ES3062046T3 - Heterocyclic carboxylate compounds as glycolate oxidase inhibitors - Google Patents

Heterocyclic carboxylate compounds as glycolate oxidase inhibitors

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ES3062046T3
ES3062046T3 ES20811802T ES20811802T ES3062046T3 ES 3062046 T3 ES3062046 T3 ES 3062046T3 ES 20811802 T ES20811802 T ES 20811802T ES 20811802 T ES20811802 T ES 20811802T ES 3062046 T3 ES3062046 T3 ES 3062046T3
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ES
Spain
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alkyl
triazol
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carboxylic acid
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ES20811802T
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English (en)
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Julian A Codelli
Manoj C Desai
Hongyan Guo
Amy S Lee
Aurpon W Mitra
Hyung-Jung Pyun
Devleena M Shivakumar
Lianhong Xu
John E Knox
Zachary Newby
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Lilac Therapeutics Inc
Original Assignee
Lilac Therapeutics Inc
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Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de carboxilato heterocíclico como inhibidores de oxidasa de glicolato
[0003] Campo
[0004] La presente divulgación se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 y de los formadores recurrentes de cálculos renales. La presente divulgación está dirigida a nuevos compuestos de carboxilato heterocíclico sustituido y a métodos para su preparación y uso como agentes terapéuticos o profilácticos. En particular, la presente divulgación proporciona inhibidores novedosos de la enzima oxidasa de glicolato humana, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y métodos para utilizar estos compuestos en el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1 y de los formadores recurrentes de cálculos renales.
[0005] Antecedentes
[0006] Los cálculos renales afectan a una gran población humana. En Estados Unidos, la prevalencia de cálculos renales era del 8,8 %, con un 10,6 % entre los hombres y un 7,1 % entre las mujeres. Las enfermedades también se dan en la hiperoxaluria primaria tipo 1 (PH1), que puede estar causada por una actividad enzimática genéticamente defectuosa. Debido a la elevada actividad de la oxidasa de glicolato, esos pacientes pueden mostrar un aumento significativo de la producción de glicolato y oxalato y la deposición de cálculos de oxalato cálcico. Los procedimientos médicos para eliminar los cálculos renales existen y son eficaces. Sin embargo, la recurrencia de cálculos renales tras esos procedimientos puede ser elevada (por ejemplo, superior al 50 %). En consecuencia, existe la necesidad de agentes que inhiban la actividad de la enzima de oxidasa de glicolato para tratar a los pacientes con PH1 y reducir la tasa de recurrencia de cálculos renales en los formadores de cálculos renales.
[0007] Sumario
[0008] La presente divulgación está dirigida a nuevos compuestos de carboxilato heterocíclico sustituido, inhibidores de la actividad de la oxidasa de glicolato humana, incluidos estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables y profármacos de los mismos, y al uso de dichos compuestos en el tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1. Los compuestos de la divulgación pueden utilizarse para tratar a los formadores recurrentes de cálculos renales.
[0009] En un aspecto, se proporciona un compuesto según la reivindicación 1. Otro aspecto es un compuesto según la reivindicación 2.
[0010] En un aspecto, se proporciona una composición farmacéutica según la reivindicación 6. En ciertas realizaciones, la divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I o Fórmulas adicionales descritas a lo largo), y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un estereoisómero, una mezcla de estereoisómeros o un análogo deuterado del mismo.
[0011] Algunas realizaciones proporcionan un método de utilización (o administración) de los compuestos de Fórmula I, o de fórmula(s) adicional(es) descrita(s) ampliamente, en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, particularmente un humano, que sea susceptible de tratamiento por un inhibidor de la enzima oxidasa de glicolato humana, donde el método de tratamiento, como materia excluida, no forma parte de la invención.
[0012] Algunas realizaciones proporcionan un método de uso (o administración) de un compuesto como el descrito en el presente documento en el tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero, en particular un humano, que es susceptible de tratamiento mediante un inhibidor de la enzima oxidasa de glicolato humana, donde el método de tratamiento, como materia excluida, no forma parte de la invención.
[0013] Breve descripción de los dibujos
[0014] LaFIG.1muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo del Ejemplo 2 y del Ejemplo 68 tras una dosis oral del Ejemplo 2 a 5,0 mg/kg en ratas SD (media ± SD, n=3).
[0015] LaFIG.2muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo del Ejemplo 68 tras una infusión intravenosa de 30 minutos a 1,0 mg/kg y una dosis PO a 5,0 mg/kg en ratas SD (media ± SD, n=3).
[0016] LaFIG.3muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo del Ejemplo 168 y del Ejemplo 175 en ratas SD.
[0017] LaFIG.4muestra los perfiles de concentración plasmática-tiempo del Ejemplo 168 y del Ejemplo en 175 perros Beagle macho.
[0018] Descripción detallada
[0019] Definiciones y parámetros generales
[0020] La siguiente descripción establece métodos ejemplares, parámetros y similares. Debe reconocerse, sin embargo, que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.
[0021] Tal y como se utilizan en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos tienen en general el significado que se indica a continuación, salvo en la medida en que el contexto en el que se utilicen indique lo contrario.
[0022] Un guión ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH<2>se une a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en el que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad alguna.
[0023] El prefijo "C<u-v>" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "C<1-6>alquilo" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0024] El modificador "aproximadamente" usado en relación con una cantidad incluye el valor indicado y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). Además, las formas singulares de "un/una" y "el/la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia.
[0025] "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados no ramificada o ramificada. Tal como se utiliza en el presente documento, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, C<1-20>alquilo), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, C<1-8>alquilo), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, C<1-6>alquilo), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, C<1-4>alquilo). Algunos ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tercbutilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se denomina por su nombre químico o se identifica por su fórmula molecular, pueden englobarse todos los isómeros posicionales que tengan ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye el n-butilo (es decir, -(CH<2>)<3>CH<3>), el sec-butilo (es decir, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), isobutilo (es decir, -CH<2>CH(CH<3>)<2>) y terc-butilo (es decir -C(CH<3>)<3>); y "propilo" incluye el n-propilo (es decir, -(CH<2>)2CH<3>) y el isopropilo (es decir, -CH(CH<3>)<2>).
[0026] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C<2-20>alquenilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C<2-8>alquenilo), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C<2-6>alquenilo), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, C<2-4>alquenilo). Algunos ejemplos de grupos alquenilo son el etenilo, el propenilo, el butadienilo (incluyendo 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0027] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, C<2-20>alquinilo), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, C<2-8>alquinilo), de 2 a 6 átomos de carbono (es decir, C<2-6>alquinilo), o de 2 a 4 átomos de carbono (es decir, C<2-4>alquinilo). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un enlace triple y un enlace doble.
[0028] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Algunos ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, nbutoxi, tert-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0029] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno.
[0030] "Alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-".
[0031] "Acil" se refiere a un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento. Algunos ejemplos de acilo son el formilo, el acetilo, el cilindrohexilcarbonilo, el ciclohexilmetilcarbonilo y el benzoilo.
[0032] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido" que se refiere al grupo -C(O)NR<y>R<z>como a un grupo "N-amido" que se refiere al grupo -NR<y>C(O)R<z>, en el que R<y>y R<z>se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0033] "Amino" se refiere al grupo -NR<y>R<z>en el que R<y>y R<z>se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, arilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. "Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico), incluidos los sistemas fusionados. Tal como se utiliza en el presente documento, el arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, C<6-20>arilo), de 6 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, C<6-12>arilo), o de 6 a 10 átomos de anillo de carbono (es decir, C<6-10>arilo). Algunos ejemplos de grupos arilo son el fenilo, el naftilo, el fluorenilo y el antrilo. El arilo, sin embargo, no engloba ni se solapa en modo alguno con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heteroarilo, el sistema de anillos resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillos resultante es heterociclilo.
[0034] "Carbamoilo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoilo" que se refiere al grupo -O-C(O)NR<y>R<z>como a un grupo "N-carbamoilo" que se refiere al grupo -NR<y>C(O)OR<z>, en el que R<y>y R<z>se seleccionan independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, arilo, haloalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.
[0035] "Éster carboxílico" se refiere tanto a -OC(O)R como a -C(O)OR, en los que R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento.
[0036] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un anillo único o múltiples anillos, incluidos los sistemas de anillos fusionados, en puente y espiro. El término "cicloalquilo" incluye los grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace). Tal como se utiliza en el presente documento, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, C<3-20>cicloalquilo), de 3 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, C<3-12>cicloalquilo), de 3 a 10 átomos de carbono en anillo (es decir, C<3-10>cicloalquilo), de 3 a 8 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-8>cicloalquilo), o de 3 a 6 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-6>cicloalquilo). Algunos ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. "Imino" se refiere a un grupo -C(NR)R, en el que cada R es alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, tal como se define en el presente documento. "Halógeno" o "halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo esté sustituido por más de un halógeno, se podrá hacer referencia a él utilizando un prefijo correspondiente al número de moléculas halógenas unidas. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido por dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Algunos ejemplos de haloalquilo son el difluorometilo (-CHF<2>) y el trifluorometilo (-CF<3>).
[0037] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) están sustituidos cada uno independientemente por el mismo o diferente grupo heteroatómico. El término "heteroalquilo" incluye cadenas saturadas no ramificadas o ramificadas que tienen carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden ser sustituidos independientemente por el mismo o diferente grupo heteroatómico. Los grupos heteroatómicos incluyen, entre otros, -NR-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)<2>-, y similares, donde R es H, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Algunos ejemplos de grupos heteroalquilo son -OCH<3>, -CH<2>OCH<3>, -SCH<3>, -CH<2>SCH<3>, -NRCH<3>, y -CH<2>NRCH<3>, donde R es hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Tal como se utiliza en el presente documento, los heteroalquilos incluyen de 1 a 10 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono; y de 1 a 3 heteroátomos, de 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0038] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un anillo único, múltiples anillos o múltiples anillos fusionados, con uno o más heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se utiliza en el presente documento, el heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono de anillo (es decir, C<1-20>heteroarilo), de 3 a 12 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-12>heteroarilo), o de 3 a 8 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-8>heteroarilo); y de 1 a 5 heteroátomos, de 1 a 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos de anillo, de 1 a 2 heteroátomos de anillo, o 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos no limitativos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzindolilo, benzodioxolilo, benzofuranoilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzoanaftofuranoilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranoilo, benzofuranoonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, carbazolil, cinolinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, isotiazolil, imidazolil, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 1-oxidopiridinilo, 1-oxidopirimidinilo, 1-oxidopirazinilo, 1-oxidopiridazinilo, 1-fenil -lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo y tiofenilo. Los anillos fusionadosheteroarilo pueden unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado. Cualquier anillo aromático, con uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión con el resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no engloba ni se solapa con el arilo definido anteriormente.
[0039] "Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o insaturado, con uno o más heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye los grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), los grupos heterociclilo puenteados, los grupos heterociclilo fusionados y los grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un anillo simple o anillos múltiples en los que los anillos múltiples pueden estar fusionados, en puente o espiro. Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende englobar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, que puede estar fusionado a un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión con el resto de la molécula. Tal como se utiliza en el presente documento, el heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en anillo (es decir, C<2-20>heterociclilo), de 2 a 12 átomos de carbono en anillo (es decir, C<2-12>heterociclilo), de 2 a 10 átomos de carbono en anillo (es decir, C<2-10>heterociclilo), de 2 a 8 átomos de carbono anulares (es decir, C<2-8>heterociclilo), de 3 a 12 átomos de carbono anulares (es decir, C<3-12>heterociclilo), de 3 a 8 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-8>heterociclilo), o de 3 a 6 átomos de carbono de anillo (es decir, C<3-6>heterociclilo); que tengan de 1 a 5 heteroátomos de anillo, de 1 a 4 heteroátomos de anillo, de 1 a 3 heteroátomos de anillo, de 1 a 2 heteroátomos de anillo, o 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno, y opcionalmente uno o más grupos oxo. Algunos ejemplos de grupos heterociclilo son pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxetanilo, dioxolanilo, azetidinilo y morfolinilo. Tal y como se utiliza en el presente documento, el término "heterociclilo puenteado" se refiere a una fracción cíclica de cuatro a diez miembros conectada en dos átomos no adyacentes del heterociclilo con una o más (por ejemplo, 1 ó 2) fracciones cíclicas de cuatro a diez miembros que tengan al menos un heteroátomo, donde cada heteroátomo se selecciona independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal y como se utiliza en el presente documento, el heterociclo puenteado incluye sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos. También utilizado aquí, el término "espiroheterociclilo" se refiere a un sistema de anillos en el que un heterociclilo de tres a diez miembros tiene uno o más anillos adicionales, en el que el uno o más anillos adicionales son cicloalquilos de tres a diez miembros o heterociclilos de tres a diez miembros, en los que un átomo del uno o más anillos adicionales es también un átomo del heterociclilo de tres a diez miembros. Algunos ejemplos de anillos espiroheterocíclicos son los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, como el 2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonanilo, el 2-oxa-6-azaspiro[3,4]octanilo y el 6-oxa-1-azaspiro[3,3]heptanilo. Algunos ejemplos de anillos heterociclilo fusionados son, entre otros, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo (por ejemplo, 2-metilisoquinolin-1(2H)-ona), en los que el heterociclilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado.
[0040] "Oxo" se refiere al grupo (=O) o (O).
[0041] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)<2>R, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluenosulfonilo.
[0042] "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo -S(O)<2>R, donde R es alquilo.
[0043] "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo -S(O)R, donde R es alquilo.
[0044] "Tiol" se refiere al grupo -SR, donde R es alquilo, haloalquilo, heterociclilo, cicloalquilo, heteroarilo o arilo.
[0045] Pueden utilizarse algunos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o grupo "arilenilo", respectivamente. Asimismo, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando en el presente documento se haga referencia a combinaciones de grupos como una única fracción,por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que la fracción está unida al resto de la molécula.
[0046] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no.
[0047] Asimismo, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a que uno o más átomos de hidrógeno del átomo o grupo designado pueden o no sustituirse por una fracción distinta del hidrógeno.
[0048] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amidas pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácidos imídicos. Independientemente de qué tautómero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, una persona con conocimientos ordinarios en la materia entiende que los compuestos comprenden tanto tautómeros de amida como de ácido imídico. Así, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros amida.
[0049] Cualquier fórmula o estructura dada aquí, también pretende representar formas no etiquetadas así como formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras mostradas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa seleccionados. Entre los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a los compuestos de la divulgación se incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como por ejemplo, aunque no exclusivamente,<2>H (deuterio, D),<3>H (tritio),<11>C,<13>C,<14>C,<15>N,<18>F,<31>P,<32>P,<35>S,<36>Cl y<125>I. Diversos compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo aquellos a los que se incorporan isótopos radiactivos como<3>H,<13>C y<14>C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), incluidos los ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0050] La divulgación también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula I en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono son sustituidos por deuterio, siendo n el número de hidrógenos de la molécula. Dichos compuestos presentan una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero, en particular a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci.5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido sustituidos por deuterio.
[0051] Los compuestos terapéuticos marcados con deuterio o sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética) mejoradas, relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, tal como deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación y/o una mejora del índice terapéutico. Un compuesto marcado con<18>F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y sus profármacos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
[0052] La concentración de dicho isótopo más pesado, concretamente de deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo concreto se entiende que representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) se entiende que representa al deuterio. En muchos casos, los compuestos de esta divulgación son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0053] También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano. El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a las sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse basificando una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede producirse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos de base. Los expertos en la materia reconocerán varias metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición no tóxicas farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen el ácido clorhídrico, el ácido bromhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen el ácido acético, el ácido propiónico, el ácido glicólico, el ácido pirúvico, el ácido oxálico, el ácido málico, el ácido malónico, el ácido succínico, el ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido cítrico, el ácido benzoico, el ácido cinámico, el ácido mandélico, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido p-tolueno-sulfónico, el ácido salicílico y similares. Asimismo, pueden prepararse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como las alquilaminas (es decir, NH<2>(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)<2>), trialquilaminas (es decir, N(alquilo)<3>), alquilaminas sustituidas (es decir, NH<2>(alquilo sustituido)), di(alquilo sustituido) aminas (es decir, HN(alquilo sustituido)<2>), tri(alquilo sustituido) aminas (es decir, N(alquilo sustituido)<3>), alquenilaminas (es decir, NH<2>(alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)<2>), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)<3>), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH<2>(alquenilo sustituido)), di(alquenilo sustituido) aminas (es decir, HN(alquenilo sustituido)<2>), tri(alquenilo sustituido) aminas (es decir, N(alquenilo sustituido)<3>, mono-, di- o tri- cicloalquilaminas (es decir, NH<2>(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)<2>, N(cicloalquilo)<3>), mono-, di- o tri- arilaminas (es decir, NH<2>(arilo), HN(arilo)<2>, N(arilo)<3>), o aminas mixtas, etc. Entre los ejemplos específicos de aminas adecuadas se incluyen, sólo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0055] El término "sustituido" significa que uno o varios átomos de hidrógeno del átomo o grupo designado se sustituyen por uno o varios sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega mediante la definición de sustituyentes a los que se añaden otros sustituyentes ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido por un alquilo sustituido que a su vez está sustituido por un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están pensados para su inclusión en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en el presente documento es de tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituido por otros dos grupos arilo sustituido se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. Del mismo modo, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido por 5 fluoros o grupos heteroarilo que tengan dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por la persona experta. Cuando se utiliza para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo es a su vez no sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de ellos sin sustituir.
[0057] En ciertas realizaciones, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "uno o más" se refiere a uno a cinco. En ciertas realizaciones, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "uno o más" se refiere a uno a tres.
[0059] Tal como se utiliza en el presente documento, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Salvo en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el principio activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones ingredientes activos suplementarios.
[0060] Un "solvato" se forma por la interacción de un solvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
[0062] Compuestos
[0063] Se proporcionan en el presente documento compuestos que funcionan como inhibidores de la oxidasa de glicolato. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto de Fórmula I:
[0066]
[0069] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0070] A es N o CH;
[0071] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0072] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0073] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0074] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0075] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0076] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0077] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0078] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>;
[0079] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0080] En algunas realizaciones, cuando A es N, al menos una de las siguientes es cierta:
[0081] 1) El R<1>es un anillo tricíclico fusionado opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0082] 2) R<1>es un anillo bicíclico fusionado opcionalmente sustituido por al menos un R<3>seleccionado entre ciano, -C≡C-C<1-9>alquilo, -C<1-9>alquilo sustituido por uno a tres R<6>, -C≡C-C<1-4>haloalquilo, -C≡C-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -O-C<1-4>alquilo, -O-fenilo, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está además opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0083] 3) R<1>es un anillo monocíclico sustituido, sustituido por al menos un R<3>seleccionado entre:
[0084] i) ciano, -C≡C-C<1-9>alquilo, -C≡C-C<1-4>haloalquilo, -C≡C-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -C≡C-arilo, -C≡C-heteroarilo, o -C≡C-heterociclilo, donde cada uno está además opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>;
[0085] ii) arilo monocíclico, heteroarilo monocíclico o heterociclilo monocíclico, en los que cada uno está además sustituido por uno a tres ciano, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, C<1-4>alquilo, OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0086] iii) arilo fusionado opcionalmente sustituido, heteroarilo fusionado opcionalmente sustituido o heterociclilo fusionado opcionalmente sustituido, en los que cada uno de ellos está además opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; o
[0087] iv) un sustituyente de fórmula -L<1>-L<2>, donde L<1>es arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; y L<2>es fenilo, heterociclilo o heteroarilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo; o bien
[0088] 4) R<2>es -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; y
[0089] En algunas realizaciones, cuando A es CH, R<1>no es un heteroarilo de 10 miembros sustituido por metoxi y metilo; o R<1>no es C<6>arilo opcionalmente sustituido 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre ciano, halo, C<1-4>alquilo, -OR<7>, C<1-4>haloalquilo, y NR<7>R<8>, donde R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo; o R<1>no es C<10>arilo no sustituido; o R<1>no es heterociclilo no sustituido.
[0090] En un aspecto, se proporciona un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula I:
[0093]
[0096] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0097] A es N o CH;
[0098] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0099] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0100] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente un enlace o -C≡C-;
[0101] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o heterociclo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0102] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0103] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0104] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo.
[0105] También se proporciona como parte de la divulgación un compuesto de Fórmula IIa:
[0106]
[0109] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0110] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0111] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0112] cada R<3>es independientemente ciano, halo, C<1-9>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente un enlace o -C≡C-;
[0113] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o heterociclo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0114] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0115] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0116] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo.
[0117] Se proporciona como parte de la divulgación un compuesto de Fórmula IIa:
[0120]
[0123] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0124] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0125] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0126] cada R<3>es independientemente ciano, halo,-L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente un enlace o -C≡C- o ausente; cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)Rª, -OC(O)ORª, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0127] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0128] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0129] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo.
[0130] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>,o -OP(O)(OR<b>)<2>;
[0131] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0132] También se proporciona como parte de la divulgación un compuesto de Fórmula IIb:
[0135]
[0137] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0138] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0139] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0140] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0141] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0142] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0143] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0144] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0145] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>;
[0146] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0147] En ciertas realizaciones, R<3>es halo, C<1-9>alquilo, C<1-4>haloalquilo o -OR7<.>
[0148] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es halo, C<1-9>alquilo o -OR<7>. En ciertas realizaciones, R<3>es halo, C<1-9>alquilo o -OR<7>.
[0149] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es fluoro, cloro, bromo, metilo,tert-butilo, metoxi o fenoxi. En ciertas realizaciones, R<3>es fluoro, cloro, bromo, metilo,tert-butilo, metoxi o fenoxi.
[0150] En ciertas realizaciones, R<3>es arilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>.
[0151] En ciertas realizaciones, R<3>es
[0152]
[0154] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es arilo sustituido por fenilo, heterociclo o heteroarilo. En ciertas realizaciones, R<3>es arilo sustituido por fenilo, heterociclilo o heteroarilo.
[0155] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es
[0157]
[0158]
[0160] En ciertas realizaciones,
[0162]
[0163]
[0166] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es arilo sustituido por heteroarilo, cuyo heteroarilo está sustituido por C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo. En ciertas realizaciones, R<3>es arilo sustituido por heteroarilo, cuyo heteroarilo está sustituido por C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo.
[0168] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es
[0170]
[0173] En ciertas realizaciones, R<3>es
[0174]
[0176] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>. En ciertas realizaciones, R<3>es heterociclilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>.
[0177] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es
[0179]
[0181] En ciertas realizaciones, R<3>es
[0182]
[0185] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>. En ciertas realizaciones, R<3>es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>.
[0187] En ciertas realizaciones, al menos un R<3>es
[0190]
[0193] En ciertas realizaciones, R<3>es
[0195]
[0198] En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o cicloalquilo; cada R<4>es independientemente -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; siempre que sólo un R4 sea heterociclilo; cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>u -OP(O)(OR<b>)2; y R<b>es hidrógeno.
[0199] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula III:
[0202]
[0205] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
[0206] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0207] cada R<3>es independientemente arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>;
[0208] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0209] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0210] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0211] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo, fenilo o piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0212] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0213] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0214] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula IV:
[0217]
[0219] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que:
[0220] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0221] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0222] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0223] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0224] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0225] En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o cicloalquilo. En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno o C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>. En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno o C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por un R<4>. En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R<2>es C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>. En ciertas realizaciones, R<2>es C<1-6>alquilo. En ciertas realizaciones, R<2>es C<1-4>alquilo.
[0226] En ciertas realizaciones, R<2>es hidrógeno, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o cicloalquilo; cada R<4>es independientemente -OC<1-6>alquilo, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>u -OP(O)(OR<b>)<2>; y R<b>es hidrógeno.
[0227] En ciertas realizaciones, cada R<4>es independientemente -OC<1-6>alquilo, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; donde cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>u -OP(O)(OR<b>)<2>, y R<b>es hidrógeno.
[0228] En ciertas realizaciones, cada R<4>es independientemente -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; donde cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>o -OP(O)(OR<b>)<2>, y R<b>es hidrógeno.
[0229] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto seleccionado de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona entre un compuesto de la Tabla 1:
[0230] Tabla 1
[0233]
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0254] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
[0256]
[0259]
[0261] Se proporciona como parte de la divulgación un compuesto aquí descrito o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
[0262]
[0264] en el que R<2>es como se define en el presente documento.
[0265] En ciertas realizaciones, R<2>es C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>. En ciertas realizaciones, R<2>es C<1-6>alquilo. En ciertas realizaciones, R<2>es etilo.
[0266] La divulgación proporciona un compuesto seleccionado entre:
[0269]
[0271] En general, los compuestos específicos aquí ejemplificados se nombran utilizando ChemBioDraw Ultra. Sin embargo, se entiende que pueden utilizarse otros nombres para identificar compuestos de la misma estructura. En particular, los compuestos también pueden denominarse utilizando otros sistemas de nomenclatura y símbolos comúnmente reconocidos en el arte de la química, incluidos, por ejemplo, el Chemical Abstract Service (CAS) y la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC). Otros compuestos o radicales pueden denominarse con nombres comunes o con nombres sistemáticos o no sistemáticos.
[0272] En ciertas realizaciones, se proporcionan isómeros ópticos, racematos u otras mezclas de los mismos de los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o una mezcla de los mismos. En esas situaciones, el enantiómero o diastereómero único, es decir, la forma ópticamente activa, puede obtenerse por síntesis asimétrica o por resolución. La resolución puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante métodos convencionales como la cristalización en presencia de un agente de resolución, o la cromatografía, utilizando, por ejemplo, una columna quiral de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
[0273] Las composiciones proporcionadas en el presente documento que incluyen un compuesto aquí descrito o sales farmacéuticamente aceptables, isómeros o una mezcla de los mismos pueden incluir mezclas racémicas, o mezclas que contengan un exceso enantiomérico de un enantiómero o diastereómeros simples o mezclas diastereoméricas. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen aquí expresamente igual que si todas y cada una de las formas isoméricas se enumeraran específica e individualmente.
[0274] En ciertas realizaciones, se proporcionan también quelatos, complejos no covalentes y mezclas de los mismos, de los compuestos descritos en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un "quelato" se forma por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. Un "complejo no covalente" se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en la que no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede producirse a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos).
[0275] En ciertas realizaciones, se proporcionan profármacos de los compuestos descritos en el presente documento. "Profármaco" se refiere a cualquier compuesto que cuando se administra a un sistema biológico genera la sustancia farmacológica, o principio activo, como resultado de reacción(es) química(s) espontánea(s), reacción(es) química(s) catalizada(s) por enzimas, fotólisis, y/o reacción(es) química(s) metabólica(s). Un profármaco es, por tanto, un análogo modificado covalentemente o una forma latente de un compuesto terapéuticamente activo. Ejemplos no limitativos de profármacos incluyen moléculas de éster, moléculas de amonio cuaternario, moléculas de glicol y similares.
[0276] En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de fórmula I o de cualquiera de las subfórmulas aquí proporcionadas, en el que R<2>es
[0279]
[0280]
[0282] Dichos sustituyentes también incluyen todos los estereoisómeros individuales, y mezclas de los mismos, incluyendo pero sin limitarse a, la quiralidad en el átomo de fósforo como en las moléculas ejemplares mostradas anteriormente. También se proporcionan en el presente documento los productos metabólicos in vivo de los compuestos descritos en el presente documento. Dichos productos pueden resultar, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, esterificación y similares del compuesto administrado, principalmente debido a procesos enzimáticos.Usos terapéuticos de los compuestos
[0283] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos los resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección, y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o la progresión de la enfermedad o afección, y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (por ejemplo, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar la remisión parcial o total de la enfermedad o afección, potenciar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
[0284] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o afección que haga que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o afección. Los compuestos pueden, en algunas realizaciones, administrarse a un sujeto (incluido un humano) que esté en riesgo o tenga antecedentes familiares de la enfermedad o afección. La hiperoxaluria primaria tipo 1 puede provocar la necesidad de un trasplante de riñón. Tras el trasplante, la remisión es muy probable. En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento se administran a un paciente después del trasplante con el fin de prevenir la remisión.
[0285] "Sujeto" se refiere a un animal, como un mamífero (incluido el ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles en terapia humana y/o en aplicaciones veterinarias. En algunas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En una realización, el sujeto es un humano.
[0286] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o de una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección que responda a la inhibición de la actividad de la oxidasa de glicolato. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar en función del sujeto y de la enfermedad o afección que se esté tratando, del peso y de la edad del
[0287] sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede determinar fácilmente una persona con conocimientos ordinarios en la materia.
[0288] El término "inhibición" indica una disminución de la actividad de base de una actividad o proceso biológico. "Inhibición de la actividad de la oxidasa de glicolato" o sus variantes se refiere a una disminución de la actividad de la enzima oxidasa de glicolato como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto de la presente solicitud en relación con la actividad de la oxidasa de glicolato en ausencia del compuesto de la presente solicitud. "Inhibición de la oxidasa de glicolato" se refiere a una disminución de la actividad de la enzima oxidasa de glicolato como respuesta directa o indirecta a la presencia de un compuesto descrito en el presente documento en relación con la actividad de la oxidasa de glicolato en ausencia del compuesto descrito en el presente documento. En algunas realizaciones, la inhibición de la actividad enzimática de la oxidasa de glicolato puede compararse en el mismo sujeto antes del tratamiento, o en otros sujetos que no reciben el tratamiento.
[0289] Los métodos descritos en el presente documento pueden aplicarse a poblaciones celularesin vivooex vivo. "In vivo" significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o un ser humano. En este contexto, los métodos descritos en el presente documento pueden utilizarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Entre los ejemplos de poblaciones celularesex vivose incluyen los cultivos celulares in vitro y las muestras biológicas, incluidas las muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluidos biológicos ejemplares incluyen sangre, líquido cefalorraquídeo, orina y saliva. Las muestras de tejido ejemplares incluyen tumores y biopsias de los mismos. En este contexto, los compuestos y las composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarse con diversos fines, incluidos los terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden utilizarseex vivopara determinar el calendario y/o la dosis óptimos de administración de un inhibidor de la oxidasa de glicolato para una indicación, un tipo celular, un individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de este uso puede utilizarse con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos de tratamientoin vivo. Otros usosex vivopara los que pueden ser adecuados los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la materia. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse aún más para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Dichas propiedades pueden examinarse mediante métodos comúnmente conocidos por los expertos en la materia.
[0290] Los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento, prevención, diagnóstico o seguimiento de enfermedades o afecciones mediadas por la oxidasa de glicolato. Entre los ejemplos no limitativos de enfermedades o afecciones mediadas por la oxidasa de glicolato se incluyen, sin limitación, la nefrolitiasis (cálculos renales), la nefrocalcinosis, los cálculos en la vejiga, la hiperoxaluria tipo 1, la enfermedad de Bird, la aciduria glicólica, la enfermedad renal en fase terminal (ERT), la insuficiencia renal, la insuficiencia del trasplante renal y la diabetes de tipo II.
[0291] En ciertas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento son útiles para el tratamiento, prevención, diagnóstico o seguimiento de enfermedades o afecciones mediadas por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección es nefrolitiasis (cálculos renales), nefrocalcinosis, cálculos en la vejiga, hiperoxaluria tipo 1, enfermedad de Bird, aciduria glicólica, enfermedad renal en fase terminal (ERT), insuficiencia renal, insuficiencia de trasplante renal y diabetes de tipo II.
[0292] En otras realizaciones, los métodos se proporcionan para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por la oxidasa de glicolato. En algunas realizaciones, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que presenta un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por la oxidasa de glicolato, y el suministro al mamífero de una cantidad de un compuesto como el descrito en el presente documento eficaz para mejorar (es decir, disminuir la gravedad de) el síntoma.
[0293] En otras realizaciones, se proporcionan métodos para aliviar un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato. En algunas realizaciones, los métodos incluyen la identificación de un mamífero que presenta un síntoma de una enfermedad o trastorno mediado por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato, y el suministro al mamífero de una cantidad de un compuesto como el descrito en el presente documento eficaz para mejorar (es decir, disminuir la gravedad de) el síntoma.
[0294] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por la oxidasa de glicolato es la formación de cálculos renales. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato es la formación de cálculos renales. En determinadas realizaciones, la formación de cálculos renales es recurrente. En determinadas realizaciones, la formación de cálculos renales está asociada a la hiperoxaluria primaria de tipo 1.
[0295] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por la oxidasa de glicolato es la insuficiencia renal, que incluye la insuficiencia de un solo riñón y de ambos riñones. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato es la insuficiencia renal. En algunas realizaciones, la insuficiencia renal es la insuficiencia de un solo riñón o de ambos.
[0296] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección prevenida es la insuficiencia renal trasplantada.
[0297] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por la oxidasa de glicolato es la diabetes, incluidas la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, la diabetes gestacional, la prediabetes, la resistencia a la insulina, el síndrome metabólico, la glucemia alterada en ayunas y la intolerancia a la glucosa. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato es la diabetes. En algunas realizaciones, la diabetes es de tipo 1 y de tipo 2, diabetes gestacional, prediabetes, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, alteración de la glucemia en ayunas o alteración de la tolerancia a la glucosa. La diabetes tipo 1 también se conoce como diabetes mellitus insulinodependiente (DMID). El tipo 2 también se conoce como diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID).
[0298] En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por la oxidasa de glicolato es la formación de cálculos en la vejiga. En algunas realizaciones, la enfermedad o afección mediada por oxalato u oxalato cálcico u oxidasa de glicolato es la formación de cálculos en la vejiga.
[0299] Los criterios útiles para la evaluación de la actividad de la enfermedad en sujetos con hiperoxaluria primaria tipo 1 pueden encontrarse en, Brooks et. al. (2016) Am. J. Nephrol.43, 4:293-303. Se puede monitorizar la cantidad de oxilato y calcio en la orina
[0300] Los métodos de tratamiento divulgados actualmente también pueden aplicarse en cualquier momento del curso de la enfermedad. En ciertas realizaciones, los métodos se aplican a un sujeto que padece hiperoxaluria primaria de tipo 1 durante un periodo de remisión (es decir, enfermedad inactiva, tras un trasplante de riñón). En tales realizaciones, los presentes métodos proporcionan beneficios al prolongar el periodo de remisión (por ejemplo, prolongando el periodo de enfermedad inactiva) o al prevenir, reducir o retrasar la aparición de la enfermedad activa. Un ejemplo sería el aumento del tiempo entre incidentes de cálculos renales. En otras realizaciones, los métodos pueden aplicarse a un sujeto que padezca hiperoxaluria primaria de tipo 1 durante un periodo de enfermedad activa. Tales métodos proporcionan beneficios al reducir la duración del periodo de enfermedad activa, reducir o mejorar uno o más síntomas de la hiperoxaluria primaria de tipo 1, o tratar la hiperoxaluria primaria de tipo 1. Dicha mejora puede consistir en la reducción del tamaño, el número o la frecuencia de los cálculos renales.
[0301] Se han descrito medidas para determinar la eficacia del tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1 en la práctica clínica que incluyen, por ejemplo, las siguientes: control de los síntomas; concentración de oxalato cálcico en los fluidos corporales; ensayos de la función renal; y mejora de la calidad de vida.
[0302] En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria tipo 1, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el descrito en el presente documento, o una composición farmacéutica como la descrita en el presente documento, o un compuesto de Fórmula I:
[0305]
[0308] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0309] A es N o CH;
[0310] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0311] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0312] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0313] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0314] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0315] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0316] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0317] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0318] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0319] En ciertas realizaciones, cuando R<1>es fenilo, entonces R<3>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; y cuando R<1>es heteroarilo, entonces R<2>no es alquilo C<1-6>no sustituido. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para el tratamiento de los formadores recurrentes de cálculos renales, que comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe aquí, una composición farmacéutica como se describe aquí, o un compuesto de Fórmula I:
[0322]
[0324] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0325] A es N o CH;
[0326] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0327] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0328] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0329] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0330] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0331] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0332] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0333] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0334] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0335] En ciertas realizaciones, cuando R<1>es fenilo, entonces R<3>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; y cuando R<1>es heteroarilo, entonces R<2>no es alquilo C<1-6>no sustituido. En ciertas realizaciones, se proporciona en el presente documento un método para inhibir la producción de glioxilato y/u oxalato, y/o inhibir la oxidasa de glicolato (GO), que comprende administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se describe aquí, la composición farmacéutica como se describe aquí, o un compuesto de Fórmula I:
[0338]
[0339] o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, en el que
[0340] A es N o CH;
[0341] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0342] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0343] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0344] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0345] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0346] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclilo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0347] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0348] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0349] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
[0350] En algunas realizaciones, cuando R<1>es fenilo, entonces R<3>es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; y cuando R<1>es heteroarilo, entonces R<2>no es alquilo C<1-6>no sustituido. En ciertas realizaciones, el uso de un compuesto como el aquí descrito o una composición farmacéutica como la aquí descrita es para controlar o inhibir la producción de formadores recurrentes de cálculos renales, en un paciente que lo necesite.
[0351] En ciertas realizaciones, el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo, es para controlar o inhibir la producción de formadores recurrentes de cálculos renales, en un paciente que lo necesite, en el que un compuesto de fórmula I:
[0354]
[0357] A es N o CH;
[0358] R<1>es alquino, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<3>;
[0359] R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
[0360] cada R<3>es independientemente ciano, halo, -L-C<1-9>alquilo, -L-C<1-4>haloalquilo -L-OC<1-4>haloalquilo, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)2NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, -L-arilo, -L-heteroarilo o -L-heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>, y cada L es independientemente -C≡C- o ausente;
[0361] cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH2, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)R<a>, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
[0362] cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
[0363] cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, -OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterociclo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
[0364] R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo o fenilo, piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
[0365] cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
[0366] cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo;
[0367] siempre que cuando R<1>sea fenilo, entonces R<3>sea arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales esté opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>; y cuando R<1>es heteroarilo, entonces R<2>no es alquilo C<1-6>no sustituido.
[0368] Terapias combinadas
[0369] En una realización, los compuestos divulgados en el presente documento pueden utilizarse en combinación con uno o más agentes o intervenciones terapéuticas adicionales que se estén utilizando y/o desarrollando para tratar la hiperoxaluria primaria tipo 1. Ejemplos de tales agentes terapéuticos son los inhibidores de la cristalización del oxalato cálcico, los inhibidores de las enzimas degradadoras del oxalato, el SiRNA, la oxazima y el lumasiran. Ejemplos de estas intervenciones terapéuticas son la ingesta elevada de líquidos, la diálisis y el trasplante de riñón.
[0370] En algunas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento pueden utilizarse en combinación con un inhibidor de SGLT2. Entre los ejemplos no limitativos de un inhibidor de SGL2 se incluyen la dapagliflozina, la ertugliflozina, la luseogliflozina, la canagliflozina, la tofogliflozina, la ipragliflozina, la ipragliflozina, la empagliflozina y el citrato potásico.
[0371] En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento comprenden además la administración de un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, se proporcionan los usos descritos en el presente documento en combinación con un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de la cristalización del oxalato cálcico, un inhibidor de la enzima degradadora del oxalato, SiRNA, oxazima, lumasiran, nedosiran, oxabato o reloxaliasa. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un inhibidor de SGLT2. En algunas realizaciones, el inhibidor de SGL2 es dapagliflozina, ertugliflozina, luseogliflozina, canagliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, empagliflozina o citrato potásico.
[0372] Kits
[0373] También se proporcionan kits que incluyen un compuesto de Fórmula I (o de cualquier otra Fórmula descrita en el presente documento), o una sal, tautómero, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, y un envase adecuado. En una realización, el kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de Fórmula I (o de cualquier otra Fórmula descrita en el presente documento), o una sal, tautómero, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones para el uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[0374] También se proporcionan artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un tautómero, un profármaco o un análogo deuterado del mismo en un envase adecuado. El envase puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringuilla precargada y una bolsa intravenosa.
[0375] Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0376] Los compuestos proporcionados en el presente documento suelen administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Así, se proporcionan también composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en el presente documento o una sal, tautómero, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre portadores, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidas inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica.Véase, por ejemplo,Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa.17th Ed. (1985); y Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc.3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.).
[0377] Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse por diversos métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica puede administrarse mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0378] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que pueden incorporarse las composiciones farmacéuticas aquí descritas para su administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, de maíz, de semilla de algodón o de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril, y vehículos farmacéuticos similares.
[0379] La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede realizarse, por ejemplo, mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al elaborar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable, el principio activo suele diluirse en un excipiente y/o encerrarse en un soporte de este tipo que puede tener forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede presentarse en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, cachés, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en medio líquido), pomadas que contengan, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0380] Algunos ejemplos de excipientes adecuados son lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato cálcico, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir además agentes lubricantes como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0381] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, profármaco o análogo deuterado farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse de modo que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del principio activo tras su administración al sujeto empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de liberación controlada de fármacos para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímeros o formulaciones de matriz fármaco-polímero. Se dan ejemplos de sistemas de liberación controlada en las patentes US n.º 3.845.770; 4.326.525; 4.902.514; y 5.616.345. Otra formulación para su uso en los métodos divulgados en el presente documento emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en el presente documento en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Dichos parches pueden construirse para la administración continua, pulsátil o a demanda de agentes farmacéuticos.
[0382] Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el principio activo principal puede mezclarse con un excipiente farmacéutico para formar una composición sólida de preformulación que contenga una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, profármaco o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptable. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo puede estar disperso uniformemente por toda la composición, de modo que ésta pueda subdividirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0383] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en el presente documento pueden estar recubiertos o compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que ofrezca la ventaja de una acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y otro exterior, este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Para dichas capas o recubrimientos entéricos pueden utilizarse diversos materiales, entre los que se incluyen varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales como la goma laca, el alcohol cetílico y el acetato de celulosa.
[0384] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en solventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras realizaciones, las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables pueden nebulizarse mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente desde el dispositivo nebulizador o éste puede acoplarse a una tienda con mascarilla facial o a una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo pueden administrarse, preferiblemente por vía oral o nasal, a partir de dispositivos que administren la formulación de forma adecuada.Dosificación
[0385] El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto concreto dependerá de diversos factores, como la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad concreta en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en el presente documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser adecuadas dosis de entre 0,1 y 150 mg/kg aproximadamente. En algunas realizaciones, pueden ser adecuados entre 0,1 y 100 mg/kg. En otras realizaciones puede ser adecuada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. La normalización en función del peso corporal del sujeto es especialmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se utiliza el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano, como un perro, a una dosis adecuada para un sujeto humano.
[0386] La dosis diaria también puede describirse como la cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrada por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de fórmula I puede estar comprendida entre aproximadamente 1 mg y 4.000 mg, entre aproximadamente 2.000 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000 mg/día, entre aproximadamente 10 y 500 mg/día, entre aproximadamente 20 y 500 mg/día, entre aproximadamente 50 y 300 mg/día, entre aproximadamente 75 y 200 mg/día o entre aproximadamente 15 y 150 mg/día.
[0387] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede estar entre 1 mg y 1.000 mg, entre aproximadamente 1.000-2.000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50-300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0388] Los compuestos de la presente solicitud o las composiciones de los mismos pueden administrarse una, dos, tres o cuatro veces al día, utilizando cualquier modo adecuado descrito anteriormente. Además, la administración o el tratamiento con los compuestos puede continuarse durante un número de días; por ejemplo, comúnmente el tratamiento continuaría durante al menos 7 días, 14 días o 28 días, para un ciclo de tratamiento. Los ciclos de tratamiento son bien conocidos en la quimioterapia contra el cáncer, y con frecuencia se alternan con periodos de descanso de entre 1 y 28 días, comúnmente unos 7 días o unos 14 días, entre ciclos. Los ciclos de tratamiento, en otras realizaciones, también pueden ser continuos.
[0389] En una realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y aumentar la dosis por incrementos hasta conseguir la eficacia clínica. Pueden utilizarse incrementos de unos 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
[0390] Síntesis de los compuestos de fórmula I
[0391] Los compuestos pueden prepararse utilizando los métodos divulgados en el presente documento y las modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la divulgación aquí contenida y los métodos bien conocidos en la técnica. Pueden utilizarse métodos sintéticos convencionales y bien conocidos, además de los aquí enseñados. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento puede realizarse como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente,por ejemplo, de Sigma Aldrich o de otros proveedores de productos químicos.
[0392] Síntesis general
[0393] Realizaciones típicas de los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse utilizando los esquemas generales de reacción que se describen a continuación. Será evidente, dada la descripción aquí contenida, que los esquemas generales pueden alterarse mediante la sustitución de los materiales de partida por otros materiales que tengan estructuras similares para dar lugar a productos que sean correspondientemente diferentes. A continuación se describen las síntesis para proporcionar numerosos ejemplos de cómo pueden variar los materiales de partida para proporcionar los productos correspondientes. Dado un producto deseado para el que se han definido los grupos sustituyentes, los materiales de partida necesarios pueden determinarse generalmente por inspección. Los materiales de partida suelen obtenerse de fuentes comerciales o sintetizarse mediante métodos publicados. Para sintetizar los compuestos que son realizaciones descritas en la presente divulgación, la inspección de la estructura del compuesto a sintetizar proporcionará la identidad de cada grupo sustituyente. La identidad del producto final generalmente hará evidente la identidad de los materiales de partida necesarios mediante un simple proceso de inspección, dados los ejemplos aquí expuestos. En general, los compuestos descritos en el presente documento son típicamente estables y aislables a temperatura y presión ambiente.
[0394] Parámetros de la reacción sintética
[0395] Los compuestos de esta divulgación pueden prepararse a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se den condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, proporciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), pueden utilizarse también otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o el solvente concretos utilizados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la materia mediante procedimientos rutinarios de optimización.
[0396] Además, como será evidente para los expertos en la materia, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales, así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales concretos, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores se describen en T. W. Greene y G. M. Wuts (1999) Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley, Nueva York, y referencias citadas en la misma.
[0397] Los materiales de partida para las reacciones siguientes son compuestos generalmente conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.), Bachem (Torrance, California, EE.UU.), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE.UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). El término "solvente" se refiere generalmente a un solvente inerte en las condiciones de la reacción que se describe junto con ella (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol y similares). Salvo que se especifique lo contrario, los solventes son solventes orgánicos inertes, y las reacciones pueden llevarse a cabo bajo un gas inerte, preferentemente argón o nitrógeno.
[0398] El término "q.s." significa añadir una cantidad suficiente para lograr una función establecida,por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100 %).
[0399] En elEsquema 1, A, R<1>, R<2>, R<3>y R<6>son como se definen en el presente documento, cada X es independientemente halo (por ejemplo, cloro, bromo o yodo), cada R<50>es independientemente alquilo o dos R<50>juntos forman un anillo (por ejemplo, 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano), y PG es un grupo protector unido a un heteroátomo.
[0400] Esquema 1
[0401]
[0403] En elEsquema 1, los compuestos de fórmula I se preparan acoplando el compuesto adecuadamente protegido100'con el correspondiente ácido borónico o éster200en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio, níquel, cobre, etc.), seguido de desprotección. El compuesto300para su uso en la preparación de compuestos de fórmula I como se muestra en el Esquema 1 también se prepara acoplando el compuesto400adecuadamente protegido con el correspondiente compuesto halo sustituido500en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio, níquel, cobre, etc.). El compuesto400se prepara acoplando el compuesto adecuadamente protegido100'con el correspondiente ácido borónico o éster600en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio, níquel, cobre, etc.) Varios compuestos de fórmula100',200,500y600para su uso en los métodos proporcionados en el presente documento pueden adquirirse en fuentes comerciales o sintetizarse por métodos conocidos.
[0404] En algunas realizaciones, el compuesto300, en el que R<2>es hidrógeno, puede esterificarse para formar un compuesto300, en el que R<2>es como se define en el presente documento (por ejemplo, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>) mediante condiciones de acoplamiento estándar.
[0405] EJEMPLOS
[0406] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Debe ser apreciado por los expertos en la materia que las técnicas divulgadas en los ejemplos que siguen representan técnicas para funcionar bien en la práctica de la divulgación, y por lo tanto se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la materia deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las realizaciones específicas que se divulgan y seguir obteniendo un resultado igual o similar.
[0407] Síntesis de los intermedios 3, 4 y 6 (y sus ésteres metílicos 3', 4' y 6')
[0408]
[0410] Etapa 1
[0411] A una mezcla de azida de sodio (150,0 g, 2,25 mol) y bisulfato de tetrabutil amonio (41,9 g, 123 mmol) en agua (2,3 L) se añadió lentamente a 0 °C una solución de anhídrido trífrico (375 mL, 2,25 mol) en hexano (900 mL). Tras agitar la mezcla resultante a 0 °C durante 1 h, el material orgánico soluble se extrajo con hexano (1,8 L), se secó sobre pellets de hidróxido de sodio y se decantó. A la solución se añadieron 2-cianoacetato de etilo,1(150,0 g, 0,8 mol) en acetonitrilo (1,1 L) y piridina (300 mL, 4,0 mol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo en éter de petróleo (1:6) para dar 2-ciano-2-diazoacetato de etilo impuro,2(111 g, 99 %).
[0412] Etapa 2
[0413] A una disolución de 2-ciano-2-diazoacetato de etilo,2(111 g, 795 mmol) en dioxano (7 L) se le hizo burbujear gas de bromuro de hidrógeno a 0 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 4-bromo-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo bruto,3(125 g), que se utilizó directamente para el paso siguiente sin purificación adicional.
[0414] Etapa 3
[0415] A una solución de 4-bromo-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo crudo,3(50 g, 227 mmol) en DMF (500 mL) se añadió hidruro de sodio (60%, 10.1 g, 275 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 min bajo N<2>antes de añadir cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (40,5 g, 238 mmol) a 0 °C. Tras agitar durante 1 h a 0 °C, la mezcla de reacción se apagó con cloruro de litio acuoso al 5% y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fracción orgánica se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo en hexano (2:5) para dar una mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4, 30 g, 38 %) como aceite incoloro: ES/MS m/z: calculado para C<11>H<20>BrN<3>NaO<3>Si (M+Na<+>): 372,04, encontrado: 372,15.
[0416] La mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (4') también se preparó como aceite de forma similar al procedimiento anterior a partir del metil 4-bromo-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato (3') disponible comercialmente: ES/MS m/z: calculado para C<10>H<19>BrN<3>NaO<3>Si (M+Na): 337,27, encontrado: 336,53.Etapa 4
[0417] A una solución de la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4, 45 g, 129 mmol) y 1,4-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno (5, 85.0 g, 257 mmol) en 1,4-dioxano (800 mL) se añadieron carbonato sódico acuoso 2,0 M (193 mL, 386 mmol) y [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (9,45 g, 12,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N<2>a 70 °C durante 4 h. Tras enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y diluirla con agua, el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 L). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (1:30) para dar una mezcla isomérica de 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (6, 25,5 g, 43 %) como aceite: ES/MS m/z: calculado para C<23>H<36>BN<3>NaO<5>Si (M+Na): 496,44, encontrado: 496,45.
[0418] Síntesis de intermedio 8
[0421]
[0423] Etapa 1
[0424] A la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4, 25 g, 71,3 mmol) y 4,4'-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1,1'-bifenilo (7, 45 g, 110,8 mmol) en 1,4-dioxano (500 ml) se añadieron Na<2>CO<3>acuoso 2,0 M (106 ml, 215,9 mmol) y [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropalladio(II) (5,2 g, 7,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de N<2>a 70 °C durante toda la noche. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se diluyera con agua, el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en éter de petróleo (1:30) para dar una mezcla isomérica de 5-(4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (8, 11,5 g, 29 %) como aceite: ES/MS m/z: calculado para C29H41BN3O5Si (M+H): 550,29, encontrado: 550,45.
[0425] Síntesis de intermedio 10
[0428]
[0430] Etapa 1
[0431] A la mezcla isomérica de 5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (6, 358 mg,
[0432] 0,76 mmol) y 1,4-dibromobenceno (9, 178 mg, 0,76 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) se añadieron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (87 mg, 0,076 mmol) y Na<2>CO<3>acuoso 2,0 M (1,13 mL). Tras purgar la mezcla con gas argón durante 10 min, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 40 min. Después de que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y se diluyera con NaHCO<3>saturado, el producto se extrajo con acetato de etilo, se lavó, se secó (MgSO<4>) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 1-100% en hexano para dar una mezcla isomérica de etilo 5-(4'-bromo-[1,1,'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (10, 380 mg, 83 %) como un aceite.
[0433] Síntesis de los intermedios 11 y 12
[0436]
[0438] Etapa 1
[0439] La mezcla isomérica de 5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (11, 27 g, 49 %) se preparó como un aceite de forma similar al procedimiento para la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (3) utilizando cloruro depara-metoxibencilo en lugar de cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo, excepto que la reacción se realizó a rt durante 8 h: ES/MS m/z: calculado para C<13>H<14>BrN<3>NaO<3>(M+H): 362,01, encontrado: 362,05.
[0440] Etapa 2
[0441] Se preparó una mezcla isomérica de 2-(4-metoxibencil)-5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (12) como aceite de manera similar al procedimiento para la mezcla isomérica de 5-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (6).Síntesis de intermedio 13
[0444]
[0446] Etapa 1
[0447] Se preparó una mezcla isomérica de 2-(4-metoxibencil)-5-(4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (13, 10,5 g, 26 %) se preparó como aceite de forma similar al procedimiento para la mezcla isomérica de 5-(4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (8): ES/MS m/z: calculado para C<31>H<35>BN<3>O<5>(M+H): 540,27, encontrado: 540,55.
[0448] Síntesis de los intermedios 15 y 16
[0449]
[0451] Etapa 1
[0452] 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (15, 5,1 g, 59 %) se preparó como un aceite a partir de metil-4-bromo-1H-pirazol-5-carboxilato (14, 5,0 g, 24,5 mmol) de forma similar al procedimiento para la preparación del intermedio4:<1>RMNH (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,56 (s, 1H), 5,81 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,54 (t, J = 8,0Hz, 2H), 0,88 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<20>BrN<2>O<3>Si (M+H): 335,04, no se detecta masa molecular.
[0453] Etapa 2
[0454] 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenilo)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (16, 5,83 g, 38 %) se preparó como un aceite de forma similar al procedimiento para la preparación de6utilizando carbonato potásico en lugar de carbonato sódico, excepto que la reacción se realizó a 110 °C durante la noche:<1>RMNH (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,82 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (d,J= 8,4 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 1,32 (s, 12H), 0,89 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<23>H<36>BN<2>O<5>Si (M+H): 459,25, no se detecta masa molecular.
[0455] Síntesis de intermedio 18
[0458]
[0460] 3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (18, 511 mg, 96 %) se preparó como aceite a partir de 3-bromo-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (17, 335 mg, 1,53 mmol) de forma similar al procedimiento para la preparación del intermedio15como mezcla de dos regioisómeros: ES/MS m/z: calculado para C<12>H<22>BrN<2>O<3>Si (M+H): 349,06, encontrado: 348,46.
[0461] Síntesis de intermedio 20
[0462]
[0464] 4-bromo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (20, 690 mg, 77 %) se preparó como aceite a partir de 4-bromo-1H-imidazol-5-carboxilato de metilo (19, 335 mg, 1,53 mmol) de forma similar al procedimiento para la preparación del intermedio15como mezcla de dos isómeros de región: ES/MS m/z: calculado para C<12>H<22>BrN<2>O<3>Si (M+H): 335,04, encontrado: 334,86.
[0465] Procedimiento representativo de la reacción Suzuki
[0468]
[0470] En un vial de microondas de 5 mL, se añadió la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (4', 46 mg, 0,14 mmol), 4,4,5,5- tetrametil-2-(o-tolil)-1,3,2-dioxaborolano (17, 20 mg, 0,15 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (16 mg, 0,014 mmol), carbonato potásico 2 N (0,14 mL) y dioxano (2 mL). Tras purgar con gas argón durante 5 minutos, la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secar (MgSO<4>), concentrar, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener 5-(o-tolil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4- carboxilato de metilo (18): ES/MS m/z: calculado para C<17>H<26>N<3>O<3>Si (M+H): 348,17, encontrado: 347,58.
[0471] Procedimiento representativo de la desprotección SEM por HCl
[0472]
[0475] A una solución de 5-(o-tolil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3- triazol-4-carboxilato de metilo (18, 49 mg, 0.14 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL) se añadió HCl 3 N (0,21 mL) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h y después a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción resultante se concentró para obtener 4-(otolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo crudo (19): ES/MS m/z: calculado para C<11>H<10>N<3>O<2>(M-H): 216,08, encontrado: 216,15.
[0477] Procedimiento representativo de desprotección SEM por TBAF
[0480]
[0483] El 4-(4'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (20) se disolvió en TBAF 1N (5 eq.) y la solución se calentó a 60 °C durante 3 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secar (MgSO<4>), concentrar, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener 4-(4'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol- 5-carboxilato de etilo (21): ES/MS m/z: calculado para C<21>H<23>N<4>O<5>(M+H): 443,49, encontrado: 443,16.
[0485] Procedimiento representativo de desprotección PMB por TFA
[0487]
[0488] 1-(4-metoxibencil)-4-(4'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)- 1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (22) se disolvió en 1 mL de TFA y la mezcla se calentó a 40 °C durante 80 minutos. Tras enfriarla, la mezcla de reacción se concentró y se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secarlo (MgSO<4>), concentrarlo, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano y metanol al 10 % en acetato de etilo para obtener 4-(4'-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (23): ES/MS m/z: calculado para C<20>H<18>N<5>O<2>S (M+H): 392,45, encontrado: 392,16.Procedimiento representativo de la hidrólisis de ésteres
[0491]
[0494] Al 4-(o-tolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo crudo (21) en tetrahidrofurano (1 mL) y metanol (1 mL) se añadió NaOH 2 N (1 mL) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar la mezcla de reacción y neutralizarla con HCl 1 N, se filtraron los sólidos y éstos se purificaron por HPLC y se liofilizaron para obtener ácido 4-(o-tolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (24) : ES/MS m/z: ES/MS m/z: calculado para C<10>H<8>N<3>O<2>(M-H): 202,08, encontrado: 201,97.
[0495] Procedimiento representativo de la protección SEM de N-H heterocíclicos
[0498]
[0500] Una solución de 5-bromo-1H-1,2,3-triazol (25, 996,3 mg, 6,733 mmol) en DMF (20 mL) se agitó en baño de hielo mientras se añadía por porciones hidruro de sodio al 60% en aceite mineral (410 mg, 10,25 mmol). Después de 30 min, se añadió (2-(clorometoxi)etil)trimetilsilano (1,25 mL, 7,063 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó en baño de hielo durante 1h seguido de rt durante la noche. Tras 19 h, la mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa saturada. NH<4>Cl (~100 mL) y acetato de etilo (~100 mL) y se separaron las dos capas. Tras extraer la fracción acuosa con acetato de etilo (x 1), las fracciones orgánicas se lavaron con agua (~150 mL x 1), se combinaron, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El aceite residual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-30% de acetato de etilo en hexano para obtener 726,0 mg (39%) de 4-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (26):<1>RMNH (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,63 (s, 1H), 5,63 (s, 2H), 3,72 - 3,60 (m, 2H), 0,99 - 0,86 (m, 2H), -0,02 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<20>BrN<2>O<3>Si (M+H): 335,04, no se detecta masa molecular.
[0501] Procedimiento representativo de preparación del éster de boronato a partir de un bromuro de arilo
[0502]
[0504] Una mezcla de 4-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (26, 359 mg, 1.29 mmol), bis(pinacolato)diborón (27, 362 mg, 1,43 mmol), dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno diclorometano de paladio (II) (116 mg, 0.14 mmol), y acetato de potasio (384 mg, 3,92 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) en un vial µW de 20 mL se purgó con gas Ar durante 15 min antes de calentar la mezcla a 110 °C 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~60 mL), se trató con Na<2>SO<4>, y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-40% de acetato de etilo en hexano para obtener 282 mg (67%) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (28):<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,99 (s, 1H), 5,74 (s, 2H), 3,70 - 3,56 (m, 2H), 1,37 (s, 12H), 0,96 - 0,85 (m, 2H), -0,04 (s, 9H).
[0505] Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a los procedimientos representativos de reacción de Suzuki, desprotecciones SEM o PMB descritos anteriormente, e hidrólisis de ésteres, bien utilizando los intermedios de bromuro previamente mencionados,4(o4'),10, o15con boronatos disponibles en el mercado, o utilizando intermedios de boronato previamente mencionados,6(o6'),8,12,13, y16con bromuros disponibles en el mercado:
[0506] Ejemplo 1: 4-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
[0509]
[0512] <1>H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,95 (dd, J = 8,3, 6,7 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,2, 5.5 Hz, 2H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 4,45 (qd, J = 7,2, 4,8 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<13>ClN<3>O<2>(M-H): 326,08, encontrado: 326,31.
[0513] Ejemplo 2: 4-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
[0516]
[0519] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 4H), 4,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<17>N<4>O<3>(M+H): 337,13, encontrado: 337,03.
[0520] Ejemplo 3: Ácido 4-(o-tolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0521]
[0524] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 2,17 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<10>N<3>O<2>(M+H): 204,08, encontrado: 347,58.
[0525] Ejemplo 4: Ácido 4-(m-tolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0528]
[0531] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<10>N<3>O<2>(M+H): 204,20, encontrado: 203,92.
[0532] Ejemplo 5: Ácido 4-(p-tolil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0535]
[0538] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,36 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<10>N<3>O<2>(M+H): 204,20, encontrado: 203,92.
[0539] Ejemplo 6: Ácido 4-(3-etilfenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0542]
[0545] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,68 - 7,56 (m, 2H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 2,71 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<12>N<3>O<2>(M+H): 218,09, encontrado: 217,97
[0546] Ejemplo 7: Ácido 4-(2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0549]
[0552] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 7,61 - 7,45 (m, 2H), 7,32 - 7,17 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>FN<3>O<2>(M+H): 208,04, encontrado: 207,94.
[0553] Ejemplo 8: Ácido 4-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0554]
[0557] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,46 (td, J = 8,1, 5,9 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>FN<3>O<2>(M+H): 208,04, encontrado: 207,91.
[0558] Ejemplo 9: Ácido 4-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0561]
[0564] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>ClN<3>O<2>(M+H): 224,01, encontrado: 223,94.
[0565] Ejemplo 10: Ácido 4-(3-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0568]
[0571] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 3,84 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<8>N<3>O<3>(M-H): 218,20, encontrado: 217,98.
[0572] Ejemplo 11: Ácido 4-(4-metoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0575]
[0578] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,06 - 6,98 (m, 2H), 3,85 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<10>N<3>O<3>(M+H): 220,06, encontrado: 219,93.
[0579] Ejemplo 12: Ácido 4-(2,4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0582]
[0585] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C1<0>H<7>N<4>O<2>(M+H): 215,05, encontrado: 214,96.
[0586] Ejemplo 13: Ácido 4-(3-(trifluorometil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0587]
[0590] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,24 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>F<3>N<3>O<2>(M+H): 258,07, encontrado: 257,97
[0591] Ejemplo 14: Ácido 4-(3-(terc-butil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0594]
[0597] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,90 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 7,9, 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<13>H<16>N<3>O<2>(M+H): 246,12, encontrado: 246,04.
[0598] Ejemplo 15: Ácido 4-(4-(terc-butil)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0601]
[0604] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 7,78 - 7,70 (m, 2H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<13>H<16>N<3>O<2>(M+H): 246,12, encontrado: 246,01.
[0605] Ejemplo 16: Ácido 4-(3-(trifluorometoxi)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0608]
[0611] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,55 (td, J = 7,9, 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>FN<3>O<3>(M+H): 274,04, encontrado: 273,95.
[0612] Ejemplo 17: Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
[0615]
[0616] <1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,00 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,7, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,32 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<9>ClFN<3>O<2>(M-H): 254,63, encontrado: 254,04.
[0617] Ejemplo 18: Ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0620]
[0623] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,80 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,6, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 9,2, 8,6 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>ClFN<2>O<2>(M+H): 241,01, encontrado: 240,88.
[0624] Ejemplo 19: Ácido 4-(3,4-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0627]
[0630] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<6>Cl<2>N<3>O<2>(M+H): 257,98, encontrado: 257,95.
[0631] Ejemplo 20: Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0634]
[0637] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,95 (s, 2H), 7,52 (s, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<6>Cl<2>N<3>O<2>(M+H): 257,98, encontrado: 257,92.
[0638] Ejemplo 21: Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0641]
[0644] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,00 (s, 1H), 7,68 (s, 2H), 7,58 - 7,44 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<5>Cl<2>N<2>O<2>(M-H): 254,98, encontrado: 255,02.
[0645] Ejemplo 22: Ácido 4-(3-cloro-2-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0646]
[0649] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7.59 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 7,9, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (td, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<6>ClFN<3>O<2>(M+H): 242,01, encontrado: 241,94.
[0650] Ejemplo 23: Ácido 5-(4-bromo-3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
[0653]
[0656] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,04 (s, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<4>BrClN<3>O<2>(M-H): 299,93, encontrado: 300,02.
[0657] Ejemplo 24: Ácido 4-(3,5-dicloro-4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0660]
[0663] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,09 (d, J = 6,4 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<4>Cl<2>FN<3>O<2>(M+H): 275,97, encontrado: 275,96.
[0664] Ejemplo 25: Ácido 4-(3-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0667]
[0670] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,57 (ddd, J = 7.7, 1,6, 1,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,18 -7,08 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<12>N<3>O<3>(M+H): 282,08, encontrado: 282,01Ejemplo 26: Ácido 4-(4-fenoxifenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0671]
[0674] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 2H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 7,10 - 7,01 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<12>N<3>O<3>(M+H): 282,08, encontrado: 281,98.
[0675] Ejemplo 27: Ácido 4-([1,1'-bifenil]-3-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0678]
[0681] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,03 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 3H), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<12>N<3>O<2>(M+H): 266,09, encontrado: 266,01.
[0682] Ejemplo 28: Ácido 4-([1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0685]
[0688] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 4H), 7,51 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,32 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<12>N<3>O<2>(M+H): 266,09, encontrado: 265,96.
[0689] Ejemplo 29: Ácido 4-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0692]
[0695] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,79 (dd, J = 1,7, 0,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<6>CF<2>N<3>O<4>(M+H): 270,02, encontrado: 269,97.
[0696] Ejemplo 30: Ácido 4-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0697]
[0700] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,35 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 6,02 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<6>N<3>O<4>(M-H): 232,04, encontrado: 232,00.
[0701] Ejemplo 31: Ácido 4-(4-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0704]
[0707] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,46 - 7,35 (m, 3H), 7,32 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 6,89 - 6,81 (m, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<16>H<8>F<2>N<3>O<4>(M-H) = 344,06; encontrado 344,04
[0708] Ejemplo 32: Ácido 4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0711]
[0714] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,39 (s, 1H), 7,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 - 4,24 (s, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<10>N<3>O<4>(M+H): 248,06, encontrado: 248,00.
[0715] Ejemplo 33: Ácido 4-(naftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0718]
[0721] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,39 (s, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 4H), 7,59 - 7,49 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<6>ClFN<3>O<2>(M+H): 242,01, encontrado: 239,97.
[0722] Ejemplo 34: Ácido 4-(piridin-3-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0723]
[0726] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,61 - 9,53 (m, 1H), 9,24 (dt, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 8,89 (dt, J = 5,7, 1,2 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J = 8,2, 5,8, 0,8 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<8>H<7>N<4>O<2>(M+H): 191,05, encontrado: 191,01Ejemplo 35: Ácido 4-(piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico
[0729]
[0732] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 9,40 (ddd, J = 1,9 Hz, 1H), 9.00 (ddd, J = 8,2, 2,0, 1,5 Hz, 1H), 8,79 (ddd, J = 5,6, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,03 (ddd, J = 8,2, 5,7, 0,8 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>N<3>O<2>(M-H): 190,05, encontrado: 190,02.
[0733] Ejemplo 36: Ácido 4-(quinolin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0736]
[0739] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 - 8,98 (m, 1H), 8,62 - 8,52 (m, 1H), 8,11 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<12>H<9>N<4>O<2>(M+H): 241,06, encontrado: 241,07.
[0740] Ejemplo 37: Ácido 4-(isoquinolin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0743]
[0746] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,80 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<12>H<8>N<4>O<2>(M+H): 241,06, encontrado: 241,05.
[0747] Ejemplo 38: Ácido 4-(6-fenilnaftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0748]
[0751] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,43 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,43 - 7,34 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<14>N<3>O<2>(M+H): 316,10, encontrado: 316,00.
[0752] Ejemplo 39: Ácido 4-(3-cloroisoquinolin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0755]
[0758] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,17 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,12 - 7,86 (m, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<12>H<8>ClN<4>O<2>(M+H) = 275,03; encontrado 275,05.
[0759] Ejemplo 40: Ácido 4-(3-metoxiisoquinolin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0762]
[0765] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 9,06 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,04 (s, 3H).
[0766] Ejemplo 41: Ácido 4-(3-fenilisoquinolin-7-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0769]
[0772] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,55 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,45 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,64 - 7,51 (m, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<13>N<4>O<2>(M+H) = 317,10; encontrado 317,09.Ejemplo 42: Ácido 4-(4-(naftalen-1-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0773]
[0776] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,02 - 7,85 (m, 5H), 7,61 - 7,40 (m, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<19>H<14>N<3>O<2>(M+H) = 316,11; encontrado 316,03.
[0777] Ejemplo 43: Ácido 4-(piridin-2-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0780]
[0783] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (dt, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 3H), 7,38 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<14>H<11>N<4>O<2>(M+H): 267,08, encontrado: 267,10.
[0784] Ejemplo 44: Ácido 4-(piridin-3-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0787]
[0790] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88 - 8,76 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<14>H<11>N<4>O<2>(M+H): 267,09, encontrado: 267,04.
[0791] Ejemplo 45: Ácido 4-(4-(naftalen-2-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0794]
[0797] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,93 (tt, J = 8,6, 4,4 Hz, 6H), 7,54 (tt, J = 6,9, 5,4 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<12>N<3>O<2>(M-H): 314,10, encontrado: 314,14.
[0798] Ejemplo 46: Ácido 4-(4-(6-cloronaftalen-2-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0799]
[0802] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,07 - 7,91 (m, 6H), 7,89 (s, 2H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<13>ClN<3>O<2>(M+H): 350,06, encontrado: 350,00.
[0803] Ejemplo 47: Ácido 4-(4-(isoquinolin-6-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0806]
[0809] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,51 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,02 (s, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<14>H<11>N<4>O<2>(M+H): 267,09, encontrado: 267,04.
[0810] Ejemplo 48: Ácido 4-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0813]
[0816] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (t, J = 15,5 Hz, 4H), 7,70 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<14>N<5>O<2>(M+H): 320,11, encontrado:
[0817] 320,14.
[0818] Ejemplo 49: Ácido 4-(4'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0821]
[0824] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 2H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,61-7,58(m, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 300,05, encontrado: 299,97.
[0825] Ejemplo 50: Ácido 4-(3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0826]
[0829] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,02 - 7.90 (m, 2H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,0, 2,1, 1,1 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 300,05, encontrado: 299,98.
[0830] Ejemplo 51: Ácido 4-(4'-bromo-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0833]
[0836] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 2H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,72 - 7,60 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>BrN<3>O<2>(M+H): 344,00, encontrado: 344,06.
[0837] Ejemplo 52: Ácido 4-(2,4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0840]
[0843] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 7,84 - 7,69 (m, 3H), 7,58 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>BrN<3>O<2>(M+H): 344,00, encontrado: 343,95.
[0844] Ejemplo 53: Ácido 4-(4'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0847]
[0850] <1>RNMH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).ES/MS m/z: calculado para C<16>H<14>N<3>O<2>(M+H): 280,10, encontrado: 279,96.
[0851] Ejemplo 54: Ácido 4-(4'-(tert-butil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0854]
[0855] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4)
δ 7.90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,55 - 7,46 (m, 2H), 1,36 (s, 9H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<20>N<3>O<2>(M+H): 322,15, encontrado: 322,06.
[0856] Ejemplo 55: Ácido 4-(4'-(trifluorometoxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0859]
[0862] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<11>F<3>N<3>O<3>(M+H): 350,08, encontrado: 350,00.
[0863] Ejemplo 56: Ácido 4-(4'-metoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0866]
[0869] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<14>N<3>O<3>(M+H): 296,10, encontrado: 296,03.
[0870] Ejemplo 57: Ácido 4-(4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0873]
[0876] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,57 - 7,48 (m, 2H), 7,43 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 6,87 - 6,80 (m, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<15>H<11>FN<3>O<2>(M+H) = 284,08; Encontrado 284,31.
[0877] Ejemplo 58: Ácido 4-(3',4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0880]
[0883] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,68 - 7,58 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<10>Cl<2>N<3>O<2>(M+H): 334,02, encontrado: 334,08.
[0884] Ejemplo 59: Ácido 4-(4'-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0885]
[0888] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,93 - 7,77 (m, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<9>N<4>O<2>(M-H) = 289,07; encontrado: 289,01.
[0889] Ejemplo 60: Ácido 4-(4'-cloro-3'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0892]
[0895] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 5H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<8>ClFN<3>O<2>(M-H): 316,04, encontrado: 316,09.
[0896] Ejemplo 61: Ácido 4-(3'-cloro-4'-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0899]
[0902] <1>H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,81 (dd, J = 7.0, 2,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (ddd, J = 8,6, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<10>ClFN<3>O<2>(M+H): 318,04, encontrado: 317,97.
[0903] Ejemplo 62: Ácido 4-(3'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0906]
[0909] <1>RMNH (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7.49 - 7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (dt, J = 2,4, 1,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 7,00 - 6,95 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<16>N<3>O<3>(M+H): 358,11, encontrado: 358,01.
[0910] Ejemplo 63: Ácido 4-(4'-fenoxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0911]
[0914] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7,78 - 7,63 (m, 4H), 7,37 (dd, J = 8,5, 7,3 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<16>N<3>O<3>(M+H): 358,11, encontrado: 357,98.Ejemplo 64: Ácido 4-(4'-(piridin-2-iloxi)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0917]
[0920] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 (ddd, J = 8,3, 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 7,14 (ddd, J = 7,2, 5,0, 1,0 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<15>N<4>O<3>(M+H): 359,11, encontrado: 359,14.
[0921] Ejemplo 65: Ácido 4-(4'-acetil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0924]
[0927] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,14 - 8,07 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 11,8, 8,3 Hz, 4H), 2,65 (s, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<17>H<14>N<3>O<3>(M+H) = 308,10; encontrado 308,00.
[0928] Ejemplo 66: Ácido 4-(3'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0931]
[0934] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8,01 - 7,93 (m, 2H), 7,89 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 2H), 7,83 -7,74 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<13>N<4>O<3>(M+H): 309,09, encontrado: 309,09.
[0935] Ejemplo 67: Ácido 4-(3'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0936]
[0939] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,91 - 7,74 (m, 4H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<15>N<4>O<3>(M+H): 323,11, encontrado: 323,12.
[0940] Ejemplo 68: Ácido 4-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0943]
[0946] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4): δ 7,98 (d, 4H), 7,77 (d, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<13>N<4>O<3>(M+H): 309,09, encontrado: 309,05.
[0947] Ejemplo 69: Ácido 4-(4'-(metilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0950]
[0953] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 2H), 7,84 - 7,72 (m, 4H), 2,95 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<15>N<4>O<3>(M+H): 323,11, encontrado: 323,16.
[0954] Ejemplo 70: Ácido 4-(4'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0957]
[0960] <1>RMNH (400 MHz, Metanol-d4): δ 8,03 - 7,92 (m, 2H), 7,87 - 7,74 (m, 4H), 7,60 - 7,47 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<17>N<4>O<3>(M+H): 337,35, encontrado: 338,06.
[0961] Ejemplo 71: Ácido 4-(4'-carbamoil-3'-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0962]
[0965] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,86 - 7,74 (m, 3H), 7,70 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<12>ClN<4>O<3>(M+H): 343,05, encontrado: 343,13.
[0966] Ejemplo 72: Ácido 4-(3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0969]
[0972] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,91 (dtt, J = 8,5, 3,6, 1,8 Hz, 2H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<13>N<4>O<4>S (M-H): 345,06, encontrado: 345,03.
[0973] Ejemplo 73: Ácido 4-(3'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0976]
[0979] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,06 - 7,97 (m, 4H), 7,85 - 7,69 (m, 4H), 2,74 (s, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<17>N<4>O<4>S (M+H): 373,09, encontrado: 373,11.
[0980] Ejemplo 74: Ácido 4-(3'-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0983]
[0986] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,09 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,93 - 7,79 (m, 3H), 7,77 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 (dt, J = 10,7, 5,9 Hz, 4H), 1,42 - 1,30 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<21>N<4>O<4>S (M+H): 413,13, encontrado: 413,17.
[0987] Ejemplo 75: Ácido 4-(3'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0988]
[0991] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,08 - 7,96 (m, 4H), 7,86 - 7,65 (m, 4H), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,07 - 2,95 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<19>N<4>O<5>S (M+H): 415,10, encontrado: 415,11.
[0992] Ejemplo 76: Ácido 4-(4'-cloro-3'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[0995]
[0998] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,90 - 7,83 (m, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<12>ClN<4>O<3>S (M+H): 379,02, encontrado: 379,07.
[0999] Ejemplo 77: Ácido 4-(4'-sulfamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1002]
[1005] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>N<4>O<4>S (M-H): 343,06, encontrado: 342,31.
[1006] Ejemplo 78: Ácido 4-(4'-(N,N-dimetilsulfamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1009]
[1012] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,96 - 7,93 (m, 2H), 7,91 - 7,86 (m, 2H), 7,83 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<17>N<4>O<4>S (M+H): 373,09, encontrado: 373,06.
[1013] Ejemplo 79: Ácido 4-(4'-(piperidin-1-ilsulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1014]
[1017] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,97 - 7,85 (m, 4H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,5 Hz, 4H), 1,56 (p, J = 6,2, 5,4 Hz, 4H), 1,45 - 1,32 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<21>N<4>O<4>S (M+H): 413,13, encontrado: 413,10.
[1018] Ejemplo 80: Ácido 4-(4'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1021]
[1024] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,05 - 7,93 (m, 4H), 7,93 - 7,76 (m, 4H), 3,78 - 3,65 (m, 4H), 3,07 - 2,96 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<19>N<4>O<5>S (M+H): 415,11, encontrado: 415,07.
[1025] Ejemplo 81: Ácido 4-(3'-acetamido-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1028]
[1031] <1>RNMH (400 MHz, metanol-d4): δ 8,06 - 7,85 (m, 3H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,60 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 2,15 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<15>N<4>O<3>(M+H): 323,11, encontrado: 323,13.
[1032] Ejemplo 82: Ácido 4-(4'-acetamido-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1035]
[1038] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,03 (s, 1H), 7,85 (s, 2H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,68 (s, 4H), 2,05 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<15>N<4>O<3>(M+H): 323,11, encontrado: 323,12.
[1039] Ejemplo 83: Ácido 4-(4’-(2-oxopirrolidina-1-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1040]
[1043] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (m, 8H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,07 (p, J = 7,6 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<17>N<4>O<3>(M+H): 349,12, encontrado: 349,13.
[1044] Ejemplo 84: Ácido 4-(2,4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1047]
[1050] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,93 - 3,81 (m, 4H), 3,23 - 3,16 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<19>N<4>O<2>(M+H): 351,14, encontrado: 350,01.
[1051] Ejemplo 85: Ácido 4-(4'-cloro-2'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1054]
[1057] 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<16>H<13>ClN<3>O<2>(M+H) = 314,07; encontrado 314,01.
[1058] Ejemplo 86: Ácido 4-(9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1061]
[1064] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,02 (s, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,58 (dt, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,43 - 7,29 (m, 2H), 3,97 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<12>N<3>O<2>(M+H): 278,09, encontrado: 278,02.
[1065] Ejemplo 87: Ácido 4-(dibenzo[b,d]furano-3-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1068]
[1069] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,16 (dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,87 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,39 (ddd, J = 7,7, 7,2, 1,0 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<10>N<3>O<3>(M+H): 280,06, encontrado: 280,00.
[1070] Ejemplo 88: Ácido 4-(9H-carbazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1073]
[1076] <1>RMNH (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 6,77 (dd, J = 18,7, 8,0 Hz, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H). ES/MS m/z: Calculado para C<15>H<11>N<4>O<2>(M+H) = 279,09; encontrado, 279,01.
[1077] Ejemplo 89: Ácido 4-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1080]
[1083] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 14,9, 7,6 Hz, 2H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,39 (t, J = 7,3 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<10>N<3>O<3>(M+H): 292,06, encontrado: 292,08.
[1084] Ejemplo 90: Ácido 4-(9,9-dimetil-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1087]
[1090] <1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,88 – 7,76 (m, 3H), 7,50 (dd, J = 5,8, 2,9 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 2H), 1,51 (s, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<16>N<3>O<2>(M+H) = 306,12; encontrado 306,06.
[1091] Ejemplo 91: Ácido 4-(4'-cloro-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1094]
[1097] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,12 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,72 - 6,52 (m, 3H), 1,64 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<11>ClN<3>O<2>(M-H): 312,06, encontrado: 312,08.
[1098] Ejemplo 92: Ácido 4-(4'-carbamoil-3'-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1099]
[1102] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4)δ 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62 - 7,45 (m, 3H), 2,53 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<15>N<4>O<3>(M+H): 323,11, encontrado: 323,10.
[1103] Ejemplo 93: Ácido 4-(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1106]
[1109] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,01 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,74 - 7,63 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 6,6 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<4>O<3>(M+H): 335,11, encontrado: 335,16.
[1110] Ejemplo 94: Ácido 4-(4-(1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)-1H-pirazol-5-carboxílico
[1113]
[1116] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77 - 7,56 (m, 5H), 3,40 (dt, J = 7,2, 3,6 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 6,6 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<16>N<3>O<3>(M+H): 334,11, encontrado: 334,13.
[1117] Ejemplo 95: Ácido 4-(4-(3-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1120]
[1123] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 - 7,93 (m, 2H), 7,82 -7,75 (m, 2H), 7,69 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 1,7 Hz, 1H), 3,84 (dqd, J = 12,9, 6,5, 4,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 15,8, 4,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 15,7, 10,1 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<17>N<4>O<3>(M+H): 349,13, encontrado: 349,10.
[1124] Ejemplo 96: Ácido 4-(4-(2-metil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)fenil)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1127]
[1128] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7.85 (m, 4H), 7,72 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 2H), 3,59 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<17>N<4>O<3>(M+H): 349,13, encontrado: 349,09.
[1129] Ejemplo 97: Ácido 4-(4-(1-oxoisoindolin-5-il)fenil)-1H-1,2l4,3-triazol-5-carboxílico
[1132]
[1135] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4): δ 8,00 (m, 3H), 7,94 - 7,77 (m, 4H), 4,55 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<17>H<13>N<4>O<3>(M+H): 321,09, encontrado: 321,07.
[1136] Ejemplo 98: Ácido 4-(4-(3,3-dimetil-1-oxoisoindolin-5-il)fenil)-1H-1,2l4,3-triazol-5-carboxílico
[1139]
[1142] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,90 - 7,76 (m, 5H), 1,60 (s, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<19>H<18>N<4>O<3>(M+H) = 349,13; encontrado 349,13
[1143] Ejemplo 99: Ácido 4-([1,1':3',1''-terfenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1146]
[1149] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 7,83 (m, 5H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<16>N<3>O<2>(M+H): 342,12, encontrado: 342,01.
[1150] Ejemplo 100: Ácido 4-([1,1':4',1''-terfenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1153]
[1156] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 - 7,63 (m, 10H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46 - 7,25 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<14>N<3>O<2>(M-H): 340,12, encontrado: 339,95.
[1157] Ejemplo 101: Ácido 4-(4'-(piridin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1158]
[1161] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,83 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,17 - 7,93 (m, 6H), 7,87 (d, J = 9,7 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<15>N<4>O<2>(M+H): 343,11, encontrado: 343,15.
[1162] Ejemplo 102: Ácido 4-(4'-(piridin-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1165]
[1168] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,04 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,56 - 8,50 (m, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,94 - 7,86 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<15>N<4>O<2>(M+H): 343,12, encontrado: 343,13.
[1169] Ejemplo 103: Ácido 4-(4'-(piridin-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1172]
[1175] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,79 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 8,30 - 8,23 (m, 2H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<15>N<4>O<2>(M+H): 343,12, encontrado: 343,13.
[1176] Ejemplo 104: Ácido 4-(4'-(pirimidin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1179]
[1182] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,87 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,98 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 4H), 7,37 (t, J = 4,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: Calculado para C<19>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 344,11; Encontrado 344,03Ejemplo 105: Ácido 4-(4'-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1183]
[1186] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 14,0, 8,3 Hz, 4H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 4,18 (s, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H) = 347,13; encontrado 347,14.
[1187] Ejemplo 106: Ácido 4-(4'-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1190]
[1193] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1H), 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 6H), 3,93 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H): 347,12, encontrado: 347,10.
[1194] Ejemplo 107: Ácido 4-(4'-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1197]
[1200] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 - 7,87 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<16>N<5>O<2>(M+H): 346,13, encontrado: 346,15.
[1201] Ejemplo 108: Ácido 4-(4'-(tiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1204]
[1207] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,7 Hz, 4H), 7,63 (d, J = 3,3 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<13>N<4>O<2>S (M+H): 349,07, encontrado: 349,03.
[1208] Ejemplo 109: Ácido 4-(4'-(5-metiltiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1211]
[1212] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,03 - 7,74 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 2,50 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<15>N<4>O<2>S (M+H): 362,08, encontrado: 362,11.
[1213] Ejemplo 110: Ácido 4-(4'-(5-(trifluorometil)tiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1216]
[1219] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,94 - 7,85 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<12>F<3>N<4>O<2>S (M+H): 417,06, encontrado: 417,00.
[1220] Ejemplo 111: Ácido 4-(4’-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1223]
[1226] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 16,3 Hz, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 3H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<12>N<5>O<2>S (M-H): 362,07, encontrado: 362,03.
[1227] Ejemplo 112: Ácido 4-(4'-(oxazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1230]
[1233] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,13 (s, 1H), δ 8,09-7,91 (m, 4H), δ 7,91-7,77 (m, 3H), δ 7,39-7,28 (s, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<13>N<4>O<3>(M+H) = 333,10; encontrado 333,00.
[1234] Ejemplo 113: Ácido 4-(4'-(isoxazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1237]
[1240] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 3H), 7,93 - 7,86 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 1H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<13>N<4>O<3>(M+H) = 333,10; encontrado 333,05.
[1241] Ejemplo 114: Ácido 4-(4'-(4-metiltiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1242]
[1245] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,87 (t, J = 7,9 Hz, 4H), 7,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,33 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<15>N<4>O<2>S (M+H): 363,09, encontrado: 363,08.
[1246] Ejemplo 115: Ácido 4-(4'-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1249]
[1252] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (s, 1H), 7,95 (t, J = 7,0 Hz, 4H), 7,90 - 7,80 (m, 4H), 4,22 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H): 347,13, encontrado: 347,02.
[1253] Ejemplo 116: Ácido 4-(4'-(tiazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1256]
[1259] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,81 (q, J = 8,4 Hz, 8H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<13>N<4>O<2>S (M+H): 349,07, encontrado: 348,96.
[1260] Ejemplo 117: Ácido 4-(4'-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1263]
[1266] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7,88 - 7,79 (m, 4H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,30 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<18>N<5>O<2>(M+H): 360,15, encontrado: 360,16.
[1267] Ejemplo 118: Ácido 4-(4'-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1270]
[1273] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,13 (s, 1H), 7,95 - 7,90 (m, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 8H), 4,00 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<17>N<6>O<2>(M+H): 361,14, encontrado: 361,13.
[1274] Ejemplo 119: Ácido 4-(4'-(1H-pirazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1277]
[1280] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,91 - 7,62 (m, 6H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 332,11; encontrado 332,14.
[1281] Ejemplo 120: Ácido 4-(4'-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1284]
[1287] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,59 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,01 - 7,85 (m, 5H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<17>H<13>N<6>O<2>(M+H) = 333,11; encontrado 333,11.
[1288] Ejemplo 121: Ácido 4-(4'-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1291]
[1294] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,70 - 7,61 (m, 3H), 2,42 (d, J = 0,9 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H): 347,13, encontrado: 347,09.
[1295] Ejemplo 122: Ácido 4-(4'-(benzo[d]tiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1298]
[1301] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 5H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,6 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<22>H<15>N<4>O<2>S (M+H): 399,09, encontrado: 399,08.
[1302] Ejemplo 123: Ácido 4,4'-([1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico)
[1303]
[1306] El ácido 4,4'-([1,1'-bifenil]-4,4'-diil)bis(1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico) se preparó a partir de 5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (11) y 2-(4-metoxibencil)-5-(4'-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (13) de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki, seguidos de desprotección con PMB e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (s, 4H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 4H). ES/MS m/z: calculado para C18H13N6O4 (M+H): 377,10, encontrado: 377,03.
[1307] Ejemplo 181: Ácido 4-(4'-(5,6-dihidro-4H-cyclopenta[d]tiazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H- 1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1310]
[1313] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,86 (m, 6H), 3,17 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,89 - 2,78 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<17>N<4>O<2>S (M+H): 389,11, encontrado: 389,11.
[1314] Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a los procedimientos representativos de reacción de Suzuki y desprotecciones SEM o PMB descritos anteriormente, seguidos de hidrólisis de éster utilizando los intermediarios de boronato mencionados anteriormente,6o8, con bromuros disponibles comercialmente que contienen heterociclo tras la protección SEM del N-H heterocíclico:
[1315] Ejemplo 124: Ácido 4-(4'-(1H-pirazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1318]
[1321] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 2H), 7,79 (d, J = 14,4 Hz, 4H), 7,72 (s, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H): 332,11, encontrado: 332,07.
[1322] Ejemplo 125: Ácido 4-(4'-(1H-pirazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1325]
[1328] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 - 7,86 (m, 4H), 7,88 - 7,74 (m, 4H), 7,72 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,76 (t, J = 2,3 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H): 332,11, encontrado: 332,11.
[1329] Ejemplo 126: Ácido 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1332]
[1335] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,31 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,89 (m, 3H), 7,88 - 7,79 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<12>N<5>O<3>(M+H): 306,09, encontrado: 306,14.
[1336] Ejemplo 127: Ácido 4-(4'-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1339]
[1342] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 5H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<12>N<5>O<3>(M+H): 333,10, encontrado: 333,07.
[1343] Ejemplo 128: Ácido 4-(4'-(1H-imidazol-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1346]
[1349] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,29 - 7,05 (m, 4H), 6,95 - 6,62 (m, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 332,11; encontrado 332,12.
[1350] Ejemplo 129: Ácido 4-(4'-(1H-imidazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1353]
[1356] <1>RNMH (400 MHz, metanol-d4): δ 9,02 (d, J = 1,4Hz, 1H), 8,10-7,95 (m, 3H), 7,85 (dt, J = 24,3, 8,3 Hz, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 332,11; Encontrado 332,12
[1357] Ejemplo 130: Ácido 4-(4'-(4-metil-1H-pirazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1358]
[1361] <1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,98 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 2,23 (d, J = 0,7 Hz, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<19>H<16>N<5>O<2>(M+H) = 346,13; encontrado 346,18.
[1362] Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a los procedimientos representativos de reacción de Suzuki y desprotección SEM por HCl, seguidos de hidrólisis de ésteres utilizando los intermediarios de bromuro mencionados anteriormente,4o10, con bromuros disponibles comercialmente tras su conversión a boronatos de pinacol:
[1363] Ejemplo 131: Ácido 4-(4'-(5-metil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1366]
[1369] <1>H RMN (400 MHz, D<2>O NaHCO<3>) δ 7,5 - 8,0 (m, 8H), 2,48 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H): 347,13, encontrado: 347,12.
[1370] Ejemplo 132: Ácido 4-(6-cloronaftalen-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1373]
[1376] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 (m, 1H) 7,92 (dd, J = 13,0, 8,2 Hz, 4H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<13>H<9>ClN<3>O<2>(M+H): 274,04, encontrado: 273,96.
[1377] Ejemplo 133: Ácido 4-(fenantren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1380]
[1383] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,22 - 7,82 (m, 4H), 7,80 - 7,59 (m, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<17>H<12>N<3>O<2>(M+H) = 290,09; encontrado, 290,03.
[1384] Ejemplo 134: 4-(7-amino-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-ácido carboxílico
[1385]
[1388] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 14,0, 8,1 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<13>N<4>O<2>(M+H): 293,10, encontrado: 293,05.Ejemplo 135: Ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico
[1391]
[1393] Etapa 1
[1394] A una solución de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (275 mg, 1,255 mmol) en DMF se añadió hidruro de sodio (suspensión al 60 %, 1,38 mmol) a 0<o>C, seguido de SEM-Cl (0,233 mL, 1,31 mmol). Tras 10 min, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secarlo (MgSO<4>), concentrarlo, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener una mezcla isomérica de 4-bromo-3-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo: ES/MS m/z: calculado para C<12>H<22>BrN<2>O<s>Si (M+H): 349,05, encontrado: 348,93.
[1395] Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1396] El ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando ácido (3-cloro-4-fluorofenil)borónico, seguido de desprotección SEM mediante HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,43 (ddd, J = 7,2, 1,9, 0,5 Hz, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 2H), 2,22 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<9>ClFN<2>O<2>(M+H): 255,03, encontrado: 254,94.
[1397] Ejemplo 136: Ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
[1400]
[1402] Etapa 1
[1403] Una solución de 1-(3-cloro-4-fluorofenil)etan-1-ona (301, 5,00 g, 29,0 mmol) en carbonato de dimetilo (4,9 mL, 58 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de terc-butóxido potásico (6,50 g, 57,9 mmol) en THF (30 mL) bajo N<2>y se enfrió en un baño de agua. Tras 90 min, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y luego se apagó con HCl 2 M. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo y el extracto orgánico se secó (MgSO<4>) y se concentró al vacío. El residuo bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-40 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (2,97 g, 44 %). LC/MS m/z: calculado para C<10>H<9>ClFO<3>(M+H): 231,02, encontrado: 231,0.
[1404] Etapa 2
[1405] Una mezcla de 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (537 mg, 2,33 mmol), p-metoxibencilazida (400 mg, 2,45 mmol) y carbonato de potasio (1,36 g, 9,80 mmol) en dimetilsulfóxido (5 mL) se agitó enérgicamente a 80 °C durante la noche. Tras enfriar la mezcla de reacción y diluirla con agua, los sólidos resultantes se aislaron por filtración y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-50 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (400 mg, 43 %) como sólido blanco: ES/MS m/z: calculado para C<18>H<16>ClFN<3>O<3>(M+H): 376,09, encontrado 376,1.
[1406] Etapa 3 y Etapa 4
[1407] A una solución de 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (75 mg, 0,20 mmol) en THF/metanol 1:1 (2 mL) se añadió LiOH 1M (1,0 mL, 1,0 mmol) a rt. Tras agitar durante 1 h, la mezcla de reacción se acidificó con HCl 2N y el producto se extrajo con acetato de etilo ( x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se disolvió en TFA y se agitó a 65 °C durante 2 h. Tras concentrar la mezcla de reacción al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para obtener el ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)- 1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,33 (br s, 1H), 8,07 (br s, 1H), 7,84 (br s, 1H), 7,54 (br t, J = 8,0 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<6>ClFN<3>O<2>(M+H): 242,01, encontrado 242,0.
[1408] Ejemplo 137: Ácido 4-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1411]
[1414] El ácido 4-fenil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos del ejemplo 136 a partir de acetofenona:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,14 (br s, 1H), 7,79 (br s, 2H), 7,51 - 7,42 (m, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<8>N<3>O<2>(m+H): 190,06, encontrado 190,0.
[1415] Ejemplo 138: Ácido 4-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1418]
[1420] El ácido 4-(3-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos del ejemplo 136 a partir de 3-cloroacetofenona:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>ClN<3>O<2>(M+H): 224,02, encontrado 224,0.
[1421] Ejemplo 139: Ácido 4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1424]
[1426] Etapa 1
[1427] En un vial de microondas de 5 mL, la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo (192 mg, 0,55 mmol), 2-(tributilstanil)piridina (222 mg, 0,193 mL, 0,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (63 mg, 0,055 mmol) y tolueno (2 mL). Tras purgarla con gas argón durante 5 minutos, la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secar (MgSO<4>), concentrar, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener 5-(piridin-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<16>H<25>N<4>O<3>Si (M+H): 349,16, encontrado: 349,05.
[1428] Etapa 2 y Etapa 3
[1429] El ácido 4-(piridin-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de desprotección SEM mediante HCl seguido de e hidrólisis de éster:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,4, 5,4 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<8>H<7>N<4>O<2>(M+H): 191,05, encontrado: 190,99.
[1430] Ejemplo 140: Ácido 4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
[1433]
[1436] El ácido 4-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico se preparó de forma similar al procedimiento del ejemplo 141 a partir de 4-(tributilstanil)piridina:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,85 - 8,78 (m, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,54 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dt, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,3, 5,9, 1,2 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<8>N<3>O<2>(M+H): 190,05, encontrado: 190,00.
[1437] Ejemplo 141: Ácido 4-(tiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1440]
[1443] El ácido 4-(tiazol-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar al procedimiento del ejemplo 141 a partir de 4-(tributilstanil)tiazol:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,32 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 3,15 (s, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<6>H<3>N<4>O<2>S (M-H): 191,05, encontrado: 194,95.
[1444] Ejemplos 142 y 143: Ácido 4-(3'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico y ácido 4-(3'-carboxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1447]
[1449] Etapa 1
[1450] Se preparó una mezcla isomérica de 5-(3'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo de forma similar al procedimiento general de la reacción de Suzuki a partir de 3-bromo-N,N-dimetilbenzamida:
[1451] Etapa 2 y Etapa 3
[1452] El ácido 4-(3'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico y el ácido 4-(3'-carboxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se prepararon de forma similar al procedimiento general de desprotección por HCl seguido de hidrólisis de ésteres. Dos compuestos se separaron por precipitación seguida de purificaciones por HPLC preparativa:
[1453] Ejemplo 142: Ácido 4-(3'-(dimetilcarbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1456]
[1459] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,33 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,10 - 7,87 (m, 3H), 7,87 - 7,71 (m, 2H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<12>N<3>O<4>(M+H): 310,07, encontrado: 310,05.
[1460] Ejemplo 143: Ácido 4-(3'-carboxi-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1463]
[1466] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7.86 - 7,72 (m, 4H), 7,57 (td, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 7,44 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 3,06 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<17>N<4>O<3>(M+H): 337,12, encontrado: 337,17.
[1467] Ejemplo 144: Ácido 4-(4-(1H-indazol-5-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1470]
[1472] Etapa 1
[1473] A una solución de 5-bromo-1H-indazol (100 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (2,0 mL) se añadió ácidop-toluenosulfónico (9,0 mg, 0,049 mmol) y 3,4-dihidropirano (0,089 mL, 0,97 mmol). Tras calentar la mezcla a 35 °C durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>acuoso saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (x 1), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo en hexano para obtener 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol:<1>RMNH (400 MHz, Acetonitrilo-d<3>) δ 8,03 -7,93 (m, 2H), 7,62 (dt, J = 8,9, 0,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 3.8 Hz, 0H), 4,01 - 3,91 (m, 1H), 3,86 - 3,72 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,0, 6,0 Hz, 0H), 2,47 (dddd, J = 13,7, 12,2, 9,7, 4,0 Hz, 1H), 2,17 - 1,97 (m, 2H), 1,87 - 1,60 (m, 3H), 1,64 - 1,48 (m, 1H). ES/MS m/z: Calculado para C<12>H<14>BrN<2>O (M+H) = 281,03; encontrado 280,75.
[1474] Etapa 2, 3 y 4
[1475] El ácido 4-(4-(1H-indazol-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de reacción de Suzuki con el intermedio 6 y 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol, y desprotección de PMB y THP por TFA, seguida de hidrólisis del éster:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 300,05, encontrado: 300,00.
[1476] Ejemplo 145: Ácido 4-(4-(1H-indazol-6-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1479]
[1482] El ácido 4-(4-(1H-indazol-6-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó a partir de 6-bromo-1H-indazol de forma similar a los procedimientos del ejemplo 146:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,10 - 7,92 (m, 3H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<16>H<12>N<5>O<2>(M+H) = 306,10; Encontrado 306,15
[1483] Ejemplo 146: Ácido 4-(4'-cloro-3'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1486]
[1489] Etapa 1
[1490] A una solución de cloruro de 5-bromo-2-clorobencenosulfonilo (366 mg, 10 mmol) en THF (3 mL) se añadió morfolina (220 mg, 3 mmol) a 0<o>C. Tras 10 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N (x 2), agua (x 1) y NaHCO<3>saturado (x 1). La fracción orgánica resultante se secó (MgSO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % de acetato de etilo en hexano para obtener 4-((5-bromo-2-clorofenil)sulfonil)morfolina:<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d): δ 7,60 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,28 (m, 4H).
[1491] Etapa 2, 3 y 4
[1492] El ácido 4-(4'-cloro-3'-(morfolinosulfonil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de reacción de Suzuki con el intermedio 6 y 4-((5-bromo-2-clorofenil)sulfonil)morfolina, y desprotección con PMB, seguida de hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,30 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 - 7,91 (m, 3H), 7,76 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 3H), 3,75 - 3,65 (m, 4H), 3,29 (m, 4H): ES/MS m/z: calculado para C<19>H<18>ClN<4>O<5>S (M+H): 449,06, encontrado: 449,16.
[1493] Ejemplo 147: Ácido 4-(3-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1494]
[1496] Etapa 1
[1497] La mezcla isomérica de 5-(3-aminofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando el intermedio4'y ácido (3-aminofenil)borónico: ES/MS m/z: calculado para C<16>H<25>N<4>O<3>Si (M+H): 347,17, encontrado: 348,96.
[1498] Etapa 2:
[1499] A una solución de 4-(3-aminofenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de metilo (102 mg, 0,29 mmol) en 3 mL de acetonitrilo se añadieron nitrito de terc-butilo (0,042 mL, 0,35 mmol) y bromuro de cobre(II) (78 mg, 0,35 mmol) a 0<o>C. Tras 30 minutos, la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secar (MgSO<4>), concentrar, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener la mezcla isomérica de 5-(3-bromofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo:<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d): δ 8,12-7,30 (m, 4H), 6,18-5,76 (m, 2H), 3,98 (d, 3H), 3,78-3,684 (m, 2H), 0,95 (m, 2H), 0,00 (d, 9H).
[1500] Etapa 3 y Etapa 4
[1501] El ácido 5-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de desprotección SEM por HCl, seguida de hidrólisis de éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,07 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<9>H<7>BrN<3>O<2>(M+H): 267,96, encontrado: 267,90.
[1502] Ejemplo 148: Ácido 4-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1505]
[1507] Etapa 1 y 2
[1508] La mezcla isomérica de 5-(4-bromo-3-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de metilo se preparó de manera similar a los procedimientos delEjemplo 149, Etapas 1 y 2utilizando 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina: ES/MS m/z: calculado para C<16>H<22>BrClN<3>O<3>Si (M+H): 446,03, encontrado: 445,69.
[1509] Etapa 3, Etapa 4 y Etapa 5
[1510] El ácido 4-(2-cloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando ácido fenilborónico, desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 300,05, encontrado: 300,00.
[1511] Ejemplo 149: Ácido 4-(2,4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1514]
[1516] El ácido 4-(2,4'-dicloro-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar al procedimiento general de la reacción de Suzuki a partir de la mezcla isomérica de 5-(4-bromo-3-clorofenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato y ácido 4-clorofenilborónico, seguido de los procedimientos generales de desprotección SEM por HCl e hidrólisis de ésteres:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (m, 5H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<10>Cl<2>N<3>O<2>(M+H): 334,01, encontrado: 333,97.
[1517] Ejemplo 150: Ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1520]
[1523] A una solución de ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (10 mg, 0,038 mmol) en 0,5 mL de DMF se añadió NaH (suspensión oleosa al 60 %, 6 mg) a 0<o>C. Tras 10 min a 0<o>C, se añadió yodometano (7 µl, 0,11 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0<o>C durante 10 minutos. Tras apagar la reacción añadiendo metanol, el producto se purificó por HPLC para dar ácido 5-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico:<1>H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,99 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (ddd, J = 8,6, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<6>ClFN<3>O<2>(M-H): 254,01, encontrado: 253,96.
[1524] Ejemplo 151: Ácido 4-(4'-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1527]
[1529] Etapa 1
[1530] A una solución de 4-(4-bromofenil)-1H-1,2,3-triazol (242 mg, 1,05 mmol) en 2 mL de DMF se añadió NaH al 60 % en suspensión de aceite (48 mg, 1,2 mmol) a 0<o>C. Tras 10 min a 0<o>C, se añadió yodometano (71 µl, 1,1 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0<o>C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y salmuera, la capa orgánica se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo y hexano para dar 5-(4-bromofenil)-1-metil-1H-1,2,3-triazol: ES/MS m/z: calculado para C<9>H<9>BrN<3>(M+H): 237,99, encontrado: 238,09.
[1531] Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1532] El ácido 4-(4'-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki con el compuesto28, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis de éster:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,97 - 7,88 (m, 2H), 7,81 (dt, J = 13,6, 5,3 Hz, 4H), 4,20 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>(M+H): 347,12, encontrado: 347,04.
[1533] Ejemplo 152: Ácido 4-(4-(2,3,3-trimetil-1-oxoisoindolin-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1536]
[1538] Etapa 1
[1539] A una solución de 5-bromo-3,3-dimetilisoindolin-1-ona (205 mg, 0,85 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % en aceite mineral (43 mg, 1,08 mmol) a 0 °C. Después de 15 min, se añadió yodometano (0,1 mL, 1,61 mmol) a la mezcla de reacción. La solución resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~25 mL) antes de lavarla con una solución saturada de NH<4>Cl al 50 %. Tras extraer la fracción acuosa con acetato de etilo (25 mL x 1), se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % EA en hexano para obtener 5-bromo-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona: ES/MS m/z: calculado para C<11>H<13>BrNO (M+H): 254,02, encontrado: 254,12.
[1540] Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1541] El ácido 4-(4-(2,3,3-trimetil-1-oxoisoindolin-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar al procedimiento general de reacción de Suzuki con el intermedio6y 5-bromo-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona, y desprotección de PMB, seguida de hidrólisis de éster:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,89 (dd, J = 7,7, 5,6 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,50 (s, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<19>N<4>O<3>(M+H): 363,15, encontrado: 363,12.
[1542] Ejemplo 153: Ácido 4-(4-(3,3-dimetil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)fenil)-1H- 1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1545]
[1546] El ácido 4-(4-(3,3-dimetil-1-oxo-2-(2,2,2-trifluoroetil)isoindolin-5-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó a partir de 5-bromo-3,3-dimetilisoindolin-1-ona de manera similar a los procedimientos del Ejemplo 154 utilizando trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 19.7 Hz, 3H), 8,00 - 7,83 (m, 3H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 1,58 (s, 6H). ES/MS m/z: calculado para C<21>H<18>F<3>N<4>O<3>(M+H): 431,13, encontrado: 431,15.
[1547] Ejemplo 154: Ácido 4-(9-metil-9H-carbazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1550]
[1552] Etapa 1
[1553] 5-(9H-carbazol-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo se preparó de forma similar al procedimiento general de la reacción de Suzuki con el intermedio4y 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-carbazol.
[1554] Etapa 2
[1555] A una solución de 5-(9H-carbazol-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (0,060 g; 0,068 mmol) en dimetilformamida (1 mL) se añadió hidruro sódico al 60 % en aceite mineral (0,008 g; 0,21 mmol) y se agitó durante 30 min antes de añadir MeI (0,009 mL; 0,13 mmol). La solución se dejó agitar a rt durante toda la noche. Una vez completada, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con NH<4>Cl saturado (1 mL). Tras extraer la fracción acuosa con acetato de etilo (2x10 mL), se combinaron las fracciones orgánicas y se lavaron con LiCl al 5 % (3x5 mL). Por último, la fracción orgánica se lavó con agua (5 mL), se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró hasta sequedad antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo en hexanos para obtener 5-(9-metil-9H-carbazol-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z calculado para C<24>H<31>N<4>O<3>Si (M+H) = 451,22, encontrado 450,90.
[1556] Etapa 3
[1557] El ácido 4-(9-metil-9H-carbazol-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar al procedimiento general de desprotección SEM por TBAF, seguido de hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 - 8,09 (m, 2H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,23 (ddd, J = 7,9, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H). ES/MS m/z: Calculado para C<16>H<11>N<4>O<2>(M-H) = 291,09; encontrado 291,11.
[1558] Ejemplo 155: Ácido 4-(4-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)piridazin-3-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1559]
[1562] Etapa 1
[1563] Se preparó una mezcla isomérica de 5-(4-(6-bromopiridazin-3-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo a partir del intermedio6y 3,6-dibromopiridazina de forma similar al procedimiento para la preparación del intermedio10: ES/MS m/z: calculado para C<21>H<27>BrN<5>O<3>Si (M+H): 504,11, encontrado: 504,14 y 504,18.
[1564] Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1565] El ácido 4-(4-(6-(1H-1,2,3-triazol-4-il)piridazin-3-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki con el compuesto28, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis de éster:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,53 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,24 - 8,15 (m, 2H), 8,12 - 8,03 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>N<8>O<2>(M+H): 335,10, encontrado: 335,11.
[1566] Ejemplo 156: Ácido 4-(4-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)fenilo)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1569]
[1571] El ácido 4-(4-(5-(1H-1,2,3-triazol-4-il)pirazin-2-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó a partir de 2,5-dibromopirazina de manera similar a los procedimientos del ejemplo 157:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,30 (s, 1H), 9,22 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<15>H<11>N<8>O<2>(M+H): 335,10, encontrado: 335,10.
[1572] Ejemplo 157: Ácido 4-(3'-metil-4'-(1H-1,2,3-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1575]
[1576] Etapa 1
[1577] Se preparó una mezcla isomérica de 5-(4-(6-bromopiridazin-3-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato se preparó a partir del intermedio6y 1-bromo-4-yodo-2-metilbenceno de forma similar al procedimiento para la preparación del intermedio10: ES/MS m/z: calculado para C<24>H<31>BrN<3>O<3>Si (M+H): 516,11, encontrado: 516,02.
[1578] Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1579] El ácido 4-(3'-metil-4'-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki con el compuesto28, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis de éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,73 - 7,53 (m, 3H), 2,54 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<15>N<6>O<2>S (M+H): 347,12, encontrado: 347,15.
[1580] Ejemplo 158: Ácido 4-(4'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1583]
[1585] Etapa 1
[1586] El 5-bromo-2-yodobenzonitrilo (1000 mg; 3,25 mmol), el ácido (4-clorofenil)borónico (559 mg; 3,57 mmol), la trifenilfosfina (26 mg; 0,097 mmol), el acetato de paladio (36 mg; 0,162 mmol), el fosfato potásico (1347 mg; 9,74 mmol), el tolueno (4 mL) y el agua (2 mL) se combinaron en un matraz y se purgaron con Ar durante 5 minutos. A continuación, la reacción se calentó a 60 °C durante 70 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo antes de filtrar por tierra de diatomeas/celita y concentrar a sequedad a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía flash (0 a 100 % acetato de etilo/hexanos) para obtener 4-bromo-4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) δ 7,89 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 4H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[1587] Etapa 2
[1588] 4'-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo se preparó a partir del 4-bromo-4'-cloro-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo de forma similar al procedimiento representativo de la preparación del éster de boronato.
[1589] Etapas 3, 4 y 5
[1590] Ácido 4-(4'-cloro-2-ciano-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki con el compuesto4y el 4'-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-[1,1'-bifenil]-2-carbonitrilo, seguido de desprotección SEM por TBAF e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,59 (m, 3H), 7,58 - 7,50 (m, 2H). ES/MS m/z: Calculado para C<16>H<10>ClN<4>O<2>(M+H) = 325,05; encontrado 325,03.
[1591] Ejemplo 159: Ácido 4-(4'-(1H-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1592]
[1595] Etapa 1
[1596] Tris(bencilideneacetona) dipaladio (20 mg; 0,0039 mmol), 2-di-tert-butilfosfino-3,4,5,6-tetrametil-2′,4′,6′-trisopropil-1,1′-bifenilo (8 mg; 0,016 mmol), y fosfato potásico tribásico (83 mg, 0,39 mmol) se cargaron en el recipiente de reacción y el espacio de cabeza se purgó con gas nitrógeno durante 10 minutos. Por separado, el imidazol (16 mg; 0,23 mmol)y el 5-(4'-bromo-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (98 mg; 0,2 mmol) se disolvieron en 5:1 (v/v) de tolueno-dioxano (3,0 mL) y se purgaron con gas nitrógeno durante 10 minutos. La solución de imidazol se añadió al recipiente de reacción y ésta se calentó a 110 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con NH4Cl saturado (3x5 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x5 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x 5 mL). Finalmente, la fracción orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró hasta sequedad antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo acetato de etilo en hexanos para obtener 5-(4'-(1H-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: Calculado para C<26>H<32>N<5>O<3>Si (M+H) = 490,23; Encontrado 490,39.
[1597] Etapas 2 y 3
[1598] El ácido 4-(4'-(1H-imidazol-1-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales SEM desprotección por TBAF seguida de hidrólisis de éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 9,48 (s, 3H), 8,145(t, 1H) 8,00 (dd, J = 12,2, 8,5 Hz, 3H), 7,83 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 4H). ES/MS m/z: Calculado para C<18>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 332,11; encontrado 332,14.
[1599] Ejemplo 160: Ácido 4-((4-clorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1602]
[1604] Etapa 1
[1605] Una mezcla de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (114 mg, 0,033 mmol), yoduro de cobre(I) (19 mg, 0,0098 mmol), 1-cloro-4-etinilbenceno (55 mg, 0,40 mmol), trietilamina (0.363 mL, 3 mmol), y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (41 mg; 0,0065 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se purgó con N<2>durante 10 min y se calentó a 60 °C durante la noche. Se añadieron más yoduro de cobre (I) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) según fuera necesario para mejorar la conversión al producto deseado. Una vez juzgada suficientemente completa LC/MS, la reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se filtró a través de celita. El filtrado se lavó saturado. NH4Cl (2x9 mL) y NaHCO<3>(acuoso). Las capas acuosas se extrajeron con acetato de etilo (1x10 mL). Los orgánicos combinados se lavaron con agua (1x10 mL), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentró antes de la purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 5-((4-clorofenil)etil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo:<1>RMNH (400 MHz, Acetonitrilo-d3) δ 7,64 - 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 5,98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5,72 (s, 0H), 4,51 - 4,37 (m, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 1H), 2,14 (s, 2H), 2,11 (d, J = 1,2 Hz, 0H), 1,45 - 1,34 (m, 2H), 1,29 (s, 0H), 0,97 - 0,83 (m, 1H). ES/MS m/z calculado para C<19>H<25>ClN<3>O<3>Si (M+H) = 406,14; encontrado 406,86.
[1606] Etapas 2 y 3
[1607] El ácido 4-((4-clorofenil)etil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó utilizando los procedimientos generales para la desprotección SEM por TBAF seguida de hidrólisis de ésteres:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H),. ES/MS m/z: calculado para C<11>H<7>ClN<3>O<2>(M+H) = 248,02; encontrado: 247,96.
[1608] Ejemplo 161: Ácido 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1610]
[1613] Etapa 1
[1614] En un vial de reacción de microondas, la mezcla isomérica de 5-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4, 285 mg, 0,814 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (277 mg, 0,89 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (94 mg, 0,081 mmol), carbonato potásico 2N (1022 mL, 2 mmol) y 1,4-dioxano (4 mL). Tras purgarla con gas argón durante 5 minutos, la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 2 horas. Tras enfriar , la mezcla de reacción se diluyó con NaHCO<3>saturado antes de extraer el producto con acetato de etilo, secar (MgSO<4>), concentrar, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano para obtener 4-(5-(etoxicarbonil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de butilo: ES/MS m/z: calculado para C<21>H<36>N<4>O<5>Si (M+H): 453,25, encontrado: 452,68.
[1615] Etapa 2
[1616] Una solución de 4-(5-(etoxicarbonil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de butilo (120 mg, 0,27 mmol) en HCl 4 N en 1,4-dioxano (2 mL) se agitó a rt durante la noche. Tras concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol en acetato de etilo para obtener 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo impuro: ES/MS m/z: calculado para C<10>H<15>N<4>O<2>(M+H): 223,11, encontrado: 223,01.
[1617] Etapa 3
[1618] Una mezcla de 4-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (22 mg, 0,01 mmol) y paladio sobre carbono al 10 % (20 mg) en etanol (1 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<10>H<17>N<4>O<2>(M+H): 225,13, encontrado: 225,17.
[1619] Etapa 4
[1620] A una suspensión de 4-(piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (22 mg, 0,01 mmol) y 3-oxetanona (35 mg, 0,05 mmol) en THF (1 mL) se añadió triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,05 mmol) seguido de una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a rt durante toda la noche. Tras concentrar la mezcla de reacción, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para obtener 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<13>H<21>N<4>O<3>(M+H): 281,15, encontrado: 281,18.
[1621] Etapa 5:
[1622] El ácido 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó a partir del 4-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo de forma similar a los procedimientos generales de hidrólisis de ésteres:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4): δ 4,89 (m, 4H), 4,17 - 4,01 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,72 - 3,42 (m, 3H), 3,26 - 3,05 (m, 1H), 2,37 - 2,02 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<11>H<17>N<4>O<3>(M+H): 253,12, encontrado: 253,13.
[1623] Ejemplo 162: Ácido 4-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1626]
[1629] Etapa 1
[1630] La mezcla isomérica deterc-butil-4(4-(5-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato se preparó a partir del intermedio11y de 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki: ES/MS m/z: calculado para C<29>H<35>N<4>O<5>(M+H): 519,26, encontrado: 518,98 y 518,96.
[1631] Etapa 2
[1632] A un matraz que contenía la mezcla isomérica de 4-(5-(etoxicarbonil)-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)fenil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (128 mg, 0,25 mmol) se añadió HCl 4 N en 1,4-dioxano (3 mL) y la mezcla resultante se agitó a rt durante 15 min. Después de que la solución se concentrara completamente, se añadió el residuo y piridina (0,05 mL, 0,62 mmol) en diclorometano (3 mL) anhídrido acético (0,05 mL, 0,53 mmol) a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C y 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (~25 mL) y se lavó con cloruro amónico acuoso saturado (x 1), bicarbonato sódico acuoso saturado (x 1) y salmuera (x 1). Tras extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (~20 mL x 1), se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 50-100 % de acetato de etilo en hexano seguido de 0-20 % de metanol en acetato de etilo para obtener la mezcla isomérica de 5-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<26>H<29>N<4>O<4>(M+H): 461,22, encontrado: 460,94 y 461,17.
[1633] Etapa 3 y Etapa 4
[1634] El ácido 4-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de desprotección de PMB seguida de hidrólisis de ésteres:<1>H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,23 (dq, J = 5,8, 2,6 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,8 Hz, 0,83H), 3,76 (t, J = 5,7 Hz, 1,17H), 2,66 (d, J = 6,6 Hz, 1,17H), 2,59 (s, 0,83H), 2,18 (s, 1,755H), 2,15 (s, 1,245H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<17>N<4>O<3>(M+H): 313,13, encontrado: 313,10.
[1635] Ejemplo 163: Ácido 4-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1636]
[1638] Etapa 1
[1639] A un matraz que contenía la mezcla isomérica de 4-(4-(1-acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil)-1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo (el producto del Ejemplo 164 Etapa 2, 55 mg, 0,12 mmol) se añadieron hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (6,6 mg) y etanol (4 mL), y la mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de H2 durante 3,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y diclorometano antes de filtrarla a través de una almohadilla de celita. Tras lavar la almohadilla de celita con etanol, el filtrado se concentró completamente, se coevaporó con tolueno (x 1), para obtener una mezcla isomérica bruta de 5-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<26>H<31>N<4>O<4>(M+H): 463,23, encontrado: 463,04 y 463,06.
[1640] Etapa 2 y Etapa 3
[1641] El ácido 4-(4-(1-acetilpiperidin-4-il)fenil)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de desprotección del PMB seguida de hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 4,68 (ddt, J = 13,2, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 2,89 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 2,73 (td, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,92 (ddt, J = 17,2, 14,8, 2,9 Hz, 2H), 1,73 y 1,62 (dos qd, J = 12,5, 4,1 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<19>N<4>O<3>(M+H): 315,15, encontrado: 315,14.
[1642] Ejemplo 164: Ácido 4-(4'-(pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1645]
[1648] Etapa 1
[1649] Una mezcla de pirazina (200 mg; 2 mmol), ácido 4-bromo-fenilborónico (552 mg; 3 mmol), ácido trifluoroacético (0,191 mL; 2 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (40 mg; 0,125 mmol), persulfato potásico (2,0 g; 7 mmol), y acetilacetonato de hierro (iii) (440 mg, 1 mmol) en CH<2>Cl<2>(10 ml) y agua (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con ch<2>cl<2>(10 ml) y agua (10 ml), y se añadió carbonato potásico sólido hasta que el pH>8. Tras separar las dos capas, la fracción acuosa se extrajo con diclorometano (2x10 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na<2>SO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100% de acetato de etilo en hexanos) para obtener 2-(4-bromofenil)pirazina:<1>RMNH (400 MHz, cloroformo-d) δ 9,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,69 - 7,61 (m, 2H). ES/MS m/z calculado para C<10>H<8>BrN<2>(m+H) = 234,99; encontrado, 235,05.
[1650] Etapas 2, 3 y 4
[1651] El ácido 4-(4'-(pirazin-2-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se sintetizó a partir de 2-(4-Bromofenil)pirazina utilizando procedimientos representativos de la reacción de Suzuki con el intermedio6, la desprotección SEM con HCl y la hidrólisis del éster.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,21 (s, 1H), 9,32 (d, J = 16 Hz, 1H), 8,73 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,30 - 8,23 (m, 2H), 7,96 - 7,86 (m, 6H). ES/MS m/z: Calculado para C<19>H<14>N<5>O<2>(M+H) = 344,11; encontrado 344,04.
[1652] Ejemplo 165: Ácido 4-(4'-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1653]
[1656] Etapa 1
[1657] Se preparó una mezcla isomérica de 5-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo de forma similar al procedimiento general de la reacción de Suzuki a partir de 4-bromobenzamida y el intermedio 6: ES/MS m/z: calculado para C<24>H<30>N<4>O<4>Si (M+H) = 467,2; encontrado 467,16.
[1658] Etapa 2
[1659] A una solución de 5-(4'-carbamoil-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (117 mg; 0,25 mmol) en THF (1 mL) se añadió t-butoxibis(dimetilamino)metano (reactivo de Bredereck; 62 µL; 0,30 mmol). A continuación, la mezcla se calentó a 60 °C hasta que se consumió el material de partida y apareció el (E)-5-(4'-(((dimetilamino)metileno)carbamoil)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo. El material de esta reacción se utilizó directamente en laetapa 3: ES/MS m/z: calculado para C<27>H<35>N<5>O<4>Si (M+H) = 522,25; encontrado 522,11.
[1660] Etapa 3
[1661] A la mezcla de reacción de laetapa 2se añadieron hidracina (39 µl; 1 mmol) y ácido acético (109 µl; 2,0 mmol) y se calentó a 60 °C. Una vez completado por LC/MS, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado (2x5 mL). Tras extraer la fracción acuosa con acetato de etilo (2x10 mL), se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron con HCl 1N (5 mL) y agua (5 mL), se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto, 5-(4'-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, se utilizó directamente en laetapa 4sin purificación adicional:<1>RMNH (400 MHz, Cloroformod) δ 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 26.9, 8,1 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 21,3, 12,8, 7,8 Hz, 3H), 7,58 (t, J = 7,2 Hz, 0H), 7,53 - 7,45 (m, 0H), 6.05 (s, 0H), 5,77 (s, 1H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,81 -3,72 (m, 1H), 3,70 - 3.61 (m, 0H), 2,11 (s, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,45 - 1,31 (m, 2H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 0,95 (dt, J = 15,9, 8,3 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<25>H<30>N<6>O<3>Si (M+H) = 491,21; encontrado 491,25.
[1662] Etapas 4 y 5
[1663] El ácido 4-(4'-(1H-1,2,4-triazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de sem desprotección por HCl, seguida de hidrólisis del éster:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 2H), 7,96 - 7,81 (m, 6H). ES/MS m/z calculado para C<17>H<13>N<6>O<2>(m+H)333,10; encontrado 333,11.
[1664] Ejemplo 166: Ácido 4-(7-bromo-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1665]
[1667] Etapa 1
[1668] La 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-amina se preparó de forma similar al procedimiento representativo de la síntesis del boronato a partir del bromuro aromático utilizando bis(pinacolato)diboro (27):
[1669] Etapa 2
[1670] La mezcla isomérica de 5-(7-amino-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo se preparó a partir del intermedio4y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-amina de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki: ES/MS m/z: calculado para C<24>H<31>N<4>O<3>Si (M+H): 451,22, encontrado: 451,33.
[1671] Etapa 3
[1672] A una solución de 5-(7-amino-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 2,22 mmol) en acetonitrilo (12 mL) se añadieron nitrito de t-butilo (0,32 mL, 2,69 mmol) y bromuro cúprico (595 mg, 2,66 mmol) a 0 °C. Después de 45 min, la mezcla de reacción se apagó con solución 1 M de Na<2>S<2>O<3>y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó (MgSO<4>), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100% de acetato de etilo en hexano para obtener una mezcla del 5-(7-bromo-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo deseado con el subproducto desaminado. La mezcla se utilizó para la siguiente reacción sin más purificación.
[1673] Etapas 4 y 5
[1674] El ácido 4-(7-bromo-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de desprotección SEM por HCl, e hidrólisis de ésteres:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 2H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<11>BrClN<3>O<2>(M+H): 355,92, encontrado: 356,00.
[1675] Ejemplo 167: Ácido 4-(7-cloro-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1678]
[1679] El ácido 4-(7-cloro-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico (56) se preparó de forma similar al procedimiento del ejemplo 168, paso 3, utilizando cloruro de cobre(II) en lugar de bromuro de cobre(II), seguido de los procedimientos generales de desprotección SEM por HCl e hidrólisis de ésteres:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,03 (s, 1H), 7,94 -7,81 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 312,05, encontrado: 311,93
[1680] Ejemplo 168: Ácido 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1683]
[1686] Etapa 1
[1687] 5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo se preparó de forma similar al procedimiento representativo de la síntesis del boronato a partir del bromuro aromático utilizando bis(pinacolato)diboro (27).
[1688] Etapas 2, 3 y 4
[1689] El ácido 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki a partir del 5-(7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo y el boronato28, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 7,80 - 7,70 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 4,68 (ddt, J = 13,2, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 4,15 - 3,95 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 13,0, 2,9 Hz, 1H), 2,89 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 1H), 2,73 (td, J = 13,0, 2,7 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,92 (ddt, J = 17,2, 14,8, 2,9 Hz, 2H), 1,73 y 1,62 (dos qd, J = 12,5, 4,1 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<13>N<6>O<2>(M+H): 345,10, encontrado: 345,11.
[1690] Ejemplo 169: Ácido 4-(9,9-difluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1693]
[1695] Etapa 1
[1696] 4-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki a partir de 2-bromo-9,9-difluoro-7-yodo-9H-fluoreno y el boronato28: ES/MS m/z: calculado para C<21>H<23>BrF<2>N<3>OSi (M+H): 478,08, encontrado: 477,76.
[1697] Etapa 2
[1698] 4-(9,9-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol se preparó a partir del 4-(7-bromo-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol de manera similar al procedimiento representativo de la síntesis de boronato a partir del bromuro aromático utilizando bis(pinacolato)diboro (27): ES/MS m/z: calculado para C<27>H<35>BF<2>N<3>O<3>Si (M+H): 526,25, encontrado: 525,96.
[1699] Etapa 5, Etapa 6 y Etapa 7
[1700] Ácido 4-(9,9-difluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando el intermedio4y 4-(9,9-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,45 - 8,01 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,13 - 8,01 (m, 2H), 7,85 (t, J = 7,0 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<18>H<11>F<2>N<6>O<2>(M+H): 381,09, encontrado: 381,06.
[1701] Ejemplo 170: Ácido 4-(9,9-difluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico
[1704]
[1706] El ácido 4-(9,9-difluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-pirazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki a partir del intermedio15y ácido 4-(9,9-difluoro-7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,27 (s, 1H), 8,11 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<12>F<2>N<5>O<2>(M+H): 380,10, encontrado: 380,11.
[1707] Ejemplo 171: Ácido 4-(7-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1710]
[1712] Etapa 1
[1713] Una mezcla de 2,7-dibromo-9,9-difluoro-9H-fluoreno (2000 mg, 5,56 mmol), bis(pinacolato)diboro (5646 mg, 22,2 mmol), dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno diclorometano de paladio (II) (679 mg, 0,83 mmol) y acetato de potasio (2903 mg, 29,6 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) se purgó con gas argón durante 15 min y antes se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró completamente y el residuo se disolvió en acetato de etilo (~300 mL) y se lavó con agua (~250 mL x 2). Tras extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (~100 mL x 1), se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-20 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 2,2'-(9,9-difluoro-9H fluoreno-2,7-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano):<1>RNMH (400 MHz, cloroformo-d) δ 8,08 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,60 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 2H), 1,36 (s, 24H). sin masa.
[1714] Etapa 2
[1715] Se preparó una mezcla isomérica de 5-(9,9-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,23-triazol-4-carboxilato se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki a partir del intermedio4y 2,2'-(9,9-difluoro-9H-fluoreno-2,7-diil)bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano): ES/MS m/z: calculado para C<30>H<39>BF<2>N<3>O<5>Si (M+H): 598,27, encontrado: 597,81 y 597,67.
[1716] Etapa 3, Etapa 4 y Etapa 5
[1717] El ácido 4-(7-(1,5-dimetil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-9,9-difluoro-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando 4-bromo-1,5-dimetil-1H-1,23-triazol y la mezcla isomérica de 5-(9,9-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<15>F<2>N<6>O<2>(M+H): 409,12, encontrado: 409,14.
[1718] Ejemplo 172: Ácido 4-(9,9-difluoro-7-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1721]
[1723] El ácido 4-(9,9-difluoro-7-(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando 4-bromo-2-metil-2H-1,23-triazol y la mezcla isomérica de 5-(9,9-difluoro-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 3H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,24 (s, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<19>H<13>F<2>N<6>O<2>(M+H): 395,11, encontrado: 395,03.
[1724] Ejemplo 173: Ácido 4-(6-cloro-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico
[1727]
[1729] Etapa 1
[1730] Se purgó con gas argón una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (1,00 g, 3,5 mmol), 4-clorobenzonitrilo (973 mg, 7,1 mmol), cloruro de bis(acetonitrilo)paladio (II) (92 mg, 0,35 mmol) y óxido de plata (I) (901 mg, 3,9 mmol) en ácido trifluoroacético (35 mL) y dimetilacetamida (1,75 mL). Tras 15 min, se añadió lentamente agua (64 µl) gota a gota a la mezcla mientras se purgaba con argón. Después de 1 min, se mantuvo el matraz herméticamente cerrado y se calentó a 140 °C durante 90 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se filtró a través de una almohadilla de celita y se concentró el filtrado resultante. Después el residuo se disolvió en diclorometano y HCl acuoso, se filtró de nuevo el material insoluble a través de una almohadilla de celita y se separaron las dos capas del filtrado. La fracción orgánica se secó (MgSO<4>), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % de acetato de etilo en hexano para obtener 2-bromo-6-cloro-9H-fluoren-9-ona.
[1731] Etapa 2
[1732] A una solución de 2-bromo-6-cloro-9H-fluoren-9-ona (33 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió trietilborohidruro de litio 1 M (0,34 mL) a -78 °C. Después de 25 min, la mezcla de reacción se apagó con NH<4>Cl acuso saturado. Después se extrajo con acetato de etilo (x 4), se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con salmuera (x 1), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para obtener 2-bromo-6-cloro-9H-fluoren-9-ol crudo, que se utilizó para la siguiente etapa.
[1733] Etapa 3
[1734] Al 2-bromo-6-cloro-9H-fluoren-9-ol crudo se añadieron trietilsilina (0,3 mL) y ácido trifluoroacético (0,3 mL), y la mezcla resultante se agitó a rt durante 1,7 h. Tras la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % de acetato de etilo en hexano para obtener 2-bromo-6-cloro-9H-fluoreno.Etapa 4
[1735] Una mezcla de 2-bromo-6-cloro-9H-fluoreno (27 mg, 0,095 mmol), bis(pinacolato)diboro (29 mg, 0,11 mmol), [1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (7,8 mg, 9,5 µmol), y acetato de potasio (28 mg, 0,29 mmol) en dioxano (1,5 mL) se colocó en un vial de reacción de microondas y se purgó con gas argón. Tras agitar la mezcla resultante a 95 °C durante 2,25 h y enfriarla, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 4). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO<4>), se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100% de acetato de etilo en hexano para obtener 2-(6-cloro-9H-fluoren-2-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano.
[1736] Etapa 5, Etapa 6 y Etapa 7
[1737] El ácido 4-(6-cloro-9-oxo-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando el intermedio4y 2-(6-cloro-9H-fluoren-2-il)-44,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,05 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<16>H<11>ClN<3>O<2>(M+H): 312,05, encontrado: 311,96.
[1738] Ejemplo 174: Ácido 4-(2-(piperidin-4-il)-4'-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxílico
[1739]
[1742] Etapa 1
[1743] Una mezcla de 4-bromo-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (28, 403 mg, 1,45 mmol), 1,4-bis(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno (5, 1,93 g, 5,84 mmol), y paladio (0) tetrakis(trifenilfosfina) (168 mg, 0,15 mmol) en carbonato potásico 2 M (2,9 mL) y 1,4-dioxano (15 mL) en un vial de reacción de microondas de 20 mL se purgó con Ar durante 10 minutos y después se agitó en baño de 110 °C durante 1,25 horas. La mezcla de reacción se disolvió en acetato de etilo (~100 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado al 50 % (x 1) y agua (x 1). Tras extraer las fracciones acuosas con acetato de etilo (~50 mL x 1), se combinaron las fracciones orgánicas, se secaron (MgSO<4>) y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-100 % de acetato de etilo en hexano. El producto parcialmente purificado se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-20 % de acetato de etilo en hexano para obtener 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol: ES/MS m/z: calculado para C<20>H<33>BN<3>O<3>Si (M+H): 402,24, encontrado: 401,96.
[1744] Etapa 2
[1745] Una mezcla de 5-bromo-2-yodobenzaldehído (3,11 g, 10,00 mmol), malonato de dietilo (6,45 g, 40,27 mmol) y carbonato de potasio (5,57 g, 40,30 mmol) en DMF (20 mL) se agitó en un baño a 85 °C durante 18 h. Tras enfriar la mezcla de reacción y diluirla con agua (100 mL), el producto se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 4). Tras lavar los extractos con agua (100 mL x 1), los extractos combinados se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron.
[1746] Después de tratar el residuo con HCl concentrado (25 mL), la mezcla se sometió a reflujo durante 36 h. Tras enfriar la mezcla resultante en frigorífico, se filtró el material insoluble y se lavó con agua. Los sólidos se disolvieron en acetato de etilo (~100 mL), se secaron (MgSO<4>) y se concentraron para obtener ácido 3-(5-bromo-2-yodofenil)pentanodioico crudo: ES/MS m/z: calculado para C<11>H<11>BrIO<4>(M+H): 412,89, encontrado: 412,58.
[1747] Etapa 3
[1748] Una mezcla del ácido 3-(5-bromo-2-yodofenil)pentanodioico crudo anterior en anhídrido acético (~10 mL) se sometió a reflujo en un baño a 155 °C durante 3 h. Tras concentrar la solución resultante, el jarabe restante se coevaporó con tolueno (x 2) y se secó al vacío. El residuo se disolvió en THF (50 ml) y se agitó a temperatura ambiente mientras se añadían tres veces, con un intervalo de unos 15 minutos, soluciones acuosas de NH<3>al 28 % (0,65 ml cada una). La mezcla resultante se agitó a rt durante 7 h. La suspensión resultante se concentró completamente, se coevaporó con tolueno (x 2) y se secó. El residuo se sometió a reflujo con anhídrido acético (15 mL) en baño de 155 °C durante 4 h y se enfrió. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-60 % de acetato de etilo en hexanos para obtener 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidina-2,6-diona:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 3,52 (tt, J = 12,0, 4,1 Hz, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 16,7, 4,1 Hz, 2H).
[1749] Etapa 4
[1750] 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidina-2,6-diona (1,60 g, 4,06 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 0 °C mientras se añadía gota a gota una solución de complejo de borano tetrahidrofurano 1,0 M en THF (10,2 mL). Después de que la mezcla resultante se sometiera a reflujo durante 20 h, se añadió HCl c. (16 mL) a la mezcla y la solución resultante se sometió a reflujo en baño de 105 °C durante 4,5 h. La solución se agitó en baño de hielo mientras se añadía NaOH (sólido) para neutralizar la mezcla. La solución básica resultante se diluyó con un poco de solución de NaHCO<3>y el producto se extrajo con acetato de etilo (~60 mL x 2). Los extractos se lavaron con salmuera (x 1), se combinaron, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron para obtener 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidina como aceite.
[1751] Una solución de la 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidina bruta en metanol (~25 mL) se agitó a 0 °C mientras se añadían Boc<2>O (1078 mg, 4,939 mmol) y trietilamina (0,8 mL, 5,740 mmol). Tras 2 h a 0 °C y a rt durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo antes de lavarlo con agua (x 2). La fracción orgánica resultante se secó (MgSO<4>), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-10 % EA en hexano para obtenertert-butil 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidin-1-carboxilato:<1>RMNH (400 MHz, Cloroformo-d) δ 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,94 - 2,85 (tt, J = 3,4, 12,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 2H), 1,84 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,51 (dd, J =3,8, 12,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
[1752] Etapa 5
[1753] Una mezcla detert-butil 4-(5-bromo-2-yodofenil)piperidin-1-carboxilato (250 mg, 0,63 mmol), 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol (273 mg, 0,68 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (75 mg, 0,06 mmol) y carbonato potásico 2 N (0,6 mL) en dioxano (6 mL) se purgó con gas Ar durante 10 min y se agitó en baño de 110 °C durante 1,5 h. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se secó (MgSO<4>), se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-50 % de acetato de etilo en hexano para obtener 4-(4-bromo-4'-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)piperidin-1-carboxilato de butilo: ES/MS m/z: calculado para C<30>H<41>BrN<4>NaO<3>Si (M+Na): 635,20, encontrado: 635,14.
[1754] Etapa 6
[1755] Una mezcla detert-butil 4-(4-bromo-4'-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)piperidin-1-carboxilato (201 mg, 0.33 mmol), bis(pinacolato)diboro (27, 27 mg, 0,66 mmol), dicloro 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno diclorometano de paladio (II) (116 mg, 0,03 mmol), y acetato de potasio (102 mg, 1,04 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) en un vial de reacción de microondas se purgó con gas Ar durante 15 min antes de calentar la mezcla a 120 °C durante 1,5 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó (MgSO<4>) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-35 % de acetato de etilo en hexano para proporcionar 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4'-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3- triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)piperidina-1-carboxilato: ES/MS m/z: calculado para C<36>H<53>BN<4>NaO<5>Si (M+Na): 683,38, encontrado: 683,35.
[1756] Etapa 7, Etapa 8 y Etapa 9
[1757] El ácido 4-(2-(piperidin-4-il)-4'-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-4-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxílico se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando el intermedio 4 y eltert-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-4'-(2-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-[1,1'-bifenil]-2-il)piperidin-1-carboxilato, seguido de desprotección SEM por HCl e hidrólisis del éster:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,91 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,9 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 2H), 3,21 -3,03 (m, 1H), 2,93 (ddd, J = 16,6, 8,6, 5,2 Hz, 2H), 2,03 (tt, J = 8,6, 3,4 Hz, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<22>H<22>N<7>O<2>(M+H): 416,18, encontrado: 416,14.
[1758] Ejemplo 175: 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
[1761]
[1763] Etapa 1, Etapa 2, Etapa 3 y Etapa 4
[1764] 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo se preparó de forma similar a los procedimientos descritos en el presente documento utilizando el intermedio11y 2,7-dibromo-9H-fluoreno, seguido de una manera similar a los procedimientos generales de desprotección de PMB:<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,07 - 8,02 (m, 3H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<17>N<6>O<2>(M+H): 373,14, encontrado: 373,30.
[1765] Ejemplo 176: 2-morfolinoetil 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxilato
[1768]
[1770] Etapa 1
[1771] A una solución agitada de 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (18 g, 29,4 mmol) en MeOH (36 mL), THF (108 mL) y agua (36 mL) a rt bajo argón se añadió hidróxido de litio monohidratado (3,7 g, 88,18 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se diluyó con agua y se acidificó con solución de HCl 1 N y se agitó durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener el ácido 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico: ES/MS m/z: calculado para C<34>H<29>N<6>O<4>(M+H): 585,23, encontrado: 585,41.
[1772] Etapa 2
[1773] A una solución agitada de ácido 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (3,0 g, 5,14 mmol) en DMF (30 mL) a rt bajo argón se añadió carbonato potásico (1,41 g, 10,3 mmol), seguido de 4-(2-cloroetil)morfolina (1,53 g, 10,3 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo al 80-100 % acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de 2-morfolinoetilo: ES/MS m/z: calculado para C<40>H<40>N<7>O<5>(M+H): 683,31, encontrado: 698,52.
[1774] Etapa 3
[1775] Se calentó a 80 °C durante 16 h una mezcla de 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de 2-morfolinoetilo (3,0 g, 4,3 mmol) en TFA (30 mL). Después, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto se neutralizó con solución de NaHCO3 sat.; el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por Prep-HPLC (método neutro), y la fracción pura se liofilizó para obtener 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de 2-morfolinoetilo:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,49 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,61 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,49-2,33 (m, 4H). ES/MS m/z: calculado para C<24>H<24>N<7>O<3>(M+H): 458,19, encontrado: 458,32.
[1776] Ejemplo 177: 3-morfolinopropil 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxilato
[1778]
[1780] Etapa 1 y Etapa 2
[1781] Se preparó 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de 3- morfolinopropilo de manera similar a los procedimientos delEjemplo 175, etapa 2yetapa 3, utilizando 4-(3-cloropropil)morfolina y ácido 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico, seguido de una manera similar a los procedimientos generales de desprotección con PMB:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6>) δ 15,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,42 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,22 - 2,18 (m, 6H), 1,77 (qn, J = 6,7 Hz, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<25>H<26>N<7>O<3>(M+H): 472,21, encontrado: 472,50.
[1782] Ejemplo 178: 2-((L-valil)oxi)etil 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3- triazol-5-carboxilato
[1783]
[1785] Etapa 1
[1786] A una solución agitada de 5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (11, 5,0 g, 14,74 mmol) en MeOH (10 mL), THF (30 mL) y agua (10 mL) a rt bajo argón se añadió hidróxido de litio monohidratado (1,85 g, 44,24 mmol). Tras agitar la mezcla de reacción a rt durante 5 h, ésta se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con solución de HCl 1N antes de agitar durante 10 min. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para obtener ácido 5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (178-a): ES/MS m/z: calculado para C<11>H<10>BrN<3>NaO<3>(M+H): 333,98, encontrado: 334,10.
[1787] Etapa 2
[1788] A una solución agitada de Boc-L-valina (3,0 g, 13,82 mmol), etano-1,2-diol (1,11 g, 17,96 mmol) en diclorometano (45 mL) a 0 °C bajo argón se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,33 g, 2,76 mmol) seguida de una solución de diciclohexilcarbodiimida (3,69 g, 17,96 mmol) en diclorometano (15 mL). La mezcla resultante se agitó a rt durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo bruto resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-hidroxietil (terc-butoxicarbonil)-L-valinato (178-b):<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,11 (d, 2ZH), 4,77 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,87 (dd, J = 7,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,56 (appt q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
[1789] Etapa 3
[1790] A una solución agitada de ácido 5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (178-a, 2,55 g, 8,17 mmol), 2-hidroxietil (terc-butoxicarbonil)-L-valinato (178-b, 2,77 g, 10,62 mmol) en diclorometano (37,5 mL) a 0 °C bajo argón se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,2 g, 1,63 mmol) seguida de una solución de diciclohexilcarbodiimida (2,18 g, 10,62 mmol) en diclorometano (12,5 mL). La mezcla se agitó a rt durante 16 h. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-60% de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-(((terc-butoxicarbonil)-L-valil)oxi)5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<23>H<32>BrN<4>O<7>(M+H): 555,15, encontrado: 555,34.Etapa 4
[1791] 2-(((terc-butoxicarbonil)-L-valil)oxi)etil 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato se preparó de forma similar a los procedimientos generales de la reacción de Suzuki utilizando 2-(4-metoxibencil)-4-(7-(4 ,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol y 2-(((terc-butoxicarbonil)-L-valil)oxi)5-bromo-2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo: ES/MS m/z: calculado para C<46>H<49>N<7>NaO<8>(M+Na): 850,35, encontrado: 850,86.
[1792] Etapa 5
[1793] Se agitó a 70 °C durante 48 h una mezcla de 2-((terc-butoxicarbonil)-L-valil)oxi)2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4,5 g, 5,44 mmol) en ácido trifluoroacético (45 mL). Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó por Prep-HPLC y las fracciones puras combinadas se liofilizaron para obtener 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de 2-((L-valil)oxi)etilo:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,07 - 8,03 (m, 3H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,55 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,92 (m, 1H), 2,05 (h, J = 6,8 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H). ES/MS m/z: calculado para C<25>H<26>N<7>O<4>(M+H): 488,20, encontrado: 488,39.
[1794] Ejemplo 179: 2-(fosfonooxi)etil 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H- 1,2,3-triazol-5-carboxilato
[1797]
[1799] Etapa 1
[1800] A una solución agitada de hidrogenofosfato de dibencilo (117, 20 g, 71,94 mmol), 2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etan-1-ol (15,22 g, 86,33 mmol) en THF (200 mL) a 0 °C bajo argón se añadió trifenilfosfina (28,27 g, 107,91 mmol), seguida de azadicarboxilato de dietilo (18,83 g, 107,91 mmol). La mezcla resultante se agitó a rt durante 5 h. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-10 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener fosfato de dibencilo (2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etilo): ES/MS m/z: calculado para C<22>H<34>O<5>PSi (M+H): 437,19, encontrado: 437,34.
[1801] Etapa 2
[1802] A una solución agitada de fosfato de dibencilo (2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etilo) (23 g, 52,75 mmol) en MeOH (230 mL) a rt bajo argón se añadió Dowex-50W. La mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo. El compuesto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-2 % de MeOH en diclorometano para obtener dibencil (2-hidroxietil) fosfato: ES/MS m/z: calculado para C<16>H<20>O<5>P (M+H): 323,10, encontrado: 323,24.
[1803] Etapa 3
[1804] A una solución agitada de dibencil (2-hidroxietil) fosfato (5 g, 15,52 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C bajo argón se añadió NEt<3>(3,23 mL, 23,28 mmol), seguido de MsCl (2,13 g, 18,63 mmol). Tras agitar la mezcla a rt durante 5 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>)<,>y se concentró a presión reducida para obtener 2-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)metanosulfonato de etilo crudo, que se utilizó directamente para el paso siguiente sin más purificación: ES/MS m/z: calculado para C<17>H<22>O<7>PS (M+H): 401,08, encontrado: 401,27.
[1805] Etapa 4
[1806] A una mezcla agitada de ácido 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (4 g, 6,84 mmol) y carbonato potásico (1,41 g, 10,26 mmol) en DMF (40 mL) a 0 °C bajo argón se añadió 2-((bis(benzoiloxi)fosforil)oxi)metanosulfonato de etilo (3,28 g 8,21 mmol). Tras agitar la mezcla durante 14 h a 50 °C, la mezcla de reacción se diluyó con agua helada y el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-60 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-((bis(benzoiloxi)fosforil)oxi)etil 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato: ES/MS m/z: calculado para C<50>H<46>N<6>O<8>P (M+H): 889,31, encontrado: 889,77.
[1807] Etapa 5
[1808] Una mezcla de 2-((bis(benziloxi)fosforil)oxi)etil 2-(4-metoxibenzil)-5-(7-(2-(4-metoxibenzil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (11,5 g, 12.94 mmol) en ácido trifluoroacético (45 mL) se agitó a 70 °C durante 20 h. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo bruto se purificó por Prep-HPLC para obtener 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de 2-(fosfonoxi)etilo:<1>RMNH (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 - 7,97 (m, 3H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,36 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,03 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<20>H<18>N<6>O<6>P (M+H): 469,10, encontrado: 469,16.
[1809] Ejemplo 180: 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de (((2-(fosfonooxi)etoxi)carbonil)oxi)metilo
[1812]
[1815] Etapa 1
[1816] A una solución agitada de (2-hidroxietil) fosfato de dibencilo (5 g, 15,52 mmol) y piridina (2,5 mL, 31,04 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0 °C bajo argón se añadió clorometil carbonocloridato (2,97 g, 23,29 mmol). Tras agitar la mezcla a rt durante 6 h, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida para obtener 2-((bis(benzoiloxi)fosforil)oxi)carbonato de etilo (clorometil) crudo, que se utilizó directamente para el paso siguiente sin más purificación: ES/MS m/z: calculado para C<18>H<21>ClO<7>P (M+H): 415,07, encontrado: 415,31.
[1817] Etapa 2
[1818] A una solución agitada de ácido 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (5,0 g, 8,56 mmol) y carbonato potásico (1,77 g, 12,84 mmol) en DMF (50 mL) a 0 °C bajo argón se añadió 2-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)carbonato de (clorometil) etilo (,25 g, 10,27 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante 18 h. Tras diluir la mezcla de reacción con agua helada, el producto se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (Na<2>SO<4>) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo 0-1 % MeOH en diclorometano para obtener 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de (((2-(fosfonooxi)etoxi)carbonil)oxi)metilo: ES/MS m/z: calculado para C<52>H<48>N<6>O<11>P (M+H): 963,31, encontrado: 963,39.
[1819] Etapa 3
[1820] Una mezcla de 2-(4-metoxibencil)-5-(7-(2-(4-metoxibencil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-2H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de (((2-((bis(benciloxi)fosforil)oxi)etoxi)carbonil)oxi)metilo (5,5 g, 5,71 mmol) en ácido trifluoroacético (55 mL) se agitó a 70 °C durante 20 h. Tras concentrar la mezcla de reacción a presión reducida, el residuo bruto se purificó por Prep-HPLC para obtener 4-(7-(1H-1,2,3-triazol-4-il)-9H-fluoren-2-il)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de (((2-(fosfonooxi)etoxi)carbonil)oxi)metilo:<1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,42 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,32 (m, 2H), 4,08 (s, 2H), 4,01 (m, 2H). ES/MS m/z: calculado para C<22>H<20>N<6>O<9>P (M+H): 543,10, encontrado: 543,40.
[1821] Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar a los procedimientos representativos de reacción de Suzuki, desprotecciones SEM o PMB descritos anteriormente, e hidrólisis de ésteres utilizando los intermediarios de bromuro mencionados anteriormente,18o20con boronatos disponibles en el mercado:
[1822] Ejemplo 182: Ácido 3-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
[1825]
[1828] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,6, 4,6, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,9 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>ClFN<2>O<2>(M+H): 241,02, encontrado: 241,02.
[1829] Ejemplo 183: Ácido 3-(3,5-diclorofenil)-1H-pirazol-4-carboxílico
[1832]
[1835] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) δ 8,21 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 2,0 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>Cl<2>N<2>O<2>(M+H): 256,99, encontrado: 257,03.
[1836] Ejemplo 184: Ácido 4-(3-cloro-4-fluorofenil)-1H-imidazol-5-carboxílico
[1837]
[1840] <1>RMNH (400 MHz, metanol-d4) 8,12 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,6, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 9,2, 8,7 Hz, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>ClFN<2>O<2>(M+H): 241,02, encontrado: 240,94.
[1841] Ejemplo 185: Ácido 4-(3,5-diclorofenil)-1H-imidazol-5-carboxílico
[1844]
[1847] <1>H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 8,03 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,31 (s, 1H). ES/MS m/z: calculado para C<10>H<7>Cl<2>N<2>O<2>(M+H): 256,99, encontrado: 257,03.
[1848] Ensayos biológicos
[1849] Ensayo biológico 1: Ensayos bioquímicos celulares
[1850] Materiales
[1851] La oxidasa de glicolato (GO) se generó en Gilead utilizando la secuencia HAO1 de Jones et al., 2000 (J. Biol. Chem.275. 12590-12597). El kit de ensayo de peróxido de hidrógeno/peroxidasa rojo Amplex® (n.º de catálogo A22188) se adquirió en Thermo Fisher (Waltham, MA). El ácido glicólico (n.º de catálogo 124737) y el Tris 1M, pH 7,8 (n.º de catálogo T2569-1L) procedían de Sigma (St. Louis, MO), el Tween-20 al 10 % (n.º de catálogo 51-12-02) era de SeraCare (Milford, MA), la BSA al 2 % (n.º de catálogo BSA-1000) era de Rockland Immunochemicals (Pottstown, PA) y la placa negra de 384 pocillos de baja unión (n.º de catálogo 3860) era de Corning (Sunnyvale, CA).
[1852] Métodos
[1853] 1. Ensayo bioquímico GO
[1854] La reacción bioquímica enzimática GO se realizó en una placa negra de 384 pocillos de baja unión en un volumen total de 25 µl. La mezcla de reacción contenía 5 nM de GO, 100 µM de glicolato, 0,1 U/mL de HRP, 50 µM de Amplex Red y compuestos de prueba diluidos en serie 1:3 en un tampón que contenía 50 mM de Tris pH 7,8, 0,0025 % de Tween-20 y 0,02 % de BSA. Veinticinco nanolitros de 1000X de compuestos de prueba se colocaron previamente en una placa de 384 pocillos de baja unión mediante el manipulador de líquidos Echo 555 (Labcyte Inc., San Jose, CA) con una concentración final inicial de 10 µM, seguido de la adición de 5 µL/pocillo de 25 nM de GO (5X de 5 nM de concentración final) y se incubaron durante 15 min. Se añadieron 10 microlitros de 2,5X de 0,1 U/mL de concentración final de HRP a cada pocillo, seguidos de la adición de 10 µL de 2,5X de 100 µM de concentración final de sustrato de glicolato y de 2,5X de 50 µM de concentración final de Amplex Red. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras lo cual se procedió a la lectura de las placas mediante el lector de placas EnVision (Perkin Elmer, San Jose, CA) con excitación a 570 nm y emisión a 585 nm. Los pocillos con DMSO se utilizaron como controles negativos (como inhibición del 0 %) mientras que los pocillos sin enzimas GO se utilizaron como controles positivos (como inhibición del 100 %). El % de inhibición se calcula como 100% x (Bueno-Negativo)/(Positivo-Negativo)2. Ensayo de contrapantalla HRP
[1855] El ensayo de contrapantalla de la HRP se realizó en paralelo con el ensayo bioquímico de la GO para excluir compuestos que pudieran inhibir directamente la HRP pero que no tuvieran efecto en la inhibición de la GO. Veinticinco nanolitros del mismo conjunto de compuestos de prueba 1000X se colocaron previamente en una placa de 384 pocillos de baja unión como se ha descrito anteriormente en el ensayo bioquímico GO, seguido de la adición de 10 µL de 2,5X 0,1 U/mL de concentración final de HRP en un tampón que contenía 50 mM de Tris pH 7,8, 0,0025 % de Tween, 0,02 % de BSA, y se incubaron durante 15 min. A continuación, se añadieron a cada pocillo 15 µL de 1,67 X 50 µM de concentración final de rojo Amplex y 1,67X 10 µM de concentración final de H<2>O<2>. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 20 min. Al final de la incubación, las placas se leyeron mediante Envision con excitación a 570 nm y emisión a 585 nm. Los pocillos con DMSO se utilizaron como controles negativos (como inhibición del 0 %) mientras que los pocillos sin enzimas HR se utilizaron como controles positivos (como inhibición del 100 %). El % de inhibición se calculó como se ha descrito anteriormente.
[1856] Ensayos basados en células GO
[1857] 1. Ensayo basado en células de transfección transitoria GO
[1858] Materiales
[1859] El ADN del plásmido HAO1 se generó mediante la clonación por PCR del ADNc HAO1 (Jones et al., 2000) en el vector pcDNA3.1 (+)-neomicina por LakePharma (Belmont, CA). Los reactivos de transfección FuGENE 6 (n.º de catálogo E2692) se adquirieron a Promega (Madison, WI). La línea celular CHO-K1 (n.º de catálogo ATCC CCL-61) y el medio F-12K (n.º de catálogo 30-2004) se obtuvieron de ATCC (Manassas, VA). El medio de suero reducido OptiMEM I (n.º de catálogo 31985-070) procedía de Gibco/Life Technologies (Grand Island, NY). El suero fetal bovino (FBS) (n.º de catálogo SH30071.03) era de HyClone (Logan, Utanh), y la penicilina/estreptomicina/glutamina 100X (n.º de catálogo 30-009-Cl) era de Corning (Fremont, CA). Las placas de cultivo de tejidos negras de 384 pocillos (n.º de catálogo 781086) se adquirieron a Greiner Bio-One (Monroe, NC).
[1860] Métodos
[1861] La transfección transitoria se realizó mezclando 3 partes de reactivo FuGENE 6 en µl con una parte de ADN de plásmido HAO1 o ADN de control de vector en µg en medio de suero reducido OptiMEM I y se incubó a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se mezcló con células CHO-K1 y se distribuyó a 45 µl/pocillo con 0,025 µg de ADN del plásmido HAO1, 0,075 µl de FuGENE 6 y 4000 células en medio F-12K más 10 % de FBS. Las células se incubaron durante 48 horas a 37<o>C para que se expresara la GO. A continuación, se retiraron los medios de cultivo celular y se sustituyeron por 25 µl de compuestos de ensayo diluidos en serie 1:3 con una concentración inicial de 1 µM, y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a cada pocillo 25 µl de tampón de reacción (50mM Tris pH 7,8, 0,0025 % Tween y 0,02 % BSA) que contenía HRP (concentración final de 0,1 U/mL), 300 µM de glicolato y 50 µM de Amplex Red. La reacción se mezcló y se incubó a temperatura ambiente durante 20 minutos, tras lo cual se procedió a la lectura de las placas mediante el lector de placas EnVision, tal como se ha descrito anteriormente. Los pocillos con DMSO se utilizaron como control negativo (inhibición del 0 %) mientras que los pocillos con transfección de ADN vectorial de control se utilizaron como controles positivos (como inhibición del 100 %). El % de inhibición se calculó como se ha descrito anteriormente.
[1862] 2. Ensayo basado en células clónicas estables GO
[1863] Materiales
[1864] Los reactivos y los medios de cultivo tisular para la transfección transitoria se describieron en la sección de ensayos de transfección transitoria. El anticuerpo anti-HAO1 de conejo (n.º de catálogo ab93137) se adquirió a Abcam (Cambridge, MA) y el IgG anti-conejo (H+L), fragmento F(ab')<2>, conjugado con Alexa Fluor<®>555 (n.º de catálogo 4413) se obtuvo de Cell Signaling Technology (Danvers, MA).
[1865] Métodos
[1866] 1) Generación de clones estables CHO-K1-HAO1
[1867] Los clones estables de GO se generaron en casa realizando una transfección transitoria masiva del ADN del plásmido GO en células CHO-K1 y se incubaron durante 48 horas como se ha descrito anteriormente. A continuación, se tripsinaron las células y se añadieron 2000 células/200 µl al pocillo A1, seguidas de diluciones en serie 1:2 hasta A2 y hasta A12 para placas de cultivo de tejidos de 1096 pocillos. Las células de A1-A12 se diluyeron de nuevo en serie 1:2 hasta H1-H12 y se incubaron durante dos semanas en medio F-12K con un 10 % de FBS suplementado con G418 a 500 µg/mL. Cada placa se supervisó al microscopio para detectar la formación de colonias. Se recogieron 28 colonias individuales y se expandieron para comprobar la expresión de GO.
[1868] Inmunocitoquímica para la tinción intracelular de GO
[1869] La tinción intracelular de GO se realizó fijando primero las células con 50 µl/pocillo de formaldehído al 4 % en PBS en una placa de 384 pocillos durante 30 min a temperatura ambiente, seguido de 3 lavados con 80 µl/pocillo de tampón de lavado (PBS con 0,05 % de Tween-20). A continuación, las células se permeabilizaron con 50 µl/pocillo de Tritón al 0,1 % en PBS durante 30 minutos, se lavaron 3 veces y se bloquearon durante 1 hora con 50 µl/pocillo de BSA al 3 % en PBS con Tween-20 al 0,05 %. Las células se lavaron de nuevo 3 veces y se añadieron a cada pocillo 50 µl de GO antihumano de conejo en diluciones 1:100 en PBS con 1 % de BSA y 0,05 % de Tween-20 y se incubaron durante la noche a 4<o>C. Las células se lavaron 4 veces con 15 min de incubación entre cada lavado, seguido de la adición a cada pocillo de 40 µl de fragmentos F(ab')2 de IgG de conejo (H+L) conjugada con Alexa Fluor 555 en dilución 1:250 y Hoechst en dilución 1:500 en BSA al 1 % y Tween-20 al 0,05 %. Las placas se incubaron durante 160 minutos a temperatura ambiente y se lavaron cuatro veces al final de la incubación. Se añadieron 60 microlitros de PBS a cada pocillo y se examinaron las imágenes celulares con el lector Arrayscan XTI HCS de Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA).
[1870] 2) Ensayo celular de actividad enzimática GO del clon estable 2D2
[1871] Se prepararon placas de cultivo tisular de 384 pocillos con 25 nL de compuesto de ensayo por pocillo y, a continuación, se dispensaron 5000 células/pocillo/25 µL de clon 2D2 en tampón de reacción (50mM Tris pH 7,8, 0,0025 % Tween y 0,02 % BSA) en todos los pocillos excepto en la columna 22, donde se añadieron 5000 células/pocillo/25 µL de control vectorial clon 1A1. Los compuestos de ensayo se incubaron con las células durante 1 hora a temperatura ambiente, tras lo cual se añadieron 25 µl de tampón de reacción (50mM Tris pH 7,8, 0,0025 % Tween y 0,02 % BSA) que contenía HRP (concentración final de 0,1 U/mL), 160 µM de glicolato y 50 µM de rojo Amplex. La reacción se mezcló y se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente y se midió la fluorescencia del producto resorufina descrito anteriormente. Los pocillos con 2D2 y DMSO se utilizaron como control negativo (inhibición del 0 %) mientras que los pocillos con el clon de control del vector 1A1 se utilizaron como controles positivos (como inhibición del 100 %). El porcentaje de inhibición se calculó como se ha descrito anteriormente (Tabla 2).
[1872] Tabla 2.
[1874]
[1875]
[1876]
[1877]
[1879] Ensayo biológico 2: Estudios de biodisponibilidad oral y PK
[1880] Se formuló una dosis oral del ejemplo 2 en una solución estéril de 50 % de agua, 37,5 % de PEG 300 y 12,5 % de DMSO a 1,0 mg/mL. El grupo de dosificación estaba formado por tres ratas macho Sprague Dawley en ayunas. En el momento de la dosificación, los animales pesaban entre 0,26 y 0,27 kg. Para el grupo de dosificación oral, la dosis formulada se administró por sonda oral a 5,0 ml/kg para una dosis de 5,0 mg/kg. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo.
[1881] Tabla 3.
[1883]
[1885] La Tabla 3 muestra los parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios del Ejemplo 2 tras una dosis PO del Ejemplo 2 a 5 mg/kg en ratas SD (media ± SD, n=3). La Tabla 4 muestra los parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios del Ejemplo 68 tras una dosis PO del Ejemplo 2 a 5 mg/kg en ratas SD (media ± SD, n=3). Como se muestra en las tablas 4 y 5, el AUC<inf>del ejemplo 2 fue de 1600 ± 280 nM-h y el C<max>fue de 2390 ± 246 nM. El AUC<inf>del ejemplo 68 fue de 3250 ± 242 nM-h y la C<max>fue de 2270 ± 171 nM. La biodisponibilidad del ejemplo 68 se estimó en un 19,0 % ± 1,4 %.
[1886] Tabla 4.
[1888]
[1890] Tabla 5.
[1892]
[1893]
[1895] El aclaramiento sistémico aparente para el Ejemplo 68 (CL = 0,95 ± 0,09 L/hr/kg) fue bajo en relación con el flujo sanguíneo hepático en ratas (CL = 4,0 L/hr/kg). El volumen de distribución (V<ss>= 0,44 ± 0,06 L/kg) fue menor que el volumen de agua corporal total (0,7 L/kg). El t<1/2>terminal del ejemplo 68 fue de 1,02 ± 0,06 h y el tiempo de residencia medio (TRM) fue de 0,47 ± 0,02 h. La biodisponibilidad oral (%F) se estimó en un 2,3 % ± 0,3 %. Véase la Tabla 7, la Tabla 8 y la Figura 2.
[1896] Tabla 7.Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios del Ejemplo 68 tras una infusión IV de 30 minutos a 1 m /k en ratas SD media ± DE n=3.
[1898]
[1900] Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos plasmáticos medios del Ejemplo 68 tras una dosis PO a 5 mg/kg en ratas SD media ± DE n=3.
[1902]
[1904] El Ejemplo 168 o el Ejemplo 175 se formularon en una solución estéril de 15 % de N-metil-2-pirrolidona, 55 % de PEG y 30 % de agua para administración oral o intravenosa. El grupo de dosificación estaba formado por tres ratas SD macho en ayunas o tres perros beagle macho en ayunas. En el momento de la dosificación, las ratas pesaban entre 0,2 y 0,3 kg, y los perros entre 10,72 y 10,82 kg. Para el grupo de dosificación oral, la dosis formulada se administróvíagavación oral a 5,0 ml/kg para una dosis de 5,0 mg/kg o 5,4 mg/kg. Para el grupo de dosificación intravenosa, la dosis formulada fue de 1,00 mg/kg. Se realizó un análisis farmacocinético no compartimental de los datos de concentración plasmática-tiempo. Los datos de estos estudios se muestran en las figuras 3 y 4.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES
1. Compuesto de fórmula III:
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:
R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
cada R<3>es independientemente arilo, heteroarilo o heterociclilo, donde cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<6>;
cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)Rª, -OC(O)ORª, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que solo un R<4>sea heterociclilo;
cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
cada R<6>es independientemente ciano, halo, -C(O)R<7>, -C(O)OR<7>, -C(O)NR<7>R<8>, -S(O)<2>NR<7>R<8>, -NR<7>C(O)R<8>, -OR<7>, C<1-4>alquilo, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo,-OC<1-4>haloalquilo, fenilo, heterocíclilo o heteroarilo; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres C<1-4>alquilo, -C(O)OH o C<1-4>haloalquilo;
R<7>y R<8>son cada uno independientemente hidrógeno, C<1-4>alquilo, fenilo o piridilo, o R<7>y R<8>junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo;
cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IV:
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptables, en el que:
R<2>es hidrógeno, -(CH<2>CH<2>O)<1-9>CH<2>CH<2>OCH<3>, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, cicloalquilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>;
cada R<4>es independientemente halo, hidroxi, -OC<1-6>alquilo, -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, -OC(O)Rª, -OC(O)ORª, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; en los que cada uno está opcionalmente sustituido por uno a tres R<5>; siempre que sólo un R<4>sea heterociclilo;
cada R<5>es independientemente ciano, halo, C<1-4>alquilo, hidroxi, -OC<1-4>alquilo, C<1-4>haloalquilo, o -OC<1-4>haloalquilo;
cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>, -NHC<1-6>alquilo, -N(C<1-6>alquilo)<2>, o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
cada R<b>es independientemente hidrógeno o C<1-4>alquilo.
3. Compuesto de la reivindicación 2, en el que:
R<2>es hidrógeno, C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por uno a tres R<4>, o cicloalquilo;
cada R<4>es independientemente -OC<1-6>alquilo, -OC(O)Rª, -OC(O)OR<a>, -OP(O)(OR<b>)<2>, o heterociclilo monocíclico; cada R<a>es independientemente C<1-6>alquilo opcionalmente sustituido por -NH<2>o -OP(O)(OR<b>)<2>; y
R<b>es hidrógeno.
4. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura:
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptables.
5. Compuesto según la reivindicación 2, que tiene la estructura:
o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptables.
6. Composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o análogo deuterado del mismo farmacéuticamente aceptables, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de la reivindicación 6 para su uso en un método para el tratamiento de la hiperoxaluria primaria de tipo 1.
8. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de la reivindicación 6 para su uso en un método para el tratamiento de los formadores recurrentes de cálculos renales.
9. Compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 o una composición de la reivindicación 6 para su uso en un método de inhibición de la producción de glioxilato y/o oxalato, y/o de inhibición de la oxidasa de glicolato (GO).
10. Compuesto para uso o composición para uso de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el método de tratamiento comprende además la administración de un agente terapéutico adicional seleccionado de entre un inhibidor de la cristalización del oxalato cálcico, un inhibidor de la enzima degradadora del oxalato, SiRNA, oxazima, lumasiran, nedosiran, oxabato o reloxaliasa.
11. Compuesto para uso o composición para uso de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el método de tratamiento comprende además la administración de un agente terapéutico adicional y el agente terapéutico adicional es un inhibidor de SGLT2.
12. Compuesto para uso o composición para uso de la reivindicación 11, en el que el inhibidor de SGL2 es dapagliflozina, ertugliflozina, luseogliflozina, canagliflozina, tofogliflozina, ipragliflozina, ipragliflozina, empagliflozina o citrato potásico.
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