ES3067080T3 - Combination therapies comprising gdc-6036 and gdc-0077 for the treatment of cancer - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen terapias combinadas que comprenden un inhibidor de KRasG12C (por ejemplo, GDC-6036) y un inhibidor de PI3K (por ejemplo, inavolisib), así como métodos para el uso de dichas terapias combinadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Politerapias que comprenden GDC-6036 y GDC-0077 para el tratamiento de cáncer

[0003] Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud de patente provisional de EE. UU. n.º 63/328149, presentada el 6 de abril de 2022.

[0004] Campo de la invención

[0005] En el presente documento se proporcionan politerapias que comprenden un inhibidor de KRas<G12C>(por ejemplo, GDC-6036) y un inhibidor de PI3K (GDC-0077, inavolisib) y procedimientos de uso de dichas politerapias.

[0006] Antecedentes

[0007] El homólogo del oncogén vírico del sarcoma de rata Kirsten (KRAS) es un componente central de la vía de transducción de señales RAS/MAPK, una red intracelular de proteínas que transmiten señales del factor de crecimiento extracelular para regular la proliferación, diferenciación y supervivencia celulares. Las mutaciones en KRAS pueden dar como resultado alteraciones en varios aminoácidos, incluyendo glicina 12 (G12), glicina 13 y glutamina 61, que se encuentran comúnmente en tumores sólidos y se asocian con la oncogénesis y el crecimiento tumoral agresivo. Las mutaciones en KRAS oncogénicas que dan como resultado el cambio de G12 a cisteína (G12C) son predominantes en carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) (~12 %), cáncer colorrectal (CCR) (~4 %) y otros tipos de tumores (≤ 4 %).

[0008] Los tumores en estadio avanzado que albergan la mutación en KRas<G12C>(en lo sucesivo denominados tumores positivos para KRas<G12C>), incluyendo, por ejemplo, cáncer de pulmón (por ejemplo, CPNM), CCR y cáncer de páncreas, son incurables y tienen un mal pronóstico. Los pacientes con cánceres positivos para KRas<G12C>en estadio avanzado pueden obtener un beneficio limitado de quimioterapias y tratamientos dirigidos seleccionados, restringiendo, por tanto, las opciones de tratamiento disponibles eficaces.

[0009] La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) es una lípido-cinasa que, tras la activación por los receptores del factor de crecimiento y las integrinas, regula la proliferación, supervivencia y migración celulares. PI3K cataliza la fosforilación de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (PIP<2>) para generar fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PIP<3>), un segundo mensajero implicado en la fosforilación de AKT y otros componentes en la vía AKT/mTOR. Hasta un 70 % de los cánceres de mama tienen alguna forma de anomalía molecular de la vía PI3K/AKT/mTOR. Las mutaciones activadoras enPIK3CA, que codifican la subunidad p110α de PI3K, son muy predominantes en el cáncer de mama y neoplasias malignas de tumores sólidos.

[0010] Aunque se han aprobado o están en desarrollo clínico inhibidores de PI3Kα para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado, negativo para HER2, positivo para receptores hormonales (RH) con una mutación en PIK3CA, sigue existiendo la necesidad de obtener tratamientos y politerapias eficaces para tratar cánceres, tales como cáncer de pulmón, cáncer colorrectal y cáncer de páncreas, que alberguen mutaciones en KRas<G12C>.

[0011] El documento US2021/252013 divulga inavolisib (GDC-0077) para el tratamiento de diversos cánceres, tales como cáncer de pulmón, en un paciente que se ha tratado previamente con metformina. El NCT04449874 (https://clinicaltrials.gov/study/NCT04449874?term=gdc-6036&rank=1&tab=history&a=11#version-content-panel), publicado el 7 de marzo de 2022, divulga un estudio de aumento de la dosis y de ampliación de la dosis de fase 1 para evaluar la seguridad, farmacocinética y actividad preliminar de GDAC-6036 en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos con mutación en KRAS<G12C>.

[0012] Sumario

[0013] En el presente documento se proporcionan soluciones a estos y otros problemas en la técnica. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones solo se proporciona con propósitos informativos. Las referencias a procedimientos de tratamiento en esta descripción se deben interpretar como referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por tratamiento.

[0014] La presente invención alude a una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como se define en las presentes reivindicaciones.

[0015] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón mediado por una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días y una cantidad eficaz de inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días como se define en las presentes reivindicaciones. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de un tumor sólido mediado por una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos como se describe en el presente documento y una cantidad eficaz de inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos como se define en las presentes reivindicaciones.

[0016] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento de tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo el procedimiento (i) determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado; y (ii) si la muestra de paciente comprende una mutación en KRasG12C, administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende: (a) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos como se describe en el presente documento; y (b) inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos como se describe en el presente documento. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona el uso de una politerapia, como se define en las reivindicaciones, que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de cáncer de pulmón, cáncer colorrectal (CCR) o cáncer de páncreas como se describe en el presente documento.

[0017] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona el uso de una politerapia, como se define en las presentes reivindicaciones, que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón, CCR o cáncer de páncreas.

[0018] En modos de realización de los procedimientos y usos descritos en el presente documento, la administración de inavolisib (GDC-0077) no requiere pruebas previas o evaluación para determinar la presencia de una o más mutaciones de PI3KCA.

[0019] Breve descripción de las figuras

[0020] La FIG.1 representa los volúmenes tumorales ajustados de tratamiento con GDC-6036 en solitario, GDC-0077 en solitario o la combinación de GDC-6036 e inavolisib. NCI-H2122 tiene menor sensibilidad a la inhibición de KRAS-G12C; el efecto máx. es la estasia. GDC-6036 en solitario: ICT=93 %; GDC-0077 en solitario: ICT=74 %; combinación: ICT=113 %.

[0021] La FIG.2 representa los cambios en el peso corporal para la administración de GDC-6036 en solitario, GDC-0077 en solitario o la combinación de GDC-6036 e inavolisib. Todos los tratamientos se toleraron bien.

[0022] Las FIG. 3A-FIG.3H representan gráficas de sinergia de la combinación de GDC-6036+GDC-0077 para diversas líneas celulares mutantes con KRas G12C de CPNM. (FIG.3A = H23 P; FIG.3B = YSE410; FIG.3C = H1792; FIG.

[0023] 3D = H2122; FIG.3E = HOP62; FIG.3F = H2030; FIG.3G = HCC4017; y FIG.3H = HCC4019).

[0024] La FIG.4 representa los volúmenes tumorales ajustados de tratamiento con GDC-6036 en solitario, GDC-0077 en solitario o la combinación de GDC-6036 e inavolisib en el modelo de xenoinjerto de CCR del CR5048.

[0025] Las FIG. 5A-FIG.5C representan gráficas de sinergia de la combinación de GDC-6036+GDC-0077 para diversas líneas celulares mutantes con KRas G12C de CCR. (FIG.5A = SW1463; FIG.5B = SW837; y FIG.5C = HCC1263).

[0026] Descripción detallada

[0027] Definiciones

[0028] A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por los expertos en la técnica a la que pertenece la invención. Véanse, por ejemplo, Singletonet al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY 2.ª ed., J. Wiley & Sons (New York, NY 1994); Sambrooket al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Springs Harbor Press (Cold Springs Harbor, NY 1989).

[0029] Las siguientes definiciones se proporcionan para facilitar el entendimiento de determinados términos usados con frecuencia en el presente documento.

[0030] Como se usa en el presente documento, y a menos que se especifique de otro modo, el término "aproximadamente", cuando se refiere a dosis, cantidades o porcentajes en peso de ingredientes de una composición o una forma farmacéutica, quiere decir una dosis, cantidad o porcentaje en peso que se reconoce por un experto en la técnica que proporciona un efecto farmacológico equivalente al obtenido a partir de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. La dosis, cantidad o porcentaje en peso equivalente puede estar dentro de un 30 %, 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 1 % o menos de la dosis, cantidad o porcentaje en peso especificado. Un "inhibidor de KRas<G12C>" como se usa en el presente documento se refiere a un inhibidor covalente que se une específicamente a una proteína KRas mutante que comprende una mutación de Gly a Cys en una posición correspondiente al residuo 12.

[0031] "GDC-6036" se refiere a un compuesto que tiene la estructura:

[0033]

[0035] que tiene la denominación química 1-((S)-4-((R)-7-(6-amino-4-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-il)-6-cloro-8-fluoro-2-(((S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)quinazolin-4-il)-3-metilpiperacin-1-il)prop-2-en-1-ona. En un modo de realización, GDC-6036 es una sal de adipato.

[0036] Inavolisib, número de registro CAS 2060571-02-8, Genentech, Inc., documento US 9650393; denominado (S)-2-((2-((S)-4-(difluorometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-5,6-dihidrobenzo[f]imidazo[1,2-d][1,4]oxacepin-9-il)amino)propanamida, se refiere a un compuesto que tiene la estructura:

[0038]

[0040] .

[0041] que tiene la denominación química (2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluorometil)-2-oxo-3-oxazolidinil]-5,6-dihidroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxacepin-9-il]amino]propanamida. Inavolisib también es conocido como GDC-0077, RG6114 o RO7113755.

[0042] Inavolisib es un potente inhibidor selectivo en fase clínica, biodisponible por vía oral, de la isoforma alfa de PI3K de clase I (PI3Kα), con una inhibición bioquímica > 300 veces menos potente para otras isoformas beta, delta y gamma de PI3K de clase I y potencia incrementada en células tumorales que portan PI3K mutante sobre células PI3K naturales (WT) (Braun, M.et al. "Discovery of GDC-0077: A highly selective inhibitor of PI3K-alpha that induces degradation of mutant-p110 alpha protein"Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EE. UU., 20-24 de agosto, 2017, MEDI-22; Garland, K.et al. "Discovery of novel class of alpha selective PI3K inhibitors"Abstracts of Papers, 254th ACS National Meeting & Exposition, Washington, DC, EE. UU., 20-24 de agosto, 2017, MEDI-103; Hong, R.et al. "GDC-0077 is a selective PI3K alpha inhibitor that demonstrates robust efficacy in PIK3CA mutant breast cancer models as a single agent and in combination with standard of care therapies"2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, 5-9 de dic. de 2017, San Antonio, TX, número de publicación de resumen: PD4-14; Edgar, K.et al. "Preclinical characterization of GDC-0077, a specific PI3K alpha inhibitor in early clinical development"Cancer Research77 (suplemento 13): resumen 156 · julio de 2017).

[0043] GDC-0077 ejerce su actividad al unirse al sitio de unión a ATP de PI3K, inhibiendo, de este modo, la fosforilación de 4,5-fosfatidilinositol bisfosfato (PIP<2>) unido a membrana a 3,4,5-fosfatidilinositol trifosfato (PIP<3>). La inhibición de la fosforilación de PIP<2>a PIP<3>disminuye la activación en dirección 3' de AKT y pS6, dando como resultado una proliferación, un metabolismo y una angiogénesis celulares disminuidas. Los estudios no clínicos demuestran que GDC-0077 degrada específicamente la p110 alfa mutante, inhibe la proliferación e induce la apoptosis de líneas celulares de cáncer de mama con mutantes enPIK3CA, inhibe el crecimiento tumoral en modelos de xenoinjerto de mama humano que albergan mutaciones enPIK3CAy reduce los marcadores de la vía PI3K en dirección 3', incluyendo la forma fosforilada de la proteína cinasa B (pAKT), PRAS40 fosforilado en la treonina 246 (pPRAS40) y S6RP fosforilada en la serina 235/236 (pS6RP).

[0044] El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica o de otro tipo indeseable cuando se administran a un animal, tal como, por ejemplo, un ser humano, según sea apropiado.

[0045] Los compuestos de la invención pueden estar en forma de sal, tal como una sal farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales de adición tanto de ácido como de base. "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que retienen la eficacia biológica y propiedades de las bases libres y que no son biológicamente o de otro modo indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, que se pueden seleccionar de las clases alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica y sulfónica de ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido glucónico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido glutámico, ácido antranílico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico , ácido embónico, ácido fenilacético, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. En un modo de realización, la sal se forma con ácido adípico.

[0046] El término "sales de adición de base farmacéuticamente aceptables" incluyen las derivadas de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales de adición de base particulares son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dietilaminoetanol, trometamina, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperacina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas no tóxicas particulares incluyen isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trometamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. En algunos modos de realización, una sal se selecciona de un clorhidrato, bromhidrato, trifluoroacetato, sulfato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, lactato, citrato, piruvato, succinato, oxalato, metanosulfonato, ptoluenosulfonato, bisulfato, bencenosulfonato, etanosulfonato, malonato, xinafoato, ascorbato, oleato, nicotinato, sacarinato, adipato, formiato, glicolato, palmitato, L-lactato, D-lactato, aspartato, malato, L-tartrato, D-tartrato, estearato, furoato (por ejemplo, 2-furoato o 3-furoato), napadisilato (naftaleno-1,5-disulfonato o naftaleno-1-(ácido sulfónico)-5-sulfonato), edisilato (etano-1,2-disulfonato o etano-1-(ácido sulfónico)-2-sulfonato), isotionato (2-hidroxietilsulfonato), 2-mesitilenosulfonato, 2-naftalenosulfonato, 2,5-diclorobencenosulfonato, D-mandelato, L-mandelato, cinamato, benzoato, adipato, esilato, malonato, mesitilato (2-mesitilenosulfonato), napsilato (2-naftalenosulfonato), camsilato (alcanfor-10-sulfonato, por ejemplo, sal del ácido (1S)-(+)-10-alcanforsulfónico), glutamato, glutarato, hipurato, (2-(benzoilamino)acetato), orotato, xilato (p-xileno-2-sulfonato) y (2,2'-dihidroxi-1,1'-dinaftilmetano-3,3'-dicarboxilato) del ácido pamoico.

[0047] Los términos "inhibir" y "reducir", o cualquier variación de estos términos, incluyen cualquier disminución medible o inhibición completa para lograr un resultado deseado. Por ejemplo, puede haber una disminución de aproximadamente, como máximo de aproximadamente, o al menos de aproximadamente un 5 %, 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %, 85 %, 90 %, 95 %, 99 % o más, o cualquier intervalo derivable de los mismos, de reducción de la actividad en comparación con lo normal.

[0048] El término "cáncer" se refiere a una enfermedad provocada por una división descontrolada de células anómalas en una parte del cuerpo. En un modo de realización, el cáncer es cáncer de pulmón. En otro modo de realización, el cáncer es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). En otro modo de realización, el cáncer es un tumor sólido. En otro modo de realización, el cáncer es cáncer colorrectal (por ejemplo, CCR metastásico), cáncer de mama o cáncer de páncreas. "Cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un cáncer caracterizado como que tiene una mutación en KRas<G12C>.

[0049] Como se usa en el presente documento, "tratar" comprende el tratamiento con una cantidad eficaz de un agente terapéutico (por ejemplo, GDC-6036 o inavolisib) o una combinación de agentes terapéuticos (por ejemplo, GDC-6036 o inavolisib). En un modo de realización, el tratamiento se refiere al tratamiento con una cantidad eficaz de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib. El tratamiento puede ser tratamiento de primera línea (por ejemplo, el paciente puede no haber recibido tratamiento previamente o no haber recibido tratamiento sistémico anterior) o de segunda línea o tratamiento posterior. Por ejemplo, un paciente se "trata" de forma satisfactoria si uno o más síntomas asociados con un cáncer descrito en el presente documento se mitigan o eliminan, incluyendo, pero sin limitarse a, reducir la proliferación de (o destruir) células cancerosas, disminuir los síntomas resultantes de la enfermedad, incrementar la calidad de vida de quienes padecen la enfermedad, disminuir la dosis de otros medicamentos requeridos para tratar la enfermedad y/o prolongar la supervivencia de los pacientes.

[0050] El término "retrasar la progresión" de una enfermedad se refiere a aplazar, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el padecimiento de un cáncer descrito en el presente documento. Este retraso puede ser de duraciones de tiempo variables, dependiendo de los antecedentes del cáncer descrito en el presente documento y/o del paciente que se trata. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo, en efecto, puede englobar la prevención, en tanto que el paciente no padezca el cáncer.

[0051] En el presente documento, una "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de un agente terapéutico descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-6036 y/o inavolisib) que logra un resultado terapéutico. En algunos ejemplos, la cantidad eficaz de un agente terapéutico o una combinación de agentes terapéuticos es la cantidad del agente o de la combinación de agentes que logra un criterio de valoración clínico como se proporciona en el presente documento. En un modo de realización, una cantidad eficaz se refiere a la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y la cantidad de inavolisib. Una cantidad eficaz en el presente documento puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, edad, sexo y peso del paciente, y la capacidad del agente de provocar una respuesta deseada en el paciente. Una cantidad eficaz también es una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del tratamiento se compensa con los efectos terapéuticamente beneficiosos. En algunos modos de realización, una cantidad eficaz del fármaco puede tener el efecto de reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño tumoral; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, ralentizar o detener) la metástasis tumoral; inhibir (es decir, ralentizar o detener) el crecimiento tumoral; y/o aliviar uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. Una cantidad eficaz de fármaco, compuesto, composición farmacéutica o politerapia descrita en el presente documento puede ser una cantidad suficiente para conseguir el tratamiento terapéutico, directa o bien indirectamente.

[0052] La "tasa de respuesta objetiva" o "TRO" se refiere al porcentaje de pacientes con una respuesta completa o respuesta parcial confirmada en dos ocasiones consecutivas con ≥ 4 semanas de diferencia, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1.

[0053] "Duración de la respuesta" o "DR" se refiere al tiempo desde la primera aparición de una respuesta objetiva verificada hasta la progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador de acuerdo con RECIST v1.1, o muerte por cualquier motivo, lo que se produzca primero.

[0054] La "supervivencia sin progresión" o "SSP" se refiere al tiempo desde la inclusión en el estudio hasta la fecha de la primera aparición registrada de progresión de la enfermedad, como se determina por el investigador usando RECIST v1.1 o muerte por cualquier motivo, lo que se produzca primero.

[0055] Como se usa en el presente documento, "respuesta completa" y "RC" se refieren a la desaparición de todas las lesiones diana y (si es aplicable) a la normalización del nivel de marcadores tumorales.

[0056] Como se usa en el presente documento, "respuesta parcial" y "RP" se refieren a la persistencia de una o más lesiones no diana y/o (si es aplicable) al mantenimiento del nivel de marcadores tumorales por encima de los límites normales. Una RP también se puede referir a una disminución ≥ 30 % de la suma de diámetros de las lesiones diana, en ausencia de RC, nuevas lesiones y progresión inequívoca en lesiones no diana.

[0057] Un "periodo de administración" o "ciclo" se refiere a un periodo de tiempo que comprende la administración de GDC-6036 e inavolisib y un periodo de tiempo opcional que no comprende la administración de uno o más de los agentes descritos en el presente documento. El ciclo es de 21 días en total e incluye la administración de GDC-6036 e inavolisib cada día del ciclo. En otro ejemplo, un ciclo puede tener una duración total de 28 días e incluir la administración de GDC-6036 e inavolisib durante 21 días y un periodo de descanso de 7 días. Un "periodo de descanso" se refiere a un periodo de tiempo donde no se administra al menos uno de los agentes descritos en el presente documento (es decir, GDC-6036 e inavolisib). En un modo de realización, un periodo de descanso se refiere a un periodo de tiempo donde no se administra ninguno de los agentes descritos en el presente documento (es decir, GDC-6036 e inavolisib). Un periodo de descanso como se proporciona en el presente documento puede incluir, en algunos casos, la administración de otro agente que no sea GDC-6036 o inavolisib. En dichos casos, la administración de otro agente durante un periodo de descanso no debe interferir ni perjudicar la administración de un agente descrito en el presente documento. En un caso, ciclo, como se usa en el presente documento, se refiere a ciclos de 21 días sin un periodo de descanso.

[0058] Una "pauta posológica" se refiere a un periodo de administración de los agentes descritos en el presente documento que comprende uno o más ciclos, donde cada ciclo puede incluir la administración de los agentes descritos en el presente documento en diferentes momentos o en diferentes cantidades.

[0059] "CD" se refiere a la administración de un agente descrito en el presente documento una vez diariamente.

[0060] "d.v.d." se refiere a la administración de un agente descrito en el presente documento dos veces diariamente. "v.o." se refiere a la administración oral de un agente descrito en el presente documento.

[0061] "i.v." se refiere a la administración intravenosa de cualquier agente descrito en el presente documento.

[0062] Un acontecimiento adverso clasificado se refiere a la escala de clasificación de intensidad como se establece por los CTCAE del NCI. En un modo de realización, el acontecimiento adverso se clasifica de acuerdo con la tabla a continuación.

[0064]

[0066] El término "paciente" se refiere a un paciente humano. Un paciente puede ser un adulto.

[0067] El término "prospecto del envase" se usa para referirse a las indicaciones incluidas habitualmente en los envases comerciales de productos terapéuticos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, politerapia, contraindicaciones y/o advertencias en relación con el uso de dichos productos terapéuticos.

[0068] Como se usa en el presente documento, "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, por ejemplo, una pauta de tratamiento que incluye la administración de inavolisib descrito en el presente documento y GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Como tal, "en combinación con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración de la otra modalidad de tratamiento al paciente.

[0069] Un fármaco que se administra "simultáneamente" con uno o más de otros fármacos se administra durante el mismo ciclo de tratamiento, el mismo día de tratamiento que el uno o más de otros fármacos y, opcionalmente, al mismo tiempo que el uno o más de otros fármacos. Por ejemplo, para los tratamientos del cáncer dados cada 3 semanas, los fármacos administrados simultáneamente se administran cada uno el día 1 de un ciclo de 3 semanas.

[0070] Politerapias

[0071] En el presente documento se proporcionan politerapias (composiciones) que comprenden un inhibidor de KRas<G12C>(por ejemplo, GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036)) y un inhibidor de PI3K (por ejemplo, inavolisib) como se describe en el presente documento.

[0072] En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib. En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de determinados tumores sólidos que comprenden mutaciones en KRas<G12C>.

[0073] En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de determinados tipos de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento que comprenden mutaciones en KRas<G12C>. En un modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) que comprende una mutación en KRas<G12C>.

[0074] En otro modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento son útiles en el tratamiento de otros tumores sólidos que comprenden una mutación en KRas<G12C>. En un modo de realización, el tumor sólido es cáncer colorrectal, cáncer de páncreas o cáncer de pulmón.

[0076] En un aspecto, en el presente documento se proporciona una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos e inavolisib administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos. En dichos modos de realización, se realiza la evaluación para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C y la politerapia descrita en el presente documento se administra solo cuando está presente una mutación en KRasG12C. En un modo de realización de este tipo, no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante.

[0078] En un modo de realización, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días y se administra CD inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, si la pauta posológica comprende uno o más ciclos de 21 días, la pauta posológica comprende un periodo de descanso en el que no se administran uno o ambos de GDC-6036 e inavolisib. En dichos modos de realización, las politerapias son útiles en el tratamiento de un tumor sólido que comprende mutaciones en KRas<G12C>como se describe en el presente documento (por ejemplo, cáncer de pulmón). En un modo de realización de este tipo, no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante.

[0080] En otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días y se administra CD inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En dichos modos de realización, las politerapias son útiles en el tratamiento de un tumor sólido que comprende mutaciones en KRas<G12C>como se describe en el presente documento (por ejemplo, cáncer de pulmón). En un modo de realización de este tipo, no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante.

[0082] En un modo de realización de las politerapias descritas en el presente documento, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como una administración CD de dosis fija. En un modo de realización, la administración es oral (v.o.), donde se formula GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un comprimido o cápsula. En un modo de realización de este tipo, se formula (y se administra) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un comprimido recubierto de película.

[0084] En un modo de realización de las politerapias descritas en el presente documento, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg-600 mg, 5 mg-500 mg, 5 mg-400 mg, 5 mg-300 mg, 5 mg-250 mg, 5 mg-200 mg, 5 mg-150 mg, 5 mg-100 mg, 5 mg-50 mg, 5 mg-25 mg, 25 mg-600 mg, 25 mg-500 mg, 25 mg-400 mg, 25 mg-300 mg, 25 mg-250 mg, 25 mg-200 mg, 25 mg-150 mg, 25mg-100 mg, 25 mg-50 mg, 50 mg-800 mg, 50 mg-700 mg, 50 mg-600 mg, 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg o 50 mg-100 mg. En otro modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg. En otro modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg u 800 mg. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg, 200 mg o 400 mg. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100-300 mg. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 200 mg. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 300-600 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 400 mg. De acuerdo con la presente invención, se administra GDC-6036 en una cantidad de 50 mg-500 mg. En un modo de realización preferente, se administra GDC-6036 de las politerapias descritas en el presente documento como una sal de adipato. En dichos modos de realización, la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una cantidad con respecto a la forma de base libre.

[0086] La inclusión de uno o más agentes terapéuticos en una politerapia puede alterar la eficacia y la cantidad de dosificación de cada agente en una pauta posológica. Por tanto, en un modo de realización, la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como se describe en el presente documento en una menor dosis de partida durante un ciclo completo o parcial descrito en el presente documento. En un modo de realización, se puede administrar GDC-6036 en una menor dosis durante al menos 1, 2 o 3 días antes de incrementar la dosis. En un modo de realización de este tipo, la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una dosis de partida de 200 mg. En otro modo de realización de este tipo, la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una dosis de partida de 300 mg. En dichos modos de realización, la cantidad de GDC-6036 se puede incrementar en cantidades de 50 o 100 mg (por ejemplo, dosis de partida de 200 mg a dosis de 250 o 300 mg: dosis de 300 mg a dosis de 400 mg).

[0087] En un modo de realización, la dosis de partida de GDC-6036 es de 200 mg y la dosis se incrementa a 400 mg. En algunos modos de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 3, 6 o 9 mg, por ejemplo, en uno o más comprimidos orales. En algunos modos de realización, se administra inavolisib por vía oral en una dosis diaria de 9 mg. En algunos de estos modos de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 9 mg, por ejemplo, en un comprimido oral. En algunos modos de realización, se administra inavolisib por vía oral en una dosis diaria de 6 mg, por ejemplo, en uno o más comprimidos orales. En algunos de estos modos de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 3 mg, por ejemplo, en un comprimido oral.

[0088] En un modo de realización, se administra CD inavolisib como un componente de una politerapia descrita en el presente documento en una cantidad de 6 mg en una pauta posológica que comprende la administración de cada agente CD en un ciclo de 21 días. En otro modo de realización, se administra CD inavolisib como un componente de una politerapia descrita en el presente documento en una cantidad de 9 mg en una pauta posológica que comprende la administración de cada agente CD en un ciclo de 21 días. En otro modo de realización, se administra CD inavolisib como un componente de una politerapia descrita en el presente documento en una cantidad de 3 mg en una pauta posológica que comprende la administración de cada agente CD en un ciclo de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la cantidad de inavolisib administrado se reduce de una dosis de partida a 6 mg o a 3 mg como se describe en el presente documento.

[0089] En un modo de realización, la cantidad de inavolisib es menor como dosis de partida. En un modo de realización de este tipo, la cantidad de inavolisib es de 6 mg. En un modo de realización de este tipo, la cantidad de inavolisib se puede incrementar a 9 mg.

[0090] En un modo de realización, la dosis de partida de GDC-6036 es de 200 mg y la dosis de partida de inavolisib es de 6 mg. En otro modo de realización, la dosis de partida de GDC-6036 es de 400 mg y la dosis de partida de inavolisib es de 6 mg. Todavía en otro modo de realización, la dosis de partida de GDC-6036 es de 200 mg y la dosis de partida de inavolisib es de 9 mg.

[0091] En un modo de realización, las politerapias descritas en el presente documento se usan para tratar el cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>. En un modo de realización de este tipo, la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib, donde ambos agentes se administran de acuerdo con una pauta posológica que comprende la administración de cada agente CD en un ciclo de 21 días. En otro modo de realización de este tipo, que no forma parte de la presente invención, la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib, donde ambos agentes se administran de acuerdo con una pauta posológica que comprende la administración de cada agente CD en un ciclo de 28 días. En dichos modos de realización, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). En un modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes. El cáncer de pulmón puede ser cáncer de pulmón en estadio I o II. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón en estadio III o IV.

[0092] En otro modo de realización, las politerapias son útiles en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) donde se administra CD GDC-6036 de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, las politerapias son útiles en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) donde se administra CD GDC-6036 de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización preferente, el cáncer de pulmón es CPNM (por ejemplo, CPNM metastásico).

[0093] Todavía en otro modo de realización, una politerapia es útil en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad de 50 mg-500 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de 6 mg. En otro modo de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 9 mg. En otro modo de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 3 mg. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es CPNM. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0094] Todavía en otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, una politerapia es útil en el tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>donde la politerapia comprende GDC6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de 6 mg. En otro modo de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 9 mg. En otro modo de realización, se administra inavolisib en una cantidad de 3 mg. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es CPNM. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0095] Todavía en otro modo de realización, en el presente documento se describen politerapias que son útiles en el tratamiento de tumores sólidos que comprenden una mutación en KRas<G12C>. En un modo de realización particular, la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib, donde la politerapia es para tratar un tumor sólido que comprende una mutación en KRas<G12C>como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, el tumor sólido es CCR, cáncer de pulmón o cáncer de páncreas. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0096] En otro modo de realización, las politerapias son útiles en el tratamiento de un tumor sólido descrito en el presente documento que comprende una mutación en KRas<G12C>, donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036), donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad como se describe en el presente documento de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0097] En otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, las politerapias son útiles en el tratamiento de un tumor sólido descrito en el presente documento que comprende una mutación en KRas<G12C>, donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036), donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad como se describe en el presente documento de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0098] Todavía en otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, en el presente documento se describen politerapias que son útiles en el tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRas<G12C>. En un modo de realización particular, la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib, donde la politerapia es para tratar un cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRas<G12C>como se describe en el presente documento.

[0099] En otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, las politerapias son útiles en el tratamiento de un cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRas<G12C>, donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036), donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad como se describe en el presente documento de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0100] En otro modo de realización, que no forma parte de la presente invención, las politerapias son útiles en el tratamiento de un cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRas<G12C>, donde la politerapia comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036), donde se administra CD GDC-6036 en una cantidad como se describe en el presente documento de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días e inavolisib, donde se administra CD inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0101] Procedimientos de tratamiento

[0102] En un aspecto en el presente documento se proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de pulmón que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib.

[0103] En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM). En otro modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes. En un modo de realización de este tipo, el cáncer es adenocarcinoma de pulmón. En otro modo de realización de este tipo, el cáncer de pulmón es un carcinoma de pulmón microcítico. En otro modo de realización, el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón microcítico. Todavía en otro modo de realización, el cáncer de pulmón son tumores glandulares, tumores carcinoides o carcinomas indiferenciados. El cáncer de pulmón puede ser cáncer de pulmón en estadio I o II. En un modo de realización, el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón en estadio III o IV.

[0105] En el presente documento también se proporciona un procedimiento (M1) de tratamiento del CPNM que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento es para tratar adenocarcinoma. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento comprende 2 o más ciclos. En un modo de realización de este tipo, el procedimiento es para tratar CPNM de primera línea.

[0107] En el presente documento también se proporciona, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento (M2) de tratamiento del CPNM que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento es para tratar adenocarcinoma. En un modo de realización del procedimiento proporcionado en el presente documento, el procedimiento comprende 2 o más ciclos. En un modo de realización de este tipo, el procedimiento es para tratar CPNM de primera línea.

[0108] En el presente documento también se proporciona un procedimiento (M3) de tratamiento del CPNM que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar CD 50 mg-500 mg de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) administrar CD aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg de inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye un periodo de descanso donde no se administran uno o ambos de GDC-6036 y/o inavolisib. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0110] En el presente documento también se proporciona, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento (M4) de tratamiento del CPNM que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una pauta posológica que comprende: (i) administrar CD 50 mg-500 mg de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) administrar CD aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg de inavolisib de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg.

[0112] En los modos de realización M1-M4, los procedimientos pueden comprender además (a) determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado; y (b) administrar al paciente una politerapia como se describe en el presente documento que comprende una cantidad eficaz de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, el procedimiento comprende además (c) la no evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de inavolisib como se describe en el presente documento.

[0114] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona un procedimiento (M5) para tratar un tumor sólido que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un tumor sólido de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib. En un modo de realización de este tipo, el procedimiento comprende administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye un periodo de descanso donde no se administran uno o ambos de GDC-6036 y/o inavolisib. En un modo de realización de este tipo, el periodo de descanso es de 7 días.

[0116] En otro aspecto, en el presente documento se proporciona, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento (M6) para tratar un tumor sólido que comprende una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un tumor sólido de este tipo, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad eficaz de una politerapia como se describe en el presente documento que comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización del procedimiento M5 o M6 proporcionado en el presente documento, el procedimiento comprende 2 o más ciclos. En un modo de realización de este tipo del procedimiento M5 o M6, se administra GDC-6036 en una cantidad de aproximadamente 50 mg-500 mg y se administra inavolisib en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. En un modo de realización del procedimiento M5 o M6 descrito en el presente documento, el tumor sólido es cáncer colorrectal (CCR). En un modo de realización de este tipo, el CCR es CCR metastásico (CCRm).

[0118] Se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento (M7) de tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende (i) determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado; y (ii) si la muestra de paciente comprende una mutación en KRasG12C, administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende (a) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (b) inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la muestra de paciente no se evalúa para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de inavolisib como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo del procedimiento M7, la pauta posológica incluye un periodo de descanso donde no se administran uno o ambos de GDC-6036 y/o inavolisib. En un modo de realización de este tipo, el periodo de descanso es de 7 días.

[0120] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, un procedimiento (M8) de tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, donde el procedimiento comprende (i) determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado; y (ii) si la muestra de paciente comprende una mutación en KRasG12C, administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende (a) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (b) inavolisib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización de este tipo, la muestra de paciente no se evalúa para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de inavolisib como se describe en el presente documento.

[0122] En un modo de realización de los procedimientos M7 y M8, que no forma parte de la presente invención, la muestra de paciente se analiza además para determinar la ausencia o presencia de mutaciones en PI3K, tales como las descritas en el presente documento.

[0124] En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, se administra CD GDC -6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg-600 mg, 5 mg-500 mg, 5 mg-400 mg, 5 mg-300 mg, 5 mg-250 mg, 5 mg-200 mg, 5 mg-150 mg, 5 mg-100 mg, 5 mg-50 mg, 5 mg-25 mg, 25 mg-600 mg, 25 mg-500 mg, 25 mg-400 mg, 25 mg-300 mg, 25 mg-250 mg, 25 mg-200 mg, 25 mg-150 mg, 25 mg-100 mg, 25 mg-50 mg, 50 mg-800 mg, 50 mg-700 mg, 50 mg-600 mg, 50 mg-500 mg, 50 mg-400 mg, 50 mg-300 mg, 50 mg-250 mg, 50 mg-200 mg, 50 mg-150 mg o 50 mg-100 mg. En otro modo de realización, se administra GDC -6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg o 500 mg. En otro modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg u 800 mg. En otro modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg, 200 mg o 400 mg. En un modo de realización, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento en una cantidad de 100 mg. En un modo de realización, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento en una cantidad de 200 mg. En un modo de realización, se administra CD GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento en una cantidad de 400 mg. En otro modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100-300 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 300-600 mg. De acuerdo con la presente invención, se administra GDC-6036 en una cantidad de 50 mg - 500 mg. En un modo de realización preferente, se administra GDC-6036 de las politerapias descritas en el presente documento como una sal de adipato. En dichos modos de realización, la cantidad de GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra como una cantidad con respecto a la forma de base libre.

[0126] En un modo de realización, se administra CD inavolisib como se describe en el presente documento en una cantidad de 6 mg. En otro modo de realización, se administra CD inavolisib como se describe en el presente documento en una cantidad de 9 mg. En otro modo de realización, se administra CD inavolisib como se describe en el presente documento en una cantidad de 3 mg.

[0128] En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 200 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 6 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 400 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 6 mg.

[0130] En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 200 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 3 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 200 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 400 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 3 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 400 mg y se administra inavolisib de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento en una cantidad de 9 mg.

[0132] En determinados casos, la cantidad de inavolisib administrado se puede ajustar a partir de una cantidad administrada de partida de 6 mg a 9 mg. Si a un paciente descrito en el presente documento se le administran 6 mg de inavolisib como se describe en el presente documento, y dicha administración no se tolera, la cantidad de inavolisib administrado al paciente se puede disminuir a 3 mg. Asimismo, si a un paciente descrito en el presente documento se le administran 9 mg de inavolisib como se describe en el presente documento, y dicha administración no se tolera, la cantidad de inavolisib administrado al paciente se puede disminuir a 6 mg o a 3 mg. Como se usa en el presente documento, "independiente del tipo tumoral" se refiere a cualquier tumor sólido sometido a prueba para determinar la presencia de una mutación en KRas<G12C>como se describe en el presente documento.

[0134] Los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden incluir la administración de una politerapia descrita en el presente documento como parte de una pauta posológica. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica comprende uno o más ciclos. En otro modo de realización, la pauta posológica comprende al menos 2 ciclos. En otro modo de realización, la pauta posológica comprende 2-3 ciclos. Todavía en otro modo de realización, la pauta posológica comprende al menos 4, 6, 8, 10 o 12 ciclos. En otro aspecto, en el presente documento se proporciona la pauta posológica que comprende 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 18, 20, 24, 30, 36, 42, 48, 54, 60, 66 o 72 ciclos. Todavía en otro modo de realización, la pauta posológica comprende aproximadamente 2-72, 2-66, 2-60, 2-54, 2-48, 2-42, 2-36, 2-30, 2-24, 2-18, 2-12 o 2-6 ciclos. En un modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que la respuesta deseada (por ejemplo, SSP, RG, TRO y/o DR) alcanza un resultado deseado (por ejemplo, incremento de SSP, RG, TRO y/o DR en comparación con un control descrito en el presente documento). En otro modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta que se desarrolle toxicidad o el paciente experimente de otro modo uno o más acontecimientos adversos (AA) que prevengan la administración adicional. En dichos modos de realización, la cantidad de un agente administrado (por ejemplo, GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o inavolisib) se puede ajustar para disminuir o eliminar el AA y permitir ciclos de adición en la pauta posológica. Todavía en otro modo de realización, la pauta posológica incluye la administración de una politerapia como se describe en el presente documento en cualquier número de ciclos hasta la progresión de la enfermedad.

[0136] En algunos casos, los procedimientos descritos en el presente documento incluyen la administración de uno o más tratamientos adicionales, donde el tratamiento adicional es uno o más agentes limitantes de efectos secundarios (por ejemplo, agentes destinados a disminuir la aparición y/o gravedad de los efectos secundarios del tratamiento, tales como agentes antináuseas, un corticoesteroide (por ejemplo, prednisona o un equivalente, por ejemplo, en una dosis de 1-2 mg/kg/día), medicamento(s) de reemplazo hormonal y similares).

[0137] Un paciente como se proporciona en el presente documento se debe evaluar y tener un resultado de prueba confirmado para una mutación en KRas<G12C>como se expone en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, el paciente se ha tratado previamente con uno o más tratamientos anteriores. Un paciente descrito en el presente documento al que se le ha diagnosticado CPNM y un resultado de prueba confirmado para una mutación en KRas<G12C>no debe tener un segundo iniciador oncogénico concurrente conocido (por ejemplo, para CPNM: mutaciones en EGFR sensibilizantes, reordenamiento de ALK, reordenamiento de ROS1, mutación en BRAF V600E, fusiones de NTRK, fusiones de RET; o para adenocarcinoma de colon o recto: mutación en BRAF V600E, amplificación de ERBB2). En un modo de realización de este tipo, el paciente se ha tratado previamente con uno o más tratamientos anteriores. En un modo de realización, dichos segundos iniciadores oncogénicos se determinan usando NGS (por ejemplo, por el ensayo de NGS de la Foundation Medicine, Inc. (FMI)).

[0138] En un modo de realización, un paciente como se proporciona en el presente documento se debe evaluar y tener un resultado de prueba confirmado para una mutación en KRas<G12C>como se expone en el presente documento y el paciente no se ha evaluado para determinar la presencia de PIK3CA mutante que tiene mutaciones en una o más de las posiciones 88, 106, 111, 118, 345, 420, 453, 542, 545, 546, 1043, 1047 y 1049 (por ejemplo, H1047, E545, E542, Q546, N345, C420, M1043, G1049, E453, K111, G106, G118 y R88).

[0139] En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento ha recibido tratamiento anterior con un inhibidor específico de KRas<G12C>.

[0140] En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico como tratamiento antineoplásico dentro de las 3 semanas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento, u hormonoterapia dentro de las 2 semanas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento, excepto por lo siguiente:

[0141] (a) tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

[0142] (b) se pueden usar inhibidores de cinasa, aprobados por las autoridades sanitarias, hasta 2 semanas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento, siempre que cualquier toxicidad relacionada con el fármaco se haya resuelto por completo; o

[0143] (c) tratamiento con un agente en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento, lo que sea más corto.

[0144] En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido radioterapia (excepto radiación paliativa para metástasis óseas y radiación para metástasis del SNC como se describe anteriormente) como tratamiento del cáncer dentro de las 4 semanas antes del inicio de la administración de una politerapia descrita en el presente documento. Todavía en otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no ha recibido radiación paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0145] En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento no tiene antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o indicios de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax de cribado.

[0146] En el presente documento se proporciona además el uso (UL1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se describe un uso (UL2) de una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib para el tratamiento del CPNM como se describe en el presente documento.

[0147] En el presente documento se proporciona además el uso (UL3) de una politerapia para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de 6 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0149] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UL4) de una politerapia para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de aproximadamente 6 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0151] En el presente documento se proporciona además el uso (UL5) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 50-500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0152] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UL6) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización de este tipo, la pauta posológica incluye 2 o más ciclos como se describe en el presente documento. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0154] En el presente documento se proporciona además el uso (UL7) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento.

[0156] En el presente documento se proporciona además el uso (UL8) de una politerapia descrita en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0158] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UL9) de una politerapia descrita en el presente documento para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de pulmón como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib administrado CD de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización de este tipo, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg. En otro modo de realización de este tipo, se administra inavolisib en una cantidad de aproximadamente 3 mg, 6 mg o 9 mg. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0159] En dichos modos de realización de los usos (UL1-UL8) descritos en el presente documento, a un paciente descrito en el presente documento se le diagnostica CPNM mediado por una mutación en KRas<G12C>.

[0161] En el presente documento se proporciona además el uso (UC1) de una politerapia descrita en el presente documento que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib para el tratamiento de tumores sólidos como se describe en el presente documento.

[0163] En el presente documento se proporciona además el uso (UC2) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de un tumor sólido como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 50-500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (ii) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0165] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UC3) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de un tumor sólido como se describe en el presente documento, en el que la politerapia comprende: (i) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (ii) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0167] En dichos modos de realización de los usos UC1-UC3 descritos en el presente documento, a un paciente descrito en el presente documento se le diagnostica CCR mediado por una mutación en KRas<G12C>.

[0169] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UA1) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRasG12C como se describe en el presente documento, en el que se somete a prueba una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado para determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C; y, si la muestra de paciente comprende una mutación en KRasG12C, administrar una cantidad eficaz de una politerapia: (a) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; y (b) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días. En dichos modos de realización, se pueden administrar GDC-6036 e inavolisib como se describe en el presente documento y de acuerdo con los usos y procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización, se administra GDC-6036 en 200 o 400 mg y se administra inavolisib en 6 o 9 mg. En otro modo de realización, se evalúa al paciente para determinar la presencia de una mutación en KRasG12C, pero no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0171] En el presente documento se proporciona además, pero no forma parte de la presente invención, el uso (UA2) de una politerapia descrita en el presente documento para el tratamiento de cáncer independiente del tipo tumoral que comprende una mutación en KRasG12C como se describe en el presente documento, en el que se somete a prueba una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado para determinar la ausencia o presencia de una mutación en KRasG12C; y, si la muestra de paciente comprende una mutación en KRasG12C, administrar una cantidad eficaz de una politerapia: (a) GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de aproximadamente 50-500 mg CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días; y (b) inavolisib administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 28 días. En dichos modos de realización, se pueden administrar GDC-6036 e inavolisib como se describe en el presente documento y de acuerdo con los usos y procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización, la muestra de paciente no se evalúa para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento.

[0173] En un modo de realización de los usos UA1 y UA2, que no forma parte de la presente invención, la muestra de paciente se analiza además para determinar la ausencia o presencia de mutaciones en PI3K, tales como las descritas en el presente documento.

[0174] El desarrollo de tratamientos de combinación plantea desafíos que incluyen, por ejemplo, la selección de agentes para politerapia que puedan dan lugar a eficacia mejorada mientras se mantiene una toxicidad aceptable. Un desafío particular es la necesidad de distinguir la toxicidad incremental de la combinación. En un modo de realización de los procedimientos descritos en el presente documento, la politerapia descrita en el presente documento (por ejemplo, GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib) se administra en una pauta posológica que comprende una pauta posológica escalonada. En un modo de realización de este tipo, el paciente tiene un número o grado reducido de acontecimientos adversos (AA) en comparación con un control (por ejemplo, tratamiento habitual, tratamiento con un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-6036 o inavolisib en solitario).

[0175] En general, se entiende que cuando se produce un acontecimiento adverso, existen cuatro opciones: (1) continuar el tratamiento tal cual con tratamiento concurrente opcional; (2) ajustar la dosis de uno o más agentes en la pauta posológica; (3) suspender la administración de uno o más agentes en la pauta posológica; o (4) cesar la administración de uno o más agentes en la pauta posológica. En un modo de realización, la cantidad de GDC-6036 administrado no se modifica. En otro modo de realización, la cantidad de inavolisib administrado no se modifica. En un modo de realización, si se interrumpe la administración de un agente descrito en el presente documento (por ejemplo, GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o inavolisib), la siguiente administración del agente respectivo se produce el mismo día en que se reanuda la administración de GDC-6036. En un modo de realización, se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo sin alimentos (es decir, un paciente no debe comer al menos 2 horas antes y 1 hora después de la administración).

[0176] En un modo de realización, un paciente descrito en el presente documento experimenta toxicidad gastrointestinal como un AA en un grado de menos que o igual a 2. En un modo de realización de este tipo, la toxicidad gastrointestinal es diarrea, náuseas o vómitos. En otro modo de realización, un paciente descrito en el presente documento experimenta fototoxicidad. En dichos modos de realización, el paciente debe usar protector solar y ropa protectora al aire libre.

[0177] A los pacientes descritos en el presente documento también se les pueden administrar tratamientos concurrentes que incluyen: (a) medicamentos anticonvulsivos o warfarina; (b) anticonceptivos orales u otro tratamiento de mantenimiento permitido; (c) medicamentos antieméticos y antidiarreicos, siempre que dichos medicamentos no se administren de forma profiláctica antes del tratamiento inicial con el fármaco de estudio; (d) analgésicos administrados según la práctica clínica estándar; (e) tratamiento con bifosfonato y denosumab para metástasis óseas u osteopenia/osteoporosis; o (f) suplementos de multivitaminas, de calcio y de vitaminas C, D y E.

[0178] Los pacientes descritos en el presente documento no pueden tomar de forma concurrente tratamientos que incluyan (1) inhibidores de CYP3A4 fuertes/moderados (por ejemplo, atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, aprepitant, conivaptán, fluvoxamina, diltiazem, nefazodona, mibefradil, verapamilo y zumo de pomelo o suplementos de pomelo) o (2) inductores de CYP3A4 fuertes/moderados (por ejemplo, rifampicina, carbamacepina, fenitoína, oxcarbacepina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, etravirina, modafinilo, hiperforina (hierba de San Juan) y ciproterona).

[0179] En otro modo de realización, a un paciente descrito en el presente documento no se le administra ningún fármaco que reduzca la producción de ácido gástrico, tal como inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2.

[0180] En otro modo de realización, a los pacientes descritos en el presente documento no se les administra ninguno de los siguientes tratamientos:

[0181] (a) cualquier otro tratamiento en fase de investigación clínica (excluyendo GDC-6036 o inavolisib) dentro de las 3 semanas o cinco semividas antes de la administración de una politerapia descrita en el presente documento, lo que sea más corto, o durante dicho tratamiento;

[0182] (b) tratamiento concurrente destinado al tratamiento de cáncer, ya sea aprobado por la FDA o experimental, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, fitoterapia o tratamiento hormonal, excepto por lo siguiente:

[0183] (i) tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

[0184] (ii) tratamiento de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales;

[0185] (c) radioterapia para enfermedad progresiva inequívoca con excepción de nuevas metástasis cerebrales en el contexto de una respuesta sistémica como sigue: a los pacientes que han demostrado control de su enfermedad multisistémica (definida como que han recibido un beneficio clínico [es decir, una RP, RC o EE durante ≥3 meses]), pero que han presentado metástasis cerebrales que son tratables con radiación, se les permitirá continuar recibiendo tratamiento con GDC-6036 durante el estudio hasta que experimenten una progresión sistémica de su enfermedad y/u otra progresión en el cerebro (en base a las evaluaciones del investigador).

[0186] (d) Quinidina u otros agentes antiarrítmicos; o

[0187] (e) inicio o dosis incrementada de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (CSF; por ejemplo, CSF de granulocitos; filgrastim, CSF de granulocitos/macrófagos; sargramostim, pegfilgrastim, eritropoyetina, darbepoetina y trombopoyetina) desde 7 días antes del día 1 del ciclo 1.

[0188] En un modo de realización de dichos procedimientos, al paciente se le diagnostica un cáncer descrito en el presente documento. En otro modo de realización de dichos procedimientos, la muestra es una muestra de tumor tomada del sujeto. En un modo de realización de este tipo, la muestra se toma antes de la administración de cualquier tratamiento descrito en el presente documento. En otro modo de realización de este tipo, la muestra se toma antes de la administración de al menos un agente descrito en el presente documento. En algunas modos de realización, se pueden tomar muestras de tumor a intervalos especificados durante el tratamiento con una politerapia descrita en el presente documento para evaluar el tratamiento.

[0189] Determinar si un tumor o cáncer comprende una mutación en KRas<G12C>se puede abordar evaluando la secuencia de nucleótidos que codifica la proteína K-Ras, evaluando la secuencia de aminoácidos de la proteína K-Ras, o evaluando las características de una supuesta proteína mutante K-Ras. La secuencia de K-Ras humana natural (por ejemplo, n.º de acceso NP203524) es conocida en la técnica. En un modo de realización de este tipo, se evalúa una muestra de un paciente descrito en el presente documento para determinar una mutación en KRas<G12C>usando, por ejemplo, inmunohistoquímica (IHQ) o secuenciación NGS.

[0190] En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RC tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una RP tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento. En un modo de realización de los procedimientos proporcionados en el presente documento, a un paciente se le diagnostica que tiene una enfermedad estable (EE) tras el tratamiento con una politerapia de acuerdo con los procedimientos proporcionados en el presente documento.

[0191] En el presente documento también se proporcionan procedimientos de inhibición del crecimiento tumoral o producción de regresión tumoral en un paciente descrito en el presente documento administrando una politerapia descrita en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene un cáncer descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib en uno o más ciclos (por ejemplo, ciclos de 21 días) como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de inhibición del crecimiento tumoral en un paciente que tiene CPNM o CCR como se describe en el presente documento administrando una politerapia que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib en uno o más ciclos (por ejemplo, ciclos de 21 días) como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene un cáncer descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib en uno o más ciclos (por ejemplo, ciclos de 21 días) como se describe en el presente documento. En un modo de realización, en el presente documento se proporciona un procedimiento de producción o mejora de la regresión tumoral en un paciente que tiene CPNM o CCR descrito en el presente documento administrando una politerapia que comprende administrar GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo e inavolisib en uno o más ciclos (por ejemplo, ciclos de 21 días) como se describe en el presente documento.

[0192] Kits

[0193] Las politerapias descritas en el presente documento se pueden proporcionar como un kit que comprende uno o más de los agentes descritos en el presente documento para su administración. En un modo de realización, el kit incluye GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) para su administración en combinación con inavolisib. En otro modo de realización, el kit incluye GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) envasado conjuntamente con inavolisib, donde el kit comprende dosificaciones formuladas separadas de cada agente.

[0194] En el presente documento también se proporciona un artículo de fabricación o un kit que comprende GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) e inavolisib. En algunos casos, el artículo de fabricación comprende además uno o más prospectos del envase que comprenden indicaciones para usar los agentes descritos en el presente documento para tratar o retrasar la progresión de un tumor sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón o CCR). En un modo de realización de este tipo, el cáncer es CPNM. En algunos casos, inavolisib y GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) están en el mismo recipiente o en recipientes separados. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, frascos, viales, bolsas y jeringuillas. El recipiente se puede formar a partir de una variedad de materiales, tales como vidrio, plástico (tal como poli(cloruro de vinilo) o poliolefina) o aleación metálica (tal como acero inoxidable o Hastelloy). En algunos casos, el recipiente contiene la formulación y la ficha técnica en, o asociada con, el recipiente puede indicar instrucciones de uso. El artículo de fabricación o kit puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringuillas y prospectos del envase con indicaciones para su uso. En algunos casos, el artículo de fabricación incluye además uno o más de otro agente (por ejemplo, un agente quimioterápico o agente antineoplásico adicional). Los recipientes adecuados para el uno o más agentes incluyen, por ejemplo, frascos, viales, bolsas y jeringuillas.

[0195] Cualquiera de los artículos de fabricación o kits descritos en el presente documento puede incluir indicaciones para administrar GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, adipato de GDC-6036) y/o inavolisib a un paciente de acuerdo con cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento.Biomarcadores

[0196] En un modo de realización, un paciente como se describe en el presente documento se debe evaluar para determinar, y tener, una mutación en KRasG12C confirmada antes de la administración de una politerapia como se describe en el presente documento. En un modo de realización de este tipo, no se realiza ninguna evaluación para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración de una politerapia como se describe en el presente documento.

[0197] En un modo de realización, se mide la alquilación de KRas<G12C>por GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el paciente. En un modo de realización de este tipo, la medición se realiza usando una muestra y se somete a prueba para determinar la alquilación de KRas<G12C>como se proporciona en el presente documento. En otro modo de realización, se realiza la evaluación de biomarcadores de ADNtc (por ejemplo, KRas<G12C>) de sangre periférica.

[0198] En un modo de realización, se realiza la modulación de los genes diana KRAS/MAPK (por ejemplo,DUSP6, SPRY4), los componentes de la vía (por ejemplo, pERK, pS6) y los biomarcadores relacionados (por ejemplo, Ki67) a través del análisis de biopsias de tumores en fresco previas al tratamiento y durante el tratamiento emparejadas.

[0199] Inavolisib es un inhibidor selectivo de la isoforma PI3Kα de clase I (p110α). Sin ceñirse a ninguna teoría particular, al inhibir la fosforilación de PIP<2>a PIP<3>, inavolisib disminuye la activación en dirección 3' de los efectores de la vía, incluyendo AKT, PRAS40 y S6RP, que pueden servir como biomarcadores FD para el tratamiento con GDC-6036 e inavolisib.

[0200] Los siguientes ejemplos se presentan a modo de ilustración, no de limitación.

[0201] Ejemplos

[0202] Ejemplo 1: combinación de GDC-6036 e inavolisib

[0203] El gen homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten (KRAS) codifica una GTPasa que desempeña un papel central en la mediación de la señalización de la supervivencia y crecimiento celulares. Las mutaciones en KRAS que dan como resultado sustituciones aminoacídicas en glicina 12 (G12), glicina 13 (G13) y glutamina 61 (Q61) son comunes en tumores y se asocian con la oncogénesis y el mantenimiento del crecimiento tumoral agresivo (Deret al. Nature 1983; 304(5926):507-13; Paradaet al. Nature 1982; 297(5866):474-8; Santoset al. Nature 1982; 298(5872):343-7; Taparowskyet al. Nature 1982; 300(5894):762-5; Caponet al. Nature 1983; 304(5926): 507-13). La mutación en KRAS<G12C>es predominante en carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM), cáncer colorrectal y otros tipos de tumores (Prioret al. Cancer Res 2012; 72(10):2457-67; Vogelesteinet al. Science 2013; 339(6127):1546-58).

[0204] GDC-6036 es un agente terapéutico antineoplásico oral que selectivamente selecciona como diana KRAS<G12C>, dando como resultado una inhibición covalente e irreversible de KRAS<G12C>. GDC-6036 no selecciona como diana otras mutaciones en KRAS, la forma natural de KRAS u otros miembros de la familia RAS. El tratamiento de tumores o células positivas para KRAS<G12C>con GDC-6036 da como resultado una señalización de la vía KRAS disminuida, la supresión del crecimiento de células/células tumorales y la inducción de la apoptosis.

[0205] Se evaluó la eficacia antitumoralin vivode GDC-6036 (50 mg/kg, v.o., CD) en solitario o en combinación con GDC0077 (25 mg/kg, v.o., CD) en modelos tumorales de xenoinjerto de carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) y cáncer colorrectal (CCR) que albergan una mutación en KRas G12C. El tratamiento con agente único GDC-6036 dio como resultado una casi estabilización tumoral (93 % de inhibición del crecimiento tumoral [ICT]), mientras que el tratamiento con GDC-0077 dio como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (74 % de ICT). Se observó una eficacia antitumoral mejorada con las combinaciones de GDC-6036 e inavolisib (113 % de ICT).

[0206] Ratones. Se obtuvieron ratones atímicos hembra que tenían 9-10 semanas de edad del Laboratorio Charles River (Hollister, CA), que pesaban en promedio 24,5 g. Los ratones se alojaron en Genentech en jaulas microaisladoras estándar para roedores y se aclimataron a las condiciones de estudio al menos 3 días antes de la implantación de células tumorales. Para el estudio solo se usaron animales que parecían estar sanos y que no presentaban anomalías evidentes.

[0207] Estudios. Se obtuvieron células de carcinoma de pulmón no microcítico humano NCI-H2122 de la American Type Culture Collection (Rockville, MD) y albergan una mutación oncogénica G12C enK-RAS. Se cultivaron las célulasin vitro, se recogieron en crecimiento en fase logarítmica y se resuspendieron en solución salina equilibrada de Hank que contenía Matrigel (BD Biosciences; San José, CA) en una proporción 1:1. A continuación, se implantaron las células subcutáneamente en el tórax lateral derecho de 160 ratones atímicos. A cada ratón se le inyectaron 10x10<6>células en un volumen de 100 μl. Los tumores se supervisaron hasta que alcanzaron un volumen tumoral medio de 150-290 mm<3>. Se distribuyeron los ratones en 10 grupos en base a los volúmenes tumorales, con n=10 ratones por grupo. El volumen tumoral medio en todos los grupos fue de 213 mm<3>al inicio de la dosificación. A los ratones se les administraron vehículos (150 µl de MC al 0,5 % y 100 µl de MCT al 0,5 %), 50 mg/kg de GDC-6036 (expresado como equivalentes de base libre) o 25 mg/kg de GDC-0077 (expresado como equivalentes de base libre) o una combinación de GDC-6036 e inavolisib. Todos los tratamientos se administraron una vez diariamente (CD) por vía oral (v.o.) por sonda gástrica durante 21 días. El diseño de estudio se resume en la tabla 1.

[0208] Tabla 1:

[0211]

[0213] Mediciones de tumores y de peso corporal. Se midieron los volúmenes tumorales en dos dimensiones (longitud y anchura) usando calibradores Ultra Cal-IV (modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Co.; Newton, MA) y se analizaron usando Excel, versión 14.2.5 (Microsoft Corporation; Redmond WA). Se calculó el volumen tumoral con la siguiente fórmula:

[0214] Tamaño tumoral (mm<3>) = (medición más larga x medición más corta<2>) x 0,5

[0215] Se advirtieron respuestas antitumorales, definiéndose las respuestas parciales (RP) como una disminución >50 % del volumen tumoral inicial y definiéndose las respuestas completas (RC) como una disminución de un 100 % en el volumen tumoral. Se midieron los pesos corporales de los animales usando una báscula Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ). Se calculó el porcentaje de cambio en el peso usando la siguiente fórmula: Cambio en el peso corporal (%) = [(peso corporal actual/peso corporal inicial) - 1) x 100]

[0216] Análisis del crecimiento tumoral. Se empleó un modelo mixto aditivo generalizado (GAMM) para analizar los volúmenes tumorales transformados a lo largo del tiempo, ya que este enfoque aborda tanto las mediciones repetidas de los mismos sujetos como los abandonos modestos antes del final. Como los tumores presentan en general un crecimiento exponencial, se sometieron los volúmenes tumorales a una transformación logarítmica natural antes del análisis. Los cambios en los volúmenes tumorales a lo largo del tiempo en cada grupo se describen por ajustes (es decir,splinesde regresión con bases 3splineautogeneradas) generados usando funciones personalizadas en R, versión 3.4.2 (28-09-2017) (R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria), que integransoftwarede paquetes de código abierto, incluyendo Ime4, mgcv, gamm4, multcomp, settings, plyr, y varios paquetes de Tidyverse, tales como magrittr, dplyr, tidyr y ggplot2.

[0217] Análisis de pesos corporales. También se empleó un modelo mixto aditivo generalizado (GAMM) para analizar los pesos corporales brutos (es decir, gramos) a lo largo del tiempo. Después del ajuste de datos, se normalizaron los datos de pesos corporales brutos en cada punto de tiempo de todos los animales individuales y todos los ajustes de grupo y se volvieron a representar gráficamente por separado de dos maneras distintas: 1) normalizados al peso de partida e informados como un porcentaje para proporcionar un % de cambio en el peso corporal y 2) normalizados al peso máximo hasta la fecha e informados como un porcentaje para proporcionar un % de pérdida de peso corporal.

[0218] RESULTADOS. Eficacia y pesos corporales xenoinjertos de NCI-H2122. Se evaluó la eficacia antitumoral en ratones atímicos portadores de xenoinjertos de CPNM NCI-H2122 humano tras el tratamiento con GDC-6036 (50 mg/kg, v.o., CD) en solitario, agente único GDC-0077 (25 mg/kg, v.o., CD) o una combinación doble de GDC-6036 con GDC-0077. Los tratamientos con agente único dieron como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (ICT), dando como resultado GDC-6036 un 93 % de ICT y dando como resultado GDC-0077 un 74 % de ICT con respecto a los controles de vehículo (FIG.1 y tablas 2 y 3). Se observó una mejora antitumoral con la combinación de GDC-6036 e inavolisib, dando como resultado un 113 % de ICT y 2/10 RP (FIG. 1). Todos los tratamientos se toleraron bien, como se determina por el porcentaje de cambio en los pesos corporales (FIG.2 y tabla 2).

[0219] Tabla 2: actividad antitumoral de GDC-6036 en solitario y en combinación con GDC-0077 en tumores de xenoinjerto de CPNM NCI-H2122 humano

[0222]

[0224] La combinación de GDC-6036 e inavolisib se sometió a prueba además en diversas otras líneas celulares de CPNM que albergan una mutación en KRasG12C, incluyendo H23 P, KYSE410, H1792, H2030, HCC4017, HCC4019 y HOP62. Se observó sinergia en concentraciones tan bajas como 40 nM en determinadas líneas celulares (FIG.3A-3H).

[0225] La combinación de GDC-6036 e inavolisib se sometió a prueba además en diversas líneas celulares de CCR que albergan una mutación en KRasG12C. La adición de GDC-0077 a GDC-6036 suprimió además la proliferación celular, incluso en la línea más resistente (SW1436). Véanse las FIGS. 5A-5C. Se observó un efecto sinérgico de la combinación de GDC-6036 y GDC-0077 en el modelo de xenoinjerto derivado del paciente CR5048 (FIG. 4 y tabla 3).

[0226] Tabla 3

[0229]

[0231] Los estudios de eficacia antitumoral de combinación realizados en diversos modelos tumorales de xenoinjerto de CPNM y CCR humanos y líneas celulares que albergan la mutación en KRas G12C demostraron que el inhibidor de KRAS-G12C, GDC-6036, suprime el crecimiento tumoral como agente único. Estos datos demuestran que la combinación de GDC-6036 con GDC-0077 dio como resultado una actividad antitumoral mejorada con respecto a las observaciones con agente único, dando lugar a regresiones tumorales parciales en el modelo tumoral de xenoinjerto de CPNM y CCR humanos.

[0233] Ejemplo 2:KRASes el oncogén mutado con mayor frecuencia en hasta un 25 % de los cánceres y se asocia con resistencia a ciertos tratamientos de referencia y un pronóstico global desfavorable. Aunque se han desarrollado inhibidores selectivos como tratamiento antineoplásico para seleccionar como diana otros nodos en la vía RAS/MAPK, la oncoproteína KRAS se consideraba no tratable con medicamentos hasta el reciente descubrimiento del bolsilloSwitchII (Ostrem,et al. Nature 2013; 503:548-51). Con este hallazgo, se evalúan los inhibidores de molécula pequeña covalentes que tienen como objetivo seleccionar como diana KRAS, y específicamente la mutación en KRAS<G12C>, en el desarrollo clínico temprano.

[0235] Otros inhibidores de KRAS<G12C>. AMG 510 (sotorasib) es una molécula pequeña que inhibe irreversiblemente KRAS<G12C>bloqueándolo en su estado unido a GDP inactivo. Se investiga actualmente AMG 510 en estudios clínicos en curso. Los pacientes en esos estudios recibieron una mediana de 3 (intervalo, de 0 a 11) líneas de tratamientos antineoplásicos anteriores para la enfermedad metastásica antes de entrar en el estudio. En general, se informaron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en un 56,6 % de los pacientes; un 11,6 % de los pacientes experimentó un acontecimiento de grado 3 o 4 relacionado con el tratamiento, y un 1,6 % de los pacientes experimentó un acontecimiento adverso grave relacionado con el tratamiento. Los acontecimientos de grado 3 que se produjeron en más de un paciente incluyeron incremento de ALT, diarrea, anemia, incremento de AST e incremento de fosfatasa alcalina. Un paciente experimentó un incremento de ALT relacionado con el tratamiento de grado 4, y un paciente cesó AMG 510 debido a un incremento de ALT y AST relacionado con el tratamiento de grado 3. Aunque se informó de la actividad antitumoral, existen acontecimientos adversos asociados con AMG 510. Los pacientes tuvieron una respuesta objetiva confirmada en un 32,2 % de los pacientes con CPNM y la mediana de la duración de la respuesta fue de 10,9 meses (intervalo, de 1,1+ a 13,6) en los pacientes. Se informó de que la mediana de SSP fue de 6,3 meses (intervalo, de 0,0+ a 14,9+) en pacientes con CPNM (Honget al. New Eng J Med 2020; 383:1207-17).

[0237] MRTX849 es un inhibidor de KRAS<G12C>de molécula pequeña selectivo para mutantes que se evalúa en un estudio clínico de pacientes con tumores sólidos avanzados con la mutación en KRAS<G12C>. Recientemente se informaron de datos de un total de 17 pacientes (incluyendo 10 pacientes con CPNM y 4 pacientes con CCR), de los que 12 pacientes se habían sometido al menos a una evaluación de tumor durante el tratamiento (incluyendo 6 pacientes con CPNM y 4 pacientes con CCR). La mayoría de los pacientes había recibido 3 o más pautas antineoplásicas anteriores antes de su entrada en el estudio (12 de 17 pacientes, un 71 %). Los siguientes acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se informaron en > 10 % de los pacientes: diarrea, náuseas, AST incrementado, vómitos, fatiga, ALT incrementada, creatinina incrementada, distensión abdominal, dolor abdominal, ALP incrementada, anemia, apetito disminuido, deshidratación, xerostomía, disgeusia, disnea, intervalo QT prolongado, hipomagnesemia y exantema. Los acontecimientos de grado 3 incluyeron astenia, apetito disminuido y disnea (1 paciente cada uno). Se logró actividad antitumoral con RP en 3 de 6 pacientes con CPNM y 1 de 4 pacientes con CCR en todos los niveles de dosis evaluados (Jänneet al. AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics, octubre de 2019).

[0239] GDC-6036. La especificidad del GDC-6036 por KRAS<G12C>, conjuntamente con su mecanismo de acción, da lugar a una inhibición potente e irreversible de KRAS<G12C>, y se espera que posibilite un amplio índice terapéutico, maximizando la actividad antitumoral mientras que se minimizan las toxicidades relacionadas con el tratamiento. Los tratamientos específicos que tienen como objetivo el cáncer positivo para KRAS<G12C>pueden proporcionar opciones de tratamiento más tolerables y eficaces para pacientes con cánceres en estadio avanzado que alberguen KRAS<G12C>.

[0241] Los estudios farmacológicosin vitroein vivodemuestran que GDC-6036 es un inhibidor covalente altamente potente y selectivo de KRAS<G12C>, que presenta una selectividad superior a 20.000 veces en la inhibición del crecimiento para líneas celulares de cáncer positivo para KRAS<G12C>sobre las del negativo para KRAS<G12C>. Los estudios del mecanismo de acción con GDC-6036 demuestran que los componentes de la vía MAPK en dirección 3', tales como (p)ERK y pS6 fosforiladas, además de los genes diana KRAS, tales como DUSP6 y SPRY4, se inhiben y se observa inducción de la apoptosis en líneas celulares de cáncer positivo para KRAS<G12C>. Además, GDC-6036 tiene una potente actividad de agente único e inhibe el crecimiento tumoral en una serie de modelos de xenoinjerto no clínicos de tumores pulmonares positivos para KRAS<G12C>. Estos estudios farmacológicosin vitroein vivorespaldan el uso de GDC-6036 para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos positivos para KRAS<G12C>localmente avanzados o metastásicos.

[0243] Los resultados de los estudios de toxicología no clínicos completados hasta la fecha proporcionan una sólida caracterización del perfil de toxicidad de GDC-6036 y respaldan la administración de GDC-6036 en pacientes con cáncer. Se completaron estudios de toxicidad no clínicos exhaustivos para evaluar la toxicidad oral de dosis única y repetida potencial, la toxicidad genética, la fototoxicidad y la farmacología de seguridad de GDC-6036. Debido a que la mutación en KRAS<G12C>no está presente en animales sanos, no existen especies no clínicas farmacológicamente pertinentes para la inhibición de KRAS<G12C>.

[0244] Los datos clínicos de fase I temprana de los estudios en curso de AMG 510 y MRTX849 como agentes únicos han demostrado que los inhibidores de KRAS<G12C>son tolerables y tienen una actividad antitumoral prometedora en pacientes con CPNM y CCR metastásicos (Janneet al.2019; Honget al. New Eng J Med 2020;383:1207-17). Sin embargo, todavía sigue existiendo una gran necesidad no satisfecha de mejorar la actividad antitumoral y la durabilidad informadas en CPNM y CCR con esta clase de inhibidores como agente único mientras que se retiene de forma importante su perfil de seguridad tolerable.

[0245] Justificación para la politerapia. Sin ceñirse a ninguna teoría particular, y en base al entendimiento mecánico de la vía RTK-RAS-MAPK, se ha planteado la hipótesis de que RAS/MAPK y PI3K/AKT sean vías de señalización interconectadas de forma intrincada y, con frecuencia, están desreguladas en los cánceres humanos. Estas dos vías no solo comparten entradas de señalización en dirección 5' comunes, sino que pueden desempeñar un papel compensatorio cuando una u otra se inhibe por tratamientos dirigidos. Estudios recientes también han identificado la aparición de alteraciones genéticas en componentes de la vía PI3K (incluyendo PIK3CA y PTEN) clave cuando los tumores desarrollan resistencia a los inhibidores de KRAS G12C en la práctica clínica (Awadet al.2021; Zhaoet al. 2021), lo que indica que la activación de la vía de señalización de PI3K puede actuar como un mecanismo de resistencia a los inhibidores de KRAS G12C. Como consecuencia, se puede requerir el bloqueo simultáneo de ambas de las vías RAS/MAPK y PI3K/AKT para maximizar el beneficio clínico. La combinación de GDC 6036, un inhibidor de KRAS G12C altamente selectivo para mutantes, con inavolisib, un inhibidor selectivo de la isoforma PI3Kα, puede proporcionar un mejor margen terapéutico en base a los perfiles de seguridad de agente único y a la selectividad por las dianas oncogénicas.

[0246] Múltiples estudios no clínicos han demostrado que la combinación de un inhibidor de KRAS G12C con un inhibidor de PI3K presenta amplios efectos sinérgicos en múltiples modelosin vitroein vivo, la mayoría de los que no portan alteraciones desreguladoras en los componentes de la vía PI3K (Misaleet al. 2015; Canonet al. 2019; Louet al.

[0247] 2019). De forma mecánica, la combinación de inhibidores de KRAS G12C y PI3K puede regular por disminución de forma simultánea tanto fosfo-AKT como fosfo-S6RP, dando como resultado una inducción más sólida de muerte celular e inhibición de la proliferación en comparación con un inhibidor de KRAS G12C en solitario (Misaleet al.

[0248] 2018). De acuerdo con estas observaciones, los datos no clínicos que combinan GDC-6036 con inavolisib (ejemplo 1) también mostraron un efecto sinérgico con una mayor reducción tumoral en una línea celular positiva para KRAS G12C y múltiples modelos de ratones con xenoinjertos en comparación con el uso de cualquier tratamiento en solitario.

[0249] La dosis de partida de inavolisib en combinación con GDC-6036 será de 6 mg v.o. CD de cada ciclo de 21 días. Se anticipa que la combinación de GDC-6036 e inavolisib tenga una tolerabilidad aceptable. Las toxicidades coincidentes potenciales incluyen toxicidades GI e irritación de la mucosa oral, y se espera que se puedan supervisar y tratar con cuidados paliativos y modificaciones de la dosis potenciales.

[0250] Los pacientes tendrán tumores sólidos incurables localmente avanzados, recidivantes o metastásicos que alberguen la mutación en KRAS G12C y hayan progresado después de al menos un tratamiento habitual disponible; o para quienes el tratamiento habitual haya demostrado ser ineficaz o intolerable, o se considere inapropiado; o para quienes un ensayo clínico de un agente en fase de investigación clínica sea un tratamiento de referencia reconocido. Además, los pacientes pueden haber recibido tratamiento con inhibidor de KRAS G12C anterior.

[0251] Biomarcadores. Este estudio identificará y/o evaluará biomarcadores que sean predictivos de la respuesta a GDC-6036 como agente único o en combinación con un inhibidor de PI3K (es decir, biomarcadores predictivos), criterios indirectos de valoración tempranos de la actividad, asociados con la progresión a un estado de la enfermedad más grave (es decir, biomarcadores pronóstico), asociados con la resistencia adquirida a inhibidores de KRAS<G12C>(por ejemplo, GDC-6036), asociados con la susceptibilidad a desarrollar acontecimientos adversos o que puedan dar lugar a una supervisión o investigación de acontecimientos adversos (es decir, biomarcadores de seguridad) mejorada, puedan proporcionar indicios de actividad de GDC-6036 en combinación con inavolisib (es decir, biomarcadores farmacodinámicos [FD]), o puedan incrementar el conocimiento y el entendimiento de la biología de la enfermedad y la seguridad del fármaco. Los criterios de valoración de biomarcadores correspondientes incluyen la relación entre biomarcadores exploradores en sangre, plasma y tejido tumoral y seguridad, FC, actividad u otros criterios de valoración de biomarcadores.

[0252] Los pacientes se criban durante un periodo de hasta 28 días, seguido de un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento de seguridad durante el que se hará un seguimiento de los pacientes para obtener resultados de seguridad durante un periodo específico del tratamiento después de su dosis final del fármaco de estudio o hasta que reciban otro tratamiento antineoplásico, lo que se produzca primero.

[0253] En ausencia de toxicidades inaceptables y progresión inequívoca de la enfermedad como se determina por el investigador, los pacientes pueden continuar el tratamiento con GDC-6036.

[0254] Todos los pacientes se supervisarán de cerca para detectar acontecimientos adversos durante todo el estudio y durante un periodo específico del tratamiento después de la dosis final del tratamiento de estudio o hasta el inicio de otro tratamiento antineoplásico, lo que se produzca primero. Los acontecimientos adversos se clasificarán de acuerdo con los CTCAE del NCI v5.0.

[0255] Inavolisib es un inhibidor selectivo de la isoforma PI3Kα de clase I (p110α). Al inhibir la fosforilación de PIP<2>a PIP<3>, inavolisib disminuye la activación en dirección 3' de los efectores de la vía, incluyendo AKT, PRAS40 y S6RP, que pueden servir como biomarcadores FD para el tratamiento con GDC-6036 e inavolisib.

[0256] Estado de mutación en KRas<G12C>a partir de evaluaciones de ADN tumoral circulante y tisular. Aproximadamente un 12 % de los CPNM, un 4 % de los CCR, un 2 % de los cánceres de páncreas y muchos otros tumores sólidos (prevalencia ≤ 4 % en cada uno) albergan la mutación en KRas<G12C>. GDC-6036 es un inhibidor potente y altamente selectivo que selecciona como diana KRas<G12C>, pero no otras mutaciones en KRAS, la forma natural de KRAS u otros miembros de la familia RAS. Por lo tanto, solo los pacientes con tumores que albergan la mutación en KRas<G12C>son aptos para la administración de las politerapias descritas en el presente documento. El estado de mutación en KRAS se puede determinar usando el ensayo CDx (F1CDx) de FoundationOne<®>, un ensayo diagnóstico para selección terapéutica (CDx) amplio aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), el ensayo CDx líquido (F1L Cdx) de FoundationOne<®>, así como otras pruebas desarrolladas en laboratorio aprobadas por la FDA (FDA 2020) o bien validadas realizadas en un laboratorio validado por las Enmiendas de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) o con certificación equivalente. Los estudios previos indican que la aparición de la mutación en KRas<G12C>es un acontecimiento temprano (Jamal-Hanjaniet al. N Engl J Med 2017; 376:2109-21), lo que sugiere que el análisis de tejido de archivo es un criterio indirecto de valoración suficiente para la selección de pacientes con tumores positivos para KRas<G12C>para el tratamiento con GDC-6036.

[0257] Modulación de la vía farmacodinámica. GDC-6036 es un inhibidor de KRas<G12C>que suprime la señalización de MAPK en dirección 3' por alquilación de KRas<G12C>, bloqueándola, de este modo, en su estado unido a GDP inactivo. En modelos no clínicos, el nivel de alquilación de KRas<G12C>por GDC-6036 y el grado de supresión de la vía MAPK se correlacionan con la respuesta a GDC-6036. La obtención de tejido tumoral previa al tratamiento y durante el tratamiento posibilitará una evaluación de la correlación de la supresión de la vía MAPK y la actividad antitumoral con el tratamiento con GDC-6036. El grado de supresión de la vía MAPK se puede evaluar usando análisis de ARN de los genes diana de MAPK (por ejemplo, DUSP6, SPRY4) o análisis inmunohistoquímico (IHQ) de marcadores en dirección 3' fosforilados (por ejemplo, pERK, pS6). Además, las biopsias de tejido tumoral durante el tratamiento pueden posibilitar la evaluación directa del nivel de alquilación de KRas<G12C>por GDC-6036. La evaluación de estos biomarcadores FD puede informar de la selección de dosis futuras.

[0258] Secuenciación de genes relacionados con la resistencia a GDC-6036. Las técnicas de secuenciación de ADN, tales como secuenciación de segunda generación (NGS) dirigida y secuenciación panexómica, pueden ofrecer una oportunidad única para identificar biomarcadores de respuesta y/o resistencia a GDC-6036. La secuenciación de genes relacionados con el cáncer puede dar como resultado la identificación de mecanismos de resistencia de nueva aparición y adquiridos a GDC-6036.

[0259] Análisis de proteínas, ARN y ADN. Además de la activación mutacional de proteínas, los niveles de expresión de ARN o las alteraciones en el ADN también pueden modular la actividad de las vías de señalización. El análisis de ARN de los tumores permitirá el subtipado intrínseco de los pacientes incluidos en el estudio. El análisis de la asociación potencial entre los subtipos y la evolución del paciente puede identificar subpoblaciones de pacientes que tienen más probabilidad de responder a GDC-6036.

[0260] Muestra de plasma para análisis de mutaciones tumorales somáticas y otros biomarcadores. Cada vez existen más indicios de que el ADN libre circulante obtenido de muestras de sangre de pacientes con cáncer contiene ADNtc, que es representativo del ADN y del estado mutacional de las células en el tumor (Diehlet al. 2008; Maheswaranet al. 2008). Se han validado ensayos para detectar mutaciones relacionadas con el cáncer (por ejemplo, KRAS) en el plasma. Los resultados de estos ensayos se pueden correlacionar con el estado mutacional determinado a partir del análisis de muestras tumorales. El uso de ADNtc para supervisar la respuesta al tratamiento es un área de gran interés y podría permitir un procedimiento temprano, atraumático y cuantificable para su uso en el ámbito clínico para identificar candidatos para tratamientos específicos y supervisar el estado de mutación del cáncer a lo largo del tiempo (Wanet al. Nat Rev Cancer 2017; 17:223-38). El análisis de ADNtc obtenido en diversos momentos durante el tratamiento de estudio y después de que un paciente progrese con GDC-6036 puede ayudar a identificar los mecanismos de respuesta y resistencia adquirida al tratamiento de estudio.

[0261] Muestra de sangre para secuenciación de segunda generación. Las tecnologías de secuenciación de segunda generación (NGS) pueden generar una gran cantidad de datos de secuenciación. El ADN tumoral puede contener alteraciones cromosómicas tanto informadas como no informadas debido al proceso de oncogénesis. Para ayudar a controlar las llamadas de secuenciación en alteraciones genómicas no informadas previamente, se tomará una muestra de sangre previa a la dosis para determinar si la alteración es somática.

[0262] Criterios de inclusión. Los pacientes deben cumplir los siguientes criterios para la entrada en el estudio: ● edad ≥ 18 años;

[0263] ● enfermedad evaluable o medible según RECIST v1.1;

[0264] ● estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1;

[0265] ● esperanza de vida de ≥12 semanas;

[0266] ● función hemática y orgánica adecuadas dentro de los 14 días antes del inicio del tratamiento de estudio, definida por lo siguiente:

[0267] ○ cifra absoluta de neutrófilos ≥1200/µl;

[0268] ○ hemoglobina ≥9 g/dl;

[0269] ○ cifra de trombocitos ≥100.000/µl;

[0270] ○ bilirrubina total ≤1,5 x LSN;

[0271] ○ albúmina sérica ≥2,5 g/dl;

[0272] ○ AST y ALT ≤2,5 x LSN con la siguiente excepción:

[0273] ■ los pacientes con metástasis hepáticas verificadas pueden tener AST y/o ALT ≤5,0 x LSN.

[0274] ○ Creatinina sérica ≤1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min sobre la base de la estimación de la velocidad de filtración glomerular de Cockcroft-Gault:

[0275] (140 - edad) x (peso en kg) x (0,85 si es mujer)

[0276] 72 x (creatinina sérica en mg/dl)

[0277] ● para mujeres en edad fértil: compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de consumar el acto sexual heterosexual) o usar anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar óvulos;

[0278] ● para hombres que no están quirúrgicamente estériles: compromiso de permanecer abstinente (abstenerse de consumar el acto sexual heterosexual) o usar anticonceptivos y compromiso de abstenerse de donar esperma; ● confirmación de la aptitud del biomarcador: resultados válidos de pruebas centrales de sangre o bien de pruebas locales de sangre o tejido tumoral que verifiquen la presencia de la mutación en KRas<G12C>(por ejemplo, ensayo de NGS o basado en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) validado realizado en un laboratorio certificado por CLIA o de forma equivalente).

[0279] Criterios de inclusión adicionales

[0280] ● Neoplasia maligna incurable histológicamente verificada localmente avanzada, recidivante o metastásica. ○ Enfermedad que haya progresado después de al menos un tratamiento habitual disponible; o para quien el tratamiento habitual haya demostrado ser ineficaz o intolerable; o para quien un ensayo clínico de un agente en fase de investigación clínica sea un tratamiento de referencia reconocido

[0281] ● Glucosa en ayunas ≤ 140 mg/dl y hemoglobina glucosilada (HbA1c) <7 %

[0282] ● Los pacientes pueden haber recibido tratamiento con un inhibidor específico de KRas<G12C>anterior.

[0283] ● CPNM incurable histológicamente verificado, localmente avanzado, recidivante o metastásico (puede incluir tratamiento con agente único o politerapia con un inhibidor de PD-L1/PD-1 en fase de investigación clínica o aprobado)

[0284] Criterios de exclusión generales. Se excluirán los pacientes que cumplen cualquiera de los siguientes criterios: ● incapacidad o falta de voluntad para tragar pastillas;

[0285] ● incapacidad para cumplir con los procedimientos de estudio y seguimiento;

[0286] ● síndrome de malabsorción u otra afección que interfiere con la absorción intestinal;

[0287] ● metástasis en el sistema nervioso central (SNC) conocidas y no tratadas o activas;

[0288] ● pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas siempre que cumplan todos los criterios siguientes:

[0289] ○ enfermedad medible o evaluable fuera del SNC;

[0290] ○ sin antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal;

[0291] ○ sin requisito continuo de corticoesteroides como tratamiento para metástasis del SNC, cesándose los corticoesteroides durante ≥ 2 semanas antes de la administración de un agente descrito en el presente documento y sin síntomas continuos atribuidos a metástasis del SNC;

[0292] ○ sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días ni radiación de encéfalo completo dentro de los 14 días antes del día 1 del ciclo 1;

[0293] ○ sin indicios de progresión intermedia entre la finalización del tratamiento dirigido al SNC y el estudio radiográfico de cribado;

[0294] ● carcinomatosis leptomeníngea o meningitis carcinomatosa;

[0295] ● derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos de drenaje recurrentes quincenales o con mayor frecuencia;

[0296] ○ se pueden permitir los catéteres pleurales o abdominales permanentes, siempre que el paciente se haya recuperado adecuadamente del procedimiento, esté estable de forma hemodinámica y haya mejorado de forma sintomática;

[0297] ● cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente o infección grave que requiera antibióticos i.v. dentro de los 7 días antes del día 1 del ciclo 1;

[0298] ● antecedentes clínicamente significativos de hepatopatía, incluyendo hepatitis vírica o de otro tipo, abuso actual de alcohol o cirrosis;

[0299] ● infección por VIH conocida;

[0300] ● hipercalciemia no controlada (> 1,5 mmol/l de calcio ionizado o calcio > 12 mg/dl o calcio sérico corregido ≥ LSN) o hipercalciemia sintomática que requiere el uso continuo de tratamiento con bifosfonatos o denosumab; ● traumatismo significativo o procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1;

[0301] ● pacientes con diarrea crónica, síndrome del intestino corto o cirugía del tránsito gastroduodenal significativa, incluyendo gastrectomía parcial, antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o cualquier inflamación intestinal activa (incluyendo la diverticulitis);

[0302] ● tratamiento con quimioterapia, inmunoterapia o tratamiento biológico como tratamiento antineoplásico dentro de las 3 semanas antes de la administración de un agente descrito en el presente documento, u hormonoterapia dentro de las 2 semanas antes de la administración de un agente descrito en el presente documento, excepto por lo siguiente:

[0303] ○ tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

[0304] ○ se pueden usar inhibidores de cinasa, aprobados por las autoridades sanitarias, hasta 2 semanas antes del inicio del tratamiento de estudio;

[0305] ○ tratamiento con un agente en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas antes de la administración de un agente descrito en el presente documento, lo que sea más corto.

[0306] ● radioterapia (excepto radiación paliativa para metástasis óseas y radiación para metástasis del SNC) como tratamiento del cáncer dentro de las 4 semanas antes de la administración de un agente descrito en el presente documento;

[0307] ● radiación paliativa para metástasis óseas dentro de las 2 semanas antes de la administración de GDC-6036; ● acontecimientos adversos del tratamiento antineoplásico anterior que no se han resuelto;

[0308] ● antecedentes de otras neoplasias malignas dentro de los 5 años antes del cribado;

[0309] ● antecedentes de disfunción cardiovascular activa clínicamente significativa, incluyendo:

[0310] ○ antecedentes de apoplejía o accidente isquémico transitorio dentro de los 6 meses antes de la administración de un agente descrito en el presente documento;

[0311] ○ antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes de la administración de un agente descrito en el presente documento;

[0312] ○ enfermedad cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere medicación

[0313] ○ arritmias no controladas, antecedentes de arritmia ventricular activa que requiere medicación;

[0314] ○ cardiopatía coronaria que es sintomática o angina inestable;

[0315] ○ síndrome de QT largo congénito o intervalo QT corregido a través del uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms;

[0316] ○ tratamiento actual con medicamentos conocidos por que prolongan el intervalo QT;

[0317] ● embarazada o en periodo de lactancia, o con intención de quedarse embarazada durante el estudio o dentro de los 6 meses después de la dosis final de GDC-6036; o

[0318] ● antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o indicios de neumonitis activa en la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax de cribado;

[0319] Otros criterios de exclusión

[0320] ● Diabetes de tipo 1 y de tipo 2 que requiere medicación antihiperglucémica

[0321] ● Cualquier afección ocular o intraocular simultánea (por ejemplo, catarata o retinopatía diabética) que, en opinión del investigador y/o del oftalmólogo del estudio, requeriría intervención médica o quirúrgica durante el periodo de estudio para prevenir o tratar la pérdida de visión que podría resultar de esa afección

[0322] ● Afecciones inflamatorias activas (por ejemplo, uveítis o vitritis) o infecciosas (por ejemplo, conjuntivitis, queratitis, escleritis o endoftalmitis) en cualquiera de los ojos o antecedentes de uveítis idiopática o asociada autoinmunitaria en cualquiera de los ojos

[0323] ● Pacientes que requieren oxígeno complementario diariamente

[0324] ● Antecedentes de enfermedad inflamatoria activa (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) o cualquier inflamación intestinal activa (incluyendo diverticulitis), incluyendo los pacientes que actualmente reciben inmunosupresores (por ejemplo, sulfasalazinas) se consideran que tienen enfermedad activa y, por lo tanto, no son aptos.

[0325] ● Antecedentes de toxicidad significativa anterior relacionada con otro inhibidor de PI3K o mTOR que requiera el cese del tratamiento

[0326] Formulación, envasado y manipulación de tratamiento de estudio.

[0327] GDC-6036 se suministrará como una formulación de polvo en cápsula (PEC) de ingrediente farmacéutico activo (IFA) en tres concentraciones: 5 mg, 25 mg y 100 mg (equivalentes a base libre). Las especialidades farmacéuticas con GDC-6036 se deben almacenar a o por debajo de 86° F (30° C) y proteger de la humedad.

[0328] Para administrar dosis de GDC-6036 en casa, se debe dispensar al paciente una cantidad suficiente de cápsulas o comprimidos para que duren hasta la siguiente visita o a través de un ciclo. Los pacientes se autoadministrarán GDC-6036 como se proporciona en el presente documento, excepto cuando los pacientes visiten un consultorio. Los pacientes deben tomar GDC-6036 aproximadamente a la misma hora todos los días, a menos que se indique de otro modo. A los pacientes se les indicará la cantidad y la concentración de las cápsulas o comprimidos que van a tomar, de acuerdo con su nivel de dosis asignado y pauta.

[0329] A menos que se indique de otro modo, GDC-6036 se debe tomar con el estómago vacío, es decir, se deben evitar los alimentos al menos 2 horas antes así como 1 hora después de administrar la dosis. No existen restricciones en la ingesta de agua. De forma importante, las cápsulas o comprimidos de GDC-6036 se tragarán enteras (no masticadas) con un mínimo de 240 ml (8 onzas líquidas) de agua. Si un paciente olvida alguna dosis de GDC-6036 o vomita una cápsula o comprimido, se le debe indicar al paciente que omita esa dosis y reanude la dosificación con la siguiente dosis pautada. Las dosis olvidadas no se recuperarán.

[0330] Inavolisib se suministrará por el promotor como comprimidos en dos concentraciones: 3 mg y 9 mg. Se administrará inavolisib v.o. CD comenzando en 6 mg en ciclos de 21 días, y no excederá la DMT del agente único de 9 mg CD. Inavolisib se puede administrar al mismo tiempo que GDC-6036, con sorbos de agua entre medias. Los pacientes se autoadministrarán inavolisib, excepto en los días de visita del estudio, cuando se administrará inavolisib en el consultorio.

[0331] Los pacientes deben tomar inavolisib aproximadamente a la misma hora todos los días, independientemente del momento de administración de los alimentos, a menos que se indique de otro modo. Si un paciente olvida alguna dosis de inavolisib (no se toma dentro de las 6 horas después de la hora de dosificación pautada) o vomita un comprimido, el paciente debe omitir esa dosis, registrarlo y reanudar la dosificación con la siguiente dosis pautada. Tratamiento concurrente. El tratamiento concurrente consiste en cualquier medicamento (por ejemplo, fármacos de venta con receta, fármacos de venta libre, vacunas, remedios herbales u homeopáticos, suplementos nutricionales) usado por un paciente además de un agente descrito en el presente documento desde 7 días antes de la primera administración de al menos un agente descrito en el presente documento hasta la última administración de al menos un agente descrito en el presente documento.

[0332] Tratamiento permitido. Los pacientes pueden tomar (a) medicamentos anticonvulsivos o warfarina; (b) anticonceptivos orales u otra tratamiento de mantenimiento permitido como se especifica en los criterios de elegibilidad; (c) no se deben administrar medicamentos antieméticos ni antidiarreicos de forma profiláctica antes del tratamiento inicial con el fármaco de estudio; (d) analgésicos; (e) tratamiento con bifosfonatos y denosumab para metástasis óseas u osteopenia u osteoporosis; o se permiten suplementos de multivitaminas, calcio y vitaminas C, D y E.

[0333] Tratamiento profiláctico. Los medicamentos dados con precaución debido a los efectos relacionados con las enzimas CYP y GDC-6036 incluyen, por ejemplo, (1) inhibidores de CYP3A4 fuertes/moderados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, claritromicina, telitromicina, eritromicina, troleandomicina, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, aprepitant, conivaptán, fluvoxamina, diltiazem, nefazodona, mibefradil, verapamilo y zumo de toronja o suplementos de toronja; (2) inductores de CYP3A4 fuertes/moderados, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, oxcarbacepina, fenobarbital, efavirenz, nevirapina, etravirina, modafinilo, hiperforina (hierba de San Juan) y ciproterona. El uso de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa con propósitos terapéuticos siempre que el INR y/o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con los estándares de la institución) dentro de los 14 días antes de la administración de cualquier agente descrito en el presente documento y el paciente haya estado tomando una dosis estable de anticoagulantes durante ≥ 1 semana antes del inicio del tratamiento de estudio. No se pretende que las listas de medicamentos sean exhaustivas.

[0334] Las cumarinas (Coumadin<®>, warfarina) están fuertemente desaconsejadas durante el tratamiento. Si el paciente requiere tratamiento anticoagulante, se recomienda el uso de heparina de bajo peso molecular en lugar de cumarinas, si resulta clínicamente factible. Si no existe ninguna alternativa clínicamente factible a las cumarinas, se debe realizar una supervisión frecuente del INR y del tiempo de protrombina.

[0335] Tratamiento prohibido. Se prohíbe el uso de los siguientes tratamientos concurrentes durante y al menos 7 días antes de la primera administración de un agente descrito en el presente documento:

[0336] ● tratamiento en fase de investigación clínica dentro de las 3 semanas o cinco semividas antes de la primera administración de un agente descrito en el presente documento, lo que sea más corto;

[0337] ● tratamiento concurrente destinado al tratamiento de cáncer, ya sea aprobado por la FDA o experimental, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, tratamiento biológico, fitoterapia o tratamiento hormonal, excepto por lo siguiente:

[0338] ○ tratamiento hormonal con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) para cánceres sensibles al sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de próstata, de endometrio, de mama positivo para receptores hormonales);

[0339] ○ tratamiento de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales.

[0340] ● radioterapia para enfermedad progresiva inequívoca con excepción de nuevas metástasis cerebrales en el contexto de una respuesta sistémica: a los pacientes que han demostrado control de su enfermedad multisistémica (definida como que han recibido un beneficio clínico [es decir, una RP, RC o EE durante ≥3 meses]), pero que han presentado metástasis cerebrales que son tratables con radiación, se les permitirá continuar recibiendo tratamiento con GDC-6036 durante el estudio hasta que experimenten una progresión sistémica de su enfermedad y/u otra progresión en el cerebro (en base a las evaluaciones del investigador);

[0341] ● quinidina u otros agentes antiarrítmicos;

[0342] ● inicio o dosis incrementada de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas (CSF; por ejemplo, CSF de granulocitos; filgrastim, CSF de granulocitos/macrófagos; sargramostim, pegfilgrastim, eritropoyetina, darbepoetina y trombopoyetina) desde 7 días antes del día 1 del ciclo 1

[0343] Advertencia sobre riesgos

[0344] ● Inhibidores de CYP3A4 fuertes, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: atazanavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, claritromicina, troleandomicina, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, posaconazol, conivaptán, diltiazem, nefazodona y mibefradil

[0345] ● Inductores de CYP3A4 fuertes, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes: rifampicina, carbamacepina, fenitoína, oxcarbacepina, fenobarbital, nevirapina, hiperforina (hierba de San Juan) y ciproterona

[0346] ● Inhibidores de P-gp, incluyendo, pero sin limitarse a: ritonavir, ciclosporina, verapamilo, eritromicina, ketoconazol, itraconazol, quinidina, elacridar y valspodar

[0347] ● Inhibidores de BCRP, incluyendo, pero sin limitarse a: curcumina, ciclosporina A, eltrombopag Riesgos asociados con GDC-6036. La administración de GDC-6036 se ha asociado con diarrea, náuseas, vómitos y una elevación de las transaminasas de mínima a leve. Otros riesgos potenciales incluyen irritación de la mucosa oral.

[0348] Riesgos asociados con inavolisib. Sobre la base de los efectos de clase establecidos de los inhibidores de PI3K y mTOR en pacientes con cáncer, así como los datos no clínicos y la experiencia clínica con inavolisib, la hiperglucemia, la estomatitis/mucositis oral, el exantema, la diarrea/colitis y la neumonitis son cuestiones de seguridad para inavolisib. Dado que estos acontecimientos adversos pueden requerir interrupciones de la dosis y/o reducciones de la dosis o bien pueden tener el potencial para provocar afecciones potencialmente mortales, se justifica una supervisión de cerca y una sólida estrategia de mitigación de riesgos.

[0349] Hiperglucemia:los efectos sobre el metabolismo de la glucosa y/o insulina son un efecto conocido con los inhibidores de PI3K. Se observó glucosa incrementada en estudios de toxicología en ratas y perros en todas las dosis sometidas a prueba y parecía ser dependiente de la dosis. Se ha informado de hiperglucemia en pacientes que reciben inavolisib y es un riesgo identificado de inavolisib. Por tanto, se excluirán los pacientes con diabetes de tipo I o diabetes de tipo II que requieran medicamentos y los pacientes con glucosa en ayunas elevada al inicio (glucosa plasmática en ayunas >140 mg/dl o HbA<1c>≥ 7 %). Los niveles de glucosa en ayunas se evaluarán al inicio y se supervisarán los niveles de glucosa en ayunas. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de los síntomas asociados con hiperglucemia, tales como polidipsia, poliuria, polifagia, visión borrosa o síntomas asociados con acidosis, tales como respiración rápida o superficial, confusión, fatiga, cefalea o somnolencia. A los pacientes se les dará metformina como agente de primera línea para el tratamiento de hiperglucemia.

[0350] Estomatitis y mucositis oral. Se ha informado de estomatitis/mucositis oral relacionadas con el tratamiento con el uso de inavolisib. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de los síntomas de inmediato. La intervención debe comenzar tras aparecer los signos de inflamación de la mucosa oral más tempranos. Si está disponible localmente, se recomienda un colutorio libre de alcohol preparado de dexametasona (0,5 mg en 5 ml) para la profilaxis o tratamiento de la estomatitis/mucositis. Según el estudio SWISH (Rugoet al. 2017), los pacientes pueden usarlo 4 veces diariamente durante 8 semanas (10 ml enjuagados durante 2 minutos y escupidos), comenzando simultáneamente con el tratamiento de estudio y/o usándose de forma reactiva con la primera aparición de los síntomas. Se pueden implementar formulaciones de colutorio adicionales (por ejemplo, combinaciones de anestésico local, antihistamínico, corticoesteroide, antiácido, antifúngico y/o antibióticos) o corticoesteroides tópicos (por ejemplo, acetónido de triamcinolona al 0,05 %-0,5 %, acetónido de fluocinolona al 0,025 %-0,05 %, propionato de clobetasol al 0,025 %). Los pacientes deben evitar el alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o los productos que contengan tomillo, ya que pueden exacerbar la afección. También deben evitar los colutorios agresivos (por ejemplo, Listerine®). Se debe modificar la alimentación (por ejemplo, evitar los alimentos picantes).

[0351] Toxicidades gastrointestinales. En el estudio de toxicología de 4 semanas de inavolisib en perros, se observó inflamación GI. Se excluirán los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, tal como enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, y la inflamación intestinal activa (por ejemplo, diverticulitis). Los efectos GI se supervisarán de cerca por antecedentes en intervalos y exploración física. El desarrollo de dolor abdominal, náuseas, vómitos, cambios clínicamente significativos en las heces (por ejemplo, diarrea, heces con sangre) puede necesitar una supervisión más frecuente, y el fármaco del estudio se puede suspender si los síntomas son prohibitivos para la función normal. Se debe realizar una evaluación clínica de etiologías infecciosas (por ejemplo,Clostridium difficile, bacterias entéricas y citomegalovirus) o inflamatorias (por ejemplo, colitis inflamatoria) para la diarrea.

[0352] Trastornos cutáneos.Se ha informado de exantema relacionado con el tratamiento para otros inhibidores de PI3K en estudios clínicos y se manifiesta comúnmente como un exantema maculopapular con o sin prurito. El exantema y otros acontecimientos dermatológicos se deben supervisar de cerca y tratar según el tratamiento de referencia. Otros riesgos potenciales de inavolisib:

[0353] Inflamación pulmonar/neumonitis. Se observó inflamación pulmonar en el estudio de toxicología de 4 semanas de inavolisib en perros a la dosis más alta sometida a prueba. Este hallazgo se observó solo a un nivel de dosis considerado no tolerable en esta especie. Se ha observado inflamación/neumonitis pulmonar intersticial en estudios clínicos con otros inhibidores de PI3K.

[0354] Efectos inmunosupresores. Es conocido que la inmunosupresión y el riesgo incrementado de infecciones se asocian con los inhibidores de la vía PI3K/mTOR comercializados. Los estudios toxicológicos demostraron disminuciones de las cifras de reticulocitos, leucocitos y linfocitos absolutos en animales tratados con inavolisib. Se excluirán los pacientes que son inmunodeficientes como resultado del VIH o que reciban tratamientos inmunosupresores. Los pacientes se supervisarán de forma rutinaria para detectar cambios en los elementos de hemograma circulantes, incluyendo el diferencial de leucocitos, y se deben supervisar en cuanto a la fiebre y signos de infección.

[0355] Efectos reproductivos. En el estudio de toxicidad de dosis repetidas de 4 semanas, se observaron efectos adversos potenciales sobre la función reproductiva masculina, incluyendo espesamiento focal del contenido de los túbulos seminíferos y espermátidas multinucleadas en los testículos y la degeneración/necrosis epitelial en el epidídimo, en uno o más perros. El espesamiento focal del contenido de los túbulos seminíferos persistió en un animal al final del periodo de recuperación de 4 semanas.

[0356] Toxicidades oculares. En el estudio de toxicología de 4 semanas en ratas, se observó degeneración del cristalino en el grupo de dosis de inavolisib más alta (10 mg/kg; 4 de 30 ratas). Este hallazgo se caracterizó por hinchazón de mínima a leve de las fibras del cristalino, separación de las fibras del cristalino y/o acumulación de material proteínico subcapsular. No está claro si el hallazgo en el cristalino fue un efecto directo de inavolisib o un efecto indirecto secundario a una marcada hiperglucemia en este grupo de dosis. No se observaron hallazgos en los ojos relacionados con inavolisib en ratas en menores dosis. En los perros, los hallazgos oculares incluyeron inflamación e hinchazón de las fibras del cristalino. En perros a los que se les administró inavolisib (tratados con 1,5 mg/kg y reducidos a 1,0 mg/kg) durante 3 meses, la inflamación ocular se limitó a infiltrados neutrófilos focales mínimos en el estroma de la unión corneal-limbal del ojo. En el estudio de 4 semanas en perros, se observaron infiltración neutrófila en limbo y esclerótica, endoftalmitis leve y uveítis de bajo grado en el grupo de dosis más alta (tratado con 5 mg/kg y reducidos a 3 mg/kg), una dosis que no se consideraba tolerable. Estos hallazgos fueron reversibles y probablemente parte de una afección inflamatoria generalizada sistémica. En perros a los que se les administraron ≥ 0,3 mg/kg de inavolisib en el estudio de toxicidad de 3 meses, se observó una hinchazón bilateral, reversible y muy ligera de las fibras en la región ecuatorial del cristalino en un macho y una hembra con 0,3 mg/kg, y un macho y una hembra tratados con 1,5 mg/kg y reducidos a 1,0 mg/kg. Se excluirán los pacientes con cualquier afección ocular o intraocular simultánea, tal como cataratas o retinopatía diabética, que requiera intervención médica o quirúrgica. Además, también se excluirán los pacientes con vitritis o uveítis activa, antecedentes de uveítis o proceso infeccioso activo en el ojo.

[0357] Interrupción del tratamiento. Si GDC-6036 se suspende durante > 21 días desde el tratamiento de estudio previo debido a toxicidad, no se debe reiniciar el tratamiento de estudio. GDC-6036 se puede suspender hasta por 21 días por acontecimientos médicos intercurrentes imprevistos que no estén asociados con la toxicidad del tratamiento de estudio o la progresión de la enfermedad.

[0358] Acontecimientos adversos. Un acontecimiento adverso, como se define en el presente documento, se refiere a cualquier suceso médico desfavorable en un sujeto de investigación clínica al que se le administró un agente descrito en el presente documento en las politerapias descritas en el presente documento, independientemente de la atribución causal. Los términos "intenso" y "grave" no son sinónimos. La intensidad se refiere al grado de un acontecimiento adverso (por ejemplo, clasificado como leve, moderado o intenso, o de acuerdo con los CTCAE del NCI); el acontecimiento por sí mismo puede ser de importancia médica relativamente menor (tal como una cefalea intensa sin otros hallazgos).

[0359] Los acontecimientos adversos que se van a supervisar incluyen náuseas, vómitos, diarrea, estomatitis, mucositis, hepatitis o elevación en ALT o AST, bilirrubina elevada o ictericia clínica, lupus eritematoso sistémico, nefritis, acontecimientos sugestivos de hipersensibilidad, reacciones mediadas por infusión, CRS, síndrome seudogripal y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, fibrilación auricular, miocarditis, pericarditis, vasculitis, miositis, uveítis, retinitis, neuritis óptica, anemia hemolítica autoinmunitaria, síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis ampollosa y necrólisis epidérmica tóxica.

[0360] Los acontecimientos adversos de especial interés específicos para inavolisib son como sigue:

[0361] Hiperglucemia de grado ≥ 3

[0362] Exantema de grado ≥ 3

[0363] Diarrea de grado ≥ 3

[0364] Neumonitis de grado ≥ 2

[0365] Colitis o enterocolitis de grado ≥ 2

[0366] Estomatitis o inflamación de la mucosa de grado ≥ 3

[0367] Elevación de ALT o AST de grado ≥ 3

[0368] A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones, las palabras "comprenden", "comprende" y "que comprende" se usan en un sentido no exclusivo, excepto si el contexto lo requiere de otro modo. Se entiende que los modos de realización descritos en el presente documento incluyen los modos de realización "que consisten en" y/o "que consisten esencialmente en". Se entiende además que la mención de "GDC-6036" como se usa en el presente documento se refiere al compuesto de base libre, así como a la sal de adipato de GDC-6036 u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0369] Si se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo dicte claramente de otro modo, entre el límite superior e inferior del intervalo, y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado, se engloba en el presente documento. Los límites superior e inferior de estos pequeños intervalos que se pueden incluir independientemente en los intervalos más pequeños también se engloban en el presente documento, sujetos a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Si el intervalo indicado incluye uno o ambos de los límites, los intervalos que excluyen cualquiera o ambos de esos límites incluidos también se incluyen en el presente documento.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1.Una combinación para su uso en el tratamiento de carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) mediado por una mutación en KRas<G12C>en un paciente que tiene un cáncer de pulmón de este tipo, que comprende administrar una cantidad eficaz de:

(a) GDC-6036

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días en una cantidad de 50 mg-500 mg e

(b) inavolisib

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg, 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días.

2. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en la que el cáncer de pulmón es adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas o carcinoma de pulmón de células grandes.

3. Una combinación para su uso en el tratamiento de un tumor sólido que es cáncer de pulmón, cáncer colorrectal (CCR) o cáncer de páncreas mediado por una mutación en KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo dicho uso administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende: (a) GDC-6036

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 50 mg - 500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; e

(b) inavolisib

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días.

4. La combinación de la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de un tumor sólido que es cáncer de páncreas mediado por una mutación en KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo dicho uso administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende:

(a) GDC-6036

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 50 mg - 500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; e

(b) inavolisib

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días.

5. La combinación de la reivindicación 3 para su uso en el tratamiento de un tumor sólido que es cáncer colorrectal (CCR) mediado por una mutación en KRasG12C en un paciente que tiene un cáncer de este tipo, comprendiendo dicho uso administrar una cantidad eficaz de una politerapia que comprende:

(a) GDC-6036

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 50 mg - 500 mg de acuerdo con una pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días; e

(b) inavolisib

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo administrado CD en una cantidad de 3 mg, 6 mg o 9 mg de acuerdo con la pauta posológica que comprende uno o más ciclos de 21 días.

6. La combinación para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende además: (a) determinar la presencia de una mutación en KRasG12C en una muestra tomada de un paciente con un presunto cáncer diagnosticado; y

(b) administrar la combinación al paciente.

7. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que la pauta posológica comprende un periodo de descanso en el que no se administran uno o ambos de GDC-6036 e inavolisib.

8. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que GDC-6036 es una sal de adipato del mismo.

9. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo por vía oral como un comprimido o cápsula.

10. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 100 mg, 200 mg o 400 mg.

11. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 200 mg.

12. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra GDC-6036 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 400 mg.

13. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra inavolisib en una cantidad de 6 mg.

14. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que se administra inavolisib en una cantidad de 9 mg.

15. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el paciente no se evalúa para determinar la presencia de PIK3CA mutante antes de la administración.