ES3067309T3 - Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use - Google Patents

Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use

Info

Publication number
ES3067309T3
ES3067309T3 ES19852808T ES19852808T ES3067309T3 ES 3067309 T3 ES3067309 T3 ES 3067309T3 ES 19852808 T ES19852808 T ES 19852808T ES 19852808 T ES19852808 T ES 19852808T ES 3067309 T3 ES3067309 T3 ES 3067309T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
optionally substituted
pain
cancer
alkyl
linker
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19852808T
Other languages
English (en)
Inventor
Jing Liu
Michael Bruno Plewe
Jialiang Wang
Xiaoran Han
Liqun Chen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cullgen Shanghai Inc
Original Assignee
Cullgen Shanghai Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cullgen Shanghai Inc filed Critical Cullgen Shanghai Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES3067309T3 publication Critical patent/ES3067309T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Se proporcionan compuestos bivalentes, composiciones que comprenden uno o más de los compuestos bivalentes y métodos para usar los compuestos bivalentes para el tratamiento de ciertas enfermedades en un sujeto que lo necesite. También se proporcionan métodos para identificar dichos compuestos bivalentes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Compuestos de degradación y métodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (TRK)
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] Esta divulgación se refiere a compuestos bivalentes (por ejemplo, compuestos de moléculas pequeñas bifuncionales), composiciones que comprenden uno o más de los compuestos bivalentes y a métodos de uso de los compuestos bivalentes para el tratamiento de ciertas enfermedades en un sujeto que lo necesite. La divulgación también se refiere a métodos para identificar dichos compuestos bivalentes.
[0005] El documento WO 2015/160845 A2 describe compuestos basados en imida, que incluyen compuestos bifuncionales que los comprenden, que son útiles como moduladores de la ubiquitinación dirigida, especialmente inhibidores de una variedad de polipéptidos y otras proteínas que se degradan y/o inhiben de otro modo mediante compuestos bifuncionales según la presente invención. En particular, la descripción proporciona compuestos, que contienen en un extremo un ligando que se une a un extremo de la ubiquitina ligasa E3 cereblon y en el otro extremo un resto que se une a una proteína diana de manera que la proteína diana se coloca en proximidad con la ubiquitina ligasa para efectuar la degradación (e inhibición) De esa proteína. El documento WO 2016/149668 A1 describe compuestos bifuncionales, que son útiles como moduladores de la ubiquitinación dirigida, especialmente inhibidores de una variedad de polipéptidos y otras proteínas que se degradan y/o inhiben de otro modo mediante compuestos bifuncionales. El documento WO 2019/114770 A1 describe unos compuestos que tienen un efecto de degradación e inhibición en una proteína dirigida a la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), y que consta principalmente de cuatro partes: la primera parte, es decir, inhibidores de tirosina quinasa ALK (TKI), es un compuesto que tiene la actividad de inhibición de una tirosina quinasa ALK; la segunda parte, es decir, LIN, es un enlazador diferente; la tercera parte, es decir, un resto de unión de ubiquitina ligasa (ULM), es un ligando de molécula pequeña de VHL, CRBN u otras proteasas que tienen una función de ubiquitinación; y la cuarta parte, es decir, en el grupo A, es un grupo carbonilo o uno predeterminado, que se une covalentemente a los ALK-TKI y el LIN, el LIN se une covalentemente al ULM. El artículo "Tropomyosin receptor kinase inhibitors: an updated patent review for 2010-2016 - Part II" de J. Bailey y otros. (Expert Opin Ther Pat.2017 Jul; 27(7): 831-849) describe inhibidores del receptor quinasa de tropomiosina que incluye entrectinib.
[0006] Lista de citas:
[0007] PL 1: WO 2015/160845 A2
[0008] PL 2: WO 2016/149668 A1
[0009] PL 3: WO 2019/114770 A1
[0010] NPL 1: Justin J. Bailey, y otros. Expert Opin Ther Pat.2017 Jul; 27(7): 831-849
[0011] Breve descripción de la invención
[0012] Las referencias a métodos de tratamiento en los párrafos siguientes de esta descripción se deben interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia (o para el diagnóstico).
[0013] Según un aspecto de la presente divulgación, un compuesto bivalente divulgado en el presente documento se selecciona del grupo que consiste en:
[0014] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)a0zetidin-3-il)amino)isoindolino-1,3-diona (TR-175),
[0015] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)isoindolino-1,3-diona (TR-179),
[0016] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-184),
[0017] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etil)amino)isoindolino-1,3-diona (TR-192),
[0018] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-198),
[0019] 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (TR-205),
[0020] 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (TR-206),
[0021] 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (TR-210),
[0022] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-211),
[0023] 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (TR-213),
[0024] 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidino-2,6-diona (TR-219),
[0025] N-[5-[(3,5-difluorofenil)metil]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metil]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)benzamid (TR-231),
[0026] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-234), y
[0027] 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)metil)isoindolino-1,3-diona (TR-237), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0028] En una realización, el compuesto bivalente se selecciona del grupo que consiste en: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-198), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-211), y N-[5-[(3,5-difluorofenil)metil]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metil]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)benzamida (TR-231), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0029] Según otro aspecto de la presente descripción, un compuesto bivalente descrito en el presente documento es 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-198), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0030] Según otro aspecto de la presente descripción, un compuesto bivalente descrito en el presente documento es 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolino-1,3-diona (TR-211), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0031] Según otro aspecto de la presente descripción, un compuesto bivalente descrito en el presente documento esN-[5-[(3,5-difluorofenil)metil]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metil]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropiran-4-ilamino)benzamida (TR-231), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0032] Según otro aspecto de la presente descripción, un compuesto bivalente descrito en el presente documento se selecciona del grupo que consiste en:
[0034]
[0035] En una realización, una composición farmacéutica descrita en el presente documento comprende un compuesto bivalente como se define en las reivindicaciones o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0036] En otra realización, una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones es para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor quinasa de tropomiosina (TRK), el método comprende administrar a un sujeto con una enfermedad mediada por TRK la composición farmacéutica, opcionalmente en donde la enfermedad mediada por TRK es cáncer, enfermedades inflamatorias, dolor agudo y crónico, prurito, enfermedades relacionadas con los huesos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, caquexia, anorexia, desmielinización y dismielinización.
[0037] En otra realización de la composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, la enfermedad mediada por TRK es cáncer.
[0038] En otra realización de la composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, la enfermedad mediada por TRK se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, glioma de bajo grado, glioblastoma, cáncer spitzoide, sarcoma de tejido blando, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, carcinoma análogo del secretor mamario, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendocrinos pulmonares, feocromocitoma, y tumor de Wilms.
[0039] En otra realización de la composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, la enfermedad mediada por TRK es dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de artrosis, dolor lumbar crónico, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, dolor por cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, u otro dolor causado por sensibilización central.
[0040] En otra realización de la composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones, la enfermedad mediada por TRK es dolor crónico.
[0041] Breve descripción de los dibujos
[0042] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas y no se extiende más allá del alcance de las reivindicaciones. Una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención como se define en las reivindicaciones se obtendrá por referencia a la siguiente descripción detallada y los dibujos acompañantes de los cuales:
[0043] La Figura 1A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con Entrectinib comparativo o los compuestos bivalentes comparativos CPD-001 - CPD-022.
[0044] La Figura 1B muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con Entrectinib comparativo o los compuestos bivalentes comparativos CPD-023 - CPD-044.
[0045] La Figura 1C muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con Entrectinib comparativo o los compuestos bivalentes comparativos CPD-045 - CPD-065.
[0046] La Figura 2 muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con Entrectinib comparativo o los compuestos bivalentes comparativos CPD-027, CPD-053, y CPD-060 en varios puntos de tiempo.
[0047] La Figura 3 muestra inmunotransferencias de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 en tumores de xenoinjerto subcutáneo después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos bivalentes comparativos CPD-027, CPD-053, y CPD-060.
[0048] La Figura 4A muestra un gráfico de viabilidad de células KM12 vs. concentración de los compuestos bivalentes comparativos CPD-010, CPD-053, y CPD-057.
[0049] La Figura 4B muestra la viabilidad de células KM12 y H358 vs. concentración del compuesto bivalente comparativo CPD-053.
[0050] La Figura 5A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con GNF-8625 comparativo, LOXO101comparativo o los compuestos bivalentes comparativos TR-104 - TR-129.
[0051] La Figura 5B muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-115, TR-116, TR-119, TR-123, TR-124, TR-127 o TR-129.
[0052] La Figura 5C muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-130, TR-131, TR-132, TR-140, TR-146, TR-150 o TR-168.
[0053] La Figura 6A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-171, TR-172, TR-173 o TR-176.
[0054] La Figura 6B muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-177, TR-181, TR-182 o GNF-8625.
[0055] La Figura 6C muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-186, TR-188, TR-189 o TR-190.
[0056] La Figura 6D muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-191, TR-194, TR-196, y con compuesto TR198 que es según la invención o compuesto comparativo GNF-8625.
[0057] La Figura 7 muestra inmunotransferencias de proteína de fusión TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB y ETV6-TRKC sobreexpresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-123.
[0058] La Figura 8A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-123 o compuesto comparativo TR-123-neg.
[0059] La Figura 8B muestra una inmunotransferencia de proteína TRKA de tipo silvestre expresada en células HEL después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-123 o compuesto comparativo TR-123-neg.
[0060] La Figura 9A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con una dosis única de compuesto comparativo TR-123 o combinaciones con compuesto comparativo MG-132, compuesto comparativo Bortezomib o compuesto comparativo MLN4924. La Figura 9B muestra una inmunotransferencia de la proteína TRKA de tipo silvestre expresada en células HEL después del tratamiento con una dosis única de compuesto comparativo TR-123 o combinaciones con compuesto comparativo MG-132, compuesto comparativo Bortezomib, compuesto comparativo MLN4924 o compuesto comparativo Pomalidomida.
[0061] La Figura 10A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA tumores de xenoinjerto subcutáneo de KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-123. La Figura 10B muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada tumores de xenoinjerto subcutáneo de KM12 después del tratamiento con los compuestos comparativos TR-171, TR-172, TR-173, TR-177 o TR-181.
[0062] La Figura 11 muestra un gráfico de la concentración plasmática de TR-123 vs. puntos de tiempo después de la dosificación.
[0063] La Figura 12A muestra un gráfico de volumen tumoral de xenoinjerto subcutáneo de KM12 vs. días después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo CPD-060.
[0064] La Figura 12B muestra un gráfico de peso corporal vs. días después del tratamiento con un intervalo de dosis de CPD-060.
[0065] La Figura 13A muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-202, TR-203 o TR-204.
[0066] La Figura 13B muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-208, compuesto TR-210 que es según la invención, compuesto TR-211 que es según la invención o compuesto comparativo TR-214.
[0067] La Figura 13C muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-215, TR216, TR-217, o TR218, compuesto TR-219 que es según la invención o compuesto comparativo TR-220.
[0068] La Figura 13D muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de los compuestos comparativos TR-221, TR-222, TR-223, TR-224, TR-225, TR-226 o TR-227.
[0069] La Figura 13E muestra una inmunotransferencia de la proteína de fusión TPM3-TRKA expresada en células KM12 después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto TR-231 que es según la invención, compuesto comparativo TR-232, compuesto comparativo TR-233, compuesto TR-234 que es según la invención o compuesto comparativo TR-235.
[0070] La Figura 14 muestra un gráfico de concentración plasmática de compuesto TR-198 que es según la invención en el tiempo después de la dosificación por medio de inyección intravenosa o sonda oral.
[0071] La Figura 15A muestra un gráfico de volumen tumoral de xenoinjerto subcutáneo de KM12 en función de los días después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-181 o una dosis única de compuesto TR-198 que es según la invención.
[0072] La Figura 15B muestra un gráfico de peso corporal en función de los días después del tratamiento con un intervalo de dosis de compuesto comparativo TR-181 o una dosis única de compuesto TR-198 que es según la invención.
[0073] La Figura 16A muestra un gráfico del porcentaje de peso soportado por la extremidad lesionada después del tratamiento con una dosis única de vehículo (Veh), compuesto comparativo TR-181 o compuesto comparativo ibuprofeno (Ibu) en ratas.
[0074] La Figura 16B muestra un gráfico del porcentaje de peso soportado por la extremidad lesionada después del tratamiento con una dosis única de compuesto comparativo TR-181 o compuesto comparativo ibuprofeno (Ibu) en cobayas.
[0076] Descripción detallada de la invención
[0078] Se reconoce en la presente descripción que la familia de receptores del receptor quinasa de tropomiosina (TRK) comprende tres miembros, TRKA, TRKB y TRKC codificados por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente (Khotskaya y otros, 2017). Los TRK son receptores tirosina quinasas implicados principalmente en el desarrollo y las funciones de los tejidos neuronales. Los principales ligandos de los TRK incluyen el factor de crecimiento nervioso (NGF) para TRKA, factor de crecimiento derivado del cerebro (BDGF) para TRKB, y neurotrofinas para TRKC (Vaishnavi y otros, 2015). La unión de los ligandos a los dominios extracelulares de los TRK induce la dimerización y activación de los receptores, lo que activa las vías de transducción de señales aguas abajo, tales como las vías PI3K/AKT, RAF/MEK/ERK, y PLCγ. Estas vías tienen funciones bien establecidas para soportar la proliferación celular, la supervivencia, y promover la oncogénesis (Hanahan and Weinberg, 2011).
[0080] En el presente documento se reconoce además que, al igual que muchos otros receptores tirosina quinasas oncogénicos, los TRK se activan de manera anómala en una variedad de neoplasias malignas humanas. Curiosamente, el principal mecanismo molecular que activa los TRK en el cáncer no son las mutaciones puntuales sino las fusiones en marco de los genes de NTRK (Vaishnavi y otros, 2015). Típicamente, las regiones 3' de los genes de NTRK se unen con las regiones 5' de un gen asociado debido al reordenamiento cromosómico. Las proteínas quiméricas resultantes siempre conservan el dominio quinasa de las proteínas TRK, lo que indica que las funciones catalíticas son esenciales para las actividades de transformación. La pérdida de las regiones 5' de los genes de NTRK que codifican los dominios autoinhibidores hace que estas quinasas de fusión sean constitutivamente activas. Además, la expresión de las proteínas quiméricas está controlada por los promotores de las parejas de fusión, lo que a menudo produce sobreexpresión. Las fusiones de TRK más comunes incluyen LMNA-TRKA, TPM3-TRKA, y ETV6-TRKC (Amatu y otros, 2016). Por tanto, eventos genéticos conducen a quinasas de fusión de TRK sobreexpresadas y constitutivamente activas. Estas fusiones son oncogénicas, como lo demuestra su capacidad de transformar fibroblastos embrionarios de ratón y epitelio normal (Russell y otros, 2000; Vaishnavi y otros, 2015).
[0082] La fusión de TRK se informó por primera vez en un carcinoma de colon humano, que se nombró oncD en ese momento (Martin-Zanca y otros, 1986). Los avances recientes en la secuenciación de ARN de alta productividad promueven en gran medida la eficiencia de la identificación de los eventos de reordenamiento cromosómico en muestras de pacientes. En consecuencia, las fusiones de TRK se han encontrado en una amplia variedad de neoplasias malignas humanas, que incluyen pero no se limitan a cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, glioma de bajo grado glioblastoma, cáncer spitzoide, sarcoma de tejido blando, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, carcinoma análogo del secretor mamario, leucemia mieloide aguda, y carcinoma ductal (Amatu y otros, 2016; Khotskaya y otros, 2017) . La frecuencia de fusiones de TRK es relativamente baja. Por ejemplo, aproximadamente 0.5% a 2.7% de los cánceres de colon son afectados por las fusiones de TRK (Creancier y otros, 2015; Lee y otros, 2015). Sin embargo, para determinados tipos de cáncer, tales como carcinoma de mama secretor, las fusiones de TRK pueden encontrarse en la gran mayoría de los casos (Tognon y otros, 2002).
[0084] Las mutaciones y deleciones de TRK se han observado en enfermedades humanas adicionales, tales como tumores neuroendocrinos pulmonares, síndrome de anhidrosis, obesidad, defectos cardíacos congénitos, y leucemia mieloide aguda (Khotskaya y otros, 2017). Además, la amplificación de TRK se asocia con varias enfermedades humanas, tales como cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, feocromocitoma, tumor de Wilms, y cáncer de próstata (Khotskaya y otros, 2017).
[0086] El factor de crecimiento nervioso (NGF) y su principal receptor, el receptor quinasa de tropomiosina A (TRKA), se han reconocido por mucho tiempo por sus funciones en el dolor central y periférico (Denk y otros, 2017). Las neuronas nociceptivas expresan TRKA y median la sensación de dolor mediante la transmisión de señales de dolor al sistema nervioso central. Múltiples anticuerpos neutralizantes de NGF, tales como tanezumab, se encuentran en evaluación clínica en pacientes con artrosis, dolor lumbar, dolor por cáncer, dolor neuropático, y otras afecciones por dolor (Miller y otros, 2017). La eficacia de los anticuerpos contra NGF en el alivio del dolor se han documentado claramente en clínicas. Sin embargo, se ha demostrado que la administración de anticuerpos neutralizantes de NGF da como resultado un rápido avance en la destrucción de las articulaciones en algunos pacientes que conduce al reemplazo total de las articulaciones (Schnitzer y Marks, 2015). Estos eventos adversos pueden relacionarse con la exposición mantenida a anticuerpos contra NGF. TRK como diana representa otra estrategia terapéutica prometedora que bloquea la vía de señalización NGF/TRK para el manejo del dolor. Sin embargo, los inhibidores pan-quinasas TRK disponibles actualmente pueden inducir efectos adversos en la diana significativos a través de la modulación de los miembros de la familia de TRK en el sistema nervioso central. Se prevé que los degradadores bifuncionales de TRK restringidos a la periferia bloqueen selectivamente la vía NGF/TRK en los nervios periféricos mientras no actúan sobre estas dianas en el sistema nervioso central.
[0088] TRK se asocia con cáncer, enfermedades inflamatorias, dolor agudo y crónico, prurito, enfermedades relacionadas con los huesos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, y otras enfermedades, que incluyen pero sin limitarse a neuroblastoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer del árbol biliar, cáncer de intestino, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma gástrico, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de cerebro, glioma de bajo grado, glioblastoma, meduloblastoma, carcinoma de mama secretor, cáncer de glándulas salivales, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendocrinos de células grandes, tumores neuroendocrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrosarcoma, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neuro-fibrosarcoma, neoplasias del sistema nervioso central, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, , cáncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por ejemplo que incluye linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma de células grandes anaplásicas de células T), enfermedades pulmonares inflamatorias (por ejemplo asma), enfermedades intestinales inflamatorias, (por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo dermatitis atópica, eccema y psoriasis), cistitis intersticial, rinitis, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de artrosis, dolor lumbar crónico, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, dolor por cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, otro dolor causado por sensibilización central, prurito cutáneo sistémico, prurito cutáneo localizado, prurito cutáneo senil, prurito gestacional, prurito anal, prurito vulvar, enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, metástasis óseas, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, enfermedad periodontal, enfermedad osteolítica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Chagas, caquexia, anorexia, desmielinización y dismielinización.
[0090] Los inhibidores de quinasa TRK se encuentran actualmente en desarrollo clínico o preclínico, que incluyen pero no se limitan a altiratinib (DCC2701, DCC-270, DP-5164) (Smith y otros, 2015), sitravatinib (MGCD516) (Patwardhan y otros, 2016), cabozantinib (XL-184, BMS-907351) (Fuse y otros, 2017), dovitinib (TKI-258, CHIR-258) (Chong y otros, 2017), entrectinib (RXDX-101) (Menichincheri y otros, 2016), milciclib (PHA-848125AC) (Brasca y otros, 2009), belizatinib (TSR-011) (Ricciuti y otros, 2017), GZ389988 (Bailey y otros, 2017a, b), pegcantratinib (Cranston y otros, 2017), AZD7451 (Tatematsu y otros, 2014), larotrectinib (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon y otros, 2018), TPX-0005 (Cui y otros, 2016), LOXO-195 (Blake y otros, 2016), regorafenib (Subbiah y otros, 2017), DS-6051b (Fujiwara y otros, 2018), F17752 (Amatu y otros, 2016), PLX7486 (Amatu y otros, 2016), AZD-6918 (Li y otros, 2015), ASP7962 (Bailey y otros, 2017a, b), VM902A (Bailey y otros, 2017a, b), ONO-4474 (Bailey y otros, 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt y otros, 2016) and GNF-8625 (Choi y otros, 2015). Los más avanzados son entrectinib y larotrectinib (Khotskaya y otros, 2017). Estos agentes se prueban en ensayos en cesta que reclutan pacientes según la detección de fusiones de TRK en lugar de la histología. Los resultados de la fase 2 de larotrectinib demostraron que la mayoría de los pacientes (75%) respondió a la terapia y que el 55% de los pacientes se mantuvo libre de progresión a 1 año (Drilon y otros, 2018). Los resultados de la fase 1 de entrectinib también registraron una respuesta notable y duradera en pacientes con tumores con fusión de TRK (Drilon y otros, 2017b). La notable eficacia de los inhibidores de TRK no dependía del tipo de tumor. Estos resultados sustanciales resaltan colectivamente una función de las fusiones de TRK como los únicos activadores oncogénicos en un subconjunto de neoplasias malignas humanas, independientemente del tejido de origen.
[0092] Los efectos secundarios inespecíficos y el desarrollo de Resistencia a los inhibidores de quinasa TRK siguen siendo un desafío en el desarrollo de tratamientos eficaces. Por lo tanto, serán muy útiles nuevas moléculas pequeñas dirigidas a las funciones de TRK a través de la inhibición y/o degradación.
[0094] Sin desear limitarse a ninguna teoría, en se cree que la presente descripción se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que moléculas pequeñas heterobivalentes novedosas que degradan TRK, proteínas de fusión de TRK, y/o proteínas mutantes de TRK son útiles en el tratamiento de enfermedades mediada por TRK, particularmente cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, glioma de bajo grado, glioblastoma, cánceres spitzoides, sarcoma de tejido blando, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, carcinoma análogo del secretor mamario, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendocrinos pulmonares, feocromocitoma, y tumor de Wilms (Amatu y otros, 2016; Khotskaya y otros, 2017). Los degradadores de TRK bifuncionales novedosos descritos son útiles en el tratamiento de cáncer mediado por TRK, enfermedades inflamatorias, dolor agudo y crónico, prurito, enfermedades relacionadas con los huesos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, y otras enfermedades, que incluyen pero sin limitarse a neuroblastoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer del árbol biliar, cáncer de intestino, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de célula pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma gástrico, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de cerebro, glioma de bajo grado, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de mama secretor, carcinoma de mama secretor, cáncer de glándulas salivales, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal, leucemia mieloide del adulto, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendocrinos de células grandes , tumores neuroendocrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrosarcoma, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, neoplasias del sistema nervioso central, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, , cáncer spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por ejemplo que incluye linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma de células grandes anaplásicas de células T), enfermedades pulmonares inflamatorias (por ejemplo asma), enfermedades intestinales inflamatorias, (por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo dermatitis atópica, eccema y psoriasis), cistitis intersticial, rinitis, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de artrosis, dolor lumbar crónico, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, dolor por cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, otro dolor causado por sensibilización central, prurito cutáneo sistémico, prurito cutáneo localizado, prurito cutáneo senil, prurito gestacional, prurito anal, prurito vulvar, enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, metástasis óseas, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, enfermedad periodontal, enfermedad osteolítica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Chagas, caquexia, anorexia, desmielinización y dismielinización.
[0096] La degradación selectiva de una proteína diana inducida por una molécula pequeña se puede lograr mediante el reclutamiento de una ubiquitina ligasa E3 e imitación de plegamiento incorrecto de proteínas con una etiqueta hidrofóbica (Buckley and Crews, 2014). Además, la molécula pequeña tiene un resto que se une a una ubiquitina ligasa E3 y otro resto que se une a la proteína diana de interés (Buckley and Crews, 2014). La proximidad inducida conduce a la ubiquitinación dirigida a la diana seguido de su degradación por medio de proteólisis mediada por el proteasoma. Varios tipos de ligandos de ligasa E3 de molécula pequeña de alta afinidad se han identificado o desarrollado. Incluyen (1) fármacos inmunomoduladores (IMiD) tales como talidomida y pomalidomida, que se unen a cereblon (CRBN o CRL4CRBN), un componente de un complejo cullin-RING ubiquitina ligasa (CRL) (Bondeson y otros, 2015; Chamberlain y otros, 2014; Fischer y otros, 2014; Ito y otros, 2010; Winter y otros, 2015); (2) VHL-1, un ligando que contiene hidroxiprolina, que se une a la proteína de van Hippel-Lindau (VHL o CRL2VHL), un componente de otro complejo CRL (Bondeson y otros, 2015; Buckley y otros, 2012a; Buckley y otros, 2012b; Galdeano y otros, 2014; Zengerle y otros, 2015); (3) compuesto 7, que se une selectivamente a KEAP1, un componente de un complejo CRL3 (Davies y otros, 2016); (4) AMG232, que se une selectivamente a MDM2, una ligasa E3 RING heterodimérica (Sun y otros, 2014); y (5) LCL161, que se une selectivamente a IAP, una ligasa E3 RING homodimérica (Ohoka y otros, 2017; Okuhira y otros, 2011; Shibata y otros, 2017). La tecnología de degradador bifuncional que recluta la ligasa E3 se ha aplicado a la degradación de varias proteínas diana (Bondeson y otros, 2015; Buckley y otros, 2015; Lai y otros, 2016; Lu y otros, 2015; Winter y otros, 2015; Zengerle y otros, 2015). Además, un enfoque de etiquetado hidrofóbico, que utiliza un grupo adamantilo voluminosos e hidrofóbico, se ha desarrollado para imitar el plegamiento incorrecto de proteínas, que conduce a la degradación de la proteína diana por el proteasoma (Buckley and Crews, 2014). Este enfoque se ha aplicado a la degradación selectiva de la pseudoquinasa HER3 (Xie y otros, 2014). Los inventores aún no habían observado ningún esfuerzo que aplicara cualquiera de estos enfoques a la degradación de TRK, mutante de TRK, deleción de TRK, o proteínas de fusión de TRK.
[0098] Las moléculas pequeñas dirigidas a TRK actualmente disponibles se enfocan en la inhibición de la actividad quinasa de TRK. Una serie de inhibidores de quinasas TRK de molécula pequeña selectivos, tales como altiratinib (DCC2701, DCC-270, DP-5164) (Smith y otros, 2015), sitravatinib (MGCD516) (Patwardhan y otros, 2016), cabozantinib (XL-184, BMS-907351) (Fuse y otros, 2017), dovitinib (TKI-258, CHIR-258) (Chong y otros, 2017), entrectinib (RXDX-101) (Menichincheri y otros, 2016), milciclib (PHA-848125AC) (Brasca y otros, 2009), belizatinib (TSR-011) (Ricciuti y otros, 2017), GZ389988 (Bailey y otros, 2017a, b), pegcantratinib (Cranston y otros, 2017), AZD7451 (Tatematsu y otros, 2014), larotrectinib (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon y otros, 2018), TPX-0005 (Cui y otros, 2016), LOXO-195 (Blake y otros, 2016), regorafenib (Subbiah y otros, 2017), DS-6051b (Fujiwara y otros, 2018), F17752(Amatu y otros, 2016), PLX7486 (Amatu y otros, 2016), AZD-6918 (Li y otros, 2015), ASP7962 (Bailey y otros, 2017a, b), VM902A (Bailey y otros, 2017a, b), ONO-4474 (Bailey y otros, 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt y otros, 2016) y GNF-8625 (Choi y otros, 2015) se han informado.
[0099] En la presente descripción, se adopta un enfoque novedoso: desarrollar compuestos que modulan de manera directa y selectiva no solo la actividad quinasa de TRK, sino también su nivel de proteína. Las estrategias para inducir la degradación de proteínas incluyen reclutar ubiquitina ligasas E3, imitar el plegamiento incorrecto de proteínas son etiquetas hidrofóbicas, e inhibir chaperonas. Un enfoque de este tipo, basado en el uso de compuestos de molécula pequeña bivalentes, permite una regulación más flexible de los niveles de proteínas in vitro e in vivo en comparación con técnicas tales como inactivación génica o atenuación génica mediada por ARN de horquilla corto (ARNhc). A diferencia de la inactivación génica o la atenuación génica por ARNhc, un enfoque de molécula pequeña proporciona además una oportunidad de estudiar la dependencia del tiempo y la dosis en un modelo de enfermedad a través de la modulación de las vías de administración, concentraciones y frecuencias de administración de la molécula pequeña correspondiente.
[0100] Compuestos bivalentes
[0101] La presente descripción proporciona compuestos bivalentes como se define en las reivindicaciones.
[0102] Ligando de TRK
[0103] Generalmente, un inhibidor de quinasa TRK comprende uno o más de (por ejemplo, altiratinib (DCC2701, DCC-270, DP-5164) (Smith y otros, 2015), sitravatinib (MGCD516) (Patwardhan y otros, 2016), cabozantinib (XL-184, BMS-907351) (Fuse y otros, 2017), dovitinib (TKI-258, CHIR-258) (Chong y otros, 2017), entrectinib (RXDX-101) (Menichincheri y otros, 2016), milciclib (PHA-848125AC) (Brasca y otros, 2009), belizatinib (TSR-011) (Ricciuti y otros, 2017), GZ389988 (Bailey y otros, 2017a, b), pegcantratinib (Cranston y otros, 2017), AZD7451 (Tatematsu y otros, 2014), larotrectinib (LOXO-101; ARRY-470) (Drilon y otros, 2018), TPX-0005 (Cui y otros, 2016), LOXO-195 (Blake y otros, 2016), regorafenib (Subbiah y otros, 2017), DS-6051b (Fujiwara y otros, 2018), F17752(Amatu y otros, 2016), PLX7486 (Amatu y otros, 2016), AZD-6918 (Li y otros, 2015), ASP7962 (Bailey y otros, 2017a, b), VM902A (Bailey y otros, 2017a, b), ONO-4474 (Bailey y otros, 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt y otros, 2016) y GNF-8625 (Choi y otros, 2015), y análogos de los mismos), que es capaz de inhibir la actividad quinasa de TRK. Como se usa en el presente documento, un "inhibidor de quinasa TRK" se refiere a un agente que restringe, retrasa, o de otro modo causa la inhibición de una acción o función fisiológica, química o enzimática y causa una disminución en la unión de al menos 5%. Un inhibidor se puede referir además o alternativamente a un fármaco, compuesto, o agente que evita o reduce la expresión, transcripción, o traducción de un gen o proteína. Un inhibidor puede reducir o evitar la función de una proteína, por ejemplo, mediante la unión o activación/inactivación de otra proteína o receptor.
[0104] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK (no según la invención) se puede derivar de un inhibidor de quinasa TRK que comprende:
[0106]
[0107]
[0109] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK puede incluir, DS-6051b (Fujiwara y otros, 2018), F17752(Amatu y otros, 2016), PLX7486 (Amatu y otros, 2016), AZD-6918 (Li y otros, 2015), ASP7962 (Bailey y otros, 2017a, b), VM902A (Bailey y otros, 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt y otros, 2016) y ONO-4474 (Bailey y otros, 2017a, b). La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK se puede derivar de cualquiera de uno o más de DS-6051b (Fujiwara y otros, 2018), F17752(Amatu y otros, 2016), PLX7486 (Amatu y otros, 2016), AZD-6918 (Li y otros, 2015), ASP7962 (Bailey y otros, 2017a, b), VM902A (Bailey y otros, 2017a, b), PF-06273340 (Skerratt y otros, 2016) y ONO-4474 (Bailey y otros, 2017a, b). La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK puede comprender un resto de Fórmula 1
[0112]
[0114] Fórmula 1
[0115] En donde,
[0116] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Ar, y X se definen como anteriormente.
[0117] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, a ligando de TRK puede comprender un resto de Fórmula 1
[0120]
[0122] Fórmula 1,
[0123] en donde
[0124] X es seleccionada de CR'R", CO, O, S, SO, SO<2>, y NR’, en donde
[0125] R' y R" se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<10>opcionalmente sustituido y heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido; o
[0126] R' y R" junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo de cicloalquilo o heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido;
[0127] R se selecciona de alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0128] R<1>, R<2>, y R<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, o<5>, SR<6>, NR<7>R<8>, COR<5>, CO<2>R<5>, C(O)NR<7>R<8>, SOR<5>, SO<2>R<5>, SO<2>NR<7>R<8>, NR<7>C(O)R<8>, NR<5>C(O)NR<7>R, NR<7>SOR<8>, NR<7>SO<2>R<8>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido y alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, en donde R<5>, R<6>, R<7>, y R<8>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<10>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o
[0129] R<7>y R<8>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo heterociclilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido;
[0130] R<4>está conectado al resto enlazador del compuesto bivalente, y se selecciona de un enlace, OR<9>, SR<9>, NR<10>R<11>, COR<9>, CO<2>R<9>, CONR<10>R<11>, SOR<9>, SO<2>R<9>, SO<2>NR<10>R<11>, NR<10>COR<11>, NR<9>CONR<10>R<11>, NR<10>SOR<11>, NR<10>SO<2>R<11>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C8 opcionalmente sustituido, arilo, y heteroarilo opcionalmente sustituido, en donde
[0131] R<9>, R<10>, y R<11>se seleccionan independientemente de un nulo, un enlace, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0132] R<10>y R<11>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros; y
[0133] Ar se selecciona entre arilo y grupo heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, o<12>, SR<12>, NR<13>R<14>, COR<12>, CO<2>R<12>, CONR<13>R<14>, SOR<12>, SO<2>R<12>, SO<2>NR<13>R<14>, NR<13>COR<14>, NR<15>C(O)NR<13>R<14>, NR<13>SOR<14>, NR<13>SO<2>R<14>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0134] R<12>, R<13>, R<14>, y R<15>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0135] R<13>y R<14>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0136] X se puede seleccionar de CR'R", O, y NR'; en donde
[0137] R' y R" son seleccionadas independientemente de hidrógeno, F, OH, alquilo C<1>-C<3>opcionalmente sustituido, y alcoxi C<1>-C<3>opcionalmente sustituido, o
[0138] R' y R" junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituidos.
[0139] X se puede seleccionar de CH<2>, ciclopropileno, CHF, CF<2>, O, NH, NCH<3>, NCH<2>CH<3>, y N-isopropilo.
[0140] R se puede seleccionar de cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos.
[0141] R se puede seleccionar de fenilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
[0142] X puede ser CH<2>; y R es 3,5-difluorofenil.
[0143] R<1>, R<2>, y R<3>se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, F, Cl, y OH.
[0144] R<4>-Ar se puede seleccionar de una variedad de fórmulas A1, A2, A3, y A4:
[0147]
[0148] ,
[0149] Fórmula A1 Fórmula A2 Fórmula A3 Fórmula A4 en donde
[0150] *indica la conexión con el resto enlazador del compuesto bivalente; y
[0151] R<a>es seleccionada de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, o<12>, SR<12>, NR<13>R<14>, COR<12>, CO<2>R<12>, CONR<13>R<14>, SOR<12>, SO<2>R<12>, SO<2>NR<13>R<14>, NR<13>COR<14>, NR<15>C(O)NR<13>R<14>, NR<13>SOR<14>, NR<13>SO<2>R<14>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0152] R<12>, R<13>, R<14>, y R<15>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0153] R<13>y R<14>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0154] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R4-Ar se puede seleccionar de una variedad de fórmulas A1, A3, A3, y A4:
[0157]
[0159] ,
[0160] Fórmula A1 Fórmula A2 Fórmula A3 Fórmula A4 en donde
[0161] *indica la conexión con el resto enlazador del compuesto bivalente; y
[0162] R<a>es seleccionada de hidrógeno, halógeno, NR<13>R<14>, y NR<13>COR<14>, en donde
[0163] R<13>y R<14>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, fenilo, y heteroarilo C<5>-C<6>opcionalmente sustituido, o
[0164] R<13>y R<14>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0165] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<a>puede ser (tetrahidro-2H-piran-4-il)amino.
[0166] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando TRK puede comprender un resto de Fórmula 2;
[0167]
[0169] Fórmula 2
[0170] En donde,
[0171] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Ar<1>, Ar<2>, X, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y n se definen como anteriormente.
[0172] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK puede comprender un resto de Fórmula 2:
[0175]
[0177] Fórmula 2,
[0178] en donde
[0179] X<1>, X<2>, X<3>, y X<4>son independientemente seleccionadas de C, CR', y N (preferiblemente, X<1>es seleccionada de CR' y N, X<2>, X<3>, y X<4>son independientemente seleccionadas de C y N), en donde
[0180] R' es seleccionada de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido;
[0181] X es seleccionada de un nulo, un enlace, C(R<2>)<2>, C(R<2>)<2>C(R<2>)<2>, CO, C(R<2>)<2>CO, CONR<2>, C(R<2>)<2>O, C(R<2>)<2>NR<2>, y CH<2>NR<2>;
[0182] R<1>y R<2>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, NH<2>, CN, NO<2>, alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido;
[0183] n es de 1 a 4;
[0184] R<3>está conectada al resto enlazador del compuesto bivalente ya sea directamente o a través de R<4>;
[0185] R<3>y R<4>son independientemente seleccionadas de un nulo, un enlace, o<5>, SR<5>, NR<6>R<7>, COR<5>, CO<2>R<5>, CONR<6>R<7>, SOR<5>, SO<2>R<5>, SO<2>NR<6>R<7>, NR<6>COR<7>, NR<5>C(O)NR<6>R<7>, NR<6>SOR<7>, NR<6>SO<2>R, alquilo C<1>-C<s>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C8 opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0186] R<5>, R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de un nulo, un enlace, hidrógeno, alquilo C<1>-C<s>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o R<6>y R<7>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3-8 miembros o un anillo heterociclilo de 4-8 miembros; y
[0187] Ar<1>y Ar<2>son independientemente seleccionadas de arilo y heteroarilo, cada una de las cuales está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, NO<2>, o<10>, SR<10>, NR<11>R<12>, COR<10>, CO<2>R<10>, CONR<11>R<12>, SOR<10>, SO<2>R<10>, SO<2>NR<11>R<12>, NR<11>COR<12>, NR<10>C(O)NR<11>R<12>, NR<11>SOR<12>, NR<11>SO<2>R<12>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0188] R<10>, R<11>, y R<12>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0189] R<11>y R<12>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0190] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X<1>se puede seleccionar de CR' y N, en donde R' es seleccionada de hidrógeno, F, Cl, CH<3>, CF<3>, y ciclopropilo.
[0191] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X<2>, X<3>, y X<4>se pueden seleccionar independientemente de C y N.
[0192] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X se puede seleccionar de un enlace, CH<2>, CH<2>CH<2>, CO, CH<2>CO, CONH, CONCH<3>, CH<2>O, CH<2>NH, y CH<2>NCH<3>.
[0193] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<1>y R<2>, en cada ocurrencia, se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, F, Cl, OH, alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido.
[0194] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X puede ser CH<2>; y Ar<1>puede ser 3-fluorofenil.
[0195] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<3>se puede conectar al resto enlazador del compuesto bivalente directamente, y
[0196] R<3>es seleccionada de un nulo, un enlace, o<5>, SR<5>, NR<6>R<7>, COR<5>, CO<2>R<5>, CONR<6>R<7>, SOR<5>, SO<2>R<5>, SO<2>NR<6>R<7>, NR<6>COR<7>, NR<5>C(O)NR<6>R<7>, NR<6>SOR<7>, NR<6>SO<2>R<7>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0197] R<5>, R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de un nulo, un enlace, hidrógeno, alquilo C<1>-C<s>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0198] R<6>y R<7>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<3>se puede conectar al resto enlazador del compuesto bivalente a través de R<4>, y
[0199] R<3>y R<4>son independientemente seleccionadas de un nulo, un enlace, o<5>, SR<5>, NR<6>R<7>, COR<5>, CO<2>R<5>, CONR<6>R<7>, SOR<5>, SO<2>R<5>, SO<2>NR<6>R<7>, NR<6>COR<7>, NR<5>C(O)NR<6>R<7>, NR<6>SOR<7>, NR<6>SO<2>R, alquilo C<1>-C<s>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C8 alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos,
[0200] en donde
[0201] R<5>, R<6>y R<7>se seleccionan independientemente de un nulo, un enlace, hidrógeno, alquilo C<1>-C<s>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o R<6>y R<7>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0202] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, Ar<1>se puede seleccionar de arilo C<6>-C<10>y heteroarilo C<5>-C<10>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, NO<2>, o<10>, NR<11>R<12>, COR<10>, CO<2>R<10>, CONR<11>R<12>, SOR<10>, SO<2>R<10>, SO<2>NR<11>R<12>, NR<11>COR<12>, NR<10>C(O)NR<11>R<12>, NR<11>SOR<12>, NR<11>SO<2>R<12>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo C<4>-C<5>opcionalmente sustituido, en donde
[0203] R<10>, R<11>, y R<12>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0204] R<11>y R<12>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0205] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, Ar<2>se puede seleccionar de arilo C<6>-C<10>y heteroarilo C<5>-C<10>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, NO<2>, o<10>, NR<11>R<12>, COR<10>, CO<2>R<10>, CONR<11>R<12>, SOR<10>, SO<2>R<10>, SO<2>NR<11>R<12>, NR<11>COR<12>, NR<10>C(O)NR<11>R<12>, NR<11>SOR<12>, NR<11>SO<2>R<12>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo C<4>-C<5>opcionalmente sustituido, en donde
[0206] R<10>, R<11>, y R<12>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0207] R<11>y R<12>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0208] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<3>-Ar<2>se puede seleccionar de una variedad de fórmulas B1 y B2:
[0211]
[0212] ,
[0213] Fórmula B1 Fórmula B2
[0214] en donde
[0215] *indica la conexión con el resto enlazador del compuesto bivalente;
[0216] Y<1>, Y<2>, Y<3>, y Y<4>son independientemente seleccionadas de CH y N, con la condición de que hasta 3 de Y<1>, Y<2>, Y<3>, y Y<4>son N;
[0217] cada R<a>es independientemente seleccionada de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, o<12>, SR<12>, NR<13>R<14>, COR<12>, CO<2>R<12>, CONR<13>R<14>, SOR<12>, SO<2>R<12>, SO<2>NR<13>R<14>, NR<13>COR<14>, NR<15>C(O)NR<13>R<14>, NR<13>SOR<14>, NR<13>SO<2>R<14>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0218] R<12>, R<13>, R<14>, y R<15>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0219] R<13>y R<14>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros;
[0220] m es de 0 a 4; y
[0221] R<3>es la misma que se define en la Fórmula 2.
[0222] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<3>-Ar<2>se puede seleccionar de un resto de Fórmula B3:
[0225]
[0228] ,
[0229] Fórmula B3
[0230] en donde
[0231] *indica la conexión con el resto enlazador del compuesto bivalente;
[0232] Y<1>, Y<2>, Y<3>, y Y<4>son independientemente seleccionadas de CR<a>, N, O, y S, con la condición de que hasta 3 de Y<1>, Y<2>, Y<3>, y Y<4>son N;
[0233] cada R<a>es independientemente seleccionada de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, o<12>, SR<12>, NR<13>R<14>, COR<12>, CO<2>R<12>, CONR<13>R<14>, SOR<12>, SO<2>R<12>, SO<2>NR<13>R<14>, NR<13>COR<14>, NR<15>C(O)NR<13>R<14>, NR<13>SOR<14>, NR<13>SO<2>R<14>, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0234] R<12>, R<13>, R<14>, y R<15>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0235] R<13>y R<14>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros;
[0236] m es de 0 a 4; y
[0237] R<3>es la misma que se define en la Fórmula 2.
[0238] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X<1>puede ser N; X<2>es N; X<3>es C; X<4>es C; X es CH<2>; Ar<1>es 3-fluorofenil; y Ar<2>es 2-piridilo.
[0239] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando TRK puede comprender un resto de Fórmula 3;
[0242]
[0244] Fórmula 3
[0245] En donde,
[0246] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Ar, X, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>y n se definen como anteriormente.
[0247] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando de TRK puede comprender un resto de FÓRMULA 3:
[0248]
[0250] Fórmula 3,
[0251] en donde
[0252] X<1>, X<2>, X<3>, y X<4>son independientemente seleccionadas de C, CR', y N (preferiblemente, X<1>y X<4>son independientemente seleccionadas de CR' y N; X<2>y X<3>son independientemente seleccionadas de C y N), en donde
[0253] R' es seleccionada de hidrógeno, halógeno, CN, NO<2>, y alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>, o heterociclilo de 3-6 miembros;
[0254] X es seleccionada de un nulo, un enlace, C(R<2>)<2>, C(R<2>)<2>C(R<2>)<2>, CO, C(R<2>)<2>CO, NR<2>CO,OC(R<2>)<2>, y NR<2>C(R<2>)<2>; R<1>y cada R<2>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, NH<2>, CN, NO<2>, alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido;
[0255] n es de 1 a 4;
[0256] R<3>es seleccionada de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1->C<6>opcionalmente sustituido;
[0257] está conectada al resto enlazador del compuesto bivalente ya sea directamente o a través de R<5>, en donde R<4>y R<5>son independientemente seleccionadas de un nulo, o<6>, SR<6>, NR<7>R<8>, COR<6>, CO<2>R<6>, CONR<7>R<8>, SOR<6>, SO<2>R<6>, SO<2>NR<7>R<8>, NR<7>COR<8>, NR<9>C(O)NR<7>R', NR<7>SOR<8>, NR<7>SO<2>R<8>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0258] R<6>, R<7>, R<8>, y R<9>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o R<7>y R<8>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros;
[0259] Ar es seleccionada de arilo y heteroarilo, cada una de las cuales está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, CN, NO<2>, o<10>, SR<10>, NR<11>R<12>, COR<10>, CO<2>R<10>, CONR<11>R<12>, SOR<10>, SO<2>R<10>, SO<2>NR<11>R<12>, NR<11>COR<12>, NR<10>C(O)NR<11>R<12>, NR<11>SOR<12>, NR<11>SO<2>R<12>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0260] R<10>, R<11>, y R<12>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0261] R<11>y R<12>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0262] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X<1>y X<4>se puede seleccionar de CR' y N, y R' es seleccionada de hidrógeno, F, Cl, CH<3>, CF<3>, y ciclopropilo.
[0263] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X<2>y X<3>se pueden seleccionar independientemente de C y N.
[0264] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, X se puede seleccionar de un enlace, CH<2>, CH<2>CH<2>, CO, CH<2>CO, CONH, CONCH<3>, CH<2>O, CH<2>NH, y CH<2>NCH<3>.
[0265] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<1>y cada R<2>se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, F, Cl, OH, alquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<4>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido.
[0266] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<3>se puede seleccionar de hidrógeno, CH<3>, CH<2>CH<3>, propilo, isopropilo, ciclopropilo, CH<2>F, CHF<2>, y CF<3>.
[0267] R<4>se puede conectar al resto enlazador del compuesto bivalente directamente, y
[0268] R<4>es seleccionada de un nulo, o<6>, SR<6>, NR<7>R<8>, COR<6>, CO<2>R<6>, CONR<7>R<8>, SOR<6>, SO<2>R<6>, SO<2>NR<7>R<8>, NR<7>COR<8>, NR<9>C(O)NR<7>R<8>, NR<7>SOR<8>, NR<7>SO<2>R<8>, alquilo C<1>-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0269] R<6>, R<7>, R<8>, y R<9>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0270] R<7>y R<8>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0271] R<4>se puede conectar al resto enlazador del compuesto bivalente a través de R<5>, yR<4>y R<5>son independientemente seleccionadas de un nulo, o<6>, SR<6>, NR<7>R<8>, COR<6>, CO<2>R<6>, CONR<7>R<8>, SOR<6>, SO<2>R<6>, SO<2>NR<7>R<8>, NR<7>COR<8>, NR<9>C(O)NR<7>R<8>, NR<7>SOR<8>, NR<7>SO<2>R<8>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0272] R<6>, R<7>, R<8>, y R<9>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o R<7>y R<8>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0273] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, Ar se puede seleccionar de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, NO<2>, o<10>, NR<11>R<12>, COR<10>, CO<2>R<10>, CONR<11>R<12>, SOR<10>, SO<2>R<10>, SO<2>NR<11>R<12>, NR<11>COR<12>, NR<10>C(O)NR<11>R<12>, NR<11>SOR<12>, NR<11>SO<2>R<12>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo C<4>-C<5>opcionalmente sustituido, en donde
[0274] R<10>, R<11>, y R<12>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0275] R<11>y R<12>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0276] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un ligando TRK se puede seleccionar del grupo formado por:
[0277]
[0279] Fórmula 4D Fórmula 4E Fórmula 4F Fórmula 4G
[0282]
[0284] Fórmula 4K Fórmula 4L Fórmula 4M Etiqueta de degradación
[0285] Como se usa en el presente documento, el término etiqueta de degradación se refiere a un compuesto, que se asocian con o se une a una ubiquitina ligasa para el reclutamiento de la maquinaria de ubiquitinación correspondiente a TRK o es un grupo hidrofóbico o una etiqueta que conduce al plegamiento incorrecto de la proteína TRK y posterior degradación en el proteasoma o pérdida de función.
[0286] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser un resto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmulas 5A, 5B, 5C, y 5D:
[0289]
[0291] Fórmula 5A Fórmula 5B Fórmula 5C Fórmula 5D, en donde
[0292] V, W, y X son independientemente seleccionadas de CR<2>y N;
[0293] Y es seleccionada de CO, CR<3>R<4>, y N=N;
[0294] Z es seleccionada de un nulo, CO, CR<5>R<6>, NR<5>, O, alquileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; preferiblemente, Z es seleccionada de un nulo, CH<2>, CH=CH, C=C, NH y O;
[0295] R<1>, y R<2>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
[0296] R<3>, y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o R<3>y R<4>junto con el átomo al que están conectadas forman un carbocíclico de 3-6 miembros, o heterociclilo de 4-6 miembros; y
[0297] R<5>y R<6>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o R<5>y R<6>junto con el átomo al que están conectadas forman un carbocíclico de 3-6 miembros, o heterociclilo de 4-6 miembros.
[0298] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser un resto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmulas 5A, 5B, 5C, y 5D:
[0301]
[0303] Fórmula 5A Fórmula 5B Fórmula 5C Fórmula 5D, en donde
[0304] V, W, y X son independientemente seleccionadas de CR<2>y N;
[0305] Y es seleccionada de CO y CH<2>;
[0306] Z es seleccionada de CH<2>, NH y O;
[0307] R<1>es seleccionada de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>y halógeno; y
[0308] R<2>es seleccionada de hidrógeno, halógeno, y alquilo C<1>-C<8>.
[0309] Una etiqueta de degradación puede ser un resto seleccionado del grupo que consiste en FÓRMULA 5B y FÓRMULA 5C.
[0310] Una etiqueta de degradación puede ser un resto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmulas 5E, 5F, 5G, 5H, y 5I:
[0313]
[0315] Fórmula 5H Fórmula 5I
[0316] en donde
[0317] U, V, W, y X son independientemente seleccionadas de CR<2>y N;
[0318] Y es seleccionada de CR<3>R<4>, NR<3>y O; preferiblemente, Y es seleccionada de CH<2>, NH, NCH<3>y O;
[0319] Z es seleccionada de un nulo, CO, CR<5>R<6>, NR<5>, O, alquileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquenileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, alquinileno C<1>-C<10>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos; preferiblemente, Z es seleccionada de un nulo, CH<2>, CH=CH, C≡C, NH y O;
[0320] R<1>, y R<2>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido;
[0321] R<3>, y R<4>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o R<3>y R<4>junto con el átomo al que están conectadas forman un carbocíclico de 3-6 miembros, o heterociclilo de 4-6 miembros; y
[0322] R<5>y R<6>son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, halógeno, oxo, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, carbociclilo de 3 a 6 miembros opcionalmente sustituido, y heterociclilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido; o R<5>y R<6>junto con el átomo al que están conectadas forman un carbocíclico de 3-6 miembros, o heterociclilo de 4-6 miembros.
[0324] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser un resto de Fórmula 6A:
[0327]
[0329] Fórmula 6A,
[0331] en donde
[0333] R<1>y R<2>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, y alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido; y
[0334] R<3>es hidrógeno, alquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)C<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)C<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)OC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)OC<1>-C8alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)OC<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)O(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)OC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)OC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)NC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)NC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)NC<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)N(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)NC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)NC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, P(O)(OH)<2>opcionalmente sustituido, P(O)(alquiloOC<1>-C<8>)<2>opcionalmente sustituido, y P(O)(ariloOC<1>-C<s>)<2>opcionalmente sustituido.
[0336] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser un resto seleccionado del grupo que consiste en la Fórmulas 6B, 6C, 6D, 6E y 6F:
[0339]
[0341] Fórmula 6B Fórmula 6C
[0343] Fórmula 6D Fórmula 6E Fórmula 6F
[0344] en donde
[0346] R<1>y R<2>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, OH, NH<2>, CN, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, y alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido; (preferiblemente, R<1>es seleccionada de iso-propilo o terc-butilo; y R<2>es seleccionada de hidrógeno o metilo);
[0347] R<3>es hidrógeno, alquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)C<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)C<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)OC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)OC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)OC1-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)OC<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)O(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)OC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)OC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxiC(O)NC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, aminoalquilo C(O)NC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilaminoC(O)NC<1>-C<8>alquiloC<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C(O)NC<3>-C<7>opcionalmente sustituido, C(O)N(heterociclilo de 3-7 miembros) opcionalmente sustituido, alquenilo C(O)NC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C(O)NC<2>-C<8>opcionalmente sustituido, P(O)(OH)<2>opcionalmente sustituido, P(O)(alquiloOC<1>-C<8>)<2>opcionalmente sustituido, y P(O)(ariloOC<1>-C<s>)<2>opcionalmente sustituido; y
[0349] R<4>y R<5>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, COR<6>, CO<2>R<6>, CONR<6>R<7>, SOR<6>, SO<2>R<6>, SO<2>NR<6>R<7>, alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0350] R<6>y R<7>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi<C1->C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o R<4>y R<5>; R<6>y R<7>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros;
[0351] Ar es seleccionada de arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, CN, NO<2>, o<8>, NR<8>R<9>, COR<s>, CO<2>R<8>, CONR<8>R<9>, SOR<8>, SO<2>R<8>, SO<2>NR<9>R<10>, NR<9>COR<10>, NR<8>C(O)NR<9>R<10>, NR<9>SOR<10>, NR<9>SO<2>R<10>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, y heteroarilo C<4>-C<5>opcionalmente sustituido, en donde R<8>, R<9>, y R1° son independientemente seleccionadas de un nulo, hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0352] R<8>y R<9>; R<9>y R<10>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros.
[0354] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser una fracción de la Fórmula 7A:
[0355]
[0357] Fórmula 7A,
[0358] en donde
[0359] V, W, X, y Z son independientemente seleccionadas de CR<4>y N.
[0360] R<1>, R<2>, R<3>, y R<4>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, y alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede ser una fracción de la Fórmula 7B:
[0363]
[0365] Fórmula 7B,
[0366] en donde
[0367] R<1>, R<2>, y R<3>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<7>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, y alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido;
[0368] R<4>y R<5>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, COR<6>, CO<2>R<6>, CONR<6>R<7>, SOR<6>, SO<2>R<6>, SO<2>NR<6>R<7>, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, arilalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde
[0369] R<6>y R<7>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0370] R<6>y R<7>junto con el átomo al que están conectadas forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo de 4-8 miembros. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación se puede derivar de cualquiera de los siguientes:
[0371]
[0373] talidomida pomalidomida lenalidomida
[0376]
[0377] .
[0379] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, a etiqueta de degradación puede ser una ligasa E3. Una etiqueta de degradación puede comprender una o más de ligasa E3 cereblon, una ligasa E3 VHL, una ligasa MDM2, una ligasa TRIM24, una ligasa TRIM21, una ligasa KEAP1, y una ligasa IAP. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación puede incluir, por ejemplo, pomalidomida (Fischer y otros, 2014), talidomida (Fischer y otros, 2014), lenalidomida (Fischer y otros, 2014), VH032 (Galdeano y otros, 2014; Maniaci y otros, 2017), adamantano (Xie y otros, 2014), 1-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfmil)nonano (E.Wakeling, 1995), nutlin-3a (Vassilev y otros, 2004), RG7112 (Vu y otros, 2013), RG7338, AMG 232 (Sun y otros, 2014), AA-115 (Aguilar y otros, 2017), bestatina (Hiroyuki Suda y otros, 1976), MV1 (Varfolomeev y otros, 2007), LCL161 (Weisberg y otros, 2010), y/o análogos de los mismos. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación se puede derivar de un compuesto que comprende pomalidomida (Fischer y otros, 2014), talidomida (Fischer y otros, 2014), lenalidomida (Fischer y otros, 2014), VH032 (Galdeano y otros, 2014; Maniaci y otros, 2017), adamantano (Xie y otros, 2014), 1-((4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil)nonano (E.Wakeling, 1995), nutlin-3a (Vassilev y otros, 2004), RG7112 (Vu y otros, 2013), RG7338, AMG 232 (Sun y otros, 2014), AA-115 (Aguilar y otros, 2017), bestatina (Hiroyuki Suda y otros, 1976), MV1 (Varfolomeev y otros, 2007), LCL161 (Weisberg y otros, 2010), y/o análogos de los mismos.
[0381] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, una etiqueta de degradación se puede seleccionar del grupo que consiste en:
[0384]
[0386] Fórmula 8A Fórmula 8B Fórmula 8C Fórmula 8D Fórmula 8E Fórmula 8F
[0389]
[0393]
[0397]
[0398]
[0401] Resto enlazador
[0402] Como se usa en el presente documento, un "enlazador" o "resto enlazador" es un enlace, molécula, o grupo de moléculas que une dos entidades independientes entre sí. Los enlazadores proporcionan la separación óptima de las dos entidades. El término "enlazador" generalmente se puede referir a cualquier agente o molécula que une el ligando de TRK a la etiqueta de degradación. Un experto en la técnica reconoce que los sitios en el ligando de TRK o la etiqueta de degradación, que no son necesarios para la función de los degradadores de la presente descripción, son sitios ideales para unir un enlazador, siempre que el enlazador, una vez unido al conjugado de la presente descripción, no interfiera con la función del ligando de TRK, es decir, su capacidad de unirse a TRK, o la función de la etiqueta de degradación, es decir, su capacidad de reclutar una ubiquitina ligasa.
[0403] La longitud del enlazador del compuesto bivalente se puede ajustar para minimizar el peso molecular de los compuestos bivalentes, evitar el choque del ligando de TRK o el resto de direccionamiento con la ubiquitina ligasa y/o inducir el plegamiento incorrecto de TRK mediante la etiqueta hidrofóbica. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un enlazador puede comprender grupos de carbono acíclico o cíclico saturado o insaturado, etilenglicol, amida, amino, éter, urea, carbamato, aromático, heteroaromático, heterocíclico o carbonilo. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, la longitud de un enlazador puede ser 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 o más átomos.
[0404] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador es de Fórmula 9:
[0407]
[0409] Fórmula 9
[0411] en donde
[0413] A, W y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, o resto bivalente seleccionado de R'-R", R'COR", R'CO<2>R", R'C(O)N(R<1>)R", R'C(S)N(R<1>)R", R'OR", R'OC(O)R", R'OC(O)OR", R'OCON(R<1>)R", R'SR", R'SOR", R'SO<2>R", R'SO<2>N(R<1>)R", R'N(R<1>)R", R'NR<1>COR", R'NR<1>C(O)OR", R'NR<1>CON(R<2>)R", R'NR<1>C(S)R", R'NR<1>S(O)R", R'NR<1>S(O)<2>R", y R'NR<1>S(O)<2>N(R<2>)R", en donde
[0414] R' y R" son independientemente seleccionadas de un nulo, R<r>-(alquilo C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido, o un resto que comprende alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0415] R<r>es seleccionada de carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0416] R<1>y R<2>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0417] R' y R", R<1>y R<2>, R' y R<1>, R' y R<2>, R" y R<1>, R" y R<2>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros; ym es de 0 a 15.
[0419] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9:
[0422]
[0424] Fórmula 9
[0426] en donde
[0428] A, W, y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, CO, CO<2>, C(O)NR<1>, C(S)NR<1>, O, S, SO, SO<2>, SO<2>NR<1>, NR<1>, NR<1>CO, NR<1>CONR<2>, NR<1>C(S), alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>puenteado opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiro cicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, y espiro heterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, en donde
[0429] R<1>y R<2>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; y m es de 0 a 15.
[0431] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9A:
[0434]
[0436] Fórmula 9A,
[0438] En donde R<1>, R<2>, R<3>y R<4>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalcoxi de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0440] R<1>y R<2>, R<3>y R<4>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros;
[0441] A, W y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, o resto bivalente seleccionado de R'-R", R'COR", R'CO<2>R", R'C(O)N(R<5>)R", R'C(S)N(R<5>)R", R'OR", R'OC(O)R", R'OC(O)OR", R'OCONR<5>R", R'SR", R'SOR", R'SO<2>R", R'SO<2>N(R<5>)R", R'N(R<5>)R", R'NR<5>COR", R'NR<5>C(O)OR", R'NR<5>CON(R<6>)R", R'NR<5>C(S)R", R'NR<5>S(O)R", R'NR<5>S(O)<2>R", y R'NR<5>S(O)<2>N(R<6>)R", en donde
[0442] R' y R" son independientemente seleccionadas de un nulo, R<r>-(alquilo C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido, o un resto que comprende alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0443] R<r>es seleccionada de carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0445] R<5>y R<6>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0446] R' y R", R<5>y R<6>, R' y R<5>, R<’>y R<6>, R" y R<5>, R" y R<6>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros;
[0448] m es de 0 a 15;
[0449] n, en cada ocurrencia, es de 0 a 15; y
[0450] o es de 0 a 15.
[0452] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9A,
[0453]
[0455] Fórmula 9A,
[0456] en donde
[0457] R<1>, R<2>, R<3>, y R<4>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, NH<2>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
[0458] A, W, y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, CO, CO<2>, C(O)NR<5>, C(S)NR<5>, O, S, SO, SO<2>, SO<2>NR<5>, NR<5>, NR<5>CO, NR<5>CONR<6>, NR<5>C(S), alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>puenteado opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiro cicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, y espiro heterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, en donde
[0459] R<5>y R<6>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; m es de 0 a 15;
[0460] cada n es 0 a 15; y
[0461] o es de 0 a 15.
[0462] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9B:
[0465]
[0467] Fórmula 9B,
[0468] en donde
[0469] R<1>y R<2>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, y alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalcoxi de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos, o
[0470] R<1>y R<2>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros;
[0471] A y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, o resto bivalente seleccionado de R'-R", R'COR", R'CO<2>R", R'C(O)NR<3>R", R'C(S)NR<3>R", R'OR", R'OC(O)R", R'OC(O)OR", R'OCON(R<3>)R", R'SR", R'SOR", R'SO<2>R", R'SO<2>N(R<3>)R", R'N(R<3>)R", R'NR<3>COR", R'NR<3>C(O)OR", R'NR<3>CON(R<4>)R', R'NR<3>C(S)R", R'NR<3>S(O)R", R'NR<1>S(O)<2>R", y R'NR<3>S(O)<2>N(R<4>)R", en donde
[0472] R' y R" son independientemente seleccionadas de un nulo, R<r>-(alquilo C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido, o un resto que comprende alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0473] R<r>es seleccionada de carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0474] R<3>y R<4>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0475] R' y R", R<3>y R<4>, R' y R<3>, R' y R<4>, R" y R<3>, R" y R<4>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros;
[0476] cada m es de 0 a 15; y
[0477] n es 0 a 15.
[0478] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9B,
[0481]
[0483] Fórmula 9B,
[0484] en donde,
[0485] cada R<1>, y cada R<2>se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, NH<2>, y alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o alquilaminoC<1>-C<6>alquiloC<1>-C<6>; cada A y cada B son independientemente seleccionadas de un nulo, CO, CO<2>, C(O)NR<3>, C(S)NR<3>, O, S, SO, SO<2>, SO<2>NR<3>, NR<3>, NR<3>CO, NR<3>CONR<4>, NR<3>C(S), y alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>puenteado opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiro cicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, o espiro heterociclilo C<3>-C<13>, en donde
[0486] R<3>y R<4>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, y alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, o alquilaminoC<1>-C<6>alquiloC<1>-C<6>;
[0487] cada m es de 0 a 15; y
[0488] n es 0 a 15.
[0489] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9B, m puede ser de 1 a 15. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9B, n puede ser 1.
[0490] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9B, R<1>y R<2>se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, y alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido.
[0491] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9C:
[0494]
[0496] Fórmula 9C,
[0497] en donde
[0498] X es seleccionada de O, NH, y NR<7>;
[0499] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalcoxi de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0500] A y B son independientemente seleccionadas de un nulo, o resto bivalente seleccionado de R'-R", R'COR", R'CO<2>R", R'C(O)N(R<8>)R", R'C(S)N(R<8>)R", R'OR", R'OC(O)R", R'OC(O)OR", R'OCON(R<8>)R", R'SR", R'SOR", R'SO<2>R", R'SO<2>N(R<8>)R", R'N(R<8>)R", R'NR<8>COR", R'NR<8>C(O)OR", R'NR<8>CON(R<9>)R", R'NR<8>C(S)R", R'NR<8>S(O)R", R'NR<8>S(O)<2>R", y R'NR<8>S(O)<2>N(R<9>)R", en donde
[0501] R' y R" son independientemente seleccionadas de un nulo, R<r>-(alquilo C<1>-C<8>) opcionalmente sustituido, o un resto que comprende alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinileno C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquileno C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0502] R<r>es seleccionada de carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>condensado opcionalmente sustituido, cicloalquilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espirocicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiroheterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0503] R<7>, R<8>y R<9>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, carbociclilamino de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4 a 10 miembros opcionalmente sustituido, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos;
[0504] R' y R", R<8>y R<9>, R' y R<8>, R' y R<9>, R" y R<8>, R" y R<9>junto con el átomo al que están conectadas forman un cicloalquilo de 3 a 20 miembros o anillo heterociclilo de 4-20 miembros;
[0505] m, en cada ocurrencia, es de 0 a 15;
[0506] n, en cada ocurrencia, es de 0 a 15;
[0507] o es de 0 a 15; y
[0508] p es de 0 a 15.
[0509] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, un resto enlazador puede ser de Fórmula 9C,
[0510]
[0512] Fórmula 9C,
[0513] en donde,
[0514] X es seleccionada de O, NH, y NR<7>;
[0515] R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>, en cada ocurrencia, se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, CN, OH, NH<2>, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido;
[0516] A y B, en cada ocurrencia, son independientemente seleccionadas de un nulo, CO, CO<2>, C(O)NR<7>, C(S)NR<7>, O, S, SO, SO<2>, SO<2>NR<7>, NR<7>, NR<7>CO, NR<7>CONR<8>, NR<7>C(S), alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<8>alquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<8>opcionalmente sustituido, alquenilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, alquinilo C<2>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<8>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, heterociclilo C<3>-C<13>fusionado opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<13>puenteado opcionalmente sustituido, heterociclilo puenteado C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, espiro cicloalquilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, y espiro heterociclilo C<3>-C<13>opcionalmente sustituido, en donde
[0517] R<7>y R<8>son seleccionadas independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, cicloalcoxi C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, heterociclilo de 3-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alcoxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, haloalquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, hidroxialquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, alquilamino C<1>-C<6>opcionalmente sustituido, y alquilamino C<1>-C<6>alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido; cada m es de 0 a 15;
[0518] cada n es 0 a 15;
[0519] o es de 0 a 15; y
[0520] p es de 0 a 15.
[0521] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9C, m y N puede ser 1, y p es de 1 a 15;
[0522] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9C, X se puede seleccionar de O y NH;
[0523] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, en la Fórmula 9C, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, y R<6>, se pueden seleccionar independientemente de hidrógeno, alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituido.
[0524] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, el resto enlazador puede comprender un anillo seleccionado del grupo que consiste en un anillo de 3 a 13 miembros, un anillo fusionado de 3 a 13 miembros, un anillo puenteado de 3 a 13 miembros, y un anillo espiro de 3 a 13 miembros.
[0525] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, el resto enlazador puede comprender un anillo seleccionado del grupo que consiste en la Fórmula C1, C2, C3, C4 y C5:
[0528]
[0530] Fórmula C1,
[0531]
Fórmula C5.
[0533] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, A, B y W, en cada ocurrencia, se pueden seleccionar independientemente de un nulo, CO, NH, NH-CO, CO-NH, CH<2>-NH-CO, CH<2>-CO-NH, NH-CO-CH<2>, CO-NH-CH<2>, CH<2>-NH-CH<2>-CO-NH, CH<2>-NH-CH<2>-NH-CO, NH-CO-CH<2>-NH-CH<2>CO-NH- CH<2>-NH-CH<2>, yCH<2>-NH-CH<2>, R<r>-CO, R<r>-NH, R<r>-NH-CO, R<r>-CO-NH, R<r>-CH<2>-NH-CO, R<r>-CH<2>-CO-NH, R<r>-NH-CO-CH<2>, R<r>-CO-NH-CH<2>, R<r>-CH<2>-NH-CH<2>-CO-NH, R<r>-CH<2>-NH-CH<2>-NH-CO, R<r>-NH-CO-CH<2>-NH-CH<2>, R<r>- CO-NH- CH<2>-NH-CH<2>, R<r>-CH<2>-NH-CH<2.>
[0535] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, R<r>puede ser de Fórmula C1, C2, C3, C4 o C5.
[0537] Generalmente, R<r>se puede seleccionar de
[0540] N
[0542] N
[0544] .
[0545] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, la longitud del enlazador puede ser de 0 a 40 átomos lineales.
[0546] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, la longitud de un enlazador puede ser de 0 a 20 átomos lineales.
[0547] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, la longitud del enlazador puede ser de 0 a 8 átomos lineales.
[0548] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, el enlazador se puede seleccionar de -(CO)-(CH<2>)<1-8>-, -(CH<2>)<1-9>-, -(CH<2>)<1-2>-(CO)-NH-(CH<2>)<2-9>-, -(CH<2>)<1-2>-(CO)-NH-(CH<2>)<1-3>-(OCH<2>CH<2>)<1-7>-, -(CH<2>)<0-1>-(CO)-(CH<2>)<1-3>-(OCH<2>CH<2>)<1-7>-, -(CO)-(CH<2>)<0-3>-(alquenileno)-(CH<2>)<0-3>-, -(CO)-(CH<2>)<0-3>-(alquinileno)-(CH<2>)<0-3>-, -(CO)-(CH<2>)<0-3>-(carbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, -(CO)-(CH<2>)<0-3>-(heterocarbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, -(CH<2>)<0-3>-(alquenileno)-(CH<2>)<0-3>-, -(CH<2>)<0-3>-(alquinileno)-(CH<2>)<0-3>-, -(CH<2>)<0-3>-(carbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, y -(CH<2>)<0-3>-(heterocarbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-;
[0549] R<r>-(CO)-(CH<2>)<1-8>-, R<r>-(CH<2>)<1-9>-, R<r>-(CH<2>)<1-2>-(CO)-NH-(CH<2>)<2-9>-, R<r>-(CH<2>)<1-2>-(CO)-NH-(CH<2>)<1-3>-(OCH<2>CH<2>)<1-7>-, R<r>-(CH<2>)<0-1>-(CO)-(CH<2>)<1-3>-(OCH<2>CH<2>)<1-7>-, R<r>-(CO)-(CH<2>)<0-3>-(alquenileno)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CO)-(CH<2>)<0-3>-(alquinileno)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CO)-(CH<2>)<0-3>-(carbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CO)-(CH<2>)<0-3>-(heterocarbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CH<2>)<0-3>-(alquenileno)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CH<2>)<0-3>-(alquinileno)-(CH<2>)<0-3>-, R<r>-(CH<2>)<0-3>-(carbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-, y R<r>-(CH<2>)<0-3>-(heterocarbociclilo de 3-8 miembros)-(CH<2>)<0-3>-.
[0550] Sin desear estar ligado a ninguna teoría particular, se contempla aquí que la unión de pomalidomida o VHL-1 a cualquier porción de la molécula puede reclutar generalmente la ligasa E3 del cerebro o la ligasa E3 de VHL a TRK. Los compuestos bivalentes descritos en este documento pueden afectar selectivamente a las células de enfermedad mediadas por TRK en comparación con las células WT (tipo salvaje) (es decir, un compuesto bivalente capaz de matar o inhibir el crecimiento de una célula de enfermedad mediada por TRK mientras que también tiene una capacidad relativamente baja para lisar o inhibir el crecimiento de una célula WT), por ejemplo, poseer un GI<50>para una o más células patológicas mediadas por TRK más de 1.5 veces menor, más de 2 veces menor, más de 2.5 veces menor, más de 3 pliegue más bajo, más de 4 veces más bajo, más de 5 veces más bajo, más de 6 veces más bajo, más de 7 veces más bajo, más de 8 veces más bajo, más de 9 veces más bajo, más de 10 veces menor, más de 15 veces menor, o más de 20 veces menor que su GI<50>para una o más células WT, por ejemplo, células WT de la misma especie y tipo de tejido que las células patológicas mediadas por TRK.
[0551] Reactividad Cruzada Con Proteína Quinasas
[0552] Un ligando TRK se puede unir a TRK, proteínas de fusión TRK, y/o proteínas mutantes TRK. Un ligando TRK puede unirse a ROS1, proteínas de fusión ROS1 y/o proteínas mutantes ROS1. Un ligando TRK se puede unir a proteínas de fusión alK, alK y/o proteínas mutantes ALK. Un ligando TRK se puede unir a TRK, ROS1, o alK. Un ligando TRK puede unirse a TRK o ROS1. Un ligando TRK puede unirse a TRK o ALK. Un ligando TRK puede unirse a ROS1 o ALK.
[0553] Síntesis y Prueba de Compuestos Bivalentes
[0554] La afinidad de unión de los compuestos bivalentes sintetizados novedosos se puede evaluar usando ensayos biofísicos estándar conocidos en la técnica (por ejemplo, calorimetría de titulación isotérmica (ITC), resonancia de plasmón superficial (SPR)). A continuación, se pueden usar ensayos celulares para evaluar la capacidad del compuesto bivalente para inducir la degradación de TRK e inhibir la proliferación de células cancerosas. Además de evaluar los cambios inducidos por un compuesto bivalente en los niveles de proteína de TRK, mutantes de TRK o proteínas de fusión de TRK, también se puede evaluar la actividad enzimática. Los ensayos adecuados para su uso en cualquiera o en todos estos pasos son conocidos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, transferencia de Western, análisis de espectrometría de masas cuantitativa (MS), citometría de flujo, ensayo de actividad enzimática, ITC, SPR, inhibición del crecimiento celular, xenoinjerto, ototópicos, y modelos de xenoinjertos derivados de pacientes. Las líneas celulares adecuadas para su uso en cualquiera o todas estas etapas son conocidas en la técnica e incluyen líneas celulares cancerosas: 1); KM12, 2); CUTO3.29, 3); MO91, 4); HEL. Los modelos de ratón adecuados para su uso en cualquiera o en todos estos pasos se conocen en la técnica e incluyen modelos de xenoinjerto subcutáneo, modelos ototópicos, modelos de xenoinjerto derivados del paciente y modelos ortotópicos derivados del paciente.
[0555] A modo de ejemplo no limitativo, se describen protocolos de síntesis detallados en los Ejemplos para compuestos bivalentes ejemplares específicos.
[0556] Se contemplan variaciones isotópicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Pueden sintetizarse usando métodos convencionales conocidos en la técnica o métodos correspondientes a los descritos en los Ejemplos (sustituyendo los reactivos apropiados con variaciones isotópicas apropiadas de esos reactivos). Específicamente, una variación isotópica es un compuesto en el que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los isótopos útiles se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro. Por tanto, los isótopos ejemplares incluyen, por ejemplo,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<17>O,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F, y<36>Cl.
[0557] Las variaciones isotópicas (por ejemplo, variaciones isotópicas que contienen 2H) pueden proporcionar ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o requisitos de dosis reducidos. Además, ciertas variaciones isotópicas (particularmente aquellas que contienen un isótopo radiactivo) pueden usarse en estudios de distribución de fármacos o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio (<3>H) y carbono-14 (<14>C) son particularmente útiles para este fin dada su facilidad de incorporación y medios de detección listos.
[0558] Se contemplan los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en este documento. Se puede generar un solvato, por ejemplo, sustituyendo un disolvente utilizado para cristalizar un compuesto descrito en este documento con una variación isotópica (por ejemplo, D<2>O en lugar de H<2>O,d6
-acetona en lugar de acetona, od6
-DMSO en lugar de DMSO).
[0559] Caracterización de Compuestos Bivalentes Ejemplares
[0560] Se caracterizaron compuestos bivalentes específicos (comparativos y según la invención) en células KM12. Las células KM12 que expresan la proteína de fusión TPM3-TRKA se trataron con entrectinib 100 nM (Entrec) o los compuestos bivalentes descritos en este documento (CPD-001-CPD-065) durante 16 horas. Las células se recogieron, se lisaron y se sometieron a inmunotransferencia usando un anticuerpo específico para las proteínas TRK. Se incluyó GAPDH como control de carga. Se utilizó DMSO como control negativo. Después de un tratamiento de 16 horas de varios compuestos bivalentes a 100 nM, los niveles de TPM3-TRKA en las células KM12 disminuyeron significativamente (Figuras 1A-1C).
[0561] Se encontró que los compuestos bifuncionales, ejemplificados por CPD-027, CPD-053, y CPD-060, eran particularmente efectivos para reducir los niveles de proteína TPM3-TRKA en células KM12 (Figuras 1A-1C). Tratado con 100 nM CPD-027, CPD-053, o CPD-060 para varios puntos de tiempo, la degradación significativa de TPM3-TRKA en las células KM12 se detectó fácilmente 15 minutos después de agregar los compuestos bivalentes (Figura 2). Además, un panel de compuestos seleccionados demostró la capacidad de inducir una degradación significativa de TPM3-TRKA a una concentración por debajo de 10 nM (Figuras 5, 6 y 13). Además de TPM3-TRKA, otras proteínas de fusión de TRK, como AGBL4-TRKB y ETV6-TRKC, también estaban sujetas a degradación inducida por compuestos biespecíficos (Figura 7). La interacción con cereblon es fundamental para la capacidad de los compuestos biespecíficos de inducir la degradación de las proteínas TRK, ya que una modificación química que interrumpió la unión del cereblon abolió la degradación de TRKA inducida por TR-123 (Figura 8). La degradación también fue dependiente del sistema ubiquitina-proteasoma, ya que podría neutralizarse mediante la coadministración de inhibidores de la proteasoma, MG-132 y Bortezomib, un inhibidor de la ligasa cullina E3, MLN4924, o alta concentración de pomalidomida que compiten por la unión al cereblon (Figura 9). Estos hallazgos demuestran colectivamente que los compuestos biespecíficos inducen la degradación de las proteínas de la familia TRK a través de un mecanismo mediado específicamente por el cereblon, las ligasas cullin E3 y la proteasoma.
[0562] Además de las células cultivadas, se trataron intraperitonealmente ratones desnudos atímicos que portaban tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 en el flanco derecho con 10, 20, o 50 mg/kg de CPD-053, CPD-027, o CPD-060. Cuatro horas después de la administración del fármaco, se sacrificaron los animales para inmunotransferencia de TPM3-TPKA en masas tumorales de xenoinjerto homogeneizado. La etiqueta "a" o "b" representa dos muestras diferentes del mismo tumor de xenoinjerto. Los compuestos bivalentes, CPD-027, CPD-053, y CPD-060, mostraron la capacidad de reducir significativamente los niveles de proteína TPM3-TRKA en tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 dentro de las 4 horas posteriores a la administración de una dosis única del fármaco (Figura 3). Los compuestos adicionales, ejemplificados por TR-123, TR-171, TR-172, TR-173, TR-177, y TR-181, también exhibieron actividades para inducir la degradación de TPM3-TRKA en tumores subcutáneos KM12 mediante administración intraperitoneal u oral (Figura 10).
[0563] Para investigar la farmacocinética de compuestos bifuncionales, ejemplificada por TR-123, se evaluó una única inyección intraperitoneal de 20 mg/kg. La concentración plasmática de TR-123 informada en cada punto de tiempo representa el valor medio derivado de 3 animales experimentales. Nuestros datos mostraron una exposición plasmática significativa de TR-123 durante 12 horas (Figura 11). Además, se evaluaron en ratones dosis de 2 mg/kg de TR-198 mediante inyección intravenosa y 20 mg/kg de TR-198 mediante sonda oral. Los datos mostraron que la biodisponibilidad oral de TR-198 en ratones fue aproximadamente del 16% (Figura 14).
[0564] Se sabe que la actividad quinasa de TRK juega un papel importante en los tumores que expresan proteínas de fusión de TRK, ya que los inhibidores de la quinasa TRK comprometen la proliferación celular, la supervivencia e inducen respuestas clínicas marcadas (Amatu y otros, 2016; Drilon y otros, 2018; Drilon y otros, 2017; Khotskaya y otros, 2017). Las células KM12 sembradas en placas de 96 pocillos se trataron con entrectinib 500 nM o compuestos bivalentes, es decir, CPD-010, CPD-053, y CPD-057 después de una dilución en serie doble de 12 puntos. Tres días después del tratamiento, se determinó la viabilidad celular utilizando el kit CellTiter-Glo siguiendo las instrucciones del fabricante. La viabilidad celular se normalizó a los valores medios de 3 réplicas de células no tratadas. La respuesta dependiente de la dosis se analizó siguiendo el método de regresión no lineal de mínimos cuadrados utilizando el software GraphPad Prism 5.0. Cada punto de datos en la figura representa los valores medios de tres réplicas técnicas ± desviación estándar. Los compuestos bivalentes también suprimieron de manera dependiente de la dosis la viabilidad de las células KM12 que expresan TPM3-TRKA, como se ejemplifica por CPD-010, CPD-053, y CPD-057 (Figura 4A). Más específicamente, todos los compuestos bivalentes que tenían valores de CI50 menores de 1000 nM en células KM12 indujeron la degradación de TPM3-TRKA (Figura 1 y Tabla 2-4). Por el contrario, cuando las células KM12 o H358 se trataron con CPD-0531000 nM después de una dilución en serie de 8 puntos 3 veces, los compuestos bivalentes, como se ejemplifica en CPD-053, no afectaron la viabilidad celular en las células H358 mutantes de KRAS (Figura 4B). Finalmente, la administración de compuestos bivalentes, como se ejemplifica por CPD-060, TR-181, y TR-198, reprimió significativamente el crecimiento de tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 sin inducir pérdidas de peso sustanciales (Figura 12 y 15). En conjunto, estos resultados indican que los compuestos bivalentes perjudican la proliferación, supervivencia y potencial tumorigénico de las células KM12 al inducir específicamente la degradación de TPM3-TRKA.
[0566] El NGF y su receptor primario TRKA han sido bien reconocidos por su papel en el dolor sensorial (Denk y otros, 2017). Dirigirse a TRKA representa una estrategia terapéutica prometedora para el manejo del dolor crónico. Los compuestos bivalentes, ejemplificados por TR-123, han demostrado la capacidad de inducir una degradación significativa de TRKA de longitud completa, al igual que la fusión TPM3-TRKA (Figura 8, y 9). Las actividades analgésicas de los compuestos bivalentes se evaluaron utilizando un modelo de dolor crónico ampliamente utilizado asociado con la osteoartritis. Se indujo osteoartritis en la rodilla derecha de ratas macho adultas o cobayas después de la inyección de monoyodoacetato. Una semana después, los animales se trataron con TR-181 con ibuprofeno como control positivo. El dolor sensorial se evaluó como la distribución del peso entre la extremidad lesionada y la extremidad contralateral utilizando un medidor de incapacidad. Los datos mostraron una actividad analgésica significativa de TR-181 en los modelos de osteoartritis de ratas y cobayas (Figura 16).
[0568] Definición de los Términos
[0570] Como se usa en este documento, los términos "que comprende" e "que incluye" se usan en su sentido abierto, no limitativo.
[0572] "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación. Un alquilo puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince o dieciséis átomos de carbono. Un alquilo puede comprender de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<15>). Un alquilo puede comprender de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<13>). Un alquilo puede comprender de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<8>). Un alquilo puede comprender de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<5>-C<15>). Un alquilo puede comprender de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<5>-C<8>). Un alquil puede estar unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, 1-metiloetilo (iso propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiloetilo (t-butilo), pentilo, 3-metilohexilo, 2-metilohexilo y similares.
[0574] "Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace. Un alquenilo puede comprender dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince o dieciséis átomos de carbono. Un alquenilo puede comprender de dos a doce átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C<2>-C<12>). Un alquenilo puede comprender de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C<2>-C<8>). Un alquenilo puede comprender de dos a seis átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C<2>-C<6>). Un alquenilo puede comprender de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquenilo C<2>-C<4>). Un alquenilo puede estar unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo, y similares.
[0576] El término "alilo", como se usa en este documento, significa un grupo -CH<2>CH=CH<2>.
[0578] Como se usa en este documento, el término "alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace. Un alquinilo puede comprender dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince o dieciséis átomos de carbono. En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a doce átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2>-C<12>). En determinadas realizaciones, un alquinilo comprende de dos a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2>-C<8>). En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a seis átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2>-C<6>). En otras realizaciones, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquinilo C<2>-C<4>). El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitarse a ellos, etinilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, y similares.
[0579] El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está unido al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propilooxi, iso-propilooxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, pentilooxi, hexiloxi, y similares.
[0580] El término "arilo", como se usa en este documento, "se refiere a un radical derivado de un sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillo de hidrocarburo aromático monocíclico o multicíclico contiene solo hidrógeno y átomos de carbono. Un arilo puede comprender de seis a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillos está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema cíclico, deslocalizado (4n+2) π-electrón de acuerdo con la teoría de Hückel. Un arilo puede comprender de seis a catorce átomos de carbono (arilo C<6>-C<14>). Un arilo puede comprender de seis a diez átomos de carbono (arilo C<6>-C<10>). Ejemplos de tales grupos incluyen fenilo, fluorenilo y naftilo. Los términos "Ph" y "fenilo", como se usan aquí, significan un grupo -C<6>H<5>.
[0582] El término "heteroarilo", se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema de anillo está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones cíclico, deslocalizado π (4n+2), de acuerdo con la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o en puente. Un heteroarilo se puede referir a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 10 miembros (heteroarilo de 3 a 10 miembros). Un heteroarilo se puede referir a un radical derivado de un anillo aromático de 5 a 7 miembros (heteroarilo de 5 a 7 miembros). El heteroarilo incluye sistemas de anillos fusionados o en puente. El heteroátomo (s) en el radical heteroarilo está opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo (s). Ejemplos de tales grupos incluyen, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furopiridinilo, y similares. Un heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo. Un heteroarilo se puede unir al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno (unido a N) o un átomo de carbono (unido a C). Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-il (unido a N) o pirrol-3-il (unido a C). Además, un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-1-il (unido a N) o imidazol-3-il (unido a C).
[0584] El término "heterociclilo", como se usa aquí, significa un radical no aromático, monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico que tiene un total de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 átomos en su sistema de anillo, y que contengan de 3 a 12 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados cada uno independientemente de O, S y N, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de O adyacentes o dos átomos de S adyacentes. Un grupo heterociclilo puede incluir sistemas de anillos condensados, con puentes o espirocíclicos. Un grupo heterociclilo puede comprender de 3 a 10 átomos en el anillo (heterociclilo de 3-10 miembros). Un grupo heterociclilo puede comprender de 3 a 8 átomos en el anillo (heterociclilo de 3-8 miembros). Un grupo heterociclilo puede comprender de 4 a 8 átomos en el anillo (heterociclilo de 4-8 miembros). Un grupo heterociclilo puede comprender de 3 a 6 átomos en el anillo (heterociclilo de 3-6 miembros). Un grupo heterociclilo puede contener un sustituyente oxo en cualquier átomo disponible que dará como resultado un compuesto estable. Por ejemplo, tal grupo puede contener un átomo de oxo en un átomo de carbono o nitrógeno disponible. Tal grupo puede contener más de un sustituyente oxo si es químicamente factible. Además, debe entenderse que cuando tal grupo heterociclilo contiene un átomo de azufre, dicho átomo de azufre puede oxidarse con uno o dos átomos de oxígeno para producir un sulfóxido o una sulfona. Un ejemplo de un grupo heterociclilo de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo cicloheteroalquil de 5 miembros es pirrolidinilo. Un ejemplo de un grupo cicloheteroalquil de 6 miembros es piperidinilo. Un ejemplo de un grupo cicloheteroalquil de 9 miembros es indolinilo. Un ejemplo de un grupo cicloheteroalquil de 10 miembros es 4H-quinolizinilo. Otros ejemplos de tales grupos heterociclilo incluyen, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, quinolizinilo, 3-oxopiperazinilo, 4-metilopiperazinilo, 4-etilopiperazinilo, y 1-oxo-2,8,diazaspiro[4.5]dec-8-il. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de moléculas a través de un átomo de carbono (unido a C) o un átomo de nitrógeno (unido a N). Por ejemplo, un grupo derivado de piperazina puede ser piperazin-1-il (unido a N) o piperazin-2-il (unido a C).
[0586] El término "cicloalquil" significa un radical saturado, monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico que tiene un total de 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, o 13 átomos de carbono en su sistema de anillo. Un cicloalquil puede ser fusionado, puenteado o espirocíclico. Un cicloalquilo puede comprender de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (cicloalquil C<3>-C<8>). Un cicloalquilo puede comprender de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (cicloalquilo C<3>-C<6>). Los ejemplos de dichos grupos incluyen, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexil, cicloheptilo, adamantilo, y similares.
[0587] El término "cicloalquileno" es un radical bidentado obtenido al eliminar un átomo de hidrógeno de un anillo cicloalquil como se definió anteriormente. Ejemplos de tales grupos incluyen, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclopentenileno, ciclohexileno, cicloheptileno, y similares.
[0588] El término "espirocíclico" como se usa en este documento tiene su significado convencional, es decir, cualquier sistema de anillo que contenga dos o más anillos en donde dos de los anillos tengan un carbono de anillo en común. Cada anillo del sistema de anillo espirocíclico, como se define aquí, comprende independientemente de 3 a 20 átomos de anillo. Preferiblemente, tienen 3 a 10 átomos en anillo. Los ejemplos no limitantes de un sistema espirocíclico incluyen espiro[3.3]heptano, espiro[3.4]octano, y espiro[4.5]decano.
[0589] El término “ciano” se refiere a un grupo -C≡N.
[0590] Un grupo “aldehído” se refiere a un grupo –C(O)H.
[0591] Un grupo "alcoxi" se refiere tanto a un -O-alquil, como se define en el presente documento.
[0592] Un "alcoxicarbonilo" se refiere a un -C(O)-alcoxi, como se define en el presente documento.
[0593] Un grupo "alquilaminoalquil" se refiere a un grupo -alquil-NR-alquil, como se define en el presente documento. Un grupo "alquilsulfonilo" se refiere a un -SO<2>alquil, como se define en este documento.
[0594] Un grupo "amino" se refiere a un -NH<2>opcionalmente sustituido.
[0595] Un grupo "aminoalquil" se refiere a un grupo alqui-amino, como se define en el presente documento.
[0596] Un "aminocarbonilo" se refiere a un -C(O)-amino, como se define en el presente documento.
[0597] Un grupo "arilalquil" se refiere a alquilarilo, donde alquil y arilo se definen aquí.
[0598] Un grupo "arilooxi" se refiere tanto a un grupo -O-arilo como a un -O-heteroarilo, como se define en el presente documento.
[0599] Un "arilooxicarbonilo" se refiere a -C(O)-arilooxi, como se define en el presente documento.
[0600] Un grupo "arilosulfonilo" se refiere a un -SO<2>arilo, como se define en el presente documento.
[0601] Un grupo "carbonilo" se refiere a un grupo -C(O)-, como se define en el presente documento.
[0602] Un grupo "ácido carboxiloico" se refiere a un grupo –C(O) OH.
[0603] Un "cicloalcoxi" se refiere a un grupo -O-cicloalquil, como se define aquí.
[0604] Un grupo "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
[0605] Un grupo "haloalquil" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno.
[0606] Un grupo "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
[0607] Un grupo "nitro" se refiere a un grupo -NO<2>.
[0608] Un grupo "oxo" se refiere al sustituyente=O.
[0609] Un grupo "trihalometilo" se refiere a un metilo sustituido con tres átomos de halógeno.
[0610] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C<1>-C<4>, arilo, heteroarilo, arilalquilo C<1>-C<4>, heteroarilalquilo C<1>-C<4>, haloalquilo C<1>-C<4>, -O-alquilo C<1>-C<4>, O-alquilofenilo C<1>-C<4>, -OH-alquilo C<1>-C<4>, -O-haloalquilo C<1>-C<4>, halo, -OH, -NH<2>, -NH<2>-alquilo C<1>-C<4>, -N(alquilo C<1>-C<4>)(alquilo C<1>-C<4>), -NH(alquilo C<1>-C<4>), -N(alquilo C<1>-C<4>)(alquilofenilo C<1>-C<4>), -NH(alquilofenilo C<1>-C<4>), ciano, nitro, oxo, -CO<2>H, -C(O)O-alquilo C<1>-C<4>, -CON(alquilo C<1>-C<4>)(alquilo C<1>-C<4>), -CONH(alquilo C<1>-C<4>), -CONH<2>, -NHC(O)(alquilo C<1>-C<4>), -NHC(O)(fenilo), -N(alquilo C<1>-C<4>)C(O)(alquilo C<1>-C<4>), -N(alquilo C<1>-C<4>)C(O)(fenilo), -C(O)alquilo C<1>-C<4>, -C(O)alquilofenilo C<1>-C<4>, -C(O)haloalquilo C<1>-C<4>, -OC(O)alquilo C<1>-C<4>, -SO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -SO<2>(fenilo), -SO<2>(haloalquilo C<1>-C<4>), -SO<2>NH<2>, -SO<2>NH(alquilo C<1>-C<4>), -SO<2>NH(fenilo), -NHSO<2>(alquilo C<1>-C<4>), -NHSO<2>(fenilo), y -NHSO<2>(haloalquilo C<1>-C<4>).
[0611] El término "nulo" significa la ausencia de un átomo o resto, y no hay enlace entre átomos adyacentes en la estructura.
[0612] El término "opcionalmente sustituido" significa que el grupo especificado puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes como se define en el presente documento. Debe entenderse que en los compuestos descritos en el presente documento, cuando se dice que un grupo está "no sustituido" o está "sustituido" con menos grupos de los que llenarían las valencias de todos los átomos del compuesto, las valencias restantes en tal un grupo está lleno de hidrógeno. Por ejemplo, si un grupo arilo C<6>, también llamado "fenil" en el presente documento, se sustituye con un sustituyente adicional, un experto en la técnica entendería que dicho grupo tiene 4 posiciones abiertas en los átomos de carbono del anillo arilo C<6>(6 posiciones iniciales, menos una en la que el resto del compuesto descrito en el presente documento está unido ay Un sustituyente adicional, las 4 posiciones restantes están abiertas). En tales casos, los 4 átomos de carbono restantes están unidos a un átomo de hidrógeno para llenar sus valencias. De manera similar, si se dice que un grupo arilo C<6>en los presentes compuestos está "disustituido", un experto en la técnica entendería que significa que el arilo C<6>tiene 3 átomos de carbono restantes que no están sustituidos. Cada uno de esos tres átomos de carbono no sustituidos está unido a un átomo de hidrógeno para llenar sus valencias.
[0614] Como se usa aquí, el mismo símbolo en diferente Fórmula significa diferente definición, por ejemplo, la definición de R<1>en la Fórmula 1 es como se define con respecto a la Fórmula 1 y la definición de R<1>en la Fórmula 6 es como se define con respecto a la Fórmula 6.
[0616] Como se usa en este documento, cuando m (onuoop) se define por un rango, por ejemplo, "m es de 0 a 15" o "m=0-3" significa que m es un número entero de 0 a 15 (es decir, m es 0.1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, o 15) o m es un número entero de 0 a 3 (es decir, m es 0.1, 2, o 3) o es cualquier número entero en el rango definido.
[0617] "Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácido como de base. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos bivalentes descritos en este documento abarque todas las formas de sal farmacéuticamente adecuadas. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos en este documento son sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables.
[0619] "Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico. ácido, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido hidrofluórico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono y dicarboxiloicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, alifáticos y. ácidos sulfónicos aromáticos, etc. e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p toluensulfónico, ácido saliciloico, y similares. Las sales ejemplares incluyen, por tanto, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrógenofosfatos, dihidrógenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, isobutecaprilatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos, y galacturonatos (ver, por ejemplo, Berge S.M. y otros, "Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19 (1997). Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se pueden preparar poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de acuerdo con métodos y técnicas con los que un experto en la materia está familiarizado.
[0621] "Sal de adición de base farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son biológicamente o de otro modo indeseables. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Se pueden formar sales de adición de base farmacéuticamente aceptables con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, sales de aluminio y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína,N,N-dibenciloetilenodiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilenodiamina, etilenodianilina,N-metiloglucamina, glucosamina, metiloglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina,N-etilopiperidina, resinas de poliamina y similares. Ver Berge y otros,supra.
[0623] Composiciones Farmacéuticas
[0625] Las composiciones farmacéuticas incluyen típicamente un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Como se usa en el presente documento, la frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que generalmente se cree que son fisiológicamente tolerables y que normalmente no producen una reacción adversa alérgica o similar, como malestar gástrico, mareos y similares, cuando se administran a un ser humano. Un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable es una sustancia que se puede administrar a un paciente, junto con un compuesto descrito en el presente documento, y que no compromete la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica. del compuesto. Los excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen, solución salina, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes retardadores de la absorción isotónicos y similares, compatibles con la administración farmacéutica.
[0626] En particular, los excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento incluyen, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SEDDS) tales como como succinato de d-α-tocoferol polietileno glicol 1000, tensioactivos utilizados en formas farmacéuticas como Tweens u otras matrices de administración poliméricas similares, proteínas séricas, como albúmina de suero humano, sustancias tampón como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como protamina sulfato, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilo pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietileno glicol, carboximetilocelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polietileno-polioxipropileno-polímeros de bloque, polietileno glicol, y grasa de lana. Las ciclodextrinas tales como α-, β- y γ-ciclodextrina, también pueden usarse ventajosamente para mejorar la liberación de compuestos de las fórmulas descritas en este documento. Dependiendo de la forma de dosificación seleccionada para administrar los compuestos bivalentes descritos en este documento, se pueden usar diferentes excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. En el caso de comprimidos para uso oral, se pueden utilizar excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran suspensiones o emulsiones acuosas por vía oral, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa combinada con agentes emulsionantes o de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, aromatizantes o colorantes.
[0627] Como se usa en el presente documento, los compuestos bivalentes descritos en el presente documento se definen para incluir derivados o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, carbamato, éster, éster fosfato, sal de un éster u otro derivado de un compuesto o agente descrito en este documento, que tras la administración a un receptor es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto descrito en este documento, o un metabolito activo o residuo del mismo. Los derivados y profármacos particularmente favorecidos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos descritos en este documento cuando dichos compuestos se administran a un sujeto (por ejemplo, al permitir que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran la liberación del progenitor. compuesto a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) en relación con la especie parental. Los profármacos preferidos incluyen derivados en los que un grupo que mejora la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana intestinal se añade a la estructura de las fórmulas descritas en este documento. Dichos derivados son reconocibles por los expertos en la técnica sin una experimentación indebida. Sin embargo, se hace referencia a la enseñanza de Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5<a>Edición, Vol.1: Principles and Practice.
[0628] Los compuestos bivalentes descritos aquí incluyen enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos, mezclas de racematos diastereoisoméricos y la forma meso y sales farmacéuticamente aceptables, complejos de disolventes, formas morfológicas o derivados deuterados de los mismos.
[0629] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, las composiciones pueden incluir una cantidad eficaz de uno o más compuestos bivalentes. Los términos "cantidad eficaz" y "eficaz para tratar", como se usan en este documento, se refieren a una cantidad o concentración de uno o más compuestos o una composición farmacéutica descrita en este documento utilizada durante un período de tiempo (incluida la administración aguda o crónica y la administración periódica o administración continua) que sea eficaz en el contexto de su administración para provocar un efecto deseado o un resultado fisiológico (por ejemplo, tratamiento o prevención del crecimiento celular, proliferación celular o cáncer). La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, las composiciones farmacéuticas pueden incluir además uno o más compuestos, fármacos o agentes adicionales utilizados para el tratamiento del cáncer (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos convencionales) en cantidades eficaces para provocar un efecto deseado o resultado fisiológico (por ejemplo, tratamiento o prevención del crecimiento celular, proliferación celular o cáncer).
[0630] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden formularse para la venta en los Estados Unidos, la importación a los Estados Unidos o la exportación desde los Estados Unidos.
[0631] Administración de Composiciones Farmacéuticas
[0632] Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden formularse o adaptarse para su administración a un sujeto a través de cualquier vía, por ejemplo, cualquier vía aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA). Métodos ejemplares se describen en el Manual de estándares de datos de la FDA (DSM) (disponible en http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/ FormsSubmissionRequirements/ElectronicSubmissions/DataStandardsManualmonographs). En particular, las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administrarse por vía oral, parenteral o transdérmica. El término "parenteral", como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
[0634] Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar, por ejemplo, por vía tópica, rectal, nasal (por ejemplo, mediante aerosol de inhalación o nebulizador), bucal, vaginal, subdérmicamente (por ejemplo, mediante inyección o mediante un depósito implantado), u oftálmicamente.
[0636] Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluidas, cápsulas, comprimidos, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas.
[0638] Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto descrito en el presente documento con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Dichos materiales incluyen, manteca de cacao, cera de abejas y polietileno glicoles.
[0640] Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y Se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencilo u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la Arte.
[0642] Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento se pueden administrar mediante inyección (por ejemplo, en forma de solución o polvo). Tales composiciones se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica usando agentes humectantes o dispersantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como son Aceites naturales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilatadas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan comúnmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y o suspensiones. Otros tensioactivos comúnmente usados tales como Tweens, Spans u otros agentes emulsionantes o potenciadores de biodisponibilidad similares que se usan comúnmente en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas, líquidas u otras formas farmacéuticas también pueden usarse para los propósitos de formulación.
[0644] Una dosis eficaz de una composición farmacéutica descrita en el presente documento puede incluir, por ejemplo, aproximadamente 0.00001, 0.0001, 0.001, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2500, 5000, o 10000 mg/kg/día, o según los requisitos de la composición farmacéutica particular.
[0646] Cuando las composiciones farmacéuticas descritas en este documento incluyen una combinación de los compuestos bivalentes descritos en este documento y Uno o más compuestos adicionales (por ejemplo, uno o más compuestos adicionales, fármacos o agentes utilizados para el tratamiento del cáncer o cualquier otra afección o enfermedad, incluidas las afecciones). o enfermedades que se sabe que están asociadas o causadas por el cáncer), tanto los compuestos bivalentes como los compuestos adicionales pueden estar presentes en niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 5 y 95% de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales se pueden administrar por separado, como parte de un régimen de dosis múltiples, de los compuestos descritos en el presente documento. Alternativamente, esos agentes pueden ser parte de una única forma de dosificación, mezclados con los compuestos descritos en el presente documento en una única composición.
[0647] La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incluirse en un envase, envase o dispensador junto con las instrucciones de administración.
[0649] Métodos de Tratamiento
[0651] Los métodos descritos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición para lograr el efecto deseado o declarado. Normalmente, los compuestos o composiciones descritos en el presente documento se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente o además, como una infusión continua. Tal administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales del vehículo para producir una única forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones pueden contener de aproximadamente un 20% a aproximadamente un 80% de compuesto activo.
[0653] En algunos aspectos, aquí se proporciona una composición farmacéutica como se define en las reivindicaciones para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada por TRK como se define en las reivindicaciones. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección es el resultado de la expresión, mutación o fusión de TRK. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección comprende cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de útero, cáncer suprarrenal, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria., cáncer de endometrio, cáncer de próstata, glioma de bajo grado, glioblastoma, cáncer spitzoide, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, carcinoma secretor de leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendocrinos pulmonares, feocromocitoma, y tumor de Wilms. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección comprende cáncer, enfermedades inflamatorias, dolor crónico agudo, prurito, enfermedades relacionadas con los huesos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, y otras enfermedades, que incluyen neuroblastoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, melanoma., cáncer de cabeza y cuello, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de útero, cáncer suprarrenal, cáncer de árbol biliar, cáncer intestinal, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, gástrico carcinoma, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de cerebro, glioma de bajo grado, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de mama secretorio, carcinoma de mama secretor, cáncer glicol salival, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal, leucemia mieloide del leucemia mieloide de adulto aguda, tumores neuroendocrinos de células grandes, tumores neuroendocrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrosarcoma, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma secretor de mama, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisocarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, neoplasias del sistema nervioso central, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, tumor alveolar de la parte blanda del sarcoma, sarcoma de la parte blanda de Wilms (por ejemplo, incluido el linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma anaplásico de células grandes de células T), enfermedades pulmonares inflamatorias (por ejemplo, asma), enfermedades inflamatorias del intestino, (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica, eccema y psoriasis), cistitis intersticial, rinitis, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de osteoartritis, dolor lumbar crónico, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome de intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, dolor de cistitis intersticial, síndrome de vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, otro dolor causado por sensibilización central, prurito cutáneo sistémico, prurito cutáneo localizado, prurito cutáneo senil, prurito gestacional, prurito anal, prurito vulvar, enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, reumatoide artritis, metástasis óseas, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, enfermedad periodontal, enfermedad osteolítica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de alzheimer, enfermedad de Chagas, caquexia, anorexia, desmielinización y dismielinización. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección es una enfermedad en recaída. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección es un cáncer en recaída. En determinadas realizaciones de la invención como se define en las reivindicaciones, la enfermedad o afección es refractaria a uno o más tratamientos previos.
[0655] El término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a cualquier animal. En algunos casos, el sujeto es un mamífero. En algunos casos, el término "sujeto", como se usa en este documento, se refiere a un ser humano (por ejemplo, un hombre, una mujer o un niño).
[0656] Los términos "administrar", "suministrar" o "administración", como se usan en este documento, se refieren a implantar, ingerir, inyectar, inhalar o absorber de otro modo un compuesto o composición, independientemente de su forma. Por ejemplo, los métodos descritos en este documento incluyen la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición para lograr el efecto deseado o declarado.
[0658] Los términos "tratar", "tratar" o "tratamiento", como se usan en este documento, se refieren a aliviar, inhibir, mejorar o aliviar parcial o completamente la enfermedad o afección que padece el sujeto. Esto significa cualquier manera en la que uno o más de los síntomas de una enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer) mejoran o se alteran beneficiosamente de otro modo. Como se usa en el presente documento, la mejora de los síntomas de un trastorno particular (por ejemplo, cáncer) se refiere a cualquier disminución, ya sea permanente o temporal, duradera o transitoria que pueda atribuirse o asociarse con el tratamiento por los compuestos, composiciones y métodos bivalentes descritos en el presente documento. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, el tratamiento puede promover o dar como resultado, por ejemplo, una disminución en el número de células tumorales (por ejemplo, en un sujeto) en relación con el número de células tumorales antes del tratamiento; una disminución en la viabilidad (por ejemplo, la viabilidad media/media) de las células tumorales (por ejemplo, en un sujeto) en relación con la viabilidad de las células tumorales antes del tratamiento; una disminución en la tasa de crecimiento de las células tumorales; una disminución en la tasa de metástasis tumoral local o distante; o reducciones en uno o más síntomas asociados con uno o más tumores en un sujeto en relación con los síntomas del sujeto antes del tratamiento.
[0660] Los términos "prevenir", "preveer" y "prevención", como se usan en este documento, se referirán a una disminución en la aparición de una enfermedad o una disminución en el riesgo de contraer una enfermedad o sus síntomas asociados en un sujeto. La prevención puede ser completa, por ejemplo, la ausencia total de enfermedad o células patológicas en un sujeto. La prevención también puede ser parcial, de modo que la aparición de la enfermedad o de las células patológicas en un sujeto sea menor, se produzca más tarde que, o se desarrolle más lentamente de lo que habría ocurrido sin la presente invención. La invención se define en las reivindicaciones adjuntas, pero generalmente, el sujeto puede tener un riesgo elevado de desarrollar una o más enfermedades mediadas por TRK. Ejemplos de enfermedades mediadas por TRK que pueden tratarse con compuestos bivalentes incluyen, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer de útero, cáncer suprarrenal, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de próstata glioma de bajo grado, glioblastoma, cáncer spitzoide, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma secretor de mama, carcinoma secretor análogo mamario, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendocrinos pulmonares, feocromocitoma y tumor de Wilms. Ejemplos de enfermedades mediadas por TRK que pueden tratarse con compuestos bivalentes incluyen, por ejemplo, cáncer, enfermedades inflamatorias, dolor crónico agudo, prurito, enfermedades relacionadas con los huesos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades infecciosas, y otras enfermedades, que incluyen neuroblastoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, melanoma, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma gástrico, carcinoma de pulmón, cáncer de hígado, cáncer de útero, cáncer de suprarrenal, cáncer de vías biliares, cáncer intestinal, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, carcinoma de pulmón, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma gástrico, cáncer de mama, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de cerebro, glioma de bajo grado, glioblastoma, meduloblastoma, cáncer de mama secretorio, carcinoma de mama secretor, cáncer de glóbulos salivales, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma ductal, leucemia mieloide del adulto, leucemia mieloide aguda, tumores neuroendocrinos de células grandes, tumores neuroendocrinos pulmonares, sarcomas, feocromocitoma, fibrosarcoma, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma secretor de mama, histiocitoma fibroso maligno, rabdomisocarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, neoplasias del sistema nervioso central, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas , cáncer de spitzoide, tumor de Wilms, linfomas (por ejemplo, linfoma de Hodgkin, linfoma linfoplasmocitoide, linfoma folicular, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas, linfoma de células del manto, linfoma de células grandes de linaje B, linfoma de Burkitt, y linfoma anaplásico de células grandes de células T), enfermedades pulmonares inflamatorias (por ejemplo, asma), enfermedades inflamatorias del intestino, (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn), enfermedades inflamatorias de la piel (por ejemplo, dermatitis atópica, eccema y psoriasis), cistitis intersticial, rinitis, dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de osteoartritis, dolor lumbar crónico, dolor lumbar de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, cistitis intersticial dolor, síndrome de vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de huesos y articulaciones, dolor por movimientos repetitivos, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, otros dolores causados por sensibilización central, prurito cutáneo sistémico, prurito cutáneo localizado, prurito cutáneo senil, prurito gestacional, prurito anal, prurito vulvar, enfermedad ósea metastásica, pérdida ósea inducida por tratamiento, osteoporosis, artritis reumatoide, metástasis óseas, espondilitis anquilosante, enfermedad de Paget, enfermedad periodontal, enfermedad osteolítica, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de alzheimer, enfermedad de Chagas, caquexia, anorexia, desmielinización y dismielinización.
[0661] Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier paciente en particular dependerán de una variedad de factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el juicio del médico tratante.
[0662] Puede administrarse una cantidad eficaz en una o más administraciones, aplicaciones o dosis. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto terapéutico (es decir, una dosis eficaz) depende de los compuestos terapéuticos seleccionados. Además, el tratamiento de un sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos o composiciones descritos en este documento puede incluir un único tratamiento o una serie de tratamientos. Por ejemplo, se pueden administrar cantidades eficaces al menos una vez. Las composiciones se pueden administrar desde una o más veces al día hasta una o más veces a la semana; incluso una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el tiempo necesarios para tratar eficazmente a un sujeto, incluidos, la gravedad de la enfermedad o trastorno, tratamientos previos, la salud general o la edad del sujeto, y Otras enfermedades presentes.
[0663] Después de la administración, el sujeto puede ser evaluado para detectar, evaluar o determinar su nivel de enfermedad. En algunos casos, el tratamiento puede continuar hasta que se detecte un cambio (por ejemplo, reducción) en el nivel de enfermedad en el sujeto. Tras la mejora de la condición de un paciente (por ejemplo, un cambio (por ejemplo, disminución) en el nivel de enfermedad en el sujeto), se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, o composición descrita en este documento, si es necesario. Posteriormente, la posología o frecuencia de administración, o ambas, se puede reducir, por ejemplo, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que la condición mejorada se retenga. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier recurrencia de los síntomas de la enfermedad.
[0664] La presente divulgación también se describe y demuestra por medio de los siguientes ejemplos.
[0665] Ejemplos
[0666] Ejemplo comparativo 1: 4-((2-aminoetilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 1)
[0669]
[0671] Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoroisoindolina-1,3-diona (1.66 g, 6.0 mmol),terc-butilo(2-aminoetilo)carbamato (1.25 g, 6.6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.32 g, 18 mmmol) en DMF (12 mL) fue calentada a 85 °C en reactor de microondas por 50 min. Se combinaron tres lotes y se diluyeron con EtOAC(200 mL). La reacción se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica separada se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluído con hexanos/EtOAc= 1:1) para darterc-butilo(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etilo)carbamato (1.3 g, rendimiento: 16%) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z=317.1 [M-100+H]<+>. Una solución deterc-butilo(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il) amino)etilo)carbamato (2.0 g, 4.5 mmol) en DMC (10 mL) y TFA (5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se concentró y se trituró con EtOAc. El precipitado sólido se filtró, y el sólido se lavó con MTBE, y secó para dar 4-((2-aminoetilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona como un sólido amarillo (Enlazador 1) (1.3 g, rendimiento: 98%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.14 (s, 1 H), 7.85 (s, 3H), 7.45 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.19 (d,J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.84 (t,J=6.4 Hz, 1H), 5.07 (dd,J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.58 (q,J=6.4 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 1H). MS (ESI)m/z=317.1 [M+H]<+>.
[0672] Ejemplo comparativo 2: 4-((3-aminopropilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 2)
[0675]
[0677] El Enlazador 2 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.2 g, rendimiento: 11% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.11 (s, 1H), 7.74 (s, 3H), 7.62 – 7.58 (m, 1H), 7.15 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.78 – 6.75 (m, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 3.43 – 3.36 (m, 2H), 2.90 – 2.86 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.08 – 2.01 (m, 1H), 1.86 – 1.80 (m, 2H). MS (ESI)m/z=331.1 [M+H]<+>.
[0678] Ejemplo comparativo 3: 4-((4-aminobutilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 3)
[0681]
[0683] El Enlazador 3 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.4 g, rendimiento: 15% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.11(s, 1 H), 7.84 (s, 3H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.08-5.04 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.90-2.83 (m, 3H), 2.62-2.51 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 1H)，1.65-1.60(m, 4H). MS (ESI) m/z=345.1 [M+H]+.
[0684] Ejemplo comparativo 4: 4-((5-aminopentilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 4)
[0687]
[0689] El Enlazador 4 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.3 g, rendimiento: 26% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.14 (s, 1H), 7.72 (s, 3H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.10 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.56 – 6.53 (m, 1H), 5.07 – 5.03 (m, 1H), 3.32 – 3.28 (m, 2H), 2.90 – 2.78 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.05 – 1.90 (m, 1H), 1.62 – 1.54 (m, 4H), 1.41 – 1.37 (m, 2H). MS (ESI)m/z=359.1 [M+H]<+>.
[0690] Ejemplo comparativo 5: 4-((6-aminohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 5)
[0693]
[0695] El Enlazador 5 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.8 g, rendimiento: 20% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.76 (s, 3H), 7.58 (t,J=7.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.54 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.07 – 5.03 (m, 1H), 3.37 – 3.27 (m, 2H), 2.88 – 2.78 (m, 3H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.04 – 2.01 (m, 1H), 1.57 – 1.52 (m, 4H), 1.40 – 1.30 (m, 4H). MS (ESI)m/z=373.1 [M+H]<+>.
[0696] Ejemplo comparativo 6: 4-((7-aminoheptilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 6)
[0699]
[0701] El Enlazador 6 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.0 g, rendimiento: 25% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (br, 1H), 7.94 – 7.56 (m, 4H), 7.10 – 7.02 (m, 2H), 6.52 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.07 – 5.02 (m, 1H), 3.32 – 3.27 (m, 2H), 2.88 – 2.77 (m, 1H), 2.75 – 2.61 (m, 2H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 2.04 – 2.02 (m, 1H), 1.59 – 1.50 (m, 4H), 1.35 – 1.30 (m, 6H). MS (ESI)m/z=387.2 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 7: 4-((8-aminooctilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 7)
[0702]
[0704] El Enlazador 7 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.1 g, rendimiento: 18% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.10 (s, 1 H), 7.69 – 7.56 (m, 4H), 7.09 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.52 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.07 – 5.03 (m, 1H), 3.34 – 3.26 (m, 2H), 2.89 – 2.85 (m, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.61 – 2.56 (m, 2 H), 2.04 – 2.00(m, 1H), 1.59 – 1.49(m, 4 H), 1.35 – 1.27 (m, 8H). MS (ESI)m/z=401.2 [M+H]<+>.
[0705] Ejemplo comparativo 8: 4-((2-(2-aminoetoxi)etilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 8)
[0708]
[0710] El Enlazador 8 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.0 g, rendimiento: 23% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1 H), 7.88 (s, 3H), 7.60 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.06 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.40 (d,J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.2, 12.8 Hz, 1 H), 3.67 – 3.62 (m, 4H), 3.54 – 3.50 (m, 2H), 3.00 (s, 2H), 2.90 – 2.85 (m, 1H), 2.62 – 2.50 (m, 2H), 2.03 (t,J=7.6 Hz, 1H). MS (ESI)m/z=361.1 [M+H]<+>.
[0711] Ejemplo comparativo 9: 4-((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 9)
[0714]
[0716] El Enlazador 9 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.1 g, rendimiento: 17% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1 H), 7.84 (s, 3H), 7.62 – 7.58 (m, 1H), 7.15 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.62 – 6.59 (m, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 3.65 – 3.59 (m, 8H), 3.50 – 3.46 (m, 2H), 2.97 – 2.86 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.05 – 1.99 (m, 1H). MS (ESI)m/z=405.2 [M+H]<+>.
[0717] Ejemplo comparativo 10: 4-((2-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etoxi)etilo) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 10)
[0718]
[0720] El Enlazador 10 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.3 g, rendimiento: 17% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1 H), 7.83 (s, 3H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.15 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.62 – 6.59 (m, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 3.64 – 3.45 (m, 14H), 2.97 – 2.86 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.08 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=449.2 [M+H]<+>.
[0721] Ejemplo comparativo 11: 4-((14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 11)
[0724]
[0726] El Enlazador 11 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.2 g, rendimiento: 16% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 7.84 (s, 3H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.15 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.08 – 5.04 (m, 1H), 3.64 – 3.47 (m, 18H), 2.99 – 2.86 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.08 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=493.2 [M+H]<+>.
[0727] Ejemplo comparativo 12: 4-((17-amino-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecilo) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 12)
[0730]
[0732] El Enlazador comparativo 12 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.2 g, rendimiento: 15% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1 H), 7.82 (s, 3H), 7.61 – 7.57 (m, 1H), 7.15 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.61 – 6.59 (m, 1H), 5.08 – 5.03 (m, 1H), 3.64 – 3.47 (m, 22H), 3.00 – 2.86 (m, 3H), 2.62 – 2.51 (m, 2H), 2.05 – 2.02 (m, 1H). MS (ESI)m/z=537.2 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 13: (2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)glicina (Enlazador 13)
[0733]
[0736] El Enlazador 13 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (840 mg, rendimiento: 16% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1 H), 7.52 (t,J=7.6 Hz, 1H), 6.99 – 6.88 (m, 3H), 5.04 (dd,J=5.2, 12.8 Hz, 1 H), 3.73 (s, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.02 (t,J=5.6 Hz, 1H). MS (ESI)m/z=330.1 [M-H]-.
[0737] Ejemplo comparativo 14: 3-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido propanóico (Enlazador 14)
[0740]
[0742] El Enlazador 14 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.42 g, rendimiento: 24% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.61 (br, 1H), 11.08(s, 1H), 7.58 (dd,J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.15 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.05 (dd,J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.53 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 4H), 2.05 – 2.00 (m, 1H). MS (ESI)m/z=346.1 [M+H]<+>.
[0743] Ejemplo comparativo 15: 4-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido butanóico (Enlazador 15)
[0746]
[0748] El Enlazador 15 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.27 g, rendimiento: 13% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (br, 1H), 11.08 (s, 1 H), 7.58 (dd,J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.03 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.64 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.33 (q,J=6.8 Hz, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.31 (t,J=6.8 Hz, 2H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.83 – 1.75 (m, 2H). MS (ESI)m/z=360.1 [M+H]<+>.
[0749] Ejemplo comparativo 16: 5-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido pentanóico (Enlazador 16)
[0752]
[0754] El Enlazador 16 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.4 g, rendimiento: 15% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ12.02 (br, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd,J=8.8, 7.2 Hz, 1H), 7.10 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.64 (t,J=5.6 Hz, 1 H), 5.07-5.03 (m, 1H), 3.32 – 3.02 (m, 2H), 2.93 – 2.84 (m, 1H), 2.61 – 2.54 (m, 2H), 2.28 – 2.25 (m, 2H), 2.05 – 2.01 (m, 1H), 1.60 – 1.51 (m, 4H). MS (ESI)m/z=374.1 [M+H]<+>.
[0755] Ejemplo comparativo 17: 6-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido hexanóico (Enlazador 17)
[0756]
[0758] El Enlazador 17 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.43 g, rendimiento: 18% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.97 (s, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 7.57 (dd,J=7.2, 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.52 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.30 (q,J=6.8 Hz, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.32 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.61 – 1.50 (m, 4H), 1.39 – 1.33 (m, 2H). MS (ESI)m/z=388.1 [M+H]<+>.
[0759] Ejemplo comparativo 18: 7-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido heptanóico (Enlazador 18)
[0762]
[0764] El Enlazador 18 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.3 g, rendimiento: 24% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (br, 1 H), 11.08 (s, 1 H), 7.57 (t,J=8.0 Hz, 1 H), 7.13 (d,J=8.8 Hz, 1 H), 7.03 (d,J=6.8 Hz, 1 H), 6.52 (t,J=5.6 Hz, 1 H), 5.05 (dd,J=5.6, 12.8 Hz, 1 H), 3.30 (q,J=6.4 Hz, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.31 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.07 – 2.00 (m, 1H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.34 – 1.31 (m, 4H). MS (ESI)m/z=402.1 [M+H]<+>.
[0765] Ejemplo comparativo 19: 8-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino) (Enlazador 19)
[0768]
[0771] El Enlazador 19 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (1.14 g, rendimiento: 35% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.57 (t,J=8.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.02 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.52 (t,J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.31 – 3.26 (m, 2H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.19 (t,J=7.2 Hz, 2 H), 2.05 – 2.00 (m, 1H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.35 – 1.25 (s, 6H). MS (ESI)m/z=416.1 [M+H]<+>.
[0772] Ejemplo comparativo 20: 3-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi) ácido propanóico (Enlazador 20)
[0775]
[0777] El Enlazador 20 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (3.5 g, rendimiento: 18% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 11.08 (s, 1 H), 7.58 (dd,J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.58 (t,J=5.6 Hz 1H), 5.05 (dd,J=6.4 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.67 – 3.58 (m, 4H), 3.47 – 3.43 (m, 2H), 2.93 – 2.84 (m, 1H), 2.61 – 2.45 (m, 4H), 2.07 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=390.1 [M+H]<+>.
[0778] Ejemplo comparativo 21: 3-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 21)
[0779]
[0781] El Enlazador 21 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.0 g, rendimiento: 24% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 11.08 (s, 1 H), 7.58 (dd,J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (t,J=6.0 Hz 1H), 5.05 (dd,J=5.2 Hz, 12.4 Hz, 1H), 3.63 – 3.44 (m, 10H), 2.88 – 2.85 (m, 1H), 2.61 – 2.49 (m, 2H), 2.44 – 2.41 (m, 2H), 2.04 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=434.1 [M+H]<+>.
[0782] Ejemplo comparativo 22: 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 22)
[0785]
[0787] El Enlazador 22 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (3.2 g, rendimiento: 42% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd,J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J=6.8 Hz, 1H), 6.60 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.63 – 3.45 (m, 14H), 2.88 – 2.85 (m, 1H), 2.61 – 2.49 (m, 2H), 2.44 – 2.40 (m, 2H), 2.04 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=478.2 [M+H]<+>.
[0788] Ejemplo comparativo 23: 1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12-ácido tetraoxapentadecan-15-óico (Enlazador 23)
[0791]
[0793] El Enlazador 23 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 1 como se describe en el Ejemplo 1 (2.3 g, rendimiento: 31% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd,J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.04 (d,J=7.2 Hz, 1H), 6.60 (t,J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.63 – 3.48 (m, 18H), 2.898 – 2.85 (m, 1H), 2.61 – 2.49 (m, 2H), 2.44 – 2.41 (m, 2H), 2.04 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=522.2 [M+H]<+>.
[0794] Ejemplo comparativo 24: 1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12,15-ácido pentaoxaoctadecan-18-óico (Enlazador 24)
[0795]
[0798] El Enlazador 24 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que Enlazador 1 como se describe como en el Ejemplo 1 (2.4 g, rendimiento: 36% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1 H), 7.58 (dd,J=7.2, 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (d,J=8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d,J=7.2 Hz, 1 H), 6.60 (t,J=5.6 Hz, 1 H), 5.05 (dd,J=5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.64 – 3.46 (m, 22H), 2.93 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.50 (m, 2H), 2.44 – 2.40 (m, 2H), 2.02 (t,J=6.4 Hz, 1H). MS (ESI)m/z=566.2 [M+H]<+>.
[0800] Ejemplo comparativo 25: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-aminoacetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 25)
[0803]
[0806] Paso 1: A una solución de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (2.00 g, 4.67 mmol), 2-((terc-butoxicarbonilo)amino) ácido acético (900 mg, 5.14 mmol) y trietilamina (TEA) (3.2 mL, 23.35 mmol) en DCM/DMF (225 mL/11 mL) se añadió EDCI (1.07 g, 5.60 mmol), HOBt (756 mg, 5.60 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice (DCM/MeOH=20/1, v/v) para dar el producto deseadoterc-butilo(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetilo)carbamato (1.5 g, rendimiento: 55%). MS (ESI) m/z=588.2 [M+H]<+>.
[0808] Paso 2: A una solución deterc-butilo(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il) bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetilo)carbamato (1.50 g, 2.56 mmol) en etilacetato (EtOAc) (30 mL) se añadió HCl/EtOAC(100 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 horas y filtrado para dar el producto deseado el cual se disolvió en agua (100 mL) y liofilizó para dar (2S,4R)-1-((S)-2-(2-aminoacetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-clorhidrato de carboxamida (Enlazador 25) (1.07 g, rendimiento: 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (d,J=9.2 Hz, 1H), 8.26 (s, 3H), 7.38 – 7.47 (m, 4H), 4.61 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.36 – 4.47 (m, 3H), 4.20 – 4.25 (m, 1H), 3.60 – 3.70 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.10 – 2.05 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=488.3 [M+H]<+>.
[0810] Ejemplo comparativo 26: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-aminopropanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 26)
[0813]
[0816] El Enlazador 26 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.38 g, rendimiento: 37% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26 (d,J=9.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 3H), 7.49 – 7.39 (m, 4H), 4.53 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.35 (m, 3H), 4.24 – 4.19 (m, 1H), 3.69 – 3.60 (m, 2H), 2.94 – 2.93 (m, 2H), 2.64 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.06 – 2.01 (m, 1H), 1.92 – 1.85 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=502.3 [M+H]<+>.
[0817] Ejemplo comparativo 27: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-aminobutanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 27)
[0820]
[0823] El Enlazador 27 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.38 g, rendimiento: 46% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.66 (s, 1H), 8.74 (t,J=6.0, 1H), 8.25 (s, 3H), 8.03 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.49 – 7.41 (m, 4H), 4.53 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.51 – 4.35 (m, 3H), 4.29 – 4.24 (m, 1H), 3.71 – 3.65 (m, 2H), 2.79 – 2.77 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.45 – 2.27 (m, 2H), 2.12 – 2.07 (m, 1H), 1.94 – 1.80 (m, 3H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=516.0 [M+H]<+>.
[0825] Ejemplo comparativo 28: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-aminopentanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 28)
[0828]
[0831] El Enlazador 28 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.50 g, rendimiento: 57% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.52 (s, 1H), 8.73 (t,J=11.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 3H), 7.95 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.50 (m, 4H), 4.55 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.38 – 4.50 (m, 3H), 4.23 – 4.29 (m, 1H), 3.64 – 3.71 (m, 2H), 2.74 – 2.78 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 – 2.35 (m, 1H), 2.18 – 2.23 (m, 1H), 2.07 – 2.12 (m, 1H), 1.88 – 1.95 (m, 1H), 1.58 (d,J=4.4 Hz, 4H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI)m/z=530.1 [M+H]<+>.
[0833] Ejemplo comparativo 29: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-aminohexanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 29)
[0836]
[0839] El Enlazador 29 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (2.70 g, rendimiento: 87% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 8.69 (t,J=6.4 Hz, 1H), 8.12 (brs, 3H), 7.92 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.44 (dd,J=13.6, 8.4 Hz, 4H), 4.54 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 3.72 – 3.60 (m, 2H), 2.79 – 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 – 2.21 (m, 1H), 2.20 – 2.12 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.62 – 1.54 (m, 2H), 1.53 – 1.44(m, 2H), 1.34 – 1.22 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=544.3 [M+H]<+>.
[0840] Ejemplo comparativo 30: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-aminoheptanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 30)
[0843]
[0845] El Enlazador 30 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (2.13 g, rendimiento: 76% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.70 (t,J=6.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 3H), 7.86 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,J=12.8, 8.4 Hz, 4H), 4.54 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.71 – 3.61 (m, 2H), 2.78 – 2.67 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.21 – 2.13 (m, 1H), 2.11 – 2.03 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 1.60 – 1.44 (m, 4H), 1.35 – 1.18 (m, 4H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=558.3 [M+H]<+>.
[0846] Ejemplo comparativo 31: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-aminooctanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 31)
[0849]
[0851] El Enlazador 31 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.81 g, rendimiento: 65% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, 1H), 8.69 (t,J=6.0 Hz, 1H), 8.11 (brs, 3H), 7.88 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (dd,J=14.0, 8.4 Hz, 4H), 4.54 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.27 – 4.20 (m, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 2.78 – 2.68 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.18 – 2.11 (m, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.58 – 1.44(m, 4H), 1.32 – 1.19 (m, 6H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=572.3 [M+H]<+>.
[0852] Ejemplo comparativo 32: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-aminononanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 32)
[0853]
[0855] El Enlazador 32 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (2.32 g, rendimiento: 80% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (s, 1H), 8.67 (t,J=6.4 Hz, 1H), 8.10 (brs, 3H), 7.88 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd,J=14.0, 8.8 Hz, 4H), 4.55 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.35 (brs, 1H), 4.28 – 4.19 (m, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 2.77 – 2.67 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.17 – 2.10 (m, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.85 (m, 1H), 1.60 – 1.40 (m, 4H), 1.33 – 1.19 (m, 8H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=586.3 [M+H]<+>.
[0856] Ejemplo comparativo 33: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-aminodecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 33)
[0859]
[0861] El Enlazador 33 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (2.29 g, rendimiento: 77% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.41 (s, 1H), 8.67 (t,J=6.0 Hz, 1H), 8.14 (brs, 3H), 7.85 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd,J=13.6, 8.8 Hz, 4H), 4.54 (d,J=8.8 Hz, 1H), 4.48 – 4.39 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.71 – 3.60 (m, 2H), 2.78 – 2.67 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.32 – 2.22 (m, 1H), 2.17 – 2.11 (m, 1H), 2.10 – 2.01 (m, 1H), 1.95 – 1.86 (m, 1H), 1.62 – 1.40 (m, 4H), 1.34 – 1.16 (m, 10H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=600.4 [M+H]<+>.
[0862] Ejemplo comparativo 34: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-aminoundecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 34)
[0863]
[0865] El Enlazador 34 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.10 g, rendimiento: 37% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.61 (t,J=6.4 Hz, 1H), 7.87 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd,J=17.6, 8.0 Hz, 4H), 4.55 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.40 (m, 2H), 4.36 (brs, 1H), 4.26 – 4.17 (m, 1H), 3.70 – 3.64 (m, 2H), 2.59 – 2.52 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 – 2.22 (m, 1H), 2.16 – 2.08 (m, 1H), 2.06 – 1.99 (m, 1H), 1.96 – 1.86 (m, 1H), 1.56 – 1.42 (m, 2H), 1.39 – 1.30(m, 2H), 1.28 – 1.19 (m, 12H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI) m/z=614.4 [M+H]<+>.
[0866] Ejemplo comparativo 35: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-aminoetoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 35)
[0869]
[0871] El Enlazador 35 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.35 g, rendimiento: 55% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9.23 (s, 1H), 8.70 (t,J=6.0 Hz, 1H), 8.35 – 8.14 (m, 3H), 7.78 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.47 – 7.38 (m, 4H), 4.61 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.49 – 4.34 (m, 3H), 4.30 – 4.21 (m, 1H), 4.09 – 3.99 (m, 2H), 3.75 – 3.58 (m, 4H), 3.06 – 2.94 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.13 – 2.03 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=532.0 [M+H]<+>.
[0872] Ejemplo comparativo 36: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-aminoetoxi)propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 36)
[0873]
[0876] El Enlazador 36 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.32 g, rendimiento: 49% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8.99 (s, 1H), 8.57 (t,J=6.0 Hz, 1H), 8.03 (d,J=8 Hz, 1H), 7.85 (s, 3H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 4.57 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.31 (m, 3H), 4.26 – 4.20 (m, 1H), 3.69 – 3.55 (m, 6H), 3.99 – 2.95 (m, 2H), 2.60 – 2.56 (m, 1H), 2.46 – 2.42 (m, 4H), 2.05 – 2.03(m, 1H), 1.93 – 1.92 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=546.0 [M+H]<+>.
[0878] Ejemplo comparativo 37: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 37)
[0881]
[0884] El Enlazador 37 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.2 g, rendimiento: 49% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 3H), 7.59 – 7.37 (m, 5H), 4.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.49 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.42 – 4.26 (m, 3H), 4.09 – 3.95 (m, 2H), 3.72 – 3.55 (m, 8H), 2.99 – 2.92 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.15 – 2.04 (m, 1H), 1.95 – 1.85 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=576.1 [M+H]<+>.
[0886] Ejemplo comparativo 38: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(2-aminoetoxi)etoxi) propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 38)
[0887]
[0889] El Enlazador 38 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.34 g, rendimiento: 49% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.02 (s, 1H), 8.58 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.94 (d,J=8 Hz, 1H), 7.82 (s, 3H), 7.42 – 7.30 (m, 4H), 4.58 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.60 – 4.37 (m, 3H), 4.25 – 4.31 (m, 1H), 3.70 – 3.50 (m, 10H), 3.00 – 2.96 (m, 2H), 2.57 – 2.55 (m, 1H), 2.45(s, 3H), 2.41 – 2.38 (m, 1H), 2.06 – 2.04(m, 1H), 1.95 – 1.93 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=590.1 [M+H]<+>.
[0890] Ejemplo comparativo 39: (2S,4R)-1-((S)-14-amino-2-(terc-butilo)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 39)
[0893]
[0895] El Enlazador 39 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.53 g, rendimiento: 56% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.59 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.48 – 7.41 (m, 5H), 4.58 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.47 – 4.26 (m, 4H), 3.99 (s, 2H), 3.70 – 3.58 (m, 12H), 3.0 – 2.96 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.11 – 2.06 (m, 1H), 1.95 – 1.88 (m, 1H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI)m/z=621.1 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 40: (2S,4R)-1-((S)-1-amino-14-(terc-butilo)-12-oxo-3,6,9-trioxa-13-azapentadecan-15-oilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 40)
[0898]
[0899] El Enlazador 40 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.52 g, rendimiento: 51% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (s, 1H), 8.57 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 4.58 – 4.55 (m, 1H), 4.45 – 4.36 (m, 3H), 4.25 – 4.21 (m, 1H), 3.70 – 3.48 (m, 14H), 3.00 – 2.97 (m, 2H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.39 – 2.34 (m, 1H), 2.08 – 2.03 (m, 1H), 1.95 – 1.88 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=633.8 [M+H]<+>.
[0900] Ejemplo comparativo 41: (2S,4R)-1-((S)-1-amino-17-(terc-butilo)-15-oxo-3,6,9,12-tetraoxa-16-azaoctadecan-18-oilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 41)
[0903]
[0906] El Enlazador 41 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.12 g, rendimiento: 37% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.58 (t,J=5.6 Hz, 1H), 7.92 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 4.56 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 2H), 4.38 – 4.34 (m, 1H), 4.26 – 4.19 (m, 1H), 3.70 – 3.55 (m, 5H), 3.53 – 3.45 (m, 14H), 3.35 (t,J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (t,J=5.6 Hz, 2H), 2.58 – 2.50 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.40 – 2.35 (m, 1H), 2.08 – 2.00 (m, 1H), 1.94 – 1.91 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=678.1 [M+H]<+>.
[0907] Ejemplo comparativo 42: (2S,4R)-1-((S)-1-amino-20-(terc-butilo)-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azahenicosan-21-oilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (Enlazador 42)
[0910]
[0912] El Enlazador 42 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.1 g, 1.52 mmol, rendimiento: 32% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 8.67 (t,J=16 Hz, 1H), 8.14 (br, 3H), 7.91 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.39 – 7.48 (m, 4H), 4.53 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.39 – 4.46 (m, 2H), 4.36 – 4.34 (m, 1H), 4.20 – 4.25 (m, 1H), 3.45 – 3.68 (m, 22H), 2.91 – 2.95 (m, 2H), 2.52 – 2.58 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.32 – 2.39 (m, 1H), 2.03 – 2.08 (m, 1H), 1.85 – 1.92 (m, 1H), 0.92 (s, 9H). MS (ESI)m/z=722.4 [M+H]<+>.
[0913] Ejemplo comparativo 43: 4-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-4-ácido oxobutanóico (Enlazador 43)
[0916]
[0918] Una mezcla de (2S,4R)-1-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (1.0 g, 2.3 mmol) y anhídrido succínico (465 mg, 4.65 mmol) en piridina (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (fase inversa, MeCN/H<2>O) para dar el compuesto del título. El Enlazador 43 (1.05 g, rendimiento: 86%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 12.02 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.96 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 5.13 (d,J=3.6 Hz, 1H), 4.53 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.46 – 4.40 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.21 (dd,J=16.0, 5.2 Hz, 1H), 3.69 – 3.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 – 2.33 (m, 4H), 2.06 – 2.01 (m, 1H), 1.93 – 1.87 (m, 1H), 0.93 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.83, 171.92, 170.86, 169.56, 151.41, 147.70, 139.48, 131.15, 129.63, 128.62, 127.41, 68.87, 58.70, 56.44, 56.34, 41.65, 37.91, 35.35, 29.74, 29.25, 26.35, 15.92. MS (ESI)m/z=531.2 [M+H]<+>.
[0920] Ejemplo comparativo 44: 5-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-5-ácido oxopentanóico (Enlazador 44)
[0923]
[0926] El Enlazador 44 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 43 como se describe en el Ejemplo 43 (1.5 g, rendimiento: 79%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.37 (m, 4H), 5.16 (brs, 1H), 4.54 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.42 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.21 (dd,J=16.0, 5.2 Hz, 1H), 3.7 – 3.64 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.31 – 2.14 (m, 4H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.81 (m, 1H), 1.74 – 1.68 (m, 2H), 0.94 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6
): δ 174.18, 171.94, 171.63, 169.66, 151.41, 147.70, 139.46, 131.15, 129.61, 128.62, 127.41, 68.86, 58.69, 56.38, 41.65, 37.91, 35.16, 34.03, 33.10, 26.35, 20.89，15.92. MS (ESI)m/z=543.2 [M-H]-.
[0928] Ejemplo comparativo 45: 6-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-6-ácido oxohexanóico (Enlazador 45)
[0931]
[0934] El Enlazador 45 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 25 como se describe en el Ejemplo 25 (1.2 g, rendimiento: 55% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8.68 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 5H), 4.64 – 4.57 (m, 3H), 4.56 – 4.50 (m, 1H), 4.28 – 4.25 (m, 1H), 4.02 – 3.99 (m, 1H), 3.71 – 3.68 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.24 – 2.18 (m, 6H), 1.59 – 1.48 (m, 4H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI)m/z=559.3 [M+H]<+>.
[0936] Ejemplo comparativo 46: 7-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-7-ácido oxoheptanóico (Enlazador 46)
[0937]
[0939] El Enlazador 46 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.1 g, rendimiento: 33% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8.67 (s, 1H), 7.56 – 7.55 (m, 1H), 7.34 – 7.30 (m, 5H), 4.68 – 4.59 (m, 3H), 4.59 – 4.51 (m, 1H), 4.25 (dd,J=4.8 Hz, 15.2 Hz, 1H), 4.06 – 4.03 (m, 1H), 3.70 – 3.68 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 – 2.11 (m, 6H), 1.55 – 1.51 (m, 4H), 1.29 – 1.24 (m, 2H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=573.1 [M+H]<+>.
[0940] Ejemplo comparativo 47: 8-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-8-ácido oxooctanóico (Enlazador 47)
[0943]
[0945] Enlazador 47 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.08 g, rendimiento: 52% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.55 (t,J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 4.55 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.52 – 4.41 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.25 – 4.21 (m, 1H), 3.67 – 3.66 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.30 – 1.91 (m, 6H), 1.49 – 1.47 (m, 4H), 1.26 – 1.24 (m, 4H), 0.92 (s, 9H). MS (ESI)m/z=587.3 [M+H]<+>.
[0946] Ejemplo comparativo 48: 9-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-9-ácido oxononanóico (Enlazador 48)
[0949]
[0951] El Enlazador 48 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.16 g, rendimiento: 44% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 8.70 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 4H), 7.08 (d,J=8.0 Hz, 1H), 4.68 – 4.52 (m, 4H), 4.31 – 4.27 (m, 1H), 4.08 – 4.05 (m, 1H), 3.69 – 3.67 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.33 – 2.11 (m, 6H), 1.60 – 1.47 (m, 4H), 1.29 – 1.20 (m, 6H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI)m/z=601.1 [M+H]<+>.
[0952] Ejemplo comparativo 49: 10-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-10-ácido oxodecanóico (Enlazador 49)
[0955]
[0958] El Enlazador 49 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.1 g, rendimiento: 35%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.85 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 4.54 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.21 (dd,J=16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.69 – 3.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.29 – 2.09 (m, 4H), 2.03 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.88 (m, 1H), 1.47 (m, 4H), 1.24 (b, 8H), 0.94 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6
): δ 172.07, 171.92, 169.69, 151.41, 147.70, 139.48, 131.14, 129.62, 128.61, 127.40, 68.84, 58.67, 56.32, 56.26，41.64, 37.93, 35.18, 34.85，28.62, 26.36, 25.39, 15.93. MS (ESI)m/z=615.3 [M+H]<+>.
[0960] Ejemplo comparativo 50: 11-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-11-ácido oxoundecanóico (Enlazador 50)
[0963]
[0966] El Enlazador 50 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.1 g, rendimiento: 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.99 (s, 1H), 8.58 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.85 (t,J=9.2 Hz, 1H), 7.37 – 7.43 (m, 4H), 4.56 – 4.19 (m, 5H), 3.70 – 3.60 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.27 – 1.90 (m, 6H), 1.49 – 1.45 (m, 4H), 1.23 (m, 10H), 0.93 (s, 9H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6
): δ 174.59, 172.07, 171.92, 169.69, 151.42, 147.70, 139.49, 131.14, 129.62, 128.61, 127.41, 68.84, 58.67, 56.32, 56.25, 41.64, 37.93, 35.19, 34.85, 33.80, 28.82, 28.70, 28.68, 28.62, 28.55, 26.37, 25.42, 24.55, 15.93. MS (ESI)m/z=629.4 [M+H]<+>.
[0968] Ejemplo comparativo 51: 3-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3-oxopropoxi)ácido propanóico (Enlazador 51)
[0971]
[0974] El Enlazador 51 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.1 g, rendimiento: 42%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.55 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 4.55 – 4.53 (m, 1H), 4.45 – 4.40 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.24 – 4.19 (m, 1H), 3.68 – 3.52 (m, 6H), 2.54 – 2.56 (m, 1H), 2.45 – 2.37 (m, 5H), 2.34 – 2.30 (m, 1H), 2.05 – 2.00 (m, 1H), 1.93 – 1.86 (m, 1H), 0.93 (s, 9H). MS (ESI)m/z=575 [M+H]<+>.
[0975] Ejemplo comparativo 52: 2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetoxi)ácido acético (Enlazador 52)
[0978]
[0980] El Enlazador 52 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 43 como se describe en el Ejemplo 43 (1.2 g, rendimiento: 63%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.58 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.60 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.45 – 7.35 (m, 4H), 5.14 (br, 1H), 4.58 – 4.55 (m, 1H), 4.46 – 4.36 (m, 3H), 4.28 – 4.26 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.69 – 3.60 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 1H), 1.93 – 1.87 (m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=547 [M+H]<+>.
[0981] Ejemplo comparativo 53: 3-(2-(3-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-3-oxopropoxi)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 53)
[0984]
[0986] Enlazador 53 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.4 g, rendimiento 23% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 4.55 (d,J=9.6 Hz, 1H), 4.46 – 4.41 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 1H), 3.70 – 3.57 (m, 7H), 3.50 – 3.45 (m, 5H), 2.57 – 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43 – 2.41 (m, 1H), 2.37 – 2.32 (m, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.87 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=619.3 [M+H]<+>.
[0987] Ejemplo comparativo 54: 2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidin-1-il)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-il)amino)-2-oxoetoxi)etoxi)ácido acético (Enlazador 54)
[0990]
[0991] El Enlazador 54 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 53 como se describe en el Ejemplo 53 (1.13 g, rendimiento 20% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.98 (s, 1H), 8.60 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.49 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.40 (s, 4H), 4.57 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.36 (m, 3H), 4.28 – 4.23 (m, 1H), 4.05 – 3.93 (m, 4H), 3.69 – 3.61 (m, 6H), 2.45 (s, 3H), 2.08 – 2.03 (m, 1H), 1.94 – 1.87 (m, 1H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=591.2 [M+H]<+>.
[0992] Ejemplo comparativo 55: (S)-15-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo) carbamoilo)pirrolidina-1-carbonilo)-16,16-dimetil-13-oxo-4,7,10-trioxa-14-ácido azaheptadecanóico (Enlazador 55)
[0995]
[0997] El Enlazador 55 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.7 g, rendimiento 37%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.99 (s, 1H), 8.56 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.44 – 7.38 (m, 4H), 4.56 (d,J=9.2 Hz, 1H), 4.47 – 4.42 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.25 – 4.20 (m, 1H), 3.70 – 3.55 (m, 6H), 3.50 – 3.46 (m, 8H), 2.58 – 2.51 (m, 3H), 2.45 – 2.42 (m, 5H), 2.40 – 2.33 (m, 1H), 2.07 – 2.02 (m, 1H), 1.94 – 1.88(m, 1H), 0.94 (s, 9H). LCMS (ESI)m/z=661.0 [M-H]-.
[0998] Ejemplo comparativo 56: (S)-13-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carbonilo)-14,14-dimetil-11-oxo-3,6,9-trioxa-12-ácido azapentadecanóico (Enlazador 56)
[1001]
[1003] El Enlazador 56 fue sintetizado siguiendo los mismos procedimientos que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.21 g, rendimiento 31% en 2 pasos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 8.68 (s, 1H), 7.80 – 7.71 (m, 11H), 7.41 – 7.33 (m, 5H), 4.71 – 7.65 (m, 1H), 4.61 – 4.50 (m, 3H), 4.37 – 4.33 (m, 1H), 4.07 – 3.94 (m, 5H), 3.77 – 3.58 (m, 10H), 2.51 (s, 3H), 2.38 – 2.30 (m, 1H), 2.24 – 2.19 (m, 1H), 0.98 (s, 9H). LCMS (ESI)m/z=635.0 [M+H]<+>.
[1004] Ejemplo comparativo 57: (S)-18-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carbonilo)-19,19-dimetil-16-oxo-4,7,10,13-ácido tetraoxa-17-azaicosanóico (Enlazador 57)
[1007]
[1009] El Enlazador 57 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.6 g, rendimiento 43%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>): δ 8.69 (s, 1H), 7.55 – 7.52 (m, 1H), 7.47 – 7.45 (m, 1H), 7.36 (s, 4H), 4.70 – 4.66 (m, 1H), 4.62 – 4.57 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.34 – 4.29 (m, 1H), 4.12 – 4.09 (m, 1H), 3.75 – 3.48 (m, 18H), 2.56 – 2.47 (m, 7H), 2.40 – 2.33 (m, 1H), 2.23 – 2.18 (m, 1H), 0.96 (s, 9H). MS (ESI)m/z=707.1 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 58: (S)-21-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carbonilo)-22,22-dimetil-19-oxo-4,7,10,13,16-ácido pentaoxa-20-azatricosanóico (Enlazador 58)
[1010]
[1012] El Enlazador 58 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.2 g, rendimiento: 23%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.98 (s, 1H), 8.57 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.91 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.31 (m, 4H), 4.56 – 4.53 (m, 1H), 4.45 – 4.35 (m, 3H), 4.24 – 4.19 (m, 1H), 3.69 – 3.55 (m, 6H), 3.49 – 3.47 (m, 16H), 2.57 – 2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 – 2.32 (m, 3H), 2.06 – 2.01 (m, 1H), 1.93 – 1.86(m, 1H), 0.95 (s, 9H). MS (ESI)m/z=751 [M+H]<+>.
[1013] Ejemplo comparativo 59: (S)-19-((2S,4R)-4-hidroxi-2-((4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)carbamoilo)pirrolidina-1-carbonilo)-20,20-dimetil-17-oxo-3,6,9,12,15-ácido pentaoxa-18-azahenicosanóico (Enlazador 59)
[1016]
[1018] El Enlazador 59 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 45 como se describe en el Ejemplo 45 (1.3 g, rendimiento: 39%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 8.98 (s, 1H), 8.69 (t,J=6.0 Hz, 1H), 7.45 (d,J=9.6 Hz, 1H), 7.43 – 7.37 (m, 4H), 4.57 – 4.55 (m, 1H), 4.47 – 4.34 (m, 3H), 4.27 – 4.22 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.68 – 3.65 (m, 2H), 3.61 – 3.48 (m, 18H), 2.45 (s, 3H), 2.09 – 2.04 (m, 1H), 1.92 – 1.86(m, 1H), 0.94 (s, 9H). MS (ESI)m/z=723 [M+H]<+>.
[1019] Ejemplo comparativo 60: Síntesis de TRKi-1
[1022]
[1024] Paso 1
[1025]
[1028] A una solución de 3-ciano-4-ácido fluorofenilborónico (1) (3.3 g, 20 mmol) en tolueno (30 mL) se añadió fosfato de potasio (8.5 g, 40 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (462 mg, 0.4 mmol), seguidos de 3,5-bromuro de difluorobencilo (2) (4.2 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 2 horas. Una vez completada la reacción. La mezcla negra resultante se diluyó con éter (200 ml), se lavó con cloruro de amonio acuoso saturado (2 x 50 mL) y salmuera (3 x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (n-hexano/acetato de etilo 95:5) a un rendimiento 5-(3,5-difluorobencilo)-2-fluorobenzonitrilo (3) (2.9 g, rendimiento 59%) como un sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) 7.90 (dd,J=6.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.73 – 7.69 (m, 1H), 7.46 (t,J=8.8 Hz, 1H), 7.09 – 7.04 (m, 3H), 4.01 (s, 2H). MS (ESI)m/z=248.2[M+H]<+>.
[1030] Paso 2
[1033]
[1036] Una mezcla de 5-(3,5-difluoro-bencilo)-2-fluoro-benzonitrilo (3) (2.9 g, 11.74 mmol) e hidrato de hidrazina (1.76 mL, 35.22 mmol) enn-butanol (200 mL) fue calentado a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera, se secó y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=95:5) para obtener 5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-amina (4) (2.7 g, rendimiento 89%) como un sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.32 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 7.04 (t,J=9.6 Hz, 1H), 6.95 – 6.93 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.00 (s, 2H). MS (ESI)m/z=260.0 [M+H]<+>.
[1038] Paso 3
[1041]
[1044] Una solución de 4-fluoro-2-nitro-ácido benzóico (5) (10 g, 54 mmol), di-terc-butilo-dicarbonato (23.6 g, 108 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.98 g, 16.2 mmol) enterc-butanol (100 mL) y diclorometano (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (500 mL), se lavó con ácido clorhídrico 1N (500 mL), agua (500 mL) y salmuera (500 mL). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=20/1) para obtenertercbutilo4-fluoro-2-nitrobenzoato (6) como un sólido amarillo (10.7 g, rendimiento 82%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 8.04 (dd,J=8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.94 (dd,J=8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (ddd,J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI)m/z=242.2 [M+H]<+>.
[1046] Paso 4
[1049]
[1052] A una solución de piperazina (13.7 g, 159.75 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se añadióterc-butilo4-fluoro-2-nitrobenzoato (6) (7.7 g, 31.95 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C por 16 h, antes de verterlo en agua y extraerlo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, secadas sobre sulfato de sodio y concentradas para dar terc-butilo 2-nitro-4-(piperazin-1-il)benzoato en bruto (7) (9.7 g, rendimiento 99%) como un aceite amarillo, el cual fue usado en el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI)m/z=308.1 [M+H]<+>.
[1053] Paso 5
[1056]
[1058] A una solución de 2-nitro-4-piperazin-l-il-ácido benzóico éster deterc-butilo(7) (13.5 g, 44.12 mmol) en diclorometano (200 mL) se añadió trietilamina (13.4 g, 132.35 mmol) y anhídrido trifluoroacético (18.5 g, 88.24 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. El disolvente se evaporó para dar un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1/1) para dartercbutilo2-nitro-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo) piperazin-1-il)benzoato (8) (16.5 g, rendimiento: 93%) como un sólido amarillo.
[1059] <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.72 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.32 (d,J=2.8 Hz, 1H), 7.16 (dd,J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 3.72 – 3.70 (m, 4H), 3.56 – 3.52 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). MS (ESI)m/z=404.3 [M+H]<+>.
[1060] Paso 6
[1063]
[1065] Terc-butilo2-nitro-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo) piperazin-1-il)benzoato (8) (8.0 g, 19.85 mmol) se disolvió en metanol (150 ml), antes de que Pd/C (1.0 g) fuera añadido. La mezcla resultante se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 16 h. La solución se filtró sobre una capa de celite y se lavó con metanol varias veces. El filtrado se concentró al vacío para obtenerterc-butilo2-amino-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (9) (6.3 g, rendimiento 85%) como un sólido amarillo.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.51 (d,J=9.2 Hz, 1H), 6.47 (br, 2H), 6.20 (dd,J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 6.13 (d,J=2.8 Hz, 1H), 3.71 – 3.69 (m, 4H), 3.31 – 3.29 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). MS (ESI)m/z=374.0 [M+H]<+>. Paso 7
[1068]
[1070] A una solución deterc-butilo2-amino-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (6.3 g, 16.89 mmol) en diclorometano (9) (150 mL) se añadió tetrahidro-piran-4-ona (2.1 g, 21.11 mmol), ácido trifluoroacético (3.5 mL) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (6.7 g, 25.34 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h, antes de lavarse secuencialmente con ácido clorhídrico 0.5 N, hidróxido de sodio 0.5 N, mediante una solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue secada sobre sulfato de sodio y concentrada para obtenerterc-butilo2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (10) (3.5 g, rendimiento 50%) como un sólido amarillo pálido.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.72 (d,J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J=9.2Hz, 1H), 6.20 (dd,J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 6.09 (d,J=2.0 Hz, 1H), 3.86 – 3.82 (m, 2H), 3.70 – 3.69 (m, 5H), 3.52 – 3.46 (m, 2H), 3.39 – 3.38 (m, 4H), 1.97 – 1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.43 – 1.34 (m, 2H). MS (ESI)m/z=458.1 [M+H]<+>. Paso 8
[1073]
[1074] Terc-butilo2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (10) (3.8 g, 8.32 mmol) se disolvió en diclorometano (100 ml) y enfrió a 0 °C. A la solución resultante se le añadió trietilamina (1.3 g, 12.47 mmol) seguida de una adición lenta de anhídrido trifluoroacético (2.3 g, 10.81 mmol). Después de ser agitada durante1 h. La reacción se inactivó con agua y se diluyó con DCM. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato y salmuera de sodio acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante columna de cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=2 /1) para darterc-butilo2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (11) (4.2 g, rendimiento 91%) como un sólido amarillo.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 7.85 (d,J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd,J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.85 (d,J=2.4 Hz, 1H), 4.52 – 4.44 (m, 1H), 3.89 – 3.77 (m, 2H), 3.75 – 3.72 (m, 4H), 3.55 – 3.49 (m, 4H), 345 – 3.32 (m, 2H), 1.99 – 1.97 (m, 1H), 1.65 – 1.53 (m, 1H), 1.48 – 1.45 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.08 – 0.96 (m, 1H). MS (ESI)m/z=554.1 [M+H]<+>.
[1076] Paso 9
[1079]
[1082] A una solución deterc-butilo2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzoato (11) (4.2 g, 7.59 mmol) en DMC (50 ml) se añadió TFA (50 mL) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se lavó con dietilo éter para dar 2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)ácido benzóico (12) (3.5 g, rendimiento 93%) como un sólido blanco.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.70 (s, 1H), 7.90(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.06 (dd,J=2.8, 9.2 Hz,1H), 6.86 (d,J=2.0 Hz, 1H), 4.51 – 4.43 (m, 1H), 3.88 – 3.79 (m,2H), 3.75 – 3.72 (m, 4H), 3.55 – 3.41 (m, 6H), 1.97 – 1.94 (m, 1H), 1.64 – 1.49 (m, 2H), 1.12 – 1.02 (m, 1H). MS (ESI)m/z=498.0 [M+H]<+>.
[1084] Paso 10
[1087]
[1090] A una suspensión de 2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)ácido benzóico (12) (3.5 g, 7.04 mmol) en diclorometano seco (150 mL) fue adicionada una cantidad catalítica de N,N-dimetiloformamida, cloruro de oxalilo (2.7 g, 21.13mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 1.5 h antes de ser concentrada. El residuo fue azeótropo con diclorometano seco dos veces. El cloruro de acilo se disolvió en diclorometano seco (50 mL). La suspensión resultante fue añadida lentamente a una solución de 5-(3,5-difluoro-bencilo)-1H-indazol-3-ilamina (1.86 g, 7.04 mol) y trietilamina (2.2 g, 21.13 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 mL) a −20 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h antes de ser concentrada. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1/1) para darN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo) piperazin-1-il)benzamida (13) (4.0 g, rendimiento 77%) como un sólido amarillo.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.70 (s, 1H), 10.58 (s, 1 H), 7.86 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.43 – 7.41(m, 2H), 7.27 (d,J=9.2 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 1H),7.04 – 6.99 (m, 1H),6.95 – 6.93 (m, 3H),4.47 – 4.41 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.80 – 3.72 (m,4H), 3.22 – 3.17 (m, 4H), 3.51 – 3.47 (m, 4H), 1.93 – 1.90 (m, 1H), 1.67 – 1.64 (m, 1H), 1.60 – 1.50 (m, 1H), 1.37 – 1.26 (m, 1H). MS (ESI)m/z=739.0 [M+H]<+>.
[1092] Paso 11
[1093]
[1095] A una solución deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-2-(2,2,2-trifluoro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida)-4-(4-(2,2,2-trifluoroacetilo)piperazin-1-il)benzamida (13) (4.0 g, 5.42 mmol) en metanol (100 mL) se añadió carbonato de potasio (3.7 g, 27.1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h antes de ser filtrada. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para darN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) benzamida (TRKi-1) (1.9 g, rendimiento: 64%) como un sólido azul.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.68 (s, 1H), 10.12 (s, 1 H), 8.31 (d,J=6.8 Hz, 1 H), 7.81 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.26 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.03 – 6.98 (m, 3 H), 6.23 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.83 – 3.80 (m, 2H), 3.68 – 3.62 (m, 1H), 3.52 – 3.47 (m, 2H), 3.22 – 3.17 (m, 4H), 2.87 – 2.80 (m, 4H), 1.95 – 1.92 (m, 2 H), 1.36 – 1.34 (m, 2 H). MS (ESI)m/z=547.2 [M+H]<+>.
[1096] Ejemplo comparativo 61: Síntesis de TRKi-2
[1098]
[1100] Paso 1
[1103]
[1105] A una solución de 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (14) (4.6 g, 20.0 mmol) en dimetilosufóxido (40 mL) se añadió floruro de potasio (20 g, 362 mmol) y (R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidina (15) (3 g, 18.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. (acetato de etilo) para dar (R)-3-bromo-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (16) (1.8 g, rendimiento 28%) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z=360.9 [M+H]<+>.
[1106] Paso 2
[1109]
[1111] A una solución de (R)-3-bromo-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (16) (2.17 g, 6.03 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió 2-fluoro-6-(tributiloestalino)piridina (17) (3.5 g, 9.04 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (566 mg, 0.49 mmol). La mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h bajo atmósfera de nitrógeno antes de verterse en acetato de etilo y floruro de potasio sat. Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía en columna (hexanos: acetato de etilo=1:1 a 100% acetato de etilo) para dar (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (18) (2.2 g, rendimiento 97%) como un aceite amarillo. MS (ESI)m/z=378.0 [M+H]<+>.
[1112] Paso 3
[1115]
[1117] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (18, 1.4 g, 3.7 mmol) en dimetilosufóxido (40 mL) se añadió piperazina (6.4 g, 74 mmol), seguido de floruro de potasio (8.6 g, 148 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C durante 12 h antes de verterla en agua y extraerla con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, concentradas y purificadas por cromatografía de columna (diclorometano: metanol=10:1 to 5:1) para dar el producto deseado como un aceite amarillo, el cual se disolvió en ácido clorhídrico/acetato de etilo (4 M), y agitó por 1h, se concentró para dar (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (TRKi-2) (1.168 g, rendimiento 66%) como un sólido amarillo.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
): δ 9.62 (s, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.62-7.19 (m, 6H), 7.06-7.01 (m, 2H), 5.26-5.25 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.86-3.85 (m, 4H), 3.74-3.72 (m, 1H), 3.16-3.15 (m, 4H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.92-1.91 (m, 2H). MS (ESI)m/z=444.2 [M+H]<+>.
[1118] Ejemplo comparativo 62: Síntesis de TRKi-3
[1121]
[1123] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridina -2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (TRKi-2) (1 g, 2.25 mmol) en DMF (40 ml) se añadió K<2>CO<3>(621 mg, 4.50 mmol) yterc-butilo2-bromoacetato (510 mg, 2.60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de que la amina se consumió totalmente, la reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (100 mL) y secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para darterc-butilo(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluoro fenilo)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetato (1.05g, rendimiento: 84%) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 558.7 [M+H]<+>.
[1124] A una solución deterc-butilo(R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetato (1 g, 1.79 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)ácido acético (TRKi-3) (860 mg, rendimiento: 79% en dos Pasos) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 502.6 [M+H]<+>.
[1125] Ejemplo comparativo 63: Síntesis de TRKi-4
[1128]
[1129] A una solución deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetra hidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TRKi-1) (1.0 g, 1.83 mmol) en DMF (40 ml) se añadió K<2>CO<3>(505 mg, 3.66 mmol) yterc-butilo2-bromoacetato(357 mg, 1.83 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de que la amina se consumió por completo, la reacción se vertió en agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (100 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice para darterc-butilo2-(4-(4-((5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il) carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)acetato (1.03g, rendimiento: 85%) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 661.3 [M+H]<+>.
[1131] A una solución deterc-butilo2-(4-(4-((5- (3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3- ((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)acetato (1 g, 1.51 mmol) en diclorometano (20 ml) se añadió ácido trifluoroacético (20 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar 2-(4-(4-((5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il) carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)ácido acético (TRKi-4) (790 mg, rendimiento 73%) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 605.3 [M+H]<+>.
[1133] Ejemplo comparativo 64:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)butanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-053)
[1136]
[1139] A una solución de 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)ácido butanóico (657 mg, 1.83 mmol) en DMSO (30 mL) se añadió NMM (926 mg, 9.15 mmol), HOAT (373 mg, 2.74 mmol), EDCI (526 mg, 2.74 mmol) y N-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TRKi-1) (1 g, 1.83 mmol) secuencialmente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 16 horas, antes de que la reacción se vertiera en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (100 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar N-(5-(3,5-difluoro bencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin -3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il) amino)butanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-053) (1.2 g, rendimiento 74%) como un sólido amarillo claro.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.89 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.59 (dd,J=8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.26 (d,J=9.9 Hz, 1H), 7.19 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.08 – 6.94 (m, 4H), 6.47 – 6.28 (m, 2H), 5.06 (dd,J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 5H), 3.57 (s, 1H), 3.46 (t,J=10.5 Hz, 3H), 3.40 – 3.24 (m, 6H), 3.17 (s, 1H), 2.87 (d,J=12.0 Hz, 1H), 2.57 (dd,J=19.7, 10.5 Hz, 1H), 2.47 (d,J=6.8 Hz, 2H), 2.08 – 1.76 (m, 5H), 1.48 – 1.34 (m, 2H), 1.23 (s, 1H). MS (ESI)m/z: 888.6 [M+H]<+>.
[1141] Ejemplo comparativo 65: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxohexanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-001)
[1144]
[1147] CPD-001 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 984.7 [M+H]<+>.
[1149] Ejemplo comparativo 66: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)etoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-002)
[1150]
[1152] CPD-002 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 69%). MS (ESI)m/z: 1016.6 [M+H]<+>.
[1153] Ejemplo comparativo 67: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-20-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,20-dioxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-003)
[1156]
[1158] CPD-003 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 1148.8 [M+H]<+>.
[1159] Ejemplo comparativo 68: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxoheptanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-004)
[1162]
[1164] CPD-004 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 70%). MS (ESI)m/z: 997.8 [M+H]<+>.
[1165] Ejemplo comparativo 69: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-22-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,22-dioxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-3-azadocosanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-005)
[1168]
[1170] CPD-005 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1176.6 [M+H]<+>.
[1171] Ejemplo comparativo 70: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-006)
[1172]
[1174] CPD-006 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (9 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 956.4 [M+H]<+>.
[1175] Ejemplo comparativo 71: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-007)
[1178]
[1180] CPD-007 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 1000.5 [M+H]<+>.
[1181] Ejemplo comparativo 72: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-008)
[1184]
[1186] CPD-008 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 75%). MS (ESI)m/z: 972.4 [M+H]<+>.
[1187] Ejemplo comparativo 73: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((7-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxoheptilo)amino) isoindolina-1,3-diona (CPD-009)
[1190]
[1192] CPD-009 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 79%). MS (ESI)m/z: 827.4 [M+H]<+>.
[1193] Ejemplo comparativo 74: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-010)
[1194]
[1196] CPD-010 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 903.4 [M+H]<+>.
[1197] Ejemplo comparativo 75: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-14-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-011)
[1200]
[1202] CPD-011 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (15 mg, rendimiento 81%). MS (ESI)m/z: 1060.5 [M+H]<+>.
[1203] Ejemplo comparativo 76: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5-oxopentanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-012)
[1206]
[1208] CPD-012 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 970.4 [M+H]<+>.
[1209] Ejemplo comparativo 77: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutilo)amino) isoindolina-1,3-diona (CPD-013)
[1212]
[1215] CPD-013 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (8 mg, rendimiento 69%). MS (ESI)m/z: 785.3 [M+H]<+>.
[1216] Ejemplo comparativo 78: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5-oxopentilo)amino) isoindolina-1,3-diona (CPD-014)
[1217]
[1219] CPD-014 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 799.3 [M+H]<+>.
[1220] Ejemplo comparativo 79: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((6-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxohexil)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-015)
[1223]
[1225] CPD-015 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 74%). MS (ESI)m/z: 813.4 [M+H]<+>.
[1226] Ejemplo comparativo 80: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-16-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,16-dioxo-7,10,13-trioxa-3-azahexadecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida(CPD-016)
[1229]
[1231] CPD-016 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 1088.5 [M+H]<+>.
[1232] Ejemplo comparativo 81: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-10-oxodecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-017)
[1235]
[1237] CPD-017 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (d,J=9.9 Hz, 1H), 7.54 (dd,J=20.1, 12.4 Hz, 2H), 7.39 (dd,J=14.1, 7.9 Hz, 1H), 7.26 – 7.08 (m, 2H), 7.02 (dt,J=15.3, 7.8 Hz, 2H), 6.76 (d,J=8.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.19 (d,J=5.9 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.01 (d,J=5.0 Hz, 1H), 3.76 – 3.66 (m, 2H), 3.65 – 3.50 (m, 8H), 3.45 (s, 3H), 2.94 – 2.79 (m, 1H), 2.77 (d,J=4.9 Hz, 1H), 2.64 (t,J=6.4 Hz, 1H), 2.56 (d,J=7.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.47 – 2.43 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.02 (dd,J=15.7, 8.4 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.27 (d,J=25.3 Hz, 3H), 0.84 (d,J=6.8 Hz, 1H). MS (ESI)m/z: 1040.5 [M+H]<+>.
[1238] Ejemplo comparativo 82: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-9-oxononanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-018)
[1239]
[1241] CPD-018 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (9 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 1026.5 [M+H]<+>.
[1242] Ejemplo comparativo 83: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-19-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4,19-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-3-azanonadecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-019)
[1245]
[1247] CPD-019 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 78%). MS (ESI)m/z: 1132.5 [M+H]<+>.
[1248] Ejemplo comparativo 84: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-020)
[1251]
[1253] CPD-020 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 71%). MS (ESI)m/z: 1044.5 [M+H]<+>.
[1254] Ejemplo comparativo 85: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((15-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo-3,6,9,12-tetraoxapentadecilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-021)
[1257]
[1259] CPD-021 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 947.4 [M+H]<+>.
[1260] Ejemplo comparativo 86: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-11-oxoundecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-022)
[1263]
[1265] CPD-022 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 78%). MS (ESI)m/z: 1054.5 [M+H]<+>.
[1266] Ejemplo comparativo 87: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-023)
[1269]
[1271] CPD-023 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 757.3 [M+H]<+>.
[1272] Ejemplo comparativo 88: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((8-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxooctilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-024)
[1275]
[1277] CPD-024 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 75%). MS (ESI)m/z: 841.4 [M+H]<+>.
[1278] Ejemplo comparativo 89: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((18-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-025)
[1281]
[1283] CPD-025 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 991.4 [M+H]<+>.
[1284] Ejemplo comparativo 90: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-026)
[1287]
[1289] CPD-026 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 71%). MS (ESI)m/z: 771.3 [M+H]<+>.
[1290] Ejemplo comparativo 91: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-027)
[1291]
[1293] CPD-027 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 77%). MS (ESI)m/z: 815.3 [M+H]<+>.
[1294] Ejemplo comparativo 92: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-4-((2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (CPD-028)
[1297]
[1299] CPD-028 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 859.4 [M+H]<+>.
[1300] Ejemplo comparativo 93: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxooctanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-029)
[1303]
[1305] CPD-029 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1012.5 [M+H]<+>.
[1306] Ejemplo comparativo 94: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-((2-(2,6dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-030)
[1309]
[1311] CPD-030 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 918.4 [M+H]<+>.
[1312] Ejemplo comparativo 95: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-031)
[1313]
[1315] CPD-031 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1050.4 [M+H]<+>.
[1316] Ejemplo comparativo 96: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-032)
[1319]
[1321] CPD-032 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 71%). MS (ESI)m/z: 962.4 [M+H]<+>.
[1322] Ejemplo comparativo 97: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-8-oxooctanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-033)
[1325]
[1327] CPD-033 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 1115.5 [M+H]<+>.
[1328] Ejemplo comparativo 98: (2S,4R)-1-((S)-2-(10-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-10-oxodecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-034)
[1331]
[1333] CPD-034 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 71%). MS (ESI)m/z: 1143.6 [M+H]<+>.
[1334] Ejemplo comparativo 99: (2S,4R)-1-((S)-2-(11-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-11-oxoundecanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-035)
[1337]
[1339] CPD-035 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 75%). MS (ESI)m/z: 1157.6 [M+H]<+>.
[1340] Ejemplo comparativo 100: (2S,4R)-1-((S)-2-(5-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-5-oxopentanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-036)
[1343]
[1345] CPD-036 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 71%). MS (ESI)m/z: 1073.5 [M+H]<+>.
[1346] Ejemplo comparativo 101: (2S,4R)-1-((S)-2-(9-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-9-oxononanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-037)
[1349]
[1351] CPD-037 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1129.5 [M+H]<+>.
[1352] Ejemplo comparativo 102: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(2-(3-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-038)
[1355]
[1357] CPD-038 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.06 (d,J=99.8 Hz, 1H), 7.87 – 7.50 (m, 1H), 7.42 – 7.18 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.24 – 7.01 (m, 3H), 6.87 (dd,J=73.2, 17.7 Hz, 1H), 6.96 – 6.71 (m, 1H), 6.96 – 6.61 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.11 (dd,J=53.0, 7.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.68-3.57 (m, 10H), 3.30 (m, 4H), 2.86 -2.77 (m, 4H), 2.58 (d,J=16.2 Hz, 1H), 2.35 (s, 1H), 1.97 (d,J=59.9 Hz, 2H), 1.54 (d,J=22.7 Hz, 4H), 1.28 (d,J=37.7 Hz, 6H), 0.91 (s, 1H), 0.85 (s, 1H). MS (ESI)m/z: 1147.5 [M+H]<+>.
[1358] Ejemplo comparativo 103: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-16-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4,16-dioxo-7,10,13-trioxa-3-azahexadecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-039)
[1361]
[1363] CPD-039 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 77%). MS (ESI)m/z: 1191.5 [M+H]<+>.
[1364] Ejemplo comparativo 104: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-20-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4,20-dioxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-040)
[1367]
[1369] CPD-040 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 71%). MS (ESI) m/z: 1251.6 [M+H]<+>.
[1370] Ejemplo comparativo 105: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-19-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4,19-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-3-azanonadecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-041)
[1373]
[1375] CPD-041 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 78%). MS (ESI)m/z: 1235.6 [M+H]<+>.
[1376] Ejemplo comparativo 106: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)etoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-042)
[1379]
[1381] CPD-042 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1119.5 [M+H]<+>.
[1382] Ejemplo comparativo 107: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-22-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4,22-dioxo-7,10,13,16,19-pentaoxa-3-azadocosanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-043)
[1383]
[1385] CPD-043 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 1279.6 [M+H]<+>.
[1386] Ejemplo comparativo 108: (2S,4R)-1-((S)-2-(6-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-6-oxohexanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-044)
[1389]
[1391] CPD-044 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 76%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d,J=9.8 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (dd,J=14.1, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (t,J=8.9 Hz, 3H), 7.03 (t,J=9.2 Hz, 2H), 6.78 (t,J=19.4 Hz, 2H), 5.17 (d,J=7.9 Hz, 1H), 5.06 (dd,J=12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.00 (dd,J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.63 (dt,J=43.4, 13.8 Hz, 9H), 2.87 (dd,J=21.7, 9.7 Hz, 1H), 2.67 – 2.53 (m, 3H), 2.47 (t,J=6.3 Hz, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.93 – 1.75 (m, 3H), 1.34 – 1.15 (m, 2H). MS (ESI)m/z: 1087.5 [M+H]<+>.
[1392] Ejemplo comparativo 109: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-2-oxoetoxi)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-045)
[1395]
[1397] CPD-045 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (15 mg, rendimiento 79%). MS (ESI)m/z: 1075.5 [M+H]<+>.
[1398] Ejemplo comparativo 110: (2S,4R)-1-((S)-2-(4-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-046)
[1401]
[1403] CPD-046 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 1059.5 [M+H]<+>.
[1404] Ejemplo comparativo 111: (2S,4R)-1-((S)-2-(7-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-7-oxoheptanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-047)
[1407]
[1409] CPD-047 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (15 mg, rendimiento 78%). MS (ESI)m/z: 1101.5 [M+H]<+>.
[1410] Ejemplo comparativo 112: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(3-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)propanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-048)
[1413]
[1415] CPD-048 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 1103.5 [M+H]<+>.
[1416] Ejemplo comparativo 113: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)heptanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-049)
[1419]
[1421] CPD-049 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (15 mg, rendimiento 81%). MS (ESI)m/z: 930.4 [M+H]<+>.
[1422] Ejemplo comparativo 114: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)pentanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-050)
[1425]
[1427] CPD-050 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 902.4 [M+H]<+>.
[1428] Ejemplo comparativo 115: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-051)
[1429]
[1431] CPD-051 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d,J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.25 (d,J=8.7 Hz, 1H), 7.18 (d,J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd,J=24.2, 7.5 Hz, 4H), 6.24 (d,J=8.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.04 (d,J=8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.59 (m, 8H), 3.49 (t,J=10.0 Hz, 3H), 3.29 (s, 4H), 2.86 (d,J=13.9 Hz, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.94 (d,J=12.9 Hz, 4H), 1.35 (d,J=10.2 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H). MS (ESI)m/z: 874.3 [M+H]<+>.
[1432] Ejemplo comparativo 116: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)octanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-052)
[1435]
[1437] CPD-052 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 77%). MS (ESI)m/z: 944.4 [M+H]<+>.
[1438] Ejemplo comparativo 117: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-054)
[1441]
[1443] CPD-054 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 73%). MS (ESI)m/z: 1094.5 [M+H]<+>.
[1444] Ejemplo comparativo 118: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)glycilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-055)
[1447]
[1449] CPD-055 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 79%). MS (ESI)m/z: 860.3 [M+H]<+>.
[1450] Ejemplo comparativo 119: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)hexanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida(CPD-056)
[1451]
[1454] CPD-056 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.67 – 7.54 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.17 – 6.90 (m, 3H), 6.60 (d,J=42.5 Hz, 1H), 6.25 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.33 (d,J=4.8 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=12.8, 5.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.82 (d,J=11.5 Hz, 1H), 3.74 – 3.44 (m, 5H), 3.26 (dd,J=39.1, 19.2 Hz, 5H), 3.00 – 2.52 (m, 3H), 2.37 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.12 – 1.81 (m, 3H), 1.58 (dd,J=14.2, 7.0 Hz, 3H), 1.51 – 1.08 (m,8H), 0.84 (d,J=6.9 Hz, 1H). MS (ESI)m/z: 916.4 [M+H]<+>.
[1455] Ejemplo comparativo 120: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoilo) piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-057)
[1458]
[1461] CPD-057 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (d,J=68.8 Hz, 1H), 11.09 (s, 1H), 10.20 (d,J=59.5 Hz, 1H), 7.82 (d,J=9.0 Hz, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 1H), 7.46 (d,J=17.1 Hz, 1H), 7.41 (d,J=8.6 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 1H), 7.20 – 7.07 (m, 1H), 6.99 (dt,J=38.9, 17.1 Hz, 3H), 6.63 (d,J=20.8 Hz, 1H), 6.24 (d,J=7.8 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.32 (t,J=4.7 Hz, 1H), 5.06 (dd,J=12.9, 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.89 – 3.74 (m, 2H), 3.72 – 3.56 (m, 8H), 3.24 (dd,J=28.3, 24.5 Hz, 3H), 2.99 – 2.81 (m, 1H), 2.77 (d,J=4.8 Hz, 1H), 2.70 – 2.51 (m, 9H), 2.11 – 1.84 (m, 3H), 1.53 – 1.10 (m, 7H), 0.85 (t,J=6.6 Hz, 1H). MS (ESI)m/z: 1006.4 [M+H]<+>.
[1463] Ejemplo comparativo 121: (2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-14-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)-4,14-dioxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-058)
[1466]
[1469] CPD-058 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 1163.5 [M+H]<+>.
[1471] Ejemplo comparativo 122: N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-059)
[1474]
[1475] CPD-059 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (14 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 932.4 [M+H]<+>.
[1476] Ejemplo comparativo 123: N-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (CPD-060)
[1479]
[1481] CPD-060 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (d,J=8.8 Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (t,J=5.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (d,J=10.9 Hz, 1H), 7.61 (dt,J=13.9, 7.0 Hz, 2H), 7.45 – 7.35 (m, 1H), 7.26 – 7.12 (m, 3H), 7.05 (t,J=7.2 Hz, 2H), 6.95 (d,J=8.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.23 (d,J=6.3 Hz, 1H), 5.07 (dd,J=12.8, 5.5 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.14 – 3.93 (m, 4H), 3.72 (dd,J=17.8, 8.2 Hz, 3H), 3.42 – 3.36 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 2.95 – 2.80 (m, 1H), 2.65 – 2.53 (m, 2H), 2.04 (dd,J=31.3, 12.8 Hz, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.25 (d,J=10.1 Hz, 1H). MS (ESI)m/z: 800.3 [M+H]<+>.
[1482] Ejemplo comparativo 124: (2S,4R)-1-((S)-2-(8-(2-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)acetamida)octanamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-061)
[1485]
[1487] CPD-061 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (10 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1158.6 [M+H]<+>.
[1488] Ejemplo comparativo 125: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida(CPD-062)
[1491]
[1493] CPD-062 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (12 mg, rendimiento 72%). MS (ESI)m/z: 903.4 [M+H]<+>.
[1494] Ejemplo comparativo 126: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(4-(4-((5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)carbamoilo)-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenilo)piperazin-1-il)acetamida)acetamida)-3,3-dimetilbutanoilo)-4-hidroxi-N-(4-(4-metilotiazol-5-il)bencilo)pirrolidina-2-carboxamida (CPD-063)
[1495]
[1497] CPD-063 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (15 mg, rendimiento 76%). MS (ESI)m/z: 1073.5 [M+H]<+>.
[1498] Ejemplo comparativo 127: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-064)
[1501]
[1503] CPD-064 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (11 mg, rendimiento 77%). MS (ESI)m/z: 1035.4 [M+H]<+>.
[1504] Ejemplo comparativo 128: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(20-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-2-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (CPD-065)
[1507]
[1509] CPD-065 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar CPD-053 (13 mg, rendimiento 79%). MS (ESI)m/z: 1123.5 [M+H]<+>.
[1510] Ejemplo comparativo 129: 5-((2-(2-aminoetoxi)etilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 60)
[1511]
[1513] Una mezcla de 5-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (87 g, 524 mmol), 3-aminopiperidina-2,6-diona (85.7 g, 524 mmol) y NaOAC (85.9 g, 1050 mmol) en ácido acético (500 mL) se agitó a 130 °C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se concentró. El residuo resultante se vertió en agua con hielo, y se filtró. La torta de filtrado se lavó con agua (500 mL x 2), EtOH (500 mL x 2), MeOH (500 mL) y DCM (500 mL) para obtener un sólido el cual se secó al vacío para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (120 g, rendimiento: 83%) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z=277.1 [M+H]<+>.
[1514] Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (6.9 g, 25.0 mmol),terc-butilo(2-(2-aminoetoxi)etilo)carbamato (5.6 g, 27.5 mmol) y DIEA (9.7 g, 75 mmol) en NMP (75 mL) se agitó a 130 °C en un reactor de microondas por 50 min. Después de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en EtOAC(200 mL), y se lavó con agua (200 mL x 2) seguida de salmuera (200 mL). La fase orgánica se secó sobre anhidro Na<2>SO<4>, filtrado y concentrado para dar un producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo: EtOAc=2:1 a 1:2) para darterc-butilo(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi) etilo)carbamato (2.4 g, rendimiento: 21%) como un aceite amarillo. MS (ESI)m/z=361.1 [M+H]<+>.
[1515] A una solución deterc-butilo(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi) etilo)carbamato (2.4 g, 5.2 mmol) en DMC (10 mL) se añadió TFA (5 mL) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Después de la concentración, el residuo resultante se disolvió en agua (20 mL), se lavó con EtOAC(40 mL) y MTBE (40 mL). La fase acuosa se liofilizó para obtener sal TFA de 5-((2-(2-aminoetoxi)etilo)amino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1,3-diona (1.9 g, rendimiento: 77%) como un sólido amarillo.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.06 (s, 1H), 8.01 (s, 3H), 7.58 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (br, s, 1H), 7.02 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd,J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.04 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.64 (t,J=5.6 Hz, 4H), 3.40 (t,J=5.2 Hz, 2H), 3.01 (br, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 2.03 – 1.97 (m, 1H). MS (ESI)m/z=361.1 [M+H]<+>.
[1516] Ejemplo comparativo 130: 5-((2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 61)
[1519]
[1521] El Enlazador 61 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.4 g, rendimiento: 71%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.94 (br, 3H), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.58 (br, 8H), 3.36 (s, 2H), 2.97 – 2.92 (m, 2H), 2.91 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.50 (m, 2H), 2.01 – 1.99 (m, 1H). MS (ESI)m/z=405.1 [M+H]<+>.
[1522] Ejemplo comparativo 131: 5-((2-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi)etoxi)etilo) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 62)
[1525]
[1528] El Enlazador 62 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.19 g, rendimiento: 59%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.79 (br, 3H), 7.57 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (br, s, 1H), 7.00 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.61 – 3.55 (m, 12H), 3.36 (t,J=5.6 Hz, 2H), 2.99 – 2.94 (m, 2H), 2.88 – 2.84 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 2H) 2.01 – 1.98 (m, 1H). MS (ESI)m/z=449.1 [M+H]<+>.
[1529] Ejemplo comparativo 132: 5-((14-amino-3,6,9,12-tetraoxatetradecilo) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 63)
[1532]
[1534] El Enlazador 63 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.2 g, rendimiento: 73%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.79 (br,J=1.6 Hz, 3H), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (br, s, 1H), 7.01 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.61 – 3.56 (m, 16H), 3.36 (t,J=5.2 Hz, 2H), 2.99 – 2.95 (m, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H) 2.01 – 1.97 (m, 1H). MS (ESI)m/z=493.1 [M+H]<+>.
[1535] Ejemplo comparativo 133: 5-((17-amino-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecilo) amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 64)
[1538]
[1540] El Enlazador 64 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.73 g, rendimiento: 88%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.79 (s, 3H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.18 (br, s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (d,J=8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.61 – 3.54 (m, 20H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.61 – 2.54 (m, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H). MS (ESI)m/z=537.2 [M+H]<+>.
[1541] Ejemplo comparativo 134: (2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)glicina (Enlazador 65)
[1544]
[1546] El Enlazador 65 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.0 g, rendimiento: 84%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.80 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br, s, 1H), 6.98 (d,J=1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 1H). MS (ESI)m/z=332.0 [M+H]<+>.
[1547] Ejemplo comparativo 135: 3-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido propanóico (Enlazador 66)
[1550]
[1552] El Enlazador 66 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.24 g, rendimiento: 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.57 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.41 (t,J=6.8 Hz, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.52 (m, 4H), 2.02 – 1.97 (m, 1H). MS (ESI)m/z=346.0 [M+H]<+>.
[1553] Ejemplo comparativo 136: 4-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido butanóico (Enlazador 67)
[1556]
[1558] El Enlazador 67 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (0.52 g, rendimiento: 25%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.12 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (t,J=4.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.21 – 3.16 (m, 2H), 2.91 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.51 (m, 2H), 2.34 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.01 – 1.97 (m, 1H), 1.82 – 1.75 (m, 2H). MS (ESI)m/z=360.1 [M+H]<+>.
[1559] Ejemplo comparativo 137: 5-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido pentanóico (Enlazador 68)
[1562]
[1564] El Enlazador 68 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (0.66 g, rendimiento: 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.03 (br, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (t,J=5.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (dd,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.17 – 3.16 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.26 – 2.25 (m, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.60 – 1.59 (m, 4H). MS (ESI)m/z=374.1 [M+H]<+>.
[1565] Ejemplo comparativo 138: 6-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido hexanóico (Enlazador 69)
[1568]
[1570] El Enlazador 69 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.33 g, rendimiento: 66%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.98 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.08 (t,J=5.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.83 (dd,J=1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.22 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.61 – 1.51 (m, 4H), 1.41 – 1.33 (m, 2H). MS (ESI)m/z=388.1 [M+H]<+>.
[1571] Ejemplo comparativo 139: 7-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido heptanóico (Enlazador 70)
[1574]
[1576] El Enlazador 70 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.06 g, rendimiento: 39%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.94 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J=5.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.88 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.21 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.01 – 1.97 (m, 1H), 1.58 – 1.48 (m, 4H), 1.39 – 1.29 (m, 4H). MS (ESI)m/z=402.1 [M+H]<+>.
[1577] Ejemplo comparativo 140: 8-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)ácido °Ctanóico (Enlazador 71)
[1578]
[1580] El Enlazador 71 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.66 g, rendimiento: 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.95 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.55 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J=5.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.84 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.02 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.88 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.19 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.58 – 1.47 (m, 4H), 1.36 – 1.29 (m, 6H). MS (ESI)m/z=416.1 [M+H]<+>.
[1581] Ejemplo comparativo 141: 5-((2-aminoetilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 72)
[1584]
[1586] Enlazador 72 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.74 g, rendimiento: 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.08 (s, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.62 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.33 (t,J=5.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.07 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.50 – 3.49 (m, 2H), 3.03 (t,J=6.0 Hz, 2H), 2.95 – 2.86 (m, 1H), 2.63 – 2.57 (m, 2H), 2.05 – 2.02 (m, 1H). MS (ESI)m/z=317.1 [M+H]<+>.
[1587] Ejemplo comparativo 142: 5-((3-aminopropilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 73)
[1590]
[1592] El Enlazador 73 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.3 g, rendimiento: 57%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.07 (s, 1H), 7.85 (br, 3H), 7.59 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (t,J=5.2 Hz, 1H), 6.98 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.29 – 3.25 (m, 2H), 2.91 – 2.85 (m, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.87 – 1.81 (m, 2H). MS (ESI)m/z=331.1 [M+H]<+>.
[1593] Ejemplo comparativo 143: 5-((4-aminobutilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 74)
[1596]
[1598] El Enlazador 74 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (2.9 g, rendimiento: 85%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.08 (s, 1H), 7.97 (br, 3H), 7.58 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (br, s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d,J=8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.93-2.84 (m, 3H), 2.63 – 2.53 (m, 2H), 2.04 – 2.00 (m, 1H), 1.66 (s, 4H). MS (ESI)m/z=345.1 [M+H]<+>.
[1599] Ejemplo comparativo 144: 5-((5-aminopentilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 75)
[1602]
[1604] El Enlazador 75 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.8 g, rendimiento: 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.09 (s, 1H), 7.89 (br, 3H), 7.57 (d,J=6.8 Hz, 1H), 7.17 (br, s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d,J=6.0 Hz, 1H), 5.05 (d,J=7.2 Hz, 1H), 3.19-3.15 (m, 2H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.61-2.51 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.62-1.56 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 2H). MS (ESI)m/z=359.1 [M+H]<+>.
[1605] Ejemplo comparativo 145: 5-((6-aminohexil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 76)
[1606]
[1608] El Enlazador 76 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.8 g, rendimiento: 62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.71 (br, 3H), 7.57 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J=5.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.2 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.17 – 3.16 (m, 2H), 2.88 – 2.77 (m, 3H), 2.60 – 2.53 (m, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.51 (m, 4H), 1.37 – 1.36 (m, 4H). MS (ESI)m/z=373.1 [M+H]<+>.
[1609] Ejemplo comparativo 146: 5-((7-aminoheptilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 77)
[1612]
[1614] El Enlazador 77 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.3 g, rendimiento: 70%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.72 (br, 3H), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (t,J=5.6 Hz, 1H), 6.94 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (dd,J=2.4 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.18 – 3.14 (m, 2H), 2.92 – 2.76 (m, 3H), 2.60 – 2.51 (m, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.51 (m, 4H), 1.36 – 1.32 (m, 6H). MS (ESI)m/z=387.1 [M+H]<+>.
[1615] Ejemplo comparativo 147: 5-((8-aminooctilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (Enlazador 78)
[1618]
[1620] El Enlazador 78 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.6 g, rendimiento: 62%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.05 (s, 1H), 7.73 (br, 3H), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.14 (br, 1H), 6.94 (d,J=1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.15 (t,J=7.2 Hz, 2H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.80 – 2.75 (m, 2H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.02 – 1.98 (m, 1H), 1.59 – 1.51 (m, 4H), 1.37 – 1.30 (m, 8H). MS (ESI)m/z=401.1 [M+H]<+>.
[1621] Ejemplo comparativo 148: 3-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 79)
[1624]
[1626] El Enlazador 79 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.7 g, rendimiento: 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.19 (br, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.57 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (br, 1H), 7.01 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.66 (t,J=6.4 Hz, 2H), 3.59 (t,J=5.6 Hz, 2H), 3.35 (t,J=5.2 Hz, 2H), 2.93 – 2.84 (m, 1H), 2.62 – 2.56 (m, 2H), 2.52 – 2.47 (m, 2H), 2.03 – 1.99 (m, 1H). MS (ESI)m/z=390.1 [M+H]<+>.
[1627] Ejemplo comparativo 149: 3-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 80)
[1630]
[1632] El Enlazador 80 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (2.3 g, rendimiento: 78%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.06 (s, 1H), 7.57 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.02 (d,J=2.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.04 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.63 – 3.59 (m, 4H), 3.57 – 3.51 (m, 4H), 3.36 (t,J=5.6 Hz, 2H), 2.90 – 2.84 (m, 1H), 2.61 – 2.55 (m, 2H), 2.44 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.04 – 1.99 (m, 1H). MS (ESI)m/z=434.1 [M+H]<+>.
[1633] Ejemplo comparativo 150: 3-(2-(2-(2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)ácido propanóico (Enlazador 81)
[1636]
[1638] El Enlazador 81 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.2 g, rendimiento: 52%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.59 (d,J=11.2 Hz, 1H), 7.23 (t,J=6.8 Hz, 1H), 7.04 (d,J=1.6 Hz, 1H), 7.04 (dd,J=2.4 Hz, 11.2 Hz, 1H), 5.06 (dd,J=7.2 Hz, 16.8 Hz, 1H), 3.64 – 3.57 (m, 8H), 3.54 – 3.48 (m, 4H), 3.40 – 3.38 (m, 2H), 2.92 – 2.89 (m, 1H), 2.64 – 2.54 (m, 2H), 2.42 – 2.38 (m, 2H), 2.05 – 2.01 (m, 1H). MS (ESI)m/z=478.1 [M+H]<+>.
[1639] Ejemplo comparativo 151: 1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12-ácido tetraoxapentadecan-15-óico (Enlazador 82)
[1642]
[1644] El Enlazador 82 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.3 g, rendimiento: 55%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.17 (br, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.56 (d,J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (t,J=5.6 Hz, 1H), 7.01 (d,J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (dd,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 12.8 Hz, 1H), 3.61 – 3.48 (m, 18H), 2.92 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.43 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.03 – 1.98 (m, 1H). MS (ESI)m/z=522.1 [M+H]<+>.
[1645] Ejemplo comparativo 152: 1-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12,15-ácido pentaoxaoctadecan-18-óico (Enlazador 83)
[1648]
[1650] El Enlazador 83 fue sintetizado siguiendo el mismo procedimiento que el Enlazador 60 como se describe en el Ejemplo 60 (1.0 g, rendimiento: 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.17 (br, s, 1H), 11.07 (s, 1H), 7.56 (d,J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (t,J=5.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.90 (dd,J=1.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 5.03 (dd,J=5.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 3.60 – 3.48 (m, 22H), 2.89 – 2.83 (m, 1H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.43 (t,J=6.4 Hz, 2H), 2.01 – 1.98 (m, 1H). MS (ESI)m/z=566.1 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 153:N-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)octilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-102)
[1651]
[1653] TR-102 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (12 mg, rendimiento 65%). MS (ESI) m/z: 884.7 [M+H]<+>.
[1654] Ejemplo comparativo 154:N-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)pentilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-103)
[1657]
[1659] TR-103 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (11 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 842.7 [M+H]<+>.
[1660] Ejemplo comparativo 155:N-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-104)
[1663]
[1665] TR-104 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (12 mg, rendimiento 60%). MS (ESI)m/z: 1020.9 [M+H]<+>.
[1666] Ejemplo comparativo 156:N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-105)
[1669]
[1671] TR-105 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (11 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 888.8 [M+H]<+>.
[1672] Ejemplo comparativo 157:N-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-106)
[1673]
[1675] TR-106 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (10 mg, rendimiento 55%). MS (ESI)m/z: 844.6 [M+H]<+>.
[1676] Ejemplo comparativo 158:N-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)butilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-107)
[1679]
[1681] TR-107 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (11.5 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 828.6 [M+H]<+>.
[1682] Ejemplo comparativo 159:N-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-108)
[1685]
[1687] TR-108 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (13 mg, rendimiento 64%). MS (ESI)m/z: 976.8 [M+H]<+>.
[1688] Ejemplo comparativo 160:N-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)propilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-109)
[1691]
[1692] TR-109 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (12 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 814.6 [M+H]<+>.
[1693] Ejemplo comparativo 161:N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)heptilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-110)
[1696]
[1698] TR-110 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (10 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 870.7 [M+H]<+>.
[1699] Ejemplo comparativo 162:N-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)hexil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-111)
[1702]
[1704] TR-111 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (8.6 mg, rendimiento 60%). MS (ESI)m/z: 856.7 [M+H]<+>.
[1705] Ejemplo comparativo 163: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-113)
[1708]
[1710] TR-113 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (7.7 mg, rendimiento 59%). MS (ESI)m/z: 859.8 [M+H]<+>.
[1711] Ejemplo comparativo 164: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-114)
[1714]
[1716] TR-114 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.6 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 903.9 [M+H]<+>.
[1717] Ejemplo comparativo 165: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-5-oxopentilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-115)
[1720]
[1722] TR-115 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.1 mg, rendimiento 66%). MS (ESI)m/z: 799.8 [M+H]<+>.
[1723] Ejemplo comparativo 166: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((18-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-18-oxo-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-116)
[1726]
[1728] TR-116 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.6 mg, rendimiento 64%). MS (ESI)m/z: 991.6 [M+H]<+>.
[1729] Ejemplo comparativo 167: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((7-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-7-oxoheptilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-117)
[1732]
[1734] TR-117 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.8 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 827.6 [M+H]<+>.
[1735] Ejemplo comparativo 168: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((8-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-8-oxooctilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-118)
[1738]
[1740] TR-118 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.8 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 841.6 [M+H]<+>.
[1741] Ejemplo comparativo 169: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-119)
[1744]
[1746] TR-119 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.9 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 815.5 [M+H]<+>.
[1747] Ejemplo comparativo 170: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((15-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-15-oxo-3,6,9,12-tetraoxapentadecilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-120)
[1750]
[1752] TR-120 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (8.9 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 947.6 [M+H]<+>.
[1753] Ejemplo comparativo 171: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-121)
[1756]
[1758] TR-121 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (10.2 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 1542.5 [M+H]<+>.
[1759] Ejemplo comparativo 172: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((6-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-6-oxohexil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-122)
[1762]
[1764] TR-122 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (10.6 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 813.9 [M+H]<+>.
[1765] Ejemplo comparativo 173: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-123)
[1768]
[1770] TR-123 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (10.6 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 1514.8 [M+H]<+>.
[1771] Ejemplo comparativo 174:N-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)butilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-124)
[1774]
[1776] TR-124 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.3 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 828.5 [M+H]<+>.
[1777] Ejemplo comparativo 175:N-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxatetradecilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-125)
[1780]
[1782] TR-125 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.6 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 976.8 [M+H]<+>.
[1783] Ejemplo comparativo 176:N-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)heptilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-126)
[1786]
[1788] TR-126 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.9 mg, rendimiento 63%). MS (ESI)m/z: 870.7 [M+H]<+>.
[1789] Ejemplo comparativo 177:N-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)propilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-127)
[1792]
[1794] TR-127 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.3 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 814.6 [M+H]<+>.
[1795] Ejemplo comparativo 178:N-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)hexil)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-128)
[1798]
[1800] TR-128 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.7 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 856.7 [M+H]<+>.
[1801] Ejemplo comparativo 179:N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-129)
[1804]
[1805] TR-129 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.7 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 932.6 [M+H]<+>.
[1806] Ejemplo comparativo 180:N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-130)
[1809]
[1811] TR-130 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (9.3 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 800.6 [M+H]<+>.
[1812] Ejemplo comparativo 181:N-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)pentilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-131)
[1815]
[1817] TR-131 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (10.5 mg, rendimiento 65%). MS (ESI)m/z: 842.6 [M+H]<+>.
[1818] Ejemplo comparativo 182:N-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadecilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-132)
[1821]
[1823] TR-132 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (7.5 mg, rendimiento 55%). MS (ESI)m/z: 1020.9 [M+H]<+>.
[1824] Ejemplo comparativo 183:N-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)octilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-133)
[1827]
[1829] TR-133 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (8.6 mg, rendimiento 55%). MS (ESI)m/z: 884.7 [M+H]<+>.
[1830] Ejemplo comparativo 184:N-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-134)
[1833]
[1834] TR-134 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (8.8 mg, rendimiento 59%). MS (ESI)m/z: 888.7 [M+H]<+>.
[1835] Ejemplo comparativo 185:N-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etilo)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida (TR-135)
[1838]
[1840] TR-135 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-059 (8.1 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 844.7 [M+H]<+>.
[1841] Ejemplo comparativo 186:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)octanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-136)
[1844]
[1846] TR-136 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (11 mg, rendimiento 59%). MS (ESI)m/z: 944.4 [M+H]<+>.
[1847] Ejemplo comparativo 187:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadecan-18-oilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-137)
[1850]
[1852] TR-137 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 64%). MS (ESI)m/z: 1094.5 [M+H]<+>.
[1853] Ejemplo comparativo 188:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)hexanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-138)
[1856]
[1858] TR-138 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 55%). MS (ESI)m/z: 916.4 [M+H]<+>.
[1859] Ejemplo comparativo 189:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)heptanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-139
[1860]
[1862] TR-139 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (16 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 930.4 [M+H]<+>.
[1863] Ejemplo comparativo 190:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(1-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-3,6,9,12-tetraoxapentadecan-15-oilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-140)
[1866]
[1868] TR-140 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 1050.4 [M+H]<+>.
[1869] Ejemplo comparativo 191:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-141)
[1872]
[1874] TR-141 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (15 mg, rendimiento 65%). MS (ESI)m/z: 962.4 [M+H]<+>.
[1875] Ejemplo comparativo 192:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)pentanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-142)
[1878]
[1880] TR-142 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 902.4 [M+H]<+>.
[1881] Ejemplo comparativo 193:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)octanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-143)
[1882]
[1884] TR-143 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (16 mg, rendimiento 67%). MS (ESI)m/z: 918.4 [M+H]<+>.
[1885] Ejemplo comparativo 194:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)glycilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-144)
[1888]
[1890] TR-144 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 61%). MS (ESI)m/z: 860.3 [M+H]<+>.
[1891] Ejemplo comparativo 195:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-145)
[1894]
[1896] TR-145 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (15 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 874.3 [M+H]<+>.
[1897] Ejemplo comparativo 196:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(3-(2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etoxi)propanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-146)
[1900]
[1902] TR-146 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (16 mg, rendimiento 65%). MS (ESI)m/z: 1006.4 [M+H]<+>.
[1903] Ejemplo comparativo 197:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)hexil)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-147)
[1904]
[1906] TR-147 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 959.4 [M+H]<+>.
[1907] Ejemplo comparativo 198:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)octilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-148)
[1910]
[1912] TR-148 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (16 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 987.5 [M+H]<+>.
[1913] Ejemplo comparativo 199:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)pentilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-149)
[1916]
[1918] TR-149 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 52%). MS (ESI)m/z: 945.4 [M+H]<+>.
[1919] Ejemplo comparativo 200:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-150)
[1922]
[1924] TR-150 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 58%). MS (ESI)m/z: 1079.5 [M+H]<+>.
[1925] Ejemplo comparativo 201: N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-151)
[1928]
[1930] TR-151 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 53%). MS (ESI)m/z: 947.4 [M+H]<+>.
[1931] Ejemplo comparativo 202:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)propilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-152)
[1934]
[1936] TR-152 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 57%). MS (ESI)m/z: 917.4 [M+H]<+>.
[1937] Ejemplo comparativo 203:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)etoxi)etoxi)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-153)
[1940]
[1942] TR-153 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 53%). MS (ESI)m/z: 991.4 [M+H]<+>.
[1943] Ejemplo comparativo 204:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)heptilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-154)
[1946]
[1947] TR-154 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (15 mg, rendimiento 57%). MS (ESI)m/z: 973.4 [M+H]<+>.
[1948] Ejemplo comparativo 205:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)amino)butilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-155)
[1951]
[1953] TR-155 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 931.4 [M+H]<+>.
[1954] Ejemplo comparativo 206:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)butilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-156)
[1957]
[1959] TR-156 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 53%). MS (ESI)m/z: 931.4 [M+H]<+>.
[1960] Ejemplo comparativo 207:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((7-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)heptilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-157)
[1963]
[1965] TR-157 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 62%). MS (ESI)m/z: 973.4 [M+H]<+>.
[1966] Ejemplo comparativo 208:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)octanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-158)
[1967]
[1969] TR-158 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 944.4 [M+H]<+>.
[1970] Ejemplo comparativo 209:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((8-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)octilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-159)
[1973]
[1975] TR-159 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 58%). MS (ESI)m/z: 987.5 [M+H]<+>.
[1976] Ejemplo comparativo 210:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(17-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-2-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecilo)piperazin -1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-160)
[1979]
[1981] TR-160 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 987.5 [M+H]<+>.
[1982] Ejemplo comparativo 211:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-161)
[1985]
[1987] TR-161 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 58%). MS (ESI)m/z: 947.4 [M+H]<+>.
[1988] Ejemplo comparativo 212:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etoxi)etoxi)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-162)
[1989]
[1991] TR-162 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (11 mg, rendimiento 52%). MS (ESI)m/z: 9881.4 [M+H]<+>.
[1992] Ejemplo comparativo 213:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-163)
[1995]
[1997] TR-163 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (15 mg, rendimiento 58%). MS (ESI)m/z: 1035.4 [M+H]<+>.
[1998] Ejemplo comparativo 214:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((5-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)pentilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-164)
[2001]
[2003] TR-164 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (13 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 945.4 [M+H]<+>.
[2004] Ejemplo comparativo 215:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-165)
[2007]
[2009] TR-165 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (12 mg, rendimiento 53%). MS (ESI)m/z: 903.4 [M+H]<+>.
[2010] Ejemplo comparativo 216:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(20-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-2-oxo-6,9,12,15,18-pentaoxa-3-azaicosilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-166)
[2011]
[2013] TR-166 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 1223.5 [M+H]<+>.
[2014] Ejemplo comparativo 217:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)propilo)amino)-2-oxoetilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-167)
[2017]
[2019] TR-167 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 55%). MS (ESI)m/z: 917.4 [M+H]<+>.
[2020] Ejemplo comparativo 218: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-oxobutilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-168)
[2023]
[2025] TR-168 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (16 mg, rendimiento 58%). MS (ESI)m/z: 785.3 [M+H]<+>.
[2026] Ejemplo comparativo 219:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)butanoilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-169)
[2029]
[2031] TR-169 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (14 mg, rendimiento 56%). MS (ESI)m/z: 888.4 [M+H]<+>.
[2032] Ejemplo comparativo 220: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-170)
[2033]
[2035] Una mezcla de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridina -2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (30 mg, 0.06 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5- fluoroisoindolina-1,3-diona (15.8 mg, 0.06 mmol), DIEA (0.037 mL, 0.23 mmol) y NMP (0.5 mL) fue calentada a 120 °C bajo microondas por 1.5 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (8.6 mg, 32% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 700.3 [M+H]<+>.
[2036] Ejemplo comparativo 221: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-171)
[2039]
[2041] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-(3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)carbamato
[2044]
[2046] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il) piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0.11 mmol) en DMAC(5 mL) se añadió Na<2>CO<3>(24 mg, 0.22 mmol) yterc-butilo(3-bromopropilo)carbamato (39 mg, 0.16 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C por 8 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H<2>O (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAC (10 mL × 3), las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (43 mg, 65% rendimiento) como un sólido marrón pálido. MS (ESI) m/z: 601.3 [M+H]<+>.
[2047] Paso 2. Síntesis de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-clorhidrato de amina
[2050]
[2053] A una solución de terc-butilo(R)-(3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)carbamato (40 mg, 0.07 mmol) en metanol (2 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 2 mL) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla se concentró para obtener el producto en bruto (35 mg, 98% rendimiento) como un sólido marrón pálido el cual fue usado directamente en el siguiente Paso. MS (ESI) m/z: 501.3 [M+H]<+>.
[2054] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-171)
[2057]
[2059] Una mezcla de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propan-1-clorhidrato de amina (35 mg, 0.07 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (15.8 mg, 0.06 mmol), DIEA (0.037 mL, 0.23 mmol) y NMP (0.5 mL) fue calentada a 120 °C bajo microondas por 1 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (11.2 mg, 22% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 757.3 [M+H]<+>.
[2060] Ejemplo comparativo 222: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)isoindolina-1,3-diona (TR-172)
[2063]
[2066] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il) isoindolina-1,3-diona
[2069]
[2071] Una mezcla de 5-bromo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 0.30 mmol), prop-2-in-1-ol (25 mg, 0.45 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(22 mg, 0.03 mmol), CuI (5.7 mg, 0.03 mmol) y DIPEA (77 mg, 0.60 mmol) en THF (10 mL) se agitó a reflujo por 8 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (68 mg, 72% rendimiento) como un sólido marrón pálido. MS (ESI) m/z: 313.3 [M+H]<+>.
[2072] Paso 2. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-hidroxipropilo)isoindolina-1,3-diona
[2075]
[2077] Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)isoindolina -1,3-diona (68 mg, 0.22 mmol) y Pd/C(10 mg) en metanol (5 mL) se agitó bajo H2O (1 atm, globo) a temperatura ambiente por 5 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (55 mg, 81% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 317.1 [M+H]<+>.
[2078] Paso 3. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato
[2081]
[2083] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-hidroxipropilo)isoindolina-1,3-diona (55 mg, 0.17 mmol) y TEA (35 mg, 0.34 mmol) en DMC (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (39 mg, 0.20 mmol) a temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (42 mg, 52% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 471.1 [M+H]<+>.
[2084] Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo) isoindolina-1,3-diona
[2087]
[2089] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin- 1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (21 mg, 36% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 742.3 [M+H]<+>.
[2090] Ejemplo comparativo 223: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)isoindolina-1,3-diona (TR-173)
[2093]
[2095] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)isoindolina -1,3-diona
[2098]
[2100] Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-hidroxiisoindolina-1,3-diona (1 g, 3.65 mmol), 2-bromoetan-1-ol (452 mg, 3.65 mmol), NaHCO<3>(613 mg, 7.30 mmol) y KI (605 mg, 3.65 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 100 °C por 16h. La mezcla se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (340 mg, 29% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 319.1 [M+H]<+>.
[2101] Paso 3. Síntesis de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi) etilo-4-metilbencenosulfonato
[2104]
[2105] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0.63 mmol) y TEA (1.26 g, 1.26 mmol) en DMC (15 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (143 mg, 0.76 mmol) a temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (172 mg, 58% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 473.1 [M+H]<+>.
[2106] Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi) isoindolina-1,3-diona
[2109]
[2112] Una mezcla de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)oxi)etilo 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (16 mg, 42% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 744.3 [M+H]<+>.
[2113] Ejemplo comparativo 224: Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-174)
[2116]
[2118] TR-174 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-175. MS (ESI) m/z: 714.3 [M+H]<+>. Ejemplo 225: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-175)
[2121]
[2123] Paso 1. Síntesis deterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato
[2126]
[2128] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (200 mg, 724.6 umol) en DMSO (3 mL) se añadió KF (126 mg, 2.17 mmol) yterc-butilo3-aminoazetidina-1-carboxilato (373.9 mg, 2.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C por 1 h. Después de consumida totalmente la imida, la reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseadoterc-butil 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato (80 mg, 26% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z:429.2 [M+H]+.
[2129] Paso 2. Síntesis de 5-(azetidin-3-ilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona
[2132]
[2134] A una solución deterc-butil 3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato (80 mg, 186.9 umol) en DCM (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 5 h. Después de consumido totalmente el material de partida, la reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de fase inversa para producir el producto deseado 5-(azetidin-3-ilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona (56 mg, 91% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 329.2 [M+H]+.
[2135] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolino-1,3-diona
[2138]
[2140] A una solución de 5-(azetidin-3-ilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolino-1,3-diona (50 mg, 152.4 umol) en DMSO (3 mL) se añadieron KF (26.5 mg, 457.3 umol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (57.4 mg, 152.4 umol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C por 1 h. Después de que la imida se consumió por completo, la reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para proporcionar el producto deseado 2-(2, 6-dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolina-1,3-diona (10 mg, 10 % rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 686.3 [M+H]<+>.
[2141] Ejemplo comparativo 226: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-176)
[2144]
[2146] TR-176 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-177. MS (ESI) m/z: 787.3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 227: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-177)
[2147]
[2149] Paso 1. Síntesis de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il 4-metilbencenosulfonato
[2152]
[2154] A una solución deterc-butilo(2-(2-(2-hidroxietoxi) etoxi)etilo)carbamato (200 mg, 803.2 umol) en DMC (5 mL) se añadió DMAP (9.7 mg, 80.3 umol), DIPEA (311 mg, 2.4 mmol) y TsCl (183.7 mg, 963.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 15 hr. La reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11-trioxa-5-azatridecan-13-il 4-metilbencenosulfonato (230 mg, 71.2% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 404.2 [M+H]<+>.
[2155] Paso 2. Síntesis deterc-butilo(S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etilo)carbamato
[2158]
[2160] A una solución de (S)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 112.8 umol) en CH<3>CN (5 mL) se añadió K2CO3 (46.7 mg, 338.6 umol) y NaI (1.5 mg, 11.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C por 15 hr. La reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseadoterc-butilo(S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etilo)carbamato (30 mg, 39.6% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 675.4 [M+H]<+>.
[2161] Paso 3. Síntesis de (S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etan-1-amina
[2162]
[2164] A una solución deterc-butilo(S)-(2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etilo)carbamato (20 mg, 29.6 umol) en DMC (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 5 hr. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etan-1-amina (15 mg, 88% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 575.3 [M+H]<+>. Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-177)
[2167]
[2169] A una solución deterc-butilo(S)-2-(2-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi)etan-1-amina (20 mg, 34.9 umol) en NMP (1 mL) se añadió 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (28.9 mg, 104.7 umol) y DIPEA (13 mg, 104.7 umol). La reacción bajo microondas se agitó a 120 °C por 50 min. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(2-(2-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)etoxi) etilo)amino)isoindolina-1,3-diona(10 mg, 34.6% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 831.4 [M+H]<+>.
[2170] Ejemplo comparativo 228: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-178)
[2173]
[2175] TR-178 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-175. MS (ESI)m/z: 728.3 [M+H]<+>. Ejemplo 229: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-179)
[2178]
[2180] TR-179 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-175. MS (ESI)m/z: 700.3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 230: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-180)
[2181]
[2183] TR-180 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-175. MS (ESI)m/z: 742.3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 231: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-181)
[2186]
[2188] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)carbamato
[2191]
[2193] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (200 mg, 0.42 mmol) en DMAC(5 mL) se añadió Na<2>CO<3>(133.56 mg, 1.26 mmol), NaI (126 mg, 0.84 mmol) yterc-butilo(2-bromoetilo)carbamato (186 mg, 0.83 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C por 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió H<2>O (20 mL). La mezcla se extrajo con EtOAC(10 mL*3), las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (225mg, 91% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 587.9 [M+H]<+>.
[2194] Paso 2. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-amina
[2197]
[2200] A una solución de terc-butilo(R)-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)carbamato (225 mg, 0.38 mmol) en metanol (5 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 4 mL) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 12 h. La mezcla se concentró para obtener el producto en bruto (220 mg, 99% rendimiento) como un sólido blanco el cual fue usado directamente en el siguiente Paso. MS (ESI) m/z: 487.7 [M+H]<+>.
[2201] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino) isoindolina-1,3-diona (TR-181)
[2204]
[2206] Una mezcla de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etan-1-amina (30 mg, 0.06 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (15.8 mg, 0.06 mmol), DIEA (0.037 mL, 0.23 mmol) y NMP (0.3 mL) fue calentada a 120 °C bajo microondas por 2 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (6.5 mg, 15% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 743.8 [M+H]<+>.
[2207] Ejemplo comparativo 232: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-182)
[2210]
[2212] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-4-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato
[2215]
[2217] La mezcla de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0.050 g, 112.73 umol),terc-butilo4-oxopiperidina-1-carboxilato (44.92 mg, 225.47 umol) y AcOH (una gota) en DCE (3 mL) se agitó por 1 h. Después se añadió NaBH<3>CN (22.62 mg, 338.20 umol) y se agitó por otras 16 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto, el cual se purificó mediante Prep-TLC(MeOH/DCM=5/100) para dar el producto deseado (8 mg, 11% rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 627.8 [M+H]<+>.
[2218] Paso 2. Síntesis de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[2221]
[2223] A una solución deterc-butilo(R)-4-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidina-1-carboxilato (8 mg, 12.76 umol) en DCM(5 mL) se añadió TFA (14.55 mg, 127.64 umol), después la reacción se agitó por 2 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto (6.72 mg, 99% rendimiento) el cual se usó para el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI) m/z: 527.6 [M+H]<+>.
[2224] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-182)
[2227]
[2229] La mezcla de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(4-(piperidin-4-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (6.72 mg, 11.39 umol), 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (3.15 mg, 11.39 umol) y DIEA (2.94 mg, 22.79 umol) en NMP (0.5 mL) se calentó a 120 °C por 0.5 h bajo microondas. La mezcla se purificó mediante Prep-TLC(DCM/MeOH=100/5) para dar el producto deseado (1.8 mg, 20% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 783.8 [M+H]<+>.
[2230] Ejemplo comparativo 233: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-183)
[2233]
[2235] Paso 1. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato
[2238]
[2240] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)isoindolina- 1,3-diona (50 mg, 0.16 mmol) y TEA (32 mg, 0.32 mmol) en DMC (3 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (36 mg, 0.19 mmol) a temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (43 mg, 58% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 467.1 [M+H]<+>.
[2241] Paso 2. Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)isoindolina-1,3-diona
[2244]
[2246] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b] piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (18 mg, 28% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 738.3 [M+H]<+>.
[2247] Ejemplo comparativo 234: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-184)
[2250]
[2252] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato
[2255]
[2257] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 112.73 umol) yterc-butilo3-oxoazetidina-1-carboxilato (38.60 mg, 225.47 umol) en MeOH (1 mL), AcOH (1 mL) y DCE (2 mL) se añadió NaBH<3>CN (14.20 mg, 225.47 umol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 48 h, se concentró y purificó mediante cromatografía de gel de sílice (DCM/MeOH=30/1) para dar el producto deseado (40 mg, 74% rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z: 599.6 [M+H]<+>.
[2258] Paso 2. Síntesis de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[2261]
[2263] A una solución deterc-butilo(R)-3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato (60 mg, 100.22 umol) en DMC (2 mL) se añadió TFA (228.53 mg, 2.00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, y después se concentró. El residuo se disolvió en DMC (10 mL), se lavó con Na<2>CO<3>(ac), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se concentró para dar el producto deseado (50 mg, 99% rendimiento) como una resina amarilla. MS (ESI) m/z: 499.5 [M+H]<+>.
[2264] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-184)
[2267]
[2269] A una solución de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 100.28 umol) y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (27.70 mg, 100.28 umol) en DMSO (2 mL) se añadió DIEA (38.81 mg, 300.84 umol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó por 5 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto deseado (60 mg, 79% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 755.7 [M+H]<+>.
[2270] Ejemplo comparativo 235: 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-185)
[2273]
[2275] Paso 1. Síntesis de 3-(6-(3-hidroxipropilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2278]
[2280] Una mezcla de 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona (100 mg, 0.34 mmol) y Pd/C(20 mg) en metanol (5 mL) se agitó bajo H<2>O (1 atm, globo) a temperatura ambiente por 3h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (86 mg, 86% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 303.1 [M+H]<+>.
[2281] Paso 2. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato
[2284]
[2286] A una solución de 3-(6-(3-hidroxipropilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0.26 mmol) y TEA (52 mg, 0.52 mmol) en DMC (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (59 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (61 mg, 51% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 457.1 [M+H]<+>. Paso 3. Síntesis de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2289]
[2291] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (23 mg, 36% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 728.3 [M+H]<+>.
[2292] Ejemplo comparativo 236: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-186)
[2293]
[2295] Paso 1. Síntesis de 3-(5-(3-hidroxipropilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2298]
[2300] Una mezcla de 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.34 mmol) y Pd/C(20 mg) en metanol (5 mL) se agitó bajo H<2>O (1 atm, globo) a temperatura ambiente por 3h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (78 mg, 78% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 303.1 [M+H]<+>.
[2301] Paso 2. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato
[2304]
[2306] A una solución de 3-(5-(3-hidroxipropilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 0.26mmol) y TEA (52 mg, 0.52 mmol) en DMC (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (59 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (67 mg, 54% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 457.1 [M+H]<+>. Paso 3. Síntesis de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2309]
[2311] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)propilo 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (26 mg, 38% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 728.3 [M+H]<+>.
[2312] Ejemplo comparativo 237: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-187)
[2315]
[2317] Paso 1. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato
[2318]
[2320] A una solución de 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (75 mg, 0.26 mmol) y TEA (52 mg, 0.52 mmol) en DMC (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (59 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (54 mg, 46% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 453.1 [M+H]<+>.
[2321] Paso 2. Síntesis de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2324]
[2326] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (29 mg, 39% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 724.3 [M+H]<+>.
[2327] Ejemplo comparativo 238: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-188)
[2330]
[2332] Paso 1. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)prop-2 -in-1-il 4-metilbencenosulfonato
[2335]
[2337] A una solución de 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (75 mg, 0.26 mmol) y TEA (52 mg, 0.52 mmol) en DMC (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (59 mg, 0.31 mmol) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (58 mg, 47% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 453.1 [M+H]<+>.
[2338] Paso 2. Síntesis de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-188)
[2341]
[2343] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato (40 mg, 0.08 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (37 mg, 0.08 mmol), K<2>CO<3>(22 mg, 0.16 mmol) y NaI (1.5 mg, 0.01 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (21 mg, 36% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 724.3 [M+H]<+>.
[2344] Ejemplo comparativo 239: 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-189)
[2347]
[2349] Paso 1. Síntesis de (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)glicina
[2352]
[2354] A una mezcla de 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 501.43 umol) y ácido oxaldehídico (55.69 mg, 752.14 umol) en MeOH (5 mL) y THF (1 mL) se añadió Pd/C(10%, 10 mg) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 45 °C bajo H<2>O por 16 h y monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto en bruto el cual se suspendió (EtOAc/MeOH=5/1, 5mL), y filtró para dar el producto deseado (150 mg, 94% rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z: 318.3 [M+H]<+>.
[2355] Paso 2. Síntesis de 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-189)
[2358]
[2360] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (4.4 mg, 9.92 umol) y (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)glicina (3.15 mg, 9.92 umol) en DMSO (2 mL) se añadió HATU (4.52 mg, 11.90 umol) y DIEA (2.56 mg, 19.84 umol) a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, luego se enfrió con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaCl acuoso (10 mL*2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, concentraron y purificaron mediante Prep-TLC(DCM/MeOH=10/1) para dar el producto deseado (6 mg, 81% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 743.8 [M+H]<+>.
[2361] Ejemplo comparativo 240: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-190)
[2364]
[2366] Paso 1. Síntesis de (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)glicina
[2367]
[2370] A una solución de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 501.43 umol) y ácido oxaldehídico (55.69 mg, 752.14 umol) en MeOH (5 mL) y THF (1 mL) se añadió Pd/C(6.09 mg, 50.14 umol) a rt. La mezcla resultante se agitó a 45 °C bajo H<2>O por 16 h y monitoreó mediante LCMS. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto en bruto el cual se suspendió (EtOAc/MeOH=5/1, 5mL), para obtener el producto deseado (130 mg, 81.712% rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI) m/z: 318.3 [M+H]<+>.
[2372] Paso 2. Síntesis de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-190)
[2375]
[2378] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (4.4 mg, 9.92 umol) y (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)glicina (3.15 mg, 9.92 umol) en DMSO (2 mL) se añadió HATU (4.52 mg, 11.90 umol) y DIEA (2.56 mg, 19.84 umol) a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, luego se enfrió con H<2>O (10 mL) y se extrajo con DCM (10 mL*3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaCl acuoso (10 mL*2), se secaron sobre Na<2>SO<4>, concentraron y purificaron mediante Prep-TLC(DCM/MeOH=10/1) para dar el producto deseado (5.8 mg, 79% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 743.9 [M+H]<+>.
[2380] Ejemplo comparativo 241: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191)
[2383]
[2386] Paso 1. Síntesis de (R)-3-(6-(4-(2,2-dimetoxietilo)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[2389]
[2392] A una suspensión de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 450.94 umol) en CH<3>CN (5 mL) se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxi-etano (114.32 mg, 676.41 umol) y K<2>CO<3>(124.46 mg, 901.88 umol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla resultante se calentó a 75 °C y se agitó por 16 h. Luego se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=20/1-10/1) para dar el producto deseado (200 mg, 83% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 532.7 [M+H]<+>.
[2393] Paso 2. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldehído
[2396]
[2399] A una solución de (R)-3-(6-(4-(2,2-dimetoxietilo)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (250 mg, 470.26 umol) en dioxano (6 mL) se añadió HCl conc. (3 mL) a RT. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó por 16 h. Luego se concentró para dar el producto en bruto (220 mg, 96% rendimiento) como un sólido amarillo el cual fue usado directamente en el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI) m/z: 504.5 [M+18+H]<+>.
[2400] Paso 3. Síntesis de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-191)
[2403]
[2405] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)acetaldehído (48 mg, 98.86 umol) y 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (38.44 mg, 148.28 umol) en MeOH (1 mL), DCE (2 mL) y AcOH (1 mL) se añadió NaBH<3>CN (12.46 mg, 197.71 umol) a RT. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, después se purificó mediante prep-HPLC para dar 10 mg del producto en bruto el cual fue adicionalmente purificado mediante prep-TLC (DCM/MeOH=10/1) para obtener el producto deseado (1.4 mg, 2% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 729.7 [M+H]<+>.
[2406] Ejemplo comparativo 242: Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-192)
[2409]
[2411] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato
[2414]
[2416] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 132.6 umol) en DMSO (3 mL) se añadió KF (23 mg, 397.8 umol) yterc-butiloazetidin-3-il-carbamato (68.2 mg, 397.8 umol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C por 1 hr. Después de que la imida se consumió por completo, la reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseadoterc-butilo(R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato (21 mg, 30% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 530.3 [M+H]<+>.
[2417] Paso 2. Síntesis de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-amina
[2420]
[2422] A una solución deterc-butilo(R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato (100 mg, 188.9 umol) en DMC (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 5 hr. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-amina (73 mg, 91% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 430.2 [M+H]<+>.
[2423] Paso 3. Síntesis deterc-butilo(R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)carbamato
[2426]
[2428] A una solución de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-amina (100 mg, 232.9 umol) en DMAC(2 mL) se añadió Na<2>CO<3>(74 mg, 698.8 umol), NaI (34.7 mg, 232.9 umol) yterc-butilo(2-bromoetilo)carbamato (155 mg, 698.8 umol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C por 15 hr. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseadoterc-butilo(R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)carbamato (39 mg, 30% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 573.3 [M+H]<+>.
[2429] Paso 4. Síntesis de (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina
[2432]
[2434] A una solución deterc-butilo(R)-(2-((1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)carbamato (39 mg, 69.6 umol) en DMC (2 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 25 °C por 5 hr. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina (25 mg, 76% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 473.2 [M+H]<+>.
[2435] Paso 5. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-192)
[2438]
[2439] A una solución de (R)-N1-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etano-1,2-diamina (20 mg, 42.3 umol) en DMSO (3 mL) se añadió KF (7.4 mg, 127.1 umol) y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (35 mg,127.1 umol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C por 1 hr. Después de que la amina primaria se consumió por completo, la reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)amino) isoindolina-1,3-diona (9.2 mg, 30% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 729.3 [M+H]<+>.
[2440] Ejemplo comparativo 243: Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((2-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-193)
[2443]
[2445] TR-193 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-175. MS (ESI)m/z: 714.3 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 244: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilo)isoindolina-1,3-diona (TR-194)
[2448]
[2450] Paso 1. Síntesis de (E)-3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)ácido acrilóico
[2453]
[2455] Una mezcla de 5-bromo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0.60 mmol), ácido acrilóico (65 mg, 0.90 mmol), Pd(PPh<3>)<4>(69 mg, 0.06 mmol) y TEA (182 mg, 1.8 mmol) en DMSO (15 mL) se agitó a 90 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (82 mg, 42% rendimiento) como un sólido marrón pálido. MS (ESI) m/z: 327.1 [M-H]-.
[2456] Paso 2. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)ácido propanóico
[2459]
[2461] Una mezcla de (E)-3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)ácido acrilóico (50 mg, 0.15 mmol) y Pd/C(10 mg) en metanol (5 mL) se agitó bajo H<2>O (1 atm, globo) a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (31 mg, 62% rendimiento) como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z: 329.1 [M-H]-.
[2462] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxopropilo)isoindolina-1,3-diona (TR-194)
[2463]
[2465] Una mezcla de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)ácido propanóico (20 mg, 0.06 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazina (27 mg, 0.06 mmol), EDCI (17 mg, 0.09 mmol), NMM (30 mg, 0.30 mmol) y HOAT (12 mg, 0.09 mmol) en DMSO (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (16 mg, 36% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 756.3 [M+H]<+>.
[2466] Ejemplo comparativo 245: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((E)-3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-195)
[2469]
[2471] Una mezcla de (E)-3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)ácido acrilóico (20 mg, 0.06 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazina (27 mg, 0.06 mmol), EDCI (17 mg, 0.09 mmol), NMM (30 mg, 0.30 mmol) y HOAT (12 mg, 0.09 mmol) en DMSO (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (21 mg, 46% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z: 754.3[M+H]<+>.
[2472] Ejemplo comparativo 246: 3-(6-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-196)
[2475]
[2477] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetaldehído (5 mg, 10.30 umol) y 3-(6-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (3 mg, 11.57 umol) en DMF (1 mL) se añadió TMSCl (3.34 mg, 30.89 umol) y NaBH<4>(782.61 ug, 20.59 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por otra 1.5h, después se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar 5 mg del producto en bruto el cual fue adicionalmente purificado mediante prep-TLC(DMC/MeOH=10/1) para dar el producto deseado (2.15 mg, 29% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 729.8 [M+H]<+>.
[2478] Ejemplo comparativo 247: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)isoindolina-1,3-diona (TR-197)
[2481]
[2482] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-metiloisoindolina-1,3-diona
[2485]
[2487] La mezcla de isobenzofuran-1,3-diona (15 g, 101.27 mmol), 3-aminopiperidina-2,6-diona (19.46 g, 151.91 mmol) y NaOAC(101.27 mmol) se agitó en AcOH (300 mL) a 100 °C por 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto el cual se usó para el siguiente Paso sin más purificación (25 g, 90% rendimiento). MS (ESI) m/z: 273.4 [M+H]<+>.
[2488] Paso 2. Síntesis de 5-(bromometilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[2491]
[2493] La mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-metiloisoindolina-1,3-diona (1 g, 3.67 mmol), NBS (719.10 mg, 4.04 mmol) y BPO (45.41 mg, 734.60 umol) en CH<3>CN (50 mL) se agitó a 90 °C por 4 h. El disolvente se eliminó al vacío para dar el producto en bruto el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=5/1) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (1 g, 58% rendimiento). MS (ESI) m/z: 353.3 [M+H]<+>.
[2494] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)isoindolina-1,3-diona (TR-197)
[2497]
[2499] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0.020 g, 45.09 umol) en DMC (5 mL) se añadió 5-(bromometilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (47.50 mg, 135.28 umol), después la reacción se agitó por 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó mediante Prep-TLC(DCM/ MEOH=100/2) para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (1.9 mg, 6% rendimiento). MS (ESI) m/z: 714.7 [M+H]<+>.
[2500] Ejemplo comparativo 248: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198)
[2503]
[2505] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[2508]
[2510] La mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (2 g, 7.24 mmol), azetidin-3-ilmetanol (693.88 mg, 7.96 mmol) y TEA (2.20 g, 21.72 mmol) se agitó en DMF (10 mL) a 85 °C por 1 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre Na<2>SO<4>, se concentró para dar el producto en bruto el cual se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido amarillo (800 mg, 32% rendimiento). MS (ESI) m/z: 344.2 [M+H]<+>.
[2511] Paso 2. Síntesis de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosul fonato
[2514]
[2516] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (0.034 g, 99.03 umol) y DMAP (24.20 mg, 198.06 umol) en piridina (2 mL) se añadió TsCl (13.97 mg, 198.06 umol), después la reacción se agitó por 4 h. La mezcla se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=1/1) para dar el producto deseado como un sólido amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto purificado como un sólido amarillo (25mg, 51% rendimiento). MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H]<+>. Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198)
[2519]
[2521] La mezcla de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (0.015 g, 33.82 umol), (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosul fonato (21.00 mg, 42.21 umol), K<2>CO<3>(14.00 mg, 101.46 umol) y NaI (10.14 mg, 67.64 umol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 82 °C por 16 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado como un sólido amarillo (12 mg, 46% rendimiento). MS (ESI) m/z: 769.8 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 249: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-199)
[2524]
[2526] Paso 1. Síntesis de 2-(2-cianoetoxi)etilo 4-metilbencenosul fonato
[2527] A una solución de 3-(2-hidroxietoxi)propanonitrilo (100 mg, 868.58 umol) en DMC (5 mL) se añadió C4-cloruro de metilbencenosulfonilo (250 mg, 1.31 mmol) y DMAP (21.22 mg, 173.72 umol) DIPEA (336.77 mg, 2.61 mmol). La solución resultante se agitó a 10 °C durante la noche. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado como un sólido blanco (178 mg, 76% rendimiento). MS (ESI) m/z: 270.8 [M+H]<+>.
[2528] Paso 2. Síntesis de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanonitrilo
[2531]
[2533] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (108 mg, 243.51 umol) en ACN (5 mL) se añadió C2-(2-cianoetoxi)etilo 4-metilbencenosulfonato (178 mg, 660.93 umol) y NaI (11.9 mg, 79.39 umol) K<2>CO<3>(165 mg, 1.20 mmol). La solución resultante se agitó a 80 °C durante la noche. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado como un sólido blanco (100 mg, 76% rendimiento). MS (ESI) m/z: 541.5 [M+H]<+>.
[2534] Paso 3. Síntesis de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propan-1-amina
[2537]
[2539] A una solución de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propanonitrilo (100 mg, 184.97 umol) en MeOH (5 mL) se añadió NaBH<4>(130 mg, 184.97 umol) CoCl<2>(50 mg, 184.97 umol). La solución resultante se agitó a 0 °C durante la noche. El residuo resultante se enfrió mediante amonio, se concentró, diluyó con 10ml 1% HCl y se extrajo con DCM/MeOH=10/1 (10 mL). La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado como un sólido blanco (20 mg, 20% rendimiento). MS (ESI) m/z: 545.6 [M+H]<+>.
[2540] Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-199)
[2543]
[2545] A una solución de (R)-3-(2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)propan-1-amina (20 mg, 36.72 umol) en DMSO (1 mL) se añadió KF (2.13 mg, 36.72 umol) y 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-fluoro-isoindolina-1,3-diona (10 mg, 36.20 umol). La solución resultante se agitó a 105 °C por 8 h. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado como un sólido blanco (5 mg, 17% rendimiento). MS (ESI)m/z: 801.8 [M+H]<+>.
[2546] Ejemplo comparativo 250: 3-(5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-200)
[2549]
[2551] TR-200 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-201. MS (ESI)m/z: 730.7 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 251: 3-(6-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-201)
[2554]
[2556] Paso 1. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol
[2559]
[2561] Una mezcla de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (500 mg, 1.12 mmol), 2-bromoetan-1-ol (211.6 mg, 1.69 mmol), K<2>CO<3>(463 mg, 3.36 mmol) y NaI (169.3 mg, 1.12 mmol) en DMF (20 mL) se agitó a 100 °C por 16 h. La mezcla se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (159 mg, 29% rendimiento). MS (ESI)m/z: 488.3 [M+H]<+>.
[2562] Paso 2. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo 4-metilbencenosulfonato
[2565]
[2567] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etan-1-ol (159 mg, 0.327 mmol) y TEA (99 mg, 0.98 mmol) en DMC (15 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (93 mg, 0.49 mmol) a temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (121 mg, 58% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 642.1 [M+H]<+>.
[2568] Paso 3. Síntesis de 3-(6-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il etoxi -1-oxoisoindolin-2-il piperidina-2,6-diona
[2571]
[2573] Una mezcla de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il) etilo 4-metilbencenosulfonato (100 mg, 0.15 mmol), 3-(6-hidroxi-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (60.8 mg, 0.23 mmol), K<2>CO<3>(61.6 mg, 0.45 mmol) y NaI (22.4 mg, 0.15 mmol) en CH<3>CN (3 mL) se agitó a 80 °C por 5 h. LCMS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (32.8 mg, 30% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 730.7 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 252: 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (TR-123 neg)
[2576]
[2578] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)glicinato
[2581]
[2583] A una solución de 5-fluoro-2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (100 mg, 0.34 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió KF (39 mg, 0.68 mmol) y glicinato de terc-butilo(89 mg, 0.68 mmol). La mezcla resultante se agitó a 130 °C por 5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de agregar H<2>O (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAC(10 mL × 3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (82 mg, 61% rendimiento) como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]<+>.
[2584] Paso 2. Síntesis de (2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)glicina
[2587]
[2589] Una mezcla deterc-butilo(2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)glicinato (80 mg, 0.20 mmol) en HCOOH (88%, 5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (54 mg, 78% rendimiento) como un sólido marrón claro. MS (ESI) m/z 346.1 [M+H]<+>.
[2590] Paso 3. Síntesis de 5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)-2-oxoetilo)amino)-2-(1-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[2591]
[2593] TR-123 neg fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-053 (18 mg, rendimiento 51%). MS (ESI)m/z: 771.3 [M+H]<+>.
[2594] Ejemplo comparativo 253: 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-202)
[2597]
[2599] Paso 1. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)ácido propiólico
[2602]
[2604] Una mezcla de 3-(6-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.34 mmol), TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilooxi radical libre) (5.2 mg, 0.034 mmol), acetonitrilo (3 mL) y tampón de fosfato de sodio (1.3 mL, 0.67 M, pH=6.7) se agitó a 35 °C. Una solución de clorito de sodio se preparó disolviendo 80% NaClO<2>(9.14 g, 80.0 mmol) en agua (40 mL) y una solución de se preparó NaOCl diluido diluyendo lejía doméstica (5.25% NaOCl, 1.06 mL, ca.2.0% mol) con agua (19 mL). Luego se agregó la solución de NaClO<2>(0.4 mL) a la solución diluida de la solución de NaOCl (0.2 mL). La mezcla resultante se agitó a 35 °C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (72 mg, 69% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 313.1 [M+H]<+>.
[2605] Paso 2. Síntesis de 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona
[2608]
[2610] A una solución de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-oxoisoindolin-5-il)ácido propiólico (10 mg, 32.1 umol) en DMSO (1.5 mL) se añadió HOAt (6.5 mg, 48.1 umol), EDCI (9.2 mg, 48.1 umol), NMM (32.4 mg, 321.0 umol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (14.2 mg, 32.1 umol) secuencialmente. Después de que la solución resultante se agitó a 25 °C por 16 h. La reacción se vertió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (50 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado 3-(6-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (11.3 mg, 48% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 738.3 [M+H]<+>.
[2611] Ejemplo comparativo 254: 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (TR-203)
[2612]
[2614] Paso 1. Síntesis de 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)ácido propiólico
[2617]
[2619] Una mezcla de 3-(5-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.34 mmol), TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilooxi radical libre) (5.2 mg, 0.034 mmol), acetonitrilo (3 mL) y tampón de fosfato de sodio (1.3 mL, 0.67 M, pH=6.7) se agitó a 35 °C. Una solución de clorito de sodio se preparó disolviendo 80% NaClO<2>(9.14 g, 80.0 mmol) en agua (40 mL) y una solución de NaOCl diluido se preparó diluyendo lejía doméstica (5.25% NaOCl, 1.06 mL, ca.2.0% mol) con agua (19 mL). Después, la solución de NaClO<2>(0.4 mL) se añadió seguida de la solución de NaOCl diluido (0.2 mL). La mezcla resultante se agitó a 35 °C hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (65 mg, 63% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 313.1 [M+H]<+>.
[2620] Paso 2. Síntesis de 3-(5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-3-oxoprop-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2623]
[2625] TR-203 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-202 (9.8 mg, 42% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 738.3 [M+H]<+>.
[2626] Ejemplo comparativo 255: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)isoindolina-1,3-diona（TR-204）
[2629]
[2631] Paso 1. Síntesis de dimetilo 4-bromoftalato
[2632]
[2635] A una solución de 5-bromoisobenzofuran-1,3-diona (4.6 g, 20.26 mmol) en MeOH (50 mL) se añadió H<2>SO<4>(992.90 mg, 10.13 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 16 h, el producto en bruto se disolvió en DMC (50 mL), se lavó con NaHCO<3>acuoso (100 mL) y salmuera (100 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=10:1) para dar dimetilo 4-bromoftalato (5.0 g, 90% rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI)m/z: 375.0 [M+H]<+>.
[2636] Paso 2. Síntesis de dimetilo 4-(2-(bencilooxi)etilo)ftalato
[2639]
[2641] A una solución de 2-bencilooxietilo(trifluoro)hidrido de boropotasio (800 mg, 3.30 mmol) y dimetilo 4-bromoftalato (1.08 g, 3.97 mmol) en tolueno (20 mL) y H<2>O (10 mL) se añadió bis(di-terc-butilo(4-dimetilaminofenilo)fosfina) dicloropaladio(II) (233.97 mg, 330.46 umol) y Cs<2>CO<3>(2.15 g, 6.61 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 16 h, el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto en bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=10:1) para dar dimetilo 4-(2-(bencilooxi)etilo)ftalato (960 mg, 88% rendimiento) como un aceite incoloro. MS (ESI)m/z: 329.6 [M+H]<+>.
[2642] Paso 3. Síntesis de 4-(2-(bencilooxi)etilo)ácido ftálico
[2645]
[2647] A una solución de dimetilo 4-(2-(bencilooxi)etilo)ftalato (1.0 g, 3.05 mmol) en MeOH (10 mL), THF (10 mL) y H<2>O (10 mL) se añadió NaOH (730.91 mg, 18.27 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 3 h, los disolventes orgánicos se removieron bajo presión reducida. La mezcla acuosa resultante se acidificó con HCl conc. a un pH=2, antes de ser extraída con DCM (3 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron para dar 4-(2-bencilooxietilo)ácido ftálico en bruto (900 mg, 98% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 301.3 [M+H]<+>.
[2648] Paso 4. Síntesis de 5-(2-(bencilooxi)etilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[2651]
[2653] Una solución de 4-(2-bencilooxietilo)ácido ftálico (800 mg, 2.66 mmol) y 3-aminopiperidina-2,6-diona (341.3 mg, 2.66 mmol) en piridina (40 mL) se agitó a 120 °C por 16 h. Luego la mezcla de reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=20:1) para dar 5-(2-(bencilooxi)etilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (0.98 g, 94% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 393.3 [M+H]<+>.
[2654] Paso 5. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-hidroxietilo)isoindolina-1,3-diona
[2655]
[2657] A una solución de 5-(2-(bencilooxi)etilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (700 mg, 1.78 mmol) en THF (25 mL) se añadió Pd(OH)<2>(50 mg) y Pd/C(50 mg) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 16 h bajo presión atmosférica de hidrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-hidroxietilo)isoindolina-1,3-diona en bruto (500 mg, 93% rendimiento) como un sólido blanco. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 303.2 [M+H]<+>.
[2658] Paso 6. Síntesis de 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)etilo 4-metilbencenosulfonato
[2661]
[2663] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-hidroxietilo)isoindolina-1,3-diona(25 mg, 82.70 umol) en TEA (5 mL) se añadió 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (15.77 mg, 82.70 umol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante prep-TLC (DCM /MeOH=20:1) para dar 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)etilo 4-metilbencenosulfonato en bruto (20 mg, 53% rendimiento). Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 457.3 [M+H]<+>.
[2664] Paso 7. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)isoindolina-1,3-diona
[2667]
[2669] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (14.57 mg, 32.86 umol) y 2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)etilo 4-metilbencenosulfonato (15 mg, 32.86 umol) en CH<3>CN (4 mL) se añadió NaI (9.85 mg, 65.72 umol) y K<2>CO<3>(18.14 mg, 131.44 umol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 16 h, el disolvente se removió y el residuo resultante se purificó mediante prep-TLC(DCM /MeOH=10:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)isoindolina-1,3-diona (14 mg, 59% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 729.6 [M+H]<+>.
[2670] Ejemplo 256: 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-205)
[2671]
[2673] Paso 1. Síntesis deterc-butilo3-((bencilooxi)metilo)azetidina-1-carboxilato
[2676]
[2678] A una solución deterc-butilo3-(hidroximetilo)azetidina-1-carboxilato (2 g, 10.0mmol) y NaH (720 mg, 30.0mmol) en THF (50 mL) se añadió BnBr (2.74 g, 15.0 mmol) en porciones a 0 °C bajo N<2>. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 5 h, antes la reacción se enfrió con H<2>O (100 mL) a 0 °C y se extrajo con DCM (100 mL×2). Las capas orgánicas se combinaron y secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (petróleo/acetato de etilo = 2:1) para darterc-butilo3-((bencilooxi)metilo)azetidina-1-carboxilato (1.5 g, 51% rendimiento) como un aceite amarillo claro. MS (ESI)m/z: 278.3 [M+H]<+>.
[2679] Paso 2. Síntesis de 3-((bencilooxi)metilo)azetidina
[2682]
[2684] A una solución deterc-butilo3-((bencilooxi)metilo) azetidina-1-carboxilato (1.5 g, 5.4 mmol) en DMC (15 mL) se añadió TFA (3 mL) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar 3-((bencilooxi)metilo)azetidina (1.0 g, 76% rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI)m/z: 178.2 [M+H]<+>.
[2685] Paso 3. Síntesis de 5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)isobenzofuran-1(3H)-ona
[2686]
[2688] A una solución de 3-((bencilooxi)metilo)azetidina (1.0 g, 5.6 mmol) y 5-bromoisobenzofuran-1(3H)-ona (1.19 g, 5.6 mmol) en DMSO (15 mL) se añadió Cs<2>CO<3>(5.4 g, 16.8 mmol) y Ruphos-Pd-G3 (470 mg, 0.54 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. La mezcla negra resultante se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con salmuera acuosa saturada (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (petróleo/acetato de etilo=1:1) para dar 5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)isobenzofuran-1(3H)-ona (470 mg, 27% rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI)m/z: 310.1 [M+H]<+>.
[2689] Paso 4. Síntesis de 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)ácido benzóico
[2692]
[2694] A una solución de 5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)isobenzofuran-1 (470 mg, 1.5 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió NaOH (181 mg, 4.5 mmol) a temperatura ambiente. Luego la mezcla se agitó a 60 °C por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. La solución se acidificó a un pH=2-3 con HCl 1 N y se filtró. La torta de filtrado se lavó con EtOAc/éter de petróleo (50mL, 1:10) para dar 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)ácido benzóico (350 mg, 74% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 328.2 [M+H]<+>.
[2695] Paso 5. Síntesis de metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)benzoato
[2698]
[2700] A una solución de 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)ácido benzóico (350 mg, 1.06 mmol) en EtOAc/MeOH (15 mL) se añadió TMSCHN<2>(1 mL) a 0 °C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, luego se concentró para dar metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)benzoato en bruto (220 mg, 62% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 342.2 [M+H]<+>.
[2701] Paso 6. Síntesis de metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(((metilosulfonilo)oxi)metilo)benzoato
[2704]
[2705] A una solución de metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(hidroximetilo)benzoato (220 mg, 0.64 mmol) en DMC (10 mL) se añadió MsCl (0.5 mL) y DIEA (248 mg,1.92 mmol) a 0 °C. Después la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se enfrió con agua (30 mL). La solución resultante se extrajo con DCM (20 mL×2) y la capa orgánica se concentró para dar metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(((metilosulfonilo)oxi)metilo)benzoato (150 mg, 55% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 342.2 [M+H]<+>.
[2706] Paso 7. Síntesis de 3-(5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2709]
[2711] A una solución de metilo 4-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-2-(((metilosulfonilo)oxi)metilo)benzoato (150 mg, 0.35 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió 3-aminopiperidina-2,6-diona (44 mg,0.35 mmol) y carbonato de potasio (150 mg, 1.05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/DCM=1:10) para dar 3-(5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 26% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 420.8 [M+H]<+>.
[2712] Paso 8. Síntesis de 3-(5-(3-(hidroximetilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2715]
[2717] A una solución de 3-(5-(3-((bencilooxi)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0.09 mmol) en DMC (5 mL) se añadió MsOH (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, luego el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/H<2>O=1:1) para dar 3-(5-(3-(hidroximetilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (26 mg, 83% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 330.1 [M+H]<+>.
[2718] Paso 9. Síntesis de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbenceno sulfonato
[2721]
[2723] A una solución de 3-(5-(3-(hidroximetilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona(26 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió TsCl (30 mg,0.16 mmol) y DMAP (20 mg, 0.08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La reacción se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/DCM =1:10) para dar (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosul fonato (13 mg, 34% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 484.2 [M+H]<+>. Paso 10. Síntesis de 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2724]
[2726] A una solución de (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosul fonato(13 mg, 0.03 mmol) y (S)-6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo [1,2-b]piridazina(12 mg, 0.03 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se añadió carbonato de potasio (11 mg, 0.09 mmol) y yoduro de sodio (4 mg, 0.03 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h, luego se concentró y purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/DCM=1:10) para dar 3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (3.5 mg, 18% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 755.4 [M+H]<+>.
[2727] Ejemplo 257:3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-206)
[2730]
[2732] Paso 1. Síntesis deterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato
[2735]
[2737] A una solución de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0.77 mmol) y AcOH (2 mL) en DMC (6 mL) se añadió 1M solución del complejo de borano tetrahidrofurano (1.54 mL, 1.54 mmol) a 0 °C, después se agitó a 0 °C por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (61 mg, 19% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 415.2 [M+H]<+>.
[2738] Paso 2. Síntesis de 3-(5-(azetidin-3-ilamino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2741]
[2743] A una solución deterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)azetidina-1-carboxilato (30 mg, 0.072 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (4 mL) a temperatura ambiente, luego se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (18 mg, 79% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 315.1 [M+H]<+>.
[2744] Paso 3. Síntesis de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2745]
[2747] A una solución de 3-(5-(azetidin-3-ilamino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (18 mg, 0.057 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (21 mg, 0.057 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió KF (3.3 mg, 0.057 mmoL) a temperatura ambiente, después se agitó a 130 °C por 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de agregar H<2>O (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAC(10 mL×3). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (5.5 mg, 14% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 672.3 [M+H]<+>.
[2748] Ejemplo comparativo 258:3-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-207)
[2751]
[2753] TR-207 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-206 (4.8 mg, 15% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 686.3 [M+H]<+>.
[2754] Ejemplo comparativo 259: 3-(5-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-208)
[2757]
[2759] Paso 1. Síntesis deterc-butilo4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il) etinilo)piperidina-1-carboxilato
[2762]
[2764] Una mezcla de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.31 mmol),terc-butilo4-etinilopiperidina-1-carboxilato (71 mg, 0.34 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(22 mg, 0.03 mmol), CuI (5.7 mg, 0.03 mmol) y DIPEA(79 mg, 0.62 mmol) en DMSO (10 mL) se agitó a 80 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (55 mg, 39% rendimiento) como un sólido marrón pálido. MS (ESI)m/z: 452.2 [M+H]<+>.
[2765] Paso 2. Síntesis de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-iletinilo)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2766]
[2768] A una solución deterc-butilo4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)etinilo)piperidina-1-carboxilato (55 mg, 0.12 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (4 mL) a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (36 mg, 85% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS
[2769] (ESI)m/z: 352.2 [M+H]<+>.
[2770] Paso 3. Síntesis de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)etinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2773]
[2775] TR-208 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-206 (6.2 mg, 15% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 709.3 [M+H]<+>.
[2776] Ejemplo comparativo 260:N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidina-3-carboxamida (TR-209)
[2779]
[2781] Paso 1. Síntesis de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidina-3-ácido carboxílico
[2784]
[2786] A una solución de azetidina-3-ácido carboxílico (16 mg, 0.16 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (50 mg, 0.13 mmol) en DMSO (8 mL) se añadió KF (7.5 mg, 0.13 mmol) a temperatura ambiente. Después se agitó a 130 °C por 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente antes de agregar H<2>O (50 ml). La mezcla se extrajo con EtOAC(3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (22 mg, 37% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 459.2 [M+H]<+>.
[2787] Paso 2. Síntesis deN-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidina-3-carboxamida
[2790]
[2792] TR-209 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-202 (9.8 mg, 21% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 714.3 [M+H]<+>.
[2793] Ejemplo 261: 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-210)
[2794]
[2796] Paso 1. Síntesis deterc-butilo3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metilo)azetidina-1-carboxilato
[2799]
[2801] A una solución de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.38 mmol) y AcOH (2 mL) en DMC (6 mL) se añadió 1M solución del complejo de borano tetrahidrofurano (0.76 mL, 0.76 mmol) a 0 °C. Después se agitó a 0 °C por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (42 mg, 26% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 429.2 [M+H]<+>.
[2802] Paso 2. Síntesis de 3-(5-((azetidin-3-ilmetilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona
[2805]
[2807] A una solución deterc-butilo3-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metilo)azetidina-1-carboxilato (42 mg, 0.10 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (4 mL) a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (25 mg, 78% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 329.2 [M+H]<+>.
[2808] Paso 3. Síntesis de 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2811]
[2813] TR-210 fue sintetizado siguiendo el procedimiento estándar para preparar TR-208 (6.7 mg, 15% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 686.3 [M+H]<+>.
[2814] Ejemplo 262: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-211)
[2817]
[2819] Paso 1. Síntesis de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-ácido carboxílico
[2820]
[2822] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (276 mg,1.0 mmol) y azetidina-3-ácido carboxílico (171 mg, 1.5 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió KF (232 mg,4.0 mmol). La solución resultante se agitó a 120 °C por 5 h, antes la reacción se enfrió con agua (10 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na<2>SO<4>, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-ácido carboxílico (175 mg, 49% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 358.1 [M+H]<+>.
[2823] Paso 2. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[2826]
[2828] A una solución de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-ácido carboxílico (175 mg, 0.49 mmol) y 6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]-3-(6-piperazin-1-il-2-piridilo)imidazo[1,2-b]piridazina (217 mg, 0.49 mmol) enN,N-dimetiloformamida (10 mL) se añadió HATU (371 mg, 0.98 mmol) y DIEA (189 mg,1.46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, antes se enfrió con agua (30 mL). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (128mg, 33% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 783.8 [M+H]<+>.
[2829] Ejemplo comparativo 263: 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-212)
[2832]
[2834] Paso 1. Síntesis deterc-butilo4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato
[2837]
[2838] A una solución de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (130 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) y AcOH (2.0 mL) se añadióterc-butilo4-oxopiperidina-1-carboxilato (119 mg, 1.0 mmol) y BH<3>/THF (0.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h, después se enfrió con H<2>O (20 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para obtener terc-butilo 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato en bruto (160 mg, 72% rendimiento) como un sólido verde. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 443.2 [M+H]<+>.
[2839] Paso 2. Síntesis de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2842]
[2844] A una solución deterc-butilo4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)piperidina-1-carboxilato (160 mg, 0.36 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, antes el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 80% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 343.2 [M+H]<+>.
[2845] Paso 3. Síntesis de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2848]
[2850] A una solución de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (100 mg, 0.29 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo [1,2-b]piridazina (110 mg, 0.29 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió KF (67 mg,1.16 mmol). La solución resultante se agitó a 120 °C por 5 h, antes la reacción se enfrió con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (DCM /MeOH=12:1) para dar 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (23 mg, 11% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 700.8 [M+H]<+>.
[2851] Ejemplo 264: 2-((2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (TR-213)
[2854]
[2856] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato
[2857]
[2859] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (189 mg, 0.5 mmol) y terc-butilo azetidin-3-il-carbamato (86 mg, 0.5 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió KF (116 mg, 2 mmol). La solución resultante se agitó a 120 °C por 5 h, antes se enfrió con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 × 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (DCM /MeOH=10:1) para dar terc-butilo (R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) azetidin-3-il)carbamato (181 mg, 68% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z: 530.2 [M+H]<+>.
[2860] Paso 2. Síntesis de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2863]
[2865] A una solución deterc-butilo(R)-(1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)azetidin-3-il)carbamato (181 mg, 0.34 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, antes el disolvente se removió al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-ilamino)isoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (130 mg, 89% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 430.2 [M+H]<+>. Paso 3. Síntesis de 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida
[2868]
[2870] A una solución de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidina-3-ácido carboxílico (120 mg, 0.27 mmol) y (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoin dolin-5-il)glicina (89 mg, 0.27 mmol) enN,N-dimetiloformamida (10 mL) se añadió HATU (159 mg, 0.54 mmol) y DIEA (108 mg, 0.81 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h, antes la reacción se enfrió con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (97 mg, 46% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 744.0 [M+H]<+>.
[2871] Ejemplo comparativo 265: 2-(2,6-Dioxo-3-piperidilo)-5-(2-(4-(6-(6-((2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-piridilo)piperazin-1-il)etilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-214)
[2872]
[2874] Paso 1. Síntesis de 2-((4-metoxifenilo)metilamino)etanol
[2877]
[2879] 1-(Clorometilo)-4-metoxi-benceno (8 g, 51.08 mmol) se añadió a 2-aminoetanol (31.20 g, 510.83 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se enfrió con agua (100 mL), y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=20:1 a 10:1) para dar 2-((4-metoxifenilo)metilamino)etanol (8 g, 86% rendimiento). MS (ESI)m/z: 182.4 [M+H]<+>.
[2880] Paso 2. Síntesis de 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-(2-hidroxietilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona
[2883]
[2885] A una solución de 2-((4-metoxifenilo)metilamino)etanol (1.09 g, 6.00 mmol) y 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (1.38 g, 5.00 mmol) en DMSO (20 mL) se añadió DIPEA (2.58 g, 19.98 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 16 h, antes la mezcla se enfrió con agua (100 mL), y se extrajo con DCM (50 mL×2). La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL×2), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró. El residuo resultante se suspendió en (éter de petróleo/EtOAc=5:1, 50 mL), se filtró para dar 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-(2-hidroxietilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona (1.5 g, 69% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z:438.4 [M+H]<+>.
[2886] Paso 3. Síntesis de 2-((2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il)-((4-metoxifenilo)metilo)amino)etilo 4-metil bencenosulfonato
[2889]
[2891] A una solución de 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-(2-hidroxietilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona (437 mg, 998.98 umol) en TEA (5 mL) y DCM (5 mL) se añadió DMAP (122.05 mg, 998.98 umol) y 4-cloruro de metilbencenosulfonilo (285.68 mg, 1.50 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=50:1) para dar 2-((2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il)-((4-metoxifenilo)metilo)amino)etilo 4-metilbencenosulfonato (580 mg, 98% rendimiento). MS (ESI)m/z: 592.4 [M+H]<+>.
[2892] Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-(2-(4-(6-(6-((2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-piridilo)piperazin-1-il)etilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona
[2893]
[2895] A una solución de 2-((2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il)-((4-metoxifenilo)metilo)amino)etilo 4-metil bencenosulfonato (480.22 mg, 811.69 umol) y 6-((2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-piperazin-1-il-2-piridilo)imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 676.41 umol) en CH<3>CN (20 mL) se añadió K<2>CO<3>(560.07 mg, 4.06 mmol) y NaI (202.77 mg, 1.35 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 98 °C por 16 h. La reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH= 50:1 to 20:1) para dar 2-(2,6-dioxo-3-piperidilo)-5-(2-(4-(6-(6-((2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2-piridilo)piperazin-1-il)etilo-((4-metoxifenilo)metilo)amino)isoindolina-1,3-diona (380 mg, 65% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 864.0 [M+H]<+>.
[2896] Ejemplo comparativo 266:N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida (TR-215)
[2899]
[2901] Paso 1. Síntesis de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-ácido carboxílico
[2904]
[2906] A una solución de piperidina-4-ácido carboxílico (38 mg, 0.30 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (100 mg, 0.26 mmol) en DMSO (8 mL) se añadió KF (15 mg, 0.26 mmoL) a temperatura ambiente. Después se agitó a 130 °C por 16 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió con H<2>O (50 mL). La mezcla se extrajo con EtOAC (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y purificaron mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseado (65 mg, 52% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 487.2 [M+H]<+>.
[2907] Paso 2. Síntesis de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-cloruro de carbonilo
[2910]
[2912] A una mezcla de (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-ácido carboxílico (65 mg, 0.13 mmol) y DMF (3 mg, 0.04 mmol) en DMC (10 mL) se añadió cloruro de oxalilo (330 mg, 2.6 mmoL) a temperatura ambiente. Después se agitó a reflujo por 2 h. La reacción se concentró y usó directamente en el siguiente Paso sin más purificación (60 mg, 92% rendimiento) como un sólido amarillo claro.
[2913] Paso 3. Síntesis deN-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida
[2914]
[2916] A una mezcla de 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (35 mg, 0.13 mmol) en THF (5 mL) se añadió (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il) imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-cloruro de carbonilo (60 mg, 0.12 mmoL) a temperatura ambiente. Después se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar el producto deseadoN-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-1-(6-(6- ((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidina-4-carboxamida (12 mg, 13% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 742.3 [M+H]<+>.
[2917] Ejemplo comparativo 267: 3-[4-[2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo]piperazin-1-il]etilamino]-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (TR-216)
[2920]
[2922] Paso 1. Síntesis de 2-(metilamino)-3-nitro-ácido benzóico
[2925]
[2927] A una solución de 2-fluoro-3-nitro-ácido benzóico (20 g, 0.108 mol) y clorhidrato de metanoamina (8.7 g, 0.129 mol) en EtOH (200 mL) se añadió DIEA (70 g, 0.54 mol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche, La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Después de la concentración, el residuo resultante se diluyó con agua (100 mL) y el pH se ajustó a 3 con HCl conc., y se extrajo con EtOAC(2 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera dos veces, secadas con sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para dar 2-(metilamino)-3-nitro-ácido benzóico en bruto (21 g, 100% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 197.3 [M+H]<+>. Paso 2. Síntesis de 1-metil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-benzo[d] imidazol-2-ona
[2930]
[2932] A una solución de 2-(metilamino)-3-nitro-ácido benzóico (24 g, 0.122 mol) ent-BuOH (300 mL) se añadió DIPEA (31 g, 0.244 mol) y DPPA (37 g, 0.134 mol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 h. La solución de reacción se concentró. El residuo resultante se trituró con agua (500 ml), se filtró y lavó con EtOAc. El sólido se recolectó y secó para dar 1-metil-7-nitro-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (22 g, 93% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 194.1[M+H]<+>.
[2933] Paso 3. Síntesis de 3-(3-metil-5-nitro-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[2934]
[2937] A una suspensión de NaH (48 mg, 1.20 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 3-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-ona (193 mg, 999.18 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0.5 h, antes una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (383.70 mg, 2.00 mmol) en DMF (5 mL) se añadió gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h. Después de la concentración, la reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar 3-(3-metil-5-nitro-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 26% rendimiento) como un sólido negro. MS (ESI)m/z: 305.3 [M+H]<+>.
[2939] Paso 4. Síntesis de 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[2942]
[2945] A una solución de 3-(3-metil-4-nitro-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 262.93 umol) en MeOH (10 mL) y THF (10 mL) se añadió Pd/C(20 mg) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h bajo atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró y se concentró para dar 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (70 mg, 97% rendimiento) como un sólido marrón. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 275.3 [M+H]<+>.
[2947] Paso 5. Síntesis de 3-[4-[2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo]piperazin-1-il]etilamino]-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona
[2950]
[2953] A una solución de 2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo] piperazin-1-il]acetaldehído (61.96 mg, 127.61 umol) y 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (35 mg, 127.61 umol) en DMF (10 mL) se añadió TMSCl (41.35 mg, 382.83 umol) y NaBH<4>(9.70 mg, 255.22 umol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 4 h, la reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. Después de la concentración, la reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto con algunas impurezas. El material en bruto se purificó aún más mediante prep-TLC (DCM/MeOH=15:1) para dar 3-[4-[2-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo]piperazin-1-il]etilamino]-3-metil-2-oxobencimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (14 mg, 15% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 744.9 [M+H]<+>.
[2954] Ejemplo comparativo 268: 3-[4-[3-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo]piperazin-1-il]propilamino]-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (TR-217)
[2957]
[2960] A una solución de 3-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo] piperazin-1-il]propanal (54.64 mg, 109.38 umol) y 3-(4-amino-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 109.38 umol) en DMF (5 mL) se añadió TMSCl (41.35 mg, 328.14 umol) y NaBH<4>(8.31 mg, 218.76 umol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 4 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. Después de la concentración, la reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto en bruto, la cual fue purificada aún más mediante prep-TLC(DCM/MeOH=15:1) para dar 3-[4-[3-[4-[6-[6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1 il]imidazo[1,2-b]piridazin-3-il]-2-piridilo]piperazin-1-il]propilamino]-3-metil-2-oxo-bencimidazol-1-il]piperidina-2,6-diona (10 mg, 12% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 759.0 [M+H]<+>.
[2961] Ejemplo comparativo 269: 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-218)
[2964]
[2966] Paso 1. Síntesis deterc-butilo4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metilo)piperidina-1-carboxilato
[2969]
[2971] A una solución de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il) piperidina-2,6-diona (130 mg, 0.5 mmol) en diclorometano (10 mL) y AcOH (2.0 mL) se añadióterc-butilo4-formilpiperidina-1-carboxilato (130 mg,1.0 mmol) y BH<3>/THF (1 M, 0.5 ml). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La reacción se enfrió con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron para darterc-butilo4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metilo)piperidina-1-carboxilato (230 mg, en bruto) como un sólido verde. Este producto en bruto se utilizó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 457.3 [M+H]<+>.
[2972] Paso 2. Síntesis de 3-(1-oxo-5-((piperidin-4-ilmetilo)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2975]
[2977] A una solución deterc-butilo4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)amino)metilo)piperidina-1-carboxilato (230 mg, en bruto) en DMC (10 mL) se añadió TFA (2 mL) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar 3-(1-oxo-5-((piperidin-4-ilmetilo)amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, en bruto) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 357.3 [M+H]<+>.
[2978] Paso 3. Síntesis de 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2981]
[2983] A una solución de 3-(1-oxo-5-((piperidin-4-ilmetilo) amino)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, en bruto) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoro piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (88 mg, 0.23 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió KF (270 mg, 0.92 mmol). La solución resultante se agitó a 120 °C por 5 h, antes la reacción se enfrió con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y se concentraron. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM /MeOH=10:1) para dar 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (14 mg, 8% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 714.8 [M+H]<+>.
[2984] Ejemplo 270: 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-219)
[2987]
[2989] Paso 1. Síntesis deterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)etinilo)azetidina-1-carboxilato
[2992]
[2994] A una solución de 3-(5-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (136 mg, 0.42 mmol) en DMF (5 mL) se añadió TEA(170 mg, 4.2 mmol), CuI(8mg,0.04 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(31 mg, 0.04 mmol), yterc-butilo3-etinilazetidina-1-carboxilato (100 mg, 0.42mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 12 h. Después la mezcla negra resultante se diluyó con acetato de etilo (20 mL), se lavó con salmuera (3 x 20 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (petróleo/acetato de etilo=3:7) para darterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)etinilo)azetidina-1-carboxilato (130 mg, 73% rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI)m/z: 424.2 [M+H]<+>. Paso 2. Síntesis de 3-(5-(azetidin-3-iletinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[2997]
[2999] A una solución deterc-butilo3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)etinilo)azetidina-1-carboxilato (130 mg, 0.30 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. Después de que la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se lavó con dietilo eter para dar 3-(5-(azetidin-3-iletinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona en bruto (86 mg, 89% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 324.2 [M+H]<+>.
[3000] Paso 3. Síntesis de 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
[3003]
[3005] A una solución de 3-(5-(azetidin-3-iletinilo)-1-oxoisoin dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (86 mg, 0.26 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il) imidazo[1,2-b]piridazina (60 mg, 0.26 mmol) en DMSO (5 mL) se añadió KF (77 mg, 1.04 mmol). La solución resultante se agitó a 120 °C por 5 h, antes la reacción se enfrió con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante columna de gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (47 mg, 26% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 681.2 [M+H]<+>.
[3006] Ejemplo comparativo 271: 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-220)
[3009]
[3011] Paso 1. Síntesis de 2-(metilamino)-4-nitro-ácido benzóico
[3014]
[3016] A una solución de 2-fluoro-4-nitro-ácido benzóico (37 g, 199.88 mmol) y clorhidrato de metanoamina (12.42 g, 399.76 mmol) en NMP (300 mL) se añadió DIPEA (103.33 g, 799.53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 48 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con agua (100 mL), y el pH se ajustó a 3 con HCl conc. El sólido resultante se filtró y secó para dar en bruto 2-(metilamino)-4-nitro-ácido benzóico (38 g, 97% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 197.3 [M+H]<+>.
[3017] Paso 2. Síntesis de 3-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-ona
[3020]
[3022] A una solución de 2-(metilamino)-4-nitro-ácido benzóico (38 g, 193.72 mmol) ent-BuOH (30 mL) se añadió DIPEA (75.11 g, 581.16 mmol) y DPPA (63.93 g, 232.46 mmol) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el sólido resultante se secó para dar 3-metil-5-nitro-1H-bencimidazol-2-ona en bruto (33 g, 88% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 194.1 [M+H]<+>.
[3023] Paso 3. Síntesis de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3026]
[3028] A una suspensión de NaH (48 mg, 1.20 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 1-metil-6-nitro-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (193 mg, 999.18 umol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 0.5 h, antes una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (383.70 mg, 2.00 mmol) en DMF (5 mL) se añadió gota a gota. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h. Después de que la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 26% rendimiento) como un sólido negro. MS (ESI)m/z: 305.3 [M+H]<+>.
[3029] Paso 4. Síntesis de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3032]
[3034] A una solución de 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (80 mg, 262.93 umol) en MeOH (10 mL) y THF (10 mL) se añadió Pd/C(20 mg) a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h bajo atmósfera de hidrógeno. La reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona en bruto (70 mg, 97% rendimiento) como un sólido marrón. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 275.3[M+H]<+>.
[3035] Paso 5. Síntesis de 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3038]
[3040] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)acetaldehído (57 mg, 0.12 mmol) en DMF (3 ml) se añadió 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (31mg, 0.11 mmol), TMSCl (39 mg, 0.36 mmol) y NaBH<4>(9 mg, 0.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 48 h. Después la reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 3-(5-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etilo)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (7 mg, 8% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 744.8 [M+H]<+>.
[3041] Ejemplo comparativo 272: 3-(5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-221)
[3044]
[3046] A una solución de (R)-3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)propanal (132.92 mg, 266.06 umol) y 3-(5-amino-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piperidina-2,6-diona (82 mg, 298.97 umol) en DMF (10 mL) se añadió TMSCl (86.20 mg, 798.17 umol) y NaBH<4>(20.22 mg, 532.11 umol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1.5 h. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. Después de la concentración, la mezcla se purificó mediante prep-HPLC para dar un producto en bruto, el cual fue adicionalmente purificado mediante prep-TLC(DMC/MeOH=10:1) para dar 3-(5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)amino)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 8% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 759.0 [M+H]<+>.
[3047] Ejemplo comparativo 273: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(3-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-222)
[3050]
[3053] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato
[3056]
[3058] A una solución de (R)-3-bromo-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (360 mg, 996.65 umol) ytercbutilo3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidropirrol-1-carboxilato (294.19 mg, 996.65 umol) en dioxano (10 mL) y H<2>O (5 mL) se añadió K<2>CO<3>(275.07 mg, 1.99 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(72.85 mg, 99.66 umol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 4 h. La reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=30:1) para darterc-butilo(R)-3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (440 mg, 98% rendimiento) como un sólido negro. MS (ESI)m/z: 451.0 [M+H]<+>.
[3059] Paso 2. Síntesis de (R)-3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina
[3062]
[3064] A una solución deterc-butilo(R)-3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato (450 mg, 1.00 mmol) en DMC (5 mL) se añadió HCl/dioxano (4 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 2 h, antes se concentró para dar (R)-3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina en bruto (350 mg, 100% rendimiento) como un sólido (Sal de HCl). Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 350.6 [M+H]<+>.
[3065] Paso 3. Síntesis de bencilo (R)-4-(3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)piperidina-1-carboxilato
[3066]
[3068] A una solución de 3-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)-6-[(2R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il]imidazo[1,2-b]piridazina (600 mg, 1.72 mmol) y bencilo 4-metilosulfonilooxipiperidina-1-carboxilato (2.15 g, 6.87 mmol) en CH<3>CN (20 mL) y DMF (20 mL) se añadió NaI (514.79 mg, 3.43 mmol) y K<2>CO<3>(1.42 g, 10.30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 16 h, antes se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=20:1) para dar bencilo (R)-4-(3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)piperidina-1-carboxilato (230 mg, 24% rendimiento). MS (ESI)m/z: 567.9 [M+H]<+>.
[3069] Paso 4. Síntesis de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[3072]
[3074] A una solución de bencilo (R)-4-(3-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-il)piperidina-1-carboxilato (200 mg, 352.94 umol) en AcOH (10 mL) se añadió HBr (5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 16 h, antes la reacción se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua y el valor del pH se ajustó a 9 con NaHCO<3>acuoso. La mezcla acuosa resultante se extrajo con DCM (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x 20 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=10:1) para dar (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (120 mg, 79% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 433.6 [M+H]<+>.
[3075] Paso 5. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(3-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3078]
[3080] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (60 mg, 138.72 umol) y (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosulfonato (69.01 mg, 138.72 umol) en CH<3>CN (10 mL) se añadió NaI (41.58 mg, 277.43 umol) y K<2>CO<3>(114.86 mg, 832.30 umol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 95 °C por 16 h. La reacción se concentró y purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=10:1) para dar el producto en bruto, después se purificó nuevamente mediante prep-TLC(DCM/MeOH=20:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(3-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)-1H-pirrol-1-il)piperidin-1-il)metilo) azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (17 mg, 16% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 757.0 [M+H]<+>.
[3081] Ejemplo comparativo 274: 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-223)
[3082]
[3084] Paso 1. Síntesis de 3-(3-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbenceno sulfonato
[3087]
[3089] A una solución de 3-((S)-5-(3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0.1 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió TsCl (36 mg, 0.18 mmol) y DMAP (21.9 mg, 0.2 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 4 h. La reacción se enfrió con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM=1:10) para dar 3-(3-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato (22 mg, 70% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 348.3 [M+H]<+>.
[3090] Paso 2. Síntesis de 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6-(6-((S)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona
[3093]
[3095] A una solución de 3-(3-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbenceno sulfonato (22 mg, 0.06 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (26 mg, 0.06 mmol) en acetonitrilo (2 mL) se añadió carbonato de potasio (13 mg, 0.12 mmol) y yoduro de sodio (8 mg, 0.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h, antes la reacción se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 3-((S)-5-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (25 mg, 38% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 754.8 [M+H]<+>.
[3096] Ejemplo comparativo 275: 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il) piperidina-2,6-diona (TR-224)
[3099]
[3101] Paso 1. Síntesis de 3-(4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosul fonato
[3104]
[3105] A una solución de 3-((S)-5-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0.12 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió TsCl (68 mg, 0.35 mmol) y DMAP (76 mg, 0.6 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h, antes la reacción se enfrió con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM=1:10) para dar 3-(4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosulfonato (30 mg, 71% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 483.3 [M+H]<+>.
[3106] Paso 2. Síntesis de 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxo oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona
[3109]
[3111] A una solución de 3-(4-((5S)-3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxooxazolidin-5-il)fenilo)prop-2-in-1-il 4-metilbencenosul fonato (30 mg, 0.08 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo [1,2-b]piridazina (27 mg,0.08 mmol) en acetonitrilo (3 mL) se añadió carbonato de potasio (17 mg, 0.16 mmol) y yoduro de sodio (9 mg, 0.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h, antes se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 3-((S)-5-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 36% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 754.8 [M+H]<+>.
[3112] Ejemplo comparativo 276: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)pirrolidin-1-il) isoindolina-1,3-diona (TR-225)
[3115]
[3117] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroxi metilo)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3120]
[3122] Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (100 mg, 0.362 mmol), pirrolidin-3-ilmetanol (55 mg, 0.543 mmol) y DIEA (234 mg, 1.81 mmol) en NMP(5 mL) se agitó a 120 °C por media hora. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con EtOAC(100 mL), se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetilo) pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona en bruto (140 mg, 108% rendimiento) como un aceite incoloro. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 358.5 [M+H]<+>.
[3123] Paso 2. Síntesis de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldehído
[3124]
[3126] Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(hidroximetilo)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (140 mg, 0.39 mmol) y oxidante Dess-Martin (826 mg, 1.95 mmol) en DMC (5 mL) y DMF (2 mL) se agitó a 40 °C por 20 mins. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 mL) y EtOAC(100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=15:1) para obtener 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldehído (80 mg, 58% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 356.7 [M+H]<+>.
[3127] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3130]
[3132] A una solución de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldehído (80 mg, 0.225 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (107 mg, 0.225 mmol) en DCE (3 ml) y THF (3 mL) se añadió DIEA (30 mg, 0.225 mmol) y tetraisopropanolato de titanio (639 mg, 2.25 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 40 °C por 0.5 h, se añadió cianoborohidrido de sodio (140 mg, 2.25 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h, antes la mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 150 mL) y NaHCO<3>saturado (20 ml). Después de ser agitada durante 5 mins., la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b] piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)pirrolidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (9.6 mg, 6% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z:784.0 [M+H]<+>.
[3133] Ejemplo comparativo 277: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-226)
[3136]
[3138] Paso 1. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetilo)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3141]
[3142] Una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-fluoroisoindolina-1,3-diona (130 mg, 0.471 mmol), piperidin-4-ilmetanol (81 mg, 0.706 mmol) y DIEA (303 mg, 2.355 mmol) en NMP (5 ml) se agitó a 120 °C por 0.5 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con EtOAC (100 mL), se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar el producto en bruto 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetilo)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 114% rendimiento) como un aceite incoloro. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 372.5 [M+H]<+>.
[3143] Paso 2. Síntesis de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldehído
[3146]
[3148] Una mezcla de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-(hidroximetilo)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (200 mg, 0.539 mmol) y oxidante Dess-Martin (1.14 mg, 2.69 mmol) en DMC (5 ml) y DMF (2 ml) se agitó a 40 °C por 20 mins. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (100 mL) y EtOAC (100 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera dos veces, se secó, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=15:1) para obtener 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)pirrolidina-3-carbaldehído (50 mg, 25% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 370.5 [M+H]<+>.
[3149] Paso 3. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3152]
[3155] A una solución de 1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)piperidina-4-carbaldehído (50 mg, 0.135 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (51 mg, 0.135 mmol) en DCE (6 mL) se añadió DIEA (18 mg, 0.135 mmol) y tetraisopropanolato de titanio (383 mg, 1.35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 40 °C por 0.5 h, antes se añadió cianoborohidrido de sodio (140 mg, 2.25 mmol) y MeOH (3 ml). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM/MeOH (10:1, 150 mL) y NaHCO<3>acuoso saturado (20 ml). Después de ser agitada durante 5 mins., la mezcla se filtró a través de celite, y el filtrado se lavó con salmuera dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo) piperidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (8.6 mg, 8% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 798.0 [M+H]<+>.
[3156] Ejemplo comparativo 278: 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-227)
[3157]
[3159] Paso 1. Síntesis de 2-((2-nitrofenilo)amino)etan-1-ol
[3162]
[3164] A una solución de 1-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 70.9 mmol) en EtOH (80 mL) se añadió K<2>CO<3>(11.7 g, 85.04 mmol) y 2-aminoetan-1-ol (13.0 g, 212.6 mmol). La reacción se agitó a reflujo durante 12 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto en bruto resultante se trituró con EtOAc/éter de petróleo (20 mL, 10:1) para dar 2-((2-nitrofenilo)amino)etan-1-ol (11 g, 85% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 183.4 [M+H]<+>. Paso 2. Síntesis de 2-((2-aminofenilo)amino)etan-1-ol
[3167]
[3169] A una solución de 2-((2-nitrofenilo)amino)etan-1-ol (7.0 g, 38.5 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió 10% Pd/C(0.5 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno. Después de la filtración a través de una taza de celite. El filtrado se concentró para dar 2-((2-aminofenilo)amino)etan-1-ol en bruto (5.9 g, 99% rendimiento). Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 153.3 [M+H]<+>.
[3170] Paso 3. Síntesis deN1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo) oxi)etilo)benceno-1,2-diamina
[3172]
[3174] A una solución de 2-((2-aminofenilo)amino)etan-1-ol (1.0 g, 6.58 mmol) en DMC (20 mL) se añadió imidazol (671 mg, 9.87 mmol) yterc-butilocloruro de dimetilosililo (1.19 g, 7.89 mmol). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 h. La reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua dos veces, salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo/EtOAC (20 mL/2 mL) para darN1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)etilo)benceno-1,2-diamina (1.1 g, 63% rendimiento) como un sólido pálido. MS (ESI)m/z: 268.0 [M+H]<+>.
[3175] Paso 4. Síntesis de 1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) etilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona
[3176]
[3178] A una solución deN1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)etilo)benceno-1,2-diamina (1.7 g, 6.39 mmol), en THF (25 mL) se añadióN, N'-carbonilodiimidazol (2.07 g,12.78 mmol) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h, antes el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante fue recristalizado de metanol y N-hexano para dar 1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)etilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (1.4 g, 75% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 293.3 [M+H]<+>.
[3179] Paso 5. Síntesis de 3-(3-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3182]
[3184] A una solución agitada de 1-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)etilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (458 mg, 1.57 mmol) en DMF (2 mL) se añadió NaH (69.08 mg, 60% p/p dispersado en aceite mineral, 1.73 mmol) a 0 °C bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó por 20 min a 0 °C. Una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (150 mg, 0.79 mmol) en DMF (0.5 mL) se añadió gota a gota a 0 °C. Después la mezcla resultante se agitó adicionalmente por 3 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con AcOH (0.5 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=4:1) para obtener 3-(3-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (132 mg, 21% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 404.9 [M+H]<+>.
[3185] Paso 6. Síntesis de 3-(3-(2-hidroxietilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3188]
[3190] A una solución de 3-(3-(2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 0.32 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió tetra-n-butilo fluoruro de amonio (168.71 mg, 0.65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la remoción del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/EtOAc=1:1) para obtener 3-(3-(2-hidroxietilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (83 mg, 90% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 290.3 [M+H]<+>.
[3191] Paso 7. Síntesis de 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo 4-metilbencenosul fonato
[3194]
[3196] A una solución de 3-(3-(2-hidroxietilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (83 mg, 0.29 mmol) en CH<2>C<l2>seco (5 mL) se añadió cloruro dep-toluenosulfonilo (82.1 mg, 0.43 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0.1 mmol) y Et<3>N (279 mL, 2 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La reacción se enfrió con agua, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc=2:1) para obtener 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo 4-metilbencenosulfonato (60 mg,47% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 444.5 [M+H]<+>.
[3197] Paso 8. Síntesis de 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo [d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3200]
[3202] A una solución de 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo 4-metilbencenosul fonato (60 mg, 0.14mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (67 mg, 0.14 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIEA (89.6 mg, 0.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución se enfrió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC para dar 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 17% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 715.9 [M+H]<+>.
[3203] Ejemplo comparativo 279: 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-228)
[3206]
[3208] Paso 1. Síntesis de 3-((2-nitrofenilo)amino)propan-1-ol
[3211]
[3213] A una solución de 1-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 70.87 mmol) en EtOH (80 mL) se añadió K<2>CO<3>(11.7 g, 85.04 mmol) y 3-aminopropan-1-ol (15.9 g, 212.6 mmol). Después la reacción se agitó a reflujo durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se enfrió con agua, y diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto en bruto resultante se trituró con EtOAc/éter de petróleo (20 mL, 10:1) para dar 3-((2-nitrofenilo)amino)propan-1-ol (11.1 g, 80% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 197.3 [M+H]<+>.
[3214] Paso 2. Síntesis de 3-((2-aminofenilo)amino)propan-1-ol
[3217]
[3218] A una solución de 3-((2-nitrofenilo)amino)propan-1-ol (7.0 g, 38.5 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió 10% Pd/C(1.0 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de hidrógeno. Después de filtrar el catalizador a través de una taza de celite. El filtrado se concentró para dar 3-((2-aminofenilo)amino)propan-1-ol en bruto (8.82 g, 99% rendimiento). Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 168.3 [M+H]<+>.
[3219] Paso 3. Síntesis deN1-(3-((terc-butilo-dimetilosililo) oxi)propilo)benceno-1,2-diamina
[3222]
[3224] A una solución de 3-((2-aminofenilo)amino)propan-1-ol (3.0 g, 18.07 mmol) en DMC (25 mL) se añadió imidazol (1.85 g, 27.1 mmol) yterc-butilocloruro de dimetilosililo (3.27 g, 21.68 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 h, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua dos veces and salmuera acuosa saturada, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo/EtOAC (40 mL/5 mL) para dar N<1>-(3-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)propilo)benceno-1,2-diamina (5.6 g, 74% rendimiento) como un sólido pálido. MS (ESI)m/z: 282.0 [M+H]<+>.
[3225] Paso 4. Síntesis de 1-(3-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) propilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona
[3228]
[3230] A una solución deN1-(3-((terc-butilo-dimetilosililo) oxi)propilo)benceno-1,2-diamina (5.6 g, 18.4 mmol), en THF (50 mL) se añadióN,N'-carbonilodiimidazol (5.97 g, 36.86 mmol) bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h, en ese momento el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante fue recristalizado de metanol y N-hexano para dar 1-(3-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) propilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (5 g, 88% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 308.0 [M+H]<+>.
[3231] Paso 5. Síntesis de 3-(3-(3-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi) propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piperidina-2,6-diona
[3234]
[3236] A una solución agitada de 1-(3-((terc-butilo-dimetil osililo)oxi)propilo)-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (465 mg, 1.57 mmol) en DMF (2 mL) se añadió NaH (69.08 mg, 60% p/p dispersado en aceite mineral, 1.73 mmol) a 0 °C bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó por 20 min a 0 °C. Una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (150 mg, 0.79 mmol) en DMF (0.5 mL) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó adicionalmente por 3 h a temperatura ambiente, antes la reacción se enfrió con AcOH (0.5 mL) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=4:1) para obtener 3-(3-(3-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (150.5 mg, 23% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 418.9 [M+H]<+>.
[3237] Paso 6. Síntesis de 3-(3-(3-hidroxipropilo)-2-oxo-2,3-dihidro -1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3240]
[3241] A una solución de 3-(3-(3-((terc-butilo-dimetilosililo) oxi)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il) piperidina-2,6-diona (300 mg, 0.74 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió tetra-n-butilo fluoruro de amonio (384.5 mg, 1.47 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Después de la remoción del disolvente, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano/EtOAc=1:1) para obtener 3-(3-(3-hidroxipropilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (83 mg, 90% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 304.4 [M+H]<+>.
[3242] Paso 7. Síntesis de 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo 4-metilbenceno sulfonato
[3245]
[3247] A una solución de 3-(3-(3-hidroxipropilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (220 mg, 0.66 mmol) en CH<2>Cl<2>seco (5 mL) se añadió cloruro dep-toluenosulfonilo (188 mg, 0.99 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0.1 mmol) y Et<3>N (279 mL, 2 mmol) a 0 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La reacción se enfrió con agua, y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (éter de petróleo/EtOAc=2:1) para obtener 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo 4-metilbencenosulfonato (150 mg, 50% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 458.5 [M+H]<+>.
[3248] Paso 8. Síntesis de 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3251]
[3253] A una solución de 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo 4-metilbenceno sulfonato (70 mg, 0.16 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (76.6 mg, 0.16 mmol) en DMF (2 mL) se añadió DIEA (89.6 mg, 0.70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC para dar 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (22 mg, 17% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 729.9 [M+H]<+>.
[3254] Ejemplo comparativo 280: 3-((S)-5-(4-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-229)
[3257]
[3259] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (40 mg, 0.041 mmol) y 3-((S)-2-oxo-5-(4-(piperazin-1-ilmetilo)fenilo)oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (15.2 mg, 0.041 mmol) en DMSO (4 mL) se añadió KF (24 mg, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 130 °C durante la noche. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con NaHCO<3>acuoso saturado (100 mL) y se extrajo con EtOAC (100 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH=10:1) para dar 3-((S)-5-(4-((4 (6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo) fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (4 mg, 13% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 731.0 [M+H]<+>. Ejemplo comparativo 281: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(5-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-230)
[3262]
[3265] Paso 1. Síntesis deterc-butilo(R)-5-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
[3268]
[3270] A una solución de (R)-3-bromo-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina (1.5 g, 4.1 mmol) yterc-butilo5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1.44g, 4.5 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) y H<2>O (5 mL) se añadió carbonato de potasio (1.14 g, 8.2 mmol) y Pd(dppf)Cl<2>(306 mg, 0.41 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 4 h. La mezcla negra resultante se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con salmuera acuosa saturada (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=1:4) para darterc-butilo(R)-5-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1.5 g, 78% rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI)m/z: 464.2 [M+H]<+>.
[3271] Paso 2. Síntesis de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b] piridazina
[3274]
[3276] A una solución deterc-butilo(R)-5-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato (1.5 g, 3.2 mmol) en DMC (15 mL) se añadió TFA (3 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 h, antes el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b] piridazina (1.0g, 88% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 364.2 [M+H]<+>.
[3277] Paso 3. Síntesis deterc-butilo(R)-4-(5-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato
[3280]
[3282] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (350 mg, 0.96 mmol) yterc-butilo4-(tosilooxi)piperidina-1-carboxilato (1024 mg, 2.88 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió carbonato de potasio (398 mg, 3.56 mmol) y yoduro de sodio (144 mg, 0.96 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 2 h, antes la reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (MeOH/DCM=1:10) para darterc-butilo(R)-4-(5-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato (260 mg, 49% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 547.8 [M+H]<+>.
[3283] Paso 4. Síntesis de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina
[3286]
[3288] A una solución deterc-butilo(R)-4-(5-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidina-1-carboxilato (260 mg, 0.47 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (1 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h, antes el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se lavó con dietilo eter para dar (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo[1,2-b]piridazina (160 mg, 75% rendimiento) como un sólido amarillo. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 447.8 [M+H]<+>.
[3289] Paso 5. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(5-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona
[3292]
[3294] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(1-(piperidin-4-il)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)imidazo [1,2-b]piridazina (92 mg, 0.2 mmol) y (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbencenosulfonato (105 mg, 0.24 mmol) en acetonitrilo (5 mL) se añadió carbonato de potasio (75 mg, 0.6 mmol) y yoduro de sodio (26 mg, 0.2 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 2 h. La reacción se concentró and El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=10:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(5-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)piperidin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (3.7 mg, 1% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 772.1 [M+H]<+>.
[3295] Ejemplo 282:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-231)
[3296]
[3298] A una solución deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) benzamida (15 mg, 27.44 umol) y (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metil bencenosulfonato (16.38 mg, 32.93 umol) en MeCN (5 mL) se añadió DIPEA (21.28 mg, 164.65 umol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 16 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC para darN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-((1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (9.5 mg, 39% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 873.1 [M+H]<+>.
[3299] Ejemplo comparativo 283:N-(5-(3,5-Difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (TR-232)
[3302]
[3304] Paso 1. Síntesis deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)(4-metoxibencilo)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida
[3307]
[3309] A una solución deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino) benzamida (80 mg, 146.36 umol) y 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)(4-metoxibencilo)amino)etilo 4-metilbencenosulfonato (103.91 mg, 175.63 umol) en MeCN (5 mL) se añadió DIPEA (113.49 mg, 878.14 umol). Después la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 24 h, el disolvente se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC para darN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)(4-metoxibencilo)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (80 mg, 57% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 967.2 [M+H]<+>.
[3310] Paso 2. Síntesis deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida
[3313]
[3314] A una solución deN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin -5-il)(4-metoxibencilo)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (30 mg, 31.05 umol) en DMC (2 mL) se añadió TFA (1 mL). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para darN-(5-(3,5-difluorobencilo)-1H-indazol-3-il)-4-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)etilo)piperazin-1-il)-2-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)benzamida (5 mg, 17% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 847.1 [M+H]<+>.
[3315] Ejemplo comparativo 284:N-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)acetamida (TR-233)
[3318]
[3321] Paso 1. Síntesis de 2-cloro-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acetamida
[3324]
[3326] Una mezcla de 5-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (40 mg, 0.146 mmol) y 2-cloruro de cloroacetilo (82 mg, 0.732 mmol) en THF (5 mL) se agitó a 70 °C por 1 h. Después la reacción se completó. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo, se filtró y secó para dar 2-cloro-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acetamida (55 mg, 107% rendimiento) como un sólido blanco. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación.
[3327] MS (ESI)m/z: 350.4 [M+H]<+>.
[3328] Paso 2. Síntesis deN-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)acetamida
[3331]
[3333] Una solución de 2-cloro-N-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)acetamida (55 mg, 0.157 mmol), (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin -2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (75 mg, 0.157 mmol) y DIEA (101 mg, 0.785 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 80 °C por 1 h. Después la reacción se completó. La solución de reacción se diluyó con EtOAC (200 mL), se lavó con salmuera dos veces, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=10:1) para darN-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)-2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)acetamida (15.5 mg, 13% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 757.9 [M+H]<+>. Ejemplo 285: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-234)
[3334]
[3337] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (22 mg, 4.98 umol) y (1-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)azetidin-3-il)metilo 4-metilbenceno sulfonato (24.8 mg, 5.0 umol) en CH<3>CN (4 mL) se añadió NaI (15 mg, 10.0 umol) y K<2>CO<3>(28 mg, 20.00 umol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a 98 °C por 16 h, antes el disolvente se removió al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=20:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoin dolina-1,3-diona (19 mg, 50% rendimiento). MS (ESI)m/z: 769.0 [M+H]<+>.
[3339] Ejemplo comparativo 286: 3-((S)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (TR-235)
[3342]
[3345] Una mezcla del compuesto (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-fluoropiridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (80 mg, 0.21 mmol), 2,2,2-trifluoroacetaldehído con 3-((S)-2-oxo-5-(3-(piperazin-1-ilmetilo)fenilo)oxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (103.23 mg, 0.21 mmol) y KF (122.01 mg, 2.1 mmol) en DMSO (1 mL) se agitó a 130 °C por 3 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con H<2>O (10 mL), se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM/ CH<3>OH=10:1) para dar 3-((S)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)fenilo)-2-oxooxazolidin-3-il)piperidina-2,6-diona (21 mg, 14% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 730.9 [M+H]<+>.
[3347] Ejemplo comparativo 287: 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-236)
[3350]
[3353] Paso 1. Síntesis de 4-nitroindolin-2-ona
[3356]
[3359] A una solución de 4-nitro-1H-indole (5.0 g, 30.9 mmol) en CHCl<3>(200 mL) se añadió NCS (N-clorosuccinimida) (2.67 g, 20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C por 48 h. El disolvente se evaporó bajo presión reducida para dar a sólido amarillo. El sólido se disolvió en AcOH (80 mL) y 85% H<3>PO<4>(30 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 °C por 3 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución se acidificó con 10 N NaOH to pH=6 y se extrajo con acetato de etilo (3×100 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (100 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc/éter de petróleo=1:1 a 1:0) para obtener 4-nitroindolin-2-ona (3.5 g, 64 % rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 179 [M+H]<+>Paso 2. Síntesis de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona
[3362]
[3364] A una solución de 4-nitroindolin-2-ona (1.0 g, 5.6 mmol) en DMF (40 mL) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 247 mg, 6.2 mmol) a 0<o>C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente por 0.5 h, antes se añadió 3-bromopiperidina-2,6-diona (2.14 g, 11.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C por 1 h, antes la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×20 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM/MeOH=30:1 a 15:1) para dar una mezcla de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-3-il) piperidina-2,6-diona, 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona y 3-((4-nitro-1H-indol-2-il)oxi) piperidina-2,6-diona (400 mg, ratio=1:1:1) como un sólido marrón. Estos productos fueron usados en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 290 [M+H]<+>.
[3365] Paso 3. Síntesis de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il) piperidina-2,6-diona
[3368]
[3370] Una mezcla de 3-(4-nitro-2-oxoindolin-3-il) piperidina-2,6-diona, 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona y 3-((4-nitro-1H-indol-2-il)oxi) piperidina-2,6-diona (400 mg, 1:1:1) y 10% Pd/C (80 mg) en THF (10 mL) se agitó bajo H<2>O (1 atm) a temperatura ambiente por 5 h. Después la reacción se filtró a través de celite. El filtrado se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=10:1) para dar 3-(4-nitro-2-oxoindolin-1-il) piperidina-2,6-diona (30 mg, 2% rendimiento en 2 pasos) como un sólido amarillo claro. MS (ESI)m/z: 260 [M+H]<+>.
[3371] Paso 4. Síntesis de 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etilo)amino)-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona
[3374]
[3376] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)acetaldehído (57 mg, 0.12 mmol) y 3-(4-amino-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0.12 mmol) en DMF (1 mL) se añadió TMSCl (39 mg, 0.36 mmol) y NaBH<4>(9.1 mg, 0.24 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1.5 h, antes se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante prep-HPLC para dar el producto en bruto, el cual fue adicionalmente purificado mediante prep-TLC(DMC/MeOH=15:1) para dar 3-(4-((2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)amino)-2-oxoindolin-1-il)piperidina-2,6-diona (7.7 mg, 9% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z: 729.9 [M+H]<+>.
[3377] Ejemplo 288: 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)metilo)isoindo lina-1,3-diona (TR-237)
[3380]
[3383] Paso 1. Síntesis de 5-(bromometilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona
[3386]
[3389] A una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-metiloisoindolina-1,3-diona (1 g, 3.67 mmol) en CCl<4>(50 mL) se añadió NBS (719.10 mg, 4.04 mmol) y AIBN (azobisisobutironitrilo) (67.32 mg, 0.41mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 16 h, el disolvente se eliminó al vacío. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para dar 5-(bromometilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 40% rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (ESI)m/z: 353.3 [M+H]<+>.
[3391] Paso 2. Síntesis de (R)-terc-butilo3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato
[3394]
[3397] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (300 mg, 0.68 mmol) yterc-butilo3-oxoazetidina-1-carboxilato (139 mg, 0.81 mmol) en THF (10 mL) se añadió tetraisopropanolato de titanio (384 mg, 1.35 mmol) a 0<o>C. Luego la mezcla se agitó a 60 °C por 4 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente, Se añadió NaBH<3>CN (85 mg, 1.35 mmol). Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por otras 16 h. La solución de reacción se vertió en agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener el producto deseado (R)-terc-butilo3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato (350 mg, 86% rendimiento) como una resina amarilla. MS (ESI)m/z: 599.8 [M+H]<+>.
[3399] Paso 3. Síntesis de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazina
[3400]
[3402] A una solución de (R)-terc-butilo3-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidina-1-carboxilato (350 mg, 0.59 mmol) en DMC (5 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 5 h. Después de que el material de partida se consumió por completo, la reacción se evaporó a presión reducida para dar (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirro lidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazina en bruto (500 mg, 100% rendimiento) como sal de TFA. Este producto fue usado directamente en el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI)m/z: 499.8 [M+H]<+>.
[3403] Paso 4. Síntesis de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)metilo)isoindolina-1,3-diona
[3406]
[3408] A una solución de (R)-3-(6-(4-(azetidin-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo [1,2-b]piridazina en bruto (50 mg, 0.06 mmol) en NMP (1 mL) se añadió 5-(bromometilo)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindo lina-1,3-diona (35 mg, 0.1 mmol) y DIPEA (0.5 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a 120 °C bajo microondas por 1 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (20 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH=15:1) para dar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)azetidin-1-il)metilo)isoindolina-1,3-diona (13 mg, 28% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 769.9 [M+H]<+>.
[3409] Ejemplo comparativo 289: 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-238)
[3412]
[3414] Paso 1. Síntesis de 2-bromo-N-metil-6-nitroanilina
[3417]
[3419] A una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (15.5 g, 70.5 mmol) en EtOH (80 mL) se añadió DIEA (45 g, 353 mmol) y clorhidrato de metanoamina (14.3 g, 211.5 mmol). Después la solución se agitó a 85 °C durante 12 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró y diluyó con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró para dar 2-bromo-N-metil-6-nitroanilina en bruto (15 g, 92% rendimiento) como un sólido amarillo el cual fue usado directamente en el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI)m/z: 231.1 [M+H]<+>.
[3420] Paso 2.: Síntesis de 6-bromo-N-metilbenceno-1,2-diamina
[3423]
[3425] Una mezcla de 2-bromo-N-metil-6-nitroanilina (14.0 g, 60.6 mmol) en THF (40 mL) y AcOH (80 mL) se agitó a 85 °C por 2 h en la presencia de Fe (17 g, 303 mmol). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc=10:1) para dar 6-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina (8.2 g, 68% rendimiento). MS (ESI)m/z: 201.2 [M+H]<+>.
[3426] Paso 3. Síntesis de 7-bromo-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d] imidazol-2-ona
[3429]
[3431] A una solución de 6-bromo-N-metilbenceno-1,2-diamina (8.9 g, 44.5 mmol) en THF (100 mL) se añadió N, N'-carbonilodiimidazol (29 g, 178.2 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, el disolvente se removió. El residuo se disolvió en DCM/MeOH (10:1) y se lavó con agua. La capa orgánica secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (DCM/MeOH=60:1) para dar 7-bromo-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (4.4 g, 44% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 227.2 [M+H]<+>.
[3432] Paso 4. Síntesis de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3435]
[3437] A una solución de 7-bromo-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (2.5 g, 11.0 mmol) en DMF (9 mL) se añadió NaH (529 mg, 60% p/p dispersado en aceite mineral, 13.21 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 min, antes una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (1.47 g, 7.71 mmol) en DMF (6 mL) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo /EtOAc=2:1 to DCM/MeOH=60:1) para dar 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona como un sólido blanco (247 mg, 7% rendimiento). MS (ESI)m/z: 338 [M+H]<+>.
[3438] Paso 5. Síntesis de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3441]
[3443] A una solución de 3-(4-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (130 mg, 0.39 mmol) en DMF (3.5 mL) se añadió prop-2-in-1-ol (43 mg, 0.77 mmol), CuI (15 mg, 0.079 mmol), Pd(dppf)Cl<2>(29 mg, 0.04 mmol) y TEA (394 mg, 3.9 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de fase inversa para dar 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (94 mg, 78% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 314.4 [M+H]<+>.
[3444] Paso 6. Síntesis de 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3445]
[3447] A una solución de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0.096 mmol) en CH<2>Cl<2>seco (2.5 mL) y THF anhidro (1 mL) se añadió TsCl (27.6 mg, 0.14 mmol) y DMAP (35 mg, 0.29 mmol). Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (DCM:/MeOH=25:1) para dar 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (12 mg, 38% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 332.4 [M+H]<+>.
[3448] Paso 7. Síntesis de 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3451]
[3453] Una mezcla de 3-(4-(3-cloroprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (12 mg, 0.036 mmol), K<2>CO<3>(15 mg, 0.108 mmol), NaI (8 mg, 0.054 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (21 mg, 0.044 mmol) en CH<3>CN (0.8 ml) se agitó a 90 °C por 4 h, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC(DCM/MeOH=12:1) para dar 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)prop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (8.6 mg, 32% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 740.0 [M+H]<+>.
[3454] Ejemplo comparativo 290: 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)but-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-239)
[3457]
[3459] TR-239 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento estándar para preparar TR-238 (5.8 mg, 16% rendimiento). MS (ESI)m/z: 754.0 [M+H]<+>.
[3460] Ejemplo comparativo 291: 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-240)
[3461]
[3463] Paso 1. Síntesis de 3-(4-(3-hidroxipropilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3466]
[3468] Una solución de 3-(4-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (25 mg, 0.08 mmol) en THF (3 mL) se agitó en la presencia de 10% Pd/C(15 mg) under hidrógeno (1 atm) por 4 h, antes la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para dar 3-(4-(3-hidroxipropilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona en bruto (30 mg, 99% rendimiento) el cual fue usado directamente en el siguiente Paso sin más purificación. MS (ESI)m/z: 318.4 [M+H]<+>.
[3469] Paso 2. Síntesis de 3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propilo 4-metilbencenosulfonato
[3472]
[3474] A una solución de 3-(4-(3-hidroxipropilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (30 mg, 0.095 mmol) en CH<2>Cl<2>seco (2 mL) y THF anhidro (1 mL) se añadió TsCl (36 mg, 0.19 mmol) y DMAP (46 mg, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 12 h, antes la reacción se concentró. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH=25:1) para dar 3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propilo 4-metilbencenosulfonato (6 mg, 13% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 472.5 [M+H]<+>.
[3475] Paso 3. Síntesis de 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)propilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d] imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3478]
[3480] Una mezcla de 3-(1-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)propilo 4-metilbenceno sulfonato (6 mg, 0.013mmol), K<2>CO<3>(5.3 mg, 0.038 mmol), NaI (3 mg, 0.02 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]clorhidrato de piridazina (7.5 mg, 0.016 mmol) en CH<3>CN (0.8 mL) se agitó a 90 °C por 4 h, antes la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y concentraron. El residuo resultante se purificó mediante prep-TLC (DCM/MeOH=10:1) para dar 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il) piridin-2 il)piperazin-1-il)propilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona e (4.0 mg, 42% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 744.0 [M+H]<+>.
[3481] Ejemplo comparativo 292: 3-(4-(4-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)butilo)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-241)
[3484]
[3486] TR-241 fue sintetizado de acuerdo con el procedimiento estándar para preparar TR-240 (12 mg, 45% rendimiento). MS (ESI)m/z: 758.1 [M+H]<+>.
[3487] Ejemplo comparativo 293. 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-242)
[3490]
[3492] A una solución de 2-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo 4-metilbenceno sulfonato (44.3 mg, 0.10 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-a]piridina (44.2 mg, 0.10 mmol) en CH<3>CN (1mL) se añadió yoduro de sodio (22.5 mg, 0.15 mmol) y K<2>CO<3>(41.4 mg, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (10 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener 3-(3-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (35 mg, 49% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 714.9 [M+H]<+>.
[3493] Ejemplo comparativo 294: 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-243)
[3496]
[3498] A una solución de 3-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)propilo 4-metilbenceno sulfonato (45.3 mg, 0.10 mmol) y (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2a]piridina (44.2 mg, 0.10 mmol) en CH<3>CN (1 mL) se añadió yoduro de sodio (22.5 mg, 0.15 mmol) y K<2>CO<3>(41.4 mg, 0.3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con agua y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (10 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa para obtener 3-(3-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propilo)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (22 mg, 30% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 729.0 [M+H]<+>.
[3500] Ejemplo comparativo 295: 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-244)
[3503]
[3506] Paso 1. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol
[3509]
[3512] A una solución de (R)-6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)-3-(6-(piperazin-1-il)piridin-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina (200 mg, 0.42 mmol) y 2-bromoetanol (157.45 mg, 1.26 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió K<2>CO<3>(173.89 mg, 1.26 mmol) y NaI (63.0 mg, 0.42 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (10 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para obtener (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etan-1-ol (130 mg, 64% rendimiento) como un aceite marrón. MS (ESI)m/z: 488.7 [M+H]<+>.
[3514] Paso 2. Síntesis de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo 4-metilbencenosulfonato
[3517]
[3520] A una solución de (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo) pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il) piperazin-1-il)etan-1-ol (130 mg, 0.27 mmol) en CH<2>Cl<2>seco (5 mL) se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (80.46 mg, 0.53 mmol), 4-dimetilaminopiridina (12 mg, 0.1 mmol) y Et<3>N (136.35 mg, 1.35 mmol) a 0<o>C. Luego la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 24 h. La reacción se enfrió con agua (5 mL) y se extrajo con CH<2>Cl<2>(3×5 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se secaron sobre MgSO<4>, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-TLC para dar (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo 4-metilbencenosulfonato (80 mg, 46% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 642.3 [M+H]<+>.
[3521] Paso 3. Síntesis de 2-(metilamino)-3-nitrofenol
[3524]
[3526] A una solución de 2-fluoro-3-nitrofenol (5 g, 31.85 mmol) en EtOH (20 mL) se añadió DIEA (26 mL, 159.25 mmol) y clorhidrato de metanoamina (6.45 g, 95.55 mmol). Después la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se enfrió con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto resultante se trituró con éter de petróleo /EtOAC (10: 1, 20 mL) para dar 2-(metilamino)-3-nitrofenol (3.5 g, 65% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 169.1 [M+H]<+>. Paso 4. Síntesis de 2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-N-metil-6-nitroanilina
[3529]
[3531] A una solución de 2-(metilamino)-3-nitrofenol (3.6 g, 21.43 mmol) y DMAP (200 mg, 1.6 mmol) en DMC (30 mL) se añadió trietilamina (21.6 g, 214.3 mmol) yterc-butilo cloruro de dimetilosililo (6.4 g, 42.86 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 14 h, antes la reacción se enfrió con agua (15 mL) y se extrajo con DCM (3×30 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secó sobre MgSO<4>, filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo /EtOAC (10:1, 22 mL) para dar 2-((tercbutilo-dimetilosililo)oxi)-N-metil-6-nitroanilina (3.4 g, 56% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI)m/z: 283.9 [M+H]<+>.
[3532] Paso 5. Síntesis de 6-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-N1-metilbenceno-1,2-diamina
[3535]
[3537] A una solución de 2-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-N-metil-6-nitroanilina (3.4 g, 12.06 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió 10% Pd/C(0.5 g). Después la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante la noche. Después de que el catalizador se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó hasta secarse para dar 6-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-N1-metilbenceno-1,2-diamina en bruto (3.0 g, 99% rendimiento). Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación. MS (ESI)m/z: 254.0 [M+H]<+>.
[3538] Paso 6. Síntesis de 7-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona
[3541]
[3543] A una solución de 6-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-N1-metilbenceno-1,2-diamina (3.0 g, 11.91 mmol) en THF (30 mL) se añadióN,N'-carbonilodiimidazol (5.79 g, 35.73 mmol) a temperatura ambiente bajo N<2>. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente por 4 h, antes el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se recristalizó con metanol y N-hexano para dar 7-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (2.8 g, 84% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 279.6 [M+H]<+>.
[3544] Paso 7. Síntesis de 3-(4-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3545]
[3547] A una solución agitada de 7-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-1-metil-1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona (600 mg, 2.16 mmol) en DMF (5 mL) se añadió NaH (104 mg, 60% p/p dispersado en aceite mineral, 2.60 mmol) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 min. Una solución de 3-bromopiperidina-2,6-diona (291.84 mg, 1.52 mmol) en DMF (3 mL) se añadió gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por otras 3 h, antes la reacción se enfrió con AcOH (0.5 mL) y se concentró bajo presión reducida para dar 3-(4-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona en bruto. Este producto se usó en el siguiente Paso directamente sin más purificación.
[3548] Paso 8. Síntesis de 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3551]
[3553] A una solución agitada de 3-(4-((terc-butilo-dimetilosililo)oxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (en bruto) en DMC (10 mL) se añadió TFA (2 mL). La mezcla de reacción se agitó a rt por 1 h, antes la mezcla se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para dar 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (70 mg, 12% rendimiento en dos Pasos). MS (ESI)m/z: 276.3 [M+H]<+>.
[3554] Paso 9. Síntesis de 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxv)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona
[3557]
[3559] A una solución de 3-(4-hidroxi-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (3.05 mg, 0.012 mmol) y (R)-2-(4-(6-(6-(2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etilo 4-metilbencenosulfonato (5.0 mg, 0.01 mmol) en DMSO (0.5 mL) se añadió K<2>CO<3>(5.52 mg, 0.04 mmol) y NaI (2.25 mg, 0.015 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 2 h. Después la reacción se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se enfrió con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3×10 mL). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera saturada (10 mL), secadas sobre sulfato de sodio anhidro, filtradas y evaporadas a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante prep-HPLC para obtener 3-(4-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (1.2 mg, 16% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI)m/z: 745.9 [M+H]<+>.
[3560] Ejemplo comparativo 296. 3-(4-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)propoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-245)
[3561]
[3563] TR-245 fue sintetizado de acuerdo con los procedimientos estándar para preparar TR-244 (1.5 mg, 17% rendimiento). MS (ESI)m/z: 759.9 [M+H]<+>.
[3564] Ejemplo comparativo 297: 3-(5-(2-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)etoxi)-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidina-2,6-diona (TR-246)
[3567]
[3570] TR-246 fue sintetizado de acuerdo con los procedimientos estándar para preparar TR-244 (5.2 mg, 19% rendimiento). MS (ESI)m/z: 745.8 [M+H]<+>.
[3571] Ciertos compuestos descritos en este documento tienen las estructuras que se muestran en la Tabla 1 en donde los compuestos comparativos se indican mediante un '*'.
[3572]
[3573]
[3574]
[3575]
[3576]
[3577]
[3578]
[3579]
[3580]
[3581]
[3582]
[3583]
[3584]
[3585]
[3586]
[3587]
[3588]
[3589]
[3590]
[3591]
[3592]
[3593]
[3594]
[3595]
[3596]
[3597]
[3598]
[3599]
[3600]
[3601]
[3602]
[3603]
[3604]
[3605]
[3606]
[3607]
[3608]
[3609]
[3610]
[3611]
[3612]
[3613]
[3614]
[3615]
[3616]
[3617]
[3618]
[3619]
[3620]
[3621]
[3622]
[3623]
[3624]
[3625]
[3626]
[3627]
[3628]
[3629] Como se usa en este documento, en caso de discrepancia entre la estructura y el nombre químico proporcionado para un compuesto en particular, la estructura controlará.
[3630] Ejemplo 298: Evaluación Del Efecto De Compuestos Seleccionados En La Reducción De Los Niveles De Proteína De Fusión TPM3-TRKA En Células De Cáncer De Colon KM12 (Figura 1A-C(comparativo)).
[3631] Las células KM12 se trataron con DMSO o los compuestos comparativos indicados a 100 nM durante 16 horas. Los resultados de la transferencia Western mostraron que múltiples compuestos redujeron significativamente los niveles de proteína TPM3-TRKA.
[3632] Ejemplo 299: Los Compuestos Bivalentes Redujeron De Forma Dependiente Del Tiempo Los Niveles De La Proteína De Fusión TPM3-TRKA En Las Células De Cáncer De Colon KM12 (Figura 2 (comparativo)).
[3633] Las células KM12 se trataron con los compuestos comparativos CPD-027, CPD-053 y CPD-060 a 100 nM durante el tiempo de incubación indicado. Los resultados de la transferencia Western mostraron que CPD-027, CPD-053, y CPD-060 redujeron rápidamente los niveles de proteína TPM3-TRKA.
[3634] Ejemplo 300: Los Compuestos Bivalentes Reducen Los Niveles De Proteína TPM3-TRKA En Tumores De Xenoinjerto Subcutáneo KM12 (Figura 3 (comparativo)).
[3635] Se trataron por vía intraperitoneal ratones atímicos desnudos con tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 en el flanco derecho con 10, 20 o 50 mg/kg de los compuestos comparativos CPD-053, CPD-027 o CPD-060, como se indica en la Figura 3. Cuatro horas después de la administración del fármaco los animales se sacrificaron para la inmunotransferencia de TPM3-TPKA en trozos de tumor de xenoinjerto homogeneizados. La etiqueta "a" o "b" representa dos fragmentos diferentes del mismo tumor de xenoinjerto.
[3636] Ejemplo 301: Los Compuestos Bivalentes Suprimieron La Viabilidad De Las Células De Cáncer Colorrectal KM12 (Figura 4 (comparativo)).
[3637] Las células KM12 sembradas en platos de 96 pocillos se trataron con entrectinib comparativo 500 nM o compuestos bivalentes comparativos, es decir, CPD-010, CPD-053, y CPD-057 después de una dilución en serie doble de 12 puntos durante 3 días. CPD-010, CPD-053, y CPD-057 inhibieron la viabilidad de las células KM12 (Figura 4A). Se trataron células KM12 o H358 con CPD-0531000 nM después de una dilución en serie de 8 puntos y 3 veces durante 3 días. CPD-053 inhibió significativamente la viabilidad de las células KM12 pero no las células H358 (Figura 4B).
[3638] Ejemplo 302: Evaluación Del Efecto De Compuestos Seleccionados Sobre La Reducción De Los Niveles De Proteína De Fusión TPM3-TRKA En Células De Cáncer De Colon KM12 (Figura 5A-C (comparativo)).
[3639] Las células KM12 se trataron con DMSO o los compuestos comparativos indicados a 0.1 nM, 1 nM o 10 nM durante 16 horas. Los datos de inmunotransferencia mostraron que todos los compuestos seleccionados a 1 o 10 nM redujeron significativamente los niveles de proteína TPM3-TRKA, mientras que a 0.1 nM varió el grado de degradación.
[3640] Ejemplo 303: La Concentración De Compuestos Bivalentes Redujo De Manera Dependiente Los Niveles De La Proteína De Fusión TPM3-TRKA En Células De Cáncer De Colon KM12 (Figura 6A-D)
[3641] Las células KM12 se trataron con DMSO o compuestos indicados (comparativos o según la invención lo indica) a diversas concentraciones durante 16 horas. Los resultados de la inmunotransferencia mostraron que TPM3-TRKA se degradó significativamente de una manera dependiente de la concentración.
[3642] Ejemplo 304: La Concentración Del Compuesto Bivalente Redujo De Manera Dependiente Los Niveles De Proteína De Fusión TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB Y ETV6-TRKC Sobre Expresados (Figura 7 (comparativo)).
[3643] Se infectaron células KM12 con lentivirus que dirigían la expresión de la fusión TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB o ETV6-TRKC. Las células se trataron con DMSO o TR-123 comparativo en un rango de dosis por 18 horas.
[3644] Ejemplo 305: La Degradación De TRKA Mediada Por Compuestos Bivalentes Depende Del Cerebro De Interacción (Figura 8A-B (comparativo)).
[3645] Se trataron células KM12 o HEL con un intervalo de dosis de compuesto TR-123 comparativo o TR-123 negativo. Este último perdió la unión al cereblon (CRBN) debido a una modificación química. Los datos mostraron que TR-123 redujo los niveles de proteína TRKA de una manera dependiente de la concentración, mientras que TR-123 negativo tuvo ningún efecto o menos sobre los niveles de proteína TRKA.
[3646] Ejemplo 306: El Compuesto Bivalente Redujo La Degradación De TRKA Dependiente Del Sistema Ubiquitina-Proteasoma (Figura 9A-B (comparativo)).
[3647] Las células KM12 o HEL se trataron con una dosis única del compuesto TR-123 comparativo o una combinación con MG-132, Bortezomib, MLN4924 o Pomalidomida. Los datos mostraron que TR-123 redujo la degradación de TRKA comprometida por inhibidores de la proteasoma, MG-132 o Bortezomib, inhibidor de la ligasa cullina E3, MLN4924 o ligando CRBN, Pomalidomida.
[3648] Ejemplo 307: Los Compuestos Bivalentes Redujeron Los Niveles De Proteína TPM3-TRKA En Tumores De Xenoinjerto Subcutáneo KM12 (Figura 10A-B (comparativo)).
[3649] Los ratones atímicos desnudos que portaban tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 en el flanco derecho se trataron por vía intraperitoneal u oral con compuestos bivalentes comparativos a la dosis indicada. Ocho horas después de la administración del fármaco, los animales se sacrificaron para inmunotransferencia de TPM3-TPKA en muestras de tumor de xenoinjerto homogeneizado.
[3650] Ejemplo 308: La Farmacocinética De TR-123 (Figura 11 (comparativo)).
[3651] Se evaluó una única inyección intraperitoneal de 20 mg/kg del compuesto TR-123 comparativo. Las concentraciones plasmáticas de TR-123 informadas en cada uno de los 6 puntos de tiempo (30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, y 12 h después de la administración del compuesto) son los valores promedio de 3 animales de prueba. Los datos mostraron una buena exposición plasmática de TR123 durante 12 horas.
[3652] Ejemplo 309: El Compuesto Bivalente Mostró Actividad Antitumoral In Vivo (Figura 12A-B (comparativo)).
[3653] Se trataron intraperitonealmente ratones desnudos atímicos que portaban tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 en el flanco derecho con vehículo o 25 mg/kg del compuesto CPD-060 comparativo una vez al día (qd), dos veces al día (bid), o una vez cada dos días (q2d). Los volúmenes de los tumores se evaluaron cada dos días y se expresaron como largo x ancho x ancho/2. También se midieron los pesos corporales de ratones experimentales para evaluar la toxicidad de los compuestos.
[3654] Ejemplo 310: La Concentración De Compuestos Bivalentes Redujo De Manera Dependiente Los Niveles De La Proteína De Fusión TPM3-TRKA En Las Células De Cáncer De Colon KM12 (Figura 13A-E)
[3655] Las células KM12 se trataron con DMSO o compuestos indicados (comparativos o según la invención lo indica) a diversas concentraciones durante 4 horas. Los resultados de la inmunotransferencia mostraron que TPM3-TRKA se degradó significativamente de una manera dependiente de la concentración.
[3656] Ejemplo 311: La Farmacocinética De TR-198 En Ratones (Figura 14)
[3657] Se evaluó en ratones una única inyección intravenosa de 2 mg/kg y 20 mg/kg de TR-198 por sonda oral. Las concentraciones plasmáticas de TR-198 informadas en cada uno de los 6 puntos de tiempo (5 min, 30 min, 2 h, 4 h, 8 h, y 12 h después de la administración del compuesto por vía IV, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, y 12 h después de la administración del compuesto vía p.o.) son los valores medios de 3 animales de ensayo. Los datos mostraron alrededor del 16% de biodisponibilidad oral de TR-198 de acuerdo con la invención durante 12 horas.
[3658] Ejemplo 312: El Compuesto Bivalente Mostró Actividad Antitumoral In Vivo (Figura 15A-B)
[3659] Se trataron ratones atímicos desnudos con tumores de xenoinjerto subcutáneo KM12 en el flanco derecho con vehículo, 10-20 mg/kg de compuesto TR-181 comparativo o compuesto TR-198 de acuerdo con la invención una vez al día (qd), o dos veces al día (bid) mediante sonda oral. Los volúmenes tumorales se evaluaron cada dos días y se expresaron como largo x ancho x ancho/2. También se midieron los pesos corporales de ratones experimentales para evaluar la toxicidad de los compuestos. Los datos mostraron una actividad antitumoral in vivo significativa de TR-181 y TR-198.
[3660] Ejemplo 313: El Compuesto Bivalente Exhibió Actividad Analgésica En Modelos De Osteoartritis Inducida Por Monoyodoacetato De Ratas Y Cobayas (Figura 16A-B (comparativo)).
[3661] Se indujo osteoartritis en la rodilla derecha de animales machos adultos mediante inyección de monoyodoacetato. Una semana después, los animales fueron tratados con vehículo (Veh), 20 mg/kg de compuesto TR-181 comparativo o 100 mg/kg de ibuprofeno (Ibu) como control positivo. La distribución del peso se determinó como el porcentaje de peso nacido en el miembro lesionado utilizando un medidor de incapacidad. Respuesta es El grupo de ibuprofeno se determinó 2 horas después de la administración del fármaco. Los otros dos grupos se midieron 6 horas después del tratamiento.
[3662] Materiales y Métodos:
[3663] Métodos de Química General:
[3664] Todos los reactivos y químicos se compraron a proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación. Los espectros LCMS para todos los compuestos se adquirieron utilizando un sistema Shimadzu LC-MS 2020 que comprende una bomba (LC-20AD) con desgasificador (DGU-20A3), un automuestreador (SIL-20AHT), un horno de columna (CTO-20A) (ajustado a 40 °C, a menos que se indique lo contrario), un detector de matriz de fotodiodos (PDA) (SPD-M20A), un detector de dispersión de luz evaporativa (ELSD) (alltech 3300ELSD). La cromatografía se realizó en un Shimadzu SunFire C18 (5µm 50*4.6mm) con agua que contenía ácido fórmico al 0.1% como disolvente A y acetonitrilo que contenía ácido fórmico al 0.1% como disolvente B a un caudal de 2.0 ml/min. El flujo de la columna se dividió en un espectrómetro MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización por electropulverización. Se utilizó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con un sistema de datos Labsolution. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear De Protones (<1>H-NMR) se registraron en un espectrómetro Bruker Avance Ⅲ 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) y Se informa como valor δ (desplazamiento químico δ). Las constantes de acoplamiento se informan en unidades de hercios (valorJ,Hz; Patrones de integración y división: donde s=singlete, d=doble, t=triplete, q=cuarteto, brs=singlete ancho, m=múltiple). La HPLC preparativa se realizó en un detector de UV Agilent Prep 1260 de la serie con ajustado a 254 nm o 220 nm. Las muestras se inyectaron en una columna C18 Phenomenex Luna 75 x 30 mm, 5 μm a temperatura ambiente. El caudal fue de 40 ml/min. Se utilizó un gradiente lineal con 10% (o 50%) de MeOH (A) en H<2>O (con TFA al 0.1%) (B) y 100% de MeOH (A). Todos los compuestos mostraron >90% de pureza utilizando los métodos LCMS descritos anteriormente.
[3665] Plásmidos
[3666] Las secuencias codificantes de los genes de fusión humanos TPM3-TRKA, AGBL4-TRKB y ETV6-TRKC se introdujeron en el vector lentiviral pLVX-EF1α-mCherry-C1.
[3667] Cultivo de Células
[3668] KM12, H358, HEL y Se cultivaron otras células a 37 °C con 5% de CO<2>en medio RPMI 1640 suplementado con suero fetal bovino al 10%. Las células se autenticaron usando los ensayos de repetición en tándem corto (STR). Los resultados de la prueba de Mycoplasma fueron negativos. Se establecieron líneas celulares estables mediante transducción de lentivirus, se seleccionaron y se mantuvieron en medio que contenía 1 μg/mL de puromicina (Beyotime Biotechnology).
[3669] Anticuerpos y Reactivos
[3670] El anticuerpo anti-TRK de conejo (92991S), el anticuerpo de fósforo-ERK (4370S) y el anticuerpo de vinculina (18799S) se adquirieron de Cell Signaling Technology. Anticuerpo anti-GAPDH conjugado con HRP, anticuerpo anti-β-actina y anti-α-tubulina se produjeron internamente. Medios y Se adquirieron otros reactivos de cultivo celular de Thermo Fisher. El kit de ensayo CellTiter-Glo se adquirió de Promega.
[3671] Inmunotransferencia
[3672] Las células cultivadas se lavaron con PBS frío una vez y se lisaron en tampón RIPA frío suplementado con inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa (Beyotime Biotechnology). A continuación, las soluciones se incubaron a 4ºC durante 30 minutos con agitación suave para lisar completamente las células. Para los tejidos tumorales, los tumores se cortaron en trozos pequeños, se molieron con tampón RIPA frío usando un homogeneizador mecánico y se lisaron durante 1 hora a 4ºC. Los lisados celulares se centrifugaron a 13,000 rpm durante 10 minutos a 4ºC y se desecharon los sedimentos. Concentraciones de proteínas totales en Los lisados se determinaron mediante ensayos de BCA (Beyotime Biotechnology). Los lisados celulares se mezclaron con tampón de carga de Laemmli a 1 X y se calentaron a 99 °C durante 5 min. Las proteínas se resolvieron en SDS-PAGE y se visualizaron mediante quimioluminiscencia. Las imágenes fueron tomadas por un sistema de obtención de imágenes ChemiDoc MP (Bio-Rad). Las bandas de proteínas se cuantificaron utilizando el software proporcionado por Bio-Rad.
[3673] Ensayos de Viabilidad Celular
[3674] Las células se sembraron a una densidad de 5000 células por pocillo en platos de ensayo de 96 pocillos y se trataron con compuestos de ensayo después de una dilución en serie de 12 puntos de 2 veces o una dilución de 8 puntos de 3 veces. Tres días después, se determinó la viabilidad celular utilizando el kit de ensayo CellTiter-Glo (Promega) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se determinaron las curvas de dosis-respuesta y se calcularon los valores de CI50 usando el software GraphPad Prism siguiendo un método de regresión no lineal (ajuste de mínimos cuadrados). Las actividades inhibidoras sobre la viabilidad celular se enumeran en las Tabla 2-4 a continuación, como se muestra en los valores de CI<50>para compuestos bivalentes seleccionados.
[3675] Tabla 2
[3676]
[3678] Tabla 3
[3680]
[3681]
[3682] Tabla 4
[3685]
[3687] El valor de IC<50>de cada compuesto se determinó como se describe en la Figura 4A y se calculó usando el software GraphPad Prism 5.0.
[3688] Estudios De Xenoinjerto Tumoral
[3689] Todos los experimentos con animales se realizaron bajo protocolos aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC) de Cullgen. Los ratones atímicos desnudos (machos, 5 semanas de edad) recibieron 5 millones de células KM12 inoculadas subcutáneamente en el sitio del flanco derecho. Diez días después de la inoculación, los tumores tenían un tamaño de aproximadamente 500 mm<3>. Los ratones portadores de tumores se trataron intraperitonealmente con vehículo o compuestos bivalentes a las dosis indicadas. Los tamaños de los tumores y el peso corporal de los ratones se midieron cada 2 días. Además, se emplearon ensayos de inmunotransferencia para evaluar los niveles de proteínas de fusión TRKA en tumores de xenoinjerto de alrededor de 500 mm<3>de tamaño después de la administración del fármaco. En las horas indicadas después de la administración del fármaco, se sacrificaron los ratones seleccionados y se resecaron los tumores. Se homogeneizaron pequeños trozos de tumores para la inmunotransferencia de TPM3-TPKA y otras proteínas como se indica.
[3690] Estudios De Farmacocinética (PK) En Ratones
[3691] Los estudios de PK estándar se llevaron a cabo con ratones macho Swiss Albino de Sai Life Sciences. Se evaluó una única inyección intraperitoneal (IP) de 20 mg/kg del compuesto TR-123. Las concentraciones plasmáticas de TR-123 informadas en cada uno de los 6 puntos de tiempo (30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, y 12 h después de la dosificación) son los valores promedio de 3 animales de prueba. Las barras de error representan SD.
[3692] Modelos De Dolor Inducidos Por Monoyodoacetato (MIA)
[3693] En estos experimentos se utilizaron ratas macho adultas Sprague Dawley o cobayas. La línea de base de la distribución del peso de las extremidades traseras se determinó antes de la inyección de MIA usando un probador de incapacidad (Yuyan Instruments, Shanghai, China). La distribución del peso se expresó en la siguiente fórmula:
[3694] Peso en la pata derecha (g) ÷ peso en las patas (izquierda - derecha) × 100
[3695] Al día siguiente, se inyectaron 2 mg de MIA en 50 µl de solución de PBS en la rodilla derecha de ratas experimentales. Para los conejillos de indias, se utilizó 3 mg de MIA. Una semana después de la inyección de MIA, se midió la distribución del peso de las extremidades traseras para validar los síntomas. Antes del tratamiento, los animales se aleatorizaron en 2 o 3 grupos (n=7), cada grupo se trató con vehículo, 100 mg/kg de ibuprofeno (i.m) o 20 mg/kg de TR-181 (i.p.). La respuesta a los compuestos se determinó posteriormente como los cambios en la distribución de peso entre dos miembros posteriores.
[3697] Aguilar, A., Lu, J., Liu, L., Du, D., Bernard, D., McCadaern, D., Przybranowski, S., Li, X., Luo, R., Wen, B.,y otros(2017). Descubrimiento de 4-((3'R,4'S,5'R)-6''-Cloro-4'-(3-cloro-2-fluorofenilo)-1'-etilo-2''-oxodispiro[ciclohexano-1,2'-pirrolidina-3',3''-indolina]-5'-carboxamida)biciclo[2.2.2]octano-1-ácido carboxílico (AA-115/APG-115): A Potent y Orally Active Murina Double Minute 2 (MDM2) Inhibitor in Clinical Development [Un inhibidor potente y oralmente activo de Murina Double Minute 2 (MDM2) en el desarrollo clínico]. J Med Chem60, 2819-2839.
[3698] Amatu, A., Sartore-Bianchi, A., y Siena, S (2016). NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types [Fusiones de genes NTRK como nuevos objetivos de la terapia del cáncer en múltiples tipos de tumores]. ESMO Open1, e000023.
[3699] Bailey, J.J., Schirrmacher, R., Farrell, K., y Bernard-Gautier, V (2017a). Tropomyosin receptor kinase inhibitors: an updated patent review por 2010-2016 - Part I [Inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina: una revisión de patente actualizada para 2010-2016 - Parte I]. Expert Open Ther Pat27, 733-751.
[3700] Bailey, J.J., Schirrmacher, R., Farrell, K., y Bernard-Gautier, V (2017b). Tropomyosin receptor kinase inhibitors: an updated patent review por 2010-2016 - Part II [Inhibidores de la quinasa del receptor de tropomiosina: una revisión de patente actualizada para 2010-2016 - Parte II]. Expert Open Ther Pat27, 831-849.
[3701] Blake, J., Kolakowski, G.R., Tuch, B., Ebata, K., Brandhuber, B., Winski, S., Bouhana, K., Nanda, N., Wu, W.I., Parker, A.,y otros (2016). The development of LOXO-195, a second generation TRK kinase inhibitor that overcomes acquired resistance a 1st generation inhibitors observed in patients con TRK-fusion cancers [El desarrollo de LOXO-195, un inhibidor de la quinasa TRK de segunda generación que supera la resistencia adquirida a los inhibidores de la primera generación observados en pacientes con cánceres de fusión TRK]. Eur J Cancer69, S144-S145.
[3702] Bondeson, D.P., Mares, A., Smith, I.E., Ko, E., Campos, S., Miah, A.H., Mulholland, K.E., Routly, N., Buckley, D. L., Gustafson, J. L.,y otros(2015). Catalytic in vivo protein knockdown by small-molecule PROTACs [Eliminación catalítica de proteínas in vivo mediante PROTAC de moléculas pequeñas]. Nat Chem Biol11, 611-617.
[3703] Brasca, M.G., Amboldi, N., Ballinari, D., Cameron, A., Casale, E., Cervi, G., Colombo, M., Colotta, F., Croci, V., D'Alessio, R.,y otros(2009). Identificación de N,1,4,4-tetrametil-8-{[4-(4-metilopiperazin-1-il)fenil]amino}-4,5-dihidro-1H-py razolo[4,3-h]quinazolina-3-carboxamida (PHA-848125), a potent, orally available cyclin dependent kinase inhibitor [un potente inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina disponible por vía oral]. J Med Chem52, 5152-5163.
[3704] Buckley, D. L., y Crews, C.M (2014). Small-molecule control of intracellular protein levels through modulation of the ubiquitin proteasome system [Control de moléculas pequeñas de los niveles de proteínas intracelulares mediante la modulación del sistema proteasoma de ubiquitina]. Angew Chem Int Ed Engl53, 2312-2330. Buckley, D. L., Gustafson, J. L., Van Molle, I., Roth, A.G., Tae, H.S., Gareiss, P.C., Jorgensen, W. L., Ciulli, A., y Crews, C.M (2012a). Small-molecule inhibitors of the interaction between the E3 ligase VHL and HIF1alpha [Inhibidores de moléculas pequeñas de la interacción entre la ligasa E3 VHL y HIF1alfa]. Angew Chem Int Ed Engl51, 11463-11467.
[3705] Buckley, D. L., Raina, K., Darricarrere, N., Hines, J., Gustafson, J. L., Smith, I.E., Miah, A.H., Harling, J.D., y Crews, C.M (2015). HaloPROTACS: Use of Small Molecule PROTACs to Induce Degradation of HaloTag Fusion Proteins [HaloPROTACS: uso de PROTAC de moléculas pequeñas para inducir la degradación de las proteínas de fusión HaloTag]. ACS Chem Biol10, 1831-1837.
[3706] Buckley, D. L., Van Molle, I., Gareiss, P.C., Tae, H.S., Michel, J., Noblin, D.J., Jorgensen, W. L., Ciulli, A., y Crews, C.M (2012b). Targeting the von Hippel-Lindau E3 ubiquitin ligase using small molecules to disrupt the VHL/HIF-1alpha interaction [Dirigirse a la ubiquitina ligasa von Hippel-Lindau E3 utilizando moléculas pequeñas para interrumpir la interacción VHL/HIF-1alfa]. J Am Chem Soc134, 4465-4468.
[3707] Chamberlain, P.P., Lopez-Girona, A., Miller, K., Carmel, G., Pagarigan, B., Chie-Leon, B., Rychak, E., Corral, L.G., Ren, Y.J., Wang, M.,y otros (2014). Structure of the human Cereblon-DDB1-lenalidomida complex reveals basis for responsiveness to talidomida analogs [La estructura del complejo Cereblon-DDB1-lenalidomida humano revela la base de la capacidad de respuesta a los análogos de talidomida]. Nat Struct Mol Biol21, 803-809.
[3708] Choi, H.S., Rucker, P.V., Wang, Z., Fan, Y., albaugh, P., Chopiuk, G., Gessier, F., Sun, F., Adrian, F., Liu, G.,y otros (2015) (R)-2-Fenilpirrolidina Substituted Imidazopiridazinas: A New Class of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors [Imidazopiridazinas de (R)-2-Fenilpirrolidina Sustituida: una nueva clase de inhibidores de Pan-TRK potentes y selectivos]. ACS Med Chem Lett6, 562-567.
[3709] Chong, C.R., Bahcall, M., Capelletti, M., Kosaka, T., Ercan, D., Sim, T., Sholl, L.M., Nishino, M., Johnson, B.E., Gray, N.S.,y otros (2017). Identification of Existing Drugs That Effectively Target NTRK1 y ROS1 Rearrangements in Lung Cancer [Identificación de fármacos existentes que se dirigen eficazmente a los reordenamientos de NTRK1 y ROS1 en el cáncer de pulmón]. Clin Cancer Res23, 204-213.
[3710] Cranston, A., Stocken, D.D., Stamp, E., Roblin, D., Hamlin, J., Langtry, J., Plummer, R., Ashworth, A., Burn, J., y Rajan, N (2017). Tropomyosin Receptor Antagonism in Ciloindromatoses (TRAC), an early phase trial of a topical tropomyosin kinase inhibitor as a treatment for inherited CILOD defective sken Tumours: study protocol for a randomised controlled trial [Antagonismo del receptor de tropomiosina en las ciloindromatosis (TRAC), un ensayo de fase temprana de un inhibidor tópico de la tropomiosina quinasa como tratamiento para los tumores de sken defectuosos en CILOD heredados: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorizado]. Trials18, 111.
[3711] Cui, J.J., Zhai, D., Deng, W., Rogers, E., Huang, Z., Whitten, J., y Li, Y (2016). TPX-0005, a novel ALK/ROS1/TRK inhibitor, effectively inhibited a broad spectrum of mutations including solvent front ALK G1202R, ROS1 G2032R and TRKA G595R mutants [TPX-0005, un nuevo inhibidor de ALK/ROS1/TRK, inhibió eficazmente un amplio espectro de mutaciones, incluidos los mutantes ALK G1202R, ROS1 G2032R y TRKA G595R frente al disolvente]. Eur J Cancer69, S32.
[3712] Davies, T.G., Wixted, W.E., Coiloe, J.E., Griffiths-Jones, C., Hearn, K., McMenamin, R., Norton, D., Rich, S.J., Richardson, C., Saxty, G.,y otros (2016). Monoacidic Inhibitors of the Kelch-like ECH-Associated Protein 1: Nuclear Factor Erythroid 2-Related Factor 2 (KEAP1:NRF2) Protein-Protein Interaction con High Cell Potency Identified by Fragment-Based Discovery [Inhibidores monoácidos de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch: factor nuclear factor 2 relacionado con eritroide 2 (KEAP1: NRF2) Interacción proteína-proteína con alta potencia celular identificada por descubrimiento basado en fragmentos]. J Med Chem59, 3991-4006.
[3713] Denk, F., Bennett, D. L., y McMahon, S.B (2017). Nerve Growth Factor and Pain Mechanisms. Annual review of neuroscience40, 307-325 [Factor de crecimiento nervioso y mecanismos del dolor. Revisión anual de neurociencia 40, 307-325].
[3714] Drilon, A., Laetsch, T.W., Kummar, S., DuBois, S.G., Lassen, U.N., Demetri, G.D., NaDespuésson, M., Doebele, R.C., Farago, A.F., Pappo, A.S.,y otros (2018). Efficacy of Larotrectinib en TRK Fusion-Positive Cancers in Adults y Children [Eficacia de larotrectinib en cánceres con fusión positiva TRK en adultos y niños]. N Engl J Med378, 731-739.
[3715] Drilon, A., Siena, S., Ou, S.I., Patel, M., Ahn, M.J., Lee, J., Bauer, T.M., Farago, A.F., Wheler, J.J., Liu, S.V.,y otros (2017). Safety y Antitumor Activity of the Multitargeted Pan-TRK, ROS1, y ALK Inhibitor Entrectinib: Combined Results from Two Phase I Trials (alKA-372-001 and STARTRK-1) [Seguridad y actividad antitumoral del inhibidor de Pan-TRK, ROS1 y ALK multidirigido entrectinib: resultados combinados de dos ensayos de fase I (alKA-372-001 y STARTRK-1)]. Cancer discovery7, 400-409.
[3716] E.Wakeling, A (1995). Use of pure antioestrogens to elucidate the mode of action of oestrogens [Uso de antiestrógenos puros para dilucidar el modo de acción de los estrógenos]. Biochem Pharmacol49, 1545-1549. Fischer, E.S., Bohm, K., Lydeard, J.R., Yang, H., Stadler, M.B., Cavadini, S., Nagel, J., Serluca, F., Acker, V., Lingaraju, G.M.,y otros (2014). Structure of the DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase in complex con talidomida [Estructura de la ubiquitina ligasa DDB1-CRBN E3 en el complejo con talidomida]. Nature512, 49-53.
[3717] Fujiwara, Y., Takeda, M., Yamamoto, N., Nakagawa, K., Nosaki, K., Toyozawa, R., Abe, C., Shiga, R., Nakamaru, K., y Seto, T (2018). Safety and pharmacokinetics of DS-6051b in Japanese patients con non-small cell lung cancer harboring ROS1 fusions: a phase I study [Seguridad y farmacocinética de DS-6051b en pacientes japoneses con cáncer de pulmón de células no pequeñas que alberga fusiones ROS1: un estudio de fase I]. Oncotarget9, 23729-23737.
[3718] Fuse, M.J., Okada, K., Oh-Hara, T., Ogura, H., Fujita, N., y Katayama, R (2017). Mechanisms of Resistance to NTRK Inhibitors and Therapeutic Stratogies in NTRK1-Rearranged Cancers [Mecanismos de resistencia a inhibidores de NTRK y estratogías terapéuticas en cánceres con reordenamiento de NTRKI]. Mol Cancer Ther16, 2130-2143.
[3719] Galdeano, C., Gadd, M.S., Soares, P., Scaffidi, S., Van Molle, I., Birced, I., Hewitt, S., Dias, D.M., y Ciulli, A (2014). Structure-guided design y Optimization of small molecules targeting the protein-protein interaction between the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase and the hypoxia inducible factor (HIF) alpha subunit con in vitro nanomolar affinities [Diseño guiado por estructura y Optimización de moléculas pequeñas dirigidas a la interacción proteína-proteína entre la ubiquitina ligasa von Hippel-Lindau (VHL) E3 y la subunidad alfa del factor inducible por hipoxia (HIF) con afinidades nanomolares in vitro]. J Med Chem57, 8657-8663.
[3720] Hiroyuki Suda, Tomohisa Takita, Takaaki Aoyagi, y Umezawa, H. (1976). The structure of bestatin [La estructura de bestatin].
[3722] The Journal of Antibiotic20, 100-101.
[3724] Ito, T., yo, H., Suzuki, T., Ogura, T., Hotta, K., Imamura, Y., Yamaguchi, Y., y Handa, H (2010). Identification of a primary target of talidomida teratogenicity [Identificación de un objetivo principal de teratogenicidad de talidomida]. Science327, 1345-1350.
[3725] Khotskaya, Y.B., Holla, V.R., Farago, A.F., Mills Shaw, K.R., Meric-Bernstam, F., y Hong, D.S (2017). Targeting TRK family proteins in cancer [Dirigirse a las proteínas de la familia TRK en el cáncer]. Pharmacol Ther173, 58-66.
[3726] Lai, A.C., Toure, M., Hellerschmied, D., Salami, J., Jaime-Figueroa, S., Ko, E., Hines, J., y Crews, C.M (2016). Modular PROTAC Design for the Degradation of Oncogenic BCR-ABL [Diseño modular PROTAC para la degradación de BCR-ABL oncogénico]. Angew Chem Int Ed Engl55, 807-810.
[3727] Li, Z., Zhang, Y., Tong, Y., Tong, J., y Tiele, C.J (2015). Trk inhibitor attenuates the BDNF/TrkB-induced protection of neuroblastoma cells from etoposide in vitro and in vivo [El inhibidor de Trk atenúa la protección inducida por BDNF / TrkB de las células del neuroblastoma frente al etopósido in vitro e in vivo]. Cancer Biol Ther16, 477-483.
[3728] Lu, J., Qian, Y., altieri, M., Dong, H., Wang, J., Raina, K., Hines, J., Winkler, J.D., Crew, A.P., Coleman, K.,y otros (2015). Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target BRD4 [Secuestro del cerebro de ligasa de ubiquitina E3 para apuntar de manera eficiente a BRD4]. Chemistry & biology22, 755-763.
[3729] Maniaci, C., Hughes, S.J., Testa, A., Chen, W., Lamont, D.J., Rocha, S., alessi, D.R., Romeo, R., y Ciulli, A (2017). Homo-PROTACs: bivalent small-molecule dimerizers of the VHL E3 ubiquitin ligase to induce selfdegradation [Homo-PROTACs: dimerizadores bivalentes de moléculas pequeñas de la ubiquitina ligasa VHL E3 para inducir la autodegradación]. Nat Commun8, 830.
[3730] Menichincheri, M., Ardini, E., Magnaghi, P., Avanzi, N., Banfi, P., Bossi, R., Buffa, L., Canovari, G., Ceriani, L., Colombo, M.,y otros (2016). Descubrimiento de Entrectinib: A New 3-aminoindazol As a Potent Anaplastic Lymphoma Kinase (alK), c-ros Oncogene 1 Kinase (ROS1), and Pan-Tropomyosin Receptor Kinases (Pan-TRKs) inhibitor [Descubrimiento de Entrectinib: un nuevo 3-aminoindazol como potente inhibidor de la quinasa del linfoma anaplásico (alK), del oncogén 1 quinasa c-ros (ROS1) y de las quinasas del receptor de pantropomiosina (Pan-TRK)]. J Med Chem59, 3392-3408.
[3731] Miller, R.E., Block, J.A., y Malfait, A.M (2017). Nerve growth factor blockade for the management of osteoarthritis pain: what can we learn from clinical trials and preclinical models? [Bloqueo del factor de crecimiento nervioso para el tratamiento del dolor de la osteoartritis: ¿qué podemos aprender de los ensayos clínicos y los modelos preclínicos?] Current opinion in rheumatology29, 110-118.
[3732] Ohoka, N., Okuhira, K., Ito, M., Nagai, K., Shibata, N., Hattori, T., Ujikawa, O., Shimokawa, K., Sano, O., Koyama, R.,y otros (2017). In Vivo Knockdown of Pathogenic Proteins via Specific y Nongenetic Inhibitor of Apoptosis Protein (IAP)-dependent Protein Erasers (SNIPERs) [Eliminación in vivo de proteínas patógenas a través de borradores de proteínas dependientes de la proteína de apoptosis (IAP) y específicos y no genéticos (SNIPERs)]. J Biol Chem292, 4556-4570.
[3733] Okuhira, K., Ohoka, N., Sai, K., Nishimaki-Mogami, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y., y Naito, M (2011). Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediated ubiquitilation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein [Degradación específica de CRABP-II a través de ubiquitilación mediada por cIAP1 inducida por moléculas híbridas que entrecruzan cIAP1 y la proteína diana]. FEBS Lett585, 1147-1152. Patwardhan, P.P., Ivy, K.S., Musi, E., de Stanchina, E., y Schwartz, G.K (2016). Significant blockade of multiple receptor tyrosine kinases by MGCD516 (Sitravatinib), a novel small molecule inhibitor, shows potent anti-tumor activity in preclinical models of sarcoma [El bloqueo significativo de tirosina quinasas de múltiples receptores por MGCD516 (Sitravatinib), un nuevo inhibidor de moléculas pequeñas, muestra una potente actividad antitumoral en modelos preclínicos de sarcoma]. Oncotarget7, 4093-4109.
[3734] Ricciuti, B., Brambilla, M., Metro, G., Baglivo, S., Matocci, R., Pirro, M., y Chiari, R (2017). Targeting NTRK fusion in non-small cell lung cancer: rationale y Clinical evidence [Dirigirse a la fusión de NTRK en el cáncer de pulmón de células no pequeñas: justificación y evidencia clínica]. Med Oncol34, 105.
[3735] Schnitzer, T.J., y Marks, J.A (2015). A systematic review of the efficacy and general safety of antibodies to NGF en The treatment of OA of the hip or knee [Una revisión sistemática de la eficacia y seguridad general de los anticuerpos contra NGF en El tratamiento de la artrosis de cadera o rodilla]. Osteoarthritis y Cartilage23 Suppl 1, S8-17.
[3736] Shibata, N., Miyamoto, N., Nagai, K., Shimokawa, K., Sameshima, T., Ohoka, N., Hattori, T., Imaeda, Y., Nara, H., Cho, N.,y otros (2017). Development of protein degradation inducers of oncogenic BCR-ABL protein by conjugation of ABL kinase inhibitors and IAP ligands [Desarrollo de inductores de la degradación de proteínas de la proteína oncogénica BCR-ABL mediante la conjugación de inhibidores de la quinasa ABL y ligandos IAP]. Cancer Sci108, 1657-1666.
[3737] Skerratt, S.E., Andrews, M., Bagal, S.K., Bilsland, J., Brown, D., Bungay, P.J., Cole, S., Gibson, K.R., Jones, R., Morao, I.,y otros (2016). The Discovery of a Potent, Selective, y Peripherally Restricted Pan-Trk Inhibitor (PF-06273340) for the Treatment of Pain [El descubrimiento de un inhibidor de Pan-Trk (PF-06273340) potente, selectivo y restringido periféricamente para el tratamiento del dolor]. J Med Chem59, 10084-10099.
[3738] Smith, B.D., Kaufman, M.D., Leary, C.B., Turner, B.A., Wise, S.C., Ahn, Y.M., Booth, R.J., Caldwell, T.M., Ensinger, C. L., Hood, M.M.,y otros (2015). Altiratinib Inhibits Tumor Growth, Invasion, Angiogenesis, y Microenvironment-Mediated Drug Resistance via Balanced Inhibition of MET, TIE2, y VEGFR2 [Altiratinib inhibe el crecimiento tumoral, la invasión, la angiogénesis y la resistencia a fármacos mediada por microambiente mediante la inhibición equilibrada de MET, TIE2 y VEGFR2]. Mol Cancer Ther14, 2023-2034.
[3739] Subbiah, V., Khawaja, M.R., Hong, D.S., Amini, B., Yungfang, J., Liu, H., Johnson, A., Schrock, A.B., ali, S.M., Sun, J.X.,y otros (2017). First-in-human trial of multikinase VEGF inhibitor regorafenib y Anti-EGFR antibody cetuximab in advanced cancer patients [Primer ensayo en humanos del inhibidor multiquinasa de VEGF regorafenib y cetuximab de anticuerpos anti-EGFR en pacientes con cáncer avanzado]. JCI Insight2.
[3740] Sun, D., Li, Z., Rew, Y., Gribble, M., Bartberger, M.D., Beck, H.P., Canon, J., Chen, A., Chen, X., Chow, D.,y otros (2014). Descubrimiento de AMG 232, a potent, selective, y Orally bioavailable MDM2-p53 inhibitor in clinical development [Descubrimiento de AMG 232, un inhibidor de MDM2-p53 potente, selectivo y oralmente biodisponible en desarrollo clínico]. J Med Chem57, 1454-1472.
[3741] Tatematsu, T., Sasaki, H., Shimizu, S., Okuda, K., Shitara, M., Hikosaka, Y., Moriyama, S., Yano, M., Brown, J., y Fujii, Y (2014). Investigation of neurotrophic tyrosine kinase receptor 1 fusions y Neurotrophic tyrosine kinase receptor family expression in non-small-cell lung cancer and sensitivity to AZD7451 in vitro [Investigación de fusiones neurotróficas del receptor de tirosina quinasa 1 y Expresión de la familia de receptores neurotróficos de tirosina quinasa en cáncer de pulmón de células no pequeñas y sensibilidad a AZD7451 in vitro]. Mol Clin Oncol2, 725-730.
[3742] Varfolomeev, E., Blankenship, J.W., Wayson, S.M., Fedorova, A.V., Kayagaki, N., Garg, P., Zobel, K., Dynek, J.N., Elliott, L.O., Wallweber, H.J.,y otros (2007). IAP antagonists induce autoubiquitination of c-IAPs, NF-kappaB activation, y TNFalpha-dependent apoptosis [Los antagonistas de IAP inducen la autoubiquitinación de c-IAP, la activación de NF-kappaB y la apoptosis dependiente de TNFalfa]. Cell131, 669-681.
[3743] Vassilev, L.T., Vu, B.T., Graves, B., Carvajal, D., Podlaski, F., Filipovic, Z., Kong, N., Kammlott, U., Lukacs, C., Klein, C.,y otros (2004). In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2 [Activación in vivo de la vía p53 por antagonistas de moléculas pequeñas de MDM2]. Science303, 844-848. Vu, B., Wovkulich, P., Pizzolato, G., Lovey, A., Ding, Q., Jiang, N., Liu, J.J., Zhao, C., Glenn, K., Wen, Y.,y otros (2013). Descubrimiento de RG7112: A Small-Molecule MDM2 Inhibitor in Clinical Development [Un inhibidor de MDM2 de molécula pequeña en desarrollo clínico]. ACS Med Chem Lett4, 466-469.
[3744] Weisberg, E., Ray, A., Barrett, R., Nelson, E., Christie, A. L., Porter, D., Straub, C., Zawel, L., Daley, J.F., Lazo-Kallanian, S.,y otros (2010). Smac mimetics: implications for enhancement of targeted therapies in leukemia [Miméticos de Smac: implicaciones para la mejora de las terapias dirigidas en la leucemia]. Leukemia24, 2100-2109.
[3745] Winter, G.E., Buckley, D. L., Paulk, J., Roberts, J.M., Souza, A., Dhe-Paganon, S., y Bradner, J.E (2015). Phtalimide conjugation as a stratogy for in vivo target protein degradation [La conjugación de ftalimida como estrategia para la degradación de la proteína diana in vivo]. Science348, 1376-1381.
[3746] Xie, T., Lim, S.M., Westover, K.D., Dodge, M.E., Ercan, D., Ficarro, S.B., Udayakumar, D., Gurbani, D., Tae, H.S., Riddle, S.M.,y otros (2014). Pharmacological targeting of the pseudokinase Her3 [Orientación farmacológica de la pseudoquinasa Her3]. Nat Chem Biol10, 1006-1012.
[3747] Zengerle, M., Chan, K.H., y Ciulli, A (2015). Selective Small Molecule Induced Degradation of the BET Bromodomain Protein BRD4 [Degradación selectiva inducida por moléculas pequeñas de la proteína bromodominio BET BRD4]. ACS Chem Biol10, 1770-1777.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto bivalente seleccionado del grupo que consiste en:
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-175),
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-179),
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-184),
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-((2-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)etilo)amino)isoindolina-1,3-diona (TR-192),
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198),
3-(5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-Fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-205),
3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-206), 3-(5-(((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-210),
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-211), 2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-5-il)amino)-N-(1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)acetamida (TR-213),
3-(5-((1-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)azetidin-3-il)etinilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (TR-219),
N-[5-[(3,5-Difluorofenilo)metilo]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metilo]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropirano-4-ilamino)benzamida (TR-231), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-234), y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-((3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenilo)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)azetidin-1-il)metilo)isoindolina-1,3-diona (TR-237), o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
2. El compuesto bivalente de la reivindicación 1, en donde el compuesto bivalente se selecciona del grupo que consiste en:
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198),
2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-211), y
N-[5-[(3,5-Difluorofenil)metilo]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metilo]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropirano-4-ilamino)benzamida (TR-231), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto bivalente de la reivindicación 1, que es 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-((4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)metilo)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-198), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. El compuesto bivalente de la reivindicación 1, que es 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-5-(3-(4-(6-(6-((R)-2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)piridin-2-il)piperazina-1-carbonil)azetidin-1-il)isoindolina-1,3-diona (TR-211), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto bivalente de la reivindicación 1, que esN-[5-[(3,5-Difluorofenil)metilo]-1H-indazol-3-il]-4-[4-[[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1,3-dioxo-isoindolin-5-il]azetidin-3-il]metilo]piperazin-1-il]-2-(tetrahidropirano-4-ilamino)benzamida (TR-231), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El compuesto bivalente de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto bivalente de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en un método para tratar una enfermedad mediada por el receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), el método comprende administrar la composición farmacéutica a un sujeto con una enfermedad mediada por TRK.
9. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad mediada por TRK es cáncer.
10. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad mediada por TRK se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de mama invasivo, adenocarcinoma de pulmón, cáncer uterino, cáncer suprarrenal, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de endometrio, cáncer de próstata, glioma de bajo grado, glioblastoma, cáncer spitzoide, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma papilar de tiroides, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, fibrosarcoma congénito, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma de mama secretor, carcinoma análogo del secretor mamario, leucemia mieloide aguda, carcinoma ductal, tumores neuroendocrinos pulmonares, feocromocitoma, y tumor de Wilms.
11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad mediada por TRK es dolor agudo, dolor crónico, dolor por cáncer, dolor quirúrgico, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor nociceptivo, dolor de osteoartritis, dolor lumbar crónico, dolor de espalda baja de osteoporosis, dolor de fractura ósea, dolor de artritis reumatoide, dolor posherpético, dolor de neuropatía diabética, fibromialgia, dolor de pancreatitis, dolor de cistitis intersticial, dolor de endometriosis, dolor de síndrome del intestino irritable, migraña, dolor de pulpitis, dolor de cistitis intersticial, síndrome de la vejiga dolorosa, síndromes de dolor central, síndromes de dolor posquirúrgico, dolor de hueso y articulación, dolor repetitivo, dolor dental, dolor miofascial, dolor perioperatorio, dismenorrea, dolor miofascial, dolor de angina, dolor de cabeza, hiperalgesia primaria, hiperalgesia secundaria, alodinia primaria, alodinia secundaria, u otros dolores causados por sensibilización central.
12. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad mediada por TRK es dolor crónico.
ES19852808T 2018-08-22 2019-08-21 Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use Active ES3067309T3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018101715 2018-08-22
CN2019086894 2019-05-14
PCT/CN2019/101850 WO2020038415A1 (en) 2018-08-22 2019-08-21 Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES3067309T3 true ES3067309T3 (en) 2026-05-21

Family

ID=69592803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19852808T Active ES3067309T3 (en) 2018-08-22 2019-08-21 Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use

Country Status (13)

Country Link
US (3) US12065442B2 (es)
EP (2) EP4736882A3 (es)
JP (1) JP7472103B2 (es)
KR (1) KR102850550B1 (es)
CN (3) CN118530239A (es)
AU (2) AU2019323446B2 (es)
BR (1) BR112021003098A2 (es)
CA (1) CA3110267A1 (es)
DK (1) DK3841098T3 (es)
ES (1) ES3067309T3 (es)
IL (1) IL280984B2 (es)
MX (1) MX2021001957A (es)
WO (1) WO2020038415A1 (es)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2021001957A (es) 2018-08-22 2021-07-15 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion y metodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (trk).
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
AU2019389174A1 (en) 2018-11-30 2021-07-01 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
GB201820165D0 (en) * 2018-12-11 2019-01-23 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
PH12022500002A1 (en) 2019-06-28 2023-04-03 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US12558427B2 (en) 2019-07-17 2026-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021119159A1 (en) 2019-12-10 2021-06-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CA3161878A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Matthew M. Weiss Irak degraders and uses thereof
US20230099031A1 (en) * 2019-12-17 2023-03-30 Orionis Biosciences, Inc. Bifunctional agents for protein recruitment and/or degradation
WO2021127278A1 (en) * 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP7871189B2 (ja) * 2019-12-17 2026-06-08 オリオニス バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド タンパク質の動員および／または分解を調節する化合物
BR112022016901A2 (pt) * 2020-02-26 2022-12-06 Cullgen Shanghai Inc Compostos de degradação do receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso
WO2021188948A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
CN115605267B (zh) * 2020-03-21 2025-07-29 阿维纳斯企业公司 突变体lrrk2蛋白水解的选择性调节剂和相关使用方法
US20230167081A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-01 President And Fellows Of Harvard College 5-amino-2-piperidinon-3-yl-1-oxoisoindoline derivatives for degradation of ikzf2 degraders
TWI918648B (zh) * 2020-05-06 2026-03-21 美商新銳思生物製藥股份有限公司 造血前驅細胞激酶之雙官能降解劑及其治療用途
CN115768768A (zh) * 2020-05-28 2023-03-07 百时美施贵宝公司 半乳凝素-3抑制剂
EP4161521A4 (en) 2020-06-03 2024-07-10 Kymera Therapeutics, Inc. DEUTERED IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN113801062B (zh) * 2020-06-15 2023-05-26 沈阳药科大学 3-氨基-5-(3,5-二氟苄基)-1h-吲唑的制备方法
CN116507333B (zh) * 2020-08-27 2025-05-09 上海睿跃生物科技有限公司 环amp反应元件结合蛋白(cbp)和/或300kda腺病毒e1a结合蛋白(p300)降解化合物和使用方法
CN112125977B (zh) * 2020-09-29 2022-03-08 西安交通大学 一种tweak-mv1偶联蛋白及其抗银屑病的应用
CN122562781A (zh) * 2020-10-07 2026-08-14 上海睿跃生物科技有限公司 治疗癌症的化合物和方法
CN117242060B (zh) 2021-01-13 2026-07-17 蒙特罗莎治疗股份有限公司 异吲哚啉酮化合物
MX2023009178A (es) 2021-02-15 2023-08-21 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de la cinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (irak4) y usos de los mismos.
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
US20240246955A1 (en) * 2021-04-12 2024-07-25 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (trk) degradation compounds and methods of use
CN113402467B (zh) * 2021-06-18 2022-05-13 山东汇海医药化工有限公司 一种氟班色林的合成方法
EP4361153A4 (en) 2021-06-25 2025-07-02 Korea Res Inst Chemical Tech NOVEL BIFUNCTIONAL HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING BTK DEGRADATION FUNCTION VIA UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAY, AND USE THEREOF
CN113278023B (zh) * 2021-07-22 2021-10-15 上海睿跃生物科技有限公司 含氮杂环化合物及其制备方法和应用
JP2024539269A (ja) * 2021-10-22 2024-10-28 グルータクス セラピューティクス （シャンハイ） カンパニー、リミテッド Ｃｒｂｎ ｅ３リガーゼリガンド化合物、当該リガンド化合物に基づいて開発したタンパク質分解剤及びそれらの応用
JP2024540080A (ja) 2021-10-29 2024-10-31 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ４分解剤およびその合成
TW202334170A (zh) 2021-11-10 2023-09-01 美商新銳思生物製藥股份有限公司 造血前驅細胞激酶之雙官能降解劑及其治療用途
EP4180428A1 (en) 2021-11-12 2023-05-17 Genzyme Corporation Crystalline imidazo[4,5-b]pyridine compound, pharmaceutical compositions, and their use in treating medical conditions
CN114230518A (zh) * 2021-12-13 2022-03-25 海南梵圣生物科技有限公司 一种5-苄基-1h-吲唑-3-胺类化合物的制备方法
EP4455133A4 (en) * 2021-12-24 2026-04-15 Suzhou Kintor Pharmaceuticals Inc MULTI-PROTEIN DEGRADING AGENT WITH AN IMIDE SKELETON
CN116217578B (zh) * 2021-12-30 2026-02-24 清华大学 一类抑制mTOR同时降解GSPT1蛋白的双功能化合物
WO2023239629A1 (en) 2022-06-06 2023-12-14 Plexium, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions that degrade cdk2
WO2023249994A1 (en) * 2022-06-22 2023-12-28 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
CN117510504A (zh) * 2022-08-05 2024-02-06 深圳市新樾生物科技有限公司 蛋白激酶降解剂、药物及应用
AR131605A1 (es) * 2023-01-13 2025-04-09 Shenzhen Newdel Biotech Co Ltd Sales y formas cristalinas del compuesto a, métodos de preparación y sus usos
KR20250173033A (ko) * 2024-05-31 2025-12-10 국민대학교산학협력단 알티라티닙을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물
WO2026006455A2 (en) * 2024-06-27 2026-01-02 4E Therapeutics, Inc. IMIDAZO [1,5-a] PYRIDINE- 1,5-DIONES AS MNK INHIBITORS AND DEGRADERS
JP2026114985A (ja) * 2024-12-26 2026-07-08 ケーエヌユー－インダストリー コーポレーション ファウンデーション エントレクチニブを含む脳炎症および脳変性疾患の予防または治療用組成物

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
EA018503B1 (ru) 2007-07-20 2013-08-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные производные индазола, активные как ингибиторы киназы
US8822500B2 (en) 2008-03-19 2014-09-02 Chembridge Corporation Tyrosine kinase inhibitors
CA2722418C (en) 2008-05-13 2013-09-17 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
EP2649099A4 (en) 2010-12-07 2016-10-19 Univ Yale SMALL MOLECULAR HYDROPHOBIC LABELING OF FUSION PROTEINS AND INDUCED REMOVAL FROM THIS
KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2022-08-31 예일 유니버시티 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
USRE48175E1 (en) 2012-10-19 2020-08-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Hydrophobically tagged small molecules as inducers of protein degradation
CA2937111A1 (en) * 2014-01-24 2015-07-30 Abbvie Inc. 6-phenyl- or 6-(pyridin-3-yl)indazole derivatives and methods of use
WO2015143652A1 (en) * 2014-03-26 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. TrkA KINASE INHIBITORS,COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
EP4649963A3 (en) 2014-04-14 2026-05-13 Arvinas Operations, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
EP3233840B1 (en) * 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
AU2016232705C1 (en) * 2015-03-18 2021-06-17 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EA201890009A1 (ru) 2015-06-10 2018-07-31 Эпизайм, Инк. Ингибиторы ezh2 для лечения лимфомы
CN105085620B (zh) 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
EP3319944A4 (en) 2015-07-10 2019-04-24 Arvinas, Inc. MDM2-BASED MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND RELATED USE METHODS
CA2988436A1 (en) 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
BR112018008918A8 (pt) 2015-11-02 2019-02-26 Univ Yale compostos de quimera proteólise dirigida e métodos para preparação e uso dos mesmos
AU2017246452C1 (en) 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
EP3440082A1 (en) 2016-04-06 2019-02-13 The Regents of The University of Michigan Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
AU2017250076B2 (en) 2016-04-12 2021-07-22 The Regents Of The University Of Michigan Bet protein degraders
CN109562107A (zh) * 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN121974842A (zh) 2016-05-10 2026-05-05 C4医药公司 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197046A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. C3-carbon linked glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
KR101825065B1 (ko) 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
US11285218B2 (en) 2016-06-23 2022-03-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
ES2857743T3 (es) 2016-09-13 2021-09-29 Univ Michigan Regents 1,4-diazepinas fusionadas como degradadores de proteína BET
SI3526202T1 (sl) 2016-10-11 2025-04-30 Arvinas Operations, Inc. Spojine in postopki za ciljno razgradnjo androgenskih receptorjev
MX2019005007A (es) 2016-11-01 2019-07-18 Arvinas Inc Protac dirigidos a la proteína tau y métodos asociados de uso.
CN106543185B (zh) 2016-11-10 2017-12-15 吉林大学 一种靶向泛素化降解plk1和brd4蛋白的化合物及其应用
WO2018089736A1 (en) 2016-11-10 2018-05-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2020504711A (ja) 2016-12-21 2020-02-13 バイオセリックス， インコーポレイテッド タンパク質を標的とすることにおいて使用するための、チエノピロール誘導体、その組成物、方法、および使用
CN110753693A (zh) 2016-12-23 2020-02-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 Egfr蛋白水解靶向嵌合分子和相关使用方法
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
IL325835A (en) 2016-12-23 2026-03-01 Univ Yale Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
IL300417A (en) 2017-01-26 2023-04-01 Arvinas Operations Inc Bifunctional benzothiophene compounds, preparations containing them and their use in therapy
IL319363A (en) 2017-01-31 2025-05-01 Arvinas Operations Inc Cervalon ligands and bifunctional compounds containing them
CN110573507B (zh) 2017-04-14 2023-11-14 邓迪大学 小分子
WO2018223909A1 (zh) 2017-06-05 2018-12-13 成都海创药业有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
EP3634960A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2019114770A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 上海科技大学 Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
JP2021530542A (ja) 2018-07-24 2021-11-11 ジャニュアリー セラピューティクス，インク． ナノ粒子組成物
MX2021001957A (es) 2018-08-22 2021-07-15 Cullgen Shanghai Inc Compuestos de degradacion y metodos de uso del receptor de tropomiosina quinasa (trk).
US11969472B2 (en) * 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
BR112022016901A2 (pt) 2020-02-26 2022-12-06 Cullgen Shanghai Inc Compostos de degradação do receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso
WO2023055952A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 C4 Therapeutics, Inc. Neurotrophic tyrosine receptor kinase (ntrk) degrading compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP3841098B1 (en) 2026-01-14
WO2020038415A1 (en) 2020-02-27
CN115626927B (zh) 2024-01-02
KR102850550B1 (ko) 2025-08-26
CN115626927A (zh) 2023-01-20
CA3110267A1 (en) 2020-02-27
AU2025202596A1 (en) 2025-05-01
CN112888681A (zh) 2021-06-01
EP3841098A4 (en) 2022-05-04
JP7472103B2 (ja) 2024-04-22
DK3841098T3 (da) 2026-04-20
US20210363146A1 (en) 2021-11-25
KR20210069634A (ko) 2021-06-11
AU2019323446A1 (en) 2021-04-15
EP4736882A3 (en) 2026-07-08
US20240400570A1 (en) 2024-12-05
CN112888681B (zh) 2025-11-18
JP2021535104A (ja) 2021-12-16
EP3841098A1 (en) 2021-06-30
IL280984A (en) 2021-04-29
US20250388587A1 (en) 2025-12-25
MX2021001957A (es) 2021-07-15
US12065442B2 (en) 2024-08-20
CN118530239A (zh) 2024-08-23
IL280984B1 (en) 2024-10-01
BR112021003098A2 (pt) 2021-05-11
EP4736882A2 (en) 2026-05-06
IL280984B2 (en) 2025-02-01
AU2019323446B2 (en) 2025-01-30