ES3065687T3

ES3065687T3 - Methods and systems for calculating free energy differences using an alchemical restraint potential

Info

Publication number: ES3065687T3
Application number: ES18847675T
Authority: ES
Inventors: Lingle Wang; Yuqing Deng; Yujie Wu; Byungchan Kim; Robert Abel
Original assignee: Schroedinger Inc
Current assignee: Schroedinger Inc
Priority date: 2017-08-22
Filing date: 2018-08-21
Publication date: 2026-05-07
Anticipated expiration: 2038-08-21
Also published as: EP3673489B8; WO2019040444A1; EP3673489B1; US20190065697A1; EP3673489A4; US10726946B2; US20260120818A1; JP2020531946A; EP3673489A1; JP7332579B2; US20210035660A1; DK3673489T3

Abstract

Método para calcular la diferencia de energía libre entre una molécula de referencia y una molécula objetivo. La molécula objetivo posee el conjunto común de átomos PAB y el conjunto de átomos PB. El método incluye la aplicación de un potencial para restringir la interacción del componente atómico adicional del conjunto de átomos PB con el conjunto común de átomos PAB en el estado inicial. El método incluye la determinación de uno o más estados de transición a lo largo de una trayectoria de transformación entre el estado inicial y el estado objetivo. El método incluye el escalado del potencial de restricción correspondiente a lo largo de la trayectoria de transformación hasta que el potencial se anule al alcanzar un estado final correspondiente, y el cálculo de la diferencia de energía libre entre la molécula de referencia y la molécula objetivo utilizando un valor obtenido a lo largo de la trayectoria de transformación desde el estado inicial hasta el estado objetivo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Métodos y sistemas para calcular diferencias de energía libre utilizando un potencial de restricción alquímicoANTECEDENTES

[0003] La energía libre es una propiedad molecular fundamental que desempeña un papel importante en la caracterización de los sistemas químicos y biológicos. La comprensión del comportamiento de la energía libre en muchos procesos químicos y bioquímicos, como la unión proteína-ligando, puede ser importante en iniciativas como el diseño racional de fármacos (que implica el diseño de pequeñas moléculas que se unen a un objetivo biomolecular).

[0004] Los modelos y simulaciones por ordenador se utilizan a menudo en los estudios de energía libre. En la mayoría de los casos, la evaluación precisa de energías libres absolutas a partir de simulaciones es extremadamente difícil, si es que es posible. Por ende, la diferencia de energía libre entre dos estados termodinámicos bien delineados, o energía libre relativa, se usa a menudo como sistema de estudio para proporcionar información sobre sistemas particulares, como la afinidad de unión relativa de un ligando basada en la afinidad medida de un ligando diferente. pero ligando similar (por ejemplo, un ligando congenérico).

[0005] En los cálculos de energía libre relativa, los dos estados termodinámicos pueden denominarse molécula de referencia y molécula objetivo, que pueden representar respectivamente un estado inicial de un sistema molecular, como una primera molécula, y un estado final de la molécula después de que se hayan producido una o más transformaciones (como un cambio conformacional, un cambio topológico o la sustitución de un átomo o grupo químico por otro (es decir, una mutación)). El término "molécula" puede referirse tanto a especies neutras como cargadas. Es posible que estas transformaciones no siempre representen transformaciones físicas realistas, sino que puedan implicar transformaciones no físicas o "alquímicas". Se han desarrollado diferentes marcos para calcular las diferencias de energía libre, como las perturbaciones de energía libre (FEP), las integraciones termodinámicas (TI) y el muestreo general.

[0006] Dentro del marco FEP, la diferencia de energía libre ΔFa→b

entre las dos moléculasaybpuede expresarse mediante:

[0009]

[0011] dondeβ-1= kBT, dondekBes la constante de Boltzmann,Tes la temperatura.

[0012] (x,px) y (x, px) son los hamiltonianos característicos de los estadosayb, respectivamente. 〈...〉adenota un promedio de conjunto sobre configuraciones representativas de la molécula inicial de referencia,a.

[0013] En las aplicaciones prácticas del FEP, la transformación entre los dos estados termodinámicos se consigue normalmente mediante una serie de transformaciones entre estados de transición no físicos a lo largo de una trayectoria bien delimitada que conectaaconb. Esta trayectoria se caracteriza a menudo por un parámetro de extensión general, denominado parámetro de acoplamiento,λ, que varía de 0 a 1 desde la molécula de referencia hasta la molécula objetivo, y relaciona los hamiltonianos de los dos estados mediante:

[0015]

[0017] donde (λ) es el hamiltoniano acoplado aλo híbrido del sistema entre los dos estados (incluidos los dos estados, cuandoλtoma los valores finales de 0 y 1). Por lo tanto, la diferencia de energía libre ΔFa→b

entreaybserá:

[0020]

[0022] donde N representa el número de "ventanas" entre estados vecinos entre el estado de referencia (inicial) y el estado objetivo (final), yλi

son los valores del parámetro de acoplamiento en el estado inicial, intermedio y final.

[0023] La diferencia de energía libre entre el estado del sistema de referencia a y el estado del sistema objetivo b también se puede calcular utilizando el método de integración termodinámica, en el que la diferencia de energía libre se calcula utilizando la siguiente fórmula:

[0026]

[0028] dondeλes el parámetro de acoplamiento que varía de 0 a 1 desde el estado de referencia hasta la molécula objetivo, (λ) es el hamiltoniano acoplado aλo híbrido del sistema entre los dos estados (incluidos los dos estados, cuandoλ

[0030] toma los valores finales de 0 y 1), y es la primera derivada del hamiltoniano acoplado con respecto al parámetro de acoplamientoλ. En las aplicaciones prácticas de la TI, la transformación entre el estado del sistema de referencia y el estado del sistema objetivo se logra mediante una serie de transformaciones a lo largo de una ruta bien delimitada que conectaaconb, y el promedio conjunto de se calcula para todos los estados muestreados, incluyendo el estado del sistema de referencia, los estados intermedios no físicos y el estado del sistema objetivo. A continuación, la diferencia de energía libre entre el estado del sistema de referencia y el estado del sistema objetivo se aproxima mediante la integración numérica de la integral anterior basada en el valor de

, dondeλi

son los valores del parámetro de acoplamiento en los estados inicial, intermedio y final.

[0031] El documento US 20151317459 A1 describe métodos para el cálculo de la energía libre. La diferencia de energía libre entre un sistema y el sistema con algunos términos de energía parcial o totalmente relajados se calcula simulando sistemas intermedios que interpolan entre ellos.

[0032] El documento US 20171220717 A1 describe métodos para calcular una diferencia en la energía libre entre diferentes moléculas.

[0033] En G. J. Rocklin et al, The Journal of Chemical Physics, vol.138, 085104 (2013) se describe un método para calcular energías libres de unión relativas utilizando restricciones orientacionales.

[0034] En L. Zheng et al, Journal of Chemical Theory and Computation, vol. 8, 810-823 (2012) se describen cálculos de energía libre basados en el algoritmo de paseo aleatorio en espacio ortogonal generalizado a un método de templado en espacio ortogonal mediante la introducción de temperatura de muestreo en espacio ortogonal.

[0035] COMPENDIO

[0036] En la optimización de compuestos farmacológicos, se conoce un compuesto principal que se une al objetivo deseado y se crean derivados de este compuesto principal que mejoran la afinidad o la mantienen al tiempo que mejoran otras propiedades. Los cálculos de la energía libre de unión relativa (RBFE) basados en simulaciones de dinámica molecular (MD), por ejemplo, pueden utilizarse para predecir las diferencias de energía libre de unión basadas en cambios químicos antes de la síntesis de los compuestos derivados. Estos cálculos permiten a los investigadores seleccionar compuestos derivados por medios informáticos, antes de invertir en la síntesis de los compuestos y en pruebas de laboratorio. Por lo tanto, pueden acelerar considerablemente el proceso de optimización de compuestos líderes y son de gran interés para aplicaciones de descubrimiento de fármacos.

[0037] En los cálculos de energía libre alquímica para transformar la molécula A en un estado inicial (por ejemplo, el compuesto farmacológico principal) en la molécula B en una molécula objetivo (por ejemplo, derivados del compuesto principal), cuando cada una de las moléculas A y B tiene un número diferente de átomos y diferentes propiedades químicas, hay dos condiciones deseadas:

[0038] 1. La primera condición es que las interacciones entre cualquier átomo adicional de la molécula B y una parte común de las dos moléculas no deben introducir acoplamientos artificiales con los átomos físicos de la molécula A en el estado inicial. Del mismo modo, las interacciones entre cualquier átomo adicional de la molécula A y la parte común de las dos moléculas tampoco deben introducir acoplamientos artificiales con los átomos físicos de la molécula B en el estado final.

[0039] 2. La segunda condición es que las interacciones entre la parte común de las moléculas y una parte mutada de las moléculas se establezcan de tal manera que se maximice la superposición del espacio configuracional entre las dos moléculas. Maximizar la superposición del espacio configuracional puede reducir el tiempo de muestreo necesario para obtener cálculos convergentes de la energía libre.

[0040] Los métodos descritos en esta solicitud permiten equilibrar ambas condiciones para lograr cálculos precisos y fiables de la energía libre, mejorando los métodos anteriores que no satisfacen ambas condiciones simultáneamente. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Se proporciona un método según las reivindicaciones 1 a 7. Otras características y ventajas de la invención se desprenden de la siguiente descripción y de las reivindicaciones.

[0041] BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0042] La figura 1 es un esquema de un ciclo termodinámico.

[0043] La figura 2 es un diagrama de flujo que describe los métodos y sistemas descritos en el presente documento. La figura 3A es un diagrama de un estado inicial que contiene una molécula de referencia y átomos ficticios.

[0044] La figura 3B es un diagrama de un estado objetivo que contiene una molécula objetivo y un átomo ficticio.

[0045] La figura 4A es un diagrama de una molécula de referencia.

[0046] La figura 4B es un diagrama de una molécula objetivo.

[0047] Las figuras 5A-B son diferentes conformaciones de un estado inicial.

[0048] La figura 6A es un diagrama que muestra una mutación de una molécula de referencia en una molécula objetivo. La figura 6B es un diagrama que muestra una transformación de un estado inicial en un estado objetivo correspondiente a la mutación de la figura 6A.

[0049] La figura 7 es un diagrama que muestra los resultados obtenidos utilizando un enfoque.

[0050] La figura 8 es un diagrama que muestra los resultados obtenidos utilizando los métodos y sistemas descritos en el presente documento.

[0051] La figura 9 es un diagrama de flujo que ilustra los pasos de un método ejemplar de diseño de fármacos que incluye cálculos de la diferencia de energía libre que implican un potencial de restricción alquímica.

[0053] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0055] La presente solicitud describe métodos y sistemas implementados por ordenador para calcular la diferencia de energía libre entre una molécula de referencia y una molécula objetivo que 1) reducen los acoplamientos artificiales entre los átomos físicos de una molécula en el estado del sistema de referencia (o la molécula objetivo) y los átomos adicionales de una molécula en la molécula objetivo (de la molécula de referencia), y 2) maximizan la superposición del espacio configuracional entre las dos moléculas. Los métodos y sistemas descritos en la presente solicitud utilizan un potencial de restricción alquímica en la transformación alquímica para calcular la diferencia de energía libre. En consecuencia, los métodos y sistemas de la presente solicitud pueden mejorar de manera ventajosa la eficiencia y la precisión de los cálculos de energía libre. Los principios generales de los cálculos de energía libre que utilizan dichos potenciales de restricción alquímica descritos pueden aplicarse de manera general en cualquier transformación de mutación de grupos funcionales, transformación de mutación de átomos o transformación de formación y ruptura de enlaces, y no se limitan a la mutación descrita en este documento. La presente solicitud divulga, además, métodos de diseño de fármacos que utilizan cálculos de diferencia de energía libre que implican un potencial de restricción alquímico.

[0056] La figura 1 muestra un ciclo termodinámico para un sistema 102 que tiene un receptor 104 en solución en un disolvente (por ejemplo, agua) y un ligando 106 también en solución. Cuando el ligando 106 se une al receptor 104, tal y como se muestra con la flecha indicada con el número "1", se forma un sistema complejo 108. La energía libre asociada a la unión del ligando 106 con el receptor 104 (es decir, llevar el ligando desde el disolvente/agua hasta el "sitio de unión") se indica con ΔF<1>. Cuando se utiliza un ligando diferente 110, la energía libre de unión del ligando 110 con el receptor 104 se indica con ΔF<2>. La energía libre de unión relativa ΔΔF<unión>se obtiene tomando la diferencia entre las dos energías libres de unión. Esta energía libre de unión relativa también se puede obtener calculando el cambio de energía libre mediante la transformación alquímica del ligando 106 ("molécula 1") en ligando 110 ("molécula 2") tanto en el disolvente (por ejemplo, agua), ΔF<A>, como en el sitio de unión, ΔF.

[0058] Al igual que con los cálculos tradicionales de la diferencia de energía libre, los átomos del sistema se pueden clasificar en diferentes grupos para evaluar la energía del sistema en diferentes moléculas. Tanto la molécula de referencia como la molécula objetivo incluyen un conjunto común de átomos P<AB>. La molécula de referencia incluye además un conjunto de átomos P<A>, y la molécula objetivo incluye además un conjunto de átomos P. El conjunto de átomos P<A>solo está presente en la molécula de referencia y no en la molécula objetivo, y el conjunto de átomos Psolo está presente en la molécula objetivo y no en la molécula de referencia Durante el curso de la transformación, los átomos en P<A>y en Pinteractúan con otros átomos dentro de su propio conjunto, así como con los de P<AB>, pero los átomos en P<A>no interactúan con ningún átomo en P, ni viceversa.

[0060] Para simplificar el cálculo de la diferencia de energía, se introducen átomos ficticios en la perturbación de la energía libre (FEP) para preservar el número de átomos entre los dos estados finales (es decir, la molécula de referencia y la molécula objetivo). Los átomos ficticios se definen como átomos que ya no tienen carga ni interacciones de Lennard-Jones con el resto del sistema, pero que conservan sus interacciones de enlace. La molécula de referencia que contiene la molécula de referencia y los átomos ficticios contenidos en la molécula objetivo se etiqueta como "estado inicial", y la molécula objetivo que contiene la molécula objetivo y los átomos ficticios contenidos en la molécula de referencia se etiqueta como "estado objetivo".

[0062] La figura 2 muestra un diagrama de flujo de un método 800 para calcular la diferencia de energía libre entre una molécula de referencia y una molécula objetivo. En el paso 802, el método implica proporcionar disposiciones espaciales relativas de átomos y conexiones unidas entre átomos en i) la molécula de referencia, presentando la molécula de referencia un conjunto común de átomos P<AB>y un conjunto de átomos P<A>, y ii) la molécula objetivo, presentando la molécula objetivo el conjunto común de átomos P<AB>y un conjunto de átomos P. En un paso 8040, el método incluye definir un estado inicial, siendo el estado inicial una molécula no física compuesta por la molécula de referencia y al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P. En un paso 806, el método incluye definir un estado objetivo, siendo el estado objetivo una molécula no física compuesta por la molécula objetivo y al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>.

[0063] En un paso 808, el método incluye aplicar un potencial para restringir una interacción del componente atómico adicional del conjunto de átomos PB con el conjunto común de átomos PAB en el estado inicial.

[0064] En un paso 809, el método incluye aplicar un potencial para restringir una interacción del componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>con el conjunto común de átomos P<AB>en el estado objetivo.

[0065] En un paso 810, el método incluye determinar uno o más estados de transición a lo largo de una ruta de transformación entre el estado inicial y el estado intermedio. Posteriormente, en un paso 812, el método implica escalar el potencial de restricción de manera correspondiente a lo largo de la ruta de transformación hasta que el potencial sea cero cuando se alcance un estado final correspondiente. En un paso 813, activar las interacciones unidas restantes entre el al menos un componente atómico adicional en Pcon el conjunto común de átomos P<AB>y las interacciones no unidas a lo largo de la ruta de transformación hasta que se alcance el estado objetivo. En un paso 814, el método incluye activar las interacciones unidas restantes entre el al menos un componente atómico adicional en P<A>con el conjunto común de átomos P<AB>y las interacciones no unidas a lo largo de una dirección inversa de la ruta de transformación hasta que se alcance el estado inicial. En un paso 816, el método implica calcular la diferencia de energía libre entre la molécula de referencia y la molécula objetivo utilizando un valor obtenido a lo largo de la ruta de transformación desde el estado inicial hasta el estado objetivo, en donde aplicar el potencial aumenta la precisión de la diferencia de energía libre calculada, mientras se mantiene una superposición de espacio configuracional del estado inicial y el estado objetivo.

[0066] Los detalles sobre los cálculos de energía libre se describen, por ejemplo, en la solicitud pendiente de los solicitantes U.S.14/138,186, titulada "Methods and Systems for Calculating Free Energy Differences Using a Modified Bond Stretch Potential".

[0067] La figura 3A muestra el estado inicial que contiene una molécula de referencia y un conjunto de tres átomos ficticios pesados, o componentes atómicos adicionales. La molécula de referencia es una molécula de benceno con un átomo 202 unido directamente (es decir, unido covalentemente) al átomo de carbono 1. Un conjunto de 3 átomos ficticios D1, D2 y D3 se muestran en líneas punteadas, con el átomo ficticio D1 conectado al átomo de carbono 1 y al átomo ficticio D2.

[0068] La figura 3B muestra el estado objetivo que contiene una molécula objetivo y un átomo ficticio 202 conectado al átomo de carbono 1 a través de una línea punteada. La molécula objetivo es un anillo de benceno que tiene el átomo D1 unido directamente (es decir, unido covalentemente) al átomo de carbono 1. El átomo D3 también está unido covalentemente al átomo D2, que a su vez está unido al átomo D1.

[0069] Para lograr rigor físico, las interacciones entre el átomo ficticio y el núcleo de la molécula deben satisfacer la restricción:

[0072]

[0074] donde los subíndices 1c y 2c se refieren a la molécula de referencia y a la molécula objetivo en la forma compleja (es decir, cuando el ligando se transfiere del disolvente (por ejemplo, agua) al sitio de unión), respectivamente, y los subíndices 1s y 2s se refieren a la molécula de referencia y a la molécula objetivo en el disolvente, respectivamente. D<1m>se refiere a los átomos ficticios de la molécula de referencia y D<2m>se refiere a los átomos ficticios de la molécula objetivo. ΔF<2c>(D<2m>) se refiere a la contribución del átomo ficticio a la energía libre del estado de la molécula objetivo en el complejo proteico (es decir, la energía libre del estado de la molécula objetivo en el complejo proteico restada por la energía libre de la molécula objetivo física en el complejo proteico), y ΔF<2s>(D<2m>) se refiere a la contribución del átomo ficticio a la energía libre del estado de la molécula objetivo en el disolvente (es decir, la energía libre del estado de la molécula objetivo en el disolvente menos la energía libre de la molécula objetivo física en el disolvente). ΔF<1c>(D<1m>) y ΔF<1s>(D<1m>) se refieren a las contribuciones correspondientes de los átomos ficticios a las energías libres de la molécula de referencia en el complejo y el disolvente, respectivamente.

[0075] El cálculo de la energía libre de unión relativa entre la molécula de referencia mostrada en la figura 4A y la molécula objetivo mostrada en la figura 4B puede mejorarse considerablemente utilizando los métodos y sistemas descritos en esta solicitud. El SO<2>de la figura 4A se encuentra en hibridación sp3, mientras que el CO de la figura 4B se encuentra en hibridación sp2. Uno de los átomos de oxígeno del SO<2>es el átomo ficticio en el estado objetivo, y el átomo S central se transforma directamente en el átomo C del grupo CO cambiando gradualmente su carga parcial y sus interacciones no enlazadas. En este ejemplo, el ángulo de equilibrio definido por O-C-N en la molécula objetivo es bastante diferente del definido por O-S-N en la molécula de referencia. Si se mantienen dos interacciones angulares entre el átomo O ficticio y el resto de la molécula, se obtendría una geometría física errónea para el estado objetivo correspondiente a CONH<2>en la figura 4B. Como se explica a continuación, los métodos y sistemas descritos en el presente documento utilizan una única interacción angular para reducir la probabilidad (es decir, evitar) de que la molécula en el estado objetivo adopte una geometría física incorrecta.

[0076] La FIG.5A muestra una conformación A en la que un átomo de hidrógeno ficticio 6 ("H6") está conectado al átomo de carbono 3 en el estado inicial. El cálculo de la energía libre relativa se refiere a una mutación del grupo CH<3>unido al átomo de carbono 3 en H6. Para lograr rigor físico, las interacciones entre el H6 ficticio y el núcleo de la molécula solo deben depender de (d<1>, θ<1>, Φ<1>) o (d<1>, θ<1>, Φ<2>), pero no de ambos. d<1>se refiere a la interacción de estiramiento del enlace entre el átomo de carbono 3 y el H6 ficticio. La transformación alquímica puede incluir generalmente interacciones relacionadas con los términos de estiramiento del enlace, los términos del ángulo del enlace y los términos del ángulo diedro del enlace.

[0077] Se pueden utilizar diversos enfoques para realizar los cálculos de energía libre. A continuación se describen varios enfoques a modo de ejemplo.

[0078] Enfoque 1

[0079] El primer enfoque abarca cálculos que utilizan únicamente la combinación de 1) un estiramiento de enlace simple, 2) una interacción de ángulo de enlace simple y 3) una interacción de ángulo diedro de enlace simple. El primer enfoque da como resultado una superposición deficiente del espacio configuracional porque el H6 ficticio puede voltearse hacia atrás, como se muestra en la FIG.5B, que representa la conformación B y la conformación C, respectivamente. Dicha orientación del H6 no es física porque el átomo de carbono 3 al que está conectado el H6 ficticio se encuentra en hibridación sp2, y el H6 ficticio no debería desviarse generalmente del plano definido por la parte bencénica de la molécula. En otras palabras, cuando H6 se convierte en un átomo físico real en la molécula objetivo, H6 solo debería apuntar a la geometría correspondiente a la conformación A. Por lo tanto, las diferencias conformacionales entre la conformación B de la molécula inicial y la conformación A de la molécula objetivo dan lugar a una gran diferencia en el espacio configuracional entre los dos estados finales, lo que provoca grandes errores de muestreo en los cálculos de energía libre. Por lo tanto, la interacción del ángulo diedro enlazado no es suficiente para evitar que los átomos ficticios apunten a una geometría no física, lo que da lugar a una superposición deficiente del espacio configuracional. Enfoque 2

[0080] Para maximizar la superposición del espacio de fase o la superposición del espacio configuracional, algunos cálculos conservan las interacciones que involucran tanto a θ<1>como a θ<1>. Este enfoque evita que el H6 ficticio apunte hacia una geometría no física, pero rompe el rigor físico (es decir, no produce cálculos precisos que reflejen los resultados experimentales), ya que la energía libre del H6 ficticio no se cancela exactamente en las simulaciones complejas (ΔF) y de disolvente (ΔF<A>). A continuación se ofrece un ejemplo que muestra los errores de este enfoque para la mutación que se muestra en la figura 4 (figura 7).

[0081] Enfoque que utiliza el potencial de restricción alquímica

[0082] Para lograr el rigor físico, las interacciones entre el H ficticio y el núcleo de la molécula solo deben depender de (d<1>, θ<1>, Φ<1>) o (d<1>, θ<1>, Φ<2>), o (d<1>, θ<1>/ θ<2>, ω) pero no de dos o más. ω es el ángulo diedro entre el plano definido por los átomos 2, 3 y 4 en el anillo de benceno y el plano definido por los átomos 2, 3 y el átomo ficticio H6.

[0083] En el estado inicial en el que H6 es un átomo ficticio, el cálculo conserva la interacción de estiramiento del enlace d1, una interacción del ángulo de enlace (ya sea θ<1>o θ<2>, pero no ambas) y un potencial armónico para ω con un ángulo de equilibrio de 180 grados. El potencial armónico U(ω) es un potencial oscilador armónico simple, U(ω) = K (ω-ω0)<2>, donde K es una constante de fuerza y ω<0>es el ángulo diedro de equilibrio, que en este caso es de 180 grados. A continuación, el cálculo escala lentamente el potencial armónico hasta 0 al transformarse del estado inicial al estado final a lo largo de una ruta de transformación. Todas las demás interacciones enlazadas entre H6 y el núcleo de la molécula también se activan lentamente cuando H se vuelve real (en el estado objetivo).

[0084] El potencial de restricción alquímica logra rigor físico y mantiene una buena superposición del espacio configuracional entre los dos puntos finales (es decir, la molécula inicial y la molécula objetivo muestrean aproximadamente el mismo conjunto de configuraciones).

[0085] La figura 6A muestra otro ejemplo del uso del potencial de restricción alquímica para lograr el doble objetivo de maximizar la superposición del espacio configuracional y mantener el rigor físico. La molécula de referencia es el metilbenceno y la molécula objetivo es el etilbenceno, en el que uno de los átomos de hidrógeno del grupo metilo de la molécula de referencia se muta a un grupo metilo (CH<3>).

[0086] La figura 6B muestra el estado inicial que se forma utilizando la molécula de referencia junto con la adición de los átomos ficticios (es decir, CH<3>) que se encuentran en la molécula objetivo. El estado objetivo se forma utilizando la molécula objetivo junto con la adición del átomo ficticio (es decir, H) que se encuentra en la molécula de referencia. En el estado inicial, el cálculo utiliza un potencial armónico en el ángulo diedro entre el plano 324 (es decir, el plano que contiene el átomo de hidrógeno 3, el átomo de carbono 2 y el átomo de carbono 4) y el plano 321 (es decir, el plano que contiene el átomo de hidrógeno 3, el átomo de carbono 2 y el átomo de carbono ficticio 1). En el estado objetivo, el cálculo utiliza un potencial armónico en el ángulo diedro entre el plano 324 y el plano 325 (es decir, el plano que contiene el átomo de hidrógeno 3, el átomo de carbono 2 y el átomo de hidrógeno ficticio 5). Los potenciales armónicos anteriores se reducen a 0 en el estado final correspondiente cuando el/los átomo(s) ficticio(s) respectivo(s) se convierte(n) en átomo(s) físico(s).

[0087] La figura 7 muestra un cálculo realizado utilizando el enfoque 2. Las diferencias de energía libre deseadas son las mutaciones entre las moléculas 23484, 23485 y 23479. Los cálculos incluyen la diferencia de energía libre entre la molécula 23484 y la molécula 23479 (que implica la adición de un átomo de Br, la eliminación de un grupo metilbenceno y la conversión de SO<2>en un grupo CO<2>), la diferencia de energía libre entre la molécula 23485 y la molécula 23479 (que implica la sustitución de un grupo metilo por un átomo de Br, la eliminación de un grupo metilbenceno y la conversión de SO<2>en CO<2>) y la diferencia de energía libre entre la molécula 23484 y la molécula 23485 (que implica la adición de un grupo metilo). La tabla 1 recoge los resultados del cálculo basado en el enfoque 2.

[0088] Tabla 1: Resultados obtenidos usando el enfo ue 2.

[0090]

[0092] La figura 8 muestra un cálculo realizado utilizando los métodos y sistemas descritos en el presente documento para el mismo sistema que se muestra en la figura 7.

[0093] Tabla 2: Resultados obtenidos utilizando los métodos sistemas descritos en el resente documento.

[0095]

[0097] Como se muestra en la figura 8 y en la tabla 2, los resultados obtenidos utilizando restricciones alquímicas se acercan mucho más a los valores experimentales en comparación con los resultados obtenidos utilizando el enfoque 2. Para una mutación que implica hibridación sp, por ejemplo, la mutación de un átomo de H que está unido a un triple enlace de carbono en un grupo CH<3>que está unido a un triple enlace de carbono. En tal caso, el estado inicial contendría CH<3>como átomos ficticios, y el estado final contendría un átomo de H ficticio. Sin embargo, dado que el átomo de carbono en CH<3>, el átomo de carbono en el triple enlace y el otro átomo de carbono en el triple enlace forman una geometría lineal, no es necesario utilizar ningún potencial de restricción alquímica en tal caso para restringir el ángulo diedro, como se hizo en los ejemplos anteriores.

[0098] Como paso inicial, se proporciona la topología del sistema, incluidas las conexiones enlazadas entre los átomos del sistema y las disposiciones espaciales relativas de los átomos que forman cada uno de P<AB>, P<A>y P.

[0099] Se pueden determinar uno o más, por ejemplo, una pluralidad de estados de transición entre la molécula de referencia y la molécula objetivo a lo largo de una trayectoria definida por diferentes valores del parámetro de acoplamiento λ, donde los incrementos deλen valor mueven el sistema desde la molécula de referencia a la molécula objetivo. Si bienλpuede ser una variable escalar que varía de 0 a 1, en algunas realizaciones de la presente invención, como las que se describen más adelante,λpuede ser un vector que contiene diferentes componentes para diferentes tipos de interacciones dentro del sistema. Se pueden realizar simulaciones moleculares por ordenador, como, entre otras, simulaciones de dinámica molecular o de Monte Carlo, para obtener conjuntos de microestados para la molécula de referencia, la molécula objetivo y cada uno de los estados de transición. Los valoresλde los estados de transición pueden elegirse mediante técnicas conocidas, de modo que entre cada ventana λ vecina en la "vía de reacción" desde la molécula de referencia hasta la molécula objetivo haya un solapamiento sustancial entre los microestados en las ventanasλsucesivas que se muestrean mediante las simulaciones moleculares.

[0100] Al realizar simulaciones moleculares para todos estos estados, la energía de interacción de estiramiento enlazada entre los dos átomos A<a>y Aque van a formar un enlace puede definirse mediante un potencial de enlace blando que se modula medianteλ(o el componente de estiramiento del enlace del mismo). Cuandoλ= 0 (A<a>y Aestán completamente sin enlazar en la molécula de referencia), el potencial de enlace blando es un potencial plano para todas las distancias r entre A<a>y A. Cuando 0<λ<1, (el enlace entre A<a>y Ase está "formando parcialmente" en la transformación alquímica), el potencial de enlace blando se estabiliza en un potencial plano cuando r → ∞, es decir, la derivada parcial del potencial con respecto a la distancia r entre A<a>y Aes cero cuando r → ∞. Cuandoλ =1 (A<a>y Aestán completamente unidos por valencia en la molécula objetivo), el potencial de enlace blando vuelve a un potencial armónico. Además, la función de energía potencial para el término de estiramiento del enlace no tiene ninguna región singular para todos los valores del componente de estiramiento enlazado, λ<sbs>, del parámetro de acoplamientoλdentro de [0,1] y para todos los valores de la distancia r entre Aa y Ab. A continuación se proporcionan los detalles del desarrollo del potencial de enlace blando y de algunas propiedades del potencial de enlace blando. Durante el curso de la transformación alquímica de la molécula de referencia a la molécula objetivo, las interacciones únicas en la molécula de referencia pueden desactivarse de acuerdo con un primer conjunto de programas para diferentes componentes λ, y las interacciones únicas en la molécula objetivo pueden activarse de acuerdo con un segundo conjunto de programas para diferentes componentes λ, como se describirá más adelante.

[0101] En los campos de fuerza de la mecánica molecular de uso común, las interacciones del ángulo de enlace y del ángulo diedro de enlace suelen tener la siguiente forma de energía potencial:

[0104]

[0106] donde θ es el ángulo de enlace, θ<0>es el ángulo de enlace de equilibrio, k<θ>es la constante de fuerza angular (tanto θ<0>como k<θ>dependen de los átomos que forman el ángulo de enlace); ϕ es el ángulo diedro, k<ϕ>es la constante de fuerza del ángulo diedro (que depende de los átomos que forman los diédricos). Con la apertura o el cierre de un anillo, los términos del ángulo de enlace y del ángulo diedro que se ven afectados por la ruptura o la formación del enlace pueden modularse mediante los componentes λ<ba>y λ<bd>del parámetro de acoplamiento λ, respectivamente.

[0107] Los métodos para el cálculo de la diferencia de energía libre descritos en el presente documento pueden aplicarse a una serie de aplicaciones muy útiles, entre las que se incluyen, por ejemplo:

[0108] • cálculos de la afinidad relativa de unión proteína-ligando y/o de la energía libre de solvatación relativa entre ligandos congéneres con apertura o cierre de anillo;

[0109] • cálculos de la afinidad relativa de unión proteína-ligando y/o la energía libre de solvatación relativa entre ligandos congéneres que difieren por una macrociclización;

[0110] • el cálculo del efecto de una mutación de un residuo no prolina a prolina o de prolina a no prolina en la estabilidad termodinámica de la proteína, la afinidad de unión proteína-ligando o la afinidad de unión proteína-proteína; y • el cálculo del efecto de una inserción o deleción de residuos en la estabilidad termodinámica de la proteína, la afinidad de unión proteína-ligando o la afinidad de unión proteína-proteína.

[0111] En algunas realizaciones, los métodos de cálculo de la diferencia de energía libre pueden utilizarse para evaluar compuestos en el descubrimiento de fármacos. Por ejemplo, los enfoques computacionales descritos anteriormente pueden utilizarse como filtro virtual para seleccionar compuestos por su idoneidad como candidatos para nuevas aplicaciones farmacéuticas. En referencia a la figura 9, se ilustra en forma de diagrama de flujo un protocolo de diseño de fármacos 900 ejemplar que incorpora estos enfoques computacionales. Aquí, el proceso comienza identificando una o más moléculas candidatas para unirse a un objetivo biomolecular (paso 910). Normalmente, el objetivo biomolecular es una proteína, un ácido nucleico o alguna otra macromolécula biológica implicada en una vía metabólica o de señalización concreta asociada a una enfermedad o patología específica, o a la infectividad o supervivencia de un patógeno microbiano. En algunos casos, las moléculas candidatas son moléculas pequeñas seleccionadas que son complementarias a un sitio de unión del objetivo. Ejemplos de moléculas candidatas pueden ser moléculas que se espera que actúen como: agonistas, antagonistas, agonistas inversos o moduladores de receptores; activadores o inhibidores de enzimas; o abridores o bloqueadores de canales iónicos. En algunos estudios, se identifican un gran número de compuestos candidatos (por ejemplo, cientos o miles).

[0112] Una vez identificados los candidatos, se realizan cálculos computacionales de energía libre (paso 920) para proporcionar una medida de la fuerza con la que la molécula candidata se unirá al objetivo. Por lo general, los cálculos se realizan utilizando las técnicas descritas anteriormente y pueden realizarse a través de una red informática. Por ejemplo, los cálculos pueden realizarse utilizando uno o más servidores a los que un investigador accede a través de una red, como Internet.

[0113] Los resultados de los cálculos de energía libre se utilizan para seleccionar las moléculas candidatas (paso 930) con el fin de identificar las candidatas para el análisis químico, lo que implica primero sintetizar la molécula candidata (paso 940) y luego analizar las moléculas candidatas sintetizadas. La selección de moléculas puede realizarse comparando la energía libre calculada con un valor umbral y/o seleccionando aquellas candidatas que demuestren la mayor afinidad de unión con el objetivo biomolecular en comparación con las demás moléculas candidatas del estudio.

[0114] La síntesis suele incluir varios pasos, entre los que se incluyen la elección de una vía de reacción para fabricar el compuesto, la realización de la reacción o reacciones utilizando un aparato adecuado, la separación del producto de la reacción de la mezcla de reacción y la purificación del producto de la reacción. Se puede comprobar la composición química y la pureza para garantizar que se analizan los compuestos correctos.

[0115] Por lo general, se pueden realizar múltiples ensayos diferentes en cada molécula candidata. Por ejemplo, en el paso 950, se pueden realizar ensayos primarios a partir de todas las moléculas candidatas sintetizadas (paso 960). Los ensayos primarios pueden ser ensayos de alto rendimiento que proporcionan una selección adicional de las moléculas candidatas, en lugar de realizar todos los ensayos necesarios en cada compuesto candidato seleccionado en el paso de selección computacional. Los ensayos secundarios (paso 960) se realizan en aquellas moléculas que muestran resultados favorables en los ensayos primarios. Los ensayos secundarios pueden incluir ensayosin vitrooin vivopara evaluar, por ejemplo, la selectividad y/o la fiabilidad. Tanto los ensayos primarios como los secundarios pueden proporcionar información útil para identificar moléculas candidatas adicionales para una selección computacional adicional.

[0116] Las moléculas candidatas con resultados favorables en los ensayos secundarios pueden identificarse como candidatas adecuadas para una evaluación preclínica adicional (paso 970).

[0117] Se prevén aplicaciones similares para el descubrimiento de biofármacos y la ciencia de los materiales. Por ejemplo, una vez identificado un anticuerpo inicial activo contra un antígeno deseado, por ejemplo mediante presentación en fagos u otra técnica relevante, las técnicas descritas pueden utilizarse para determinar el cambio en la energía libre de unión del anticuerpo al antígeno para la inserción de residuos, la eliminación de residuos y las modificaciones por mutación de prolina en el anticuerpo. Las técnicas descritas también pueden utilizarse para determinar el cambio en la estabilidad del anticuerpo debido a modificaciones por inserción de residuos, eliminación de residuos y mutación de prolina. Además, cuando se combinan con un método para enumerar muchas modificaciones posibles en la región del parátopo del anticuerpo, las técnicas descritas facilitan la optimización de la afinidad de unión y la estabilidad del anticuerpo.

[0118] Del mismo modo, las técnicas descritas pueden utilizarse para identificar secuencias de anticuerpos novedosas que mantienen la afinidad y la estabilidad, pero que también se espera, sobre la base de algún otro método predictivo, que mejoren la viscosidad o la agregación del anticuerpo.

[0119] También son factibles aplicaciones similares en la ciencia de los materiales, en las que las técnicas descritas pueden utilizarse para calcular las energías libres de solvatación relativas de diferentes moléculas para diferentes entornos de disolventes, optimizando así las propiedades físico-químicas de la materia para que sean más adecuadas para las aplicaciones previstas, por ejemplo.

[0120] En general, las realizaciones del método para los cálculos de energía libre del objeto descrito pueden implementarse en un programa informático, que puede adoptar la forma de un componente de software de una plataforma de hardware adecuada, por ejemplo, un ordenador autónomo, uno o varios ordenadores en red, ordenadores servidores de red, un dispositivo portátil o similar. Se pueden implementar diferentes aspectos de los métodos descritos en diferentes módulos de software y ejecutarlos mediante uno o diferentes procesadores, secuencialmente o en paralelo, dependiendo de cómo esté diseñado el software. El aparato en el que se puede ejecutar el programa puede incluir uno o más procesadores, uno o más dispositivos de memoria (tales como ROM, RAM, memoria flash, disco duro, unidad óptica, etc.), dispositivos de entrada/salida, interfaces de red y otros dispositivos periféricos. También se proporciona un medio no transitorio legible por ordenador que almacena el programa.

[0121] Las realizaciones del objeto y las operaciones funcionales descritas en esta especificación pueden implementarse en circuitos electrónicos digitales, en software o firmware informático tangible, en hardware informático, incluidas las estructuras descritas en esta especificación y sus equivalentes estructurales, o en combinaciones de uno o varios de ellos. Las realizaciones del objeto descritas en esta especificación pueden implementarse como uno o más programas informáticos, es decir, uno o más módulos de instrucciones de programas informáticos codificados en un medio de almacenamiento tangible no transitorio para su ejecución por un aparato de procesamiento de datos o para controlar su funcionamiento. El medio de almacenamiento informático puede ser un dispositivo de almacenamiento legible por máquina, un sustrato de almacenamiento legible por máquina, un dispositivo de memoria de acceso aleatorio o en serie, o una combinación de uno o más de ellos. Alternativamente, o además, las instrucciones del programa pueden codificarse en una señal propagada generada artificialmente, por ejemplo, una señal eléctrica, óptica o electromagnética generada por máquina, que se genera para codificar información para su transmisión a un aparato receptor adecuado para su ejecución por un aparato de procesamiento de datos.

[0122] El término "aparato de procesamiento de datos" se refiere al hardware de procesamiento de datos y abarca todo tipo de aparatos, dispositivos y máquinas para procesar datos, incluyendo, a modo de ejemplo, un procesador programable, un ordenador o múltiples procesadores u ordenadores. El aparato también puede ser, o incluir, además, circuitos lógicos para fines especiales, por ejemplo, una FPGA (matriz de puertas programables en campo) o un ASIC (circuito integrado específico para una aplicación). El aparato puede incluir opcionalmente, además del hardware, código que cree un entorno de ejecución para programas informáticos, por ejemplo, código que constituya firmware del procesador, una pila de protocolos, un sistema de gestión de bases de datos, un sistema operativo o una combinación de uno o varios de ellos.

[0123] Un programa informático, que también puede denominarse o describirse como programa, software, aplicación de software, aplicación, módulo, módulo de software, script o código, puede escribirse en cualquier forma de lenguaje de programación, incluidos los lenguajes compilados o interpretados, o los lenguajes declarativos o procedimentales; y puede implementarse en cualquier forma, incluyendo como programa independiente o como módulo, componente, subrutina u otra unidad adecuada para su uso en un entorno informático. Un programa puede, aunque no necesariamente, corresponder a un archivo en un sistema de archivos. Un programa puede almacenarse en una parte de un archivo que contenga otros programas o datos, por ejemplo, uno o varios scripts almacenados en un documento de lenguaje de marcado, en un único archivo dedicado al programa en cuestión, o en varios archivos coordinados, por ejemplo, archivos que almacenan uno o varios módulos, subprogramas o partes de código. Un programa informático puede implementarse para ejecutarse en un ordenador o en varios ordenadores ubicados en un mismo sitio o distribuidos en varios sitios e interconectados por una red de comunicación de datos.

[0125] Los procesos y flujos lógicos descritos en esta especificación pueden ser realizados por uno o varios ordenadores programables que ejecutan uno o varios programas informáticos para realizar funciones operando sobre datos de entrada y generando salida. Los procesos y flujos lógicos también pueden ser realizados por circuitos lógicos de propósito especial, por ejemplo, un FPGA o un ASIC, o por una combinación de circuitos lógicos de propósito especial y uno o más ordenadores programados.

[0127] Los ordenadores adecuados para la ejecución de un programa informático pueden basarse en microprocesadores de propósito general o especial, o ambos, o en cualquier otro tipo de unidad central de procesamiento. Por lo general, una unidad central de procesamiento recibirá instrucciones y datos de una memoria de solo lectura o de una memoria de acceso aleatorio, o de ambas. Los elementos esenciales de un ordenador son una unidad central de procesamiento para realizar o ejecutar instrucciones y uno o varios dispositivos de memoria para almacenar instrucciones y datos. La unidad central de procesamiento y la memoria pueden complementarse con circuitos lógicos especiales o incorporarse a ellos. Por lo general, un ordenador también incluirá, o estará conectado operativamente para recibir datos de, o transferir datos a, o ambas cosas, uno o más dispositivos de almacenamiento masivo para almacenar datos, por ejemplo, discos magnéticos, magnetoópticos u ópticos. Sin embargo, un ordenador no necesita tener tales dispositivos. Además, un ordenador puede estar integrado en otro dispositivo, por ejemplo, un teléfono móvil, un asistente digital personal (PDA), un reproductor de audio o vídeo móvil, una consola de juegos, un receptor de sistema de posicionamiento global (GPS) o un dispositivo de almacenamiento portátil, por ejemplo, una unidad flash de bus serie universal (USB), por nombrar solo algunos.

[0129] Los medios legibles por ordenador adecuados para almacenar instrucciones y datos de programas informáticos incluyen todas las formas de memoria no volátil, medios y dispositivos de memoria, incluidos, a modo de ejemplo, dispositivos de memoria semiconductores, por ejemplo, EPROM, EEPROM y dispositivos de memoria flash; discos magnéticos, por ejemplo, discos duros internos o discos extraíbles; discos magnetoópticos; y discos CD-ROM y DVD-ROM.

[0131] Para permitir la interacción con un usuario, las realizaciones del objeto descrito en esta especificación pueden implementarse en un ordenador que tenga un dispositivo de visualización, por ejemplo, un monitor CRT (tubo de rayos catódicos) o LCD (pantalla de cristal líquido), para mostrar información al usuario, y un teclado y un dispositivo señalador, por ejemplo, un ratón o una bola de seguimiento, mediante los cuales el usuario puede introducir datos en el ordenador. También se pueden utilizar otros tipos de dispositivos para interactuar con el usuario; por ejemplo, la retroalimentación proporcionada al usuario puede ser cualquier forma de retroalimentación sensorial, como retroalimentación visual, auditiva o táctil; y la entrada del usuario se puede recibir en cualquier forma, incluyendo entrada acústica, de voz o táctil. Además, un ordenador puede interactuar con un usuario enviando y recibiendo documentos desde un dispositivo utilizado por el usuario; por ejemplo, enviando páginas web a un navegador web en el dispositivo del usuario en respuesta a las solicitudes recibidas desde el navegador web. Asimismo, un ordenador puede interactuar con un usuario enviando mensajes de texto u otras formas de mensajes a un dispositivo personal, por ejemplo, un teléfono inteligente que ejecute una aplicación de mensajería, y recibiendo a cambio mensajes de respuesta del usuario.

[0133] La materia objeto descrita en esta especificación puede implementarse en un sistema informático que incluya un componente back-end, por ejemplo, como un servidor de datos, o que incluya un componente middleware, por ejemplo, un servidor de aplicaciones, o que incluya un componente front-end, por ejemplo, un ordenador cliente con una interfaz gráfica de usuario, un navegador web o una aplicación a través de la cual un usuario pueda interactuar con una implementación del objeto descrito en esta especificación, o cualquier combinación de uno o más de dichos componentes back-end, middleware o front-end. Los componentes del sistema pueden interconectarse mediante cualquier forma o medio de comunicación de datos digitales, por ejemplo, una red de comunicación. Entre los ejemplos de redes de comunicación se incluyen una red de área local (LAN) y una red de área amplia (WAN), por ejemplo, Internet.

[0135] El sistema informático puede incluir clientes y servidores. Por lo general, los clientes y los servidores se encuentran alejados entre sí y suelen interactuar a través de una red de comunicación. La relación entre el cliente y el servidor surge en virtud de los programas informáticos que se ejecutan en los respectivos ordenadores y que tienen una relación cliente-servidor entre sí. En algunas realizaciones, un servidor transmite datos, por ejemplo, una página HTML, a un dispositivo de usuario, por ejemplo, con el fin de mostrar datos y recibir entradas del usuario que interactúa con el dispositivo, que actúa como cliente. Los datos generados en el dispositivo del usuario, por ejemplo, como resultado de la interacción del usuario, pueden ser recibidos en el servidor desde el dispositivo.

[0136] Aunque esta especificación contiene muchos detalles de implementación específicos, estos no deben interpretarse como limitaciones del alcance de cualquier invención o del alcance de lo que se puede reivindicar, sino más bien como descripciones de características que pueden ser específicas de realizaciones particulares de invenciones particulares. Ciertas características que se describen en esta especificación en el contexto de realizaciones separadas también pueden implementarse en combinación en una única realización. Por el contrario, varias características que se describen en el contexto de una única realización también pueden implementarse en múltiples realizaciones por separado o en cualquier subcombinación adecuada.

[0137] Del mismo modo, aunque las operaciones se representan en los dibujos en un orden concreto, esto no debe entenderse como un requisito de que dichas operaciones se realicen en el orden concreto mostrado o en orden secuencial, ni que se realicen todas las operaciones ilustradas para lograr los resultados deseados. En determinadas circunstancias, la multitarea y el procesamiento paralelo pueden resultar ventajosos. Además, la separación de los diversos módulos y componentes del sistema en las realizaciones descritas anteriormente no debe entenderse como un requisito para todas las realizaciones, y debe entenderse que los componentes y sistemas del programa descritos pueden integrarse generalmente en un único producto de software o empaquetarse en múltiples productos de software.

[0138] Se han descrito realizaciones particulares del tema. Otras realizaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones. Los procesos descritos en las figuras adjuntas no requieren necesariamente el orden concreto mostrado, ni un orden secuencial, para lograr los resultados deseados. En algunos casos, la multitarea y el procesamiento paralelo pueden ser ventajosos.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1.Un método (800) para seleccionar moléculas candidatas para la síntesis, comprendiendo el método:

identificar una o más moléculas candidatas, en donde la una o más moléculas candidatas son derivados de un compuesto principal que se une a un objetivo biomolecular;

para cada una de la una o más moléculas candidatas, calcular, mediante un sistema informático, una afinidad de unión relativa ΔΔF<unión>al objetivo biomolecular calculando una diferencia de energía libre entre el compuesto principal como molécula de referencia y la molécula candidata como molécula objetivo para i) la molécula de referencia en un disolvente y la molécula objetivo en el disolvente y ii) la molécula de referencia en una forma compleja con el objetivo biomolecular y la molécula objetivo en una forma compleja con el objetivo biomolecular, en donde el cálculo de la diferencia de energía libre entre el compuesto principal como molécula de referencia y la molécula candidata como molécula objetivo comprende:

proporcionar (802) disposiciones espaciales relativas de átomos y conexiones unidas entre átomos en i) la molécula de referencia, comprendiendo la molécula de referencia un conjunto común de átomos P<AB>y un conjunto de átomos P<A>, y ii) la molécula objetivo, comprendiendo la molécula objetivo el conjunto común de átomos P<AB>y un conjunto de átomos P;

definir (804) un estado inicial, siendo el estado inicial una molécula no física compuesta por la molécula de referencia y al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P, en donde el al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos Pcomprende el conjunto de átomos P;

definir (806) un estado objetivo, siendo el estado objetivo una molécula no física compuesta por la molécula objetivo y al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>, en donde el al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>en el estado objetivo comprende el conjunto de átomos P<A>;

aplicar (808) un potencial para restringir una interacción del componente atómico adicional del conjunto de átomos Pcon el conjunto común de átomos P<AB>en el estado inicial, en donde, para el componente atómico adicional del conjunto de átomos Punido a un átomo en P<AB>en la molécula objetivo, el potencial es un potencial armónico para un ángulo diedro definido por un plano que contiene tres átomos en P<AB>y un plano que contiene dos átomos en P<AB>y el componente atómico adicional del conjunto de átomos P, en donde la aplicación del potencial comprende restringir un conjunto de interacciones del componente atómico adicional del conjunto de átomos Pcon el conjunto común de átomos P<AB>en el estado inicial;

aplicar (809) un potencial para restringir una interacción del componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>con el conjunto común de átomos P<AB>en el estado objetivo, en donde, para el componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>unido a un átomo en P<AB>en la molécula de referencia, el potencial es un potencial armónico para un ángulo diedro definido por un plano que contiene tres átomos en P<AB>y un plano que contiene dos átomos en P<AB>y el componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>, en donde la aplicación del potencial comprende restringir un conjunto de interacciones del componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>con el conjunto común de átomos P<AB>en el estado objetivo;

determinar (810) uno o más estados de transición a lo largo de una ruta de transformación entre el estado inicial y el estado objetivo, comprendiendo la determinación calcular una interacción de estiramiento de enlace entre el átomo en P<AB>y el componente atómico adicional del conjunto de átomos P, y una interacción de ángulo de enlace o calcular una interacción de estiramiento de enlace entre el átomo en P<AB>y el componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>, y una interacción de ángulo de enlace;

escalar (812) el potencial de restricción de manera correspondiente a lo largo de la ruta de transformación hasta que el potencial sea cero cuando se alcance un estado final correspondiente;

activar (813) las interacciones unidas restantes entre el al menos un componente atómico adicional en Pcon el conjunto común de átomos P<AB>y las interacciones no unidas a lo largo de la ruta de transformación hasta que se alcance el estado objetivo;

activar (814) las interacciones unidas restantes entre el al menos un componente atómico adicional en P<A>con el conjunto común de átomos P<AB>y las interacciones no unidas a lo largo de una dirección inversa de la ruta de transformación hasta que se alcance el estado inicial; y

calcular (816) la diferencia de energía libre entre la molécula de referencia y la molécula objetivo utilizando un valor obtenido a lo largo de la ruta de transformación desde el estado inicial hasta el estado objetivo, en donde el valor comprende una diferencia de energía, una derivada de la diferencia de energía o cantidades relacionadas con la diferencia de energía; y

seleccionar una o más de las moléculas candidatas para la síntesis basándose en la afinidad de unión relativa ΔΔF<unión>calculada para las moléculas candidatas.

2.El método según la reivindicación 1, en donde el átomo en P<AB>unido al átomo en Pen la molécula objetivo se encuentra en una hibridación sp2, y un ángulo de equilibrio del potencial se establece en 180°.

3.El método según la reivindicación 1, en donde el átomo en P<AB>unido al átomo en P<A>en la molécula inicial se encuentra en una hibridación sp2, y el ángulo de equilibrio del potencial se establece en 180°.

4.El método según la reivindicación 1, en donde el átomo en P<AB>unido al componente atómico adicional del conjunto de átomos Pen la molécula objetivo se encuentra en una hibridación sp3, y un ángulo de equilibrio del potencial se establece en 120°, y en donde el átomo en P<AB>unido al componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>en la molécula inicial se encuentra en una hibridación sp3, y un ángulo de equilibrio del potencial se establece en 120°.

5.El método según la reivindicación 1, en donde una interacción del al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos Pen la molécula objetivo y los átomos en P<AB>es la misma cuando la molécula de referencia está en forma compleja y cuando la molécula de referencia está en el disolvente.

6.El método según la reivindicación 1, en donde una interacción del al menos un componente atómico adicional del conjunto de átomos P<A>en la molécula inicial y los átomos en P<AB>es la misma cuando el estado objetivo está en forma compleja y cuando el estado objetivo está en el disolvente.

7.El método según la reivindicación 1, que comprende, además, la evaluación de una o más moléculas candidatas seleccionadas para la síntesis con el fin de evaluar cada una de la una o más moléculas candidatas seleccionadas para la síntesis.