ES3065031A1 - Derivados de sulfamida para el trastorno por uso de alcohol - Google Patents

Abstract

Derivados de sulfamida para el trastorno por uso de alcohol. La presente invención se refiere a derivados de sulfamida de fórmula I, donde el significado de los grupos R1 y R2 está indicado en la descripción, para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol. La invención también se refiere a la administración de dichos derivados en combinación con otros fármacos y/o ligandos.

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Derivados de sulfamida para el trastorno por uso de alcohol

[0005] La presente invención se refiere a derivados de sulfamida para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol. La invención también se refiere a la administración de dichos derivados en combinación con otros fármacos y/o ligandos.

[0007] ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0009] El trastornos por uso de alcohol (TUA) es una condición crónica y recurrente que afecta a millones de personas en todo el mundo, con consecuencias devastadoras para la salud física, mental y social de quienes lo padecen, así como para sus familias y comunidades. De este modo, el TUA representa una única entidad diagnóstica que ha agrupado tanto al abuso como la dependencia al alcohol en el actual Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5,American Psychiatric Association). El TUA es una de las principales causas de pérdida de salud en la población mundial, generando tres millones de muertes anuales y 132,6 millones de pérdida de años de vida ajustados por discapacidad, según el informe de 2018 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (Global status report on alcohol and health 2018.https://www.who.int/publications/i/item/9789241565639). Estas cifras alarmantes contrastan con la atención insuficiente que reciben los pacientes, en especial las mujeres, debido tanto al estigma social asociado al TUA, como a la falta de tratamientos eficaces. El consumo de alcohol está ampliamente extendido en nuestra sociedad y los daños que ocasiona su consumo abusivo suponen una enorme carga social y familiar. Según la última Encuesta Sobre Alcohol y Otras Drogas en España (Encuesta EDADES 2022. Plan Nacional Sobre Drogas), el 77% de la población entre 15 y 64 años (82,1% de hombres y 70,8% de mujeres) ha consumido alcohol en el último año, siendo el alcohol una de las drogas cuyo consumo se inicia a una edad más temprana (16,5 años) junto con el tabaco. En este sentido, más del 73% de los jóvenes españoles estudiantes de educación secundaria entre 14-18 años consumen alcohol, un 32% presenta un consumo de riesgo o de atracón (patrón de consumo conocido en inglés comobinge drinking), y un 25-30% de jóvenes entre 16 y 18 años se ha emborrachado en el último mes (Plan Nacional Sobre Drogas, ESTUDES 2023). Por otra parte, en función del estudio epidemiológico sobre los trastornos mentales ESEMeD-España (Haro JM, Palacín C, Vilagut G, Martínez M, Bernal M, Luque I, Codony M, Dolz M, Alonso J; Grupo ESEMeD-España. Prevalencia de los trastornos mentales y factores asociados: resultados del estudio ESEMeD-España [Prevalence of mental disorders and associated factors: results from the ESEMeD-Spain study]. Med Clin (Barc). 2006 Apr 1;126(12):445-51), el alcoholismo o TUA es uno de los trastornos de mayor prevalencia a lo largo de la vida en nuestro país, cifrándose en un 3,6% y siendo más frecuente en hombres (6,47%) que en mujeres (0,96%). Se hace notar que para separar el número entero del decimal se utiliza una coma.

[0011] A pesar de ser una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, son limitadas las terapias eficaces frente al TUA, y muy pocos los medicamentos disponibles para ayudar a combatir este devastador trastorno crónico. Los medicamentos desarrollados se han basado en los estudios científicos que han identificado dianas farmacológicas capaces de interferir en la búsqueda y consumo de alcohol. Son muchos los sistemas de señalización que se han relacionado con el consumo excesivo de alcohol, incluidos aquellos relacionados con dopamina, serotonina (5-HT), noradrenalina, glutamato, péptidos opioides, nociceptina/orfanina FQ (N/OFQ), hormona liberadora de corticotrofina (CRH) y glucocorticoides (Koob GF. Alcohol Use Disorder Treatment: Problems and Solutions. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024 Jan 23;64:255-275.). El consumo crónico de alcohol resulta en el desequilibrio de estos sistemas de comunicación cerebral, y las terapias aprobadas actuales pretenden corregirlo, aunque su eficacia nunca ha superado el 50% de los pacientes tratados. De hecho, este es el caso de los antagonistas de receptores opiáceos (MOR) nalmefeno y naltrexona, o del antagonista del receptor NMDA glutamato acamprosato. Por tanto, los medicamentos aprobados actuales sólo cubren a una minoría de pacientes respondedores, dejando sin cubrir a una proporción mayoritaria de los pacientes afectos por TUA que precisan tratamiento. Por tanto, el abordaje terapéutico y farmacológico de pacientes con TUA es una clara necesidad médica no cubierta en la actualidad.

[0013] Entre los múltiples sistemas moleculares de señalización afectados por el alcohol, se ha demostrado que otros compuestos lipídicos como las aciletanolamidas (N-aciletanolaminas)<(>Rodríguez de Fonseca F, Del Arco I, Bermudez-Silva FJ, Bilbao A, Cippitelli A, Navarro M. The endocannabinoid system: physiology and pharmacology. Alcohol Alcohol. 2005 Jan-Feb;40(1):2-14.) están implicados en diferentes etapas del ciclo de adicción al alcohol, incluida la intoxicación, el comportamiento de búsqueda del alcohol y la recaída en el consumo tras un periodo de abstinencia (Bilbao A, Serrano A, Cippitelli A, Pavón FJ, Giuffrida A, Suárez J, García-Marchena N, Baixeras E, Gómez de Heras R, Orio L, Alén F, Ciccocioppo R, Cravatt BF, Parsons LH, Piomelli D, Rodríguez de Fonseca F. Role of the satiety factor oleoylethanolamide in alcoholism. Addict Biol.2016 Jul;21(4):859-72). Las aciletanolamidas son una familia de derivados de ácidos grasos que incluye a la araquidoniletanolamida (AEA, también llamado anandamida), agonista de los receptores cannabinoides (CB), y a la oleiletanolamida (OEA), agonista del receptor activado por proliferadores de peroxisomas tipo alfa (PPARα). Estos lípidos también están involucrados en la ansiedad y los trastornos afectivos asociados a la adicción al alcohol, la neuroinflamación inducida por el alcohol o la hepatopatía relacionada con el alcohol (Serrano A, Pavon FJ, Buczynski MW, Schlosburg J, Natividad LA, Polis IY, Stouffer DG, Zorrilla EP, Roberto M, Cravatt BF, Martin-Fardon R, Rodriguez de Fonseca F, Parsons LH. Deficient endocannabinoid signaling in the central amygdala contributes to alcohol dependence-related anxiety-like behavior and excessive alcohol intake. Neuropsychopharmacology. 2018 Aug;43(9):1840-1850.). Por otra parte, estudios genéticos previos han identificado variantes genéticas de los genes que codifican las proteínas implicadas en la señalización endocannabinoide de AEA, que se asociaron con el TUA. Este hallazgo confirma el importante papel de las aciletanolamidas en la iniciación y el mantenimiento del consumo patológico de alcohol (Hoenicka J, Ponce G, Jiménez-Arriero MA, Ampuero I, Rodríguez-Jiménez R,Rubio G, Aragüés M, Ramos JA, Palomo T. Association in alcoholic patients between psychopathic traits and the additive effect of allelic forms of the CNR1 and FAAH endocannabinoid genes, and the 3' region of the DRD2 gene. Neurotox Res.2007 Jan;11(1):51-60.).

[0015] Sobre la base de estos descubrimientos, se han desarrollado programas de química médica centrados en modular la actividad del receptor cannabinoide tipo 1 (CB1), los factores de transcripción nuclear PPARα y PPARγ, y TPRV1. Estos programas han conseguido identificar entidades químicas como posibles candidatos para su uso terapéutico frente al TUA que se han ensayado en modelos preclínicos, aunque su eficacia en humanos no se ha estudiado aún (Alen F, Decara J, Brunori G, You ZB, Bühler KM, López-Moreno JA, Cippitelli A, Pavon FJ, Suárez J, Gardner EL, de la Torre R, Ciccocioppo R, Serrano A, Rodríguez de Fonseca F. PPARα/CB1 receptor dual ligands as a novel therapy for alcohol use disorder: Evaluation of a novel oleic acid conjugate in preclinical rat models. Biochem Pharmacol. 2018 Nov;157:235-243.; Stopponi S, Somaini L, Cippitelli A, Cannella N, Braconi S, Kallupi M, Ruggeri B, Heilig M, Demopulos G, Gaitanaris G, Massi M, Ciccocioppo R. Activation of nuclear PPARγ receptors by the antidiabetic agent pioglitazone suppresses alcohol drinking and relapse to alcohol seeking. Biol Psychiatry. 2011 Apr 1;69(7):642-9.). De modo particular, algunos de estos productos han resultado ser ligandos simultáneos para los receptores CB1 y PPARα, (WO2020/030843A2).

[0017] Por otro lado, la solicitud WO2007/085469A1 describe derivados de sulfamida fueron descritos para el tratamiento de la obesidad como agonistas PPARα.

[0019] Por tanto, sería deseable disponer de nuevos derivados que presenten mayor eficacia en modelos de TUA mediante la interacción positiva con el receptor PPARα y el receptor de potencial transitorio vaniloide tipo 1 (TRPV1).

[0021] DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[0023] La presente invención se refiere a una serie de derivados de sulfamida con actividad combinada como agonistas del receptor activado por proliferadores de peroxisomas tipo alfa (PPARα) y del receptor de potencial transitorio vaniloide tipo 1 (TRPV1), y que muestran eficacia para la prevención, alivio, mejora y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol (TUA), administrados solos o en combinación con al menos un antagonista del receptor µ-opioide (MOR) tales como nalmefeno o naltrexona.

[0025] En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmulaI:

[0028]

[0031] I

[0032] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0033] R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

[0034] R<2>representa H, C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo,

[0035] para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas, preferiblemente donde las patologías asociadas se seleccionan de enfermedad hepática alcohólica, enfermedad neurológica o mental, enfermedad cardíaca y enfermedad pancreática.

[0037] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde el grupo C<12>-C<20>alquenilo tiene de 1 a 4 dobles enlaces carbonocarbono en cualquier posición disponible de la cadena, preferiblemente de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena, aún más preferiblemente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena, y todavía más preferiblemente 1 doble enlace carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena.

[0039] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde el grupo C<1>-C<12>alquenilo tiene de 1 a 4 dobles enlaces carbonocarbono en cualquier posición disponible de la cadena, preferiblemente de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena, aún más preferiblemente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena, y todavía más preferiblemente 1 doble enlace carbono-carbono en cualquier posición disponible de la cadena.

[0041] En otra realización la invención se refiere al compuesto de formulaIpara el uso definido anteriormente, donde R<1>representa estearoilo, oleilo, laurilo, elaídilo, palmitilo, adamantilo o palmitoleilo, y más preferiblemente donde R<1>representa oleilo, laurilo, elaidilo, palmitilo o adamantilo.

[0043] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde R<2>representa H o C<1>-C<12>alquilo, preferiblemente donde R<2>representa H o C<1>-C<5>alquilo, más preferiblemente donde R<2>representa H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo, aún más preferiblemente donde R<2>representa H, propilo o isopropilo, y todavía más preferiblemente donde R<2>representa H o isopropilo.

[0045] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde:

[0046] R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

[0047] R<2>representa H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo, aún más preferiblemente donde R<2>representa H, propil o isopropilo, y todavía más preferiblemente donde R<2>representa H o propilo.

[0049] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde:

[0050] R<1>representa estearoilo, oleilo, laurilo, elaídilo, palmitilo, adamantilo o palmitoleilo; y R<2>representa H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo, aún más preferiblemente donde R<2>representa H, propil o isopropilo, y todavía más preferiblemente donde R<2>representa H o propilo.

[0052] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde:

[0053] R<1>representa oleilo, laurilo, elaidilo, palmitilo o adamantilo; y

[0054] R<2>representa H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo, aún más preferiblemente donde R<2>representa H, propil o isopropilo, y todavía más preferiblemente donde R<2>representa H o propilo.

[0056] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde:

[0057] R<1>representa oleilo o estearoilo; y

[0058] R<2>representa H, propilo o isopropilo.

[0060] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde el compuesto de fórmulaIse selecciona de N-oleil sulfamida (NOS), N-palmitil sulfamida y N-elaidil-N'-propil sulfamida.

[0062] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde la enfermedad hepática alcohólica se selecciona de esteatosis, esteatohepatitis, hepatitis, cirrosis y cáncer de hígado.

[0064] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde la enfermedad neurológica o mental asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de deterioro cognitivo, demencia, ansiedad, depresión, adicción a opioides, psicosis, desmielinización y síndrome del espectro del alcohol fetal.

[0066] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde la enfermedad cardíaca asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de miocardiopatía dilatada, enfermedad coronaria isquémica y aterosclerosis.

[0068] En otra realización la invención se refiere al compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente, donde la enfermedad pancreática asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica y cáncer de páncreas.

[0070] La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y de no ser perjudiciales para quién tome dicha composición.

[0072] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

[0073] - un compuesto de fórmulaI:

[0076]

[0079] I

[0080] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0081] R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

[0082] R<2>representa H, C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo;

[0083] - uno o más ligandos de receptores µ-opioides (MOR), preferiblemente donde los ligandos de receptores µ-opioides se seleccionan de nalmefeno, naltrexona y/o una mezcla de los mismos; y

[0084] - uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0086] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

[0087] - el compuesto de fórmulaIdefinido anteriormente;

[0088] - uno o más fármacos seleccionados de acamprosato, topiramato y/o una mezcla de los mismos; y

[0089] - uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0090] Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende: - el compuesto de fórmulaIdefinido anteriormente;

[0091] - uno o más ligandos del receptor GLP-1, y preferiblemente donde los ligandos del receptor GLP-1 se seleccionan de liraglutida, semaglutida, dulaglutida y/o una mezcla de los mismos; y

[0092] - uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0094] Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

[0095] - el compuesto de fórmulaI:

[0098]

[0101] I

[0102] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0103] R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

[0104] R<2>representa H, C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo; y

[0105] - uno o más ligandos de receptores µ-opioides (MOR), o uno o más ligandos del receptor GLP-1, o uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato,

[0106] para su uso como medicamento.

[0108] Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende:

[0109] - el compuesto de fórmulaIpara el uso definido anteriormente; y

[0110] - otro principio activo que se selecciona de entre uno o más ligandos de receptores µopioides (MOR),uno o más ligandos del receptor GLP-1,uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato, o cualquiera de las combinaciones anteriores.

[0112] Otro aspecto de la invención se refiere a una preparación combinada, de ahora en adelante preparación combinada de la invención, que comprende:

[0113] - un compuesto de fórmulaI:

[0114]

[0117] I

[0118] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

[0119] R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

[0120] R<2>representa H, C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo; y

[0121] - Otro principio activo que se selecciona de la lista que consiste en uno o más ligandos de receptores µ-opioides (MOR),uno o más ligandos del receptor GLP-1,uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato, o cualquiera de las combinaciones anteriores.

[0123] Otro aspecto se refiere a la composición o a la preparación combinada de la invención para su uso como medicamento.

[0125] Otro aspecto de la invención se refiere a la composición o a la preparación combinada de la invención para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas, preferiblemente donde las patologías asociadas se seleccionan de enfermedad hepática alcohólica, enfermedad neurológica o mental, enfermedad cardíaca y enfermedad pancreática.

[0127] En otra realización la invención se refiere a la composición o a la preparación combinada para el uso definido anteriormente, donde la enfermedad hepática alcohólica se selecciona de esteatosis, esteatohepatitis, hepatitis, cirrosis y cáncer de hígado.

[0129] En otra realización la invención se refiere a la composición o a la preparación combinada para el uso definido anteriormente, donde la enfermedad neurológica o mental asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de deterioro cognitivo, demencia, ansiedad, depresión, adicción a opioides, psicosis, desmielinización y síndrome del espectro del alcohol fetal.

[0131] En otra realización la invención se refiere a la composición o a la preparación combinada para el uso definido anteriormente, donde la enfermedad cardíaca asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de miocardiopatía dilatada, enfermedad coronaria isquémica y aterosclerosis.

[0132] En otra realización la invención se refiere a la composición o a la preparación combinada para el uso definido anteriormente, donde la enfermedad pancreática asociada al trastorno por uso de alcohol se selecciona de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica y cáncer de páncreas.

[0134] La presente invención también se refiere a las sales y los solvatos de los compuestos de fórmulaI.

[0136] Los compuestos de fórmulaIy sus sales pueden diferir en ciertas propiedades físicas, pero son equivalentes a efectos de la invención. Todas las sales de los compuestos de fórmulaIquedan incluidas dentro del ámbito de la invención.

[0138] Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que se hacen reaccionar o desde los que se hacen precipitar o cristalizar. Estos complejos se conocen como solvatos. Tal como se utiliza aquí, el término solvato se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmulaIo una sal del mismo) y un disolvente. Ejemplos de disolventes incluyen los disolventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. Un complejo con agua se conoce como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o sus sales), incluyendo hidratos, quedan incluidos dentro del ámbito de la invención.

[0140] Algunos compuestos de la presente invención podrían existir en forma de varios diastereoisómeros y/o varios isómeros ópticos. Los diastereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía o la cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden ser resueltos mediante el uso de técnicas convencionales de resolución óptica, para dar los isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede realizarse sobre los intermedios de síntesis que sean quirales o bien sobre los productos de fórmulaI. Los isómeros ópticamente puros también pueden ser obtenidos individualmente empleando síntesis enantioespecíficas. La presente invención cubre tanto los isómeros individuales como sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas de diastereoisómeros), tanto si se obtienen por síntesis como mezclándolos físicamente.

[0142] Los términos “C<12>-C<20>alquilo” y alquilo” independientemente, como grupo o parte de un grupo, se refieren a, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que contiene de 12 a 20 o de 1 a 12 átomos de carbono respectivamente.

[0144] Los términos “C<12>-C<20>alquenilo” y “C<2>-C<12>alquenilo”, independientemente se refieren a una cadena alquílica lineal o ramificada que contiene de 12 a 20 o de 2 a 12 átomos de carbono respectivamente, y que contienen de 1 a 4 dobles enlaces carbono-carbono, preferiblemente de 1 a 3 dobles enlaces carbono-carbono, más preferiblemente 1 o 2 dobles enlaces carbono-carbono, y aún más preferiblemente 1 doble enlace carbonocarbono, en cualquier posición disponible de la cadena.

[0146] A lo largo de la presente descripción, el término “tratamiento” se refiere a eliminar, reducir o disminuir la causa o efectos de una enfermedad. Para los propósitos de esta invención, tratamiento incluye, aunque sin quedar limitados a los mismos, aliviar, disminuir o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad; reducir del grado de enfermedad, estabilizar (es decir, no empeorar) el estado de la enfermedad, retrasar o ralentizar la progresión de la enfermedad, aliviar o mejorar el estado de la enfermedad y remitir (ya sea total o parcial).

[0148] Tal como se utiliza en la presente invención, el término “prevención” se refiere a prevenir la aparición de la enfermedad que se presente en un paciente que está predispuesto o tiene factores de riesgo, pero que todavía no presenta síntomas de la enfermedad. Prevención también incluye prevenir la reaparición de una enfermedad en un sujeto que previamente ha padecido dicha enfermedad.

[0150] El término “preparación combinada” o también denominada “yuxtaposición”, en esta memoria, significa que los componentes de la preparación combinada no necesitan encontrarse presentes como unión, por ejemplo, en una composición verdadera, para poder encontrarse disponibles para su aplicación combinada, separada o secuencial. De esta manera, la expresión “yuxtapuesta” implica que no resulta necesariamente una combinación verdadera, a la vista de la separación física de los componentes.

[0152] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmulaIo una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas.

[0153] Otro aspecto de la invención se refiere a un método de prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas, en un sujeto que lo necesite, especialmente en humanos, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de un compuesto de fórmulaIo a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0155] Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica o de una preparación combinada que comprende:

[0156] - un compuesto de fórmulaItal y como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

[0157] - uno o más ligandos de receptores µ-opioides (MOR) o uno o más ligandos del receptor GLP-1 o uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato,

[0158] para la preparación de un medicamento, y preferiblemente para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas.

[0160] Otro aspecto de la invención se refiere a un método de prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas, en un sujeto que lo necesite, especialmente en humanos, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad efectiva de una composición farmacéutica o de una preparación combinada que comprende:

[0161] - un compuesto de fórmulaItal y como se ha definido anteriormente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

[0162] - uno o más ligandos de receptores µ-opioides (MOR) o uno o más ligandos del receptor GLP-1 o uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato,

[0164] En la presente invención, se entiende como trastorno por uso de alcohol (en inglésalcohol use disorder) la definición oficial recogida en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5, publicado porAmerican Psychiatric Association).

[0166] Según el DSM-5, el trastorno por uso de alcohol se caracteriza por un patrón problemático de consumo de alcohol que conlleva a problemas clínicamente significativos o deterioro funcional, manifestado por al menos dos de los siguientes criterios en un período de 12 meses:

[0167] - Consumo de alcohol en cantidades mayores o durante un período más prolongado de lo previsto.

[0168] - Deseo persistente o esfuerzos infructuosos por controlar o reducir el consumo de alcohol.

[0169] - Gran cantidad de tiempo dedicado a actividades relacionadas con la obtención, consumo o recuperación de los efectos del alcohol.

[0170] - Deseo persistente o consumo recurrente de alcohol que resulta en fracaso para cumplir con obligaciones importantes en el trabajo, la escuela o el hogar.

[0171] - Persistencia en el consumo de alcohol a pesar de problemas sociales o interpersonales causados o exacerbados por los efectos del alcohol.

[0172] - Abandono o reducción de actividades sociales, ocupacionales o recreativas importantes debido al consumo de alcohol.

[0173] - Consumo de alcohol en situaciones peligrosas.

[0174] - Consumo de alcohol a pesar de ser consciente de tener un problema físico o psicológico persistente o recurrente que probablemente fue causado o exacerbado por el alcohol.

[0176] El trastorno por uso de alcohol se clasifica en grados de severidad (leve, moderado y grave) dependiendo del número de los criterios indicados anteriormente que se cumplan.

[0178] Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmulaIse encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura. Es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales, tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico, a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superior al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmulaI.

[0180] Los compuestos de fórmulaIpara uso terapéutico se preparan en forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Estos preparados pueden ser administrados por cualquier vía de administración apropiada, para lo cual dicho preparado se formulará en la forma farmacéutica adecuada a la vía de administración elegida. En una realización particular, la administración del compuesto de fórmulaIproporcionado por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.).

[0182] Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para la obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, y en otros habituales o similares de la Farmacopeas Española y en Estados Unidos.

[0184] Los compuestos de fórmulaIdescritos en la presente invención pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmulaIo una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

[0186] Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmulaI. El término “profármaco”, tal como aquí se utiliza, incluye cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmulaIcomo por ejemplo ésteres (incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc.), carbamatos, amidas, etc., que cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmulaIen dicho individuo. Ventajosamente, dicho profármaco es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmulaIcuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmulaIen un compartimento biológico. La naturaleza del profármaco no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmulaIen un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho compuesto derivado puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la materia.

[0187] La composición farmacéutica proporcionada por esta invención comprende, al menos, un compuesto de fórmulaI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad terapéuticamente eficiente. En el sentido utilizado en esta descripción, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a la cantidad de compuesto calculada para producir el efecto deseado. La dosis de compuesto de fórmulaI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a administrar a un individuo puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de numerosos factores, entre los que se incluyen las características del compuesto utilizado. Por ejemplo, su actividad y vida media biológica, la concentración del compuesto en la composición farmacéutica, la situación clínica del individuo, la severidad de la patología, la forma farmacéutica de administración elegida, etc. La composición farmacéutica proporcionada por esta invención se puede administrar una o más veces al día con fines preventivos o terapéuticos o, alternativamente, se pueden seguir otras pautas temporales de administración, no necesariamente diaria sino también de forma puntual, semanal, etc.

[0189] A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

[0191] DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0193] Fig. 1. Estructura general y ejemplos de realización de derivados de sulfamida para la reducción del consumo de alcohol.(A)Efectos de N-oleil sulfamida (NOS) sobre la autoadministración de alcohol en ratas Wistar, compuesto principal de la presente invención.(B-C)Ejemplos de realización efectivos sobre el consumo de alcohol en la prueba de las dos botellas en ratas Wistar con diferentes derivados de sulfamida.(D-E)Ejemplos de realización no efectivos sobre el consumo de alcohol en la prueba de las dos botellas en ratas Wistar con diferentes derivados de sulfamida. Los datos son medias ± error estándar de la media. (*) P < 0,05 y (**) P < 0,01 comparado con el grupo vehículo.

[0194] Fig. 2.N-oleil sulfamida (NOS) reduce la autoadministración de alcohol por vía parenteral y oral.(A)Efectos de la administración intraperitoneal de 0, 3 y 6 mg/kg de NOS sobre la autoadministración de alcohol en ratas Wistar.(B)Efectos de la administración oral de 3 y 6 mg/kg de NOS sobre la autoadministración de alcohol en ratas Wistar. Los datos son medias ± error estándar de la media. (**) P < 0,01 y (***) P < 0,001 comparado con el grupo vehículo (dosis 0); (<#>) P < 0,05 y (<###>) P < 0,001 comparado con el grupo dosis 3 mg/kg.

[0196] Fig. 3.N-oleil sulfamida (NOS) reduce la recaída en el consumo de alcohol inducido por privación de acceso al alcohol. Efectos de la administración intraperitoneal de 6 mg/kg de NOS sobre el consumo de alcohol en ratas Wistar privadas de alcohol durante cinco días. Los datos son medias ± error estándar de la media. (***) P < 0,001 comparado con el grupo vehículo; (<#>) P < 0,05 comparado con valor basal (BL) del grupo vehículo; (<##>) P < 0,01 comparado con valor basal (BL) del grupo NOS; (<$>) P < 0,05 comparado con el consumo de alcohol del día 1.

[0198] Fig. 4.N-oleil sulfamida (NOS) reduce la recaída en el consumo de alcohol inducido por contexto. Efectos de la administración intraperitoneal de 0, 3, 6 y 10 mg/kg de NOS sobre el consumo de alcohol medido en animales con extinción de la conducta de búsqueda operante de alcohol. Los datos son medias ± error estándar de la media. (*) P < 0,05 comparado con el grupo vehículo (dosis 0); (<##>) P < 0,01 comparado con valor basal de extinción (EXT).

[0200] Fig. 5.N-oleil sulfamida (NOS) reduce la motivación por consumir alcohol en un modelo de razón progresiva. Efectos de la administración intraperitoneal de 6 mg/kg de NOS sobre el punto de corte del comportamiento operante de búsqueda de alcohol. Los datos son medias ± error estándar de la media. (***) P < 0,001 comparado con el grupo vehículo (Dosis 0).

[0202] Fig. 6.N-oleil sulfamida (NOS) no reduce la autoadministración de sacarosa. Efectos de la administración intraperitoneal de 0, 3 y 6 mg/kg de NOS sobre la autoadministración operante de una solución de sacarosa al 10%. Los datos son medias ± error estándar de la media.

[0204] Fig. 7.Los efectos de N-oleil sulfamida (NOS) sobre consumo de alcohol son revertidos por un antagonista del receptor TRPV1. La administración de 10 mg/kg de capsazepina (CZP) bloquea la reducción en la autoadministración de alcohol inducida por la administración intraperitoneal de 6 mg/kg de NOS. Los datos son medias ± error estándar de la media. (**) P < 0,01 comparado con el grupo vehículo (NOS 0 mg/kg CZP 0 mg/kg); (<#>) P < 0,05 comparado con el grupo CZP 10 mg/kg; (<$>) P < 0,05 comparado con el grupo NOS 6 mg/kg CZP 10 mg/kg.

[0206] Fig. 8.Los efectos de N-oleil sulfamida (NOS) sobre consumo de alcohol son sinérgicos a los de un antagonista del receptor µ-opioide. La administración de 0,05 mg/kg de nalmefeno (NF) potencia la reducción en la autoadministración de alcohol inducida por la administración intraperitoneal de 6 mg/kg de NOS. Los datos son medias ± error estándar de la media. (**) P < 0,01 y (***) P < 0,001 comparado con el grupo vehículo (NOS 0 mg/kg NF 0 mg/kg); (<#>) P < 0,05 comparado el grupo NOS 6 mg/kg NF 0,05 mg/kg.

[0208] EJEMPLOS

[0210] A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.

[0212] Material y métodos

[0214] Animales

[0215] Para los estudios de autoadministración del alcohol, 48 ratas Wistar machos adultas (8 por grupo) (Harlan, Barcelona, España) con un peso de 375-425 g al comienzo de los experimentos se distribuyeron en jaulas adaptadas individualmente en un ciclo de luz/oscuridad de 12 horas (12:00 PM inicio de oscuridad) en una habitación con humedad y temperatura constante (23 ± 1 ºC). La comida estándar de roedores y el agua estaban disponiblesad-libitum. Los animales se acostumbraron a las condiciones de alojamiento y manipulación durante dos semanas, antes del protocolo de autoadministración de alcohol.

[0217] Para los estudios de consumo de alcohol empleando el paradigma de elección de las dos botellas (two bottle choice), utilizamos ratas Wistar machos con un peso de 250 g al comienzo de los experimentos.

[0218] Todos los procedimientos experimentales en animales se realizaron de conformidad con la Directiva Europea 2010/63/UE sobre la protección de los animales utilizados con fines científicos y con la normativa española (RD 53/2013 y RD 178/2004). Todos los protocolos fueron aprobados por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Málaga (CEUMA), minimizando el dolor, el sufrimiento o la angustia potenciales según las recomendaciones de las tres R (reemplazo, reducción y refinamiento).

[0220] Drogas

[0221] Los derivados de sulfamida de fórmulaIse sintetizaron siguiendo la descripción en publicada por Cano et al. (Cano C, Pavón J, Serrano A, Goya P, Paez JA, de Fonseca FR, Macias-Gonzalez M. Novel sulfamide analogs of oleoylethanolamide showing in vivo satiety inducing actions and PPARalpha activation. J Med Chem.2007 Jan 25;50(2):389-93.). Los fármacos capsazepina y nalmefeno se adquirieron en Tocris-Bioscience (Biogen Científica, Madrid, España). Se preparó una solución nueva diariamente antes de la administración, disolviendo los fármacos en una solución vehículo formada por 1% de Tween-80 en solución salina al 0,9%. Todos los compuestos se administraron en un volumen de 2 mL/kg de peso corporal vía intraperitoneal (i.p.) y oral. Se seleccionaron diferentes dosis de compuestos de fórmulaI, así como de capsazepina y nalmefeno entre 1 y 10 mg/kg (Cano C, Pavón J, Serrano A, Goya P, Paez JA, de Fonseca FR, Macias-Gonzalez M. Novel sulfamide analogs of oleoylethanolamide showing in vivo satiety inducing actions and PPARalpha activation. J Med Chem.2007 Jan 25;50(2):389-93.; y Calleja-Conde J, Echeverry-Alzate V, Giné E, Bühler KM, Nadal R, Maldonado R, Rodríguez de Fonseca F, Gual A, López-Moreno JA. Nalmefene is effective at reducing alcohol seeking, treating alcohol-cocaine interactions and reducing alcohol-induced histone deacetylases gene expression in blood. Br J Pharmacol. 2016 Aug;173(16):2490-505).

[0223] Modelo de autoadministración de alcohol.

[0224] Grupos de animales fueron entrenados para la autoadministración de alcohol tal y como se ha descrito previamente<7>en cajas de autoadministración operante con un extractor de aire y atenuación de sonido (Letica, modelo LE 850, Panlab, Barcelona, España). Estas cajas operantes consistieron en cubículos equipados con dos palancas retráctiles a cada lado y un depósito de agua central.

[0225] La localización de la palanca activa se equilibró entre las sesiones de entrenamiento para evitar el desarrollo de preferencias. La presión de la palanca activa presentaba 0,1 mL de la solución con un tiempo de espera de 2,5 segundos, mientras que la presión de la palanca inactiva no tuvo consecuencias. Todas las sesiones operantes de alcohol duraron 30 minutos cada día durante 5 días por semana (de lunes a viernes) pesando a los animales diariamente. La cantidad de palancadas/presiones en las sesiones fueron registradas automáticamente por el programa de la computadora. El entrenamiento se llevó a cabo empleando una modificación del procedimiento tradicional de sustitución de sacarina por alcohol<7>. Durante los primeros tres días de entrenamiento, los animales recibieron 0,2% de solución de sacarina en el receptáculo para facilitar la adquisición de un nivel basal de presión en la palanca. A partir de entonces, se empleó la siguiente secuencia en un ratio 1 (FR1): 0,16% sacarina y 2% de alcohol durante tres sesiones; 0,12% de sacarina y 4% de alcohol durante tres sesiones; 0,08% de sacarina y 6% de alcohol durante cuatro sesiones; 0,04% de sacarina y 8% de alcohol durante cuatro sesiones; 0,02% de sacarina y 10% de alcohol; y finalmente solo 10% de alcohol (v/v) para el resto de las sesiones.

[0227] En primer lugar, se probó un producto de fórmulaI(Figura 1A). Las dosis escogidas de N-oleil sulfamida (NOS) oscilaron entre 1 y 10 mg/kg, siendo la preferida para comparación 6 mg/kg de NOS (Figura 1A). Las soluciones se inyectaron i.p., 30 minutos antes de la sesión de autoadministración de alcohol. Después de cada tratamiento, los animales descansaron durante un período de 24 horas, y volvieron a las sesiones diarias de autoadministración de alcohol de 30 minutos.

[0229] Consumo de alcohol en el modelo de elección de dos botellas.

[0230] El consumo voluntario de alcohol se evaluó en la prueba de elección de dos botellas (two bottle choice), tal y como se describió anteriormente<10>. Los animales fueron entrenados para beber agua o una solución al 10% de alcohol (v/v) durante 24 horas cada día hasta alcanzar un nivel basal de consumo estable. En ese momento, las ratas se dividieron en diferentes grupos (9-10 animales por grupo) para ser tratados con vehículo y compuestos de fórmulaIa una dosis de 6 mg/kg, i.p.: N-palmitil sulfamida (Figura 1B), N-elaidil-N’-propil sulfamida (Figura 1C), N-lauril sulfamida (Figura 1D) y N-adamantil-N’-propil sulfamida (Figura 1E).

[0232] Medición motivacional (Punto de ruptura de autoadministración)

[0233] Para medir la búsqueda compulsiva de alcohol y el efecto de NOS (6 mg/kg, i.p.), los animales entrenados para autoadministrarse alcohol con una FR1, fueron sometidos a un programa de razón progresiva (RP) de refuerzo. De este modo, el número de presiones de palanca requeridas para obtener el siguiente reforzador de alcohol aumentó progresivamente siguiendo esta secuencia: 1, 1, 2, 2, 3, 3, 4, 4, 5, 5, 7, 7, 9, 9, 11, 11, 13, 13, etc. La última razón completada (punto de ruptura) se utilizó como indicador de motivación por el alcohol. Durante la prueba de RP, solo estaba disponible la palanca de alcohol. Las sesiones duraron 90 minutos o hasta que hubieran transcurrido 15 minutos sin respuesta. El tiempo de pretratamiento durante la prueba de RP fue el mismo que para la prueba de FR1.

[0235] Modelo de recaída por privación alcohólica

[0236] Las ratas fueron entrenadas para autoadministrarse un 10% de alcohol (v/v). Después de tres días de sesiones con una respuesta basal estable, las ratas fueron privadas de alcohol durante 5 días consecutivos (sin sesiones operantes). Al finalizar el quinto día de la fase de privación, las ratas fueron distribuidas en 4 grupos y tratadas con vehículo o NOS (6 mg/kg, i.p.) 30 minutos antes de la sesión.

[0238] Modelo de recaída por contexto (autoadministración de alcohol)

[0239] 1. Fase de condicionamiento:Al completar el procedimiento de autoadministración de alcohol, se entrenó a los animales para discriminar entre un 10% de alcohol (v/v) y agua en sesiones diarias de 30 minutos. Comenzando con el entrenamiento de autoadministración a la concentración de 10% de alcohol, se presentaron estímulos discriminativos predictivos de la disponibilidad de la solución de alcohol frente a agua durante las sesiones de autoadministración de alcohol y agua, respectivamente. El estímulo discriminativo para el alcohol consistió en el olor de un extracto de naranja (S+), mientras que la disponibilidad de agua (es decir, sin recompensa) fue señalada por un extracto de anís (S-). Los estímulos olfativos se generaron colocando 6-8 gotas del extracto respectivo en el lecho de la cámara operante. Además, cada presión de palanca que resultaba en la entrega de solución alcohol se asociaba con la iluminación de la cámara durante 5 segundos (CS+). Sin embargo, la señal asociada con las sesiones de agua era un tono de 5 segundos (70 dB) (CS-). Concurrentemente con la presentación de estos estímulos, se aplicaba un período de tiempo de espera de otros 5 segundos, durante el cual las respuestas se registraban, pero sin obtener recompensa. Los estímulos olfativos que servían como S+ o S- para la disponibilidad de alcohol o agua se introdujeron 1 minuto antes de la extensión de las palancas y permanecieron presentes durante todas las sesiones de 30 minutos. El lecho de las cámaras se limpió entre sesiones. Las ratas solo recibieron sesiones de alcohol durante los primeros tres días de la fase de condicionamiento; posteriormente, las sesiones de alcohol y agua se llevaron a cabo aleatoriamente a lo largo de los días de entrenamiento, con la condición de que todas las ratas recibieran un total de 10 sesiones de alcohol y 10 sesiones de agua.

[0241] 2. Fase de extinción:Después del último día de condicionamiento, las ratas fueron sometidas a sesiones de extinción de 30 minutos durante 15 días consecutivos. Durante esta fase, las sesiones comenzaron con la extensión de las palancas sin presentación de los estímulos discriminativos. Las respuestas en la palanca activaban el mecanismo de entrega, pero no resultaban en la entrega de líquidos ni en la presentación de las señales contingentes de respuesta (luz o tono).

[0243] 3. Prueba de reinstauración/recuperación:Las pruebas de reinstauración comenzaron el día siguiente a la última sesión de extinción. Esta prueba duró 30 minutos bajo condiciones idénticas a las de la fase de condicionamiento, excepto que el alcohol y el agua no estaban disponibles. Las sesiones se iniciaron con la extensión de ambas palancas y la presentación de los estímulos emparejados S+ para el alcohol o S- para el agua. El estímulo discriminativo permaneció presente durante toda la sesión, y las respuestas en la palanca previamente activa recuperaron el mecanismo de entrega y presentación de 5 segundos del CS+ en la condición de S+ o del CS- en la condición de S-. Se evaluaron a los animales bajo la condición de S+/CS+ en el día 1 y bajo la condición de S-/CS- en el día 2. Posteriormente, se realizaron experimentos de reinstauración cada cuatro días (días 6, 10 y 14), en los que se administró NOS a diferentes dosis 30 minutos antes de las sesiones. Se registró la respuesta en la palanca inactiva para recoger posibles efectos conductuales no específicos.

[0245] Análisis de datos

[0246] GraphPad Prism v5.04 (GraphPad Software, San Diego, CA, EE.UU.). Los datos fueron expresados como medias ± error estándar. El análisis de los efectos sobre autoadministración y consumo de alcohol se realizó mediante análisis de varianza (ANOVA) con medidas repetidas, empleando como factores el tiempo y el tratamiento. Se consideró estadísticamente significativo un valor P inferior a 0,05.

[0247] Resultados

[0249] 1. Acciones de los compuestos derivados de sulfamida en la autoadministración de alcohol (Figura 1)

[0250] A partir de compuestos de fórmulaI, N-oleil sulfamida (Figura 1A), N-palmitil sulfamida (Figura 1B) y N-elaidil-N’-propil sulfamida (Figura 1C) redujeron la autoadministración o el consumo de alcohol. La sustitución de R1 por un ácido graso de cadena más corta (C12:0, ácido láurico) hizo perder su eficacia (Figura 1D), al igual que la sustitución por un grupo lineal voluminoso como el adamantilo (Figura 1E). Los datos indican que C18 - C16 es la mejor longitud de cadena en R1 de compuestos de fórmulaIpara reducir la autoadministración de alcohol.

[0252] 2. Comparación de las rutas intraperitoneal y oral en NOS (Figura 2)

[0253] Tanto la administración de NOS por vía i.p. (3, 6 y 10 mg/kg, Figura 2A) como la administración por vía oral (3 y 6 mg/kg, Figura 2B) redujeron la autoadministración de alcohol, indicando que estos derivados de sulfamida son activos por ambas vías oral.

[0255] 3. NOS reduce la recaída por exposición en la prueba de privación al alcohol (Figura 3)La administración de 6 mg/kg de NOS vía i.p. redujo notablemente el incremento de consumo de alcohol esperado tras una interrupción de 5 días de la autoadministración de alcohol (Figura 3). Este efecto indica que NOS reduce la recaída asociada a la reexposición al alcohol tras un periodo de abstinencia.

[0257] 4. NOS reduce la recaída por contexto (Figura 4)

[0258] EL tratamiento de 6 mg/kg de NOS vía i.p. previo a la exposición de los animales al contexto de autoadministración redujo notablemente la recaída por contexto, indicado que estos compuestos derivados de sulfamida podrían servir para reducir el consumo de alcohol habitual asociado a hechos y lugares determinados.

[0260] 5. Acciones de NOS contra la motivación de búsqueda de alcohol (Figura 5)

[0261] Para medir la motivación de búsqueda de alcohol se realizó una prueba de refuerzo con PR, y se determinó el punto de ruptura. El tratamiento de 6 mg/kg de NOS vía i.p. redujo el punto de ruptura de autoadministración de alcohol, indicando que ejerce un efecto robusto sobre los circuitos de motivación, reduciendo el valor hedónico del alcohol.

[0262] 6. Las acciones de NOS son selectivas (Figura 6)

[0263] La administración de 3 y 6 mg/kg de NOS vía i.p. no afectaron al consumo de sacarosa al 10%, indicando una selectividad de este derivado de sulfamida por el alcohol y no por otras moléculas calóricas similares.

[0265] 7. La acciones de NOS pueden bloquearse con un antagonista del receptor TRPV1 (Figura 7)

[0266] El antagonista del receptor TRPV1 capsazepina fue capaz de prevenir la reducción en la autoadministración de alcohol observada en animales tratados con 6 mg/kg de NOS. Estos resultados implican al receptor TRPV1 como una de las dianas de actuación de NOS.

[0268] 8. La acciones de NOS son aditivas a las de un antagonista de receptor µ-opioide (Figura 8)

[0269] Nalmefeno, un antagonista los receptores MOR utilizado en clínica para reducir el consumo de alcohol, y NOS fueron capaces de reducir la autoadministración de alcohol en ratas Wistar. Además, la combinación de ambos fue aún más efectiva que la de cada uno de los fármacos por separado, indicando un efecto sinérgico en la reducción del consumo de alcohol.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de fórmulaI:

I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R<1>representa H, C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

R<2>representa C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo,

para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas.

2.- El compuesto de formulaIpara el uso según la reivindicación 1, donde R<1>representa estearoilo, oleilo, laurilo, elaídilo, palmitilo, adamantilo o palmitoleilo.

3.- El compuesto de formulaIpara el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde R<2>representa H o C<1>-C<12>alquilo.

4.- El compuesto de formulaIpara el uso según la reivindicación 3, donde R<2>representa H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo o isopentilo.

5.- El compuesto de fórmulaIpara el uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de fórmulaIse selecciona de N-oleil sulfamida (NOS), N-palmitil sulfamida y N-elaidil-N'-propil sulfamida.

6.- Una composición farmacéutica o una preparación combinada que comprende:

- un compuesto de fórmulaI:

I

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:

R<1>representa C<12>-C<20>alquilo, adamantilo o C<12>-C<20>alquenilo; y

R<2>representa H, C<1>-C<12>alquilo o C<1>-C<12>alquenilo;

- uno o más ligandos de receptores µ-opioides, o uno o más ligandos del receptor GLP-1, o uno o más fármacos seleccionados de acamprosato y topiramato, y - uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7.- La composición farmacéutica o la preparación combinada según la reivindicación 6, donde los ligandos de receptores µ-opioides se seleccionan de nalmefeno, naltrexona y/o una mezcla de los mismos.

8.- La composición farmacéutica o la preparación combinada según la reivindicación 6, donde los ligandos del receptor GLP-1 se selecciona de liraglutida, semaglutida, dulaglutida y/o una mezcla de los mismos.

9.- La composición farmacéutica o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para su uso como medicamento.

10.- La composición farmacéutica o la preparación combinada según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, para su uso en la prevención y/o tratamiento del trastorno por uso de alcohol y sus patologías asociadas.

11.- El compuesto de fórmulaIpara el uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o la composición farmacéutica o la preparación combinada para el uso según la reivindicación 10, donde las patologías asociadas se seleccionan de enfermedad hepática alcohólica, enfermedad neurológica o mental, enfermedad cardíaca y enfermedad pancreática.

12.- El compuesto de fórmulaI, la composición farmacéutica o la preparación combinada para el uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad hepática alcohólica se selecciona de esteatosis, esteatohepatitis, cirrosis y cáncer de hígado.

13.- El compuesto de fórmulaI, la composición farmacéutica o la preparación combinada para el uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad neurológica o mental se selecciona de deterioro cognitivo, demencia, ansiedad, depresión, adicción a opioides, psicosis, desmielinización y síndrome del espectro del alcohol fetal.

14.- El compuesto de fórmulaI, la composición farmacéutica o la preparación combinada para el uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad cardíaca se selecciona de miocardiopatía dilatada, enfermedad coronaria isquémica y aterosclerosis.

15.- El compuesto de fórmulaI, la composición farmacéutica o la preparación combinada para el uso según la reivindicación 11, donde la enfermedad pancreática se selecciona de pancreatitis aguda, pancreatitis crónica y cáncer de páncreas.