprende la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y 8 a 9, en donde la composición está en forma de composiciones separadas, que comprende:

- una primera composición que comprende la bacteriaLactobacillus rhamnosus, por ejemplo combinada con uno o más excipientes, y

- una segunda composición que comprende glutamina y extracto de cúrcuma, por ejemplo combinada con uno o más excipientes.

11. Kit farmacéutico, nutracéutico o alimenticio según la reivindicación 10, para su uso como suplemento alimenticio o medicamento, en particular para uso humano o veterinario.

12. Kit farmacéutico, nutracéutico o alimenticio para su uso según la reivindicación 10, para su uso en la prevención o el tratamiento de la depresión o la ansiedad.