ES3064909T3 - Container accommodating an aqueous ophthalmic composition comprising delgocitinib - Google Patents

Container accommodating an aqueous ophthalmic composition comprising delgocitinib

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ES3064909T3 ES20907783T ES20907783T ES3064909T3 ES 3064909 T3 ES3064909 T3 ES 3064909T3 ES 20907783 T ES20907783 T ES 20907783T ES 20907783 T ES20907783 T ES 20907783T ES 3064909 T3 ES3064909 T3 ES 3064909T3
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Abstract

La presente invención se refiere a una composición acuosa que incluye delgocitinib o una sal del mismo, y tiene un pH de 4,0 a 6,5. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Envase que aloja una composición oftálmica acuosa que comprende delgocitinib
[0003] Campo técnico
[0004] La presente invención se refiere a un envase que aloja una composición oftálmica acuosa que comprende delgocitinib. Antecedentes de la técnica
[0005] La cinasa Jano (JAK) es una tirosina cinasa no receptora que desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares activadas inmunológicamente, y se espera que los fármacos con actividad inhibidora de la cinasa Jano mejoren las enfermedades autoinmunes y alérgicas mediante la supresión de la activación excesiva de la respuesta inmunitaria. Como uno de los compuestos que tienen un efecto inhibidor de la cinasa Jano, 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspir o[3,4]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo (nombre genérico: delgocitinib) (por ejemplo, la bibliografía de patentes 1).
[0006] Lista de citas
[0007] Bibliografía de patentes
[0008] [Bibliografía de patentes 1]
[0009] Publicación Internacional n.º WO 2017/006968
[0010] [Bibliografía de patentes 2]
[0011] Publicación internacional n.º WO2015060208A1, que desvela una composición oftálmica acuosa que comprende delgocitinib.
[0012] Sumario de la invención
[0013] Problema técnico
[0014] En el caso de utilizar delgocitinib como agente terapéutico para enfermedades del ámbito oftalmológico, a la preparación oftálmica que contiene delgocitinib se le exige un cierto grado de estabilidad.
[0015] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición acuosa con una excelente estabilidad, que contenga delgocitinib o una sal del mismo como principio activo.
[0016] Solución al problema
[0017] Como resultado de los estudios diligentes para resolver el problema, el presente inventor ha descubierto que la estabilidad de la composición acuosa se mejora notablemente controlando el pH de la composición acuosa que contiene delgocitinib a un rango específico. La presente invención se basa en el hallazgo. La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
[0018] Efecto ventajoso de la invención
[0019] De acuerdo con la presente invención, una composición acuosa con una excelente estabilidad, que contiene delgocitinib o una sal del mismo como principio activo, puede proporcionarse.
[0020] Descripción de realizaciones
[0021] En lo sucesivo en el presente documento, se describirán con detalle realizaciones de la presente invención. La presente invención, sin embargo, no se limita a las siguientes realizaciones.
[0022] La composición acuosa de acuerdo con la presente realización contiene delgocitinib o una sal del mismo.
[0023] El delgocitinib también se conoce como 3-[(3S,4R)-3-metil-6-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-il]-3-oxopropanonitrilo, que es un compuesto conocido representado por la siguiente fórmula:
[0024] [Fórmula química 1]
[0027]
[0029] Puede producirse delgocitinib o una sal del mismo, por ejemplo, mediante el método descrito en la publicación internacional n.º WO 2017/006968 o en la publicación internacional n.º WO 2018/117151.
[0030] La sal de delgocitinib no está particularmente limitada siempre que sea farmacéutica, farmacológica (en la fabricación de fármacos) o fisiológicamente aceptable. Ejemplos específicos de las sales incluyen sales con un ácido inorgánico, sales con un ácido orgánico, sales con una base inorgánica, sales con una base orgánica, sales con un aminoácido ácido, y sales con un aminoácido básico.
[0031] Los ejemplos de las sales con un ácido inorgánico incluyen sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico. Ejemplos de las sales con un ácido orgánico incluyen sales de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico (ácido mesílico), ácido etanosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico. Los ejemplos de las sales con una base inorgánica incluyen sales de metales alcalinos, tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tal como una sal de calcio y una sal de magnesio, y una sal de aluminio y una sal de amonio. Los ejemplos de las sales con una base orgánica incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina o N,N-dibencilendiamina. Ejemplos de las sales con un aminoácido ácido incluyen sales con ácido aspártico o ácido glutámico. Ejemplos de las sales con un aminoácido básico incluyen sales con arginina, lisina, u ornitina.
[0032] La composición acuosa según la presente realización contiene delgocitinib o una sal del mismo como principio activo, y puede utilizarse para el tratamiento del trastorno del epitelio corneal causado por una enfermedad intrínseca como el ojo seco (síndrome de xeroftalmia), síndrome de Sjögren y síndrome de Stevens-Johnson, o trastorno del epitelio corneal causado por enfermedades exógenas derivadas del postoperatorio, inducción por fármaco, lesión externa o uso de lentes de contacto.
[0033] La composición acuosa según la presente realización promueve la secreción lagrimal debido a que contiene delgocitinib o una sal del mismo, y por lo tanto puede utilizarse para mejorar los síntomas del ojo seco. El ojo seco puede ser un ojo seco causado por enfermedades autoinmunes, tal como el síndrome de Sjögren, o puede ser un ojo seco causado por un factor distinto de las enfermedades autoinmunes.
[0034] El contenido de delgocitinib o de una sal del mismo en la composición acuosa según la presente realización no está particularmente limitado, y se establece adecuadamente según el tipo y el contenido de otros componentes de la composición, forma de formulación, y similares. Desde el punto de vista de ejercer el efecto de la presente invención más notablemente, el contenido de delgocitinib o de una sal del mismo es el siguiente. Por ejemplo, basándose en la cantidad total de la composición acuosa según la presente realización, el contenido total de delgocitinib o de una sal del mismo es preferentemente del 0,02 % en masa al 0,3 % en masa.
[0035] [Tampón]
[0036] La composición acuosa según la presente realización puede contener además un tampón. La composición acuosa que contiene además un tampón permite exhibir más notablemente el efecto de la presente invención. El tampón no está especialmente limitado siempre que sea farmacéutica, farmacológica (en la fabricación de fármacos) o fisiológicamente aceptable.
[0037] Ejemplos del tampón incluyen un tampón de ácido bórico (por ejemplo, ácido bórico y una combinación de ácido bórico y bórax). Como tampón, puede utilizarse uno disponible en el mercado. El tampón puede usarse solo o en combinación de dos o más. Se prefiere el ácido bórico como tampón.
[0038] El contenido del tampón en la composición acuosa según la presente realización no está particularmente limitado, y se establece adecuadamente según el tipo de tampón, el tipo y el contenido de otros componentes del compuesto, el uso y la forma de formulación de la composición acuosa, etc. Desde el punto de vista de ejercer el efecto de la presente invención más notablemente, el contenido del tampón es el siguiente. Por ejemplo, el contenido total del tampón basado en la cantidad total de la composición acuosa es preferentemente del 0,01 % en masa al 10 % en masa, más preferentemente del 0,05 % en masa al 5 % en masa, y de forma aún más preferible del 0,1 % en masa al 3 % en masa.
[0039] La relación de contenido entre el tampón y el delgocitinib o una sal del mismo en la composición acuosa según la presente realización no está particularmente limitada, y se establece adecuadamente según el tipo de tampón, el tipo y el contenido de otros componentes del compuesto, el uso y la forma de formulación de la composición acuosa, etc. Desde el punto de vista de potenciar el efecto de la presente invención, la relación de contenido del tampón en relación con el delgocitinib o una sal del mismo es la siguiente. Por ejemplo, el contenido total del tampón en relación con 1 parte en masa del contenido total de delgocitinib o una sal del mismo en la composición acuosa según la presente realización es preferentemente de 0,03 partes en masa a 500 partes en masa, más preferentemente de 0,1 partes en masa a 250 partes en masa y, aún más preferentemente, de 0,3 partes en masa a 150 partes en masa.
[0040] [Sal inorgánica]
[0041] La composición acuosa según la presente realización puede contener además una sal inorgánica. La composición acuosa que contiene además una sal inorgánica permite exhibir más notablemente el efecto de la presente invención. La sal inorgánica no está particularmente limitada siempre que sea farmacéutica, farmacológica (en la fabricación de fármacos) o fisiológicamente aceptable.
[0042] Ejemplos de sales inorgánicas son las sales de cloruro, tal como el cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio. Pueden utilizarse sales inorgánicas disponibles en el mercado. Como las sales inorgánicas, puede usarse un tipo solo o pueden usarse dos o más tipos en combinación. Como las sales inorgánicas, se prefieren el cloruro de sodio y el cloruro de potasio.
[0043] El contenido de las sales inorgánicas en la composición acuosa según la presente realización no está particularmente limitado, y se establece adecuadamente según el tipo de sal inorgánica, el tipo y el contenido de otros componentes del compuesto, el uso y la forma de formulación de la composición acuosa, etc. Desde el punto de vista de ejercer el efecto de la presente invención más notablemente, el contenido de las sales inorgánicas es el siguiente. Por ejemplo, el contenido total de las sales inorgánicas basado en la cantidad total de la composición acuosa es preferentemente del 0,00001 % en masa al 3 % en masa, más preferentemente del 0,0001 % en masa al 2 % en masa, y de forma aún más preferible del 0,001 % en masa al 1,5 % en masa.
[0044] El pH de la composición acuosa según la presente realización es de 5,0 a 6,5. Con un pH de la composición acuosa controlado en el rango, la estabilidad de la composición acuosa que contiene delgocitinib o una sal del mismo como principio activo mejora notablemente. Desde el punto de vista de mejorar notablemente la estabilidad de la composición acuosa, el pH de la composición acuosa es preferentemente de 5,0 a 6,5, y más preferentemente de 5,0 a 6,0.
[0045] La composición acuosa según la presente realización puede ajustarse a una relación de presión osmótica dentro de un rango aceptable para un organismo vivo, según sea necesario. La relación de presión osmótica adecuada puede ajustarse convenientemente en función del uso, la forma de formulación, el método de utilización, etc. de la composición acuosa, y por ejemplo, puede establecerse de 0,4 a 5,0, preferentemente de 0,6 a 3,0, más preferentemente de 0,8 a 2,2, y todavía más preferentemente de 0,8 a 2,0. La relación de presión osmótica es la relación entre la presión osmótica de una muestra y 286 mOsm (presión osmótica de una solución acuosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v) basándose en la 17.ª edición de la Farmacopea Japonesa, y la presión osmótica se mide con referencia al método de medición de la presión osmótica descrito en la Farmacopea Japonesa (método crioscópico). La solución estándar para medir la relación de presión osmótica (solución acuosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v) puede prepararse secando cloruro sódico (reactivo estándar de la Farmacopea Japonesa) a 500 a 650 °C durante 40 a 50 minutos, enfriarla a continuación en un desecador (gel de sílice), pesando con precisión 0,900 g de la misma, y disolviéndola en agua purificada para preparar exactamente 100 ml, o utilizando una solución patrón disponible en el comercio para medir la relación de presión osmótica (solución acuosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v).
[0046] La viscosidad de la composición acuosa según la presente realización no está particularmente limitada siempre que sea farmacéutica, farmacológica (en la fabricación de fármacos) o fisiológicamente aceptable. Como la viscosidad de la composición acuosa según la presente realización, por ejemplo, la viscosidad a 20 °C medida con un viscosímetro rotacional (viscosímetro tipo RE550, fabricado por Toki Sangyo Co, Ltd., rotor; 1°34'×R24) es preferentemente de 0,5 a 10 mPa·s, más preferentemente de 1 a 5 mPa·s, y aún más preferentemente de 1 a 3 mPa·s.
[0047] La composición acuosa según la presente realización puede prepararse, por ejemplo, añadiendo y mezclando un contenido deseado de delgocitinib o una sal del mismo y, en función de las necesidades, otros componentes. Específicamente, por ejemplo, la preparación se realiza disolviendo o suspendiendo los componentes en agua purificada y esterilizando el líquido mediante esterilización por filtración o similar.
[0048] La composición acuosa según la presente realización puede presentarse en diversas formas de dosificación en función de su finalidad, y entre los ejemplos de las mismas se incluyen las preparaciones líquidas, preparaciones en gel y preparaciones semisólidas (pomadas, etc.).
[0049] La composición acuosa según la presente realización puede utilizarse para oftalmología. Además, la composición acuosa según la presente realización puede usarse, por ejemplo, como colirios (también denominado lavado ocular o solución oftálmica; los colirios incluyen una solución de lágrimas artificiales y colirios que pueden instilarse mientras se llevan lentes de contacto).
[0050] En el caso de que la composición acuosa según la presente realización sea un colirio, la dosis y la administración de la misma no está especialmente limitada siempre que sea eficaz y tenga pocos efectos secundarios, y ejemplos de la misma incluyen, para adultos (a partir de 15 años) y niños a partir de 7 años, 1 gota o de 1 a 2 gotas en un ojo cada vez, 4 veces al día, y 1 gota o de 1 a 2 gotas en un ojo cada vez, de 5 a 6 veces al día.
[0051] (Envase de resina a base de poliolefina)
[0052] Es preferible que la composición acuosa según la presente realización se proporcione en un envase que tenga una porción en contacto con la composición acuosa parcial o totalmente formada por una resina a base de poliolefina (también denominado simplemente "envase de resina a base de poliolefina"). El envase de resina a base de poliolefina puede ser un envase que tenga una porción en contacto con la composición acuosa, y puede incluir, por ejemplo, una porción del cuerpo principal del envase para alojar la composición acuosa, una porción que incluye una porción de descarga del envase (por ejemplo, una boquilla, un tapón interior), un tubo de succión, un tapón, etc.
[0053] La resina a base de poliolefina puede ser cualquiera de un polímero obtenido por polimerización de un tipo de olefina sola y un polímero obtenido por copolimerización de dos o más tipos de olefinas. Estos polímeros pueden contener otros monómeros polimerizables como componentes constituyentes. Ejemplos específicos de la resina a base de poliolefina incluyen el polietileno (incluyendo polietileno de baja densidad, polietileno de densidad media, polietileno de alta densidad, etc.), polipropileno (incluyendo polipropileno isotáctico, polipropileno sindiotáctico, polipropileno atáctico, etc.), y un copolímero de etileno-propileno y polimetilpenteno. Entre estos, se prefieren el polietileno y el polipropileno, y es más preferible el polietileno.
[0054] El envase de resina a base de poliolefina que aloja la composición acuosa puede ser un envase generalmente utilizado en el campo de la oftalmología, y específicamente, por ejemplo, un envase para colirio o un envase de lavado ocular. Es preferible que el tipo de envase sea un envase para colirio.
[0055] El envase de resina a base de poliolefina según la presente realización tiene una porción en contacto con la composición acuosa parcial o totalmente formada por una resina a base de poliolefina. Ejemplos de la porción en contacto con la composición acuosa en el envase de resina a base de poliolefina para alojar la composición acuosa incluyen una porción de alojamiento (en el caso de que el envase tenga una estructura que incluya una pluralidad de capas, la capa más interna), un tapón interior, y un tapón interior perforado. Por ejemplo, en el caso de que el envase de resina a base de poliolefina tenga un tapón interior perforado (boquilla), la porción de alojamiento de la composición acuosa distinta del tapón interior perforado puede estar formada por una resina a base de poliolefina, o todo el envase puede estar hecho de una resina a base de poliolefina. El envase de resina a base de poliolefina según la presente realización puede tener una porción en contacto con la composición acuosa parcialmente formada de resina a base de poliolefina, y es preferible que la porción de alojamiento esté formada de resina a base de poliolefina desde el punto de vista de ejercer el efecto de la presente invención más notablemente.
[0056] La forma y la capacidad del envase de resina a base de poliolefina según la presente realización no están particularmente limitadas, y pueden establecerse adecuadamente según el uso previsto. En el caso de que el envase de resina a base de poliolefina sea un envase para alojar colirios, el volumen puede ser, por ejemplo, 0,3 ml o más y 25 ml o menos, preferentemente 1 ml o más y 10 ml o menos, y más preferentemente 2 ml o más y 7 ml o menos. El envase de resina a base de poliolefina según la presente realización puede ser de tipo multidosis que admite una cantidad utilizada varias veces, o puede ser de tipo dosis unitaria que admite una cantidad utilizada una sola vez. En caso de que el envase de resina a base de polietileno sea del tipo de dosis unitaria, el volumen puede ser, por ejemplo, 0,1 ml o más y 1 ml o menos, y preferentemente 0,2 ml o más y 0,5 ml o menos.
[0057] Ejemplos
[0058] En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá específicamente basándose en los ejemplos de prueba, aunque la presente invención no se limita a ello. A menos que se especifique de otro modo, la unidad de cada componente en las tablas es % p/v.
[0059] [Ejemplo de prueba 1: Prueba de estabilidad (1)]
[0060] Las composiciones acuosas se prepararon según un método convencional con las composiciones indicadas en la Tabla 1. Cada una de las composiciones acuosas preparadas se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 µm y se esterilizó. A continuación, la composición acuosa se introdujo en un frasco de colirio (material: polietileno, volumen: 5 ml) y se almacenó a 50 °C durante 2 meses en condiciones de protección contra la luz. El contenido de delgocitinib en cada una de las preparaciones inmediatamente después de la preparación y en la preparación después del almacenamiento se determinó por el método HPLC (en las condiciones de medición descritas a continuación, utilizando las condiciones de medición 1 o 2), y de acuerdo con la siguiente fórmula 1, se calculó la proporción residual de delgocitinib. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
[0061] Proporción residual de delgocitinib (%) = (Contenido de delgocitinib tras almacenamiento a 50 °C durante 2 meses/Contenido de delgocitinib inmediatamente después de la preparación × 100) - Permeabilidad a la humedad [Fórmula 1] En la fórmula 1, "permeabilidad a la humedad" se calculó según la siguiente fórmula 2.
[0062] Permeabilidad a la humedad (%) = (Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso del producto rellenado después de un almacenamiento a 50 °C durante 2 meses)/(Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso vacío del frasco de colirio) × 100 Fórmula 2] (Condición 1 de medición mediante HPLC)
[0063] Detector: absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 254 nm)
[0064] Columna: Inertsil ODS-2 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 150 mm, tamaño de partícula: 5 µm) Temperatura de la columna: temperatura constante aproximadamente 40 °C
[0065] Fase móvil: solución de 1,50 g de lauril sulfato sódico disuelto en 1000 ml de mezcla de acetonitrilo/ácido acético diluido (100) (1→60) (7:3)
[0066] Caudal: 0,9 ml/min
[0067] (Condición 2 de medición mediante HPLC)
[0068] Detector: Absorciómetro ultravioleta (longitud de onda de medición: 283 nm)
[0069] Columna: Inertsil Ph-3 (diámetro interior: 4,6 mm, longitud: 150 mm, tamaño de partícula: 5 µm) Temperatura de la columna: Temperatura constante aproximadamente 40 °C
[0070] Fase móvil: 1000 ml de líquido preparado añadiendo 3,9 g de acetato de amonio y 12,5 ml de ácido acético (100) a una mezcla de agua y acetonitrilo (4:1)
[0071] Caudal: Aproximadamente 0,8 ml/min
[0072]
[0075]  En el Ejemplo comparativo 2, delgocitinib no se disolvió.
[0076] [Ejemplo de prueba 2: Prueba de estabilidad (2)]
[0077] Las composiciones acuosas se prepararon según un método convencional con las composiciones indicadas en la Tabla 2. Cada una de las composiciones acuosas preparadas se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 µm y se esterilizó. A continuación, la composición acuosa se introdujo en un frasco de colirio (material: polietileno, volumen: 5 ml) y se almacenó a 40 °C durante 5 meses en condiciones de protección contra la luz. El contenido de delgocitinib contenido en cada una de las preparaciones inmediatamente después de la preparación y en la preparación después del almacenamiento se determinó por el método HPLC (en las mismas condiciones de medición del Ejemplo de prueba 1), y según la siguiente fórmula 3, se calculó la proporción residual de delgocitinib. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
[0078] Proporción residual de delgocitinib (%) = (Contenido de delgocitinib tras almacenamiento a 40 °C durante 5 meses/Contenido de delgocitinib inmediatamente después de la preparación × 100) - Permeabilidad a la humedad [Fórmula 3] En la fórmula 3, "permeabilidad a la humedad" se calculó según la siguiente fórmula 4.
[0079] Permeabilidad a la humedad (%) = (Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso del producto rellenado después de un almacenamiento a 40 °C durante 5 meses)/(Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso vacío del frasco de colirio) × 100 Fórmula 4] T l 2
[0081]
[0083] [Ejemplo de prueba 3: Prueba de estabilidad (3)]
[0084] Las composiciones acuosas se prepararon según un método convencional con las composiciones indicadas en la Tabla 3. Cada una de las composiciones acuosas preparadas se filtró a través de un filtro de membrana de 0,2 µm y se esterilizó. A continuación, se llenaron 5 ml de la composición acuosa en un tubo de centrífuga (material: polipropileno, volumen: 15 ml) y se almacenó a 50 °C durante 1 mes en condiciones de protección contra la luz. El contenido de delgocitinib contenido en cada una de las preparaciones inmediatamente después de la preparación y en la preparación después del almacenamiento se determinó por el método HPLC (en las mismas condiciones de medición que en el ejemplo de prueba 1), y según la siguiente fórmula 5, se calculó la proporción residual de delgocitinib. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
[0085] Proporción residual de delgocitinib (%) = (Contenido de delgocitinib tras almacenamiento a 50 °C durante 1 mes/Contenido de delgocitinib inmediatamente después de la preparación × 100) - Permeabilidad a la humedad [Fórmula 5] En la fórmula 5, "permeabilidad a la humedad" se calculó según la siguiente fórmula 6.
[0086] Permeabilidad a la humedad (%) = (Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso del producto rellenado después de un almacenamiento a 50 °C durante 1 mes)/(Peso del producto rellenado inmediatamente después de la preparación - Peso vacío del frasco de colirio) × 100 Fórmula 6]
[0087] T l
[0088]

Claims (3)

1. REIVINDICACIONES
1. Un envase que contiene una composición oftálmica acuosa que comprende delgocitinib o una sal del mismo y que tiene un pH de 5,0 a 6,5, en donde un contenido de delgocitinib o una sal del mismo es del 0,02 % en masa al 0,3 % en masa basado en una cantidad total de la composición oftálmica acuosa, y en donde el envase tiene una porción en contacto con la composición oftálmica acuosa en donde la porción está parcial o totalmente formada por una resina a base de poliolefina.
2. El envase que aloja la composición oftálmica acuosa según la reivindicación 1, en donde la resina a base de poliolefina es polietileno.
3. El envase que aloja la composición oftálmica acuosa según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la composición comprende además un tampón.
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