ES3062804T3 - Ph-triggered therapeutic wound dressing - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un apósito funcional para heridas que proporciona sustancias que favorecen la cicatrización, según el estado de la herida. En particular, en caso de infección, frecuentemente asociada a heridas de difícil cicatrización, como las crónicas, se aplica una sustancia terapéutica, mientras que en otros casos no se aplica ninguna. El apósito se utiliza en la cicatrización húmeda y contiene una sustancia capaz de absorber el exudado de la herida y mantenerla húmeda. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Apósito terapéutico activado por pH

[0003] La invención se refiere a un apósito funcional que es capaz de proporcionar sustancias que apoyan la cicatrización de una herida dependiendo del estado de la herida. En particular, en caso de una infección que se asocia frecuentemente con heridas que cicatrizan mal tales como heridas crónicas, se proporciona una sustancia terapéutica a la herida, mientras que en otros casos no se proporciona sustancia terapéutica alguna. El presente apósito se puede utilizar en la curación de heridas húmedas y contiene una sustancia capaz de absorber el exudado de la herida y proporcionar humedad a la herida.

[0004] Una herida puede considerarse como una separación de la contigüidad de los tejidos de la piel, en donde esto puede combinarse con una pérdida de sustancia.

[0005] La cicatrización de heridas se basa en la capacidad de la piel de regenerar tejidos tales como el tejido epitelial, el tejido conjuntivo y el tejido de soporte. La regeneración de tejido es un complejo proceso de actividades celulares que se solapan entre sí, en donde dichas actividades celulares fomentan el proceso de cicatrización paso a paso. Una acumulación de exudado de una herida, que puede contener, entre otros, sangre, proteínas, residuos de células, microorganismos y leucocitos, puede fomentar el crecimiento de bacterias.

[0006] Se informa que, como cualquier reacción química, el metabolismo durante la cicatrización de heridas depende de valores de pH óptimos y el pH de la herida se considera un papel importante en las intervenciones terapéuticas en la cicatrización de heridas. El pH de la herida afecta, entre otras cosas, los siguientes procesos durante la cicatrización, tales como la liberación de oxígeno, la angiogénesis, la actividad de la proteasa y la toxicidad bacteriana. Con referencia a Shula VK, et al.: "Evaluation of pH measurement as a method of wound assessment", J. Wound Care, 2007; 16(7), pp.

[0007] 291-294, se considera que un valor de pH ligeramente ácido de aproximadamente 5,5, correspondiente al valor de pH de la superficie externa de la piel, fomenta la perfusión de oxígeno, reduce la presencia de bacterias, reduce la actividad proteolítica de las proteasas y potencia el crecimiento de fibroblastos.

[0008] La piel herida expuesta a la hipodermis subyacente con un pH sustancialmente equivalente al pH interno del cuerpo (7,0 a 9,0) y productos de desecho de bacterias tales como amoníaco o toxinas pueden contribuir a la elevación del nivel de pH de la herida a niveles alcalinos. Las heridas que cicatrizan mal o que no cicatrizan tales como, por ejemplo, las heridas crónicas, tienen un entorno de la herida alcalino elevado con un pH registrado en el intervalo de 7,1 a 8,2.

[0009] Teniendo en cuenta lo anterior y con el fin de mejorar la cicatrización de la herida mediante una manipulación o un tratamiento adecuado, se debe detectar el estado de la herida con respecto al grado de infecciones, cuanto antes mejor. El documento WO 2013/03771 A1 se refiere a composiciones tópicas sensibles al pH que comprenden un antibiótico o un antibiótico y un indicador del pH y dispositivos que comprenden composiciones de este tipo. Se describe que las composiciones sensibles al pH son sustancialmente estables bajo un pH básico y neutro tal como el pH fisiológico normal, pero se degradan bajo un pH ácido (formación de CO<2>) para liberar el antibiótico contenido en ellas, es decir, la liberación del antibiótico se desencadena por la producción de CO<2>del microorganismo en el sitio de la herida, que forma ácido carbónico y reduce el pH y, por lo tanto, da como resultado la ruptura del componente sensible al pH.

[0010] El documento WO 02/47737 A describe un material de apósito en capas que comprende una capa de hidrogel orientada hacia la herida y una capa de barrera que comprende un material sensible al pH que es sustancialmente insoluble en agua a 25 °C en condiciones ácidas, pero sustancialmente hidrosoluble a 25 °C en condiciones neutras o alcalinas. Por lo tanto, era un objeto de la presente invención superar las desventajas anteriores.

[0011] Por lo tanto, todavía existe una necesidad de apósitos capaces de mantener la herida húmeda, pero simultáneamente absorber líquido, tal como exudado de la herida, en donde el apósito permite, además, la provisión de sustancias curativas de la herida, tal como una sustancia terapéutica, dependiendo de la condición de la herida.

[0012] En particular, era un objeto de la presente invención proporcionar un apósito con propiedades de modulación de la humedad. Especialmente, el apósito no solo debe proporcionar humedad a la herida para mantenerla húmeda, sino también absorber (eliminar) el exudado producido en la herida que inhibe el proceso de cicatrización. Además, el apósito debe permitir la provisión de sustancias cicatrizantes de la herida dependiendo del estado de la herida, es decir, en el caso de que la cicatrización de la herida esté avanzando tal como se desea, no debe haber provisión alguna de sustancias cicatrizantes de heridas. Si, por el contrario, el proceso de curación falla o se detiene, por ejemplo debido a una infección, se debe proporcionar a la herida sustancias cicatrizantes tal como una sustancia terapéutica. En este sentido, debe asegurarse que la liberación de la sustancia terapéutica se desencadene por compuestos de una herida infectada y mal cicatrizada y no por compuestos del propio apósito. Además, el apósito debe mantener su integridad en condiciones de esterilización comunes tales como las condiciones en las que se lleva a cabo la esterilización por radiación.

[0013] Sumario

[0014] La presente invención ha resuelto inesperadamente los objetivos anteriores mediante un apósito, que comprende a) una capa de hidrogel orientada hacia la herida,

[0015] b) una capa que comprende un polímero sensible al pH, y

[0016] c) uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos c) está colocado en o sobre la capa b),

[0017] en donde la solubilidad del polímero sensible al pH a un valor de pH de 4 es menor que a un valor de pH de 8, y en donde una o más sustancias terapéuticas es o son una sustancia antimicrobiana.

[0018] Un objeto adicional de la presente invención es un método para preparar una capa que comprende un polímero sensible al pH y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en el que cada uno de los compartimientos está incrustado en la capa que comprende polímero sensible al pH, en donde el método comprende las etapas de

[0019] (i) proporcionar una capa que comprende un polímero sensible al pH y que tiene uno o más rebajes,

[0020] (ii) añadir una solución que comprende un soporte precursor y una o más sustancias terapéuticas en el o los rebajes de la capa de la etapa (i), y

[0021] (iii) endurecer el soporte.

[0022] También se describe, pero no se reivindica, un método para preparar un apósito de acuerdo con la invención, en donde el método comprende las etapas de

[0023] (i) proporcionar una capa a) de acuerdo con la presente invención

[0024] (ii) aplicar la capa b) y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos está incrustado en la capa b) sobre la capa a), en donde el compartimiento está incrustado en la superficie de la capa b) que está enfrentada a la superficie que está en contacto con la capa a)

[0025] (iii) aplicar opcionalmente una capa de respaldo sobre la superficie de la capa b) en la que está incrustado cada uno de los compartimientos.

[0026] Adicionalmente, el objeto de la presente invención es el uso de un compartimiento que comprende un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde dicho compartimiento está colocado en o sobre un polímero sensible al pH como un recipiente para proporcionar una o más sustancias terapéuticas a una herida infectada.

[0027] Finalmente, también se describe, pero no se reivindica, una sustancia terapéutica para uso en el tratamiento de una infección en una herida, en donde la sustancia terapéutica está contenida en un soporte comprendido por uno o más compartimientos, en donde cada uno de los compartimientos está colocado en o sobre una capa que comprende un polímero sensible al pH.

[0028] Descripción detallada de la invención

[0029] Los componentes (a) a (c) del apósito de acuerdo con la presente invención se describen en lo que sigue.

[0030] El presente apósito comprende una capa de hidrogel orientada hacia la herida.

[0031] En una realización preferida, la capa de hidrogel que orientada hacia la herida es la capa de contacto con la herida, es decir, la capa de hidrogel es la capa más externa del presente apósito que está en contacto directo con el sitio de la herida.

[0032] En línea con la presente solicitud, un hidrogel se refiere a un material polimérico sintético o natural, preferiblemente un material polimérico sintético o natural hidrófilo, que es capaz de la formación de gel dentro de un líquido, preferiblemente agua. El material polimérico sintético o natural puede considerarse como una matriz o matriz de hidrogel.

[0033] El hidrogel seleccionado comprendido en la presente composición puede estar basado preferiblemente en material polimérico natural seleccionado de almidón, dextrano, agarosa, pectina, alginato, quitosano, ácido hialurónico, gellan, polipéptido y celulosa. Opcionalmente, el material polimérico natural puede procesarse adicionalmente, por ejemplo mediante derivación química tal como la formación de ésteres y éteres o sales farmacéuticamente aceptables.

[0034] El almidón es un polisacárido que contiene un gran número de unidades de α-D-glucosa que están unidas mediante enlaces glicosídicos. El almidón puede ser producido por la mayoría de las plantas y utilizado como almacenamiento de energía. El almidón se considera insoluble en agua fría (23 °C), pero es capaz de hincharse exotérmicamente al unir físicamente una cantidad de agua mayor que su propio peso.

[0035] El dextrano es un polisacárido ramificado complejo que contiene solo unidades de glucosa, en donde las cadenas tienen diferentes pesos moleculares medios numéricos de 10.000 a 50.000.000 Dalton determinados por cromatografía de permeación en gel. La cadena lineal consiste en moléculas de glucosa que están unidas por enlaces glicosídicos α-1,6, mientras que las ramificaciones comienzan a partir de enlaces α-1,3. Al entrar en contacto con el agua, el dextrano forma líquidos muy viscosos (geles).

[0036] La agarosa es un polisacárido que tiene un peso molecular de aproximadamente 120,000 Dalton que puede obtenerse mediante la extracción de determinadas formas de algas rojas. La cadena es lineal y está formada por unidades repetitivas de agarobiosa, en donde la agarobiosa a su vez es un disacárido formado por D-galactosa y 3,6-anhidro-L-galactopiranosa unidas por enlaces glicosídicos α-(1→3) y β-(1→4). La agarosa puede ser un sólido blanco, preferiblemente un polvo, que es capaz de disolverse sustancialmente por completo en agua a una temperatura de 80 a 100 °C y forma un gel cuando se enfría.

[0037] La pectina es un polisacárido estructural vegetal que se puede obtener de plantas tales como los frutos cítricos. La pectina es un polisacárido (más exactamente un poliurónido) que contiene principalmente unidades de ácido D-galacturónico unidas glicosídicamente en α - 1,6. Todos, solo una parte o ninguno de los residuos carboxi del ácido galacturónico en la pectina pueden estar presentes en una forma esterificada, por ejemplo, tal como éster metílico o etílico.

[0038] El alginato es un polisacárido que contiene bloques homopoliméricos de β-D-manuronato y α-L-guluronato (G) unidos (1-4) , respectivamente, unidos covalentemente entre sí en diferentes secuencias o bloques. El alginato puede estar presente en forma de sus sales, tales como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, o en forma esterificada, tal como en forma de un éster alquílico, preferiblemente éster metílico. El alginato es capaz de absorber agua rápidamente para formar un hidrogel. Por lo tanto, el alginato puede utilizarse como agente gelificante.

[0039] El quitosano es un biopolímero lineal (polisacárido) que contiene unidades de D-glucosamina unidas por enlaces β-(1,4 ) (unidad desacetilada) y unidades de N-acetil-D-glucosamina distribuidas aleatoriamente, en donde la cadena polimérica contiene preferiblemente más unidades de D-glucosamina que unidades de N-acetil-D-glucosamina. El quitosano se puede obtener a partir de la quitina mediante desacetilación enzimática o mediante un compuesto alcalino tal como hidróxido de sodio.

[0040] El ácido hialurónico es un componente importante del tejido conjuntivo. El ácido hialurónico es un polímero que contiene un disacárido como unidad repetitiva, en donde la cadena comprende de 250 a 50.000 unidades de disacárido. Dicho disacárido comprende ácido D-glucurónico y N-acetil-D glucosamina que están unidos a través de un enlace β-(1,3) glicosídico. El ácido hialurónico puede estar presente en forma de sus sales, tales como sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, en particular en forma de sal de sodio o potasio.

[0041] El gellan (también conocido como goma gellan) es un polisacárido aniónico obtenido a través de la fermentación de hidratos de carbono por una bacteria denominadaPseudomonas elodea.El gellan es un polímero que contiene un tetrasacárido como unidad repetitiva, en donde la cadena comprende de 250 a 50.000 unidades de tetrasacárido. Dichas unidades de tetrasacárido comprenden dos residuos de D-glucosa, un residuo de L-ramnosa y un residuo de ácido D-glucurónico en el siguiente orden: D-glucosa - ácido D-glucurónico - D-glucosa - L-ramnosa. Una parte de los residuos de D-glucosa pueden esterificarse con ácido acético y/o ácido glicérico. Además, los residuos de ácido D-glucurónico pueden estar presentes en forma de una sal, preferiblemente en forma de la sal de potasio, sodio, magnesio y calcio. Un polipéptido es una cadena de aminoácidos unidos entre sí, en donde una sola cadena polipeptídica podría constituir toda la estructura primaria de una proteína simple. Se forman proteínas más complejas cuando dos o más polipéptidos se unen entre sí. Los polipéptidos se pueden producir de forma natural o pueden obtenerse mediante la síntesis de péptidos, por ejemplo, mediante síntesis de Merrifield.

[0042] Un hidrogel a base de celulosa es un hidrogel a base de celulosa y/o sus derivados. La celulosa es un polisacárido que contiene una cadena lineal de varios cientos a miles de unidades de D-glucosa unidas por enlaces β(1→4). En el marco de la presente solicitud se consideran derivados de celulosa, por ejemplo, éter de celulosa y éster de celulosa, así como sus sales. Ejemplos de éteres de celulosa son hidroxialquil C<1-6>celulosa, tal como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxiisopropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa, preferiblemente hidroximetilcelulosa y/o hidroxietilcelulosa. Ejemplos de ésteres de celulosa son carboxialquilcelulosa, en particular carboxialquil C<1-6>celulosa, tal como carboximetilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboxipropilcelulosa, carboxibutilcelulosa y/o sus sales. Se prefieren la carboximetilcelulosa y la carboxietilcelulosa y sus sales, en particular la sal sódica. Además, se puede utilizar una mezcla de los compuestos mencionados. El peso molecular medio numérico de la celulosa y/o sus derivados es de 1.000 g/mol a 250.000 g/mol, preferiblemente de 5.000 g/mol a 175.000 g/mol, en particular de 10.000 g/mol a 100.000 g/mol, determinado con cromatografía de permeación en gel.

[0043] El hidrogel seleccionado comprendido por la presente composición puede basarse preferiblemente en material polimérico sintético seleccionado de poli(alcohol vinílico), hidrogel a base de poli(óxido de alquileno), hidrogel a base de poli(met)acrilato, hidrogel a base de poli(et)acrilato, hidrogel a base de poli(met)acrilato de alquilo, hidrogel a base de poli(et)acrilato de alquilo, hidrogel a base de polímero vinílico, hidrogel a base de policaprolactama y policaprolactona, hidrogel a base de poliuretano, hidrogel a base de poliurea e hidrogel a base de copolímero de poliuretano-poliurea.

[0044] En una realización preferida, el material polimérico sintético tiene un peso medio numérico de 2,500 a 250.000.000 g/mol, preferiblemente de 5,000 a 5.000.000 g/mol, en particular de 50.000 a 1.000.000 g/mol.

[0045] El poli(óxido de alquileno) es un compuesto que puede representarse mediante la fórmula H-(O-A)<n>-OH, en donde A es un grupo alquileno, preferiblemente un grupo alquileno lineal que comprende 2 a 6 átomos de carbono, en particular 2 o 3 átomos de carbono. Poli(óxidos de alquileno) preferidos son el poli(óxido de etileno) (al que también se alude como polietilenglicol), poli(óxido de propileno) (al que también se alude como polipropilenglicol) y un copolímero de poli(óxido de etileno y poli(óxido de propileno).

[0046] El poli(met)acrilato y el poli(et)acrilato son polímeros obtenidos por polimerización del ácido correspondiente, es decir, ácido (met)acrílico y et(acrílico), respectivamente. El poli(met)acrilato de alquilo y el poli(et)acrilato de alquilo son ésteres alquílicos, preferiblemente ésteres alquílicos con 1 a 6 átomos de carbono, en particular éster metílico o etílico de los ácidos (met)acrílico y et(acrílico) antes mencionados, respectivamente.

[0047] El polímero vinílico es un polímero derivado de compuestos que contienen un grupo vinilo, en donde el grupo vinilo puede estar sustituido o no sustituido, preferiblemente está sustituido. Los sustituyentes pueden ser grupos aromáticos tales como benceno, grupos alquilo, preferiblemente grupos alquilo C<1>a C<6>, u otros sustituyentes, tales como halógenos, hidroxi y nitrilo. Se prefiere especialmente el poli(alcohol vinílico). El poli(alcohol vinílico) es un polímero hidrófilo que puede representarse mediante la fórmula -(CH<2>CHOH)n-. Por ejemplo, se puede utilizar poli(alcohol vinílico) con un peso molecular de aproximadamente 130.000 Dalton para formar un hidrogel, por ejemplo, disolviendo poli(alcohol vinílico) en agua y congelando y descongelando dicha mezcla.

[0048] La policaprolactama y la policaprolactona son los polímeros de la caprolactama y caprolactona correspondientes. La caprolactama y la caprolactona pueden estar sustituidas, por ejemplo con los sustituyentes arriba mencionados, o no sustituidas, preferiblemente están no sustituidas.

[0049] La poliurea es un polímero representado por la siguiente fórmula

[0050] ‑[-NH-R-NH‑(C=O)‑NH-R’-NH‑(C=O)‑]<n>

[0051] en donde R y R' son residuos alifáticos o aromáticos.

[0052] El poliuretano (PUR y PU) es un polímero compuesto de unidades orgánicas unidas por enlaces uretano (carbamato). El poliuretano se representa por la siguiente fórmula

[0053] [‑(C=O)‑NH-R-NH‑(C=O)‑O-R’-O)‑]<n>

[0054] en donde R y R' son residuos alifáticos o aromáticos.

[0055] En una realización particularmente preferida de la invención, el hidrogel seleccionado comprendido por la presente composición es un hidrogel a base de un copolímero de poliuretano-poliurea. El copolímero de poliuretano-poliurea se puede obtener preferiblemente haciendo reaccionar una mezcla que comprende un prepolímero que tiene al menos dos grupos extremos isocianato, una diamina y un alcohol polihídrico.

[0056] Se prefiere que el prepolímero que tiene al menos dos grupos extremos isocianato tenga de dos a cuatro grupos extremos isocianato, en particular dos grupos extremos isocianato. Se prefiere, además, que el prepolímero que tiene al menos dos grupos extremos isocianato sea un prepolímero alifático que tiene al menos dos grupos extremos isocianato. En una realización particularmente preferida, el prepolímero que tiene al menos dos grupos extremos isocianato es un prepolímero alifático que tiene al menos dos grupos extremos isocianato de isoforona. El prepolímero que tiene al menos dos grupos extremos isocianato de isoforona puede estar presente preferiblemente en la mezcla en una cantidad de 5 a 20 % en peso, preferiblemente de 6 a 18 % en peso, en particular de 8 a 16 % en peso, basado en el peso total de la mezcla.

[0057] La diamina comprendida en la mezcla puede ser preferiblemente una diamina alifática. Es más preferible que la diamina sea una diamina basada en óxido de alquileno. Una diamina basada en óxido de alquileno es un óxido de alquileno cuyos grupos extremos hidroxi están sustituidos con grupos amina. Una diamina basada en óxido de alquileno también puede denominarse amina de poliéter. Se prefiere que el alquileno sea alquileno que tenga 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. Se prefieren particularmente metileno, etileno, propileno y mezclas de los mismos, especialmente una mezcla de etileno y propileno. La diamina puede estar presente preferiblemente en la mezcla en una cantidad de 5 a 70 % en peso, siempre que la relación de los grupos isocianato (del prepolímero) a los grupos amino (de la diamina) sea de 1,15 a 1,45, preferiblemente de 1,20 a 1,40, en particular de 1,25 a 1,35, basado en el peso total de la mezcla.

[0058] Un alcohol polihídrico comprende preferiblemente dioles, trioles, tetroles, pentoles y hexoles y mezclas de los mismos, más preferiblemente dioles, trioles, hexoles y mezclas de los mismos. En particular, el alcohol polihídrico puede seleccionarse de glicoles, especialmente etilenglicol y propilenglicol, sorbitol y glicerol y mezclas de los mismos. El alcohol polihídrico puede estar presente preferiblemente en la mezcla en una cantidad de 5 a 50 % en peso, preferiblemente de 10 a 45 % en peso, en particular de 15 a 40 % en peso, basado en el peso total de la mezcla. Los alcoholes polihídricos son excelentes agentes humectantes y, por lo tanto, proporcionan un componente nutritivo para la piel que rodea la herida.

[0059] Además, la mezcla puede comprender preferiblemente una sal inorgánica. La sal inorgánica comprende preferiblemente un haluro inorgánico, en particular cloruro. Además, la sal inorgánica es una sal de metal alcalino o de metal alcalinotérreo. Ejemplos son el cloruro sódico, el cloruro de potasio, el cloruro de magnesio y el cloruro de calcio. En una realización particularmente preferida, la sal inorgánica es cloruro sódico. La sal inorgánica puede estar presente preferiblemente en la mezcla en una cantidad de 0 a 5 % en peso, más preferiblemente de 0,5 a 3 % en peso, en particular aproximadamente 1 % en peso, basado en el peso total de la mezcla.

[0060] Como se describe arriba, el material polimérico puede considerarse como una matriz o una matriz de hidrogel, en particular una matriz de hidrogel seca. Las matrices de hidrogel seleccionadas actualmente pueden absorber agua y, por lo tanto, se consideran posteriormente hidrogeles basados en materiales poliméricos específicamente seleccionados. Los hidrogeles correspondientes son especialmente adecuados para almacenar agua y luego entregarla a la herida para mantener la herida húmeda.

[0061] En una realización preferida, el presente hidrogel contiene al menos 20 % en peso, preferiblemente al menos 30 % en peso, más preferiblemente al menos 40 % en peso, en particular al menos 50 % en peso de agua, en donde el hidrogel contiene preferiblemente a lo sumo 90 % en peso, más preferiblemente a lo sumo 80 % en peso de agua. Por lo tanto, se puede proporcionar un sistema de herida que, por un lado, sea capaz de proporcionar agua para mantener la herida suficientemente húmeda para una curación natural de la herida y, por otro lado, sea capaz de absorber fluido no deseado tal como exudado de la herida.

[0062] En línea con la presente invención, la cantidad de agua contenida en el hidrogel debe verificarse mediante la Norma DIN EN 14079, en donde la cantidad de agua se calcula como sigue:

[0065]

[0067] en donde

[0068] W<w>= peso del agua en %, basado en el peso total del hidrogel,

[0069] W<g>= peso del hidrogel,

[0070] W<t>= peso del “componente seco” del hidrogel (correspondiente a la matriz del hidrogel).

[0071] En el contexto de la invención la cantidad de agua debe considerarse como agua que puede liberarse teóricamente del hidrogel. Por el contrario, el agua que está unida covalentemente no debe considerarse como perteneciente a la cantidad de agua arriba mencionada.

[0072] En una realización más preferida de la invención, el hidrogel es un hidrogel a base de poliuretano, más preferiblemente un hidrogel a base de copolímero de poliuretano-poliurea. En una realización preferida, el hidrogel puede comprender al menos 20 % en peso de agua y al menos 10 % en peso de copolímero de poliuretano-poliurea. Un hidrogel alternativo comprende al menos 20 % en peso de agua y al menos 15 % en peso de copolímero de poliuretano-poliurea.

[0073] Además, se prefiere que el material sintético polimérico (matriz de hidrogel) esté formado por 6 a 60 % en peso de un prepolímero con grupos diisocianato alifáticos, 4 a 40 % en peso de poliamina sobre una base de poli(óxido de etileno), al menos una sal seleccionada de cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio o mezclas de los mismos y al menos 20 % en peso de agua.

[0074] Alternativamente, se prefiere que el material sintético polimérico (matriz de hidrogel) esté formado por 6 a 30 % en peso de un prepolímero con grupos diisocianato alifáticos, 4 a 20 % en peso de poliamina sobre una base de poli(óxido de etileno), al menos una sal seleccionada de cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio o mezclas de los mismos y al menos 30 % en peso de agua.

[0075] Se prefiere particularmente que el material sintético polimérico (matriz de hidrogel) esté formado por 6 a 20 % en peso de un prepolímero con dos grupos cianato de isoforona, 4 a 15 % en peso de diamina sobre una base de poli(óxido de etileno), 0,5 a 15 % en peso de una sal seleccionada de cloruro sódico, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio o mezclas de los mismos y al menos 40 % en peso de agua.

[0076] En una realización preferida, la capa de hidrogel tiene un grosor de 0,1 a 5,0 mm, más preferiblemente de 0,3 a 4,0 mm, en particular de 0,5 a 3,0 mm.

[0077] El presente apósito comprende una capa que comprende un polímero sensible al pH b).

[0078] Para los fines de la presente invención, un polímero sensible al pH es una sustancia o mezcla de sustancias compuesta de una multiplicidad de unidades monoméricas repetitivas, que tiene una primera solubilidad o tasa de disolución en una solución acuosa a una temperatura definida y un primer pH, y, a la misma temperatura y a un segundo pH, que es diferente del primer pH, que tiene una segunda solubilidad o tasa de disolución, que es diferente de la primera solubilidad o tasa de disolución. Esto da como resultado diferentes solubilidades o tasas de disolución del polímero a diferentes valores de pH. La solubilidad del polímero sensible al pH a un valor de pH de 4 es menor que a un valor de pH de 8. Por lo tanto, un polímero sensible al pH puede considerarse como una barrera contra una solución acuosa de carácter ácido, mientras que una solución acuosa alcalina puede disolver, al menos parcialmente, dicho polímero sensible al pH y, por lo tanto, atravesar la barrera.

[0079] Polímeros sensibles al pH adecuados son aquellos que a un pH inferior a 6,0 en solución acuosa no son solubles, es decir, la solubilidad es inferior a 0,5 % (p/p), preferiblemente inferior a 0,2 % (p/p), en particular inferior a 0,1 % (p/p) y a un pH superior a 7,0 son solubles en una cantidad de al menos 1 % (p/p), preferiblemente al menos 1,5 % (p/p), en particular al menos 2,5 % (p/p). Se prefieren los polímeros sensibles al pH, en los que la velocidad de disolución del polímero sensible al pH a 20 °C en una solución acuosa a un pH de 6 es inferior a 0,1 mg/min/g, es decir, inferior a 0,1 mg/min por gramo del polímero sensible al pH se disuelven en la solución acuosa a un pH de 6. Se prefiere, además, que la velocidad de disolución del polímero sensible al pH en una solución acuosa a un pH de 8,0 en solución acuosa a 20 °C sea superior a 1 mg/min/g, preferiblemente superior a 10 mg/min/g.

[0080] Polímeros adecuados para uso como polímeros sensibles al pH son acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, celulosa regenerada oxidada, poliacrilatos y copolímeros y mezclas de los mismos. Polímeros preferidos incluyen copolímeros de ácido (met)acrílico con (met)acrilato de alquilo, en donde alquilo es metilo, etilo o butilo.

[0081] En una realización preferida, el polímero sensible al pH puede ser un poli(ácido (met)acrílico-co-(met)acrilato de alquilo), preferiblemente en una relación de 2:1 a 1:3.

[0082] Un polímero sensible al pH preferido es poli(ácido metacrílico-co-acrilato de metilo) en una relación de aproximadamente 1:1. Un polímero sensible al pH alternativamente preferido es (ácido metacrílico-co-acrilato de metilo) en una relación de aproximadamente 1:2.

[0083] En una realización alternativamente preferida, el polímero sensible al pH puede ser un poli(acrilato de metilo-cometacrilato de metilo-co-ácido metacrílico), preferiblemente en una relación de aproximadamente 7:3:1.

[0084] En una realización preferida, la capa que comprende un polímero sensible al pH comprende, además, un plastificante. Dentro de la presente solicitud un plastificante puede ser considerado como una sustancia que se añade a un polímero para alterar las propiedades físicas de dicho polímero. En particular, un plastificante puede ser una sustancia sólida que aumenta la plasticidad o disminuye la viscosidad de un material polimérico al disminuir la atracción entre las cadenas de polímero para potenciar su flexibilidad. Ejemplos de plastificantes para material polimérico pueden ser sustancias orgánicas, tales como ésteres de ftalato u oligómeros, polímeros de cadenas poliméricas diferentes a las del polímero que se desea plastificar/suavizar.

[0085] Un ejemplo de un oligómero/polímero adecuado como plastificante es el polietilenglicol que tiene un peso molecular de 400 a 12000 g/mol, preferiblemente de 1500 a 10000 g/mol, en particular de 7300 a 9000 g/mol.

[0086] La capa b) comprende preferiblemente polímero sensible al pH y plastificante en una relación ponderal de 3:1 a 12:1, más preferiblemente de 4:1 a 9: 1, en particular 5:1 a 7:1, en especial aproximadamente 6:1.

[0087] Además, el presente apósito comprende uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos está colocado en o sobre la capa b) que comprende un polímero sensible al pH.

[0088] En la presente solicitud, un compartimiento se considera una forma tridimensional con superficies límite distintas, de modo que el compartimiento se puede distinguir claramente de su entorno. El compartimiento puede ser preferiblemente una forma tridimensional de cualquier tipo, tal como tipo disco, tipo pastilla, una forma esférica, cúbica, cuboide, ovoide, tipo gota, tipo lágrima, tipo tetraedro y tipo octaedro.

[0089] En la presente solicitud cada uno de los compartimientos está colocado en o sobre la capa b) que comprende un polímero sensible al pH.

[0090] Un compartimiento colocado en la capa b) se considera como si estuviera completamente rodeado por dicha capa, es decir, todas las superficies límite del compartimiento están entre el compartimiento y la capa b).

[0091] Un compartimiento colocado sobre la capa b) se considera como si estuviera incrustado o parcialmente incrustado en dicha capa, es decir, al menos una de las superficies del compartimiento no está entre el compartimiento y la capa b).

[0092] Un soporte puede considerarse como un medio o un componente que debe estar comprendido en el compartimiento. De esta manera, se puede considerar que el soporte llena, preferiblemente por completo, el compartimiento. Además, el soporte contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde dicho soporte asegura que dicha una o más sustancias terapéuticas no se liberen hasta que entren en contacto con sustancias acuosas. Se prefiere, además, que, mientras una o más sustancias terapéuticas estén completamente contenidas en el soporte, no se produzca reacción terapéutica alguna.

[0093] El soporte puede ser preferiblemente del mismo material que el comprendido por la capa a) o b).

[0094] En una realización preferida de la presente invención, el soporte puede ser el mismo polímero sensible al pH comprendido en la capa b). En el caso de que el soporte sea el mismo polímero sensible al pH que en la capa b), debido a la presencia de una o más sustancias terapéuticas contenidas en el soporte, el compartimiento puede, no obstante, distinguirse claramente de la capa b).

[0095] En una realización alternativa, el soporte puede ser un hidrogel como se describe arriba con respecto a la capa a). En una realización más preferida de la presente invención, el soporte puede ser un hidrogel, en donde el hidrogel comprendido por la presente composición puede estar preferiblemente basado en material polimérico sintético. Se prefiere un hidrogel basado en poli(óxido de alquileno), tal como hidrogel basado en polietilenglicol, hidrogel basado en polipropilenglicol, hidrogel basado en polietilenglicol/polipropilenglicol, hidrogel basado en poli(alcohol vinílico), hidrogel basado en polímero vinílico tal como polivinilpirrolidona, hidrogel basado en metilcelulosa, hidrogel basado en hidroxipropilmetilcelulosa, hidrogel basado en policaprolactama y policaprolactona, hidrogel basado en poliuretano, hidrogel basado en poliurea e hidrogel basado en copolímero de poliuretano-poliurea.

[0096] Se prefiere el hidrogel basado en poli(alcohol vinílico). Alternativamente, se prefiere un hidrogel basado en un copolímero de poliuretano-poliurea como el descrito con respecto a la capa a).

[0097] Como se indica arriba, el apósito de acuerdo con la presente invención comprende un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde la una o más sustancias terapéuticas son una sustancia antimicrobiana.

[0098] A una sustancia terapéutica se la puede aludir como una sustancia para tratar o curar una enfermedad, preferiblemente logrando un efecto curativo.

[0099] Ejemplos de sustancias antimicrobianas son antisépticos, metales antimicrobianos y antibióticos, sustancias antibiopelícula tales como péptidos antimicrobianos (a los que también se alude como AMPs) y mezclas de los mismos. Una sustancia antimicrobiana es un agente destinado a reducir la presencia de microorganismos, tales como bacterias, matándolos o al menos impidiendo que su población crezca. Clases de sustancias antimicrobianas son, por ejemplo, desinfectantes, metales antimicrobianos, antisépticos y antibióticos.

[0100] Ejemplos de sustancias antimicrobianas son cloruro de benzalconio, clorhexidina, yodo, polividona yodada, octenidina, polihexanida (PHMB), plata y sus sales, preferiblemente en forma nanoparticular, óxido de zinc, preferiblemente en forma nanoparticular, antibióticos beta-lactámicos tales como bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, oxacilina, ampicilina, amoxicilina, cefotaxima, ceftriaxona y cefepima, antibióticos minoglicósidos tales como estreptomicina, gentamicina, kanamicina y neomicina, antibióticos de tetraciclina tales como tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina y minociclina, antibióticos macrólidos tales como eritromicina, claritromicina, roxitromicina, azitromicina, espiramicina, antibióticos quinolónicos, tales como norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, esparfloxacino y moxifloxacino, péptidos antimicrobianos (AMP), tales como pexiganan, iseganan y omiganan, y mezclas de los mismos.

[0101] En una realización más preferida, la una o más sustancias terapéuticas son un antibiótico, más preferiblemente un antibiótico de quinolona.

[0102] En una realización particularmente preferida, la una o más sustancias terapéuticas son norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, esparfloxacino y/o moxifloxacino, especialmente ciprofloxacino.

[0103] En una realización preferida, la una o más sustancias terapéuticas están contenidas en una cantidad de 0,01 µg/cm<2>de apósito a 10 mg/cm<2>de apósito, preferiblemente 0,1 µg/cm<2>de apósito a 5 mg/cm<2>de apósito, en particular 1 µg/cm<2>de apósito a 1 mg/cm<2>de apósito.

[0104] En una realización preferida, ciprofloxacino está contenido en el apósito en una cantidad de 10 µg/cm<2>de apósito a 10 mg/cm<2>de apósito, preferiblemente 100 µg/cm<2>de apósito a 5 mg/cm<2>de apósito, en particular 300 µg/cm<2>de apósito a 800 µg/cm<2>de apósito.

[0105] En una realización preferida, el soporte puede contener, además, una sal inorgánica y/o sustancias tampón.

[0106] Una sal inorgánica es preferiblemente una sal con un ion metálico, preferiblemente un ion metálico alcalino o alcalinotérreo, como catión, y un anión seleccionado de fosfato, sulfato, nitrato y halógeno, preferiblemente halógeno. Dentro de esta solicitud, las composiciones que incluyen tanto ácido de Brønsted como la base correspondiente pueden considerarse como un tampón (al que también se alude como sustancias tampón). Un ácido de Brønsted es una sustancia que en reacción con disolventes adecuados, habitualmente agua, es capaz de ceder cationes hidrógeno (protones). Los productos de esta reacción son una partícula de disolvente protonada y un denominado residuo ácido, que representa la base correspondiente o conjugada del ácido de Brønsted.

[0107] Una característica de estas composiciones es que en solución acuosa estabilizan el pH de la solución, incluso si se añaden cantidades de un ácido o de una base a la solución acuosa. Un ácido añadido a la solución acuosa reacciona con la base presente en la sustancia tampón para formar una nueva partícula del ácido de Brønsted correspondiente a la base. No se producen más iones hidroxonio o hidróxido, por lo que el pH permanece virtualmente inalterado. Esta estabilización del pH funciona siempre que la cantidad de partículas básicas o ácidas presentes no sea excesiva. A la magnitud cuantitativa de esta estabilización se la alude como capacidad tampón.

[0108] Si se utiliza un ácido de Brønsted junto con su base correspondiente como sustancia tampón, la relación molar del ácido de Brønsted a su base correspondiente es de 100:1 a 1:100, preferiblemente de 10:1 a 1:10, más preferiblemente de 1:1. Una mezcla equimolar de ácido de Brønsted y su base correspondiente posee la mayor estabilidad de pH frente a la adición de ácido o base.

[0109] En una realización preferida, el ácido de Brønsted y, adicionalmente, una sustancia que representa una base de Brønsted correspondiente al ácido de Brønsted están contenidos en el soporte.

[0110] Ácidos de Brønsted empleados con preferencia son aquellos seleccionados de ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicérico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido aconítico, ácido glutárico, ácido tartárico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido succínico y ácido glutámico. Estos ácidos de Brønsted tienen un pK<a>ventajoso de entre 2 y 5, son fisiológicamente inocuos y se pueden utilizar en la curación de heridas.

[0111] En una realización preferida de la presente invención, después de haber sido disueltas en agua desmineralizada a 37 °C las sustancias tampón forman una solución tampón con un valor de pH que varía entre 3 y 7, preferiblemente entre 3,2 y 6,5, más preferiblemente entre 3,4 y 5,5 y de manera especialmente preferida entre 3,6 y 5,0. Se ha encontrado que en el intervalo de pH arriba indicado se puede conseguir una cicatrización de heridas especialmente favorable, así como una supresión de la formación de fibrina y/o de la malla de fibrina. También se ha encontrado que la supresión del tejido cicatricial es particularmente favorable en este intervalo de pH.

[0112] Para el apósito de la presente invención, el valor del pH que resulta cuando se disuelven las sustancias tampón que forman la solución tampón se determina con una medición del pH. Para una medición de este tipo, las sustancias tampón se disuelven completamente bajo agitación en una concentración de 0,1 M en un litro de agua desmineralizada que tiene una temperatura de 37 °C, formando así la solución tampón. El pH de la solución tampón se puede medir con el método generalmente conocido con un pHmetro común basado en potenciometría. Se prefiere utilizar el aparato Labor-DatenpH-Meter CG841 de Schott Geräte GmbH con un electrodo de vidrio FlushTrode de Hamilton Messtechnik GmbH. El pHmetro debería calibrarse antes de realizar mediciones utilizando soluciones de calibración disponibles comercialmente y debería utilizarse de acuerdo con el manual de instrucciones del fabricante. El pH de la solución tampón se mide sumergiendo el electrodo de medición del pHmetro en la solución tampón al tiempo que se agita la solución tampón. Una solución tampón de este tipo se puede utilizar para estabilizar el valor del pH de un líquido dentro de un determinado intervalo de pH, al que en el presente contexto también se le alude como el intervalo tampón. El líquido arriba indicado puede ser exudado de la herida.

[0113] Se prefieren particularmente para su uso como ácido de Brønsted el ácido cítrico, el ácido benzoico y/o el ácido láctico, opcionalmente junto con sus bases correspondientes. Alternativamente, en una realización particularmente preferida, las sustancias tampón se seleccionan de ácido benzoico/benzoato, ácido cítrico/citrato y ácido láctico/lactato. La compatibilidad tisular de estos ácidos de Brønsted es particularmente buena.

[0114] Cuando están contenidos en un soporte compuesto por un compartimiento, los ácidos de Brønsted están presentes en cantidades de 0,01-100 mmol de ácido de Brønsted, preferiblemente 0,1-10 mmol de ácido de Brønsted, más preferiblemente 0,2-5 mmol de ácido de Brønsted por gramo de apósito. Uno o más ácidos de Brønsted, opcionalmente junto con sus bases correspondientes, también pueden estar presentes en la capa de hidrogel a) y/o en una capa de respaldo opcional. Se ha descubierto que una cantidad de ácido de Brønsted de este tipo permite influir de forma particularmente ventajosa en el pH del exudado de la herida.

[0115] En una realización preferida alternativa, el tampón (sustancia) se basa en un compuesto orgánico alcalino, más preferiblemente el tampón comprende un ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetano sulfónico. El ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetano sulfónico está representado por la siguiente fórmula química:

[0116]

[0118] Cuando está contenido en un soporte comprendido por un compartimiento, el ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetano sulfónico está presente en una cantidad de 0,01-100 mmol, preferiblemente 0,1-10 mmol, más preferiblemente 0,2-5 mmol.

[0119] En una realización preferida, el soporte contiene, además, un colorante fluorescente.

[0120] Un colorante fluorescente es un compuesto químico fluorescente capaz de volver a emitir luz al ser excitado. Se prefiere particularmente que el colorante fluorescente sea excitado con una longitud de onda en el intervalo UV, preferiblemente de 100 a 380 nm, más preferiblemente de 200 a 300 nm, en particular aproximadamente 250 nm, especialmente 254 nm. Se prefiere, además, que la luz re-emitida tenga una longitud de onda en el intervalo visible, preferiblemente de 400 a 750 nm, más preferiblemente de 500 a 600 nm, en particular aproximadamente 520 nm, especialmente 517 nm.

[0121] Los colorantes fluorescentes se agrupan a menudo en clases, tales como colorantes de acridina, colorantes de cianina, colorantes de fluorona, colorantes de oxazina, colorantes de fenantridina y colorantes de rodamina. Colorantes preferidos son los colorantes de fluorona.

[0122] En una realización preferida de la invención, el colorante fluorescente pertenece al grupo de xantenos que portan al menos un grupo hidroxi en el esqueleto de xanteno. Los colorantes fluorescentes basados en un sistema de xanteno que porta al menos un grupo hidroxi en el esqueleto de xanteno son, por ejemplo, eosinas tales como la eosina B y la eosina Y y colorantes de fluoresceína tales como 6-carboxifluoresceína (también denominada carboxifluoresceína), 2,7-diclorofluoresceína y fluoresceína.

[0123] En una realización particularmente preferida, el colorante fluorescente es fluoresceína o carboxifluoresceína, especialmente carboxifluoresceína.

[0124] En una realización preferida, el soporte contiene, además, sustancias tampón y/o un colorante fluorescente.

[0125] En una realización preferida de la invención, la capa b) y el soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas y que está comprendido por la capa b) están en contacto directo entre sí, es decir, no hay capas adicionales entre ellos. Además, la capa b) comprende preferiblemente uno o más rebajes en el lado opuesto a la herida, preferiblemente en las superficies opuestas a la herida, en donde en dichos uno o más rebajes están incrustados los uno o más compartimientos c).

[0126] En una realización, el compartimiento que comprende un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas está colocado preferiblemente sobre la capa b) que comprende un polímero sensible al pH. En una realización más preferente, la capa b) comprende preferiblemente uno o más rebajes enfrentados a la herida, preferiblemente en la cara enfrentada a la herida, en donde cada uno de los compartimientos está incluido en dichos rebajes. Por lo tanto, los compartimientos c) que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas están incrustados en la capa b). Como se indica, a incrustado se puede aludir como parcialmente rodeado por la capa b). Por ejemplo, la capa b) puede estar provista de rebajes, tales como orificios, en los que se puede rellenar o incorporar el soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas.

[0127] Además, el apósito comprende preferiblemente una capa de respaldo d).

[0128] Esta capa de respaldo d) puede consistir en diversos materiales. Típicamente, los apósitos utilizan materiales de respaldo textiles, telas no tejidas, películas poliméricas o espumas poliméricas. Esta capa de respaldo puede estar en contacto directo o indirecto con la capa que comprende un polímero sensible al pH.

[0129] La capa de respaldo de un apósito que está de acuerdo con la presente invención puede utilizar, en particular, películas poliméricas o espumas poliméricas. Se da preferencia muy particular a películas poliméricas o espumas poliméricas que sean impermeables al agua y tengan una alta permeabilidad al vapor de humedad. Para ello son particularmente adecuadas películas o espumas fabricadas a partir de poliuretano, poliéter uretano, poliéster uretano, copolímeros de poliéter-poliamida, poliacrilato o polimetacrilato. Más particularmente, una película de poliuretano impermeable al agua y permeable al vapor de humedad o una espuma de poliuretano impermeable al agua y permeable al vapor de humedad es adecuada para uso como capa de respaldo d). Más particularmente, una película de poliuretano, una película de poliéster uretano o una película de poliéter uretano es preferible para uso como película polimérica. Sin embargo, se da una preferencia muy particular a las películas poliméricas de 15 a 50 µm, más particularmente de 20 a 40 µm y lo más preferiblemente de 25 a 30 µm de grosor. La tasa de transmisión de vapor de humedad de la película polimérica del apósito es preferiblemente de al menos 750 g/m<2>/24 h, más particularmente de al menos 1000 g/m<2>/24 h y lo más preferiblemente de al menos 2000 g/m<2>/24 h (medida según la Norma DIN EN 13726). En realizaciones particularmente preferidas, estas películas tienen una parte de borde pegajoso a prueba de humedad. Esta parte de borde garantiza que el apósito pueda aplicarse a y fijarse en la ubicación pretendida. Además, se garantiza que el líquido no pueda escaparse entre la película y la piel que rodea la zona a tratar. Adhesivos particularmente preferibles consiguen con una capa fina de 20 a 35 g/m<2>una tasa de transmisión de vapor de humedad en combinación con la película de al menos 800 g/m<2>/24 h y, preferiblemente, de al menos 1000 g/m<2>/24 h (medida según la Norma DIN EN 13726).

[0130] En una realización preferida de la invención, el presente apósito comprende

[0131] a) una capa de hidrogel orientada hacia la herida,

[0132] b) una capa que comprende un polímero sensible al pH, y

[0133] c) uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, d) una capa de respaldo,

[0134] en donde cada uno de los compartimientos c) está colocado en o sobre la capa b).

[0135] Se prefiere, además, que la capa b) y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas estén dispuestos entre la capa de hidrogel a) y la capa de respaldo d) de tal manera que la superficie de la capa b), en la que está incrustado cada uno de los compartimientos, esté dirigida a la capa de respaldo. En una realización preferida, dos capas vecinas comprendidas por el presente apósito están adheridas entre sí. Por estar adheridas se puede considerar que están unidas, por ejemplo unidas químicamente, entre sí de modo que las capas no se puedan mover horizontalmente una contra otra.

[0136] También se describe, pero no se reivindica un método para preparar una capa que comprende un polímero sensible al pH y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en el que el uno o más compartimientos está/están incrustado(s) en un polímero sensible al pH, que comprende las etapas de (i) proporcionar una capa que comprende un polímero sensible al pH y que tiene rebajes,

[0137] (ii) añadir una solución que comprende un soporte precursor y una o más sustancias terapéuticas en los rebajes y

[0138] (iii) endurecer el soporte.

[0139] En la etapa (i) se prepara una solución, preferiblemente una solución completa, de polímero sensible al pH en un disolvente. La solución contiene, además, preferiblemente un plastificante. En lo que respecta al polímero sensible al pH y al plastificante, se aplica lo mismo que se ha descrito arriba con respecto al apósito. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua o alcohol con 1 a 4 átomos de carbono o una mezcla de los mismos. Se prefieren etanol, agua o una mezcla de los mismos, en particular agua.

[0140] La solución se transfiere a un molde, preferiblemente un molde que tenga pocillos o rebajes. Posteriormente la solución se seca a temperatura elevada para eliminar al menos parcialmente el disolvente.

[0141] Una temperatura elevada se refiere a una temperatura que es más alta que la temperatura ambiente correspondiente a 23 °C y más baja que la temperatura de ebullición del disolvente. Cuando se utiliza agua como disolvente, una temperatura elevada es preferiblemente de 40° a 80 °C, en particular aproximadamente 50 °C.

[0142] El secado se lleva a cabo durante 6 a 90 horas, preferiblemente durante 18 a 85 horas, en particular durante 48 a 72 horas.

[0143] Después del secado, se retira del molde una capa endurecida que contiene polímero sensible al pH y que tiene rebajes. En la etapa (ii) se añade una solución que comprende un soporte o un precursor de soporte y una o más sustancias terapéuticas en los rebajes de la capa de la etapa (i).

[0144] Un soporte precursor puede considerarse como un precursor del soporte, en donde el soporte precursor, cuando se endurece y/o se reticula, se convierte en el propio soporte.

[0145] El disolvente para la solución que comprende soporte o un precursor de soporte y una o más sustancias terapéuticas es preferiblemente agua o un alcohol con 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente etanol, agua o mezclas de los mismos. Se prefiere particularmente el agua como disolvente.

[0146] En una realización preferida de la etapa (ii) se prepara una solución que contiene una o más sustancias terapéuticas. En lo que se refiere a una o más sustancias terapéuticas, se aplica lo mismo que se ha descrito arriba. En una realización preferida, la solución comprende ciprofloxacino en una concentración de 1 mg/ml a 250 mg/ml, preferiblemente de 5 mg/ml a 100 mg/ml, en particular aproximadamente 15 mg/ml. La solución puede comprender, además, preferiblemente una sal inorgánica como la descrita arriba con respecto al hidrogel, preferiblemente sodio. La solución se calienta preferiblemente a una temperatura elevada como se ha descrito arriba, en particular a aproximadamente 90 °C.

[0147] Además, el soporte precursor o soporte se añade a la solución que contiene una o más sustancias terapéuticas para obtener una solución que comprende soporte precursor o soporte y una o más sustancias terapéuticas. Esta solución se introduce en los rebajes de la capa obtenida en la etapa (i), por ejemplo mediante pulverización o pipeteo.

[0148] En la etapa (iii) la solución que comprende soporte precursor o soporte y una o más sustancias terapéuticas como las preparadas en la etapa (ii) se endurece y/o reticula. La etapa (iii) puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante endurecimiento criogénico y/o reticulación a temperaturas de -30 a -10 °C, preferiblemente de -25 a -15 °C, en particular aproximadamente -15 °C.

[0149] La duración de la etapa (iii) es preferiblemente entre 2 y 48 horas, más preferiblemente entre 12 y 30 horas, en particular aproximadamente 30 horas.

[0150] También se describe, pero no se reivindica, un método para preparar un apósito de acuerdo con la invención, en donde el método comprende las etapas de

[0151] (I) proporcionar una capa a) de acuerdo con la presente invención

[0152] (II) aplicar la capa b) y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos está incrustado en la capa b) sobre la capa a), en donde el compartimiento está incrustado en la superficie de la capa b) que está enfrentada a la superficie que está en contacto con la capa a)

[0153] (III) aplicar opcionalmente una capa de respaldo d) sobre la superficie de la capa b) en la que está incrustado cada uno de los compartimientos.

[0154] En la etapa (I) se proporciona una capa de hidrogel. En lo que respecta al hidrogel y a sus propiedades, tal como el agua contenida y el grosor, se aplica lo mismo que lo descrito arriba.

[0155] En la etapa (ll) la capa b) y uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos está incrustado en la capa b), se aplica a la capa a) de tal manera que cada uno de los compartimientos incrustado en la superficie de la capa b) está enfrentado a la superficie que está en contacto con la capa de hidrogel a).

[0156] En lo que respecta a la capa b) y los compartimientos que comprenden soporte que contiene agente antimicrobiano y su disposición en la etapa (ll), se aplica lo mismo que se describió arriba. En particular, la capa b) y los compartimientos que comprenden soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas se pueden preparar como se describió arriba. En la etapa opcional (lll) se puede aplicar una capa de respaldo d) sobre la superficie de la capa b) en la que está incrustado cada uno de los compartimientos. En lo que respecta a la capa de respaldo, se aplica lo mismo que se ha descrito arriba.

[0157] Adicionalmente, se describe, pero no se reivindica el uso de un compartimiento que comprende un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde dicho compartimiento está colocado en o sobre un polímero sensible al pH como un recipiente para proporcionar una o más sustancias terapéuticas a una herida infectada.

[0158] En lo que respecta al polímero sensible al pH, al compartimiento, al soporte y a una o más sustancias terapéuticas, se aplica lo mismo que se describió arriba.

[0159] Resultó que el presente compartimiento se puede utilizar ventajosamente como recipiente para una o más sustancias terapéuticas, que pueden proporcionar una o más sustancias terapéuticas a una herida infectada. En particular, en presencia de una herida que cicatriza normalmente sin alteración alguna tal como una infección, no se libera sustancia o sustancias terapéuticas. Sin embargo, en el caso de, por ejemplo, una herida crónica o que cicatriza mal debido a una infección, el presente compartimiento libera una o más sustancias terapéuticas y estas sustancias matan o previenen el crecimiento de bacterias no deseadas en la herida.

[0160] Finalmente, también se describe, pero no se reivindica, una o más sustancias terapéuticas para uso en el tratamiento de una infección en una herida, en donde la uno o más sustancias terapéuticas están contenidas en un soporte comprendido por uno o más compartimientos, en donde cada uno de los compartimientos está colocado en o sobre una capa que comprende un polímero sensible al pH.

[0161] En lo que respecta al polímero sensible al pH, al compartimiento, al soporte y a una o más sustancias terapéuticas, se aplica lo mismo que se describió arriba.

[0162] Parte experimental:

[0163] Métodos analíticos:

[0164] Determinación del valor del pH del hidrogel

[0165] Para determinar el valor del pH de los hidrogeles preparados, se cortó una muestra con un diámetro de 35 mm del hidrogel y se determinó el peso inicial de la muestra. Junto con la cantidad cinco veces mayor de agua desmineralizada, la muestra se transfirió a un vaso de precipitados y se cubrió con un vidrio. La muestra se incubó a 23 °C (temperatura ambiente) durante 18 horas y después de ese período se retiró el hidrogel de la muestra y se determinó el valor del pH del líquido restante por triplicado.

[0166] Determinación de la capacidad de absorción del hidrogel

[0167] Un factor importante en el tratamiento moderno de heridas es crear y mantener un entorno húmedo en la herida mientras que al mismo tiempo el exudado de la herida se adsorbe y se encapsula en el apósito. Para caracterizar los hidrogeles en cuanto a sus capacidades de absorción, se evalúa la cantidad de agua absorbida por el hidrogel en diferentes momentos.

[0168] En este contexto, se cortan muestras de 30 mm x 30 mm de los geles y se determina su peso inicial. Luego, las muestras se colocan en vasos de precipitados y se cubren con 120 ml de agua desmineralizada. Las muestras se almacenan a temperatura ambiente y se sacan del agua en los diferentes tiempos de prueba (t = 2h, 4h, 6h, 8h, 24h, 30h). Luego se colocan sobre una toalla de papel durante cinco segundos por cara para eliminar el exceso de agua antes de pesar los geles.

[0169] Dado que las muestras tienen diferentes pesos iniciales, se considera el aumento de pesos [g] para una mejor comparabilidad. Cada una de las muestras se examina por triplicado. La capacidad de absorción se calcula mediante la siguiente fórmula:

[0172]

[0174] W<A>= capacidad de absorción de agua [g/g]

[0175] M<0>= peso inicial de la muestra [g/g]

[0176] M<1>= peso de la muestra en el momento t<x>[g/g]

[0177] Determinación de la capacidad de desorción del hidrogel

[0178] Manteniendo húmeda una herida, se influye positivamente en el proceso de cicatrización de la herida. Es por esto que uno de los muchos requisitos que debe cumplir un apósito es la capacidad de liberar humedad durante un período de tiempo prolongado.

[0179] Esta propiedad se testa midiendo la capacidad de desorción de los hidrogeles. Para esta prueba se cortan muestras de 30 mm x 30 mm de los geles y se determinan sus pesos iniciales. Luego, las muestras se almacenan en un armario climático a una temperatura de 32 °C y una humedad relativa del 50 % hasta cada uno de los tiempos de prueba. En los tiempos de prueba (t = 2h, 4h, 6h, 8h, 24h, 30h) las muestras se toman del armario climático y se pesan nuevamente para determinar la pérdida de peso o pérdida de humedad a lo largo del tiempo. Las muestras se examinan por triplicado. Debido a los diferentes pesos iniciales de las muestras, la relación ponderal de las muestras en los diferentes momentos se calcula utilizando la siguiente fórmula para una mejor comparabilidad.

[0182]

[0184] W<D>= capacidad de absorción de agua [g/g]

[0185] M<0>= peso inicial de la muestra [g/g]

[0186] M<1>= peso de la muestra en el momento t<x>[g/g]

[0187] Preparación del apósito

[0188] 1. Capa de hidrogel

[0189] 1.A Para la preparación del hidrogel se prepararon dos líquidos acuosos separados A y B de la siguiente manera.

[0190] Líquido acuoso A:

[0191] Se añadió cloruro sódico (6,24 g; 0,107 mol) a agua esterilizada y desmineralizada (990 ml) y se agitó durante cinco minutos a 23 °C para formar la solución 1. La solución 1 (767,5 g) y Mezcla Jeffamine (50 % en peso de Jeffamine y 50 % en peso de agua; 132,5 g) se mezclaron a 23 °C con agitación durante cinco minutos para formar el líquido acuoso A (900 g).

[0192] Líquido acuoso B:

[0193] La solución acuosa B es un prepolímero de isocianato alifático en agua (diisocianato de isoforona en agua, disponible bajo el nombre Aquapol de Carpenter; 900 g).

[0194] La preparación del hidrogel se llevó a cabo mediante la planta piloto de colada B100. Los líquidos acuosos A y B preparados arriba se introdujeron en los dos cartuchos de la planta de colada, respectivamente. Para asegurar una dosificación exacta y reproducibilidad, el lanzamiento se inició no antes de 12 horas después del llenado de los cartuchos. De esta manera se pueden evitar imprecisiones debidas, por ejemplo, a burbujas. El contenido de los cartuchos se transfirió mediante una bomba a través de diferentes tubos en una cámara de mezcla, en donde la relación de líquido acuoso 2 a líquido acuoso 1 se ajustó a 1,5: 1. En la cámara de mezcla se agitaron los dos componentes mediante un mezclador y tuvo lugar la reacción. El hidrogel no completamente polimerizado se liberó de la cámara de mezcla y posteriormente se curó por completo. El pH del gel se ajustó a un valor de aproximadamente 6,5 - 6,8 mediante lavado con HCl 0,1 M.

[0195] Propiedades:

[0196] Capacidad de adsorción del hidrogel obtenido: véase la Figura 1

[0197] Capacidad de desorción del hidrogel obtenido: véase la Figura 2

[0198] Como se puede observar en las Figuras 1 y 2, la mayor parte de la absorción y desorción de agua se produce durante las primeras ocho horas, es decir, el presente hidrogel es capaz de mantener húmeda la herida y también de adsorber el exudado de la herida.

[0199] 1.B Se preparó un hidrogel alternativo.

[0200] Se preparó una solución que comprendía preferiblemente poli(alcohol vinílico) al 5 % (146000 - 186000 gmol<-1>) en agua esterilizada y desmineralizada a 97 °C bajo agitación magnética constante durante 30 min. Después de enfriar y almacenar a -20° C durante al menos 18 horas para fomentar la reticulación criogénica, se obtuvo un hidrogel a base de PVA.

[0201] 2. Capa que comprende polímero sensible a pH, en donde están incrustados los compartimientos que comprenden soporte que contiene colorante fluorescente

[0202] 2.1 Preparación de la capa que comprende un polímero sensible pH y que tiene rebajes

[0203] Se añadieron 2,5 g de polietilenglicol con un peso molar de 7300 a 9000 g/mol bajo agitación magnética a 700 rpm a 50 ml de una solución acuosa lechosa (disolución) que contenía 30 % de poli(acrilato de metilo-co-metacrilato de metilo-coácido metacrílico) en una relación de aproximadamente 7:3:1. Se continuó agitando durante veinte minutos, seguido de tratamiento con ultrasonidos durante 5 minutos para ayudar a eliminar las burbujas de aire.

[0204] La solución obtenida se vertió en un molde de silicona (silicona Shore A 59) y se secó a 50 °C durante 72 horas como lo indica el hecho de que la solución se volvió incolora (véase la Figura 3 A). Posteriormente, la capa obtenida, que comprendía polímero sensible al pH y que tenía rebajes (a los que también se alude como pocillos), se separó del molde (véase la Figura 3 B).

[0205] 2.2 Preparación de una solución que contiene un soporte/precursor que contiene una o más sustancias terapéuticas

[0206] Se agitan ciprofloxacino (0,75 g) y 50 ml de agua desionizada y luego se tratan con ultrasonidos hasta la ausencia de partículas visibles. Se añadió poli(alcohol vinílico) (1 g) a 10 ml de la solución que contenía ciprofloxacino. La solución se calentó a 92 °C bajo agitación magnética hasta que se disolvieron las partículas de poli(alcohol vinílico) y se obtuvo una solución que comprendía soporte precursor/soporte y ciprofloxacino.

[0207] 2,3 Capa que comprende polímero sensible a pH que comprende compartimientos que comprenden soporte que contiene ciprofloxacino como sustancia terapéutica

[0208] 50 µl de la solución que comprendía soporte precursor/soporte y ciprofloxacino, preparada según el punto 2.2, se pipetearon en cada uno de los rebajes/pocillos de la capa obtenida a partir del punto 2.1 anterior (véase la Figura 3 C). Posteriormente la capa se colocó a -20 °C durante 24 horas para fomentar la reticulación criogénica del PVA y para obtener una capa que comprende un polímero sensible al pH que comprende compartimientos que comprenden un soporte que contiene ciprofloxacino como sustancia terapéutica.

[0209] 3. Apósito

[0211] Para producir un apósito con las propiedades indicadas, las capas de acuerdo con los puntos 1 y 2 anteriores se colocaron una sobre otra, en donde se prevé que la superficie de la capa de hidrogel que no está en contacto con la capa que comprende el polímero sensible al pH esté dirigida a la herida. Además, la superficie de la capa que comprende polímero sensible al pH, en donde se formaron los rebajes, se coloca enfrentada a la herida y en contacto con una capa de respaldo opcional. El apósito se esterilizó con radiación β utilizando 25 kG.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES

1.Apósito, que comprende

a) una capa de hidrogel orientada hacia la herida,

b) una capa que comprende un polímero sensible al pH, y

c) uno o más compartimientos que comprenden un soporte que contiene una o más sustancias terapéuticas, en donde cada uno de los compartimientos c) está colocado en o sobre la capa b),

en donde la solubilidad del polímero sensible al pH a un valor de pH de 4 es menor que a un valor de pH de 8, y en donde la una o más sustancias terapéuticas es o son una sustancia antimicrobiana.

2.Apósito de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el hidrogel es un hidrogel basado en poliuretano.

3.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la solubilidad del polímero sensible al pH a 20 °C en una solución acuosa a un pH de 6 es inferior a 0,1 mg/min/g y/o, en donde la solubilidad del polímero sensible al pH a 20 °C en una solución acuosa a un pH de 8 es superior a 1 mg/min/g.

4.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero sensible al pH es un copolímero de (acrilato de metilo - metacrilato de metilo - ácido metacrílico).

5.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la capa b) comprende, además, un plastificante.

6.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la capa b) comprende uno o más rebajes enfrentados a la herida, en donde en dicho uno o más rebajes están incrustados en el uno o más compartimientos c).

7.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el soporte es del mismo material que el hidrogel o el polímero sensible al pH.

8.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el soporte es un polímero seleccionado de polietilenglicol, polipropilenglicol, copolímero de polietilen-polipropilenglicol, poli(alcohol vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de los mismos.

9.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 8, en donde el soporte es poli(alcohol vinílico).

10.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la una o más sustancias terapéuticas son norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino, esparfloxacino y/o moxifloxacino.

11.Apósito de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el soporte contiene, además, un colorante fluorescente y/o sustancias tampón.