ES3069593T3 - Quinazolin-8-yl derivatives for use in methods of treating melanoma, non-small cell lung cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, or colon cancer - Google Patents

Quinazolin-8-yl derivatives for use in methods of treating melanoma, non-small cell lung cancer, thyroid cancer, ovarian cancer, or colon cancer

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ES3069593T3 ES19157227T ES19157227T ES3069593T3 ES 3069593 T3 ES3069593 T3 ES 3069593T3 ES 19157227 T ES19157227 T ES 19157227T ES 19157227 T ES19157227 T ES 19157227T ES 3069593 T3 ES3069593 T3 ES 3069593T3
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Abstract

Derivados de quinazolin-8-ilo para su uso en un método de tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN
[0002] Derivados de quinazolin-8-ilo para el uso en métodos de tratamiento de melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de ovario o cáncer de colon
[0003] Antecedentes de la invención
[0004] Se identifican al menos 400 enzimas como cinasas de proteínas. Estas enzimas catalizan la fosforilación de sustratos de proteínas objetivo. La fosforilación es generalmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato de ATP al sustrato proteico. La estructura específica en el sustrato objetivo a la que se transfiere el fosfato es un residuo de tirosina, serina o treonina. Dado que estos residuos de aminoácidos son las estructuras objetivo para la transferencia de fosforilo, estas enzimas de cinasas de proteínas se denominan comúnmente cinasas de tirosina o cinasas de serina/treonina.
[0005] Las reacciones de fosforilación, y las reacciones de fosfatasa de contrarresto, en los residuos de tirosina, serina y treonina están involucradas en innumerables procesos celulares que subyacen a las respuestas a diversas señales intracelulares (típicamente mediadas a través de receptores celulares), la regulación de las funciones celulares, y la activación o desactivación de procesos celulares. Una cascada de cinasas de proteínas a menudo participa en la transducción de señales intracelular y es necesaria para la realización de estos procesos celulares. Debido a su ubicuidad en estos procesos, las proteínas cinasas pueden encontrarse como parte integral de la membrana plasmática o como enzimas citoplasmáticas o localizadas en el núcleo, a menudo como componentes de complejos enzimáticos. En muchos casos, estas cinasas de proteínas son un elemento esencial de complejos enzimáticos y proteicos estructurales que determinan dónde y cuándo ocurre un proceso celular dentro de una célula.
[0006] Por lo tanto, es conveniente la identificación de compuestos pequeños eficaces que inhiben específicamente la transducción de señales y la proliferación celular mediante la modulación de la actividad de las tirosina y las cinasas de serina/treonina para regular y modular la proliferación celular anormal o inapropiada, la diferenciación o el metabolismo. En particular, la identificación de compuestos que inhiben específicamente la función de una cinasa que es esencial para los procesos que conducen al cáncer sería beneficiosa. El documento US792262B2 describe compuestos de quinazolina que son inhibidores de PDK1.
[0007] Resumen de la invención
[0008] En un aspecto, la invención proporciona un compuesto, y sales farmacéuticamente aceptables de este, para el uso en métodos de tratamiento como se definen en las reivindicaciones.
[0009] La invención proporciona compuestos para el uso como se define en las reivindicaciones. También es útil para comprender la invención una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción. La composición farmacéutica puede formularse en una forma que es un comprimido, cápsula, polvo, líquido, suspensión, supositorio o aerosol. La composición farmacéutica puede empacarse con instrucciones para usar la composición para tratar a un sujeto que padece de cáncer.
[0010] El cáncer es melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de ovario o cáncer de colon. El melanoma puede ser melanoma no resecable o metastásico.
[0011] La invención proporciona compuestos para el uso como se define en las reivindicaciones. También es útil para comprender la invención reivindicada un método de tratamiento de un trastorno mediado por la cinasa del EGFR o mutantes del EGFR en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción.
[0012] La invención proporciona compuestos para el uso como se define en las reivindicaciones. También es útil para comprender la invención reivindicada un método de tratamiento de un trastorno en un sujeto que lo necesita, que comprende: a) determinar la presencia o ausencia de una mutación del EGFR en una muestra biológica aislada del sujeto; y b) si se determina que una mutación del EGFR está presente en el sujeto, administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente descripción.
[0013] Se han encontrado mutaciones activadoras somáticas del gen EGFR, aumento del número de copias del gen y ciertas características clínicas y patológicas en ciertos tipos de cáncer. Los tipos específicos de mutaciones activadoras pueden ser mutaciones de deleción del Exón 19 (del E746-A750), la mutación de sustitución de un solo punto L858R en el exón 21 y la mutación puntual T790M. Un tipo específico de mutación activadora también puede ser las mutaciones dobles de L858R y T790M. En algunas modalidades, la determinación de la presencia o ausencia de la mutación del EGFR comprende amplificar el ácido nucleico del EGFR de una muestra biológica y secuenciar el ácido nucleico amplificado. En algunas otras modalidades, la determinación de la presencia o ausencia de la mutación del EGFR comprende detectar un polipéptido del EGFR mutante en una muestra biológica mediante el uso de un agente de unión a un polipéptido del EGFR mutante. El agente de unión puede ser un anticuerpo. La muestra biológica puede aislarse de un tumor del sujeto. En algunas modalidades, determinar la presencia o ausencia de las mutaciones del EGFR L858R y T790M comprende amplificar el ácido nucleico del EGFR de la muestra biológica y secuenciar el ácido nucleico amplificado, o detectar un polipéptido del EGFR doble mutante de la muestra biológica.
[0014] El método de tratamiento descrito en la presente descripción puede comprender además administrar un agente antineoplásico y/o citotóxico adicional.
[0016] Descripción detallada de la invención
[0018] Como se usa en la presente descripción, las siguientes palabras y frases pretenden generalmente tener los significados establecidos a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se usan indique lo contrario.
[0020] Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a lo largo de:
[0021] AcOH = ácido acético
[0022] Boc = terc- butoxicarbonilo
[0023] c- = ciclo
[0024] DCC = diciclohexilcarbodiimida
[0025] DIEA = N,N-diisopropiletilamina
[0026] DMAP = 4-dimetilaminopiridina
[0027] EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
[0028] eq = equivalente(s)
[0029] Et = etilo
[0030] EtOAc o EA = acetato de etilo
[0031] EtOH = etanol
[0032] g = gramo
[0033] h o hr = hora
[0034] HBTU = Hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio
[0035] HOBt = hidroxibenzotriazol
[0036] HPLC = cromatografía líquida de alta presión
[0037] i- = iso
[0038] kg o Kg = kilogramo
[0039] L o l = litro
[0040] LC/MS = LCMS = cromatografía líquida-espectrometría de masas
[0041] LRMS = espectrometría de masas de baja resolución
[0042] m/z = relación masa-carga
[0043] Me = metilo
[0044] MeOH = metanol
[0045] mg = miligramos
[0046] min = minuto
[0047] ml = mililitro
[0048] mmol = milimol
[0049] n- = normal
[0050] NaOAc = acetato de sodio
[0051] PE = éter de petróleo
[0052] pH = fenilo
[0053] Prep = preparativa
[0054] cant. = cuantitativa
[0055] RP-HPLC = cromatografía líquida de fase inversa a alta presión
[0056] rt, r.t. o RT = temperatura ambiente
[0057] s- = seg- = segundo
[0058] t- = tercero- = terciario
[0059] THF = tetrahidrofurano
[0060] TLC = cromatografía de capa fina
[0061] UV = ultravioleta
[0063] Como se usa en la presente descripción, cuando cualquier variable ocurre más de una vez en una fórmula química, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada otra ocurrencia.
[0065] Como se usa en la presente descripción, un guion (“-”) que no está entre dos letras o símbolos se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH<2>se une a través del átomo de carbono.
[0067] Como se usa en la presente descripción, “opcional” u “opcionalmente” significa que el evento o circunstancia descrito subsecuentemente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Por ejemplo, “alquilo opcionalmente sustituido” abarca tanto “alquilo” como “alquilo sustituido” como se define más abajo. Los expertos en la técnica entenderán, con respecto a cualquier grupo que contenga uno o más sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
[0068] Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, sus isómeros ópticos, racematos y otras mezclas de estos. En esas situaciones, los enantiómeros o diastereómeros individuales, es decir, formas ópticamente activas, pueden obtenerse mediante síntesis asimétrica o mediante la resolución de los racematos. La resolución de los racematos puede lograrse, por ejemplo, mediante métodos convencionales tales como cristalización en presencia de un agente de resolución, o cromatografía, mediante el uso, por ejemplo, de una columna de cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral. Además, los compuestos incluyen las formas Z y E (ocisytrans) de compuestos con dobles enlaces carbono-carbono. Cuando los compuestos descritos en la presente descripción existen en varias formas tautoméricas, el término “compuesto” pretende incluir todas las formas tautoméricas del compuesto.
[0069] Los compuestos como se definen en las reivindicaciones también incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (que incluyen hidratos), polimorfos no solvatados (que incluyen anhídridos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como también mezclas de estos. La “forma cristalina”, “polimorfo” y “forma novedosa” pueden usarse indistintamente en la presente descripción, y pretenden incluir todas las formas cristalinas y amorfas del compuesto, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (que incluyen hidratos), polimorfos no solvatados (que incluyen anhídridos), polimorfos conformacionales y formas amorfas, así como también mezclas de estos, a menos que se haga referencia a una forma cristalina o amorfa particular. De manera similar, las “formas farmacéuticamente aceptables” de compuestos como se definen en las reivindicaciones también incluyen formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos (que incluyen hidratos), polimorfos no solvatados (que incluyen anhídridos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de las sales farmacéuticamente aceptables, así como también mezclas de estas.
[0070] Un “solvato” se forma mediante la interacción de un solvente y un compuesto. El término “compuesto” pretende incluir solvatos de compuestos. De manera similar, “sales farmacéuticamente aceptables” incluye solvatos de sales farmacéuticamente aceptables. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, que incluyen monohidratos y hemihidratos.
[0071] Los compuestos como se definen en las reivindicaciones también incluyen otras formas farmacéuticamente aceptables de los compuestos enumerados, que incluyen quelatos, complejos no covalentes, profármacos y mezclas de estos.
[0072] Un “quelato” se forma mediante la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos. El término “compuesto” pretende incluir quelatos de compuestos. De manera similar, “sales farmacéuticamente aceptables” incluye quelatos de sales farmacéuticamente aceptables.
[0073] Un “complejo no covalente” se forma por la interacción de un compuesto y otra molécula en donde no se forma un enlace covalente entre el compuesto y la molécula. Por ejemplo, la complejación puede ocurrir a través de interacciones de van der Waals, enlaces de hidrógeno e interacciones electrostáticas (también llamadas enlaces iónicos). Tales complejos no covalentes se incluyen en el término “compuesto”. De manera similar, las sales farmacéuticamente aceptables incluyen “complejos no covalentes” de sales farmacéuticamente aceptables.
[0074] El término “enlace de hidrógeno” se refiere a una forma de asociación entre un átomo electronegativo (también conocido como un aceptor de enlace de hidrógeno) y un átomo de hidrógeno unido a un segundo átomo relativamente electronegativo (también conocido como un donante de enlace de hidrógeno). Los donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno adecuados se comprenden bien en la química medicinal.
[0075] “Aceptor de enlace de hidrógeno” se refiere a un grupo que comprende un oxígeno o nitrógeno, tal como un oxígeno o nitrógeno que está hibridado sp2, un oxígeno de éter, o el oxígeno de un sulfóxido o N-óxido.
[0076] El término “donante de enlace de hidrógeno” se refiere a un oxígeno, nitrógeno o carbono heteroaromático que porta un grupo hidrógeno que contiene un nitrógeno de anillo o un grupo heteroarilo que contiene un nitrógeno de anillo. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden usarse en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de<2>H,<3>H,<11>C,<13>C y/o<14>C. En una modalidad particular, el compuesto se deuteró al menos en una posición. Tales formas deuteradas pueden hacerse mediante el procedimiento descrito en las patentes de Estados Unidos núms.5,846,514 y 6,334,997. Como se describe en las patentes de Estados Unidos núms. 5,846,514 y 6,334,997, la deuteración puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de acción de los fármacos.
[0077] Los compuestos sustituidos con deuterio pueden sintetizarse mediante el uso de varios métodos tales como se describen en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [En: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32.
[0079] Las “sales farmacéuticamente aceptables” incluyen, pero no se limitan a sales con ácidos inorgánicos, tales como hidroclorato, carbonato, fosfato, hidrogenofosfato, difosfato, hidrobromuro, sulfato, sulfinato, nitrato y sales similares; así como también sales con un ácido orgánico, tal como malato, malonato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, acetato, lactato, gluconato, metanosulfonato, Tris (hidroximetil-aminometano), p-toluenosulfonato, propionato, 2-hidroxietilsulfonato, benzoato, salicilato, estearato, oxalato, pamoato y alcanato, tales como acetato, HOOC-(CH<2>)<n>-COOH donde n es 0-4, y sales similares. Otras sales incluyen sulfato, metasulfonato, bromuro, trifluoroacetato, picrato, sorbato, bencilato, salicilato, nitrato, ftalato o morfolina. Los cationes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sodio, potasio, calcio, aluminio, litio y amonio.
[0081] Además, si los compuestos descritos en la presente descripción se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre puede obtenerse mediante la alcalinización de una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, particularmente una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un solvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán varias metodologías de síntesis que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.
[0083] Los “profármacos” descritos en la presente descripción incluyen cualquier compuesto que se convierte en un compuesto como se define en las reivindicaciones cuando se administra a un sujeto, por ejemplo, tras el procesamiento metabólico del profármaco. De manera similar, “sales farmacéuticamente aceptables” incluye “profármacos” de sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de profármacos incluyen derivados de grupos funcionales, tales como un grupo ácido carboxílico, en los compuestos como se definen en las reivindicaciones. Los pro fármacos ilustrativos de un grupo de ácido carboxílico incluyen, pero no se limitan a, ésteres de ácido carboxílico tales como ésteres de alquilo, ésteres de hidroxialquilo, ésteres de arilalquilo y ésteres de ariloxialquilo. Otros pro fármacos ilustrativos incluyen ésteres de alquilo inferior tales como éster etílico, ésteres de aciloxialquilo tales como pivaloiloximetilo (POM), glicósidos y derivados del ácido ascórbico.
[0085] Otros profármacos ilustrativos incluyen amidas de ácidos carboxílicos. Los profármacos de amida ilustrativos incluyen amidas metabólicamente lábiles que se forman, por ejemplo, con una amina y un ácido carboxílico. Las aminas ilustrativas incluyen NH<2>, aminas primarias y secundarias tales como NHR<x>, y NR<x>R<y>, donde R<x>es hidrógeno, alquilo (C<1>-C<18>)-, cicloalquilo (C<3>-C<7>), cicloalquilo (C<3>-C<7>)-alquilo (C<1>-C<4>), arilo (C<6>-C<14>) que no está sustituido o sustituido por un residuo alquilo (C<1>-C<2>), alcoxi (C<1>-C<2>), fluoro o cloro; heteroarilo-, arilo (C<6>-C<14>)-alquilo (C<1>-C<4>)-donde el arilo no está sustituido o sustituido por un residuo alquilo (C<1>-C<2>), alcoxi (C<1>-C<2>), fluoro o cloro; o heteroaril-alquilo (C<1>-C<4>) y en donde R<y>tiene los significados indicados para R<x>con la excepción de hidrógeno o en donde R<x>y R<y>, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido que incluye opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales elegidos de nitrógeno, oxígeno y azufre. Una descripción de los profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, y en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0087] Como se usa en la presente descripción, los términos “grupo”, “radical” o “fragmento” son sinónimos y pretenden indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que pueden unirse a un enlace u otros fragmentos de moléculas.
[0089] Como se usa en la presente descripción, el término “grupo saliente” se refiere al significado asociado convencionalmente con él en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de desplazamiento nucleofílico. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a, dimetilhidroxilamino (por ejemplo, amida de Weinreb), halógeno, alcano- o arilsulfoniloxi, tales como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, tiometilo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi, benciloxi, isopropiloxi, aciloxi opcionalmente sustituidos y similares.
[0091] Como se usa en la presente descripción, el término “grupo protector” o “grupo de protección” se refiere a un grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que una reacción química puede llevarse a cabo selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el significado asociado convencionalmente con él en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención dependen de los grupos protectores para bloquear ciertos sitios reactivos presentes en los reactivos. Los ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Wuts y otros, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, (J. Wiley, 4ta ed.2006).
[0092] Como se usa en la presente descripción, el término “desprotección” o “desproteger” se refiere a un proceso mediante el cual se elimina un grupo protector después de que se completa una reacción selectiva. Se pueden preferir ciertos grupos protectores sobre otros debido a su conveniencia o facilidad relativa de eliminación. Sin ser limitativo, los reactivos de desprotección para grupos amino o anilino protegidos incluyen ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético (TFA), HCl concentrado, H<2>SO<4>, o HBr, y similares.
[0093] Como se usa en la presente descripción, “modulación” se refiere a un cambio en la actividad como respuesta directa o indirecta a la presencia de una entidad química como se describe en la presente descripción, con relación a la actividad en ausencia de la entidad química. El cambio puede ser un aumento en la actividad o una disminución en la actividad, y puede deberse a la interacción directa del compuesto con el objetivo o debido a la interacción del compuesto con uno o más factores que a su vez afectan la actividad del objetivo. Por ejemplo, la presencia de la entidad química puede, por ejemplo, aumentar o disminuir la actividad objetivo al unirse directamente al objetivo, al provocar (directa o indirectamente) que otro factor aumente o disminuya la actividad objetivo, o al (directa o indirectamente) aumentar o disminuir la cantidad de objetivo presente en la célula u organismo.
[0094] Como se usa en la presente descripción, “agente activo” se usa para indicar una entidad química que tiene actividad biológica. En determinadas modalidades, un “agente activo” es un compuesto que tiene utilidad farmacéutica. Por ejemplo, un agente activo puede ser un agente terapéutico antineoplásico.
[0095] Como se usa en la presente descripción, “significativo” se refiere a cualquier cambio detectable que sea estadísticamente significativo en una prueba paramétrica estándar de significación estadística tal como la prueba T de Student, donde p < 0,05.
[0096] Como se usa en la presente descripción, un componente “farmacéuticamente aceptable” es uno que es adecuado para el uso con humanos y/o animales sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica) que corresponden a una relación beneficio/riesgo razonable.
[0097] Como se usa en la presente descripción, “cantidad terapéuticamente eficaz” de una entidad química descrita en la presente descripción se refiere a una cantidad eficaz, cuando se administra a un sujeto humano o no humano, para proporcionar un beneficio terapéutico tal como la mejora de los síntomas, el retraso de la progresión de la enfermedad o la prevención de la enfermedad.
[0098] “Tratar” o “tratamiento” abarca la administración de al menos un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, a un sujeto mamífero, particularmente un sujeto humano, que necesita tal administración e incluye (i) detener el desarrollo de síntomas clínicos de la enfermedad, tal como el cáncer, (ii) provocar una regresión en los síntomas clínicos de la enfermedad, tal como el cáncer, y/o (iii) tratamiento profiláctico para prevenir el inicio de la enfermedad, tal como el cáncer.
[0099] Como se usa en la presente descripción, “cáncer” se refiere a todos los tipos de cáncer o neoplasia o tumores malignos que se encuentran en los mamíferos, incluidos los carcinomas y sarcomas. Los ejemplos de cáncer son cáncer de cerebro, mama, cuello uterino, colon, cabeza y cuello, riñón, pulmón, pulmón de células no pequeñas, melanoma, mesotelioma, ovario, sarcoma, estómago, útero y meduloblastoma.
[0100] Como se usa en la presente descripción, “sujeto” se refiere a un mamífero que ha sido o será el objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos descritos en la presente descripción pueden ser útiles tanto en la terapia humana como en aplicaciones veterinarias. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.
[0101] El término “mamífero” pretende tener su significado estándar, y abarca seres humanos, perros, gatos, ovejas y vacas, por ejemplo.
[0102] Como se usa en la presente descripción, el término EGFR se usa para referirse al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), una tirosina cinasa receptora de la familia ErbB. Los términos “EGFR”, “Her1”, “ErbB 1” y similares se usan indistintamente para referirse al gen o producto de proteína del gen.
[0103] Los compuestos y las sales farmacéuticamente aceptables de estos para el uso proporcionado por la invención se definen en las reivindicaciones. Estos se indican con un asterisco, junto con otros compuestos útiles para comprender la invención, en las Tablas 1-7 directamente más abajo y en los Ejemplos.
[0104] Tabla 1
[0107]
[0108]
[0109]
[0110]
[0111]
[0114] En algunas modalidades, un compuesto como se define en las reivindicaciones se une a una cinasa que incluye, entre otros, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alfa, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluida cualquier versión mutada de estos. Por ejemplo, el compuesto se une a una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, HER2, HER4, KDR, ALK, ARK5, BLK, BTK, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK y SNARK. En algunas modalidades, el compuesto se une a una cinasa seleccionada del grupo que consiste en mutantes de EGFR tales como EGFR del E746-A750, EGFR del E747-E749/A750P, EGFR del E747-S752/P753S, EGFR del E747-T751/Sins/A750P, EGFR del S752-I759, EGFR G719S, EGFR G719C, EGFR L861Q, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L858R/T790M. Por ejemplo, el compuesto se une a una cinasa que es EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutante. En algunas modalidades, el compuesto se une a una cinasa que incluye, entre otras, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alfa, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluida cualquier versión mutada de estos, con un Kd que es menor que 50 µM, 25 µM, 10 µM, 5 µM o 1 µM medido en un ensayo in vitro. Por ejemplo, el compuesto se une a una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750, o EGFR L858R/T790M mutante, Her2, Her4, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Btk, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, KDR, Src y cualquier versión mutada de estos con un Kd que es menor que 50 µM, 25 µM, 10 µM, 5 µM, o 1 µM medido en un ensayo in vitro. En algunas modalidades, el compuesto se une a una cinasa seleccionada del grupo que consiste en Btk, KDR, EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutante con un Kd que es menor que 50 μM, 25 μM, 10 μM, 5 μM o 1 μM medido en un ensayo in vitro. Por ejemplo, el compuesto se une a una cinasa que es EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750, EGFR L858R/T790M mutante con un Kd que es menor que 50 μM, 25 μM, 10 μM, 5 μM o 1 μM medido en un ensayo in vitro.
[0116] En algunas modalidades, un compuesto como se define en las reivindicaciones inhibe una cinasa que incluye, entre otras, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alfa, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluida cualquier versión mutada de estos. Por ejemplo, el compuesto inhibe una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, Btk, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Jnk1, Jnk2, Jnk3, Lck, Lyn, Met, Pim1, Pim2, Pim3, Pyk2, KDR, Src y Ret, y cualquier versión mutada de estos. En algunas modalidades, el compuesto inhibe una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutante. Por ejemplo, el compuesto inhibe una cinasa que es EGFR o EGFR L858R/T790M mutante. En algunas modalidades, el compuesto inhibe una cinasa que incluye, entre otras, Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alfa, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluidas cualquier versión mutada de estos con un IC<50>en un ensayo in vitro de 10 µM, 5 µM, 2 µM, 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos determinado en un ensayo de cinasain vitro. Por ejemplo, el compuesto inhibe una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR., HER2, HER3, HER4, KDR, ALK, ARK5, BLK, BTK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK y SNARK, Src y Ret, y cualquier versión mutada de estos con un IC<50>en un ensayoin vitrode 10 µM, 5 µM, 2 µM, 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos determinado en un ensayo de cinasain vitro. En algunas modalidades, el compuesto inhibe una cinasa seleccionada del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutante con un IC<50>en un ensayo in vitro de 10 µM, 5 µM, 2 µM, 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos determinado en un ensayo de cinasain vitro. Por ejemplo, el compuesto inhibe una cinasa que es EGFR o EGFR L858R/T790M mutante con un IC<50>en un ensayo in vitro de 10 µM, 5 µM, 2 µM, 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM o menos determinado en un ensayo de cinasain vitro.
[0118] En algunas modalidades, el compuesto inhibe la actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M con un IC<50>en un ensayo in vitro de 1 µM, 500 nM, 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM o menos determinado en un ensayo de cinasain vitro.
[0120] En algunas modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en Abl, Akt1, Akt2, Akt3, ALK, Alk5, A-Raf, B-Raf, Brk, Btk, Cdk2, CDK4, CDK5, CDK6, CHK1, c-Raf-1, Csk, EGFR, EphA1, EphA2, EphB2, EphB4, Erk2, Fak, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, Flt1, Flt3, Flt4, Fms, Frk, Fyn, Gsk3alfa, Gsk3beta, HCK, Her2/Erbb2, Her4/Erbb4, IGF1R, IKK beta, Irak4, Itk, Jak1, Jak2, Jak3, Jnk1, Jnk2, Jnk3, KDR, Kit, Lck, Lyn, MAP2K1, MAP2K2, MAP4K4, MAPKAPK2, Met, Mnk1, MLK1, p38, PDGFRA, PDGFRB, PDPK1, Pim1, Pim2, Pim3, PKC alfa, PKC beta, PKC theta, Plk1, Pyk2, ROCK1, ROCK2, Ron, Src, Stk6, Syk, TEC, Tie2, TrkA, TrkB, Yes y Zap70, incluidas cualquier versión mutada de estos. Por ejemplo, el compuesto inhibe selectivamente la actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M, HER2, HER3, HER4, KDR, ALK, ARK5, BLK, BTK, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FMS, ITK, JAK1, JAK2, JAK3, PLK1, PLK2, PLK3, PLK4, FAK y SNARK, Src y Ret. En algunas modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutante.
[0121] En algunas modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la actividad de EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutante con relación a una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en ABL1, AKT1 (PKB alfa), AURKB (Aurora B), BLK, BTK, CDK1/ciclina B, CHEK1 (CHK1), CSF1R (FMS), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), EGFR (ErbB1), FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT3, FRAP1 (mTOR), FYN, IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN A, MAP2K1 (MEK1), MAP4K5 (KHS1), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alfa), MAPKAPK2, MET (cMet), PDGFRB (PDGFR beta), PIK3CA/PIK3R1 (p110 alfa/p85 alfa)PRKCB2 (PKC beta II), PTK2B (FAK2), PTK6 (Brk), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D, RET, RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SRMS (Srm) y YES1. En algunas modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la actividad de una o más cinasas seleccionadas del grupo que consiste en EGFR L858R, EGFR T790M EGFR del E746-A750, o EGFR L858R/T790M con un IC<50>que es ½, 1/3, 1/4, 1/5, 1/7, 1/10, 1/15, 1/20, 1/25, 1/30, 1/40, 1/50, 1/100, 1/150, 1/200, 1/300, 1/400, 1/500, 1/1000, 1/2000 o menos que el IC<50>para una cinasa seleccionada del grupo que consiste en ABL1, AKT1 (PKB alfa), AURKB (Aurora B), BLK, BTK, CDK1/ciclina B, CHEK1 (CHK1), CSNK1G2 (CK1 gamma 2), EGFR (ErbB1), FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGR, FLT3, FRAP1 (mTOR), FYN, IGF1R, IKBKB (IKK beta), INSR, JAK1, JAK2, JAK3, KDR, KIT, LCK, LYN A, MAP2K1 (MEK1), MAP4K5 (KHS1), MAPK1 (ERK2), MAPK14 (p38 alfa), MAPKAPK2, MET (cMet), PDGFRB (PDGFR beta), PIK3CA/PIK3R1 (p110 alfa/p85 alfa)PRKCB2 (PKC beta II), PTK2B (FAK2), PTK6 (Brk), RAF1 (cRAF) Y340D Y341D, RET, RPS6KB1 (p70S6K), SRC, SRMS (Srm) y YES1.
[0122] En algunas modalidades, uno o más compuestos como se definen en las reivindicaciones son capaces de inhibir la proliferación celular. Por ejemplo, en algunas modalidades, uno o más compuestos como se definen en las reivindicaciones inhiben la proliferación de células tumorales o líneas celulares tumorales. Por ejemplo, tales líneas celulares expresan una cinasa que es EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR del E746-A750 o EGFR L858R/T790M mutante. En algunas modalidades, los compuestos como se definen en las reivindicaciones inhiben la proliferación de células de A549, A431, HCC827 o H1975in vitroo en un modeloin vivotal como un modelo de xenoinjerto de ratón. En algunas modalidades, la proliferación de células HCC827 o H1975 cultivadasin vitropuede inhibirse con un IC<50>de menos de 100 µM, 75 µM, 50 µM, 25 µM, 15 µM, 10 µM, 5 µM, 3 µM, 2 µM, 1 µM o menos por uno o más compuestos como se define en las reivindicaciones.
[0124] B. Métodos de fabricación
[0126] Los compuestos descritos en la presente descripción pueden prepararse por las rutas descritas más abajo. Los materiales usados en la presente descripción están disponibles comercialmente o se preparan mediante métodos sintéticos generalmente conocidos en la técnica. Estos esquemas no se limitan a los compuestos enumerados o por ningún sustituyente particular, que se emplean con fines ilustrativos. Aunque varias etapas se describen y representan en el Esquema A, las etapas en algunos casos pueden realizarse en un orden diferente al orden mostrado en el Esquema A. Se pueden realizar varias modificaciones a estos esquemas de reacción sintética y se sugerirán a un experto en la técnica que se refiere a la descripción contenida en esta solicitud. La numeración no corresponde necesariamente a la de las reivindicaciones u otras tablas.
[0127]
[0130] En el Esquema A, A-1 se hace reaccionar con A-2 en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen Cs<2>CO<3>, NaH, KH, t-BuOK, LiH y CaH<2>. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, DMSO, DMA y N-metil piperidona. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura que varía de 25 a 240 °C. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de de A-3 con ácido borónico o éster A-4 en presencia de una base, tal como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, y un catalizador de Pd, da compuestos como se definen en las reivindicaciones. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura que varía de 25 a 180 °C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, agua, tetrahidrofurano o una mezcla de estos.
[0133]
[0134] En el Esquema B, A-1 se hace reaccionar con A-5 en presencia de una base. Las bases adecuadas incluyen Cs<2>CO<3>, NaH, KH, t-BuOK, LiH y CaH<2>. Los solventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, DMF, DMSO, DMA y N-metil piperidona. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura que varía de 25 a 240 °C. La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de A-6 con ácido borónico o éster A-7 en presencia de una base, tal como Na<2>CO<3>, K<2>CO<3>, Cs<2>CO<3>, y un catalizador de Pd, da compuestos como se definen en las reivindicaciones. La reacción generalmente se lleva a cabo a una temperatura que varía de 25 a 180 °C en un solvente adecuado tal como 1,4-dioxano, agua, tetrahidrofurano o una mezcla de estos.
[0136] C. Composiciones y formulaciones farmacéuticas
[0138] En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en composiciones farmacéuticas. En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas se formulan de una manera convencional mediante el uso de uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, portador y excipiente farmacéuticamente aceptable se usa como adecuado para formular las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Decimonovena Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Séptima Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999).
[0140] En la presente descripción se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en las reivindicaciones, y un(os) diluyente(s), excipiente(s) o portador(es) farmacéuticamente aceptable(s). En determinadas modalidades, los compuestos descritos se administran como composiciones farmacéuticas en las que los compuestos como se definen en las reivindicaciones se mezclan con otros ingredientes activos, como en la terapia combinada. En la presente descripción se abarcan todas las combinaciones de activos establecidas en la sección de terapias combinadas más abajo y en toda esta descripción. En modalidades específicas, las composiciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos como se definen en las reivindicaciones.
[0142] Una composición farmacéutica, como se usa en la presente descripción, se refiere a una mezcla de un compuesto como se define en las reivindicaciones, con otros componentes químicos, tales como portadores, estabilizadores, diluyentes, agentes de dispersión, agentes de suspensión, agentes espesantes y/o excipientes. En determinadas modalidades, la composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. En algunas modalidades, la práctica de los métodos de tratamiento o uso proporcionados en la presente descripción, las cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos como se definen en las reivindicaciones, proporcionadas en la presente descripción se administran en una composición farmacéutica a un mamífero que tiene una enfermedad o afección a tratar. En modalidades específicas, el mamífero es un ser humano. En determinadas modalidades, las cantidades terapéuticamente efectivas varían en dependencia de la gravedad de la enfermedad, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto usado y otros factores. Los compuestos descritos en la presente descripción se usan solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos como componentes de mezclas.
[0144] En una modalidad, uno o más compuestos como se definen en las reivindicaciones, se formulan en una solución acuosa. En modalidades específicas, la solución acuosa se selecciona, a manera de ejemplo solamente, de un tampón fisiológicamente compatible, tal como la solución de Hank, la solución de Ringer o el tampón salino fisiológico. En otras modalidades, uno o más compuestos de Fórmula I se formulan para la administración transmucosa. En modalidades específicas, las formulaciones transmucosas incluyen penetrantes que son apropiados para la barrera a penetrar. En aún otras modalidades en donde los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para otras inyecciones parenterales, las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas o no acuosas. En modalidades específicas, tales soluciones incluyen tampones y/o excipientes fisiológicamente compatibles.
[0146] En otra modalidad, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para la administración oral. Los compuestos descritos en la presente descripción, incluidos los compuestos como se definen en las reivindicaciones, se formulan mediante la combinación de los compuestos activos con, por ejemplo, portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. En varias modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en formas farmacéuticas orales que incluyen, a manera de ejemplo solamente, comprimidos, polvos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, elixires, lechadas, suspensiones y similares.
[0148] En determinadas modalidades, las preparaciones farmacéuticas para uso oral se obtienen mediante la mezcla de uno o más excipientes sólidos con uno o más de los compuestos descritos en la presente descripción, opcionalmente triturando la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en particular, rellenos tales como azúcares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como: por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; u otros tales como: polivinilpirrolidona (PVP o povidona) o fosfato de calcio. En modalidades específicas, se añaden opcionalmente agentes desintegrantes. Los agentes desintegrantes incluyen, a manera de ejemplo solamente, croscarmelosa sódica reticulada, polivinilpirrolidona, agar, o ácido algínico o una sal de este tal como alginato de sodio.
[0150] En una modalidad, las formas farmacéuticas, tales como núcleos de grageas y comprimidos, se proporcionan con uno o más recubrimientos adecuados. En modalidades específicas, se usan soluciones de azúcar concentradas para recubrir la forma farmacéutica. Las soluciones de azúcar, opcionalmente contienen componentes adicionales, tales como, a manera de ejemplo solamente, goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y solventes orgánicos o mezclas de solventes adecuados. Los colorantes y/o pigmentos también se añaden opcionalmente a los recubrimientos con fines de identificación. Adicionalmente, los colorantes y/o pigmentos se utilizan opcionalmente para caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuestos activos.
[0152] En determinadas modalidades, las cantidades terapéuticamente eficaces de al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en otras formas farmacéuticas orales. Las formas farmacéuticas orales incluyen cápsulas de ajuste a presión hechas de gelatina, así como también cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. En modalidades específicas, las cápsulas de ajuste a presión contienen los ingredientes activos en mezcla con uno o más rellenos. Los rellenos incluyen, a manera de ejemplo solamente, lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En otras modalidades, las cápsulas blandas contienen uno o más compuestos activos que se disuelven o suspenden en un líquido adecuado. Los líquidos adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente, uno o más aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicol líquido. Además, se añaden estabilizadores opcionalmente.
[0154] En otras modalidades, las cantidades terapéuticamente efectivas de al menos uno de los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para la administración bucal o sublingual. Las formulaciones adecuadas para la administración bucal o sublingual incluyen, a manera de ejemplo solamente, comprimidos, pastillas, o geles. En aún otras modalidades, los compuestos descritos en la presente descripción se formulan para la inyección parenteral, incluidas las formulaciones adecuadas para la inyección en bolo o la infusión continua. En modalidades específicas, las formulaciones para inyección se presentan en forma farmacéutica unitaria (por ejemplo, en ampollas) o en contenedores multidosis. Los conservantes se añaden, opcionalmente, a las formulaciones de inyección. En aún otras modalidades, la composición farmacéutica de un compuesto de Fórmula I se formula en una forma adecuada para la inyección parenteral como suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos. Las formulaciones de inyección parenteral contienen opcionalmente agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. En modalidades específicas, las formulaciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua. En modalidades adicionales, las suspensiones de los compuestos activos se preparan como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los solventes o vehículos lipofílicos adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluyen, a manera de ejemplo solamente, aceites grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. En determinadas modalidades específicas, las suspensiones de inyección acuosas contienen sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión contiene estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, en otras modalidades, el ingrediente activo está en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
[0156] En aún otras modalidades, los compuestos como se definen en las reivindicaciones se administran tópicamente. Los compuestos descritos en la presente descripción se formulan en una variedad de composiciones administrables tópicamente, tales como soluciones, suspensiones, lociones, geles, pastas, barras medicadas, bálsamos, cremas o ungüentos. Tales composiciones farmacéuticas contienen opcionalmente solubilizadores, estabilizadores, agentes de potenciación de la tonicidad, tampones y conservantes.
[0158] En aún otras modalidades, los compuestos como se definen en las reivindicaciones se formulan para la administración transdérmica. En modalidades específicas, las formulaciones transdérmicas emplean dispositivos de suministro transdérmico y parches de suministro transdérmico y pueden ser emulsiones lipofílicas o soluciones acuosas tamponadas, disueltas y/o dispersas en un polímero o un adhesivo. En varias modalidades, tales parches se construyen para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. En modalidades adicionales, el suministro transdérmico de los compuestos como se define en las reivindicaciones, se logra por medio de parches iontoforéticos y similares. En determinadas modalidades, los parches transdérmicos proporcionan un suministro controlado de los compuestos como se define en las reivindicaciones. En modalidades específicas, la velocidad de absorción se ralentiza mediante el uso de membranas de control de velocidad o mediante el atrapamiento del compuesto dentro de una matriz o gel de polímero. En modalidades alternativas, los potenciadores de la absorción se usan para aumentar la absorción. Los potenciadores o portadores de la absorción incluyen solventes farmacéuticamente aceptables absorbibles que ayudan al paso a través de la piel. Por ejemplo, en una modalidad, los dispositivos transdérmicos tienen la forma de un vendaje que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene el compuesto opcionalmente con portadores, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y predeterminada durante un período de tiempo prolongado, y medios para asegurar el dispositivo a la piel.
[0160] En otras modalidades, los compuestos como se definen en las reivindicaciones, se formulan para la administración por inhalación. Varias formas adecuadas para la administración por inhalación incluyen, pero no se limitan a, aerosoles, nieblas o polvos. Las composiciones farmacéuticas de Fórmula I se suministran convenientemente en forma de una presentación de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado (por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluoro-metano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado). En modalidades específicas, la unidad de dosificación de un aerosol presurizado se determina al proporcionar una válvula para suministrar una cantidad medida. En determinadas modalidades, las cápsulas y cartuchos de, tales como, a manera de ejemplo solamente, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador se formulan que contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
[0162] En otras modalidades, los compuestos definidos en las reivindicaciones se formulan en composiciones rectales, tales como enemas, geles rectales, espumas rectales, aerosoles rectales, supositorios, supositorios de gelatina o enemas de retención, que contienen bases de supositorios convencionales, como manteca de cacao u otros glicéridos, así como polímeros sintéticos, como polivinilpirrolidona, PEG y similares. En las formas de supositorios de las composiciones, primero se funde una cera de bajo punto de fusión tal como, pero sin limitarse a, una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, opcionalmente en combinación con manteca de cacao.
[0164] En determinadas modalidades, las composiciones farmacéuticas se formulan de cualquier manera convencional mediante el uso de uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cualquier técnica, portador y excipiente farmacéuticamente aceptable se usan opcionalmente como adecuados. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se define en las reivindicaciones, se fabrican de una manera convencional, tal como, a manera de ejemplo solamente, por medio de procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, elaboración de grageas, levigación, emulsión, encapsulación, atrapamiento o compresión.
[0166] Las composiciones farmacéuticas incluyen al menos un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto como se define en las reivindicaciones, descrito en la presente descripción como un ingrediente activo. El ingrediente activo está en forma de ácido libre o base libre, o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Además, los métodos y composiciones farmacéuticas descritos en la presente descripción incluyen el uso deN-óxidos, formas cristalinas (también conocidas como polimorfos), así como también metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad. Todos los tautómeros de los compuestos descritos en la presente descripción se incluyen dentro del alcance de los compuestos presentados en la presente descripción. Adicionalmente, los compuestos descritos en la presente descripción abarcan formas no solvatadas así como también solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en la presente descripción también se consideran descritas en la presente descripción. Además, las composiciones farmacéuticas incluyen opcionalmente otros agentes, portadores, adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de soluciones, sales para regular la presión osmótica, tampones y/u otras sustancias terapéuticamente valiosas.
[0168] Los métodos para la preparación de composiciones que comprenden los compuestos descritos en la presente descripción incluyen formular los compuestos con uno o más excipientes o portadores inertes farmacéuticamente aceptables para formar un sólido, semisólido o líquido. Las composiciones sólidas incluyen, pero no se limitan a, polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, cachés y supositorios. Las composiciones líquidas incluyen soluciones en las que se disuelve un compuesto, emulsiones que comprenden un compuesto, o una solución que contiene liposomas, micelas, o nanopartículas que comprenden un compuesto como se describe en la presente descripción. Las composiciones semisólidas incluyen, pero no se limitan a, geles, suspensiones y cremas. La forma de las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción incluye soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido antes de su uso, o como emulsiones. Estas composiciones también contienen opcionalmente cantidades menores de sustancias auxiliares no tóxicas, tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes tampones de pH, etcétera.
[0170] En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se define en las reivindicaciones, toma ilustrativamente la forma de un líquido donde los agentes están presentes en solución, en suspensión o ambos. Típicamente, cuando la composición se administra como una solución o suspensión, una primera porción del agente está presente en solución y una segunda porción del agente está presente en forma de partículas, en suspensión en una matriz líquida. En algunas modalidades, una composición líquida incluye una formulación de gel. En otras modalidades, la composición líquida es acuosa.
[0171] En determinadas modalidades, la suspensión acuosa útil contiene uno o más polímeros como agentes de suspensión. Los polímeros útiles incluyen polímeros solubles en agua tales como polímeros celulósicos, por ejemplo, metilcelulosa hidroxipropílica y polímeros insolubles en agua tales como polímeros que contienen carboxilo reticulado. Ciertas composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción comprenden un polímero mucoadhesivo, seleccionado, por ejemplo, de carboximetilcelulosa, carbómero (polímero de ácido acrílico), poli(metilmetacrilato), poliacrilamida, policarbófilo, copolímero de ácido acrílico/acrilato de butilo, alginato de sodio y dextrano.
[0172] Las composiciones farmacéuticas útiles también incluyen, opcionalmente, agentes solubilizantes para ayudar en la solubilidad de un compuesto como se define en las reivindicaciones. El término “agente solubilizante” generalmente incluye agentes que dan como resultado la formación de una solución micelar o una solución verdadera del agente. Ciertos surfactantes no iónicos aceptables, por ejemplo, polisorbato 80, son útiles como agentes solubilizantes, como pueden ser los glicoles, poliglicoles, por ejemplo, polietilenglicol 400 y éteres de glicol.
[0173] Además, las composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más agentes reguladores del pH o agentes tampones, que incluyen ácidos tales como ácidos acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico y clorhídrico; bases tales como hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio y tris-hidroximetilaminometano; y tampones tales como citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio y cloruro de amonio. Tales ácidos, bases y tampones se incluyen en una cantidad requerida para mantener el pH de la composición en un intervalo aceptable.
[0174] Adicionalmente, las composiciones útiles también incluyen, opcionalmente, una o más sales en una cantidad requerida para llevar la osmolalidad de la composición a un intervalo aceptable. Tales sales incluyen aquellas que tienen cationes de sodio, potasio o amonio y aniones de cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato o bisulfito; las sales adecuadas incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, tiosulfato de sodio, bisulfito de sodio y sulfato de amonio.
[0175] Otras composiciones farmacéuticas útiles incluyen opcionalmente uno o más conservantes para inhibir la actividad microbiana. Los conservantes adecuados incluyen sustancias que contienen mercurio tales como merfen y tiomersal; dióxido de cloro estabilizado; y compuestos de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio y cloruro de cetilpiridinio.
[0176] Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más surfactantes para mejorar la estabilidad física o para otros propósitos. Los surfactantes no iónicos adecuados incluyen glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno y aceites vegetales, por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60); y alquiléteres de polioxietileno y éteres de alquilfenilo, por ejemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.
[0177] Aún otras composiciones útiles incluyen uno o más antioxidantes para mejorar la estabilidad química cuando sea necesario. Los antioxidantes adecuados incluyen, a manera de ejemplo solamente, ácido ascórbico y metabisulfito de sodio.
[0178] En determinadas modalidades, las composiciones de suspensión acuosa se empaquetan en contenedores no recerrables de dosis única. Alternativamente, se usan contenedores recerrables de múltiples dosis, en cuyo caso es típico incluir un conservante en la composición.
[0179] En modalidades alternativas, se emplean otros sistemas de suministro para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos de vehículos o portadores de suministro útiles en la presente descripción. En determinadas modalidades, también se emplean solventes orgánicos tales como N-metilpirrolidona. En modalidades adicionales, los compuestos descritos en la presente descripción se suministran mediante el uso de un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Varios materiales de liberación sostenida son útiles en la presente descripción. En algunas modalidades, las cápsulas de liberación sostenida liberan los compuestos durante unas pocas semanas hasta más de 100 días. En dependencia de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se emplean estrategias adicionales para la estabilización de proteínas.
[0180] En determinadas modalidades, las formulaciones descritas en la presente descripción comprenden uno o más antioxidantes, agentes quelantes de metales, compuestos que contienen tiol y/u otros agentes estabilizadores generales. Los ejemplos de tales agentes estabilizantes incluyen, pero no se limitan a: (a) aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 2 % p/v de glicerol, (b) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 1 % p/v de metionina, (c) aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 2 % p/v de monotioglicerol, (d) aproximadamente 1 mM a aproximadamente 10 mM de EDTA, (e) aproximadamente 0,01 % a aproximadamente 2 % p/v de ácido ascórbico, (f) 0,003 % a aproximadamente 0,02 % p/v de polisorbato 80, (g) 0,001 % a aproximadamente 0,05 % p/v de polisorbato 20, (h) arginina, (i) heparina, (j) sulfato de dextrano, (k) ciclodextrinas, (l) pentosano polisulfato y otros heparinoides, (m) cationes divalentes tales como magnesio y zinc; o (n) sus combinaciones.
[0181] D. Vías de administración
[0182] Las vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a, la administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosa, transdérmica, vaginal, óptica, nasal y tópica. Además, a modo de ejemplo solamente, el suministro parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas, intramedulares, así como también inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
[0184] En determinadas modalidades, un compuesto como se describe en la presente descripción se administra de manera local en lugar de sistémica, por ejemplo, mediante la inyección del compuesto directamente en un órgano, a menudo en una preparación de depósito o formulación de liberación sostenida. En modalidades específicas, las formulaciones de acción prolongada se administran mediante implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. Además, en otras modalidades, el fármaco se suministra en un sistema de suministro de fármacos dirigido, por ejemplo, en un liposoma recubierto con anticuerpo específico de órgano. En tales modalidades, los liposomas se dirigen y son captados selectivamente por el órgano. En aún otras modalidades, el compuesto como se describe en la presente descripción se proporciona en forma de una formulación de liberación rápida, en forma de una formulación de liberación prolongada o en forma de una formulación de liberación intermedia. En aún otras modalidades, el compuesto descrito en la presente descripción se administra tópicamente.
[0185] E. Kits/artículos de fabricación
[0187] Los kits y artículos de fabricación son útiles para comprender la invención como se define en las reivindicaciones. En algunos casos, tales kits comprenden un portador, empaque o contenedor que está compartimentado para recibir uno o más contenedores tales como viales, tubos y similares, cada uno de los contenedores comprende uno de los elementos separados que se usarán en un método descrito en la presente descripción. Los contenedores adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas y tubos de ensayo. Los contenedores se forman a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico.
[0189] Los artículos de fabricación proporcionados en la presente descripción contienen materiales de empaque. Los materiales de empaque para usar en el empaque de productos farmacéuticos incluyen los que se encuentran en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 5,323,907, 5,052,558 y 5,033,252. Los ejemplos de materiales de empaque farmacéutico incluyen, pero no se limitan a, empaques de burbuja, botellas, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, contenedores, jeringas, botellas, y cualquier material de empaque adecuado para una formulación seleccionada y modo de administración y tratamiento previsto. Por ejemplo, el(los) contenedor(es) incluye(n) uno o más compuestos descritos en la presente descripción, opcionalmente en una composición o en combinación con otro agente como se describe en la presente descripción. El(los) contenedor(es) tiene(n) opcionalmente un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el contenedor es una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un tapón perforable por una aguja de inyección hipodérmica). Tales kits comprenden opcionalmente un compuesto con una descripción o etiqueta identificativa o instrucciones relacionadas con su uso en los métodos descritos en la presente descripción.
[0191] Por ejemplo, un kit típicamente incluye uno o más contenedores adicionales, cada uno con uno o más de varios materiales (tales como reactivos, opcionalmente en forma concentrada, y/o dispositivos) convenientes desde el punto de vista comercial y del usuario para el uso de un compuesto descrito en la presente descripción. Los ejemplos no limitantes de tales materiales incluyen, pero sin limitarse a, tampones, diluyentes, filtros, agujas, jeringas; portadores, empaques, contenedores, viales y/o etiquetas de tubos que enumeran los contenidos y/o instrucciones de uso, e insertos de empaque con instrucciones de uso. Típicamente, también se incluirá un conjunto de instrucciones. Una etiqueta está opcionalmente sobre o asociada con el contenedor. Por ejemplo, una etiqueta está en un contenedor cuando las letras, números u otros caracteres que forman la etiqueta se unen, moldean o graban en el propio contenedor, una etiqueta se asocia con un contenedor cuando está presente dentro de un receptáculo o portador que también contiene el contenedor, por ejemplo, como un inserto de empaque. Además, se usa una etiqueta para indicar que el contenido se usará para una aplicación terapéutica específica. Además, la etiqueta indica las instrucciones de uso del contenido, tal como en los métodos descritos en la presente descripción. En determinadas modalidades, la composición farmacéutica se presenta en un paquete o dispositivo dispensador que contiene una o más formas farmacéuticas unitarias que contienen un compuesto proporcionado en la presente descripción. El empaque, por ejemplo, contiene una lámina de metal o plástico, tal como un empaque de burbuja. O bien, el empaque o el dispositivo dispensador se acompañan de instrucciones para la administración. O bien, el empaque o dispensador se acompaña de un aviso asociado con el contenedor en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuyo aviso refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma del fármaco para la administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, es el etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos para medicamentos recetados, o el prospecto del producto aprobado. En algunas modalidades, se preparan composiciones que contienen un compuesto proporcionado en la presente descripción formulado en un portador farmacéutico compatible, se colocan en un contenedor apropiado y se etiquetan para el tratamiento de una afección indicada.
[0193] F. Métodos de uso
[0194] Las entidades químicas descritas en la presente descripción son útiles en el tratamiento, o en la preparación de un medicamento para el tratamiento de varios trastornos. Por ejemplo, los compuestos como se definen en las reivindicaciones son útiles como inhibidores de las cinasas de proteínas. En algunas modalidades, las entidades químicas descritas en la presente descripción son inhibidores de una o más cinasas. Por ejemplo, los compuestos como se definen en las reivindicaciones son inhibidores del EGFR y de mutantes de tal cinasa, que incluyen el EGFR del E746-A750, EGFR del E747-E749/A750P, EGFR del E747-S752/P753S, EGFR del E747-T751/Sins/A750P, EGFR del S752-I759, EGFR G719S, EGFR G719C, EGFR L861Q, EGFR L858R, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M mutante. Por lo tanto, sin desear estar ligado a ninguna teoría particular, los compuestos como se definen en las reivindicaciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la activación de una o más cinasas, tales como EGFR, esté implicada en la enfermedad, afección o trastorno. Cuando la activación de la cinasa del EGFR está implicada en una enfermedad, afección o trastorno particular, la enfermedad, afección o trastorno también puede denominarse “enfermedad mediada por EGFR” o síntoma de la enfermedad.
[0196] La inhibición de las cinasas puede analizarse in vitro, in vivo o en una línea celular. Los ensayos in vitro incluyen ensayos que determinan la inhibición de la actividad de fosforilación o la actividad ATPasa de la cinasa activada. Los ensayos in vitro alternativos cuantifican la capacidad del inhibidor para unirse a la cinasa. La unión del inhibidor puede medirse mediante el radiomarcaje del inhibidor antes de la unión, el aislamiento del inhibidor, el complejo y la determinación de la cantidad de radiomarcador unido. Alternativamente, la unión del inhibidor puede determinarse mediante la ejecución de un experimento de competencia en donde los nuevos inhibidores se incuban con cinasa unida a radioligandos conocidos. A la concentración de 1 micromolar, uno o más compuestos de la presente invención exhiben al menos aproximadamente 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o incluso una mayor inhibición de cinasas que incluyen EGFR, EGFR L858R, EGFR del E746-A750, EGFR T790M o EGFR L858R/T790M.
[0198] Las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden prepararse en forma sustancialmente pura, típicamente mediante métodos cromatográficos estándar, antes de la formulación en una forma farmacéuticamente aceptable.
[0200] Las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden usarse para tratar una variedad de cánceres. Los cánceres que pueden prevenirse y/o tratarse mediante las entidades químicas, composiciones y métodos descritos en la presente descripción incluyen, entre otros, sarcomas y carcinomas humanos, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer de tiroides, fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, condroma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma de conductos biliares, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilms, cáncer de cuello uterino, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma pulmonar de células pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma, retinoblastoma, leucemias, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda y leucemia mielocítica aguda (mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocítica y eritroleucemia); leucemia crónica (leucemia mielocítica (granulocítica) crónica y leucemia linfocítica crónica); y policitemia vera, linfoma (enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin), mieloma múltiple, macroglobulinemia de Waldenström y enfermedad de cadena pesada.
[0201] Las entidades químicas descritas en la presente descripción también pueden usarse junto con otros agentes terapéuticos bien conocidos que se seleccionan por su utilidad particular contra la afección que se trata. Por ejemplo, las entidades químicas descritas en la presente descripción pueden ser útiles en combinación con al menos un agente antineoplásico y/o citotóxico adicional. Además, las entidades químicas descritas en la presente descripción también pueden ser útiles en combinación con otros inhibidores de partes de la vía de señalización que unen los receptores de factores de crecimiento de la superficie celular a las señales nucleares que inician la proliferación celular.
[0203] Tales agentes antineoplásicos y/o citotóxicos conocidos que pueden usarse en combinación con las entidades químicas descritas en la presente descripción incluyen:
[0204] (i) otros fármacos antineoplásicos/antiproliferativos y sus combinaciones, como se usan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxanos como taxol y taxotere e inhibidores de polokinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
[0205] (ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5a-reductasa tales como finasterida;
[0206] (iii) agentes antiinvasión [por ejemplo, inhibidores de la familia de cinasas c-Src como 4-(6-cloro-2,3metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-5-tetrahidropirano-4iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional núm. WO 01/94341),N-(2-cloro-6-metilfenil)-2- {6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4i-lamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 66586661) y bosutinib (SKl-606), e inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, inhibidores de la función del receptor de activador de plasminógeno de urocinasa o anticuerpos contra heparanasa];
[0207] (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, tales inhibidores incluyen anticuerpos contra factores de crecimiento y anticuerpos contra receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumab, el anticuerpo anti-erbB 1 cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier factor de crecimiento o anticuerpos del receptor del factor de crecimiento descritos por Stem y otros. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, págs. 11-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina cinasa, por ejemplo, inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina cinasa de la familia EGFR tales comoN-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de la tirosina cinasa de erbB2 tales como lapatinib); inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos; inhibidores de la familia del factor de crecimiento de insulina; inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib y/o nilotinib (AMN107); inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización de Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006), tipifarnib (RI15777) y lonafarnib (SCH66336)), inhibidores de la señalización celular a través de las cinasas MEK y/o AKT, inhibidores de c-kit, inhibidores de la cinasa abl, inhibidores de la cinasa P13, inhibidores de la cinasa Plt3, inhibidores de la cinasa CSF-IR, inhibidores de la cinasa del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a la insulina); inhibidores de la cinasa aurora (por ejemplo, AZD1152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de la cinasa dependiente de ciclinas tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
[0208] (v) agentes antiangiogénicos tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, [por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab (Avastin™) y, por ejemplo, un inhibidor de la tirosina cinasa del receptor de VEGF tal como vandetanib (ZD6474), vatalanib (PTK787), sunitinib (SU1l248), axitinib (AG-013736), pazopanib (GW 786034) y 4-{4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpro-poxi)quinazolina (AZD2l7l; Ejemplo 240 dentro del documento núm. WO 00/47212), compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354 y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina av~3 y angiostatina));
[0209] (vi) agentes dañinos vasculares tales como Combretastatina A4 y compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
[0210] (vii) un antagonista del receptor de la endotelina, por ejemplo zibotentán (ZD4054) o atrasentán;
[0211] (viii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que se dirigen a los objetivos enumerados anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras
[0212] (ix) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrante, enfoques de GDEPT (terapia de profármaco enzimático dirigido a genes) tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para aumentar la tolerancia del sujeto a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de resistencia a múltiples fármacos; y
[0213] (x) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de las células tumorales del sujeto, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la energía de las células T, enfoques mediante el uso de células inmunitarias transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques mediante el uso de líneas celulares tumorales transfectadas con citocinas y enfoques mediante el uso de anticuerpos antiidiotípicos.
[0215] En determinadas modalidades, la al menos una entidad química se administra en combinación con uno o más agentes elegidos de paclitaxel, bortezomib, dacarbazina, gemcitabina, trastuzumab, bevacizumab, capecitabina, docetaxel, erlotinib, inhibidores de la aromatasa, tales como AROMASIN™ (exemestano), e inhibidores del receptor de estrógeno, tales como FASLO-DEX™ (fulvestrant).
[0217] Cuando una entidad química descrita en la presente descripción se administra a un sujeto humano, la dosis diaria normalmente la determinará el médico que la prescribe con la dosis que generalmente varía de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del sujeto individual, así como también la gravedad de los síntomas del sujeto.
[0219] En una aplicación ilustrativa, se administra una cantidad adecuada de al menos una entidad química a un mamífero que se somete a tratamiento para el cáncer, por ejemplo, cáncer de mama. La administración típicamente ocurre en una cantidad de entre aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día (administrado en dosis únicas o divididas), tal como al menos aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis terapéutica particular puede incluir, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg de la entidad química, tal como que incluye, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg. La cantidad de al menos una entidad química en una unidad de dosis de preparación puede variar o ajustarse de aproximadamente 0,1 mg a 1000 mg, tal como de aproximadamente 1 mg a 300 mg, por ejemplo, de 10 mg a 200 mg, de acuerdo con la aplicación particular. La cantidad administrada variará en dependencia del valor de IC<50>particular de la al menos una entidad química usada y el criterio del clínico asistente teniendo en cuenta factores tales como salud, peso y edad. En aplicaciones combinadas en las que la al menos una entidad química descrita en la presente descripción no es el único ingrediente activo, puede ser posible administrar menores cantidades de la al menos una entidad química y aún tener un efecto terapéutico o profiláctico.
[0221] En algunas modalidades, la preparación farmacéutica está en forma farmacéutica unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
[0223] La dosis real empleada puede variar en dependencia de los requisitos del sujeto y la gravedad de la afección que se trata. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la habilidad del experto en la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis más pequeñas que son menores que la dosis óptima de la al menos una entidad química. Después de eso, la dosis se aumenta en pequeñas cantidades hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día si se desea.
[0225] La cantidad y la frecuencia de administración de al menos una entidad química descrita en la presente descripción, y si corresponde, otros agentes quimioterapéuticos y/o terapia de radiación, se regularán de acuerdo con el criterio del clínico asistente (médico) que considera factores tales como la edad, el estado y el tamaño del sujeto, así como también la gravedad de la enfermedad que se trata.
[0227] El agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación pueden administrarse de acuerdo con protocolos terapéuticos bien conocidos en la técnica. Será evidente para los expertos en la técnica que la administración del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación puede variar en dependencia de la enfermedad que se trate y los efectos conocidos del agente quimioterapéutico y/o la terapia de radiación en esa enfermedad. Además, de acuerdo con el conocimiento del clínico experto, los protocolos terapéuticos (por ejemplo, cantidades de dosificación y tiempos de administración) pueden variarse en vista de los efectos observados de los agentes terapéuticos administrados (es decir, agente antineoplásico o radiación) en el sujeto, y en vista de las respuestas observadas de la enfermedad a los agentes terapéuticos administrados.
[0229] Además, en general, la al menos una entidad química descrita en la presente descripción no necesita administrarse en la misma composición farmacéutica que un agente quimioterapéutico, y puede, debido a diferentes características físicas y químicas, administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, las entidades/composiciones químicas pueden administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos de las mismas, mientras que el agente quimioterapéutico puede administrarse por vía intravenosa. La determinación de la vía de administración y la conveniencia de la administración, cuando sea posible, en la misma composición farmacéutica, está bien dentro del conocimiento del clínico experto. La administración inicial puede realizarse de acuerdo con los protocolos establecidos conocidos en la técnica, y después, en base a los efectos observados, el clínico experto puede modificar la dosis, los modos de administración y los tiempos de administración.
[0231] La elección particular de la entidad química (y cuando sea apropiado, el agente quimioterapéutico y/o radiación) dependerá del diagnóstico de los médicos tratantes y su criterio sobre el estado del sujeto y el protocolo de tratamiento apropiado.
[0233] Las entidades químicas descritas en la presente descripción (y donde sea apropiado el agente quimioterápico y/o radiación) pueden administrarse simultáneamente (por ejemplo, simultáneamente, esencialmente simultáneamente o dentro del mismo protocolo de tratamiento) o secuencialmente, en dependencia de la naturaleza de la enfermedad proliferativa, la condición del sujeto y la elección real del agente quimioterápico y/o radiación a administrar junto con (es decir, dentro de un solo protocolo de tratamiento) la entidad química/composición.
[0235] En aplicaciones y usos combinados, la entidad química/composición y el agente quimioterapéutico y/o radiación no necesitan administrarse simultáneamente o esencialmente simultáneamente, y el orden inicial de administración de la entidad química/composición, y el agente quimioterapéutico y/o radiación, pueden no ser importantes. Por lo tanto, la al menos una entidad química descrita en la presente descripción puede administrarse primero seguido de la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación; o el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden administrarse primero seguido de la administración de la al menos una entidad química descrita en la presente descripción. Esta administración alternativa puede repetirse durante un protocolo de tratamiento único. La determinación del orden de administración y el número de repeticiones de la administración de cada agente terapéutico durante un protocolo de tratamiento está bien dentro del conocimiento del médico experto después de la evaluación de la enfermedad que se trata y el estado del sujeto. Por ejemplo, el agente quimioterapéutico y/o radiación pueden administrarse primero, y después el tratamiento continuarse con la administración de la al menos una entidad química descrita en la presente descripción seguido, cuando se determine ventajoso, por la administración del agente quimioterapéutico y/o radiación, y así sucesivamente hasta que el protocolo de tratamiento esté completo.
[0236] Por lo tanto, de acuerdo con la experiencia y el conocimiento, el médico en ejercicio puede modificar cada protocolo para la administración de una entidad/composición química para el tratamiento de acuerdo con las necesidades del sujeto individual, a medida que avanza el tratamiento.
[0237] El clínico asistente, al juzgar si el tratamiento es efectivo a la dosis administrada, considerará el bienestar general del sujeto así como también signos más definitivos tales como alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, inhibición del crecimiento del tumor, reducción real del tumor o inhibición de la metástasis. El tamaño del tumor puede medirse mediante métodos estándar tales como estudios radiológicos, por ejemplo, una exploración por CAT o por RMN, y las mediciones sucesivas pueden usarse para juzgar si el crecimiento del tumor se ha retardado o incluso revertido. El alivio de los síntomas relacionados con la enfermedad, como el dolor, y la mejora en la condición general también pueden usarse para ayudar a juzgar la efectividad del tratamiento.
[0238] Ejemplos
[0239] La invención proporciona compuestos para el uso como se define en las reivindicaciones. Está claro cuáles de los siguientes compuestos son los que caen dentro del alcance de las reivindicaciones, y cuáles de esos son útiles para comprender la invención. Los siguientes ejemplos sirven para describir más completamente la manera de usar la invención. Estos ejemplos se presentan con fines ilustrativos y no deben servir para limitar el verdadero alcance de la invención.
[0240] En la realización de los procedimientos de los métodos descritos en la presente descripción, debe entenderse, por supuesto, que las referencias a tampones, medios, reactivos, células, condiciones de cultivo y similares particulares no pretenden ser limitantes, sino que deben leerse para incluir todos los materiales relacionados que un experto en la técnica reconocería como de interés o valor en el contexto particular en donde se presenta esa descripción. Por ejemplo, a menudo es posible sustituir un sistema tampón o medio de cultivo por otro y aun así lograr resultados similares, si no idénticos. Los expertos en la técnica tendrán un conocimiento suficiente de tales sistemas y metodologías para poder, sin experimentación indebida, hacer tales sustituciones que servirán óptimamente a sus propósitos en el uso de los métodos y procedimientos descritos en la presente descripción.
[0241] Ejemplo 1: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0244]
[0246] Una mezcla de ácido 2-amino-3-bromobenzoico (10,8 g, 50 mmol, 1 eq.) y la urea (15 g, 250 mmol, 5 eq.) se agitaron a 200 °C durante 3 h, después se enfrió y se vertió en agua con hielo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H<2>O tres veces, y se secó en vacío para proporcionar 8-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona como un sólido amarillo (12,1 g, ca.100 % de rendimiento).
[0249]
[0251] A una mezcla de 8-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (12,1 g, 50 mmol, 1 eq.) en POCl<3>(130 ml) se añadió DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a 130 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (100 ml) y se vertió en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA==10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina como un sólido amarillo (9,1 g, rendimiento del 60 %).
[0254]
[0257] A una solución de hidróxido de amonio (25 ml, 330 mmol, 10 eq.) en THF (50 ml) enfriado a 0 °C se añadió una solución de 8-bromo-2,4-dicloroquinazolina (9,1 g, 32,7 mmol, 1 eq.) en THF (50 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se diluyó con EA (100 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloroquinazolina-4-amina como un sólido amarillo (7,1 g, 83,5 % de rendimiento).
[0260]
[0262] A una solución de 8-bromo-2-cloroquinazolin-se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (14 ml, 108 mmol, 4 eq.) a 70 °C en THF (80 ml) a 4-amin (7,1 g, 27 mmol, 1 eq.). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=5:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloroquinazolina como un sólido amarillo (1,5 g, rendimiento del 23 %).
[0265]
[0267] A una solución de 2-metoxi-4-morfolinanilina (104 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (121 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en MeCN (10 ml) se añadió K<2>CO<3>(138 mg, 1 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=3:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (29 mg, rendimiento del 29 %).
[0270]
[0272] A una solución de 8-bromo-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (60 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (50 mg, 0,23 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (4 ml) se añadió Na<2>CO<3>(31,8 mg, 0,3 mmol, 2 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(6 mg, 0,007 mmol, 0,05 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t., se diluyó con EA (40 ml) y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1/3, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (41 mg, 64 % de rendimiento).
[0275]
[0277] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (41 mg, 0,1 mmol, 1 eq.) en THF (50 ml) se añadió DIEA (0,06 ml, 0,3 mmol, 3 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (0,01 ml, 0,12 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se diluyó con EA (10 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:3, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((2-metoxi-4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (17,3 mg, rendimiento del 36 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 482,2, encontrada 482,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,09-8,11 (m, 1 H), 7,81-7,84 (m, 3 H), 7,71(dd, 1 H), 7,51-7,55 (m, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H).3,85 (t, 4 H), 3,07 (t, 4 H).
[0278] Ejemplo 2: Preparación de N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0281]
[0283] A una solución de 4-morfolinilanilina (154 mg, 0,86 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (210 mg, 0,86 mmol, 1 eq.) en MeCN (10 ml) se añadió K<2>CO<3>(138 mg, 1 mmol, 2 eq.), y la mezcla se agitó a 120 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta r.t. y se filtró. El filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido marrón (170 mg, rendimiento de 51,5 %).
[0286]
[0288] A una solución de 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (77 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (66 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml) se añadió Na<2>CO<3>(63 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(16 mg, 0,006 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t., se diluyó con EA (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:2, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfo-linofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (61 mg, 76,8 % de rendimiento).
[0291]
[0293] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (61 mg, 0,15 mmol, 1 eq.) en THF (5 ml) se añadió DIEA (0,12 ml, 0,6 mmol, 4 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (27 mg, 0,3 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó, se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:2, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (25,1 mg, rendimiento de 38,7 %) LRMS (M+H+) m/z calculada 452,2, encontrada 452,3.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 8,02-8,05 (m, 1 H), 7,82-7,84 (m, 2 H), 7,65-7,73(m, 3 H), 7,50-7,53 (m, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 6,77-6,81(m, 2 H), 6,45 (dd, 1 H), 6,20-6,26 (m, 1 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,85 (t, 4 H), 3,07 (t, 4 H).
[0294] Ejemplo 3: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0295]
[0298] A una solución de 2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (331 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (363 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,14 ml, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h. Después, la solución se enfrió hasta r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (EA/MeOH=5:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (140 mg, 22 % de rendimiento).
[0301]
[0304] A una solución de 8-bromo-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (140 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (110 mg, 0,5 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) se añadió Na2CO3 (70 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 0,03 mmol 0,1 eq.) bajo protección de N2. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N<2>durante 12 h, después se enfrió hasta r.t., se diluyó con EA (10 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (EA/MeOH=5:1, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (110 mg, rendimiento de 75,8 %).
[0307]
[0310] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (110 mg, 0,25 mmol, 1 eq.) en THF (5 ml) se añadió DIEA (0,13 ml, 0,75 mmol, 3 eq.) seguido de cloruro de acriloilo (27 mg, 0,3 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se diluyó con EA (10 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se recristalizó de EA para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (32,7 mg, rendimiento del 26,4 %) LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 495,3.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 8,57 (d, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,82-7,87 (m, 3 H), 7,71 (dd, 1 H),7,52-7,54 (m, 2 H), 7,35-7,42 (m, 2 H), 6,43-6,54 (m, 2 H), 6,26-6,37 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,16 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,40 (s, 3 H).
[0311] Ejemplo 4: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
[0314]
[0317] N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida (20 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 467,2, encontrada 467,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,05 (s, 1 H), 7,62-7,90 (m, 6 H), 7,28-7,49 (m, 5 H), 6,81 (d, 2 H), 3,15 (t, 4 H), 2,61 (t, 4 H), 2,32-2,43 (m, 5 H), 1,12 (t, 3 H).
[0319] Ejemplo 5: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0322]
[0325] A una suspensión de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (9,55 g, 50 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (12,1 g, 50 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (200 ml) se añadió TFA (7,6 ml, 100 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La solución se enfrió hasta r.t. y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EA, se secó al vacío para proporcionar 8-bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido verde (17,2 g, 67 %).
[0328]
[0331] A una solución de 8-bromo-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (17,2 g, 33,6 mmol, 1 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (5,52 g, 40,3 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (200 ml) y H<2>O (40 ml) se añadió Na<2>CO<3>(14,2 g, 134,4 mmol, 4 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(1,4 g, 1,7 mmol, 0,05 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t., se diluyó con EA (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (13,3 g, rendimiento del 96 %).
[0334]
[0337] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (13,3 g, 32,4 mmol, 1 eq.) en DCM (400 ml) enfriado en baño de enfriamiento se añadió TEA (9 ml, 64,8 mmol, 2 eq.) y cloruro de acriloilo (3,1 ml, 39 mmol, 1,2 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, se lavó con salmuera, se secó en N<2>SO<4>anhidro, se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10:1, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (11 g, 73 % de rendimiento). LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,49-7,97 (m, 8 H), 7,34-7,39 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,42-6,48 (m, 1 H), 6,22-6,31 (m, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 3,16 (t, 4 H), 2,64 (t, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
[0339] Ejemplo 6: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida
[0342]
[0345] N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acetamida (20 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 453,2, encontrada 453,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 7,63-7,90 (m, 6 H), 7,50 (d, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 7,23 (s, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 3,17 (t, 4 H), 2,61 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
[0346] Ejemplo 7: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0349]
[0351] N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (44,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,47-7,92 (m, 9 H), 7,38 (t, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 6,42-6,46 (m, 2 H), 5,77 (d, 1 H), 3,21-3,24 (m, 4 H), 2,75-2,81 (m, 4 H), 2,63-2,65 (m, 2 H), 1,22-1,29 (m, 3 H).
[0352] Ejemplo 8: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0355]
[0357] N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (653 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 493,2, encontrada 493,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,29 (s, 1 H), 9,70 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 7,75-8,01 (m, 6 H), 7,32-7,51 (m, 3 H), 6,73 (d, 2 H), 6,44-6,53 (m, 1 H), 6,24-6,53 (m, 1 H), 5,75-5,79 (m, 1 H), 3,54-3,56 (m, 4 H), 2,90-3,00 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H).
[0358] Ejemplo 9: Preparación de N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0361]
[0363] N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (10,4 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 494,2, encontrada 494,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,11-8,13 (m, 1 H), 7,32-7,89 (m, 9 H), 6,26-6,58 (m, 3 H), 5,78 (d, 1 H), 3,40-3,77 (m, 8 H), 2,16 (s, 3 H).
[0364] Ejemplo 10: Preparación de N-(3-(2-((6-(4-acetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0367]
[0369] N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (22 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 465,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1 H), 8,33-8,42 (m, 2 H), 7,82-7,93 (m, 4 H), 7,39-7,49(m, 3 H), 6,40-6,63 (m, 3 H), 5,80 (dd, 1 H), 3,52-3,54 (m, 4 H), 2,91-2,94 (m, 4 H), 2,63 (s, 3 H). Ejemplo 11: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
[0372]
[0374] N-(3-(2-((4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida (9,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 497,2, encontrada 497,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1 H), 8,54 (t, 1 H), 7,78-7,80 (m, 3 H), 7,53 (d, 2 H), 7,23-7,43 (m, 4 H), 7,10 (t, 1 H), 6,71 (d, 2 H), 6,30-6,50 (m, 2 H), 5,84 (d, 1 H), 4,64 (d, 2 H), 3,35-3,38 (m, 4 H), 3,00-3,13 (m, 4 H), 2,84-2,89 (m, 2 H), 1,34-1,43 (m, 3 H).
[0375] Ejemplo 12: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
[0378]
[0380] N-(5-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (23,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 494,2, encontrada 494,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,52 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,01 (s, 1 H), 8,48-8,50 (m, 2 H), 7,95 (dd, 2 H), 7,70 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 6,28-6,55 (m, 2 H), 5,82 (d, 1 H), 3,50-3,56 (m, 4 H), 2,90-3,02 (m, 4 H), 2,05 (s, 3 H).
[0381] Ejemplo 13: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
[0384]
[0386] N-(5-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (24,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 465,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,16 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,47-8,48 (s, 1 H), 7,85-7,89 (m, 2 H), 7,65(d, 2 H), 7,43 (t, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 6,45-6,49 (m, 2 H), 5,86 (dd, 1 H), 3,17-3,20 (m, 4 H), 2,90-2,93 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H).
[0387] Ejemplo 14: Preparación de 4--(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil) piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
[0388]
[0391] A una solución de 4-(4-amino-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (450 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (363 mg, 1,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,14 ml, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 110 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA, se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar 4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (110 mg, 13 %).
[0394]
[0397] A una solución de 4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato (110 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (66 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (10 ml) y H<2>O (2 ml) se añadió Na<2>CO<3>(43 mg, 0,4 mmol, 2 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(20 mg, 0,02 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N<2>durante 12 h, después se enfrió hasta r.t., se diluyó con EA (20 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar 4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, rendimiento del 72 %).
[0400]
[0403] A una solución de 4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (82 mg, 0,16 mmol, 1 eq.) en THF (5 ml) se añadió DIEA (0,1 ml, 0,48 mmol, 3 eq.) seguido de cloruro de acriloilo (30 mg, 0,32 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=2:3, v/v) para proporcionar 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-3-metoxifenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo (19,7 mg, rendimiento del 22 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 581,3, encontrada 581,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1 H), 8,58 (d, 2 H), 8,11 (d, 1 H), 7,82-7,87 (m, 3 H), 7,73 (d, 1 H), 7,52-7,54 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 2 H), 6,45-6,55 (m, 2 H), 6,21-6,35 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,58 (t, 4 H), 3,04 (t, 4 H), 1,48 (s, 9 H).
[0405] Ejemplo 15: Preparación de N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina
[0408]
[0409]
[0411] A una solución de 8-bromo-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (77 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) y ácido fenilborónico (37 mg, 0,3 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (5 ml) y H<2>O (1 ml) se añadió Na<2>CO<3>(63 mg, 0,6 mmol, 3 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(16 mg, 0,006 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C bajo protección de N<2>durante 12 h, después se enfrió hasta r.t., se diluyó con EA (15 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:1, v/v) para proporcionar N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. (30,3 mg, 39,4 % de rendimiento) LRMS (M+H+) m/z calculada 383,2, encontrada 383,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 7,63-7,81 (m, 6 H), 7,38-7,53 (m, 4 H), 7,21 (s, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 3,88 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
[0412] Ejemplo 16: Preparación de 8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
[0415]
[0417] 8-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (80 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina LRMS (M+H+) m/z calculada 435,1, encontrada 435,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 7,76-7,79 (m, 2 H), 7,61-7,64 (m, 1 H), 7,54-7,56 (m, 2 H), 7,24 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,82-6,85 (m, 2 H), 3,88 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
[0418] Ejemplo 17: Preparación de 8-(3-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
[0421]
[0423] 8-(3-Clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (50,4 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 417,1, encontrada 417,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,09 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,74-7,81 (m, 2 H), 7,60-7,67 (m, 3 H), 7,37-7,45 (m, 3 H), 7,30 (s, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 6,90 (d, 2 H), 3,90 (t, 4 H), 3,13 (t, 4 H).
[0424] Ejemplo 18: Preparación de 8-(3-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
[0427]
[0429] 8-(3-Fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (58,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 401,2, encontrada 401,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,59-7,83 (m, 5 H), 7,37-7,57 (m, 3 H), 7,31 (s, 1 H), 7,13-7,19 (m, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 3,90 (t, 4 H), 3,13 (t, 4 H).
[0430] Ejemplo 19: Preparación de 8-(2-fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil) quinazolin-2-amina
[0431]
[0433] 8-(2-Fluorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (40,2 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 401,2, encontrada 401,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,76-7,83 (m, 2 H), 7,55-7,60 (m, 3 H), 7,23-7,42 (m, 5 H), 6,78 (d, 2 H), 3,89 (t, 4 H), 3,10 (t, 4 H).
[0434] Ejemplo 20: Preparación de 8-(2-clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
[0437]
[0439] 8-(2-Clorofenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (19,4 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 417,1, encontrada 417,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,75-7,80 (m, 3 H), 7,59-7,62 (m, 1 H), 7,38-7,451 (m, 6 H), 7,18 (s, 1 H), 6,73 (d, 2 H), 3,87 (t, 4 H), 3,09 (t, 4 H).
[0440] Ejemplo 21: Preparación de 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0443]
[0445] 4-(4-((8-(2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (7,7 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 500,2, encontrada 500,1.
[0446] <1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,76-7,82 (m, 2 H), 7,54-7,57 (m, 3 H), 7,38-7,43 (m, 1 H), 7,29-7,33 (m, 2 H), 7,19-7,26 (m, 2 H), 6,76-6,81 (m, 2 H), 3,61 (t, 4 H), 3,04 (t, 4 H), 1,51(s, 9 H).
[0447] Ejemplo 22: Preparación de 4-(4-((8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0450]
[0452] 4-(4-((8-(2-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (5,2 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 515,2, encontrada 516,1.
[0453] <1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,78 (t, 2 H), 7,59 (d, 1 H), 7,38-7,50 (m, 6 H), 7,18 (s, 1 H), 6,73 (d, 2 H), 3,60 (m, 4 H), 3,04 (m, 4 H).
[0454] Ejemplo 23: Preparación de 4-(4-((8-(3-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0455]
[0457] 4-(4-((8-(3-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (7,3 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 500,2, encontrada 500,1.
[0458] <1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,37-7,83 (m, 8 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06-3,09(m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
[0459] Ejemplo 24: Preparación de 4-(4-((8-(5-cloro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de tercbutilo
[0462]
[0464] 4-(4-((8-(5-Cloro-2-fluorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (3,2 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 500,2, encontrada 500,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,37-7,83 (m, 8 H), 7,22-7,27 (m, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06-3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
[0465] Ejemplo 25: Preparación de 4-(4-((8-(3-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0468]
[0470] 4-(4-((8-(3-clorofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (6,1 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 516,2, encontrada 516,2.
[0471] <1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,37-7,88 (m, 9 H), 7,23 (s, 1 H), 6,91 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,06-3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
[0472] Ejemplo 26: Preparación de 4-(4-((8-fenilquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0475]
[0477] 4-(4-((8-fenilquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (7,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 482,2, encontrada 482,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,40-7,81 (m, 9 H), 7,21 (s, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 3,60-3,63 (m, 4 H), 3,05-3,09 (m, 4 H), 1,51 (s, 9 H).
[0478] Ejemplo 27: Preparación de 8-(5-cloro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0479]
[0481] 8-(5-Cloro-2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (13,5 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 434,1, encontrada 434,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,37-7,79 (m, 8 H), 6,85 (d, 2 H), 3,12-3,15 (m, 8 H).
[0482] Ejemplo 28: Preparación de 8-(3-clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0485]
[0487] 8-(3-Clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (20,1 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 416,2, encontrada 416,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,30-7,85 (m, 10 H), 6,89 (d, 2 H), 3,12-3,15 (m, 8 H).
[0488] Ejemplo 29: Preparación de 8-(2-clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0491]
[0493] 8-(2-Clorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (24,5 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 416,2, encontrada 416,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,28-7,78 (m, 10 H), 6,72 (d, 2 H), 3,10 (m, 8 H).
[0494] Ejemplo 30: Preparación de 8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0497]
[0499] 8-(3-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (7,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 400,2, encontrada 400,1.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,29-7,80 (m, 9 H), 7,15 (t, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 3,06-3,11 (m, 8 H).
[0500] Ejemplo 31: Preparación de 8-fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0501]
[0503] 8-Fenil-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (14,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 382,2, encontrada 382,2.<1>H NMR (CD3Cl3, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,33-7,81 (m, 11 H), 6,82 (d, 2 H), 3,10 (m, 8 H).
[0504] Ejemplo 32: Preparación de 8-(2-fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0507]
[0509] 8-(2-Fluorofenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (41,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 400,2, encontrada 400,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,18-7,79 (m, 10 H), 6,78 (d, 2 H), 3,04-3,06 (m, 8 H).
[0510] Ejemplo 33: Preparación de 4-(4-((8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo
[0513]
[0515] 4-(4-((8-(2-Fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de terc-butilo (12,6 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 629,3, encontrada 629,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 7,79 (t, 2 H), 7,58-7,75 (m, 3 H), 7,40 (t, 1 H), 7,00-7,20 (m, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 4,10 (t, 2 H), 3,59-3,73 (m, 8 H), 3,04-3,07 (m, 4 H), 2,78 (t, 2 H), 2,54-2,58 (m, 4 H), 1,51 (s, 1 H).
[0516] Ejemplo 34: Preparación de 8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina
[0519]
[0521] 8-(2-Fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (11 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 530,2, encontrada 530,3.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,77 (t, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,30-7,40 (m, 2 H), 7,07-7,17 (m, 2 H), 6,97-7,00 (m, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 4,09 (t, 2 H), 3,87 (t, 4 H), 3,70 (t, 4 H), 3,08 (t, 4 H), 2,79 (t, 2 H), 2,55 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H).
[0522] Ejemplo 35: Preparación de 8-(2-fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina
[0523]
[0526] 8-(2-Fluoro-5-(2-morfolinoetoxi)fenil)-N-(4-(piperazin-1-il)fenil)quinazolin-2-amina (53,4 mg) se preparó como se describió para N-(4-morfolinofenil)-8-fenilquinazolin-2-amina. LRMS (M+H+) m/z calculada 529,3, encontrada 529,3.
[0527] <1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 7,78 (t, 2 H), 7,57 (d, 2 H), 7,39 (t, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,06-7,14 (m,3 H), 6,79 (d, 2 H), 4,091 (t, 2 H), 3,69 (t, 4 H), 3,20 (m, 8 H), 2,78 (t, 2 H), 2,54 (m, 4 H).
[0529] Ejemplo 36: Preparación de N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
[0532]
[0535] A una solución de 2-cloropiridin-3-amina (12,9 g, 0,1 mol, 1 eq.) y DMAP (13,4 g, 0,11 mmol, 1,1 eq.) en DCM (150 ml) se añadió Boc<2>O (24,0 g, 0,11 mmol, 1,1 eq.) en forma de gotas a rt. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 3 h, después se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (EA/PE=1/30, v/v) para proporcionar (2-cloropiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (16,99 g, 74,2 % de rendimiento).
[0538]
[0541] A una mezcla de (2-cloropiridin-3-il)carbamato de terc-butilo (2,29 g, 10 mmol, 1 eq.) en THF (50 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (12 ml, 2,5 M, 30 mmol, 3 eq.) en -78 °C bajo N<2>. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, después se burbujeó con CO<2>por 30 min, concentrado, se lavó con solución sat. de Na<2>CO<3>, y se extrajo por EA (100 ml X 2). La fase acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 4-5, se extrajo con EA (100 ml X 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na<2>SO<4>y se concentraron para proporcionar ácido 3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico (2,1 g, rendimiento de 76,9 %).
[0544]
[0547] Una mezcla de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-cloroisonicotínico (7,26 g, 27 mmol, 1 eq.), ácido (3-nitrofenil)borónico (4,9 g, 29 mmol, 1,1 eq.), Na<2>CO<3>(11,45 g, 110 mmol, 4 eq.) y Pd(PPh<3>)<4>(1,54 g, 2,7 mmol, 0,1 eq.) en dioxano (100 ml) y agua (10 ml) se calentó a 100 °C durante la noche, después se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (30 ml) y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el ácido 3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-(3-nitrofenil)isonicotínico crudo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
[0548]
[0551] A una solución de 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-nitrofenil)isonicotinico crudo (6,8 g, 19 mmol, 1 eq.) en DCM (50 ml) a r.t. se añadió gota a gota TFA (10 ml, 108 mmol, 4 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche, después se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC para proporcionar ácido 3-amino-2-(3-nitrofenil)isonicotínico como sólido amarillo (4,7 g, rendimiento del 96 %).
[0554]
[0557] Una mezcla de ácido 3-amino-2-(3-nitrofenil)isonicotínico (4,7 g, 18 mmol, 1 eq.) y urea (10,9 g, 180 mmol, 50 eq.) se agitó a 200 °C durante 6 h, después se enfrió y se vertió en agua con hielo. El sólido se recogió por filtración, después se suspendió en NaOH al 5 % ac. y se agitó a r.t. durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H<2>O (100 ml X 3) y se secó en vacío para proporcionar 8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (3,7 g, 71,8 % de rendimiento).
[0560]
[0563] A una mezcla de 8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diol (3,7 g, 13 mmol, 1 eq.) en POCl<3>(40 ml) se añadió DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a 130 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo se disolvió en EA (40 ml) y se vertió lentamente en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EA=4/1, v/v) para proporcionar 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina (1,25 g, rendimiento del 30 %).
[0566]
[0569] A una solución de hidróxido de amonio (2,97 ml, 38,9 mmol, 10 eq.) en THF (5 ml) a 0 °C se añadió una solución de 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina (1,25 g, 3,89 mmol, 1 eq.) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se diluyó con EA (50 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 2-cloro-8-(3-nitrofenil) pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (0,517 g, rendimiento del 44 %).
[0572]
[0575] A una solución de 4-morfolinanilina (65 mg, 0,36 mmol, 1,1 eq.) y 2-cloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-amina (100 mg, 0,33 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (20 ml) se añadió TFA (75 mg, 0,66 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con MeOH (10 ml X 2) y se secó en vacío para proporcionar N2-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (95 mg, 65 % de rendimiento).
[0578]
[0580] A una solución de N2-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (55 mg, 0,12 mmol, 1 eq.) y DIEA (32 mg, 0,24 mmol, 2 eq.) en EA (10 ml) se añadió Pd/C (5,5 mg, p/p >50 %). La mezcla se agitó a r.t. bajo atmósfera de H<2>(1 atm) durante la noche, después se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (32 mg, 65 % de rendimiento).
[0583]
[0585] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N2-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidina-2,4-diamina (26 mg, 0,06 mmol, 1 eq.) en DCM (10 ml) se añadió DIEA (0,04 ml, 0,18 mmol, 3 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (0,006 ml, 0,12 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por RP-HPLC para proporcionar N-(3-(4-amino-2-((4-morfolinofenil)amino) pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida como sólido amarillo (8,3 mg, rendimiento del 30 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 468,2, encontrada 468,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 8,60 (d, 1 H),8,15 (m, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,45-7,48 (m, 3 H), 7,03 (d, 2 H), 6,43-6,49 (m, 2 H), 5,85 (dd, 1 H), 3,85-3,87 (m, 4 H), 3,85-3,87 (m, 4 H).
[0586] Ejemplo 37: Preparación de N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pirimidin-8-il)fenil)acrilamida
[0589]
[0591] A una solución de 2,4-dicloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidina ( 455 mg, 1,42 mmol, 1 eq.) en THF (10 ml) se añadió NaOH (1 N, 5 ml, 5 mmol, 3,52 eq.). La mezcla se agitó a r.t. durante 2 h, después se diluyó con EA (50 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (DCM/MeOH=10:1, v:v) para proporcionar 2-cloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (395 mg, 92,7 % de rendimiento).
[0594]
[0596] A una solución de 4-morfolinoanilina (258 mg, 1,45 mmol, 1,1 eq.) y 2-cloro-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (395 mg, 1,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (20 ml) se añadió TFA (266 mg, 2,64 mmol, 2 eq.). La mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con MeOH (10 ml X 2) y se secó en vacío para proporcionar 2-((4-morfolinofenil)amino)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (350 mg, 65 % de rendimiento).
[0599]
[0601] Una mezcla de 2-((4-morfolinofenil)amino)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-4-ol (350 mg, 0,79 mmol, 1 eq.) en POCl<3>(15 ml) se calentó a 140 °C durante 2 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo se disolvió en EA (50 ml) y se vertió lentamente en agua helada. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>, y se concentró para proporcionar 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (305 mg, rendimiento de 83,8 %).
[0604]
[0606] A una solución de 4-cloro-N-(4-morfolinofenil)-8-(3-nitrofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (305 mg, 0,66 mmol, 1 eq.) y DIEA (235 mg, 1,82 mmol, 2,76 eq.) en EA (15 ml) se añadió Pd/C (30 mg, p/p >50 %). La mezcla se agitó a r.t. bajo atmósfera de H<2>(1 atm) durante la noche, después se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna ultrarrápida (PE/EA=1/4, v:v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina.
[0609]
[0611] A una solución de 8-(3-aminofenil)-N-(4-morfolinofenil)pirido[3,4-d]pirimidin-2-amina (50 mg, 0,13 mmol, 1 eq.) en DCM (10 ml) se añadió TEA (35 mg, 0,35 mmol, 2,7 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (0,008 ml, 0,16 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo se purificó por medio de RP-HPLC para proporcionar N-(3-(2-((4-morfolinofenil)amino)pirido[3,4-d]pir-imidin-8-il)fenil)acrilamida (4,1 mg, rendimiento de 6,9 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 453,2, encontrada 453,1.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,44 (s, 1 H), 8,53-8,55 (m, 2 H), 7,90-8,34(m,3 H), 7,56-7,75 (m, 3 H), 7,05-7,28 (m, 2 H), 6,43-6,49 (m, 2 H), 5,81-5,87 (m, 1 H), 3,84-3,96 (m, 4 H), 3,18-3,38 (m, 4 H).
[0612] Ejemplo 38: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0615]
[0616] A una solución de ácido 3-amino-4-metilbenzoico (100 g, 0,66 mol, 1,0 eq.) en AcOH (1,34 L) se añadió Ac<2>O (412 g, 4,04 mol, 6 eq.) gota a gota a r.t. durante 1 h. La mezcla se agitó durante la noche. El sólido se recogió por filtración, se lavó con EA (200 ml X 3) y se secó en vacío para proporcionar ácido 3-acetamido-4-metilbenzoico (123 g, 96,2 % de rendimiento).
[0619]
[0622] A una solución de HNO<3>humeante (500 ml) a 0-5 °C se añadió ácido 3-acetamido-4-metilbenzoico (123 g, 0,637 mol, 1 eq.) en porciones durante 1 h. La mezcla se agitó durante 1,5 h, después se añadió hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos adicionales. El sólido se recogió por filtración y se secó en vacío para proporcionar ácido 3-acetamido-4-metil-2-nitrobenzoico (82 g, rendimiento del 54 %).
[0625]
[0628] A una solución de 3-acetamido-4-metil-se añadió gota a gota HCl (6 N, 200 ml) a ácido 2-nitrobenzoico (79 g, 0,33 mol, 1,0 eq.) en dioxano (400 ml). La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche, después se extrajo con EA (200 ml X 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron en Na<2>SO<4>y se concentraron. El sólido se trituró con el solvente mezclado (PE/EA=10/1, v/v) y se filtró para proporcionar ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (60 g, rendimiento de 92,7 %).
[0631]
[0634] A una solución de ácido 3-amino-4-metil-2-nitrobenzoico (48,5 g, 0,25 mol, 1,0 eq.) en HBr (500 ml) a 0 °C se añadió NaNO<2>(30,7 g, 0,44 mol, 1,8 eq.) en agua (100 ml) gota a gota. Después de 15 min, se añadió polvo de Cu (2,91 g, 0,045 mol, 0,18 eq.) en porciones. Después de 30 min, la mezcla se calentó a 60 °C durante 1 h, después se enfrió y se añadió agua helada hasta que se formó un precipitado amarillo. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío para proporcionar ácido 3-bromo-4-metil-2-nitrobenzoico (56,7 g, 86,5 % de rendimiento).
[0637]
[0640] A una solución de ácido 3-bromo-4-metil-2-nitrobenzoico (56,7 g, 0,22 mol, 1,0 eq.) y HCl conc. (50 ml) en EtOH (700 ml) se añadió Fe (36,8 g, 0,66 mol, 3 eq.) en porciones. La mezcla se calentó bajo reflujo durante la noche, después se concentró y se ajustó a pH 8~9 con NaOH (1 N) y se filtró. El filtrado se neutralizó a pH~6, el precipitado resultante se filtró y se secó en vacío para proporcionar ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico (49,5 g, rendimiento de 97,8 %).
[0643]
[0646] Una mezcla de ácido 2-amino-3-bromo-4-metilbenzoico (2,29 g, 10 mmol, 1 eq.) y la urea (8,9 g, 150 mmol, 15 eq.) se agitaron a 200 °C durante 3 h, después se vertieron en agua con hielo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con H<2>O tres veces, y se secó en vacío para proporcionar 8-bromo-7-metilquinazolina-2,4-diol (1,6 g, 64 % de rendimiento).
[0647]
[0649] A una mezcla de 8-bromo-7-metilquinazolina-2,4-diol (1,6 g, 6,2 mmol, 1 eq.) en POCl<3>(20 ml) se añadió DMF (0,5 ml). La mezcla se agitó a 130 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (50 ml) y se vertió en agua helada con agitación vigorosa. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA==10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2,4-dicloro-7-metilquinazolina como un sólido blanco (1,2 g, 66,7 % de rendimiento).
[0652]
[0654] A una solución de hidróxido de amonio (3 ml, 41 mmol, 10 eq.) en THF (25 ml) enfriado a 0 °C se añadió una solución de 8-bromo-2,4-dicloro-7-metilquinazolina (1,2 g, 4,1 mmol, 1 eq.) en THF (25 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se diluyó con EA (50 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=10:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolin-4-amina como un sólido blanco (1,0 g, rendimiento del 90,9 %).
[0657]
[0659] A una solución de 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolin-4-amina (1,0 g, 3,7 mmol, 1 eq.) en THF (20 ml) a 70 °C se añadió gota a gota nitrito de isopentilo (1,9 ml, 14,8 mmol, 4 eq.). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=8:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolina como un sólido amarillo (540 mg, rendimiento de 56,8 %).
[0662]
[0664] A una solución de 4-morfolinilanilina (186 mg, 1,05 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolina (270 mg, 1,05 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,09 ml, 1,2 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (10 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=3:1, v/v) para proporcionar 8-bromo-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina como un sólido amarillo (311 mg, rendimiento de 74,6 %).
[0667]
[0669] A una solución de 8-bromo-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (311 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (213,7 mg, 1,56 mmol, 2 eq.) en dioxano (16 ml) y agua (4 ml) se añadió Na<2>CO<3>(330 mg, 3,12 mmol, 4 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(65 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h bajo protección de N<2>, se enfrió a r.t., se diluyó con EA (40 ml) y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1/2, v/v) para proporcionar 8-(3-aminofenil)-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (274 mg, rendimiento de 85,4 %).
[0670]
[0672] A una solución de 8-(3-aminofenil)-7-metil-N-(4-morfolinofenil)quinazolin-2-amina (70 mg, 0,17 mmol, 1 eq.) en DCM (10 ml) se añadió DIEA (0,10 ml, 0,51 mmol, 3 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (0,017 ml, 0,20 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, se diluyó con EA, se lavó con salmuera, se secó con Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:3, v/v) para proporcionar N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (22 mg, rendimiento de 27,8 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 8,07-8,11 (m, 1 H), 7,14-7,66 (m, 9 H), 6,69-6,76 (m, 2 H), 6,18-6,47 (m, 2 H), 5,75-5,79 (m, 1 H), 3,85-3,90 (m, 4 H), 3,03-3,10 (m, 4 H), 2,41 (t, 4 H), 2,41(s, 3 H).
[0673] Ejemplo 39: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0676]
[0678] N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (18,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,32 (s, 1 H), 9,65 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H), 7,96-7,99 (m, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,31-7,56 (m, 5 H), 7,00 (d, 1 H), 6,63 (d, 2 H), 6,09-6,52 (m, 2 H), 5,73 (d, 1 H), 2,90-2,95 (m, 8 H), 2,55-2,59 (m, 3 H), 2,38 (s, 3 H).
[0679] Ejemplo 40: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0682]
[0684] N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)-7-metilquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (14,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 507,2, encontrada 507,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,05(s, 1 H), 8,06(d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,50-7,53 (m, 4 H), 7,31 (d, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,72(d, 2 H), 6,39-6,45 (m, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,66-3,74 (m, 4 H), 2,98-3,06 (m, 4 H), 2,38 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H).
[0685] Ejemplo 41: Preparación de N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida
[0688]
[0690] N-(3-(7-metil-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)propionamida (40,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(7-metil-2-((4-morfolinofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 481,3, encontrada 481,0.<1>H NMR ((DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,00(s, 1 H), 9,60(s, 1 H), 9,19 (s, 1 H), 7,79-7,86 (m, 2 H), 7,31-7,57 (m, 5 H), 6,96(d, 1 H), 6,66(d, 2 H), 3,15-3,28 (m, 6 H), 2,73-2,89 (m, 4 H), 2,28-2,33(m, 6 H), 1,05(t, 3 H).
[0692] Ejemplo 42: Preparación de N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0695]
[0698] A una solución de 8-bromo-2-cloro-7-metilquinazolina (2,7 g, 10,5 mmol, 1 eq.) y NBS (2,2 g, 12,6 mmol, 1,2 eq.) en CCl<4>(30 ml) se añadió BPO (254 mg, 1,05 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a r.t., se lavó con solución sat. de NaHCO<3>, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=10/1, v/v) para proporcionar 8-bromo-7-(bromometil)-2-cloroquinazolina como un sólido amarillo (2,0 g, 57,1 % de rendimiento).
[0701]
[0704] A una solución de 8-bromo-7-(bromometil)-2-cloroquinazolina (1 g, 3,0 mmol, 1 eq.) en AcOH (50 ml) se añadió AgOAc (1 g, 6,0 mmol, 2 eq.). La mezcla se calentó a 100 °C durante 1,5 h, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=5/1, v/v) para proporcionar (8-bromo-2-cloroquinazolin-7-il)metil acetato (756 mg, 80 % de rendimiento).
[0707]
[0710] A una solución de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (56 mg, 0,291 mmol, 1,1 eq.) y acetato de (8-bromo-2-cloroquinazolin-7-il)metilo (84 mg, 0,265 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (30 mg, 0,265 mmol, 1 eq.). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, se enfrió y se concentró. El residuo resultante se disolvió en EA (40 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar acetato de (8-bromo-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il) metilo (52 mg, rendimiento del 42 %).
[0713]
[0716] A una solución de acetato de (8-bromo-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metilo (52 mg, 0,11 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (18 mg, 0,132 mmol, 1,2 eq.) en dioxano (10 ml) y agua (1 ml) se añadió Na<2>CO<3>(23 mg, 0,22 mmol, 2eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(9 mg, 0,011 mmol, 0,1 eq.) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h bajo N<2>. La solución se enfrió, se diluyó con EA y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar acetato de (8-(3-aminofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metilo (35,5 mg, 67 % de rendimiento).
[0717]
[0720] A una solución de acetato de (8-(3-aminofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metilo (35,5 mg, 0,07 mmol, 1 eq.) en DCM (10 ml) se añadió DIEA (28 mg, 0,22 mmol, 3 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (7,24 mg, 0,08 mmol, 1,2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, se diluyó con EA (30 ml), se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna (DCM/MeOH=20:1, v/v) para proporcionar acetato de (8-(3-acrilamidofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il) metilo (23 mg, rendimiento de 27,8 %).
[0723]
[0726] A una solución de acetato de (8-(3-acrilamidofenil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-7-il)metilo (23 mg, 0,04 mmol, 1 eq.) en THF (8 ml) se añadió NaOH (1 N, 2 ml, 2 mmol, 50 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, se diluyó con EA (10 ml), se lavó por RP-HPLC para proporcionar N-(3-(7-(hidroximetil)-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (13,5 mg, rendimiento de 68,2 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 494,2, encontrada 494,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,48-7,54 (m, 4 H), 7,10 (t, 1 H), 6,71(d, 2 H), 6,39-6,46 (m, 2 H), 5,77 (d, 1 H), 4,64(d, 2 H), 3,27-3,29(m, 4 H), 3,13-3,17 (m, 4 H), 2,52 (s, 3 H).
[0728] Ejemplo 43: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0731]
[0734] A una solución de 8-bromo-2-cloroquinazolina (15,4 g, 63,6 mmol, 1 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (8,7 g, 63,6 mmol, 1 eq.) en dioxano/H<2>O (200 ml/20 ml) se añadió Na<2>CO<3>(13,5 g, 127,2 mmol, 2 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(2,6 g, 3,2 mmol, 0,05 eq.) bajo N<2>, después la mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h. Después la solución se enfrió hasta r.t., se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=3:2, v/v) para proporcionar 3-(2-cloroquinazolin-8-il)anilina como sólido amarillo (8,7 g, 53,7 % de rendimiento).
[0737]
[0740] A una solución de 3-(2-cloroquinazolin-8-il)anilina (8,7 g, 34 mmol, 1 eq.) en DCM (200 ml) enfriado en baño de hielo se añadió TEA (9,5 ml, 68 mmol, 2 eq.), seguido de cloruro de acriloilo (4,1 ml, 51 mmol, 1,5 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en N<2>SO<4>anhidro se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=1:1, v:v) para proporcionar N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida como sólido amarillo (6,6 g, 65 % de rendimiento).
[0741]
[0743] A una solución de (S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,87 g, 10 mmol, 1 eq.) en DMA (20 ml) enfriado en baño de hielo se añadió NaH (480 mg, 12 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min, después se añadió 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,41 g, 10 mmol, 1 eq). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche, después se vertió en agua con hielo (200 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar (S)-terc-butilo 3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina-1-carboxilato como sólido amarillo (3,08 g, rendimiento del 100 %).
[0746]
[0748] A una solución de (S)-terc-butilo 3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina-1-carboxilato (3,08 g, 10 mmol, 1 eq.) en EA (10 ml) se añadió HCl/EA (6 N, 30 ml) y la mezcla se agitó a r.t. durante 1 h. Después, la mezcla se concentró para proporcionar clorhidrato de (S)-3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina como sólido amarillo (2,44 g, rendimiento 100 %).
[0751]
[0753] A una solución de clorhidrato de (S)-3-(4-nitrofenoxi)pirrolidina (2,44 g, 10 mmol, 1 eq.) en DCM (40 ml) enfriado en baño de hielo se añadió TEA (4,0 g, 40 mmol, 4 eq.) seguido de cloruro de acetilo (1,57 g, 20 mmol, 2 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en NaSO<4>anhidro y se concentró para proporcionar (S)-1-(3-(4-nitrofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona como aceite marrón (2,2 g, 88 % de rendimiento).
[0756]
[0758] A una solución de (S)-1-(3-(4-nitrofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona (2,2 g, 8,8 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (400 mg) y la mezcla resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno a r.t. durante la noche. Después, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar (S)-1-(3-(4-aminofenoxi)pirrolidina-1-il)etanona como sólido marrón (1,7 g, rendimiento del 88 %).
[0761]
[0763] A una solución de N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y (S)-1-(3-(4-aminofenoxi)pirrolidin-1-il)etanona (110 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (286 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó en Na<2>SO<4>anhidro, después se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como sólido amarillo (35,2 mg, rendimiento de 14,7 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 494,2, encontrada 494,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,80-7,93 (m, 5 H), 7,35-7,51 (m, 3 H), 6,71 (t, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,86-4,94 (m, 1 H), 3,48-3,76 (m, 3 H), 3,28-3,31 (m, 1 H), 1,93-2,16 (m, 5 H).
[0764] Ejemplo 44: Preparación de N-(3-(2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0767]
[0768] N-(3-(2-((2-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (25,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 499,2,1, encontrada 498,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,22 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 7,85-7,94 (m, 4 H), 7,38-7,50 (m, 3 H), 7,03 (s, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,40-6,46 (m, 2 H), 5,78-5,82 (m, 1 H), 3,18-3,23 (m, 4 H), 2,93-2,96 (m, 4 H), 2,62 (s, 3 H).
[0769] Ejemplo 45: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0772]
[0774] N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (59 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,6, encontrada 483,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,21 (s, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 7,85-7,97 (m, 4 H), 7,40-7,51 (m, 3 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,41-6,54 (m, 3 H), 5,79-5,83 (m, 1 H), 3,17-3,32 (m, 8 H) 2,81 (s, 3 H).
[0775] Ejemplo 46: Preparación de N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il) acrilamida
[0778]
[0780] N-(5-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il-il)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (43,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 467,2, encontrada 466,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,20 (s, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 8,53 (s, 2 H), 8,18-8,31 (m, 2 H), 7,90 (t, 2 H), 7,47 (t, 1 H), 6,39-6,64 (m, 3 H), 5,84 (d, 1 H) 3,40-3,45 (m, 4 H), 2,55-2,620 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H).
[0781] Ejemplo 47: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0784]
[0786] N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,2, encontrada 482,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,16 (s, 1 H), 8,35 (t, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,88 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,23-7,46 (m, 3 H), 6,42-6,77 (m, 4 H),5,84 (d, 1 H) 3,13-3,16 (m, 4 H), 2,82-2,84 (m, 4 H), 2,51 (s, 3 H).
[0787] Ejemplo 48: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0788]
[0790] N-(2-fluoro-3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (135,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 484,2, encontrada 483,9.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,02 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,25-8,31 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,29 (t, 1 H),7,17 (t, 1 H),6,67-6,76 (m, 1 H), 6,29-6,46 (m, 2 H), 5,81 (d, 1 H), 3,26-3,37 (m, 4 H), 2,41-2,49 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H).
[0791] Ejemplo 49: Preparación de N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0794]
[0796] N-(3-(2-((2-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-5-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (31,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 467,2, encontrada 466,9.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,18 (s, 1 H), 9,66(s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,75 (s, 2 H), 7,80-8,04 (m, 4 H), 7,32-7,47 (m, 3 H), 6,19-6,46 (m, 2 H), 5,74 (d, 1 H), 3,55-3,61 (m, 4 H), 2,39-2,42 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H).
[0797] Ejemplo 50: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida
[0800]
[0802] N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-fluorofenil)acrilamida (50,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 511,2, encontrada 510,9.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,05 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,33 (t, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,42 (t, 1 H), 7,32 (t, 1 H),7,20 (t, 1 H), 6,66-6,77 (m, 3 H), 6,30-6,37 (m, 1 H), 5,81 (d, 1 H), 3,52-3,54 (m, 4 H), 2,87-2,97 (m, 4 H), 2,04 (s, 3 H).
[0803] Ejemplo 51: Preparación de (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
[0806]
[0808] (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida (46,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 550,3, encontrada 549,9.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,17 (s, 1 H), 7,76-7,99 (m, 6 H), 7,42-7,53 (m, 3 H), 6,81-6,97 (m, 3 H), 6,31 (d, 1 H), 3,68-3,75 (m, 4 H), 3,19 (d, 2 H),3,02-3,10 (m, 4 H) 2,30 (s, 6 H), 2,18 (s, 3 H).
[0809] Ejemplo 52: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)acrilamida
[0812]
[0814] N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)acrilamida (60,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 527,2, encontrada 527,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,16 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 7,42-7,55 (m, 4 H), 7,25 (d, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,63-6,69 (m, 1 H) 6,46-6,50 (m, 1 H), 5,86 (d, 1 H), 3,68-3,75 (m, 4 H), 3,02-3,09 (m, 4 H),2,18 (s, 3 H).
[0815] Ejemplo 53: Preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
[0818]
[0820] (E)-4-(dimetilamino)-N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida (139,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 522,3, encontrada 522,3.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,02 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 7,61 (d, 2 H), 7,26-7,37 (m, 3 H), 6,77-6,81 (m, 1 H),6,67 (d, 2 H), 6,19 (d, 1 H), 3,10 (d, 1 H), 2,97-2,99 (m, 4 H), 2,53-2,55 (m, 4 H),2,28 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H).
[0821] Ejemplo 54: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0824]
[0826] N-(3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (43,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 497,2, encontrada 497,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,73 (m, 2 H), 7,38-7,52 (m, 3 H), 6,79 (d, 2 H), 6,36-6,47 (m, 2 H) 5,77 (d, 1 H), 4,72 (t, 1 H),4,56 (t, 1 H), 3,10-3,13 (m, 4 H), 2,73-2,87 (m, 6 H).
[0827] Ejemplo 55: Preparación de N-(2-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0828]
[0830] N-(2-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (23,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 499,2, encontrada 499,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,03 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,28-7,41 (m, 4 H), 7,11 (d, 1 H), 6,51-6,63 (m, 3 H), 6,32-6,36 (m, 1 H), 2,97-2,98 (m, 4 H), 2,51-2,53 (m, 4 H),2,26 (s, 3 H).
[0831] Ejemplo 56: Preparación de N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0834]
[0836] N-(3-(2-((2-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 496,2, encontrada 496,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,16 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 7,84-7,95 (m, 4 H), 7,38-7,50 (m, 3 H), 6,40-6,46 (m, 2 H), 6,04 (d, 1 H), 5,80 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,51-3,55 (m, 4 H), 2,86-2,87 (m, 4 H), 2,59 (s, 3 H).
[0837] Ejemplo 57: Preparación de (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)-4-(dimetilamino)but-2-enamida
[0840]
[0842] (E)-N-(3-(2-((4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-2-clorofenil)-4-(dimetilamino) but-2-enamida (10,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 584,2, encontrada 584,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 300 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,73-7,81 (m, 2 H), 7,39-7,48 (m, 4 H), 7,18-7,28 (m, 2 H), 7,01-7,06 (m, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,20 (d, 1 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,60-3,64 (m, 2 H), 3,16 (d, 2 H), 3,02-3,08 (m, 4 H), 2,31 (s, 6 H), 2,16 (s, 3 H). Ejemplo 58: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0845]
[0847] N-(3-(2-((4-(4-(2,2-difluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (74,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 515,2, encontrada 515,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,15 (s, 1 H), 7,52-7,99 (m, 6 H), 7,39-7,50 (m, 3 H), 6,80(d, 2 H), 6,41-6,52 (m, 2 H), 6,02 (t, 1 H), 5,77-5,84 (m, 1 H), 3,03-3,12 (m, 4 H), 2,74-2,88 (m, 6 H).
[0848] Ejemplo 59: Preparación de N-(5-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida
[0851]
[0853] N-(5-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-3-il)acrilamida (36,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 498,2, encontrada 498,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,18 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,53-8,57 (m, 2 H), 7,817-7,91 (m, 2 H), 7,65 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 6,82 (d, 2 H), 6,45-6,49 (m, 2 H), 5,84-5,88 (m, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 3,10-3,13 (m, 4 H), 2,71-2,85 (m, 6 H).
[0854] Ejemplo 60: Preparación de N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida
[0857]
[0859] N-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piridin-2-il)acrilamida (10,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,90 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H),7,66 (d, 2 H), 7,39-7,48 (m, 2 H), 6,63-6,74 (m, 3 H), 6,22-6,28 (m, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 3,03 (m, 4 H), 2,51 (m, 4 H), 2,25 (s, 3H).
[0860] Ejemplo 61: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0863]
[0865] A una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (4,23 g, 30 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (40 ml) se añadió TEA (9,1 g, 90 mmol, 3,0 eq.) seguido de 2-(piperazin-1-il)etanol (3,9 g, 30 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (400 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(4-nitrofenil) piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (7,2 g, 95,6 %).
[0868]
[0870] A una solución de 2-(4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (3,6 g, 14,3 mmol) en MeOH (40 ml) se añadió Pd/C (700 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanol (2,8 g, 88 % de rendimiento) como sólido amarillo.
[0873]
[0876] A una suspensión de 2-(4-(4-aminofenil)piperazin-1-il)etanol (221 mg, 1 mmol, 1 eq.) y 8-bromo-2-cloroquinazolina (243 mg, 1 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (570 mg, 5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. Después, la solución se enfrió hasta r.t. y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con EA, se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol como sólido amarillo (340 mg, 79 %).
[0879]
[0882] A una solución de 2-(4-(4-((8-bromoquinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol (200 mg, 0,47 mmol, 1,0 eq.) y ácido (3-aminofenil)borónico (97 mg, 0,71 mmol, 1,5 eq.) en dioxano/H<2>O (10 ml/1 ml) se añadió Na<2>CO<3>(100 mg, 0,94 mmol, 2,0 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(38 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq.) bajo N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta r.t., y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=30:1, v/v) para proporcionar 2-(4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol como un sólido amarillo (100 mg, rendimiento del 48 %).
[0885]
[0888] A una solución de 2-(4-(4-((8-(3-aminofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etanol (100 mg, 0,23 mmol, 1,0 eq.) en DCM (5 ml) enfriado en baño de hielo se añadió TEA (46 mg, 0,46 mmol, 2,0 eq.) seguido de cloruro de acriloilo (62,1 mg, 0,69 mmol, 3,0 eq.) en forma de gotas. La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h, después se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró para proporcionar acrilato de 2-(4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)pipera-zin-1-il)etilo como un sólido amarillo (100 mg, rendimiento de 79,4 %).
[0891]
[0894] A una solución de acrilato de 2-(4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazin-1-il)etilo (100 mg, 0,2 mmol, 1 eq.) en THF (2 ml) se añadió NaOH 1 N (0,4 ml, 0,4 mmol, 2 eq.). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche, después se lavó con salmuera, se secó en Na<2>SO<4>anhidro y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=30:1, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (21 mg, rendimiento de 25,5 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 495,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9,14 (s, 1 H), 7,72-7,97 (m, 6 H), 7,38-7,49 (m, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 6,41-6,47 (m, 2 H), 5,78 (d, 1 H), 3,78 (t, 3 H), 3,13-3,17 (m, 4 H), 2,75-2,88 (m, 6 H).
[0896] Ejemplo 62: Preparación de (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)but-2-enamida
[0897]
[0899] (E)-4-(dimetilamino)-N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil) but-2-enamida (45,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 540,3, encontrada 540,3.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,17 (s, 1 H), 8,34 (t, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,45 (t, 1 H), 7,23-7,42 (m, 2 H), 6,97-7,01 (m, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,47 (d, 1 H), 3,23 (d, 2 H), 3,11 (m, 4 H), 2,65-2,67 (m, 4 H), 2,40 (s, 3 H), 2,33 (s, 6 H).
[0900] Ejemplo 63: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0903]
[0905] N-(2-fluoro-3-(2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (35,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 515,2, encontrada 515,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,17 (s, 1 H), 8,37 (t, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (d, 2 H), 7,44 (t, 1 H), 7,22-7,34 (m, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 6,61-6,67 (m, 1 H), 6,46 (dd, 1 H), 5,84 (dd, 1 H), 4,71 (t, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 3,11 (t, 4 H), 2,72-2,84 (m, 6 H).
[0906] Ejemplo 64: Preparación de 1-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1-ona
[0909]
[0911] 1-(3-(2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)prop-2-en-1- ona (14,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 455,2, encontrada 455,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 8,96 (d, 1 H), 7,52-7,60 (m, 4 H), 7,19-7,36 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,14-6,75 (m, 2 H), 5,99 (s, 1 H), 5,48-5,52 (m, 1 H), 4,52-4,62 (m, 2 H), 3,74-3,87 (m, 2 H), 3,20-3,25 (m, 4 H), 2,76-2,80 (m, 4 H), 2,39-2,47(m, 5 H).
[0912] Ejemplo 65: Preparación de N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0915]
[0916] N-(2-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 490,2, encontrada 490,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H),7,93 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,67-7,73 (m, 2 H), 7,43 (d, 2 H), 7,31-7,36 (m, 2 H), 6,66 (d, 2 H), 6,34-6,51 (m, 2 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 3,08-3,09 (m, 4 H), 2,80-2,82 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H).
[0917] Ejemplo 66: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0920]
[0922] N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,2, encontrada 483,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H),7,92 (s, 1 H), 7,72-7,77 (m, 4 H), 7,29-7,41 (m, 4 H), 6,73 (t, 1 H), 6,20-6,35(m, 2 H), 5,64-5,67 (m, 1 H), 2,60-2,65(m, 4 H), 2,30-2,34 (m, 4 H), 2,05(s, 3 H).
[0923] Ejemplo 67: Preparación de N-(3-(2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0926]
[0928] N-(3-(2-((3-cloro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 499,2, encontrada 499,1.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,21 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,71-7,93 (m, 5 H), 7,44-7,54 (m, 3 H), 6,93 (d, 1 H), 6,34-6,48 (m, 2 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 2,99-3,01 (m, 4 H), 2,62-2,65 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
[0929] Ejemplo 68: Preparación de N-(3-(2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0932]
[0934] N-(3-(2-((3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (122,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 495,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 7,88 (d, 1 H),7,69-7,76 (m, 3 H), 7,32-7,38 (m, 5 H), 6,65 (d, 1 H), 6,25-6,33 (m, 2 H), 5,66-5,69 (m, 1 H), 3,31-3,34 (m, 5 H), 3,10-3,15 (m, 2 H), 2,83-2,85 (m, 5 H).
[0935] Ejemplo 69: Preparación de N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0938]
[0939] N-(3-(2-((3-ciano-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (35,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 490,2, encontrada 490,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,11 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 7,72-7,96 (m, 5 H), 7,33-7,46 (m, 3 H), 6,90 (d, 1 H), 6,22-6,40 (m, 2 H), 5,66-5,68 (m, 1 H), 3,07-3,21 (m, 8 H), 2,70 (s, 3 H).
[0940] Ejemplo 70: Preparación de N-(4-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0943]
[0945] N-(4-cloro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (43,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 499,2, encontrada 499,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,18 (s, 1 H), 8,05 (d, 1 H),7,90 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,57-7,7,62 (m, 4 H), 7,44 (t, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 6,36-6,49 (m, 2 H), 5,80 (d, 1 H), 3,22-3,28 (m, 4 H), 3,08-3,09 (m, 4 H), 2,72(s, 3 H).
[0946] Ejemplo 71: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de metilo
[0949]
[0951] 4-(4-((8-(3-Acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)piperazina-1-carboxilato de metilo (31,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 509,2, encontrada 509,2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 8,01-8,02 (m, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 7,72 (d, 2 H), 7,67 (d, 3 H), 7,50-7,52 (m, 2 H), 7,34-7,40 (m, 2 H), 6,81 (d, 2 H), 6,46 (d 1 H), 6,24-6,26 (m,1H), 5,77 (d, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,49-3,62 (m, 4 H), 3,03-3,24 (m, 4 H).
[0952] Ejemplo 72: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0955]
[0957] N-(3-(2-((4-(3-(hidroximetil)-4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 495,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,01 (s, 1 H), 7,80-7,86 (m, 2H), 7,68 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,35-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 2 H), 6,68 (d, 2 H), 6,25-6,39 (m, 2 H), 5,68 (d, 1 H), 3,66-3,67 (m, 2 H), 3,45 (d, 1 H), 3,33 (d, 1 H), 2,99 (d, 1 H), 2,56-2,71 (m, 1 H), 2,46(s, 1 H)
[0958] Ejemplo 73: Preparación de N-(3-(2-((5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0959]
[0961] N-(3-(2-((5-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 500,2, encontrada 500,2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,08 (s, 1 H), 8,32 (d, 1H), 8,03 (s, 1 H), 7,63-7,84 (m, 4H), 7,26-7,51 (m, 4H), 6,30-6,44 (m, 2H), 5,74 (d, 1H), 3,31-3,33 (m, 4H), 2,70-2,74 (m, 4H), 2,45(s, 3H).
[0962] Ejemplo 74: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0965]
[0967] N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (27,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 509,2, encontrada 509,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,41 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,78-7,92 (m, 5H), 7,32-7,47(m, 3H), 6,73(d, 2H), 6,29-6,52 (m, 2H), 5,74-5,78 (m, 1H), 4,68 (t, 1H), 4,13 (d, 2H), 3,45-3,60 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 4H).
[0968] Ejemplo 75: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida
[0971]
[0973] 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-N-metilpiperazina-1-carboxamida (71,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 508,2, encontrada 508,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,70 (d, 1H), 9,29 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,74-7,91 (m, 5H), 7,31-7,507 (m, 3H), 6,72 (d, 2H), 6,31-6,53 (m, 3H), 5,75-5,78 (m, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,90-2,97 (m, 4H), 2,45-2,59(m, 4H).
[0974] Ejemplo 76: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0977]
[0979] N-(3-(2-((4-(4-propionilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (39,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 507,2, encontrada 507,2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 8,03 (brs, 1 H), 7,81-7,83 (m, 2 H), 7,65-7,72 (m, 3 H), 7,49-7,53 (m, 3 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 6,79 (d, 3 H), 6,45(d, 1 H), 6,23-6,28 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 3,76 (t, 2 H), 3,59 (t, 2 H), 3,01-3,05 (m, 4 H), 2,39 (q, 2 H), 1,18 (t, 3 H).
[0980] Ejemplo 77: Preparación de N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0981]
[0983] N-(3-(2-((5-ciano-6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 491,2, encontrada 491,2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9,05 (s, 1 H), 8,64 (brs, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,73-7,85 (m, 3 H), 7,28-7,54 (m, 5 H), 6,28-6,43 (m, 2 H), 5,74(d, 1 H), 3,56 (t, 4 H), 2,68 (t, 4 H), 2,43 (s, 3 H).
[0984] Ejemplo 78: Preparación de 5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida
[0987]
[0989] 5-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-2-(4-metilpiperazin-1-il)benzamida (50,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 508,2, encontrada 508,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,71-7,78 (m, 4 H), 7,31-7,40 (m, 3 H), 6,88 (d, 1H), 6,29-6,37 (m, 2 H), 5,67(dd, 2 H), 2,89 (t, 4 H), 2,66 (brs,4 H), 2,37 (s, 3 H).
[0990] Ejemplo 79: Preparación de N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[0993]
[0995] N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (45,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,2, encontrada 483,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,10 (s, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 7,88 (q, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,51 (t, 1H), 7,20-7,30 (m, 2 H), 6,76 (d, 2 H), 6,37-6,47 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 3,13 (t, 4 H), 2,75 (t, 4 H), 2,47 (s, 3 H).
[0996] Ejemplo 80: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo
[0999]
[1001] 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxilato de metilo (34,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 523,2, encontrada 523,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,16 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,84 (d, 2 H), 7,75 (d, 2 H), 7,40-7,53 (m, 3H), 6,79 (d, 2 H), 6,38-6,51 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,47 (d, 1 H), 3,31 (d, 1 H), 3,18 (dd, 1 H), 3,03-3,07 (m, 1 H), 2,87-2,97 (m, 2 H), 2,45-2,51 (m, 1 H), 2,40 (s, 1 H).
[1002] Ejemplo 81: Preparación de N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8il)fenil)acrilamida
[1005]
[1007] N-(3-(7-fluoro-2-((4-(4-(2-fluoroetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (34,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 515,2, encontrada 515,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,11 (s, 1 H), 8,01 (d, 1 H), 7,88 (dd, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H), 7,52 (t, 1H), 7,21-7,30 (m, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 6,39-6,61 (m, 2 H), 5,79 (dd, 1 H), 4,72 (t, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 3,12 (t, 4 H), 2,86 (t, 1 H), 2,75-2,80 (m, 5 H).
[1008] Ejemplo 82: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1011]
[1013] N-(3-(2-((4-(2-oxooxazolidin-3-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (71,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 452,2, encontrada 452,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,30 (s, 1 H), 9,95 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,81-7,96 (m, 5 H), 7,48 (q, 2H), 7,41 (d, 1 H), 7,29 (d, 2 H), 6,43-6,47 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 4,42 (t, 2 H), 3,97 (t, 2 H).
[1014] Ejemplo 83: Preparación de ácido 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico
[1017]
[1019] El ácido 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxílico (32,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 509,2, encontrada 509,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,68-7,77 (m, 5 H), 7,32-7,47 (m, 3 H), 6,77 (d, 2 H), 6,36-6,53 (m, 2H), 5,80 (d, 1 H), 3,78 (d, 1 H), 3,45 (d, 1 H), 3,23-3,34 (m, 2 H), 2,82-2,91 (m, 3 H), 2,70 (s, 3 H).
[1020] Ejemplo 84: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1023]
[1025] N-(3-(2-((4-(1H-imidazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 433,2, encontrada 433,1.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,13 (s, 1 H), 7,89-7,98 (m, 4 H), 7,74-7,79 (m, 3 H), 7,31-7,44 (m, 4 H), 7,17 (d, 2 H), 7,07 (s, 1 H), 6,17-6,31 (m, 2 H), 5,58 (dd, 1 H).
[1026] Ejemplo 85: Preparación de 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida
[1027]
[1029] 4-(4-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)fenil)-1-metilpiperazina-2-carboxamida (74,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 508,2, encontrada 508,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,32 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,73-8,06 (m, 5 H), 7,17-7,50 (m, 5H), 6,71 (d, 2 H), 6,43-651 (m, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 2,87 (t, 1 H), 2,60-2,71 (m, 3 H), 2,18-2,21 (m, 4 H).
[1030] Ejemplo 86: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1033]
[1035] N-(3-(2-((4-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (24,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 529,2, encontrada 529,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,33 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,76-7,93 (m, 5 H), 7,41-7,50 (m, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 6,42-6,50 (m, 1 H), 6,28 (d, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 3,22 (brs, 4 H), 3,08 (brs, 4 H), 2,93 (s, 3 H).
[1036] Ejemplo 87: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-oxomorfinolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1039]
[1041] N-(3-(2-((4-(3-oxomorfolino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (98,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,28 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,91-7,97 (m, 3 H), 7,83-7,86 (m, 2H), 7,49 (t, 2 H), 7,40 (d, 2 H), 6,42-6,49 (m, 1 H), 6,25 (dd, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 4,17 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H).
[1042] Ejemplo 88: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1045]
[1047] N-(3-(2-((4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (67,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 450,2, encontrada 450,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,29 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,83-7,88 (m, 4H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 7,35-7,40 (m, 3 H), 6,40-6,47 (m, 1 H), 6,25 (dd, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 3,73 (t, 2 H), 2,45 (t, 2 H), 2,02-2,06 (m, 2 H).
[1048] Ejemplo 89: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1049]
[1051] N-(3-(2-((4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (12,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 451,2, encontrada 451,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,43 (s, 1 H), 9,82 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,82-7,88 (m, 4H), 7,40-7,50 (m, 3 H), 7,30 (d, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,50-6,54 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 3,74-3,78 (m, 2 H), 3,35-3,39 (m, 2 H).
[1052] Ejemplo 90: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1055]
[1057] N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (52,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 481,2, encontrada 481,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,27 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,84-7,87 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,43-7,46 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 2 H), 6,45-6,51 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m,3 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 5,62 (d, 1 H), 4,38-4,41 (m,1 H), 4,08-4,12 (m,1 H), 3,80-3,85 (m,2 H), 3,33-3,38 (m,2 H), 2,73-2,77 (m,2 H), 2,46-2,50 (m,2 H).
[1058] Ejemplo 91: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1061]
[1063] N-(3-(2-((4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,8 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 452,2, encontrada 452,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,29 (s, 1 H), 9,52 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,85-7,87 (m, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,36-7,40 (m, 1 H), 7,32-7,33 (m, 1 H), 6,45-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,31 (m, 3 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,36 (s, 1 H),3,30-3,37 (m, 1 H), 3,21-3,23 (m, 1 H), 3,13-3,15 (m, 1 H), 2,95-2,98 (m, 1 H), 1,94-2,06 (m, 1 H), 1,76-1,88 (m, 1 H).
[1064] Ejemplo 92: Preparación de N-(4-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1067]
[1069] N-(4-ciano-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 490,2, encontrada 490,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,70 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 7,87-8,07 (m, 5 H), 7,57 (d, 2 H), 7,45-7,48 (m, 1 H), 6,65 (d, 2 H), 6,42-6,47 (m, 1 H), 6,28-6,33 (m,1 H), 5,82-5,85 (m,1 H), 2,95-2,31 (m,4 H), 2,42-2,46 (m,4 H), 2,23 (s,3 H).
[1070] Ejemplo 93: Preparación de 2-acrilamido de metilo-6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)benzoato
[1071]
[1073] 2-acrilamido-6-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)benzoato de metilo (21,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 523,2, encontrada 523,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,13 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,65-7,83 (m, 3 H), 7,54-7,57 (m, 2 H), 7,41-7,44 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 6,39-6,42 (m, 2 H), 5,83-5,87 (m, 1 H), 3,13-3,18 (m, 7 H), 2,90-2,94 (m, 4 H), 2,60 (s, 3 H).
[1074] Ejemplo 94: Preparación de 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo
[1077]
[1079] 2-((8-(3-acrilamidofenil)quinazolin-2-il)amino)-5-(4-metilpiperazin-1-il)benzoato de metilo (10,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 523,2, encontrada 523,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ7,69 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,40-7,43 (m, 2 H), 7,25-7,28 (m, 3 H), 7,09-7,13 (m, 2 H), 6,98-7,03 (m, 2 H), 6,24-6,28 (m, 2 H), 5,64-5,68 (m, 1 H), 3,19-3,24 (m, 3 H),3,08-3,17 (m, 4 H), 2,67-2,69 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H).
[1080] Ejemplo 95: Preparación de N-(3-(2-((4-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1083]
[1085] N-(3-(2-((4-(1,4-oxazepan-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (38,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,65 (d, 2 H), 7,39-7,47 (m, 2 H), 7,30 (d, 1 H), 6,44-6,51 (m, 3 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 3,63-3,67 (m, 2 H), 3,46-3,52 (m, 6 H), 1,83-1,86 (m, 2 H).
[1086] Ejemplo 96: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1089]
[1091] N-(3-(2-((4-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (32,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,28 (s, 1 H), 9,99 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,81-7,97 (m, 5 H), 7,47-7,50 (m, 2 H), 7,36-7,39 (m, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,42-6,54 (m, 1 H), 6,22-6,27 (m, 1 H), 5,73-5,75 (m, 1 H), 3,49-3,56 (m, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,64-2,71 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H).
[1092] Ejemplo 97: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1093]
[1095] N-(3-(2-((4-(2-metoxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (85,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 441,2, encontrada 441,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,01 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,59-7,76 (m, 5 H), 7,25-7,38 (m, 3 H), 6,60-6,63 (m, 3 H), 6,24-6,34 (m, 2 H), 5,64-5,67 (m, 1 H), 3,89-3,91 (m, 2 H), 3,58-3,60 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H). Ejemplo 98: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1098]
[1100] N-(3-(2-((4-(2-hidroxietoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 427,2, encontrada 427,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,33 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,76-7,82 (m, 4 H), 7,41-7,50 (m, 2 H),7,36(d, 1 H), 6,69(d, 2 H),6,45-6,49 (m, 1 H), 6,24-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 3,85-3,88 (m, 2 H), 3,66-3,69 (m, 2 H).
[1101] Ejemplo 99: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1104]
[1106] N-(3-(2-((4-(2-(dimetilamino)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (98,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 454,2, encontrada 454,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,32 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,79-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,50 (m, 3 H), 6,69 (d, 2 H), 6,67-6,73 (m, 1 H), 6,24-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,01-4,04 (m, 2 H), 2,90 (s, 2 H), 2,44 (s, 6 H).
[1107] Ejemplo 100: Preparación de N-(3-(2-((4-(2-(azetidin-1-il)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1110]
[1112] N-(3-(2-((4-(2-(azetidin-1-il)etoxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (41,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,04 (s, 1 H), 7,79-7,83 (m, 2 H), 7,64-7,72 (m, 4 H),7,28-7,37(m, 3 H), 6,63-6,70(m, 3 H),6,28-6,37 (m, 2 H), 5,68 (d, 1 H), 4,08-4,12 (m, 4 H), 3,99-4,01 (m, 2 H), 3,20-3,24 (m, 2 H), 2,39-2,43 (m, 2 H).
[1113] Ejemplo 101: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1114]
[1116] (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55,9 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 452,2, encontrada 452,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,27 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,86-7,88 (m, 2 H), 7,76-7,78 (m, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,24-6,51(m, 4 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 5,42-5,44 (m, 1 H), 3,67-3,86 (m, 4 H), 3,42-3,46 (m, 1 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 1,66-1,72 (m,1 H).
[1117] Ejemplo 102: Preparación de N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1120]
[1122] N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (103 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 467,2, encontrada 467,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,30 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77-7,92 (m, 5 H), 7,32-7,50 (m, 3 H), 6,71(d, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 4,34-4,38 (m, 1 H), 3,82-3,86 (m, 2 H), 3,42-3,48 (m, 2 H), 1,87-1,92 (m, 2 H), 1,47-1,56 (m, 2 H).
[1123] Ejemplo 103: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1126]
[1128] (S)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (85 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 453,2, encontrada 453,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10,29 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,33-7,51 (m, 3 H), 6,65 (d, 2 H), 6,43-6,52 (m, 1 H), 6,22-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,78 (m, 1 H), 4,84-4,88 (m, 1 H), 3,69-3,87 (m,4 H), 2,12-2,19 (m,1 H), 1,85-1,94 (m,1 H).
[1129] Ejemplo 104: Preparación de N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1132]
[1134] N-(3-(2-((4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (62,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ10,25 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,75-7,96 (m, 4 H), 7,34-7,59 (m, 5 H), 6,30-6,47 (m, 4 H), 5,74-5,78 (m,1 H), 5,07-5,10 (m,1 H), 3,84-3,88 (m, 2 H), 3,28-3,44(m,2 H), 1,79-1,83 (m,2 H), 1,29-1,32 (m,2 H).
[1135] Ejemplo 105: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1136]
[1138] (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 452,2, encontrada 452,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,26 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,37(d, 2 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 5,41-5,43 (m, 1 H), 3,68-3,86 (m, 4 H), 3,43-3,46 (m, 1 H), 2,09-2,14 (m, 1 H), 1,66-1,70 (m, 1 H).
[1139] Ejemplo 106: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1142]
[1144] (R)-N-(3-(2-((4-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55,0 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 453,2, encontrada 453,1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,29 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,78-7,93 (m, 5 H), 7,33-7,50 (m, 3 H),6,66 (d, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,23-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,85-4,87 (m, 1 H), 3,37-3,86 (m, 4 H), 2,12-2,17 (m, 1 H), 1,89-1,91 (m, 1 H).
[1145] Ejemplo 107: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1148]
[1150] (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (71,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,41 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,80-7,94 (m, 5 H), 7,43-7,50 (m, 2 H), 7,37 (d, 1 H), 6,70 (d, 2 H), 6,48-6,53 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m,1 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 4,95 (s, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 3,27-3,33 (m, 1 H), 3,16-3,17 (m, 1 H), 2,77 (s, 3 H), 2,31-2,39 (m, 1 H), 1,96-2,04 (m, 1 H).
[1151] Ejemplo 108: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1154]
[1156] N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (39,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 507,2, encontrada 507,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,28 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,75-7,96 (m, 4 H), 7,76 (d, 2 H), 7,35-7,44 (m, 3 H), 6,30-6,44 (m,4 H), 5,79 (d,1 H), 5,10 (d, 1 H), 4,17-4,21 (m, 1 H), 3,73-3,78 (m, 1 H), 3,34(s, 1 H), 3,11-3,18 (m, 1 H), 2,74-2,81 (m, 1 H), 2,01 (s, 3 H), 1,83-1,87 (m, 2 H), 1,14-1,24 (m, 2 H).
[1157] Ejemplo 109: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1158]
[1160] N-(3-(2-((4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (72,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,30 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,75-7,91 (m, 5 H), 7,34-7,51 (m, 3 H), 6,72 (d, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 3,60 (s, 2 H), 3,38-3,40 (m, 2 H), 3,31-3,32 (m, 2 H),2,89 (s, 3 H).
[1161] Ejemplo 110: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1164]
[1166] (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (131,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 466,2, encontrada 466,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,30 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,76-7,92(m, 5 H), 7,32-7,50 (m, 3 H), 6,61 (d,2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,28 (m,1 H), 5,76 (dd,1 H), 4,68-4,71 (m,1 H), 2,59-2,74 (m,2 H), 2,50-2,52 (m,1 H),2,18-2,37 (m,5 H), 1,68-1,73 (m,1 H).
[1167] Ejemplo 111: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1170]
[1172] N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (105,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,27 (s, 1 H), 9,54 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,78 (d, 1 H), 7,63 (d, 2 H), 7,36-7,47 (m, 3 H), 6,46-6,52 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m, 3 H), 5,92 (d, 1 H), 5,77 (dd, 1 H), 4,37-4,41 (m, 1 H), 4,02-4,15 (m, 2 H), 3,75-3,78 (m, 1 H), 3,55-3,58 (m, 1 H),1,77 (s, 3 H). Ejemplo 112: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1175]
[1177] N-(3-(2-((4-((1-acetilazetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (66,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 480,2, encontrada 480,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,79-7,83(m, 4 H), 7,34-7,51 (m, 3 H), 6,59(d, 2 H), 6,45-6,52 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 4,86-4,89 (m, 1 H), 4,47-4,51 (m, 1 H), 4,21-4,26 (m, 1 H), 4,00-4,03 (m, 1 H), 3,69-3,72 (m, 1 H), 1,79 (s, 3 H).
[1178] Ejemplo 113: Preparación de N-(3-(2-((4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1179]
[1181] N-(3-(2-((4-(3-oxopiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (8,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,31 (s, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,05 (d, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 7,75-7,84 (m, 4 H), 7,33-7,50 (m, 3 H), 6,72(dd, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m,1 H), 5,74-5,77 (m,1 H), 3,56 (s, 2 H), 3,23-3,27 (m,4 H).
[1182] Ejemplo 114: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1185]
[1187] (S)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (14 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,26 (s, 1 H), 9,47 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,87 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,36-7,47 (m, 3 H), 6,46-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,36 (m, 3 H), 5,75 (dd, 1 H), 5,27 (d, 1 H), 3,75-3,76 (m, 1 H), 2,67-2,70 (m, 1 H), 2,04-2,70 (m, 7 H), 1,49-1,51 (m, 1 H).
[1188] Ejemplo 115: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1191]
[1193] (R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (36,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 493,2, encontrada 493,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,28 (t, 1 H), 9,52 (d, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,61 (d, 2 H), 7,35-7,49 (m, 3 H), 6,38-6,53 (m, 3 H), 6,27 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,48 (dd, 1 H), 3,48-3,54 (m, 2 H), 3,31-3,40 (m, 2 H), 3,14-3,19 (m, 1 H), 2,47-2,50 (m, 1 H), 1,94 (d, 3 H), 1,80-1,92 (m, 1 H).
[1194] Ejemplo 116: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1197]
[1199] (R)-N-(3-(2-((4-((1-metilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (54,8 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,11 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,78-7,82 (m, 3 H), 7,63 (d, 2 H), 7,35-7,49 (m, 3 H), 6,36-6,50 (m, 4 H), 6,29 (dd, 1 H), 5,79 (dd, 1 H), 4,14-4,17 (m, 1 H), 3,54-3,61 (m, 2 H), 3,31-3,38 (m, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,85-2,88 (m, 1 H), 2,02-2,05 (m, 1 H).
[1200] Ejemplo 117: Preparación de (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1201]
[1203] (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (57,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 493,2, encontrada 493,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,27 (d, 1 H), 9,51 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,66-7,88 (m, 3 H), 7,61 (d, 2 H), 7,37-7,47 (m, 3 H), 6,39-6,52 (m, 3 H), 6,26 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,47 (dd, 1 H), 3,49-3,91 (m, 4 H), 3,15-3,18 (m, 1 H), 2,05-2,14 (m, 1 H), 1,94 (d, 3 H), 1,73-1,85 (m, 1 H).
[1204] Ejemplo 118: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-pirazol-5-il)acrilamida
[1207]
[1209] N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)-1H-pirazol-5-il)acrilamida (6,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 455,2, encontrada 455,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13,02 (s, 1 H), 10,73 (s, 1 H), 9,91 (t, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,15 (d, 1H), 7,88 (d, 1 H), 7,62 (d, 2 H), 7,37-7,41 (m, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 6,52-6,59 (m, 1 H), 6,29 (dd, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 3,08 (t, 4 H), 2,46 (t, 4 H), 2,34 (s, 3 H).
[1210] Ejemplo 119: Preparación de N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1213]
[1215] N-(2-metoxi-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,1 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 426,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9,60 (d, 1 H), 9,27 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,42 (t, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,81-6,88 (m, 1 H), 6,62 (d, 2 H), 6,30 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 3,25 (t, 4 H), 2,42 (t, 4 H), 1,99 (s, 3 H).
[1216] Ejemplo 120: Preparación de N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1219]
[1221] N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 442,2, encontrada 442,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,05 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,33-7,36 (m, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,61 (d, 2 H), 6,41-6,45 (m, 1 H), 6,21-6,24(m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H),4,63 (t, 1 H), 4,52 (t, 1 H),3,54-3,61 (m, 2 H), 2,95 (s, 3 H).
[1222] Ejemplo 121: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1225]
[1227] N-(2-fluoro-3-(2-((4-((2-fluoroetil)(metil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (32,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 460,2, encontrada 460,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 8,58 (m, 1 H), 7,76 (d, 2 H), 7,57-7,58 (m, 1 H), 7,46 (d, 2 H), 7,37 (t, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,20-7,23 (m, 1 H), 7,14 (d, 1 H), 6,53 (d, 2 H), 6,44-6,49 (m, 1 H), 6,24-6,31 (m, 1 H), 5,79-5,82 (m, 1 H), 4,62 (t, 1 H), 4,50 (t, 1 H), 3,51-3,60 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H).
[1228] Ejemplo 122: Preparación de N-(3-(2-((4-((2-hidroxietil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1231]
[1233] N-(3-(2-((4-((2-hidroxietil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (34,4 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 426,2, encontrada 426,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 10,00 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 7,83-7,97 (m, 6 H), 7,42-7,51 (m, 3 H), 6,96-6,99 (m, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1 H), 3,58 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H).
[1234] Ejemplo 123: Preparación de N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1237]
[1239] N-(4-fluoro-3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (38,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,2, encontrada 483,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,14 (s, 1 H), 7,80-7,96 (m, 4 H), 7,64 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,27 (t, 1 H), 6,76 (d, 2 H), 6,62 (d, 2 H), 6,36-6,45 (m, 2 H), 5,78 (dd, 1 H), 3,11 (t, 4 H), 2,67 (t, 4 H), 2,40 (s, 3 H).
[1240] Ejemplo 124: Preparación de 1-(4-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperazin-1-il)prop-2-en-1-ona
[1243]
[1245] 1-(4-(2-((4-(4-Metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)piperazina-1-il)prop-2-en-1-ona (10,5 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 458,2, encontrada 458,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 7,39-7,43 (m, 2 H), 7,18-7,30 (m, 2 H), 7,00 (d, 2 H), 6,65-6,72 (m, 1 H), 6,40 (d, 1 H), 5,79 (d, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 3,89 (s, 2 H), 3,41 (t, 4 H), 3,24 (t, 4 H), 2,66 (t, 4 H), 2,41 (s, 3 H).
[1246] Ejemplo 125: Preparación de (R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1249]
[1251] (R)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (89,3 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 494,2, encontrada 494,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,31 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,79-7,91 (m, 4 H), 7,42-7,51 (m, 2 H), 7,36 (d, 1 H), 6,71 (t, 2 H), 6,45-6,51 (m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,90 (dd, 1 H), 3,48-3,76 (m, 4 H),3,28-3,33 (m, 1 H), 1,96-2,16 (m, 5 H).
[1252] Ejemplo 126: Preparación de N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1255]
[1257] N-(3-(2-((4-((2-fluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (25,7 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 428,2, encontrada 428,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,26 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 9,25 (s, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,76-7,88 (m, 3 H), 7,59-7,63 (m, 2 H), 7,36-7,48 (d, 2 H), 6,24-6,49 (m, 4 H), 5,74-5,78 (m, 1 H), 5,40-5,43 (m, 1 H),4,59 (t, 1 H), 4,43 (t, 1 H),3,36-3,31 (m, 2 H).
[1258] Ejemplo 127: Preparación de N-(3-(2-((4-((2,2-difluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1261]
[1263] N-(3-(2-((4-((2,2-difluoroetil)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (29,6 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 446,2, encontrada 446,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,01 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,56-7,78 (m, 1 H), 7,68-7,70 (m, 2 H), 7,49 (d, 2 H), 7,25-7,39 (m, 3H), 6,26-6,45 (m, 4 H), 5,66-5,80 (m, 2 H), 3,28-3,36 (m, 2 H). Ejemplo 128: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1266]
[1268] N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (79,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 508,2, encontrada 508,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,29 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,73-7,91 (m, 5 H), 7,14-7,49 (m, 5 H), 6,70 (d, 2 H), 6,45-6,47 (m, 1 H), 6,28-6,29 (m, 1 H), 5,75-5,78 (m, 1H), 3,01-3,03(m, 4 H), 2,92 (s, 2 H), 2,55-2,57 (m, 4 H).
[1270] Ejemplo 129: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1273]
[1276] N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (58,2 mg) se preparó como se describió para (S)-N-(3-(2-((4-((1-acetilpirrolidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 509,3, encontrada 509,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,66 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 7,73-8,03 (m, 6 H), 7,32-7,50 (m, 3 H), 6,70 (d, 2 H), 6,45-6,50 (m, 1 H), 6,26-6,30 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 3,46-3,48 (m, 2H), 3,26(s, 3 H), 2,97 (m, 4 H), 2,50-2,53 (m, 6 H).
[1278] Ejemplo 130: Preparación de N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1281]
[1284] A una solución de 3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (10,07 g, 46 mmol, 1 eq.) en DMA (200 ml) enfriado a 0 °C se añadió NaH (3,7 g, 92 mmol, 2 eq.) en porciones pequeñas y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Después 1-fluoro-4-nitrobenceno (4,9 ml, 46 mmol, 1 eq.) se añadió lentamente y la mezcla se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (1000 ml), se extrajo con EA (3×200 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (600 ml), se secaron en Na<2>SO<4>, se concentraron y purificaron por medio de cromatografía en columna (PE/EA=2/1) para proporcionar 3-fluoro-4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (8,7 g, 55,6 %) como un sólido amarillo.
[1287]
[1290] A una solución de HCl en MeOH (20 ml) se añadió 3-fluoro-4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,7 g, 5 mmol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después, la solución se concentró para proporcionar clorhidrato de 3-fluoro-4-(4-nitrofenoxi)piperidina (1,38 g, 100 %) como sólido amarillo.
[1293]
[1296] A una solución de clorhidrato de 3-fluoro-4-(4-nitrofenoxi)piperidina (1,38 g, 5 mmol, 1 eq.) en MeOH (20 ml) se añadió HOAc (2 ml) y HCHO (0,77 ml, 10 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH<3>CN (630 mg, 10 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 30 min. Después, se añadió Na<2>CO<3>sat. (50 ml), se extrajo con EA (3×50 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron en Na<2>SO<4>y concentraron para proporcionar 3-fluoro-1-metil-4-(4-nitrofenoxi)piperidina (1,26 g, 100 %) como aceite amarillo.
[1299]
[1300] A una solución de 3-fluoro-1-metil-4-(4-nitrofenoxi) piperidina (1,26 g, 5 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (250 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina (1,04 g, 93 %).
[1303]
[1306] A una suspensión de 4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina (1,04 g, 4,6 mmol, 1,2 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (1,17 g, 3,8 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (20 ml) se añadió TFA (2,6 g, 23 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con Na<2>CO<3>sat. (50 ml), se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se concentró y purifico por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (1,1 g, 58,2 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 498,2, encontrada 498,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,07 (s, 1 H), 7,88-7,91 (m, 2 H), 7,82 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,36-7,51 (m, 5 H), 6,82 (d, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 6,21-6,28 (m, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 4,77-4,91 (m, 1 H), 4,33-4,35 (m, 1 H), 3,61-4,22 (m, 1 H), 3,01-3,03 (m, 1 H), 2,74-2,75 (m, 2 H), 2,35-2,44 (m, 4 H), 2,10-2,17 (m, 1 H), 1,86-1,91 (m, 1 H).
[1308] Ejemplo 131: Preparación de N-(2-fluoro-3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1311]
[1314] N-(2-fluoro-3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (31,4 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 516,2, encontrada 516,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 8,82 (s, 1 H), 8,56-8,60 (m, 1 H), 7,79 (d, 2 H), 7,50-7,62 (m, 3 H), 7,40-7,44 (m, 1 H), 7,26-7,33 (m, 1 H), 7,22-7,24 (m, 1 H), 6,76-6,88 (m, 2 H), 6,48 (d, 1 H), 6,25-6,32 (m,1 H), 5,82 (d, 1 H), 4,73-4,88 (m, 1 H), 4,28-4,32 (m, 1 H), 2,98-3,02 (m, 1 H), 2,69-2,74 (m, 1 H), 2,32-2,38 (m, 5 H), 2,03-2,17 (m, 2 H), 1,83-1,87 (m, 1 H).
[1316] Ejemplo 132: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1319]
[1322] N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (87,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolina-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 484,2, encontrada 484,2.<1>H NMR (CDCl<3>, 400 MHz) δ 9,06 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H), 7,62 (d, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,35-7,38 (m, 2 H), 6,62 (d, 2 H), 6,41-6,45 (m, 1 H), 6,30-6,32 (m, 1 H), 5,74 (d, 1 H), 4,81-4,84 (m, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,47 (t, 1 H), 4,01 (t, 2 H), 3,27 (t, 2 H), 2,86-2,96 (m, 2 H).
[1324] Ejemplo 133: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1327]
[1328] N-(3-(2-((4-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (101,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 508,2, encontrada 508,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10,29 (s, 1 H), 9,76 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,77-7,92 (m, 5 H), 7,33-7,50 (m, 3 H), 6,73(d, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,24-6,28 (m, 1 H), 5,74-5,77 (m, 1 H), 4,40-4,42 (m, 1 H), 3,76-3,78 (m, 1 H), 3,62-3,63 (m, 1 H), 3,16-3,33 (m, 2 H), 2,02 (s, 3 H), 1,79-1,90 (m, 2 H), 1,44-1,56 (m, 2 H).
[1330] Ejemplo 134: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1333]
[1336] N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (94,3 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 480,2, encontrada 480,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ10,29 (s, 1 H), 9,74 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,76-7,92 (m, 4 H), 7,41-7,49 (m, 2 H), 6,33 (d, 1 H), 6,68 (d, 2 H), 6,44-6,50 (m, 1 H), 6,25-6,29 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 4,14-4,16 (m, 1 H), 2,57-2,58 (m, 2 H), 2,11-2,17 (m, 5 H), 1,81-1,83 (m, 2 H), 1,55-1,59 (m, 2 H).
[1337] Ejemplo 135: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1340]
[1343] N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (62,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 512,2, encontrada 512,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,29 (s, 1 H), 9,75 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,76-7,87 (m, 4 H), 7,42-7,50 (m, 2 H), 7,33 (d, 1 H), 6,69 (d, 2 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,27 (dd, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,60 (t, 1 H), 4,48 (t, 1 H), 4,17-4,19 (m, 1 H), 2,59-2,74 (m, 4 H), 2,26-2,32 (m, 2 H), 1,85-1,89 (m, 2 H), 1,54-1,57 (m, 2 H).
[1345] Ejemplo 136: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1348]
[1351] A una solución de 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (603 mg, 3 mmol, 1 eq.) en DMA (10 ml) enfriado a 0 °C se añadió NaH (180 mg, 4,5 mmol, 1,5 eq.) en pequeñas porciones y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min. Después se añadió lentamente 1-fluoro-4-nitrobenceno (423 mg, 3 mmol, 1 eq.). La mezcla se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo con EA (3×20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron en Na<2>SO<4>, se concentraron y purificaron por medio de cromatografía en columna (PE/EA=2/1) para proporcionar 4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (818 mg, 85 %) como un sólido amarillo.
[1354]
[1355] A una solución de HCl en MeOH (20 ml) se añadió 4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (818 mg, 2,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar clorhidrato de 4-(4-nitrofenoxi) piperidina (760 mg, 100 %) como un sólido amarillo.
[1358]
[1361] A una solución de clorhidrato de 4-(4-nitrofenoxi)piperidina (516 mg, 2 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió K<2>CO<3>(828 mg, 6 mmol, 3 eq.) seguido de 2-bromoetanol (273 mg, 2,2 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 12 h. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar 2-(4-(4-nitrofenoxi)piperidin-1-il)etanol (240 mg, 45 %) como un sólido blanco.
[1364]
[1367] A una solución de 2-(4-(4-nitrofenoxi)piperidina-1-il)etanol (240 mg, 0,9 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (50 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-il)etanol (200 mg, 94 %) como aceite incoloro.
[1370]
[1373] A una suspensión de 2-(4-(4-aminofenoxi)piperidin-1-il)etanol (83 mg, 0,35 mmol, 1,1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (180 mg, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>,se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (65,8 mg, 40 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 510,2, encontrada 510,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,45 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,78-7,94 (m, 5 H), 7,37-7,48 (m, 3 H), 6,74 (d, 2 H), 6,44-6,76 (m, 1 H), 6,27 (d, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 5,07 (s, 1 H), 3,70-4,45 (m, 4 H), 2,94-3,27 (m, 4 H), 1,80-2,06 (m, 4 H).
[1375] Ejemplo 137: Preparación de N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1378]
[1381] A una solución de 4-amino-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 4 mmol, 1,2 eq.) en DMSO (4 ml) se añadió TEA (1,2 ml 8 mmol, 2 eq.) seguido de 1-fluoro-4-nitrobenceno (465 mg, 3,3 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (40 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío para proporcionar 3-fluoro-4-((4-nitrofenil)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 100 %) como sólido amarillo.
[1384]
[1387] A una solución de HCl en MeOH (10 ml) se añadió 3-fluoro-4-((4-nitrofenil)amino)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (678 mg, 2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después, la solución se concentró para proporcionar clorhidrato de 3-fluoro-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (624 mg, 100 %) como sólido amarillo.
[1390]
[1393] A una solución de clorhidrato de 3-fluoro-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (624 mg, 2 mmol, 1 eq.) en MeOH (5 ml) se añadió HOAc (1 ml) y HCHO (0,3 ml, 4 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH<3>CN (252 mg, 4 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 30 min. Después se añadió solución de Na<2>CO<3>a la mezcla (10 ml). La mezcla se extrajo con EA (3×10 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron, se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=30/1) para proporcionar 3-fluoro-1-metil-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (310 mg, 61 %).
[1396]
[1399] A una solución de 3-fluoro-1-metil-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (253 mg, 1 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió Pd/C (50 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar N1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (210 mg, 96 %) como aceite oscuro.
[1402]
[1405] A una suspensión de N1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (210 mg, 0,95 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (290 mg, 0,95 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (520 mg, 4,8 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>solución (20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (44,4 mg, 9,4 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 497,2, encontrada 497,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,26 (s, 1 H), 9,49 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,76-7,96 (m, 4 H), 7,56-7,60 (m, 2 H), 7,35-7,47 (m, 3 H), 6,43-6,51 (m, 3 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 5,03 (d, 1 H), 4·73 (d, 1 H), 2,99-3,04 (m, 1 H), 2,75-2,78 (m, 1 H), 2,44-2,59 (m, 1 H), 2,15-2,27 (m, 5 H), 1,66-1,67 (m, 2 H).
[1407] Ejemplo 138: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1410]
[1413] A una solución de 1-metilpiperidin-4-amina (1,25 g, 11 mmol, 1,1 eq.) en DMSO (20 ml) se añadió TEA (4,2 ml 30 mmol, 3 eq.) seguido de 1-fluoro-4-nitrobenceno (1,41 g, 10 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (40 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío para proporcionar 1-metil-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (2 g, 85 %) como un sólido blanco.
[1416]
[1417] A una solución de 1-metil-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (2 g, 8,5 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (200 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pc/C se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (1,7 g, 99 %) como un sólido amarillo.
[1420]
[1423] A una suspensión de N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (103 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (155 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (290 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>solución (20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (13,9 mg, 31 %) como sólido amarillo.LRMS (M+H+) m/z calculada 479,2, encontrada 479,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,24 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,85-7,89(m, 2 H), 7,76 (m, 1 H), 7,56 (d, 2 H), 7,35-7,43 (m, 3 H), 6,30-6,37 (m, 4 H), 5,77 (d, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 2,69-2,72 (m, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,99 (t, 2 H), 1,79-1,82 (m, 2 H), 1,29-1,32 (m, 2 H).
[1425] Ejemplo 139: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1428]
[1431] A una solución de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 25 mmol, 1,1 eq.) en DMSO (50 ml) se añadió TEA (7,5 ml 54 mmol, 2,2 eq.) seguido de 1-fluoro-4-nitrobenceno (5,4 g, 36 mmol, 1,4 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml) y el precipitado se recogió por filtración, se secó al vacío para proporcionar 4-((4-nitrofenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,7 g, 84 %) como un sólido blanco.
[1434]
[1437] A una solución de HCl en MeOH (40 ml) se añadió 4-((4-nitrofenil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,7 g, 11,5 mmol). La mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. El Pd/C se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró para proporcionar clorhidrato de N-(4-nitrofenil)piperidina-4-amina (2,96 g, 100 %) como un sólido amarillo.
[1440]
[1443] A una solución de clorhidrato de N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (1,48 g, 5,8 mmol, 1 eq.) en DMF (15 ml) se añadió K<2>CO<3>(2,38 g, 17,3 mmol, 3 eq.) seguido de 1-bromo-2-fluoroetano (1,08 g, 8,6 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=30/1) para proporcionar 1-(2-fluoroetil)-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (700 mg, 45 %) como un aceite marrón.
[1444]
[1447] A una solución de 1-(2-fluoroetil)-N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (150 mg, 0,56 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (20 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar N1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (133 mg, 100 %) como un aceite marrón.
[1450]
[1453] A una suspensión de N1-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (133 mg, 0,56 mmol, 1,7 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (15 ml) se añadió TFA (290 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (27 mg, 16,3 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 511,3, encontrada 511,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,25 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,85-7,97 (m, 3 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,35-7,45 (m, 3 H), 6,25-6,53 (m, 4 H), 5,76 (dd, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,61 (t, 1 H), 4,45 (t, 1 H), 3,05-3,06 (m, 1 H), 2,82-2,86 (m, 2 H), 2,56-2,69 (m, 2 H), 2,10-2,18 (m, 2 H), 1,80-1,85 (m, 2 H), 1,29-1,33 (m, 2 H).
[1455] Ejemplo 140: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1458]
[1461] A una solución de clorhidrato de N-(4-nitrofenil)piperidin-4-amina (1,48 g, 5,8 mmol, 1 eq.) en DMF (15 ml) se añadió K<2>CO<3>(2,38 g, 17,3 mmol, 3 eq.) seguido de 1-bromo-2-fluoroetano (0,86 g, 6,9 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo por EA (3×40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=30/1) para proporcionar 2-(4-((4-nitrofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (700 mg, 45 %) como un aceite marrón.
[1464]
[1467] A una solución de 2-(4-((4-nitrofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (150 mg, 0,56 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió Pd/C (15 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-((4-aminofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (133 mg, 100 %) como aceite marrón.
[1470]
[1471] A una suspensión de 2-(4-((4-aminofenil)amino)piperidin-1-il)etanol (153 mg, 0,56 mmol, 1,75 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,3 ml, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>solución (20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, concentrado y purificado por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (51 mg, 31 %) como sólido amarillo.LRMS (M+H+) m/z calculada 509,3, encontrada 509,2.
[1472] <1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,25 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,85-7,90 (m, 2 H), 7,76 (dd, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,35-7,46 (m, 3 H), 6,44-6,51 (m, 1 H), 6,26-6,34 (m, 3 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,99 (d, 1 H), 4,37-4,38 (m, 1 H), 3,47-3,52 (m, 2 H), 3,03-3,06 (m, 1 H), 2,80-2,83 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 2,05-2,11 (m, 2 H), 1,78-1,83 (m, 2 H), 1,29-1,34 (m, 2 H).
[1474] Ejemplo 141: Preparación de N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1477]
[1480] N-(3-(2-((4-((1-(2-fluoroetil)azetidin-3-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (117 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((4-((3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 483,2, encontrada 483,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,27 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,84-7,87 (m, 2 H), 7,76 (d, 1 H), 7,59 (d, 2 H), 7,35-7,47 (m, 3 H), 6,45-6,52 (m, 1 H), 6,26-6,31 (m,3 H), 5,75-5,78 (m,1 H), 5,64 (d, 1 H), 4,33-4,48 (m,2 H), 3,83-3,87 (m,1 H), 3,64-3,68 (m,2 H), 2,79-2,83 (m,2 H), 2,71-2,74 (m,1 H), 2,64-2,66 (m,1 H).
[1482] Ejemplo 142: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1485]
[1488] A una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (2,2 g, 10 mmol, 1 eq.) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborol-2-il)anilina (3,81 g, 15 mmol, 1,5 eq.) en dioxano (80 ml) se añadió KOAc (1,96 g, 20 mmol, 2 eq.), seguido de Pd(dppf)Cl<2>(408 mg, 0,5 mmol, 0,05 eq.) bajo protección de N<2>. La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h, después se enfrió a r.t. y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=20/1~ 5/1, v/v) para proporcionar 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como un sólido blanco (2,1 g, 78,6 % de rendimiento).
[1491]
[1494] A una solución de 1-metilpiperidin-4-amina (674 mg, 5,9 mmol, 1 eq.) y TEA (323 mg, 18,9 mmol, 3,2 eq.) en DCM (80 ml) se añadió una suspensión premezclada de Cu(AcO)<2>y 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,58 g, 5,9 mmol, 1 eq.). Después, la mezcla azul se calentó a 30 °C y se agitó durante 24 h al aire con un condensador. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=20/1, v/v) para proporcionar N-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1-metilpiperidina-4-amina como un aceite amarillo (224 g, 14,9 % de rendimiento).
[1497]
[1500] A una solución de N-(3-fluoro-4-nitrofenil)-1-metilpiperidin-4-amina (224 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) en MeOH (15 ml) se añadió Pd/C (50 mg, p/p >50 %) bajo atmósfera de H<2>(1 atm) y se agitó durante la noche, después se filtró y se concentró para proporcionar 3-fluoro-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (127 mg, 64,5 % de rendimiento).
[1503]
[1506] A una solución de 3-fluoro-N1-(1-metilpiperidin-4-il)benceno-1,4-diamina (127 mg, 0,57 mmol, 1,2 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,47 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,14 ml, 1,8 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a 90 °C durante 12 h. Después, la solución se enfrió hasta r.t. y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>, se secó con Na<2>SO<4>y se concentró. El residuo resultante se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10:1, v/v) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida(23,0 mg, rendimiento de 10 %).. LRMS (M+H+) m/z calculada 497,2, encontrada 497,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,18 (s, 1 H), 9,26 (s, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 7,86-7,90 (m, 2 H), 7,75-7,78 (m, 1 H), 7,34-7,41 (m, 3 H), 6,30-6,47 (m, 5 H), 5,77 (d, 1 H), 5,51 (d, 1 H), 3,02-3,07 (m, 1 H), 2,62-2,76 (m, 2 H), 2,29 (s, 1 H), 1,84-2,19 (m, 2 H), 1,29-1,33 (m, 2 H).
[1508] Ejemplo 143: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1511]
[1514] N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (78,6 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 433,2, encontrada 433,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 8,28(d, 1 H), 7,41-8,07 (m, 12 H), 6,20-6,51 (m, 3 H), 5,70 (dd, 1 H).
[1516] Ejemplo 144: Preparación de N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1519]
[1522] N-(3-(2-((4-(1H-pirazol-4-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (28,9 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)amino)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 433,2, encontrada 433,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,31 (s, 1 H), 9,88 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 7,31-8,06 (m, 14 H), 6,28-6,51 (m, 2 H).
[1523] Ejemplo 145: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1526]
[1528] A una suspensión de 3-fluoro-4-nitrofenol (1,57 g, 10 mmol, 1 eq.), 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,01 g, 10 mmol, 1 eq.) y PPh3 (3,9 g, 15 mmol, 1,5 eq.) en THF (100 ml) se añadió DIAD (3,0 g, 15 mmol, 1,5 eq.) en forma de gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna (PE/EA=10/1) para proporcionar 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 67 %) como aceite incoloro.
[1531]
[1533] A una solución de HCl en MeOH (20 ml) se añadió 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 7,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después, la solución se concentró para proporcionar clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina (1,83 g, 91 %) como sólido blanco.
[1536]
[1538] A una solución de clorhidrato de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)piperidina (500 mg, 1,8 mmol, 1 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió HOAc (0,2 ml) y HCHO (0,2 ml, 3,6 mmol, 2 eq.) seguido de NaBH<3>CN (342 mg, 5,4 mmol, 3 eq.) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 30 min. Después se añadió Na<2>CO<3>sat. (20 ml), se extrajo con EA (3×20 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron en Na<2>SO<4>, se concentraron para proporcionar 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (450 mg, 98 %) como aceite rojo.
[1541]
[1543] A una solución de 4-(3-fluoro-4-nitrofenoxi)-1-metilpiperidina (450 mg, 1,8 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Pd/C (25 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina (401 mg, 98 %) como aceite amarillo.
[1546]
[1548] A una suspensión de 2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina (87 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol) en n-BuOH (5 ml) se añadió TFA (0,4 ml, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>sat. (20 ml), se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (35,5 mg, 18 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 498,2, encontrada 498,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 300 MHz) δ 9,23 (s, 1 H), 8,32 (t, 1 H), 7,86-7,94 (m, 4 H), 7,42-7,50 (m, 3 H), 6,77-6,81 (m, 1 H), 6,38-6,55 (m, 3 H), 5,80-5,83 (m, 1 H), 4,41 (m, 1 H), 2,89-2,92 (m, 2 H), 2,65-2,66 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 2,01-2,07 (m, 2 H), 2,02-2,07 (m, 2 H).
[1549] Ejemplo 146: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1552]
[1554] N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (88 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 513,2, encontrada 513,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,26 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,77-7,95 (m, 4 H), 7,36-7,57 (m, 4 H), 6,79 (m, 1 H), 6,43-6,50 (m, 1 H), 6,22-6,27 (m, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 5,73 (d, 1 H), 4,43-4,44 (m, 1 H), 3,53-3,56 (m, 2 H), 3,17-3,18 (m, 2 H), 2,89 (m, 4 H), 2,46-2,56 (m, 4 H).
[1555] Ejemplo 147: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1558]
[1560] N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (46,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 541,3, encontrada 541,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,24 (s, 1 H), 9,90 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,72-7,95 (m, 4 H), 7,35-7,61 (m, 4 H), 6,78 (t, 1 H), 6,42-6,49 (m, 1 H), 5,71-5,75 (m, 1 H), 4,09 (s, 1 H), 2,87 (m, 4 H), 2,64 (m, 4 H), 2,25 (s, 2 H), 1,23 (s, 6 H).
[1561] Ejemplo 148: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1564]
[1566] N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (64,6 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 523,3, encontrada 523,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 10,30 (s, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,72-7,92 (m, 5 H), 7,30-7,50 (m, 3 H), 6,67 (d, 2 H), 6,23-6,52 (m, 2 H), 5,74 (dd, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 2,96 (m, 4 H), 2,64 (m, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 1,11 (s, 6 H).
[1567] Ejemplo 149: Preparación de N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1568]
[1571] N-(3-(2-((3,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (27,2 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,20 (s, 1 H), 10,13 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 7,82-8,05 (m, 4 H), 7,37-7,60 (m, 5 H), 6,41-6,44 (m, 1 H), 6,23-6,24 (m, 1 H), 5,71 (d, 1 H), 2,97 (m, 4 H), 2,38 (m, 4 H), 2,21 (s, 3 H).
[1573] Ejemplo 150: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1576]
[1579] A una solución de 2-(piperazin-1-il)etanol (1,56 g, 12 mmol, 1,2 eq.) en DMF (20 ml) se añadió K<2>CO<3>( 2,76 g, 20 mmol, 2 eq.) seguido de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (1,59 g, 10 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (200 ml), se extrajo por EA (3×40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se concentraron para proporcionar la mezcla de 2-(4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il) etanol y 2-(4-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2 g) que se usó sin más purificación.
[1582]
[1585] A una solución de la mezcla de 2-(4-(3-fluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol y 2-(4-(5-fluoro-2-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2 g en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (200 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (10-95 % CH3CN-H2O) para proporcionar 2-(4-(4-amino-3-fluorofenil)piperazin-1-il)etanol (500 mg, 25 % durante dos etapas) como un sólido marrón.
[1588]
[1591] A una suspensión de 2-(4-(4-amino-3-fluorofenil)piperazin-1-il)etanol (76 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,2 ml, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (54 mg, 33 %) como sólido amarillo.LRMS (M+H+) m/z calculada 513,2, encontrada 513,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,76-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,78 (d, 1 H), 6,46-6,52 (m, 2 H), 6,26-6,30 (m, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 4,44 (t, 1 H), 3,53-3,57 (m, 2 H), 3,06 (m, 4 H), 2,51-2,54 (m, 4 H), 2,44 (t, 2 H).
[1593] Ejemplo 151: Preparación de N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1596]
[1599] A una solución de 1,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno (500 mg, 5 mmol, 1,1 eq.) en DMSO (20 ml) se añadió TEA (1,4 ml 10 mmol, 2 eq.) seguido de 1-metilpiperazina (885 mg, 5 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (200 ml), se extrajo con EA (3×50 ml) y la fase orgánica se combinó, se lavó con salmuera (150 ml), se secó en Na<2>SO<4>y se concentró para proporcionar una mezcla de dos isómeros (2 g, 90 %) como sólido marrón.
[1602]
[1605] A una solución de una mezcla de dos isómeros (200 mg, 0,8 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió Pd/C (20 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (10-95 % CH<3>CN-H<2>O) para proporcionar 2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (160 mg, 94 %) como aceite marrón.
[1608]
[1611] A una suspensión de 2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (73 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (180 mg, 1,6 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>anhidro, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna para proporcionar N-(3-(2-((2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (4,7 mg, 2 %) como sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (CD3Cl, 400 MHz) δ 9,11 (s, 1 H), 7,71-7,83 (m, 4 H), 7,30-7,46 (m, 4 H), 6,30-6,52 (m, 5 H), 5,78 (d, 1 H), 3,16-3,18 (m, 4 H), 2,53-2,56 (m, 4 H), 2,35 (s, 3 H).
[1613] Ejemplo 152: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1614]
[1616] N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (16,4 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 541,3, encontrada 541,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,29 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 7,78-7,92 (m, 5 H), 7,38-7,45 (m, 3 H), 6,75 (dd, 1 H), 6,48-6,52 (m, 2 H), 6,30-6,38 (m, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 4,12 (s, 1H), 3,03-3,05(m, 4 H), 2,63-2,65 (m, 4 H), 2,25 (s, 2 H).
[1617] Ejemplo 153: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1620]
[1623] A una solución de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (2,5 g, 14 mmol, 1,0 eq.) en DMF (20 ml) se añadió K<2>CO<3>(3,8 g, 28 mmol, 2,0 eq.) seguido de 2-(piperazin-1-il)etanol (1,8 g, 14 mmol, 1,0 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó a r.t. durante la noche. La mezcla se vertió en agua helada (200 ml), se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2-(4-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2,7 g, 67,5 %).
[1626]
[1628] A una solución de 2-(4-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (2,7 g, 9,0 mmol) en MeOH (30 ml) se añadió Pd/C (270 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-amino-2,3-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (2,39 g, 99 % de rendimiento) como sólido blanquecino.
[1631]
[1633] A una suspensión de 2-(4-(4-amino-2,3-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (83 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (100 mg, 0,32 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (5 ml) se añadió TFA (68 mg, 0,64 mmol, 2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (MeOH/DCM=1/30, v:v) para proporcionar N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido amarillo (16,3 mg, rendimiento de 9,5 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 531,2, encontrada 531,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,21 (s, 1 H), 7,19-8,01 (m, 10 H), 8,90 (s, 1 H), 6,41-6,49 (m, 3 H), 5,86 (m, 1 H), 3,98-4,01 (m, 3 H), 3,70-3,76 (m, 3 H), 3,40-3,49 (m, 2 H), 3,37-3,39 (m, 4 H), 3,18 (m, 2H).
[1634] Ejemplo 154: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1635]
[1637] N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-2-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (152,7 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quina-zolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 526,2, encontrada 526,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,23 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,15-7,45 (m, 5 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,46-6,52 (m, 2 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 3,09-3,12 (m, 4H), 2,93(s, 2 H), 2,54-2,57 (m, 4 H).
[1638] Ejemplo 155: Preparación de N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1641]
[1643] N-(3-(2-((4-(4-(2-amino-2-oxoetil)piperazin-1-il)-3-fluorofenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (30,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 526,2, encontrada 526,2.<1>H NMR (CD3Cl, 400 MHz) δ 9,00 (s, 1 H), 7,72-7,83 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H), 7,42-7,45 (m, 3 H), 7,34 (t, 1 H), 7,16 (d, 1 H), 6,98 (m, 1 H), 6,72 (t, 1 H), 6,16-6,37 (m, 2 H), 5,61-5,67 (m, 2 H), 3,00(s, 2 H), 2,93-2,96 (m, 4 H), 2,62-2,64 (m, 4 H).
[1644] Ejemplo 156: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1647]
[1649] N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (60,1 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8- il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 528,2, encontrada 528,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,97 (s, 1 H), 7,75-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,44-6,52 (m, 2 H), 6,25-6,30 (m, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 3,48 (t, 2H), 3,26(s, 3 H), 3,04-3,06 (m, 4 H), 2,50-2,53 (m, 6 H).
[1650] Ejemplo 157: Preparación de N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1653]
[1654] N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (92,8 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 527,2, encontrada 527,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,24 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 7,81-8,04 (m, 4 H), 7,38-7,54 (m, 3 H), 6,78 (t, 1 H), 6,26-6,50 (m, 2 H), 5,74 (d, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,46 (t, 2H), 3,26(d, 2 H), 2,87 (m, 3 H), 2,50-2,53 (m, 8 H).
[1656] Ejemplo 158: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1659]
[1662] A una solución de 1-metilpiperazina (0,57 g, 5,7 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,56 g, 11,3 mmol, 2 eq.) seguido de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (1 g, 5,7 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo por EA (3×40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna (10-95 % CH3CN-H2O) para proporcionar (1,3 g, 86 %) como un sólido amarillo.
[1665]
[1668] A una solución de 1-(2,3-difluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (1,3 g, 5,4 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (200 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (1,3 g, 100 %) como un sólido amarillo.
[1671]
[1674] A una suspensión de 2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (114 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,3 ml, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>solución (20 ml), se secó, se concentró y se purificó por columna de gel de sílice (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (37 mg, 14 %) como un sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,24 (s, 1 H), 9,35-9,36 (m, 2 H), 7,32-7,96 (m, 8 H), 6,24-6,57 (m, 3 H), 5,78 (d, 1 H), 2,94-2,96 (m, 4 H), 2,46-2,47 (m, 4 H), 2,24 (s, 3 H).
[1676] Ejemplo 159: Preparación de N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1677]
[1680] A una solución de 1-metilpiperazina (0,57 g, 5,7 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió K2CO3 (1,56 g, 11,3 mmol, 2 eq.) seguido de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (1 g, 5,7 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo por EA (3×40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna (10-95 % CH<3>CN-H<2>O) para proporcionar 1-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (1,4 g, 93 %) como sólido amarillo.
[1683]
[1686] A una solución de 1-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (1,4 g, 5,5 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (200 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (1,4 g, 100 %).
[1689]
[1692] A una suspensión de 2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (114 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,3 ml, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con Na<2>CO<3>(20 ml), se secó, se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (42 mg, 16 %) como un sólido amarillo. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10,17 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,75-7,97 (m, 5 H), 7,39-7,51 (m, 3 H), 6,84-6,89 (m, 1 H), 6,19-6,49 (m, 2 H), 5,74 (dd, 1 H), 2,91-2,94 (m, 4 H), 2,45-2,49 (m, 4 H), 2,23 (s, 3 H).
[1694] Ejemplo 160: Preparación de N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1697]
[1700] N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 545,2, encontrada 545,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,13 (s, 1 H), 8,31-8,36 (m, 1 H), 7,74-7,82 (m, 4 H), 7,30-7,40 (m, 3 H), 6,77-6,82 (m, 3 H), 6,21-6,38 (m, 2 H), 5,64-5,66 (m, 1 H), 3,65-3,68 (m, 2 H), 3,54-3,56 (m, 2 H), 3,32-3,37 (m, 3 H), 3,17 (m, 6 H), 2,99-3,01 (m, 2 H).
[1701] Ejemplo 161: Preparación de N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1704]
[1706] A una solución de 2-(piperazin-1-il)etanol (0,73 g, 5,6 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió K<2>CO<3>( 1,56 g, 11,3 mmol, 2 eq.) seguido de 1,2,4-trifluoro-5-nitrobenceno (1 g, 5,6 mmol, 1 eq.) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml), se extrajo por EA (3×40 ml) y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (150 ml), se concentraron y se purificaron por medio de cromatografía en columna (10-95 % CH<3>CN-H<2>O) para proporcionar 2-(4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (0,65 g, 41 %) como un sólido amarillo.
[1709]
[1711] A una solución de 2-(4-(2,5-difluoro-4-nitrofenil)piperazin-1-il)etanol (0,65 g, 2,3 mmol) en MeOH (50 ml) se añadió Pd/C (100 mg) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante la noche. El Pd/C se eliminó por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-(4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (0,58 g, 99 %).
[1714]
[1716] A una suspensión de 2-(4-(4-amino-2,5-difluorofenil)piperazin-1-il)etanol (270 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (225 mg, 0,88 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (0,5 ml, 4,4 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó, se concentró y se purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (120 mg, 26 %) como sólido amarillo.LRMS (M+H+) m/z calculada 531,2, encontrada 531,2.<1>H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 10,18 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,17 (s, 1 H), 7,97-7,94 (m, 3 H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 3 H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,48-6,41 (m, 1 H), 6,23 (dd, 1 H), 5,73 (dd, 1 H), 4,42 (t, 1 H), 3,55-3,50 (m, 2 H), 2,94-2,91 (m, 4 H), 2,55-2,54 (m, 4 H), 2,44 (t, 2 H).
[1717] Ejemplo 162: Preparación de N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1720]
[1722] N-(3-(2-((2,5-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (42 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 559,2, encontrada 559,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,18 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 9,18 (s, 1 H), 8,00-7,94 (m, 3 H), 7,83-7,74 (m, 2H), 7,50-7,39 (m, 3 H), 6,90-6,85 (m, 1 H), 6,47-6,41 (m, 1 H), 6,22 (dd, 1 H), 5,75-5,71 (m, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 2,92-2,91 (m, 4 H), 2,65-2,64 (m, 4 H), 2,24 (s, 2 H), 1,11 (s, 6 H).
[1723] Ejemplo 163: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1726]
[1728] N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (55 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 545,2, encontrada 545,2.<1>H NMR (CD<3>OD, 400 MHz) δ 9,13 (s, 1 H), 8,09-8,04 (m, 1 H), 7,86-7,68 (m, 4 H), 7,40-7,27 (m, 3 H), 6,48-6,25 (m, 3 H), 5,69 (dd, 1 H), 3,67 (t, 2 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,36-3,33 (m, 3 H), 3,25-3,20 (m, 7 H), 3,04-3,01 (m, 2 H).
[1729] Ejemplo 164: Preparación de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1732]
[1734] N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (33 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 559,2, encontrada 559,2.<1>H NMR (DMSO-d6,400 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 7,96-7,77 (m, 5 H), 7,49-7,34 (m, 3 H), 6,46-6,42 (m, 2 H), 6,29-6,28 (m, 1 H), 5,76 (dd, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 2,95-2,93 (m, 4 H), 2,67-2,66 (m, 4 H), 2,25 (s, 2 H), 1,12 (s, 6 H).
[1735] Ejemplo 165: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1738]
[1740] A una solución de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,6 mmol, 1 eq.) en THF (20 ml) enfriado a 0 °C, se añadió TEA (1,1 g, 10,8 mmol, 3 eq.) seguido de cloruro de pivaloilo (0,6 ml, 4,3 mmol, 1,2 eq.) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 10 min. La mezcla se diluyó con EA (20 ml), se lavó con salmuera (40 ml) y se concentró para proporcionar 4-(3-fluoro-4-pivalamidofenoxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1,4 g, 100 %).
[1741]
[1743] A una solución de HCl en MeOH (15 ml) se añadió 4-(3-fluoro-4-pivalamidofenoxi)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (1,4 g, 3,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a r.t. durante 1 h. Después, la solución se concentró para proporcionar clorhidrato de N-(2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)pivalamida (1,2 g, 100 %).
[1746]
[1748] A una solución de clorhidrato de N-(2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil)pivalamida (1,2 g, 3,6 mmol, 1 eq.) en DMF (10 ml) se añadió K<2>CO<3>(994 mg, 7,2 mmol, 2 eq.) seguido de 1-bromo-2-fluoroetano (680 mg, 5,4 mmol, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h en un reactor de microondas. La mezcla se purificó por medio de HPLC preparativa para proporcionar N-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pivalamida (430 mg, 35 %).
[1751]
[1754] A una solución de N-(2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pivalamida (430 mg, 1,3 mmol) en HOAc (8 ml) se añadió HCl conc. (4 ml) y la mezcla resultante se agitó a 110 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió y se vertió en agua helada (100 ml), se alcalinizó con solución de Na<2>CO<3>a pH=10, se extrajo con EA y la fase orgánica se secó, concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) para proporcionar 2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil) piperidin-4-il)oxi)anilina (180 mg, 56 %).
[1757]
[1759] A una suspensión de 2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)anilina (150 mg, 0,6 mmol, 1,2 eq) y N-(3-(2-cloroquinazolin-8-il)fenil)acrilamida (154 mg, 0,5 mmol, 1 eq.) en n-BuOH (10 ml) se añadió TFA (285 mg, 2,5 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se concentró, se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con solución de Na<2>CO<3>(20 ml), se secó en Na<2>SO<4>, se concentró y purificó por medio de cromatografía en columna (DCM/MeOH=10/1) y HPLC preparativa para proporcionar N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (45,8 mg, 17,3 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 530,2, encontrada 530,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,24 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,41-8,45 (m, 1 H), 7,76-8,09(m, 5 H), 7,37-7,52 (m, 3 H), 7,04 (dd, 1 H), 6,23-6,50 (m, 3 H), 5,77 (dd, 1 H), 4,44-4,58 (m, 3 H), 2,52-2,66 (m, 5 H), 2,39 (m, 2 H), 1,90-1,95 (m, 2 H), 1,71-1,76 (m, 2 H).
[1760] Ejemplo 166: Preparación de N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1763]
[1765] N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (32,3 mg) se preparó como se describió para N-(3-(2-((2-fluoro-4-((1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)quina-zolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 528,2, encontrada 528,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 7,73-7,93 (m, 5 H), 7,36-7,45 (m, 3 H), 6,87 (d, 1 H), 6,44-6,56 (m, 2 H), 6,24-6,29 (m, 1 H), 5,76 (d, 1 H), 4,33 (m, 1 H), 3,52-3,56 (m, 2 H), 2,75-2,81 (m, 2 H), 1,91-1,97 (m, 2 H), 1,65-1,71 (m, 2 H). Ejemplo 167: Preparación de maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1766]
[1768] Se añadieron lentamente 3,8 ml de EtOH/H2O (20/1) en reflujo a 100 mg de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida y 1,2 eq de ácido maleico hasta que se disolvió todo el sólido, la mezcla se enfrió lentamente y se dejó reposar durante la noche, el precipitado se recogió por filtración para dar maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (86,7 mg). LRMS (M+H+) m/z calculada 513,2, encontrada 513,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,23 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,93-7,79 (m, 5 H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 6,58-6,47 (m, 2 H), 6,34 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 4,34 (s, 1 H), 3,76-3,44 (m, 2 H), 3,46-3,11 (m, 12 H), 1,05 (t, 3 H).
[1769] Ejemplo 168: Preparación de maleato de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1772]
[1774] El maleato de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida se preparó como se describió para maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,27 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H), 7,92-7,90 (m, 3 H), 7,83-7,77 (m, 3H), 7,50-7,36 (m, 3 H), 6,76 (d, 2 H), 6,51-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,31-3,19 (m, 8 H), 2,83 (s, 3 H).
[1775] Ejemplo 169: Preparación de maleato de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1778]
[1780] El maleato de N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida se preparó como se describió para maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 495,2, encontrada 495,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,31 (s, 1 H), 9,64 (s, 1 H), 9,28 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,91-7,71 (m, 5H), 7,49-7,33 (m, 3 H), 6,69 (d, 2 H), 6,46-6,43 (m, 1 H), 6,29-6,28 (m, 1 H), 5,75 (dd, 1 H), 4,43 (s, 1 H), 3,53 (t, 2 H), 3,33 (t, 2 H), 2,98-2,95 (m, 4 H), 2,53-2,40 (m, 4 H). Ejemplo 170: Preparación de maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1781]
[1783] El maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida se preparó como se describió para maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 531,2, encontrada 531,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,22 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 7,96 (dd, 1 H), 7,84-7,81 (m, 3H), 7,69 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 6,50-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,02 (d, 2 H), 5,77 (dd, 1 H), 3,75-3,72 (m, 2 H), 3,44-3,06 (m, 12 H).
[1784] Ejemplo 171: Preparación de maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1787]
[1789] El maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida se preparó como se describió para maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,28 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,71 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 6,50-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,02 (s, 1,4 H), 5,77 (dd, 1 H), 2,86 (s, 3 H).
[1790] Ejemplo 172: Preparación de maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1793]
[1795] Se añadieron lentamente 4,6 ml de iPrOH/H2O (20/1) en reflujo a 100 mg de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil) piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida y 1,2 eq de ácido maleico hasta que se disolvió todo el sólido, la mezcla se enfrió lentamente y se dejó reposar durante la noche, el precipitado se recogió por filtración para dar maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (72 mg). LRMS (M+H+) m/z calculada 513,2, encontrada 513,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,23 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,93-7,79 (m, 5 H), 7,46-7,38 (m, 3H), 6,92-6,87 (m, 1 H), 6,58-6,47 (m, 2 H), 6,27 (dd, 1 H), 6,03 (s, 2 H), 5,80-5,76 (m, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 3,76-3,75 (m, 2 H), 3,42-3,08 (m, 11 H).
[1796] Ejemplo 173: Preparación de maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1797]
[1799] El maleato de N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida se preparó como se describió para maleato de N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida. LRMS (M+H+) m/z calculada 501,2, encontrada 501,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10,28 (s, 1 H), 9,44 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,81-7,95 (m, 3H), 7,71 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,41-7,37 (m, 2 H), 6,65 (t, 1 H), 6,50-6,44 (m, 1 H), 6,28 (dd, 1 H), 6,02 (s, 1,2 H), 5,77 (dd, 1 H), 2,86 (s, 3 H).
[1800] Ejemplo 174: Preparación de clorhidrato de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida
[1803]
[1805] A una suspensión de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida (80 mg, 0,17 mol) en EA (10 ml) se añadió una solución de HCl en dioxano (3 M, 1 ml) en forma de gotas a 0 °C lo que dio como resultado la formación de precipitado gradualmente. El precipitado se filtró 30 min después para proporcionar clorhidrato de N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida como un sólido marrón (56 mg, rendimiento del 65 %). LRMS (M+H+) m/z calculada 465,2, encontrada 465,2.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 10,8 (br, 1 H), 10,5 (s, 1 H), 9,77 (s, 1 H), 9,31(s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,77-7,93 (m, 5 H), 7,42-7,51 (m, 2 H), 7,35 (d, 1 H), 6,77 (d, 2 H), 6,50-6,55 (m, 1 H), 6,23-6,30 (m, 1 H), 5,76-5,79 (m, 1 H), 3,60-3,64 (m, 2H), 3,45-3,50 (m, 2 H), 2,98-3,15 (m, 4 H),2,81(d, 3 H).
[1806] Ejemplo 175: Actividad inhibitoria contra EGFR, mutantes de EGFR y varias otras cinasas
[1807] Las actividades inhibitorias de compuestos contra BTK, EGFR y EGFR mutantes (EGFR L858R, EGFR T790M, EGFR L858R/T790M), FGFR1, FGFR2, JAK2, JAK3 y KDR se midieron por Invitrogen mediante el uso del método Z’-LYTE<®>como se describe brevemente a continuación.
[1808] Los compuestos de prueba se cribaron en DMSO al 1 % (final) en el pocillo. Para las titulaciones de 10 puntos, se realizan diluciones en serie de 3 veces a partir de la concentración inicial. Todas las soluciones de ATP se diluyen a una concentración de trabajo de 4X en tampón de cinasa (HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 1 mM de EGTA). Las mezclas de péptidos/cinasa se diluyen a una concentración de trabajo 2X en los tampones de cinasa apropiados como se describe más abajo.
[1809] (i) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de EGFR (ErbB1):
[1810] La mezcla 2X EGFR (ErbB1) / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 4 mM MnCl<2>, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 1,1 - 5,25 ng de EGFR (ErbB1) y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 2 mM MnCl<2>, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1811] (ii) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de EGFR (ErbB1) L858R:
[1812] La mezcla de 2X EGFR (ErbB1) L858R / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 4 mM MnCl<2>, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,2 - 1,68 ng de EGFR (ErbB1) L858R y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 2 mM MnCl<2>, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1813] (iii) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de EGFR (ErbB1) T790M:
[1814] La mezcla de 2X EGFR (ErbB1) T790M / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 6,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, EGTA 1 mM, 0,02 % NaN<3>. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 3,9 - 30,2 ng de EGFR (ErbB1) T790M y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,0, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 1 mM de EGTA, 0,01 % de NaN3. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1815] (iv) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de EGFR (ErbB1) T790M L858R:
[1816] La mezcla de 2X EGFR (ErbB1) T790M L858R / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 6,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, EGTA 1 mM, 0,02 % NaN<3>. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,38 - 4,22 ng de EGFR (ErbB1) T790M L858R y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,0, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, EGTA 1 mM, 0,01 % NaN<3>. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1817] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de BTK:
[1818] La mezcla 2X BTK / Tyr 01 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl<2>, 1 mM de EGTA. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 1,04 - 10,4 ng de BTK y 2 µM de Tyr 01 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:256 de reactivo de desarrollo B.
[1819] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de FGFR1:
[1820] La mezcla 2X FGFR1 / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,41 - 3,5 ng de FGFR1 y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1821] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de FGFR2:
[1822] La mezcla 2X FGFR2 / Tyr 04 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,19 - 2,36 ng de FGFR2 y 2 µM de Tyr 04 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 1 mM EGTA, 1 mM DTT. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo B.
[1823] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de JAK2:
[1824] La mezcla 2X JAK2 / Tyr 06 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,06 - 0,81 ng de JAK2 y 2 µM de Tyr 06 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo A.
[1825] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de JAK3:
[1826] La mezcla 2X JAK3 / Tyr 06 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,29 - 1,34 ng de JAK3 y 2 µM de Tyr 06 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:64 de reactivo de desarrollo A.
[1827] (v) Mezclas de péptidos/cinasa para la medición de KDR (VEGFR2):
[1828] La mezcla 2X KDR (VEGFR2) / Tyr 01 se prepara en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. La reacción de cinasa final de 10 µl consiste en 0,5 - 11,7 ng de KDR (VEGFR2) y 2 µM de Tyr 01 en HEPES 50 mM pH 7,5, BRIJ al 0,01 %-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. Después de la incubación de 1 hora de la reacción de cinasa, se añaden 5 µl de una dilución 1:256 de reactivo de desarrollo B.
[1829] La reacción comienza con el agitado de 30 segundos de la mezcla que consiste de 2,5 µl de compuesto de prueba 4X, 5 µl de mezcla de reacción de cinasa 2X y 2,5 µl de solución de ATP 4X en Corning de código de barras, NBS de bajo volumen, placa negra de 384 pocillos (Corning Cat. #3676). Después, la mezcla se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente para la reacción de cinasa, seguido de la adición de 5 µl de una dilución 1:1024 del reactivo de desarrollo A y 30 segundos de agitación de la placa. La mezcla se incuba después durante otros 60 minutos a temperatura ambiente para la reacción de desarrollo. Finalmente, la fluorescencia se lee mediante un lector de placas.
[1830] La Tabla 2 muestra el % de inhibición contra EGFR, EGFR L858R, EGFR T790M y EGFR L858R/T790M a 0,0137, 0,041 o 1 µM de varios compuestos de la invención mediante el uso del método Z’-LYTE<®>. La escala utilizada en la Tabla 2 es la siguiente: + más del 50 % de inhibición y menos del 50 % de inhibición.
[1831] Tabla 2. Actividad bioló ica de com uestos ilustrativos contra BTK EGFR EGFR L5858R/T790M
[1834]
[1835]
[1836]
[1837]
[1840] La Tabla 3 muestra el % de inhibición contra BTK, JAK2 y FGFR1 a 0,041 µM de varios compuestos de la invención mediante el uso del método Z’-LYTE<®>. La escala utilizada en la Tabla 3 es la siguiente: + más del 50 % de inhibición y menos del 50 % de inhibición.
[1842] Tabla 3. Actividad bioló ica de com uestos ilustrativos contra BTK JAK2 FGFR1
[1845]
[1846]
[1849] Para determinar IC<50>de un compuesto contra EGFR, EGFR mutante y otras cinasas, se probó una serie de concentraciones del compuesto para la inhibición. IC<50>se calculó al graficar la concentración del compuesto frente al porcentaje de inhibición en pocillos tratados mediante el uso de GraphPad Prism 5. La Tabla 4 muestra valores IC<50>de varios compuestos de la invención contra EGFR, EGFR L858R/T790M y varias otras cinasas. La escala utilizada en la Tabla 4 es la siguiente: ++ menos de 100 nM, +100-500 nM y mayor que 500 nM.
[1851] Tabla 4. IC<50>de varios compuestos ilustrativos contra EGFR, EGFR L858R/T790M, BTK, FGFR1, FGFR2, KDR y JAK3
[1854]
[1855]
[1857] Ejemplo 176: Inhibición del crecimiento de células cancerosas mediante compuestos mediante el uso del ensayo de MTT
[1858] La inhibición del crecimiento celular por compuestos se midió mediante el uso del ensayo de MTT (Mosmann, T., Journal of Immunological Methods, 1983, 65, 55-63). Las líneas celulares tumorales se adquirieron de ATCC (American Type Culture Collection, Manassas, VA). Todas las líneas celulares se mantuvieron en RPMI 1640 (Hyclone) suplementado con suero fetal bovino (FBS, Hyclone) al 10 %, glutamina (2 mM, Hyclone) y antibióticos (penicilina 100 U/ml y estreptomicina 50 µg/ml) a 37 °C en una atmósfera humidificada de 5 % CO<2>en aire. El Taxol (como control positivo, Sigma) y los compuestos se disolvieron en DMSO (Sigma), y la concentración final de DMSO en el medio fue del 1 %. Las células tumorales se colocaron en placas de 96 pocillos a densidades de aproximadamente 4000 células/pocillo de una placa de 96 pocillos y se dejaron adherir/crecer durante 24 h. Después se trataron con varias concentraciones del fármaco durante 72 h. Se usó bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazolio (MTT, Sigma) para determinar el número de células viables en el momento de la adición del compuesto y el número de células restantes después de 72 h de exposición al compuesto. El número de células restantes después de 72 h se comparó con el número de células viables en el momento de la adición del compuesto mediante la medición de la absorbancia a 570 nm, lo que permitió el cálculo de la inhibición del crecimiento.
[1859] Todas las concentraciones de compuestos se probaron por triplicado y los controles se promediaron en 4 pocillos. IC<50>se calculó al graficar la concentración del compuesto frente al porcentaje de inhibición en pocillos tratados mediante el uso de GraphPad Prism 5. Los datos de compuestos representativos se muestran más abajo.
[1860] La Tabla 5 muestran valores IC<50>de varios compuestos de la invención en células A431, HCT827, H3255, H1299 y H1975. Las células H1299 tienen una mutación en NRAS, las células HCC827 tienen una deleción en el exón 19 (del E746-A750), las células H3255 tienen la mutación L858R y las células H1975 tienen mutaciones dobles del EGFR (L858R/T790M). La escala utilizada en la Tabla 5 es la siguiente: ++ menos de 100 nM; + entre 100 nM y 500 nM; y mayor que 500 nM.
[1861] Tabla 5. IC<50>de varios com uestos ilustrativos en células A549 A431 H1299 HCC827 H3255 H1975
[1862]
[1863]
[1864]
[1867] Ejemplo 177: Inhibición del crecimiento tumoral en modelo de xenoinjerto
[1869] Las células H1975 se implantaron en ratones desnudos hembras BALB/c y se cultivaron como xenoinjertos tumorales. Cuando los tumores alcanzaron de 120 - 200 mm<3>, los ratones se asignaron a grupos de tratamiento y control mediante el uso de un diseño de bloques aleatorizados en base a sus volúmenes tumorales. Cada grupo contenía 6 ratones portadores de tumores. Los tumores se midieron dos veces a la semana en dos dimensiones mediante el uso de un calibrador, y el volumen del tumor se calculó a partir de mediciones bidimensionales mediante el uso de la ecuación V = 0,5 x a x b<2>donde a y b son los diámetros largo y corto del tumor, respectivamente. El volumen tumoral relativo (RTV) se definió como TVt / TV<i>, la relación del volumen en un día dado (TVt) y el volumen al inicio del tratamiento (TV<i>). La velocidad de crecimiento tumoral relativa (T/C) se definió como RTV<T>/ RTV<C>, la relación de volumen tumoral relativo del grupo de tratamiento (RTV<T>) y volumen tumoral relativo del grupo de control (RTVc) en un día dado. La inhibición del crecimiento tumoral en un modelo de xenoinjerto tumoral H1975 por algunos compuestos se muestra más abajo en la Tabla 6 y la Tabla 7.
[1871] Tabla 6. Actividad in vivo de compuestos ilustrativos en modelo de tumor H1975
[1874]
[1877] Tabla 7. Actividad in vivo de com uestos más ilustrativos en modelo de tumor H1975
[1880]
[1883] Cabe señalar que la presente invención se ha descrito a título ilustrativo y no con el fin de limitar el alcance de las reivindicaciones.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino) quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quina-zolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida, N-(3-(2-((4-(4-metilpi-perazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida y sales farmacéuticamente aceptables de estos, para el uso en un método de tratamiento de un paciente diagnosticado con melanoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de tiroides, cáncer de ovario, o cáncer de colon.
2. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paciente tiene una mutación del EGFR.
3. Compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la mutación del EGFR se selecciona del grupo que consiste en EGFR del E746-A750, EGFR del E747- E749/A750P, EGFR del E747-S752/P753S, EGFR del E747-T751/Sins/A750P, EGFR del S752-I759, EGFR G719S, EGFR G719C, EGFR L861Q, EGFR L858R, EGFR T790M y EGFR L858R/T790M.
4. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente tiene una mutación por deleción del exón 19.
5. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente tiene una mutación por sustitución L858R en el exón 21.
6. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente tiene una mutación puntual T790M.
7. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el paciente tiene tanto la mutación L858R como la mutación T790M.
8. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el método comprende el uso del compuesto en combinación con al menos un agente antineoplásico y/o citotóxico adicional.
9. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una dosis unitaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg.
10. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una dosis unitaria que varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 300 mg.
11. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una dosis unitaria que varía de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg.
12. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en una forma farmacéutica que comprende una o más dosis unitarias.
13. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se administra en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal del paciente a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del paciente al día.
14. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
15. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
16. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
17. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
18. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((2,3-difluoro-4-(4-(2-metoxietil) piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
19. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
20. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((3-fluoro-4-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
21. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((2-fluoro-4-(4-(2-hidroxietil)piper-azin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
22. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il) amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
23. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es N-(3-(2-((4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)amino)quinazolin-8-il)fenil)acrilamida.
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