ES3069729T3 - Heterocyclic compounds as modulators of bcl6 as ligand directed degraders - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen compuestos y composiciones para la modulación de BCL6. En algunos casos, estos compuestos y composiciones se utilizan para el tratamiento del cáncer o de enfermedades autoinmunes. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Moduladores de bcl6 como degradadores dirigidos por ligando

[0003] Referencia cruzada a aplicaciones relacionadas.

[0004] La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.º 63/336,104, presentada el 28 de abril de 2022.

[0005] Campo

[0006] La presente divulgación se refiere, en términos generales, a un compuesto, a composiciones que contienen dicho compuesto, a métodos para su preparación, así como al uso de dicho compuesto y de dichas composiciones en métodos para el tratamiento del cáncer o de una enfermedad autoinmune.

[0007] Antecedentes

[0008] El BCL6 (linfoma de células B 6) es un miembro de la familia de proteínas BTB/POZ con dedos de zinc, que contiene un dominio BTB/POZ en el extremo N-terminal y un dedo de zinc en el extremo C-terminal. Como factor de transcripción de las células T auxiliares foliculares (Tfu), el gen BCL6 es necesario para la formación de centros germinales (CG) en las células B vírgenes y, por lo tanto, para la maduración de la afinidad de los anticuerpos. BCL6 se descubrió inicialmente como oncogén en linfomas difusos de células B grandes (DLBCL) y su papel se ha implicado en muchos tipos de enfermedades, como la leucemia linfoblástica aguda B, la leucemia mieloide crónica, el cáncer de mama y el cáncer de pulmón no pequeño (CPNM) (Cardenas et al., Clin Cancer Res 2017, 23, 885-893). El dominio BTB/POZ N-terminal se une a moléculas co-represoras como SMRT, NCOR1 y BCOR, y las recluta para formar complejos de histona deacetilasa de clase I y II, mientras que los dedos de zinc C-terminales se unen a secuencias específicas de reconocimiento del ADN (Yang et al., Cell Dev. Biai.2019, 7, 272). Al unirse a sus genes diana y formar complejos, BCL6 reduce la expresión de ARN de sus dianas, incluidos varios supresores tumorales clave. La sobreexpresión deBCL6, común en tumores malignos como el linfoma no Hodgkin (LNH), provoca la represión ectópica de las proteínas del ciclo celular y del punto de control de reparación del ADN, lo que causa una proliferación celular sin restricciones y la tumorogénesis.

[0009] Se sabe que las respuestas al GC provocan un aumento de la producción de autoanticuerpos patógenos responsables de varias enfermedades, lo que sugiere que los métodos para suprimir o degradar BCL6 tienen una potencial aplicabilidad terapéutica. La caracterización estructural de las estructuras de cocristal del dominio BTB/POZ de BCL6 y los correpresores ha demostrado que la unión se produce en los surcos laterales formados por la interfaz entre los homodímeros BTB/POZ de BCL6 (Melnick et al., Mal. Cell Biai.2002, 22, 1804-1818; Ghetu et al., Mal. Cell.

[0010] 2008, 29, 384-391). Desde entonces, se han investigado ligandos específicos que se unen a este sitio, con el propósito de explotar la afinidad de unión hacia los surcos laterales para convertir a BCL6 en una diana farmacológica.

[0011] La degradación de proteínas es un proceso esencial y altamente regulado que mantiene la homeostasis celular. La identificación selectiva y la eliminación de proteínas dañadas, mal plegadas o en exceso se consigue a través de la vía ubiquitina-proteasoma (lJPP). La UPP es fundamental en la regulación de casi todos los procesos celulares. La ubiquitinación de la proteína se lleva a cabo mediante una E3 ubiquitina ligasa que se une a una proteína y añade moléculas de ubiquitina a la proteína, marcando así la proteína para su degradación por el proteasoma.

[0012] El aprovechamiento de la UPP para usos terapéuticos ha suscitado un gran interés (Zhou et al., Mal. Cell 2000, 6, 751-756). Una terapia prometedora utiliza quimeras dirigidas a la proteólisis, comúnmente denominadas PROTACs, para efectuar la eliminación de proteínas no deseadas mediante la degradación de proteínas (Scheepstra et al., Comp. Struct. Biotech. J 2019, 17, 160-176). Los PROTACS son degradadores dirigidos por ligando que reúnen una E3 ligasa y una proteína diana que debe degradarse. Estas moléculas bivalentes suelen consistir en un ligando E3 ligasa conectado mediante una fracción de enlace a una molécula pequeña que se une a la proteína diana. Un PROTAC posiciona a la E3 ligasa a la distancia y orientación adecuadas respecto a la proteína diana, permitiendo que esta última sea ubiquitinizada. La proteína diana ubiquitinada es posteriormente reconocida por el proteasoma, donde es degradada. Kamada Yusuke et al.; J. Med. Chem.2017, 60, 4358-4368 and Teng Mingxing et al.; ACS Med. Chem. Lett.2020, 11, 1269-1273, divulgan compuestos heterocíclicos como inhibidores de BCL6.

[0013] En consecuencia, en un aspecto, se proporciona en el presente documento un compuesto que se dirige a BCL6 para su degradación.

[0014] Resumen

[0015] La invención proporciona un compuesto que es:

[0018]

[0019] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0020] En ciertas formas de realización, el compuesto y las composiciones del mismo pueden utilizarse para modular BCL6. En varias formas de realización, el compuesto y las composiciones del mismo pueden utilizarse para el tratamiento del cáncer.

[0021] Las presentes formas de realización pueden comprenderse mejor si se hace referencia a la descripción detallada y a los ejemplos, que pretenden ejemplificar formas de realización no limitantes.

[0022] Descripción detallada

[0023] Definiciones

[0024] En el presente documento, los términos "que comprende" e "incluye" pueden utilizarse indistintamente. Los términos "que comprende" e "que incluye" deben interpretarse en el sentido de que especifican la presencia de las características o componentes mencionados, pero no excluyen la presencia o adición de una o más características, componentes o grupos de ellos. Además, los términos "que comprende" e "que incluye" pretenden incluir ejemplos englobados por el término "que consiste en'. Por consiguiente, el término "que consiste en" puede utilizarse en lugar de los términos "que comprende" e "incluyendo" para proporcionar formas de realización más específicas de la invención.

[0025] El término "que consiste en" significa que una prestación tiene al menos el 90%, 95%, 97%, 98% o 99% de las características o componentes declarados en los que consiste. En otra forma de realización, el término "que consiste en" excluye del ámbito de cualquier recitación posterior cualquier otra característica o componente, excepto aquellos que no sean esenciales para el efecto técnico que se pretende conseguir.

[0026] Tal y como se utiliza en este documento, el término "o" debe interpretarse como un "o" inclusivo que significa uno cualquiera o cualquier combinación. Por lo tanto, "A, B o C" significa cualquiera de los siguientes: "A; B; C; A y B; A y C; B y C; A, B y C". Sólo se producirá una excepción a esta definición cuando una combinación de elementos, funciones, pasos o actos sean de algún modo inherentemente excluyentes entre sí.

[0027] En la presente descripción, debe entenderse que cualquier intervalo de concentración, porcentaje, relación o número entero incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo mencionado y, cuando proceda, fracciones del mismo (como la décima y la centésima parte de un número entero), a menos que se indique lo contrario. Asimismo, cualquier intervalo numérico mencionado en el presente documento en relación con cualquier característica física, como subunidades poliméricas, tamaño o grosor, debe entenderse que incluye cualquier número entero dentro del intervalo mencionado, a menos que se indique lo contrario. En el presente documento, los términos "aproximadamente" y "aproximadamente" significan ± 20%, ± 10%, ± 5% o ± 1% del intervalo, valor o estructura indicados, a menos que se indique lo contrario.

[0028] "Amino" se refiere al radical -NH<2>.

[0029] "Ciano" se refiere al radical -CN.

[0030] "Nitro" se refiere al radical -NO<2>.

[0031] "Oxa" se refiere al radical - O -.

[0032] "Oxo" se refiere al radical =O.

[0033] "Tioxo" se refiere al radical =S.

[0034] "lmino" se refiere al radical =N-H.

[0035] "Oximo" se refiere al radical =N-OH.

[0036] "Hidrazino" se refiere al radical =N-NH<2>.

[0037] [0043] "Alquilo" se refiere a un radical de cadena de hidrocarburo, recta o ramificada, formada únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<15>). En ciertas formas de realización, un alquilo comprende de uno a trece átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<1>-C<13>). En ciertas formas de realización, un alquilo comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<8>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<5>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<4>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<3>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, C<1>-C<2>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende un átomo de carbono (por ejemplo, C<1>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, C<5>-C<15>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, C<2>-C<5>alquilo). En otras formas de realización, un alquilo comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, En otras formas de realización, un alquilo comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo C<3>-C<5>), En otras formas de realización, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 1-metiletilo (isopropilo), 1-butilo (n-butilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (iso-butilo), 1,1-dimetiletilo (terc-butilo) y 1-pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(Rª)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª donde t es 1 o 2) y -S(O)1N(Rª)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroariloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

[0039] "Alquilo-OH" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como el definido anteriormente, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen por -OH. Por ejemplo, "C<1>-C<6>alquilo-OH" se refiere a un C<1>-C<6>alquilo que está sustituido por uno o más grupos -OH. Un grupo alquil-OH puede contener varios grupos hidroxilo unidos al mismo átomo de carbono o a varios átomos de carbono.

[0041] "Alcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-alquilo, donde alquilo es una cadena alquílica como se ha definido anteriormente.

[0043] "Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada recta o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas formas de realización, un alquenilo comprende de dos a ocho átomos de carbono. En otras formas de realización, un alquenilo comprende de dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1-enilo (es decir, alilo), but-1-enilo, pent-1-enilo, penta-1,4-dienilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR<a>,-SR<a>, -OC(O)-R<a>,-N(Rª)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª(donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2) y -S(O)1N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroariloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

[0045] "Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena de hidrocarburos, recta o ramificada, formada únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas formas de realización, un alquinilo tiene de dos a ocho átomos de carbono. En otras formas de realización, un alquinilo tiene de dos a cuatro átomos de carbono. El alquino está unido al resto de la molécula por un enlace simple, por ejemplo, etilo, propinilo, butilo, pentilo, hexinilo y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR<a>-SR<a>-OC(O)-R<a>-N(Rª)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2) y -S(O)1N(Rª)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroariloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

[0047] [0048] "Alquileno" o "cadena de alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburo divalente, recta o ramificada, que une el resto de la molécula a un grupo radical, formado únicamente por carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación y que tiene de uno a doce átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno y similares. La cadena alquilénica está unida al resto de la molécula mediante un enlace simple y al grupo radical mediante un enlace simple. Los puntos de unión de la cadena de alquileno al resto de la molécula y al grupo radical pueden ser a través de un carbono de la cadena de alquileno o a través de dos carbonos cualesquiera dentro de la cadena. En ciertas formas de realización, un alquileno comprende de uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>-C<8>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de uno a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>-C<5>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>-C<4>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>-C<3>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>-C<2>). En otras formas de realización, un alquileno comprende un átomo de carbono (por ejemplo, alquileno C<1>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<5>-C<8>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<2>-C<5>). En otras formas de realización, un alquileno comprende de tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquileno C<3>-C<5>). A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, una cadena de alquileno está opcionalmente sustituida por uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(Rª)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)OR<a>, -OC(O)-N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2) y -S(O)1N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroariloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

[0049] "Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono del anillo. El sistema de anillos de hidrocarburos aromáticos monocíclicos o multicíclicos contiene sólo hidrógeno y carbono de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos del sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de n -electrones cíclico y deslocalizado (4n+2)π de acuerdo con la teoría de Hückel. Los sistemas de anillos de los que derivan los grupos arilo incluyen, entre otros, grupos como el benceno, el fluoreno, el indano, el indeno, la tetralina y el naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "arilo" o el prefijo "ar" (como en "aralquilo") incluye los radicales arilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(Rª)<2>, -R<b>-N(Rª)<2>, -R<b>-C(O)Rª, -R<b>-C(O)ORª, -R<b>-C(O)N(Rª)<2>, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(Rª)<2,>-R<b>-N(Rª)C(O)ORª, -R<b>-N(Rª)C(O)R<a>, -R<b>-N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2) y -R<b>-S(O)1N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R<b>es independientemente un enlace directo o una cadena alquilénica o alquenilénica recta o ramificada, y R<c>es una cadena alquilénica o alquenilénica recta o ramificada, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

[0051] "Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R<c>-arilo donde R<c>es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente, por ejemplo, metileno, etileno y similares. La parte de cadena alquilénica del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para una cadena alquilénica. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo.

[0053] "Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -R<d>-arilo donde R<d>una cadena de alquenileno como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena de alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquenileno.

[0055] [0052] "Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -R<c>-arilo, donde R<c>es una cadena de alquino como se ha definido anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se ha descrito anteriormente para un grupo arilo. La parte de cadena de alquileno del radical aralquileno está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena de alquileno.

[0057] Por "carbociclilo" se entiende un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable formado únicamente por átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos fusionados o en puente, que tiene de tres a quince átomos de carbono. En ciertas formas de realización, un carbociclilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras formas de realización, un carbociclilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El carbociclilo está unido al resto de la molécula por un enlace simple. Los carbociclilos pueden ser saturados (es decir, que sólo contienen enlaces C-C sencillos) o insaturados (es decir, que contienen uno o más enlaces dobles o triples). Un radical carbociclilo totalmente saturado también se denomina "carbociclilo". Ejemplos de carbociclilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un carbociclilo insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los radicales carbocíclicos policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2. l]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7 dimetil biciclo[2.2. l]heptanilo, y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "carbociclilo" incluye los radicales carbociclilo opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(Rª)<2>, -C(O)R<a>,-C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2) y -S(O)1N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R<b>es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y R<c>es una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

[0059] " Carbocicloalquilo " se refiere a un radical de la fórmula -R<c>-carbocicloalquilo donde R<c>es una cadena de alkylene según lo definido arriba. La cadena alquilénica y el radical carbociclilo están opcionalmente sustituidos como se ha definido anteriormente.

[0061] "Carbonilo se refiere a un radical de la fórmula -C(O)R<10>R<20>, donde R<10>y R<20>se seleccionan independientemente entre -OH, halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -R<a>, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(Rª)<2>, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(Rª)<2>, -N(Rª) C(O)OR<a>, -OC(O)- N(Rª)<2>, -N(Rª)C(O)R<a>, -N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2), -S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2) y -S(0)1N(Rª)2 (donde t es 1 o 2) donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroariloalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo).

[0063] "Halo" o "halógeno" se refiere a los sustituyentes bromo, cloro, fluoro o yodo.

[0065] "Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales halo, como se ha definido anteriormente, p. ej, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo, y similares. En algunas formas de realización, el grupo haloalquilo tiene de uno a seis átomos de carbono y está sustituido por uno o más radicales halo (C<1>-C<6>haloalquilo), o el grupo haloalquilo tiene de uno a cinco átomos de carbono y está sustituido por uno o más radicales halo (C<1>-C<5>haloalquilo), o el grupo haloalquilo tiene de uno a tres átomos de carbono y está sustituido por uno o más radicales halos (C<1>-C<3>haloalquilo). Los radicales halógenos pueden ser todos iguales o pueden ser diferentes. A menos que se indique específicamente lo contrario, un grupo haloalquilo está opcionalmente sustituido.

[0067] "Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido por uno o más radicales fluoro, como se ha definido anteriormente, por ejemplo, trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,1-fluorometilo-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquílica del radical fluoroalquilo puede estar opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo alquilo.

[0068] "Heterociclilo" se refiere a un radical de anillo no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende de dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el radical heterociclilo es un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede incluir sistemas de anillos fusionados o puenteados. Los heteroátomos del radical heterociclilo pueden estar opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, se quatemizan opcionalmente. El radical heterociclilo está parcial o totalmente saturado. El heterociclilo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de tales radicales heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2 oxopiperazinilo, 2 oxopiperidinilo, 2 oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4 piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1 oxotiomorfolinilo y 1,1 dioxotiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "heterociclilo" incluye los radicales heterociclilo definidos anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(Rª)<2>, -R<b>-N(Rª)<2>, -R<b>-C(O)Rª, -R<b>-C(O)ORª, -R<b>-C(O)N(Rª)<2>, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(Rª)<2>, -R<b>-N(Rª)C(O)ORª, -R<b>-N(Rª)C(O)R<a>, -R<b>-N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2) y -R<b>-S(O)1N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi, o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R<b>es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y R<c>es una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

[0070] "N-heterociclilo" o "heterociclilo unido a N" se refiere a un radical heterociclilo como el definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heterociclilo. Un radical N-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales N-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 1-morfolinilo, 1-piperidinilo, 1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo e imidazolidinilo1.

[0072] "C-heterociclilo" o "heterociclilo unido a C" se refiere a un radical heterociclilo como el definido anteriormente que contiene al menos un heteroátomo y en el que el punto de unión del radical heterociclilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heterociclilo. Un radical C-heterociclilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heterociclilo. Ejemplos de tales radicales C-heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, 2- morfolinilo, 2- o 3- o 4-piperidinilo, 2-piperazinilo, 2- o 3- pirrolidinilo, y similares.

[0074] "Heterociclilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heterociclilo donde Rc es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquilénica del radical heterocicloalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena alquilénica. La parte heterociclilo del radical heterociclilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

[0076] "Heterocicloalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-R<c>heterocicloilo donde R<c>es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heterociclilo es un heterociclilo que contiene nitrógeno, el heterociclilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquilénica del radical heterocicloalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena alquilénica. La parte heterociclilo del radical heterociclilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heterociclilo.

[0078] [0064] "Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical de anillo aromático de 3 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Tal como se utiliza en el presente documento, el radical heteroarilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos del sistema de anillos está totalmente insaturado, es decir, contiene un sistema de n electrones cíclico y deslocalizado (4n+2) π de acuerdo con la teoría de Hückel. Los heteroarilos incluyen sistemas de anillos fusionados o en puente. El heteroátomo o heteroátomos del radical heteroarilo se oxidan opcionalmente. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, se quatemizan opcionalmente. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranoilo, benzooxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranoilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranoilo, benzofuranoonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciclohepta[ 1,2-c]piridazinil, dibenzofuranoil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9, 10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinil, 1-fenil-1H-pirrolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirrolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirrolil, quinazolinil, quinoxalinil, quinolinil, isoquinolinil, tetrahidroquinolinil, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c ]pridinilo y tiofenilo (es decir, tienilo). A menos que se indique específicamente lo contrario en la especificación, el término "heteroarilo" incluye los radicales heteroarilo definidos anteriormente que están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo opcionalmente sustituido, aralquenilo opcionalmente sustituido, aralquinilo opcionalmente sustituido, carbociclilo opcionalmente sustituido, carbociclilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(Rª)<2>, -R<b>-N(Rª)<2>, -R<b>-C(O)Rª, -R<b>-C(O)ORª, -R<b>-C(O)N(Rª)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(Rª)<2>, -R<b>-N(Rª)C(O)ORª, -R<b>-N(Rª)C(O)Rª, -R<b>-N(Rª)S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>Rª (donde t es 1 o 2), -R<b>-S(O)<t>ORª (donde t es 1 o 2) y -R<b>-S(O)<t>N(Rª)<2>(donde t es 1 o 2), donde cada Rª es independientemente hidrógeno, alquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), fluoroalquilo, carbociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), carbociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) arilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), aralquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heterociclilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) heterociclilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), heteroarilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo) o heteroarilalquilo (opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, metoxi o trifluorometilo), cada R<b>es independientemente un enlace directo o una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y R<c>es una cadena recta o ramificada de alquileno o alquenileno, y donde cada uno de los sustituyentes anteriores no está sustituido a menos que se indique lo contrario.

[0080] "N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como el definido anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

[0082] "C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se ha definido anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono del radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para los radicales heteroarilo.

[0084] "Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -R<c>-heteroarilo, donde R<c>es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquilénica del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena alquilénica. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

[0086] "Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical unido a través de un átomo de oxígeno de la fórmula-O-R<c>heteroarilo, donde R<c>es una cadena de alquileno como se ha definido anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena alquilénica del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para una cadena alquilénica. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se ha definido anteriormente para un grupo heteroarilo.

[0088] Las formas de realización de la divulgación pretenden abarcar sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros, isotopólogos y estereoisómeros del compuesto aquí proporcionado.

[0090] [0070] Como se utiliza aquí, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo un ácido y una base inorgánicos y un ácido y una base orgánicos. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables del compuesto incluyen, entre otras, sales metálicas de aluminio, caleio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas de lisina, N,N'-dibencilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metil-glucamina) y procaína. Los ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos como acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforesulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, fúrico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamóico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Entre los ácidos no tóxicos específicos se encuentran el clorhídrico, el bromhídrico, el maleico, el fosfórico, el sulfúrico y el metanosulfónico. Entre los ejemplos de sales específicas se incluyen las sales de hidrocloruro, fórmico y mesilato. Otros son bien conocidos en la técnica, véase, por ejemplo, Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).

[0092] Tal como se utiliza en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoisoméricamente puro" se refiere a un estereoisómero de un compuesto particular que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoisoméricamente puro que tenga un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoisoméricamente puro que tenga dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoisoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente el 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente el 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente el 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, superior a aproximadamente el 95% en peso de un estereoisómero del compuesto e inferior a aproximadamente el 5% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto, o superior a aproximadamente el 97% en peso de un estereoisómero del compuesto e inferior a aproximadamente el 3% en peso de los demás estereoisómeros del compuesto. Los compuestos aquí descritos pueden tener centros quirales y presentarse como racematos, enantiómeros individuales o diastereómeros, y mezclas de los mismos. Todas estas formas isoméricas están incluidas en las formas de realización aquí descritas, incluidas sus mezclas.

[0094] El uso de formas estereoisoméricamente puras de los compuestos aquí descritos, así como el uso de mezclas de dichas formas, se incluyen en las formas de realización aquí descritas. Por ejemplo, las mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto particular pueden utilizarse en los métodos y composiciones aquí divulgados. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse utilizando técnicas estándar como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Véase, por ejemplo, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972); Todd, M., Separation Of Enantiomers: Synthetic Methods (Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Alemania, 2014); Toda, F., Enantiomer Separation: Fundamentals and Practical Methods (Springer Science & Business Media, 2007); Subramanian, G. Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (John Wiley & Sons, 2008); Ahuja, S., Chiral Separation Methods for Pharmaceutical and Biotechnological Products (John Wiley & Sons, 2011).

[0096] "Tautómeros" se refiere a las formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y pueden ser diferentes dependiendo, por ejemplo, de si el compuesto es un sólido o se encuentra en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden presentar las siguientes formas isoméricas, que se denominan tautómeros entre sí:

[0099]

[0102] Como puede comprender fácilmente un experto en la materia, una amplia variedad de grupos funcionales y otras estructuras pueden presentar tautomería y todos los tautómeros del compuesto están dentro del alcance de la presente divulgación.

[0104] [0075] Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega mediante la definición de sustituyentes con otros sustituyentes añadidos ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. Del mismo modo, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 fluoros o grupos heteroarilo con dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el artesano experto.

[0105] También debe tenerse en cuenta que los compuestos aquí descritos pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, como por ejemplo tritio (<3>H), yodo-125 (<125>I), azufre-35 (<35>S), o carbono-14 (<14>C), o pueden estar enriquecidos isotópicamente, como con deuterio (<2>H), carbono-13 (<13>C), o nitrógeno-15 (<15>N). Tal y como se utiliza aquí, un "isotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término "enriquecido isotópicamente" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de ese átomo. "Enriquecido isotópicamente" también puede referirse a un compuesto que contiene al menos un átomo con una composición isotópica distinta de la composición isotópica natural de dicho átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente en un átomo determinado. Los compuestos radiomarcados y enriquecidos isotópicamente son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayos de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de formación de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas del compuesto de la presente invención, ya sean radiactivas o no, se consideran incluidas en el ámbito de las formas de realización proporcionadas en el presente documento. En algunas formas de realización, se proporcionan isotopólogos del compuesto de la presente invención, por ejemplo, los isotopólogos son compuestos enriquecidos en deuterio, carbono-13, y/o nitrógeno-15. Como se utiliza aquí, "deuterado", significa un compuesto en el que al menos un hidrógeno (H) ha sido sustituido por deuterio (indicado por D o<2>H), es decir, el compuesto está enriquecido en deuterio en al menos una posición.

[0106] La divulgación también incluye "análogos deuterados" del compuesto de la presente invención en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se sustituyen por deuterio, siendo n el número de hidrógenos de la molécula. Cuando hay varios átomos de deuterio presentes en un compuesto, los átomos de deuterio pueden estar en la misma porción de la molécula (por ejemplo, en un solo grupo alquilo o en un solo anillo) o en diferentes porciones de la molécula (por ejemplo, en grupos alquilo separados o en anillos separados). Dichos compuestos pueden presentar una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, pueden ser útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto cuando se administra a un mamífero, en particular a un ser humano. Véase, por ejemplo, Poster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sei. 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan mediante métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, utilizando materiales de partida en los que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos por deuterio.

[0107] Se entiende que, independientemente de la composición estereoisomérica o isotópica, cada compuesto aquí divulgado puede proporcionarse en forma de cualquiera de las sales farmacéuticamente aceptables aquí discutidas. Del mismo modo, se entiende que la composición isotópica puede variar independientemente de la composición estereoisomérica de cada compuesto mencionado en el presente documento. Además, la composición isotópica, si bien está restringida a los elementos presentes en el compuesto respectivo o en la sal del mismo divulgados en el presente documento, puede variar independientemente de la selección de la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto respectivo.

[0108] Cabe señalar que, en caso de discrepancia entre una estructura representada y el nombre de dicha estructura, se dará más importancia a la estructura representada.

[0109] "Tratar", como se utiliza aquí, significa aliviar, total o parcialmente, un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados con un trastorno, enfermedad o afección, o ralentizar o detener la progresión o empeoramiento de esos síntomas, o aliviar o erradicar la(s) causa(s) del trastorno, enfermedad o afección en sí. En una forma de realización, el trastorno es un cáncer, como se describe aquí, o un síntoma del mismo.

[0110] "Prevenir", tal como se utiliza en el presente documento, significa un método para retrasar o impedir, total o parcialmente, la aparición, la recurrencia o la propagación de un trastorno, una enfermedad o una afección; para evitar que un sujeto padezca un trastorno, una enfermedad o una afección; o para reducir el riesgo de que un sujeto padezca un trastorno, una enfermedad o una afección. En una de las formas de realización, el trastorno es un cáncer, tal y como se describe en el presente documento, o los síntomas del mismo.

[0111] El término "cantidad eficaz" en relación con un compuesto divulgado en el presente documento significa una cantidad capaz de tratar o prevenir un trastorno, enfermedad o afección, o sus síntomas, divulgados en el presente documento.

[0112] El término "sujeto" o "paciente", tal como se utiliza en el presente documento, incluye un animal, entre otros, una vaca, un mono, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo o una cobaya, en una realización un mamífero, en otra realización un ser humano. En una realización, un sujeto es un ser humano que tiene o corre el riesgo de tener una enfermedad mediada por BCL6, o un síntoma de la misma.

[0113] [0084] Aunque varias características de la invención pueden describirse en el contexto de una sola realización, las características también pueden proporcionarse por separado o en cualquier combinación adecuada. A la inversa, aunque la invención puede describirse aquí en el contexto de formas de realización separadas para mayor claridad, la invención también puede implementarse en una sola forma de realización.

[0114] El compuesto de la presente invención

[0116] La invención proporciona un compuesto que es:

[0119]

[0122] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0123] En una forma de realización, la invención se dirige a:

[0126]

[0129] Se divulga en el presente documento, pero no se reivindica, un compuesto de Fórmula (IA):

[0130] O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

[0131] X<1>y X<2>son cada uno independientemente N o CH, siempre que al menos uno de X<1>y X<2>sea N;

[0132] R<1>ª y R<1b>son cada uno independientemente H, halo, o C<1>-C<6>alquilo;

[0133] R<2>ª y R<2b>son cada uno independientemente H, C<1>-C<6>alquilo, -O(C<1>-C<6>alquilo), -OH, halo, C<1>-C<6>haloalquilo, o C<1>-C<6>alquil-OH,

[0134] o R<2>ª y R<2b>se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un cicloalquilo espiro C<3>-C<5>, o R2ª y R<2b>se toman juntos para formar oxo;

[0135] o R<1>ª y R<2>ª se toman juntos para formar un alquileno C<2>-C<3>puente;

[0136] R<3>ª y R<3b>son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>;

[0137] R<4>ª y R<4b>son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>,

[0140]

[0143] o R<4>ª y R<4b>se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar una espiro

[0144] C3-Cs cicloalquilo;

[0145] R5ª y R5b son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>;

[0146] w es 0 o 1;

[0147] R<6>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0148] R<7>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0149] x e y son cada uno independientemente 0 o 1, siempre que x e y no sean ambos l;

[0150] R<8>es Cl o -CN;

[0151] R<9>es F;

[0152] X<3>es N o CH;

[0153] z es 0 o 1;

[0154] R<10a>y R<10b>son cada uno independientemente H o halo;

[0155] R<11>es H, alquilo C<1>-C<6>, -(alquileno C<1>-C<6>)-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), -(alquileno C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>), haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, o -(alquileno C<1>-C<6>)-NH(alquilo C<1>-C<6>), en el que el heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

[0156] R<12>es H, halo o alquilo C<1>-C<6>;

[0157] R<13>es H o halo;

[0158] R<14>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0159] X4 es N o CR<15>.

[0160] R15 es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0161] X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH; y

[0162] es un enlace simple o doble;

[0163] en el que uno o más átomos de hidrógeno del compuesto se sustituyen opcionalmente por deuterio.

[0165] Se divulga aquí, pero no se reivindica, un compuesto de Fórmula (I):

[0168]

[0172] (I)

[0173] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

[0174] X<1>y X<2>son cada uno independientemente N o CH, siempre que al menos uno de X<1>y X<2>sea N;

[0175] R<1>ª y R<1b>son cada uno independientemente H, halo, o alquilo C<1>-C<6>;

[0176] R<2>ª y R<2b>son cada uno independientemente H, C<1>-C<6>alquilo, -OH, halo, o C<1>-C<6>alquilo-OH,

[0177] o R2ª y R2b se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar espiro

[0178] C<3>-C<5>cicloalquilo,

[0179] o R<2>ª y R<2b>se toman juntos para formar oxo;

[0180] o R<1>ª y R<2>ª se toman juntos para formar un alquileno C<2>-C<3>puente;

[0181] R<3>ª y R<3b>son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>;

[0182] R<4>ª y R<4b>son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>,

[0183] o R<4>ª y R<4b>se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar una espiro

[0184] C<3>-C<5>cicloalquilo;

[0185] R<5>ª y R<5b>son cada uno independientemente H, halo o alquilo C<1>-C<6>; w es 0 o 1;

[0186] R<6>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0187] R<7>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0188] x e y son cada uno independientemente 0 o 1, siempre que x e y no sean ambos l;

[0189] R<8>es Cl o -CN;

[0190] R<9>es F;

[0191] X<3>es N o CH;

[0192] z es 0 o 1;

[0193] R<10>ª y R<10b>son cada uno independientemente H o halo;

[0194] R<11>es H, alquilo C<1>-C<6>, -(alquileno C<1>-C<6>)-(heterociclilo de 5 a 6 miembros), -(alquileno C<1>-C<6>)-O(alquilo C<1>-C<6>), haloalquilo C<1>-C<6>, alquilo C<1>-C<6>-OH, o -(alquileno C<1>-C<6>)-NH(alquilo C<1>-C<6>), donde el heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

[0195] R<12>es H, halo o alquilo C<1>-C<6>;

[0196] R<13>es H o halo;

[0197] R<14>es H o C<1>-C<6>alquilo;

[0198] X<4>es N o CR<15>

[0199] R<15>X<5>y X<6>son cada uno independientemente N o CH; y

[0200] es un enlace simple o doble;

[0201] en el que uno o más átomos de hidrógeno del compuesto se sustituyen opcionalmente por deuterio.

[0203] [00208] Se entiende que el compuesto aquí descrito puede incluir la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno por deuterio.

[0205] [00210] En el presente documento se describen los compuestos de la Tabla 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. El compuesto n.º 70 es el compuesto de la presente invención. Los restantes compuestos de la Tabla 1 se facilitan únicamente a título de referencia. Aunque algunos compuestos descritos en la presente divulgación, incluidos los de la Tabla 1, se presentan como estereoisómeros específicos y/o en una forma no estereoquímica, se entiende que en el presente documento se describen cualquiera o todas las formas estereoquímicas, incluidas las formas enantioméricas o diastereoméricas, así como los tautómeros u otras formas de cualquiera de los compuestos de la presente divulgación, incluidos los de la Tabla 1.

[0206] Tabla 1

[0208]

[0209]

[0210]

[0211]

[0212]

[0213]

[0214]

[0215]

[0216]

[0217]

[0218]

[0219]

[0220]

[0221]

[0222]

[0223]

[0224]

[0225]

[0226]

[0227]

[0228]

[0229]

[0230]

[0231]

[0233] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0235] [00211] Todos los compuestos que existen en forma de base o ácido libre pueden convertirse en sus sales farmacéuticamente aceptables mediante tratamiento con la base o ácido inorgánico u orgánico apropiado por métodos conocidos por un experto en la materia. Las sales pueden convertirse a su forma de base libre o de ácido mediante técnicas estándar.

[0236] Métodos de síntesis

[0238] [00212] Los compuestos aquí descritos pueden obtenerse mediante síntesis orgánicas convencionales y materiales de partida disponibles en el mercado, o mediante los métodos aquí descritos. A modo de ejemplo y no de limitación, los compuestos de Fórmula (1-a) a Fórmula (1-h) pueden prepararse como se indica en los Esquemas 1-4, así como en los Ejemplos expuestos en el presente documento. Cabe señalar que un experto en la materia sabría cómo modificar los procedimientos expuestos en los esquemas y Ejemplos ilustrativos para llegar a los productos deseados.

[0240] Esquema 1.

[0242]

[0245] donde X<3>, R<8>, R<9>, R<10a>, R<10b>, R<11>, R<12>, y z son como se definen para Fórmula (IA) o Fórmula (I); LG1 es un grupo saliente, tal como OTs, OMs, o I; y LG2 y LG3 son independientemente un grupo saliente, tal como F o Cl.

[0247] Esquema 2.

[0249]

[0252] donde X<5>, X<6>, R<6>y R<7>son como se definen para Fórmula (IA) o Fórmula (I); LG4 es un grupo saliente, como Br o Cl; Y es H, alquilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 6 o 7 miembros o Boc, donde el heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S; PG es un grupo protector tal como Boc; Rb representa R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<5a>, R<2b>,

[0253] R<3b>,R<4b>,y R<5b>, tal como se definen para Fórmula (IA) o Fórmula (I); X es CH, CH<2>, N, NH, o NBoc; X' es CH, CH<2>, N, o NH; es heterociclilo de 6 o 7 miembros; y Bn es bencilo.

[0256]

[0259] NH; es heterociclilo de 6 o 7 miembros; y Bn es bencilo.

[0261] Esquema 3.

[0263]

[0266] donde PG es un grupo protector, como Fmoc o Boc; LG4 es un grupo saliente, como Br o Cl; R<6>es como se define para Fórmula (IA) o Fórmula (I); e Y es H, alquilo C<1>-C<6>, heterociclilo de 6 o 7 miembros, o Boc, donde el heterociclilo contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

[0268] Esquema 4.

[0270]

[0271]

[0273] donde X<3>, X<4>, R<6>, R<8>, R<9>, R<10a>, R<10b>, R<11>, R<12>, R<13>, z son como se definen para la Fórmula (IA) o Fórmula (I); LG3 es un grupo saliente, como OTs, OMs, F, X2 NH Cl, o I; R<b>representa R<1a>, R<2a>, R<3a>, R<4a>, R<5a>, R<2b>, R<3b>, R<4b>, o R<5b>, como se define para la Fórmula (IA) o Fórmula (I); es un heterociclilo de 6 o 7 miembros.

[0276]

[0279] [00213] Como se describe en el Esquema 1, los compuestos de la Fórmula (i-1) que contienen un motivo oxindólico pueden sintetizarse a partir del acoplamiento de los derivados indólicos a con los compuestos intermedios b para formar los compuestos intermedios e, que se nitran a continuación para formar los compuestos intermedios d. El grupo nitro se reduce para formar compuestos intermedios e, seguidos de acoplamiento al intermedio f para formar compuestos de Fórmula (i-1).

[0281] [00214] El Esquema 2 proporciona dos rutas para sintetizar compuestos de Fórmula (i-2) que contienen un motivo de glutarimida. Los derivados de indazol g pueden acoplarse a los compuestos intermedios h para dar lugar a los compuestos intermedios i. La desprotección y posterior reducción de los compuestos intermedios i forma compuestos intermedios j, que se someten a desprotección para formar compuestos de Fórmula (i-2). Alternativamente, los derivados de indazol g pueden acoplarse a los compuestos intermedios k para obtener los compuestos intermedios 1. La desprotección y posterior reducción de los compuestos intermedios I forma compuestos intermedios i, que se someten a desprotección de la amina para formar compuestos de Fórmula (i-2).

[0282] [00215] El esquema 3 proporciona la síntesis de compuestos de Fórmula (i-2) que contienen un motivo de dihidrouridina. Los derivados de indazol n pueden acoplarse a compuestos intermedios h para producir compuestos intermedios o, que se desprotegen para formar compuestos intermedios p y posteriormente se desprotegen para formar compuestos de Fórmula (i-2).

[0284] [00216] El Esquema 4 proporciona múltiples rutas para sintetizar diversos compuestos de Fórmula (IA) o Fórmula (I). Los compuestos de la Fórmula (i-1) pueden acoplarse a diversas derivaciones de los compuestos de la Fórmula (i-2) (denominadas Fórmula (i-2a) a Fórmula (i-2h)) para obtener los compuestos de la Fórmula (1-a) a la Fórmula (1-h). Métodos de uso

[0286] [00217] En algunas formas de realización de la presente divulgación, el compuesto de la presente invención puede usarse en un método para modular BCL6 en un sujeto que lo necesite, que comprende el método administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. La modulación (por ejemplo, inhibición o activación) deBCL6 puede evaluarse y demostrarse mediante una amplia variedad de formas conocidas en la técnica. Pueden utilizarse kits y ensayos comerciales para determinar si BCL6 ha sido modulada (por ejemplo, inhibida o activada) y en qué grado.

[0288] [00218] En un aspecto, el compuesto de la presente invención puede usarse en un método de modulación de BCL6 que comprende el contacto de BCL6 con una cantidad eficaz del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto inhibe BCL6. En algunas formas de realización, el compuesto causa la degradación de BCL6.

[0290] [00219] En algunas formas de realización, el compuesto modula la actividad de BCL6 en aproximadamente un 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas formas de realización, el compuesto modula la actividad de BCL6 en aproximadamente 1-100%, 5-100%, 10-100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5-95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5-35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, o 40-60%.

[0292] [00220] En ciertas formas de realización, el compuesto de la presente invención puede utilizarse en un método para degradar BCL6 en un sujeto que lo necesite, que comprende el método la administración al sujeto de una cantidad eficaz del compuesto. La degradación deBCL6 puede evaluarse y demostrarse mediante una amplia variedad de métodos conocidos en la técnica. Para determinar si BCL6 se ha degradado y en qué grado, pueden utilizarse kits y ensayos disponibles en el mercado, incluidos ensayos celulares.

[0294] [00221] En un aspecto, el compuesto de la presente invención puede usarse en un método de degradación de BCL6 que comprende contactar BCL6 con una cantidad efectiva del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto degrada parcialmente BCL6. En algunas formas de realización, el compuesto degrada completamente BCL6.

[0296] [00222] En algunas formas de realización, el compuesto degrada BCL6 en aproximadamente 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%. En algunas formas de realización, el compuesto degrada BCL6 en aproximadamente 1-100%, 5-100%, 10- 100%, 15-100%, 20-100%, 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%, 55- 100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, 5- 95%, 5-90%, 5-85%, 5-80%, 5-75%, 5-70%, 5-65%, 5-60%, 5-55%, 5-50%, 5-45%, 5-40%, 5- 35%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-90%, 20-80%, 30-70%, o 40-60%.

[0298] [00223] En otro aspecto, el compuesto de la presente invención es para uso en un método para tratar un cáncer en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. En algunas formas de realización, el compuesto es para uso en un método para prevenir un cáncer en un sujeto que lo necesita, el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. Entre los ejemplos no exhaustivos de cáncer se incluyen el carcinoma de células escamosas, el carcinoma basocelular, el adenocarcinoma, los carcinomas hepatocelulares, los carcinomas de células renales, el cáncer de vejiga, el cáncer de intestino, el cáncer de mama, el cáncer de cuello uterino, el cáncer de colon, el cáncer de esófago, el cáncer de cabeza, el cáncer de riñón, el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón, el cáncer de cuello, el cáncer de ovario, el cáncer de páncreas, el cáncer de próstata, el cáncer de estómago, la leucemia, el linfoma benigno, el linfoma maligno, linfoma de Burkitt, linfoma no Hodgkin (LNH), melanoma benigno, melanomas malignos, enfermedades mieloproliferativas, sarcomas, sarcoma de Ewing, hemangiosarcoma, sarcoma de Kaposi, liposarcoma, miosarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, glioblastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, medulloblastomas, tumores de células pineales, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas, y schwannomas, cáncer de próstata, cáncer de útero, cáncer de testículo, cáncer de tiroides, astrocitoma, cáncer de estómago, melanoma, carcinosarcoma, enfermedad de Hodgkin, tumor de Wilms, teratocarcinomas, leucemia linfoblástica aguda de linaje T (LLA-T), linfoma linfoblástico de linaje T (L-T), linfoma periférico de células T, leucemia de células T en adultos, LLA pre-B, linfomas pre-B, linfoma difuso de células B grandes, LLA de células B, LLA con cromosoma Filadelfia positivo, LMC con cromosoma Filadelfia positivo, linfoma folicular, linfoma de la zona marginal, linfoma de células del manto, macroglobulinemia de Waldenström, leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma intravascular de células B grandes, leucemia de células B, leucemia mieloide crónica y cáncer de pulmón de células no pequeñas.

[0300] [00224] En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita disminuye la extensión del cáncer (como el tamaño del tumor, la tasa de crecimiento del tumor, la metástasis) en el sujeto. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita estabiliza el cáncer (previene o retrasa el empeoramiento del cáncer). En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita retrasa la aparición o recurrencia del cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita ralentiza la progresión del cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita proporciona una remisión parcial del cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita proporciona una remisión total del cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita disminuye la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar el cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita potencia el efecto de otro medicamento utilizado para tratar el cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita retrasa la progresión del cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita aumenta la calidad de vida del sujeto que padece cáncer. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita prolonga la supervivencia de un sujeto que padece cáncer.

[0302] [00225] En algunos aspectos, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de ralentizar la progresión de un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de estabilizar un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, el método previene la progresión del cáncer. En algunas formas de realización, el método retrasa la progresión del cáncer. En algunas formas de realización, el método proporciona una remisión parcial o total del cáncer.

[0304] [00226] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto de la presente invención para su uso en un método para retrasar la aparición o recurrencia de un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto.

[0306] [00227] En otros aspectos, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de disminución de la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de potenciar el efecto de otro medicamento utilizado para tratar un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto.

[0308] [00228] También se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método para retrasar la progresión de un cáncer en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, el método aumenta la calidad de vida del sujeto que tiene un cáncer. En algunas formas de realización, el método prolonga la supervivencia del sujeto que tiene un cáncer.

[0310] [00229] En un aspecto adicional, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. En algunas formas de realización, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método para prevenir una enfermedad autoinmune en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto. Las enfermedades autoinmunes pueden dividirse en dos categorías. Las enfermedades autoinmunes órgano-específicas se producen cuando el sistema inmunitario se dirige a células, tejidos u órganos específicos. Las enfermedades autoinmunes generalizadas se producen cuando el sistema inmunitario ataca al organismo sin discriminar entre los distintos tipos de tejidos o células diana. Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes específicas de órganos son la dermatitis atópica, el asma, la diabetes insulinodependiente, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Grave, la anemia perniciosa, la miastenia grave, el pénfigo vulgar y la enfermedad de Crohn. Algunos ejemplos de enfermedades autoinmunes generalizadas son el lupus eritematoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, la esclerodermia, la sarcoidosis y el síndrome de Guillain-Barré (SGB). La presente divulgación abarca el tratamiento de todos los tipos de enfermedades autoinmunes, incluidas las enfermedades autoinmunes específicas de órganos y las generales, como el lupus eritematoso, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Chagas, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la enfermedad de Crohn, la dermatomiositis, la diabetes mellitus de tipo 1, la endometriosis y el síndrome de Goodpasture.s, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, endometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré (SGB), enfermedad de Hashimoto, hidradenitis supurativa, enfermedad de Kawasaki, nefropatía lgA, idiopática púrpura trombocitopénica, cistitis intersticial, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, morfea, esclerosis múltiple, miastenia gravis, narcolepsia, neuromiotonía, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, psoriasis, artritis psoriásica, polimiositis, cirrosis biliar primaria, policondritis recidivante, artritis reumatoide, sarcoidosis, esquizofrenia, esclerodermia, síndrome de Sjõgren' s, síndrome de la persona rígida, enfermedad del tejido conectivo.arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.

[0311] [00230] En otro aspecto, se proporciona en el presente documento el compuesto de la presente invención para su uso en un método para tratar una afección relacionada con THI 7, tal como una afección autoinmune relacionada con THI 7, en un sujeto que lo necesite, que comprende el método administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto.

[0313] [00231] En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita disminuye o reduce los síntomas de la enfermedad autoinmune (como inflamación, fiebre crónica, malestar, dolores articulares, mialgias y fatiga) en el sujeto. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita acorta o reduce la duración de un síntoma de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita elimina los síntomas de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita retrasa la aparición o recurrencia de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita ralentiza la progresión de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita disminuye la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita potencia el efecto de otro medicamento utilizado para tratar la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita retrasa la progresión de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, la administración del compuesto a un sujeto que lo necesita aumenta la calidad de vida del sujeto que padece una enfermedad autoinmune.

[0315] [00232] En algunos aspectos, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de ralentizar la progresión de una enfermedad autoinmune en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona aquí el compuesto de la presente invención para su uso en un método de estabilizar una enfermedad autoinmune en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, el método previene la progresión de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, el método retrasa la progresión de la enfermedad autoinmune. En algunas formas de realización, el método aumenta la calidad de vida del sujeto que tiene una enfermedad autoinmune.

[0317] [00233] En otros aspectos, se proporciona en el presente documento el compuesto de la presente invención para su uso en un método de disminución de la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto. En algunas formas de realización, se proporciona en el presente documento el compuesto de la presente invención para su uso en un método de potenciar el efecto de otro medicamento utilizado para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto, el método comprende administrar el compuesto al sujeto.

[0319] Composiciones farmacéuticas y vías de administración

[0321] [00234] El compuesto aquí proporcionado puede administrarse a un sujeto por vía oral, tópica o parenteral en la forma convencional de preparados, como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, troqueles, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones.

[0323] [00235] El compuesto aquí divulgado puede administrarse a un sujeto por vía oral, tópica o parenteral en la forma convencional de preparados, como cápsulas, microcápsulas, comprimidos, gránulos, polvo, troqueles, píldoras, supositorios, inyecciones, suspensiones, jarabes, parches, cremas, lociones, pomadas, geles, aerosoles, soluciones y emulsiones. Las formulaciones adecuadas pueden prepararse mediante métodos empleados habitualmente con aditivos convencionales, orgánicos o inorgánicos, como un excipiente (por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talo, fosfato de caleio o carbonato de caleio), un aglutinante (por ejemplo, celulosa, metiletilulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, polivinilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa o almidón), un desintegrador (por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropilalmidón, hidroxipropiletilcelulosa de baja sustitución, bicarbonato sódico, fosfato de calecio o citrato de calecio), un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio, ácido silícico anhidro ligero, talo o lauril sulfato de sodio), un agente aromatizante (por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina o polvo de naranja), un conservante (por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno o propilparabeno), un estabilizador (por ejemplo, ácido cítrico, citrato sódico o ácido acético), un agente de suspensión (por ejemplo, metiletilulosa, polivinilpirroliclona o estearato de aluminio), un agente de dispersión (por ejemplo, hidroxipropilmetiletilulosa), un diluyente (por ejemplo, agua) y cera base (por ejemplo, manteca de cacao, vaselina blanca o polietilenglicol). La cantidad efectiva del compuesto en la composición farmacéutica puede situarse en un nivel que permita obtener el efecto deseado; por ejemplo, entre aproximadamente 0,005 mg/kg y aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del sujeto por dosis unitaria, tanto para la administración oral como para la parenteral.

[0325] [00236] La dosis del compuesto a administrar a un sujeto es bastante variable y puede estar sujeta al criterio de un profesional sanitario. En general, el compuesto aquí divulgado puede administrarse de una a cuatro veces al día en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto, pero la dosis anterior puede variarse adecuadamente en función de la edad, el peso corporal y el estado médico del sujeto y del tipo de administración. En una forma realización, la dosis es de aproximadamente 0,001 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,01 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 5 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,05 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 1 mg/kg del peso corporal de un sujeto, aproximadamente 0,1 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,75 mg/kg del peso corporal de un sujeto o aproximadamente 0,25 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 0,5 mg/kg del peso corporal de un sujeto. En una forma de realización, se administra una dosis al día. En cualquier caso, la cantidad del compuesto administrado dependerá de factores como la solubilidad del componente activo, la formulación utilizada y la vía de administración.

[0326] [00237] En algunas formas de realización, el compuesto se administra a un sujeto en dosis de aproximadamente 0,01 mg/día a aproximadamente 750 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 375 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 150 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 75 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 25 mg/día, o de aproximadamente 0,1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día.

[0327] [00238] En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento formulaciones de dosificación unitaria que comprenden entre aproximadamente 0,1 mg y 500 mg, aproximadamente 1 mg y 250 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 50 mg, aproximadamente 1 mg y aproximadamente 25 mg, o entre aproximadamente 1 mg y aproximadamente 10 mg del compuesto.

[0328] [00239] En una forma de realización particular, se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden aproximadamente 0,1 mg o 100 mg del compuesto.

[0329] [00240] En otra forma de realización, se proporcionan formulaciones de dosificación unitaria que comprenden 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 35 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg, 125 mg, 140 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 280 mg, 350 mg, 500 mg, 560 mg, 700 mg, 750 mg, 1000 mg o 1400 mg del compuesto.

[0330] [00241] El compuesto puede administrarse una, dos, tres, cuatro o más veces al día. En una forma de realización particular, las dosis de 100 mg o menos se administran como dosis única diaria y las dosis de más de 100 mg se administran dos veces al día en una cantidad igual a la mitad de la dosis diaria total.

[0331] [00242] El compuesto puede administrarse por vía oral por razones de conveniencia. En una forma de realización, cuando se administra por vía oral, el compuesto se administra con una comida y agua. En otra forma de realización, el compuesto se dispersa en agua o zumo (por ejemplo, zumo de manzana o zumo de naranja) o cualquier otro líquido y se administra por vía oral como una solución o una suspensión.

[0332] [00243] El compuesto aquí descrito también puede administrarse por vía intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, percutánea, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mucosa, por inhalación o por vía tópica en los oídos, la nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a discreción del profesional sanitario y puede depender en parte de la localización de la enfermedad.

[0333] [00244] En una forma de realización, se proporcionan cápsulas que contienen el compuesto sin un portador, excipiente o vehículo adicional.

[0334] [00245] En otra forma de realización, se proporcionan en el presente documento composiciones que comprenden una cantidad eficaz del compuesto y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable puede comprender un excipiente, diluyente o una mezcla de los mismos. En una forma de realización, la composición es una composición farmacéutica.

[0335] [00246] Las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, comprimidos masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, troches, supositorios y suspensiones y similares. Las composiciones pueden formularse para contener una dosis diaria, o una fracción conveniente de una dosis diaria, en una unidad de dosificación, que puede ser un solo comprimido o cápsula o un volumen conveniente de un líquido. En una forma de realización, las soluciones se preparan a partir de sales solubles en agua, como la sal clorhidrato. En general, todas las composiciones se preparan según métodos conocidos en química farmacéutica. Las cápsulas pueden prepararse mezclando el compuesto con un portador o diluyente adecuado y llenando la cantidad apropiada de la mezcla en cápsulas. Los portadores y diluyentes habituales incluyen, entre otros, sustancias en polvo inertes como almidón de muchos tipos diferentes, celulosa en polvo, especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares como fructosa, manitol y sacarosa, harinas de cereales y polvos comestibles similares.

[0336] [00247] Los comprimidos pueden prepararse por compresión directa, por granulación húmeda o por granulación seca. Sus formulaciones suelen incorporar diluyentes, aglutinantes, lubricantes y desintegrantes, además del compuesto. Los diluyentes típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa, manitol, caolín, fosfato o sulfato de calcio, sales inorgánicas como cloruro de sodio y azúcar en polvo. También son útiles los derivados de la celulosa en polvo. Los aglutinantes típicos de los comprimidos son sustancias como el almidón, la gelatina y azúcares como la lactosa, la fructosa, la glucosa y similares. También son convenientes las gomas naturales y sintéticas, como la acacia, los alginatos, la metilcelulosa, la polivinilpirrolidina y similares. El polietilenglicol, la etilcelulosa y las ceras también pueden servir como aglutinantes.

[0338] [00248] Puede ser necesario un lubricante en la formulación de una pastilla para evitar que la pastilla y los punzones se peguen en el colorante. El lubricante puede elegirse entre sólidos resbaladizos como el estearato de talo, magnesio y calcio, el ácido esteárico y los aceites vegetales hidrogenados. Los desintegrantes de comprimidos son sustancias que se hinchan al humedecerse para romper el comprimido y liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas, algas y gomas. Más concretamente, pueden utilizarse almidones de maíz y el de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos y carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse con azúcar como saborizante y sellador, o con agentes protectores formadores de película para modificar las propiedades de disolución del comprimido. Las composiciones también pueden formularse como comprimidos masticables, por ejemplo, utilizando sustancias como el manitol en la formulación.

[0340] [00249] Cuando se desea administrar el compuesto en forma de supositorio, pueden utilizarse las bases típicas. La manteca de cacao es una base tradicional para supositorios, que puede modificarse añadiendo ceras para elevar ligeramente su punto de fusión. Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden, en particular, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares son muy utilizadas.

[0342] [00250] El efecto del compuesto puede retrasarse o prolongarse mediante una formulación adecuada. Por ejemplo, se puede preparar un gránulo de disolución lenta del compuesto e incorporarlo en un comprimido o una cápsula, o bien en un dispositivo implantable de liberación lenta. La técnica también incluye la fabricación de gránulos de diferentes velocidades de disolución y el llenado de cápsulas con una mezcla de los gránulos. Los comprimidos o cápsulas pueden recubrirse con una película que resista la disolución durante un periodo de tiempo predecible. Incluso los preparados parenterales pueden hacerse de acción prolongada, disolviendo o suspendiendo el compuesto en vehículos oleosos o emulsionados que le permitan dispersarse lentamente en el suero.

[0344] Ejemplos

[0346] [00319] Los siguientes Ejemplos se presentan a título ilustrativo, no limitativo. Los compuestos se nombran utilizando la herramienta de generación automática de nombres de ChemBiodraw Ultra (Cambridgesoft), que genera nombres sistemáticos para las estructuras químicas, con soporte para las reglas Cahn-Ingold-Prelog de estereoquímica. Un experto en la materia puede modificar los procedimientos expuestos en los ejemplos ilustrativos para obtener los productos deseados. Todos los compuestos de ejemplo, excepto el compuesto de la invención que se indica específicamente, quedan fuera del alcance de las reivindicaciones y se proporcionan únicamente como referencia.

[0348] [00320] Las sales de los compuestos aquí descritos pueden prepararse por métodos estándar, como la inclusión de un ácido (por ejemplo, TFA, ácido fórmico o HC1) en las fases móviles durante la purificación cromatográfica, o la agitación de los productos después de la purificación cromatográfica, con una solución de un ácido (por ejemplo, HC1 acuoso).

[0350] [00321] Las siguientes abreviaturas pueden ser relevantes para la aplicación. Abreviaturas

[0351] Abreviaturas

[0352] ACN, MeCN acetitrilo

[0353] AcOH ácido acético

[0354] anh anhidro

[0355] atm presión atmosférica

[0356] BF3OEt2 trifluoruro de boro

[0357] BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binafteno

[0358] BOC ter-butiloxicarbonilo

[0359] CBM Grupo de enlace del cereblón

[0360] Cbz-Cl cloroformiato de bencilo

[0361] CDI 1,1'-carbonildiimidazol

[0362] Cphos 2'-(diciclohexilfosfanil)-N2,N2,N6,N6-tetrametil[1,1'-bifenil]-2,6-diamina

[0363] DBU 1,8-diazabiciclo[S.4.0]undec-7-eno

[0364] DCE 1,2-dicloroetano

[0365] DCM diclorometano

[0366] DIPEA N,N-diisopropiletilamina

[0367] DMA N,N-dimetilacetamida

[0368] DMAP 4-dimetilaminopiridina

[0369] DMEDA 1,2-dimetil-1-etilendiamina

[0370] DMF dimetilformamida

[0371] DMSO dimetilsulfóxido

[0372] EDC dicloruro de etileno

[0373] Eq o equiv equivalentes

[0374] ESI ionización por electrospray

[0375] Et3N trietilamina

[0376] Et2O éter dietílico

[0377] EtOAc o EA acetato de etilo

[0378] EtOH etanol

[0379] FA ácido fórmico

[0380] H o hrs hora

[0381] HATU Óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanaminio

[0382] Hex hexanos

[0383] HPLC cromatografía líquida de alta presión

[0384] iPrOH isopropanol

[0385] Josiphos Pd G3 {(R)-1-[(Sp)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina}[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]metanosulfonato de paladio(II)

[0386] LCMS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas

[0387] LHDMS bis(trimetilsilil)amida de litio

[0388] M molaridad

[0389] mCPBA ácido metacloroperóxibenzoico

[0390] MeOH metanol

[0391] MeTHF 2-metiltetrahidrofurano

[0392] Min minuto

[0393] MS espectrometría de masas

[0394] N normalidad

[0395] NaOtBu ter-butóxido de sodio

[0396] NBS N-bromosuccinimida

[0397] NIS N-yodosuccinimida

[0398] NMP N-metil-2-pirrolidona

[0399] oMe mesilato

[0400] oTs tosilato

[0401] Pd2dba3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)

[0402] Pd-Ruphos-G3 (2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenilo)(2-(2'-amino-1,1'-bifenilo))metanosulfonato de paladio(II)

[0403] PE,pet ether éter de petróleo

[0404] quant. cuantitativo

[0406] RBF matraz de fondo redondo

[0407] Rt o RT temperatura ambiente

[0408] Rt tiempo de retención

[0409] SFC cromatografía en fluido supercrítico

[0410] SM materia prima

[0411] SNAr sustitución nucleofílica aromática

[0412] TBAB bromuro de tetrabutilamonio

[0413] tBuOH terc-butanol

[0414] TEA trimetilamina

[0415] TFA ácido trifluoroacético

[0416] THF tetrahidrofurano

[0417] TLC cromatografía en capa fina

[0418] xantphos

[0419] XPhos Pd G3

[0420] Ejemplos sintéticos

[0421] Procedimiento general 1: Primer SNAr sobre pirimidina.

[0424]

[0427] [00322] A una mezcla a -40 ºC de 5-amino-1-metilindolin-2-ona (1 eq) en tetrahidrofurano seco [0,4M] se añadió DIPEA (1,1 eq). Se añadió lentamente a la mezcla anterior una solución de 5-cloro-2,4-difluoropirimidina (1 eq) en tetrahidrofurano seco [1,5M] y se dejó calentar lentamente hasta rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h.

[0428] Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo. El sólido se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color canela.

[0429] Procedimiento general 2: Acoplamiento Buchwald de amina a indazol CBM.

[0432]

[0435] [00323] Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol 1a (1,1 eq), amina (1,0 eq), Ruphos-Pd-G3 (0,20 equiv.) y NaOtBu (1,5 eq) en 1,4-dioxano [0,3M] se calentó a 90 ºC durante 16 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró sobre celita y la torta de filtración se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título.

[0436] Procedimiento general 3: Metilación de la amina

[0439]

[0442] [00324] A una solución de amina (1,0 eq, 14,2 mmol) en DMF [0,15M] se añadió NaH (4,4 eq), y se agitó a 0 ºC durante 1 h. A la mezcla se añadió iodometano (2,8 eq) a 0 ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EA. Los extractos se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con PE/EA (15:1) para obtener el compuesto del título.

[0443] Procedimiento general 4: Reducción de CBM con hidrógeno.

[0446]

[0449] [00325] Una mezcla de intermedio indazol (1,0 equiv.) y Pd/C (10% en peso de paladio; 40% en peso) en EtOH:THF (1:1,5; [0,05M]) se sometió a hidrógeno (1 atm) a 50 ºC durante 4 h. La mezcla se desgasificó con nitrógeno y se filtró a través de Celite. La torta de filtración se lavó secuencialmente con EtOH y THF. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título.

[0450] Procedimiento general 5: BOC Desprotección con HC1 o TFA.

[0453]

[0456] [00326] A una solución de amina protegida con BOC (1,0 eq) en 1,4-dioxano [0,3 M] se añadió HC14N en 1,4-dioxano (14 eq.), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto del título (cuant.) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional.

[0457] Procedimiento general 6: SNAr de TBM decorado con CBM.

[0460]

[0463] [00327] Una solución de clorhidrato de amina (1,0 eq), la cloro/fluoro pirimidina (1,0 eq), N,N-diisopropiletilamina (3 a 5 eq) en DMSO [0,1-0,2 M] se agitó a 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para obtener los compuestos del título.

[0464] [00328] Ejemplo i-1. Síntesis del intermedio 1: Clorhidrato de 3-(1-metil-6-(4-(metilamino )piperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidina-clorhidrato de 2,6-diona

[0467]

[0469] [00329] Paso 1: Síntesis de (1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo. 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (300 mg, 0,6000 mmol), N-metil-N-(piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (192,72 mg, 0,9000 mmol), carbonato de cesio (390,68 mg, 1,2 mmol) y RuPhos-Pd-G3 (50,14 mg, 0,0600 mmol) se añadieron a un vial de 1 dram y se purgaron con nitrógeno durante 1 minuto. Después se añadió 1,4-dioxano (0,8 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante toda la noche. El producto se purificó a partir de la mezcla bruta mediante cromatografía en columna (cartucho SNAP de 10 g, 0-7% de metanol/DCM 25 CV, 7% de metanol/DCM 10 CV), obteniéndose el compuesto del título (106 mg, 0,1673 mmol, rendimiento del 27,8%) en forma de sólido blanco. MS (ESI) m/z 634,0 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,89 (d, J=8,19 Hz, 1H), 7,26 - 7,51 (m, 11 H), 6,88 (d, J=1,59 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J=9,17, 1,96 Hz, 1 H), 6,57 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 5,44 (d, J=13,57 Hz, 4 H), 3,97 (s, 3 H), 3,87 (br d, J=12,59 Hz, 2 H), 2,77 (br t, J=11,55 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 1,61 - 1,70 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).

[0470] [00330] Paso 2: Síntesis de (1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de terc-butilo. Se disolvieron N-[1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de tercbutilo (106 mg, 0,1700 mmol) y etanol (4,1813 mL) en un vial de 40 mL equipado con una barra de sir. La mezcla se purgó con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbono (17,8 mg, 0,1700 mmol). La mezcla se purgó de nuevo con nitrógeno y después con hidrógeno. La reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno durante toda la noche. La suspensión se filtró a través de celita y se concentró. El residuo se cargó en una columna SNAP25G y se purificó con EtOAC/hex al 0-50% con un aditivo de MeOH al 2-5% para dar el compuesto del título (50 mg, 0,110 mmol, 65,6% de rendimiento) como aceite amarillo.

[0471] [00331] Paso 3: Síntesis de clorhidrato de 3-(1-metil-6-(4-(metilamino )piperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. Se añadió N-[1-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butilo (50 mg, 0,1100 mmol) a un vial equipado con una barra agitadora y se añadió diclorometano (1 mL). A continuación, se añadió a la mezcla HC14 N en 1,4-dioxano (0,4400 mmol) y se agitó durante 2 horas. Se retiró la barra de agitación y el disolvente se eliminó al vacío para dar el compuesto del título (42 mg, 0,107 mmol, 97,6% de rendimiento) como un sólido blanquecino.

[0472] Ejemplo i-2. Síntesis del intermedio 2: Clorhidrato de 3-(1-metil-6-(piperidin-4-ilamino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona

[0475]

[0476] [00332] Paso 1: Síntesis de 6-bromo-3-iodo-1-metil-indazol. A una solución de 6-bromo-1-metil-indazol (8,00 g, 37,9 mmol) en DMF (100 mL) se añadió NIS (25,58 g, 113,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 ºC durante un tiempo y luego se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (4,95 g, 14,7 mmol, 39% de rendimiento) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>336,90.

[0478] [00333] Paso 2: Síntesis de 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol. A una solución de 6-bromo-3-yodo-1-metil-indazol (2. g, 5,94 mmol) en 1,4-Dioxano (30 mL) y agua (3 mL) se añadió ácido (2,6-dibenciloxi-3-piridil)borónico (1,99 g, 5,94 mmol), fosfato potásico (3,78 g, 17,81 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ii) (0,43 g, 0,5900 mmol) bajo N2, después la mezcla se agitó a 80 ºC durante 17 h bajo N2. La LCMS mostró que el reactivo se consumió por completo, y la MS deseada como pico principal. A continuación, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x 40 mL), se lavó con salmuera (2x 40 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (sílice, gradiente: 0-30% de acetato de etilo en éter de petróleo) hasta el compuesto del título (2,1 g, 4,20 mmol, 71% de rendimiento) como sólido amarillo pálido. MS (ES) [M+H]<+>500,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,50 - 7,24 (m, I0H), 7,12 (dd, J= 8,7, 1,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).

[0480] [00334] Paso 3: Síntesis de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (4,0 g, 7,99 mmol), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,92 g, 9.59 mmol), XPhos-Pd-G3 (1,35 g, 1,6 mmol)y Cs<2>CO<3>(5,2 g, 15,99 mmol) enl,4-Dioxano (53,292 mL) se calentó a 110 ºC durante 28 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-90% de acetato de etilo en hexano para obtener 4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,81 g, 4,53 mmol, 57% de rendimiento) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>: 620,4;<1>H RMN (500 MHz, CDCl<3>) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 -7,42 (m, 2H), 7,39-7,27 (m, 7H), 7,25 -7,22 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,8, 1.9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,06 (br, 2H), 3,98 (s, 3H), 3.73 (br, 1H), 3,57 - 3,46 (m, 2H), 3,00 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 13,0, 2,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).

[0482] [00335] Paso 4: Síntesis de 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo. Una mezcla de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (600 mg, 0,970 mmol) y catalizador de Pearlman (167 mg, 0,240 mmol) en THF (5 mL) y etanol (3 mL) se sometió a hidrogenación a 1 atm y 50 ºC durante 4 h. En ese momento, sólo se observó el producto alqueno. Se añadió Catalizador de Pearlman adicional (33,4 mg, 0,0500 mmol) y la mezcla se sometió a hidrogenación a 1 atm y 50 ºC durante 24 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH:MeCN (proporción 1:1, 3 x 50,0 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (495 mg, 0,9496 mmol, 98,085% de rendimiento) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>: 442,4;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52(dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 3.93 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,96 (br, 2H), 2,60 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30- 2,20 (m, 1H), 2,18 - 2,11 (m, 1H), 1,94 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,30 - 1,19 (m, 3H).

[0484] [00336] Paso 5: Síntesis de la sal clorhidrato de 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,22 g, 2,76 mmol) en 1,4-dioxano (20 mL) se añadió cloruro de hidrógeno 4N en 1, 4 dioxano (3,45 mL, 13,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración para dar el compuesto del título (1,0 g, 2,65 mmol, 96% de rendimiento) como sólido blanco. MS (ESI) m/z 342,2 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,85 (s, 1 H), 9,01 (br d, J=2,45 Hz, 1 H), 8,76 - 8,95 (m, 1H), 7,48 (br s, 1 H), 6,72 (br s, 3 H), 4,21 - 4,30 (m, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,63 - 3,75 (m, 1 H), 3,32 (br d, J = 12,59 Hz, 2 H), 2,99 (br d, J = 12,39 Hz, 2 H), 2,55 - 2,69 (m, 2 H), 2,22 - 2,34 (m, 1 H), 2,07 - 2,22 (m, 3 H), 1,72 (br s, 2 H) .

[0485] Ejemplo i-3. Síntesis del intermedio 3: 3-(6-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona

[0488]

[0491] [00337] Paso 1: Síntesis de (3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)carbamato de terc-butilo. 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (160g, 320 mmol) se tomó en 1,4-Dioxano (1600 mL) en un RBF multicubierta de 3000ml equipado con condensador de reflujo bajo N<2>atm con agitación mecánica. A continuación, se añadió carbamato de terc-butilo (56,2 g, 480 mmol), seguido de K<2>CO<3>(133 g, 959 mmol) y se purgó durante 5 minutos, seguido de la adición de XPhos Pd G2 (25,2 g, 32,0 mmol), se purgó de nuevo durante 5 minutos y se sometió a reflujo a 110 ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celita y se lavó con acetato de etilo. El filtrado obtenido se evaporó para dar producto bruto que se purificó usando ISCO en gel de sílice con PE/EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (148 g, 275 mmol, 86% de rendimiento) como sólido blanco. MS (ESI) m/z 537,30 [M+H]<+>.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 9,5 (s, 1H), 7,89 - 7,91 (m, 1H), 7,28 - 7,54 (m, 12H), 6,94 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 5,41-5,45 (d, 4H), 3,96 (s, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,37 (s, 1H).

[0493] [00338] Paso 2: Síntesis de (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)carbamato de terc-butilo. A un matraz se añadió (3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)carbamato de terc-butilo (25 g, 46,6 mmol) y THF (500 mL). Esta mezcla se purgó con nitrógeno durante 5 min y a continuación se añadió paladio sobre carbono (24,79 g, 23,29 mmol) y se agitó bajo atmósfera de H<2>durante toda la noche a 55 ºC. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celita lavando con THF (2 L) y a continuación el filtrado obtenido se evaporó para dar el compuesto del título (15,69 g, 43,8 mmol, 94% de rendimiento) como sólido blanco. MS (ESI) m/z 359,1 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,90 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,55 - 7.57 (d, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 4,30 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,30 - 2,70 (m, 2 H) 2,13 - 2,37 (m, 2 H), 1,36 (s, 9H).

[0495] [00339] Paso 3: Síntesis de 3-(6-amino-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, sal HCI. El (3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)carbamato de terc-butilo (25 g, 69,8 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (250 mL) en un RBF de 2 L bajo agitación magnética. Se añadió lentamente HC1 (4M en dioxano) (250 mL, 69,8 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Transcurrido este tiempo, la mezcla se filtró y, a continuación, los sólidos obtenidos se tomaron en metanol, se agitaron bien durante 20 minutos y se filtraron de nuevo para dar el compuesto del título (18 g, 57,2 mmol, 82% de rendimiento) como sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 259,1 [M+H]<+>.

[0496] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,80 - 7,82 (d, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,08 - 7,11 (d 1 H), 4,39 - 4,43 (m, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,50 - 2,73 (m, 2 H), 2,38 - 2,40 (m, 1 H), 2,18 - 2,36 (m, 1 H).

[0497] Ejemplo i-4. Síntesis del intermedio 4: Clorhidrato de 3-(1-metil-6-(metil(piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidinaclorhidrato de 2,6-diona

[0500]

[0503] [00340] Paso 1: Síntesis de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (500 mg, 1 mmol), 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 1,2 mmol), RuPhos-Pd-G3 (83 mg, 0,1000 mmol) y Cs<2>CO<3>(651 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (5 m).2 mmol), RuPhos-Pd-G3 (83 mg, 0,1000 mmol) y Cs<2>CO<3>(651 mg, 2 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se calentó a 90 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con EtOAc (3 x 10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (550 mg, 89%) como sólido.<1>H RMN (500 MHz, CDCl<3>) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,24 (m, 8H), 6,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,46 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,13 -4,03 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,73 (s, 1H), 3,57 -3,50 (m, 1H), 3,00 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,10 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 -1,35 (m, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>620,5.

[0505] [00341] Paso 2: Síntesis de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il ]amino] piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (550 mg, 0,89 mmol) en DMSO (3,6 mL) y ácido acético (0,9 mL) se añadieron secuencialmente solución acuosa de formaldehído (0,13 mL, 1,8 mmol) y NaBH(OAc)<3>(282 mg, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 1 h. Se añadieron agua (10 mL) y EtOAc (25 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada deNaHCO<3>(5 mL), agua (3 x 5 mL), salmuera (5 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (467 mg, 83% de rendimiento) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 7,29 - 7,23 (m, 3H), 6,72 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,80 (td, J = 10,8, 5,3 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). MS (ESI) [M+H]<+>635,5.

[0507] [00342] Paso 3: 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (467 mg, 0,74 mmol) y un 20 % de Pd(OH)₂/C (117 mg, 25% en peso) en THF (7 ml) y EtOH (7 ml) se sometió a hidrogenación a 1 atm y 50 ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de Celita, se lavó con una mezcla de MeCN y MeOH (1:1, 3 x 10 mL), y el filtrado se concentró a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título (258 mg, 77%) como sólido.<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,83 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 9,0 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,09 - 3.99 (m, 2H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,86 (br s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,33 - 2,25 (m, 1H), 2,21 - 2,13 (m, 1H), 1,67 - 1,54 (m, 4H), 1,41 (s, 9H). MS (ESI) [M+H]<+>456,3.

[0509] [00343] Paso 4: Síntesis de 3-[1-metil-6-[metil(4-piperidil)amino]indazol-3-il]piperidina-2,6-diona;clorhidrato. A una solución de 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (258 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió HC14M en 1,4-dioxano (1,42 mL, 5,66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 3 h y luego se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadió Et2O (5 x mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con 1,4-dioxano (3 x 1 mL) y Et2O (10 x 2 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (217 mg, 92%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, D<2>O) δ 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,61 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,11 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 2,91 - 2,79 (m, 2H), 2,61 - 2,48 (m, 1H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 2,28 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,05 - 1,90 (m, 2H). Nota: no se observan protones intercambiables; contiene menos del 1% en peso de 1,4-dioxano. MS (ESI) [M+H]<+>356,2.

[0510] Ejemplo i-5. Síntesis del intermedio 5: 5-amino-1-(2-morfolinoetil)indolin-2-ona

[0513]

[0516] [00344] Paso 1: Síntesis de 1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindolin-2-ona. A una solución agitada de trifenilfosfina (1,104 g, 4,21 mmol) en THF (20 mL) se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (1,091 mL, 5,61 mmol) gota a gota a 0 ºC bajo nitrógeno y se agitó durante 20 min. Después se añadió 2-morfolinoetan-1-ol (736 mg, 5,61 mmol) y se agitó durante 15 min. Posteriormente, se añadió 5-nitroindolin-2-ona (500 mg, 2,81 mmol) y se calentó lentamente a 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter etílico al 60-80% para obtener el compuesto del título (273 mg, 0,937 mmol, 24% de rendimiento) como sólido blanquecino. MS (ESI) [M+H]<+>292,0.

[0518] [00345] Paso 2: Síntesis de 5-amino-1-(2-morfolinoetil)indolin-2-ona. A una suspensión agitada de 1-(2-morfolinoetil)-5-nitroindolin-2-ona (300 mg, 1,030 mmol) en etanol (5,0 mL) y THF (5,0 mL) se añadió Pd/C al 10% (150 mg) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol (2 x 50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (280 mg, 1,071 mmol, rendimiento del 45%) en forma de líquido gris. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) [M+H]<+>262,2.

[0519] Ejemplo i-6. Síntesis del intermedio 6: 5-amino-1-(4,4,4-trifluorobutil)indolin-2-ona

[0522]

[0525] [00346] Paso 1: Síntesis de 5-amino-1-( 4,4,4-trifluorobutil)indolin-2-ona La síntesis del compuesto del título se realizó de forma análoga al lntermedio 5 y utilizando 4,4,4-trifluorobutan-1-ol como material de partida.

[0526] Ejemplo i-7. Síntesis del intermedio 7: 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-ona

[0529]

[0532] [00347] Paso 1: Síntesis de 6-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. A una solución de 6-fluoro-1-metilindolin-2-ona (100 mg, 0,605 mmol) en TFA (1 mL) se añadió nitrato sódico (51,5 mg, 0,605 mmol) a 0 ºC, La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con bicarbonato sódico saturado (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL).

[0533] La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,476 mmol, 79% de rendimiento) en forma de sólido blanco; MS (ESI) m/z 211. [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8 ppm 8,06 (d br, J=7,46 Hz, 1 H), 6,95 - 7,10 (m, 1 H), 3,63 (s, 2 H), 3,28 - 3,33 (m, 43 H), 3,24 (s, 3 H).

[0535] [00348] Paso 2: Síntesis de 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-ona. Una suspensión de 6-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (100 mg, 0,476 mmol) en metanol (10 mL) se agitó con paladio sobre carbono (50,6 mg, 0,476 mmol) bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró. Concentrando el filtrado a presión reducida se obtuvo el compuesto del título (80 mg, 0,444 mmol, 93% de rendimiento) como sólido blanquecino; MS (ESI) m/z 181,2 [M+H]<+>.

[0536] Ejemplo i-8. Síntesis del intermedio 8: 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-ona

[0539]

[0542] [00349] Paso 1: Síntesis de 7-fluoro-1-metilindolin-2-ona. A una suspensión de7-fluoroindolin-2-ona (0,400 g, 2,65 mmol) en agua (10 mL) se añadió hidróxido sódico lN (3,97 mL, 3,97 mmol) y sulfato de dimetilo (0,379 mL, 3,97 mmol), La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 40 min. La LCMS indicó que la reacción estaba incompleta y quedaba un 20% de SM. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-50% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título 7-fluoro-1-metilindolin-2-ona (0,3 g, 1,82 mmol, 69% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 331,2 [M+H]<+>.

[0544] [00350] Paso 2: Síntesis de 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-ona. La síntesis del compuesto del título se realizó de forma análoga al Intermedio 7 utilizando 7-fluoro-1-metilindolin-2-ona como material de partida.

[0545] Ejemplo i-9. Síntesis del intermedio 9: 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-ona

[0548]

[0551] [00351] Paso 1: Síntesis de 4-fluoro-1-metilindolin-2-ona. A una suspensión de 4-fluoroindolin-2-ona (1,0 g, 6,62 mmol) en agua (18 mL) se añadió hidróxido sódico lN (9,92 mL, 9,92 mmol) y sulfato de dimetilo (0,695 mL, 7,28 mmol), La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 40 min. La LCMS indicó que la reacción estaba incompleta y quedaba un 20% de SM. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-50% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título (1,48 g, 100%) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 166,2 [M+H]<+>.

[0553] [00352] Paso 2: Síntesis de 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. A una solución a -30 ºC de 4-fluoro-1-metilindolin-2-ona (0,68 g, 4,12 mmol) en ácido sulfúrico (10 mL) se añadió lentamente ácido nítrico 90% (0,195 mL, 4,53 mmol) en ácido sulfúrico 98 (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a -30 ºC y se dejó calentar hasta 0 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió sobre 100 g de hielo y se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano) para obtener el compuesto del título 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (0,260 g, 1,24 mmol, 30,0% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 211,2 [M+H]<+>.

[0555] [00353] Paso 3: Síntesis de 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-ona. La suspensión de 4-fluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (60 mg, 0,285 mmol) en metanol (10 mL) se agitó con paladio sobre carbono (30,4 mg, 0,285 mmol) bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró. La concentración del eluido a presión reducida proporcionó el compuesto del título (44 mg, 0,244 mmol, 86% de rendimiento) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 181. [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 6,68 (t, J = 8,56 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,04 (s, 3H).

[0556] Ejemplo i-10. Síntesis del intermedio 10: 5-amino-1-isopropilindolin-2-ona

[0559]

[0562] [00354] Paso 1: Síntesis de 1-isopropil-5-nitroindolin-2-ona Se agitó a 60 ºC durante 15 h una solución de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acético (0,5 g, 2,51 mmol), propan-2-amina (0,445 g, 7,53 mmol) en DMSO (4 mL). La mezcla de reacción se apagó con cloruro amónico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el ácido 2-(2-(isopropilamino)-5-nitrofenil)acético (0,528 g, 87%) como sólido amarillo. A continuación, el sólido de ácido 2-(2-(isopropilamino)-5-nitrofenil)acético (0,528 g) se agitó con HC12 N 10 mL a temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido resultante se recogió por filtración para dar el compuesto del título (0,45 g, 2,043 mmol, 81% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 221,2 [M+H]<+>.

[0564] [00355] Paso 2: Síntesis de 5-amino-1-isopropilindolin-2-ona La suspensión de 1-isopropil-5-nitroindolin-2-ona (450 mg, 2,043 mmol) en metanol (10 mL) se agitó con paladio sobre carbono (217 mg, 2,043 mmol) bajo hidrógeno (1 atm) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró. La concentración del eluido a presión reducida proporcionó el compuesto del título 5-amino-1-isopropilindolin-2-ona (350 mg, 1,840 mmol, rendimiento del 90%) como sólido blanquecino; MS (ESI) m/z 191,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 6,80 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,43 (dd, J=8,31, 2,32 Hz, 1 H), 4,72 (br s, 2 H), 4,45(spt, J=6,99 Hz, 1 H), 3,35 (s, 2 H), 1,34 (d, J=7,09 Hz, 6 H).

[0565] Ejemplo i-11. Síntesis del intermedio 11: 5-amino-1-etilindolin-2-ona

[0568]

[0571] [00356] Paso 1: Síntesis de 5-amino-1-etilindolin-2-ona La síntesis del compuesto del título se realizó de forma análoga al Intermedio 10 y utilizando clorhidrato de etanamina como material de partida.

[0572] Ejemplo i-12. Síntesis del intermedio 12: 5-amino-1-(2-hidroxietil)indolin-2-ona

[0575]

[0577] [00357] Paso 1: Síntesis de 5-amino-1-(2-hidroxietil)indolin-2-ona La síntesis del compuesto del título se realizó de forma análoga al Intermedio 10 y utilizando 2-aminoetanol como material de partida.

[0578] Ejemplo i-13. Síntesis del intermedio 13: 5-amino-1-(2-metoxietil)indolin-2-ona

[0581]

[0583] [00358] Paso 1: Síntesis del ácido 2-(2-((2-metoxietil)amino)-5-nitrofenil)acético. A una solución de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil) acético (1.500 mg, 2,51 mmol) en THF (5,0 mL) se añadió 2-metoxietan-1-amina (2, 377mg, 5,02mmol) y DIPEA (0,877 mL, 5,02 mmol) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (550 mg, 0,543 mmol, 21% de rendimiento) como sólido amarillo.

[0585] [00359] Paso 2: Síntesis de 1-(2-metoxietil)-5-nitroindolin-2-ona. A una solución de ácido 2-(2-((2-metoxietil)amino)-5-nitrofenil)acético (550 mg, 2,16 mmol) en agua (2,0 mL) se añadió HC11,5 N (3,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en solución de bicarbonato sódico a 0 ºC y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (240 mg, 0,95 mmol, 44% de rendimiento) como sólido marrón claro.

[0587] [00360] Paso 3: Síntesis de 5-amino-1-(2-metoxietil) indolin-2-ona. A una solución agitada de 1-(2-metoxietil)-5-nitroindolin-2-ona (240 mg, 0,945 mmol) en etanol (10 mL) se añadió Pd/C al 10% (101 mg) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol (3 x 10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (200 mg, 0,563 mmol, 59% de rendimiento). El producto se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 207,2 [M+H]<+>.

[0588] Ejemplo i-14. Síntesis del intermedio 14: 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona

[0591]

[0594] [00361] Paso 1: Síntesis de 3,3-dibromo-1-metil-5-nitro-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona. A una solución agitada de 1-metil-5-nitro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (800 mg, 3,66 mmol) en t-Butanol (1 mL) y agua (1 mL). se añadió NBS (1,37 g, 7,68 mmol) a 0 ºC. la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Cuando la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para obtener el compuesto del título en bruto, que se utilizó sin más purificación.

[0596] [00362] Paso 2: Síntesis de 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona A una solución agitada de 3,3-dibromo-1-metil-5-nitro-l,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (1.4 g, 3,99 mmol) en AcOH (20 mL) se añadió polvo de cinc (1,30 g, 20,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se monitorizó mediante TLC y LCMS. Transcurrido este tiempo, se evaporó la mezcla de reacción. El residuo resultante se basificó con solución de NaOH (100 ml) y se extrajo con MeOH al 10% en DCM. La fracción orgánica se evaporó para obtener el compuesto del título, que se utilizó sin más purificación. MS (ESI) m/z 164,1 [M+H]<+>.

[0597] Ejemplo i-15. Síntesis del intermedio 15: 6-amino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)indolin-2-ona

[0600]

[0602] [00363] Paso 1: Síntesis de 2-metil-4-(6-nitro-1H-indol-1-il)butan-2-ol A una solución agitada de 6-nitro-1H-indol (1, 1,0 g, 6,17 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-hidroxi-3-metilbutilo compuesto (2, 2,30 g, 8,02 mmol) y carbonato de cesio (3,01 g, 9,25 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 20-30% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (1,4 g, 5,44 mmol, 88% de rendimiento) como semisólido marrón. MS (ESI) m/z 249,1 [M+H]<+>.

[0604] [00364] Paso 2: Síntesis de 3,3-dibromo-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-nitroindolin-2-ona. A una solución agitada de 2-metil-4-(6-nitro-1H-indol-1-il)butan-2-ol (100 mg, 0,380 mmol) en t-BuOH (1 mL) y agua (1,0 mL) se añadió NBS (142 mg, 0,797 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (150 mg, 94% de rendimiento). El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

[0606] [00365] Paso 3: Síntesis de 6-amino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)indolin-2-ona. A una solución agitada de 3,3-dibromo-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-6-nitroindolin-2-ona (150 mg) en AcOH (3,0 mL) se añadió polvo de cinc (116 mg, 1,78 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 6% de metanol/DCM para obtener el compuesto del título (100 mg, 0,333 mmol, 87% de rendimiento) como sólido gomoso marrón. MS (ESI) m/z 235,2 [M+H]<+>.

[0607] Ejemplo i-16. Síntesis del intermedio 16: 6-amino-1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-3,3-dimetilindolin-2-ona

[0610]

[0613] [00366] Paso 1: Síntesis de N-(2-bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-prop-2-enamida. A una solución de 2-bromo-5-nitroanilina (1,00 g, 4,61 mmol) en DMA (20 mL) se añadió cloruro de 2-metilprop-2-enoilo (0,45 mL, 4,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 12 h. Se añadió agua (5,0 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (20 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (950 mg, 72%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, DMSO d<6>): δ 9,69 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 5,97 (s, 1H), 5,63 (s, 1H), 2,00 (s, 3H). MS (ESI) [M+H]<+>285,1.

[0615] [00367] Paso 2: Síntesis de 3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona. A una solución de N-(2-bromo-5-nitro-fenil)-2-metil-prop-2-enamida (950 mg, 3,33 mmol) en DMF (33 mL) se añadieron secuencialmente trietilamina (1,16 mL, 8,33 mmol), TBAB (1,07 g, 3,33 mmol) y Pd(OAc)<2>(15,0 mg, 0,07 mmol) bajo nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 1 h. Se añadió HCOONa (227 mg, 3,33 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 12 h. Se añadieron agua (5 mL) y acetato de etilo (15 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. Se añadió Et<2>O 5 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (180 mg, 26%) como sólido.

[0616] <1>H RMN (400 MHz, DMSO d<6>): δ 10,75 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>207,0.

[0618] [00368] Paso 3: Síntesis de1-(3-hidroxi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona. A una solución de 3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona (180 mg, 0,87 mmol) en DMF (3 mL) se añadieron secuencialmente (3-hidroxi-3-metil-butil) 4-metilbencenosulfonato (271 mg, 1,05 mmol) y K<2>CO<3>(362 mg, 2,62 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 12 h. Se añadieron agua (10 mL) y acetato de etilo (60 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (145 mg, 57%) como sólido.<1>H RMN (500 MHz, DMSO d<6>): δ 7,96 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 1,69 - 1,62 (m, 2H), 1,31 (s, 6H), 1,17 (s, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>275,2.

[0620] [00369] Paso 4: Síntesis de 6-amino-1-(3-hidroxi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-indolin-2-ona. Una mezcla de1-(3-hidroxi-3-metil-butil)-3,3-dimetil-6-nitro-indolin-2-ona (145 mg, 0,50 mmol) y Pd(OH)<2>/C (70,0 mg, 0,10 mmol) en iPrOH (3 mL) se sometió a hidrogenación (1 atm) a rt durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH (10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (125 mg, 96%) como sólido que se utilizó directamente en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>263,2.

[0621] Ejemplo i-17. Síntesis del intermediario 17: carbamato de terc-butilo (2-(5-amino-2-oxoindolin-1-il)etilo)(metilo)

[0624]

[0627] [00370] Paso 1: Síntesis de 1-(2-(metilamino)etil)-5-nitroindolin-2-ona A una solución agitada de ácido 2-(2-fluoro-5-nitrofenil)acético (1, 1,0 g, 5,02 mmol) en THF (30 mL) se le añadió (2-aminoetil)(metil)carbamato de terc-butilo (2, 1,750 g, 10,04 mmol) y DIPEA (1,754 mL, 10,04 mmol) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto como líquido marrón. El producto bruto se disolvió en agua (20 mL) y se añadió gota a gota HC16,0 N (6 ml, 36,0 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (400 mg, 0,909 mmol, rendimiento del 18%) que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional.

[0629] [00371] Paso 2: Síntesis de metil(2-(5-nitro-2-oxoindolin-1-il)etil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de 1-(2-(metilamino)etil)-5-nitroindolin-2-ona (400 mg, 0,909 mmol) en DCM (10 mL) se añadió DIPEA (0,397 mL, 2,272 mmol) y Boc-anhídrido (0,422 mL, 1,818 mmol) gota a gota a 0 ºC bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se trató con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 20-40% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (240 mg, 0,697 mmol, 77% de rendimiento).

[0631] [00372] Paso 3: Síntesis de (2-(5-amino-2-oxoindolin-1-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de terc-butilo metil(2-(5-nitro-2-oxoindolin-1-il)etil)carbamato (240 mg, 0,716 mmol) en etanol (2,5 mL) y THF (2,5 mL) se añadió Pd/C al 10% (120 mg) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol (2 x 50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto 5 (200 mg, 0,504 mmol, rendimiento del 70%) como un líquido marrón oscuro. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

[0632] Ejemplo i-18. Síntesis del intermedio 18: 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-ona

[0635]

[0638] [00373] Paso 1: Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de 2,2-difluoropropilo. A una solución de 2,2-difluoropropan-1-ol (1, 1,0 g, 10,4 mmol) en DCM (10 mL) se añadió trietilamina (2,18 mL, 15,61 mmol) a 25 ºC. La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió 4-dimetilaminopiridina (0,127 g, 1,041 mmol) seguida de cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (2,381 g, 12,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción resultante se añadió a agua (25 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (2,0 g, 7,95 mmol, 76% de rendimiento) como sólido blanquecino. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) m/z 268,0 [M+H<2>O].

[0640] [00374] Paso 2: Síntesis de 1-(2,2-difluoropropil)-5-nitro-1H-indol. A una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2,2-difluoropropilo (931 mg, 3,70 mmol) en DMF (5 mL) a 25 ºC se añadió carbonato de cesio (1507 mg, 4,63 mmol) y 5-nitro-1H-indol (3, 500,0 mg, 3,08 mmol). La mezcla se calentó a 120 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó añadiendo agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 35-40% de acetato de etilo/pet éter para obtener el compuesto del título (250,0 mg, 0,997 mmol, 32% de rendimiento) como sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 240,9 [M+H]<+>.

[0642] [00375] Paso 3: Síntesis de 3,3-dibromo-1-(2,2-difluoropropil)-5-nitroindolin-2-ona. A una solución de 1-(2,2-difluoropropil)-5-nitro-1H-indol (250,0 mg, 0,997 mmol) en terc-butanol (2,5 mL, 26,1 mmol) y agua (2,5 mL) a 0 ºC, se añadió NBS (373 mg, 2,094 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (15 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (350,0 mg, 0,619 mmol, 62% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 415,0 [M+H]<+>.

[0644] [00376] Paso 4: Síntesis de 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-ona. A una solución agitada de 3,3-dibromo-1-(2,2-difluoropropil)-5-nitroindolin-2-ona (350,0 mg, 0,619 mmol) en ácido acético (5,0 mL), se añadió lentamente polvo de cinc (202 mg, 3,10 mmol) a 25 ºC y se continuó agitando durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se diluyó añadiendo agua (15 mL). El residuo resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (150,0 mg, 0,299 mmol, 48% de rendimiento) como sólido marrón. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) m/z 227,0 [M+H]<+>. Ejemplo i-19. Síntesis del intermedio 19: 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-ona

[0647]

[0650] [00377] Paso 1: Síntesis de 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-ona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Intermedio 18 utilizando 3-fluoro-3-metilbutan-1-ol como material de partida.

[0651] Ejemplo i-20. Síntesis del intermedio 20: 5-amino-1-(2-fluoro-2-metilpropil)indolin-2-ona

[0654]

[0657] [00378] Paso 1: Síntesis de trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo. A una mezcla agitada de anhídrido trifluorometanosulfónico (2,75 mL, 16,28 mmol) en DCM (10 mL) se añadió 2,6-dimetilpiridina (2,26 mL, 19,5 mmol) a -10 ºC lentamente y después se añadió gota a gota una solución de 2-fluoro-2-metilpropan-1-ol (1,50 g, 16,3 mmol) en DCM (35 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 0 ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el residuo. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución de HC11,0 N, seguida de solución saturada de bicarbonato y, a continuación, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (2,5 g, 11,2 mmol, 68% de rendimiento) en forma de líquido marrón. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin purificación.

[0659] [00379] Paso 2: Síntesis de 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-5-nitro-1H-indol. A una solución agitada de 5-nitro-1H-indol (700 mg, 4,32 mmol) en DMF (10 mL) se añadió trifluorometanosulfonato de 2-fluoro-2-metilpropilo compuesto (2419 mg 10,79 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada extraída con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (600 mg, 2,41 mmol, 56% de rendimiento). El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin purificación. MS (ESI) m/z 237,1 [M+H]<+>.

[0661] [00380] Síntesis de 5-amino-1-(2-fluoro-2-metilpropil)indolin-2-ona. A una solución agitada de 1-(2-fluoro-2-metilpropil)-5-nitro-1H-indole (100 mg, 0,423 mmol) en t-butanol (2,0 mL) se añadió bromo (0,218 mL, 4,23 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Después se añadió lentamente agua (2 mL), se calentó a 25 ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener 110 mg de material bruto. Este residuo se disolvió en ácido acético (3,5 mL) y se añadió zinc en polvo (88 mg, 1,34 mmol) y se agitó durante 1 h a 25 ºC. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en acetato de etilo y se trató con una solución de bicarbonato sódico. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para obtener el compuesto del título (55 mg, 0,132 mmol, 49% de rendimiento). El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin purificación.

[0662] Ejemplo i-21. Síntesis del intermedio 21: 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona

[0665]

[0668] [00381] Paso 1: Síntesis de 5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2,3-diona. A una solución de 5-nitroindolina-2,3-diona (0,96 g, 5,00 mmol) en DMF (35,0 mL) enfriada a 0 ºC se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 220,0 mg, 5,50 mmol). Tras agitar durante 45 min a 0 ºC, se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,28 g, 5,50 mmol). La mezcla de reacción se calentó a rt durante 1 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de NH<4>Cl (300,0 mL) y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 20-70% de acetato de etilo en hexano para obtener el compuesto del título (910,0 mg, 66%) como sólido.<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,60 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,77 (q, J = 9,3 Hz, 2H).

[0670] [00382] Paso 2: Síntesis de 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2,3-diona. Una mezcla de 5-nitro-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2,3-diona (548,0 mg, 2,00 mmol) y 10% Pd/C (106,0 mg, 0,10 mmol) en metanol (25,0 mL) se agitó en un matraz Parr a 50 psi de atmósfera de hidrógeno a rt durante 1 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (450,0 mg, 92%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>247,1.

[0672] [00383] Paso 3: Síntesis de 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona. Una mezcla de 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2,3-diona (450,0 mg, 1,84 mmol) e hidrato de hidrazina (65%, 10,0 mL, 133,0 mmol) se calentó a 115 ºC durante 1 h y después se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El material se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8), utilizando un gradiente de 10-70% de acetonitrilo y agua (tampón formiato de amonio pH4) para obtener el compuesto del título (150,0 mg, 35%) como sólido.<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,47 (q, J = 9,5 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>231,1.

[0673] Ejemplo i-22. Síntesis del intermedio 22: 4-amino-5-metilcicloheptano-1-carboxilato de bencilo

[0676]

[0679] [00384] Paso 1: Síntesis de 1-bencil 4-etil 5-oxoazepane-1,4-dicarboxilato A una solución agitada de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (2,5 g, 10,72 mmol) y 2-diazoacetato de etilo (9,78 g, 12,86 mmol) en THF (50 mL) se añadió BF<3>OE<t2>(1,358 mL, 10,72 mmol) a -25 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato sódico (100 ml) y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y concentraron para obtener el material bruto. El producto se purificó mediante cromatografía en columna Combi-flash con elución al 15% de EA en PE. Las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron para dar 1-bencil 4-etil 5-oxoazepane-1,4-dicarboxilato (3,5 g, 3,40 mmol, 31,7% de rendimiento) como líquido incoloro. (ESI) [M+H]<+>320,0, RT=2,15.

[0681] [00385] Paso 2: Síntesis de 1-bencil 4-etil 4-metil-5-oxoazepane-1,4-dicarboxilato A una solución agitada de 1-bencil 4-etil 5-oxoazepane-1,4-dicarboxilato (3,5 g, 10,96 mmol) en DMF (8 mL). se añadió Cs2CO3 (7,14 g, 21,92 mmol) y Mel (1,371 mL, 21,92 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 25 ºC durante 6h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna combi-flash. El producto eluyó al 25-30% de EA en PE y las fracciones que contenían producto se combinaron y concentraron dando 1-bencil-4-etil-4-metil-5-oxoazepane-1,4-dicarboxilato (2,5 g, 76%) como líquido incoloro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,35 (brm, 5H), 5,07 (brm, 2H), 4,15 (brm, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,40 (brm, 1H), 2,81 (brm, 2H), 2,15 (brm, 1H), 1,59 (brm, 1H), 1,19 - 1,24 (brm, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>334,1

[0683] [00386] Paso 3: Síntesis del 4-metil-5-oxoazepano-1-carboxilato de bencilo: A una solución agitada de 1-bencil-4-etil-4-metil-5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato (2,5 g, 5,70 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (20 ml) se añadió KOH (0,959 g, 17,10 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con un gradiente de 2-98% MeCN en formiato de amonio de 5 mm pH 3,3. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron dando 4-metil-5-oxoazepane-1-carboxilato de bencilo (1,50 g, 80%) como aceite amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,31 - 7,39 (m, 5H), 5,07 (s, 2H), 3,82 - 3,98 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,01 (m, 1H).2,59 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 0,95 (d, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>262,2

[0685] [00387] Paso 4: Síntesis de 4-amino-5-metilazepan-1-carboxilato de bencilo A una solución agitada de 4-metil-5-oxoazepane-1-carboxilato de bencilo (1,0 g, 3,02 mmol) en 2-propanol (20 mL) se añadió acetato de amonio (4,66 g, 60,5 mmol) y NaCNBH<4>(1,140 g, 18,14 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 3 h y se monitorizó por TLC y LCMS. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (80 ml) y se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las fracciones orgánicas se concentraron para dar 4-amino-5-metilazepano-1-carboxilato de bencilo (700 mg, 65%) como sólido amarillo. MS (ESI) [M+H]<+>263,2, RT= 0,78

[0686] Ejemplo i-23. Síntesis del intermedio 23: 4-amino-3-metilazepan-1-carboxilato de bencilo

[0687]

[0690] [00388] Paso 1: Síntesis del 1-bencil-3-etil-4-oxoazepano-1,3-dicarboxilato: A una solución agitada de 3-oxopiperidina-1-carboxilato de bencilo (5,0 g, 21,43 mmol) y 2-diazoacetato de etilo (21,20 g, 27,9 mmol) en THF (50 mL), se añadieron BF<3>OE<t2>(2,72 mL, 21,43 mmol) a-78 ºC. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 25 ºC durante 4h. Después, la mezcla de reacción se basificó con solución de bicarbonato sódico (100 ml) y los orgánicos se extrajeron con EtOAc (3 x 100 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron y concentraron para obtener el material bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna Combi-flash con elución del producto al 20-30% de EA en PE. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron, lo que dio como resultado 1-bencil-3-etil-4-oxoazepano-1,3-dicarboxilato (4,5 g, 10,00 mmol, rendimiento del 46,7 %) en forma de líquido incoloro. (ESI) [M+H]<+>320.1, RT=2,11

[0692] [00389] Paso 2: Síntesis de 1-bencil 3-etil 3-metil-4-oxoazepane-1,3-dicarboxilato A una solución agitada de 1-bencil 3-etil 4-oxoazepane-1,3-dicarboxilato (4,0 g, 10,02 mmol) en DMF (1 mL). se añadió Cs<2>CO<3>(6,53 g, 20,04 mmol) y Mel (1,253 mL, 20,04 mmol) a 0 ºC. y la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a 25 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se evaporó para obtener el material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna combi-flash. El producto se eluyó en una solución al 20 % de EtOAc en PE; se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron para obtener 1-bencil-3-etil-3-metil-4-oxoazepano-1,3-dicarboxilato (2,2 g, 5,61 mmol, rendimiento del 56,0 %) en forma de líquido incoloro.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,32 - 7,40 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,34 - 4,04 (m, 6H), 2,71 (m, 2H), 1,64 - 1,78 (m, 3H).1,10 - 1,24 (m, 5H). MS (ESI) [M+H]<+>334,2

[0694] [00390] Paso 3: Síntesis del 3-metil-4-oxoazepano-1-carboxilato de bencilo: A una solución agitada de 1-bencil-3-etil-3-metil-4-oxoazepano-1,3-dicarboxilato (1,0 g, 2,55 mmol) en MeOH (7,5 ml) y H₂O (7,5 ml) se añadió KOH (0,429 g, 7,65 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se controló mediante TLC y LCMS. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con un gradiente de 2-98% MeCN en formiato de amonio de 5 mm pH 3,3. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y concentraron dando 3-metil-4-oxoazepane-1-carboxilato de bencilo (550 mg, 76%) como un aceite amarillo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7,29 - 7,37 (m, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,33 -4,04 (m, 6H), 2,51 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,64 (m, 1H).1,09 - 1,23 (m, 6H). MS (ESI) [M+H]<+>262,1

[0696] [00391] Paso 4: Síntesis de 4-amino-3-metilazepan-1-carboxilato de bencilo A una solución agitada de 3-metil-4-oxoazepane-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 0,352 mmol) en 2-Propanol (4 mL), se añadió acetato de amonio (543 mg, 7,04 mmol) y NaCNBH<4>(133 mg, 2,112 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAC. Las fracciones orgánicas se concentraron para dar 4-amino-3-metilazepano-1-carboxilato de bencilo (100 mg, 40%) como sólido amarillo. MS (ESI) [M+H]<+>263.2, RT=1,35.

[0697] Ejemplo S1. Síntesis de 3-(6-((5-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (1)

[0700]

[0703] [00392] Paso 1: Síntesis de 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona. A una solución de 5-amino-1-metilindolin-2-ona (2,0 g, 12,3 mmol) en tetrahidrofurano (32 mL) se añadió DIPEA (2,37 ml, 13,6 mmol) a -40 ºC. Se añadió lentamente a la mezcla anterior una solución de 5-cloro-2,4-difluoropirimidina (1,86 g, 12,3 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 mL) y se dejó calentar lentamente hasta rt. La mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetonitrilo (-50 mL). El sólido se secó al vacío para obtener el compuesto del título en forma de sólido de color canela. MS (ESI) [M+H]<+>293,1.

[0705] [00393] Paso 2: Síntesis de 8-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-5-azaspiro[3.5]nonano-5-carboxilato de terc-butilo. A una solución de clorhidrato de 3-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,68 mmol), 8-oxo-5-azaspiro[3.5]nonano-5-carboxilato de terc-butilo (201 mg, 0,81 mmol) y AcOH (1 mL) en DMSO (5 mL), se añadió decaborano (38 mg, 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a rt y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) utilizando un gradiente de 0-80% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (325 mg, 76%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>482,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,82 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52- 6,40 (m, 1H), 6,48 (br s, 1H), 5,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73-3,68 (m, 2H), 2,75-2,68 (m, 1H).82 (s, 3H), 3,73 - 3,68 (m, 2H), 2,75 - 2,68 (m, 1H), 2,62 - 2,59 (m, 2H), 2,30 - 2,13 (m, 4H), 1,98 - 1,86 (m, 4H), 1,72 - 1,60 (m, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,06 - 0,98 (m, 1H).

[0707] [00394] Paso 3: Síntesis de 3-[6-(5-Azaspiro [3,5]nonan-8-ilamino)-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona ácido 2,2,2-trifluoroacético. A una solución de 8-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-5-azaspiro[3,5]nonano-5-carboxilato de terc-butilo (325 mg, 0,67 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0,31 mL, 4,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 18 h a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto del título como sólido, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>382,3.

[0708] <1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,82 (s, 1H), 8,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,75 - 8,71 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 6,51 (br s, 1H), 4,19 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 - 3.57 (m, 1H), 3,30 -3,27 (m, 1H), 3,02 - 2,96 (m, 1H), 2,63 - 2,60 (m, 2H), 2,36 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,30 - 2.23 (m, 4H), 2,17 - 2,12 (m, 2H), 2,01 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,87 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 1H), 1,40- 1,32 (m, 1H).

[0710] [00395] Paso 4: Síntesis de 3-[6-[[5-[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de ácido 3-[6-(5-azaspiro[3.5]nonan-8-ilamino)-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona 2,2,2-trifluoroacético (20 mg, 40 µmol) en NMP (0.7 mL) se añadió 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-y1)amino)-1-metilindolin-2-ona5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (11 mg, 40 µmol) bajo N2 (1 atm). La mezcla de reacción se calentó a 160 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla de reacción bruta se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) utilizando un gradiente de 0-100% de MeCN y agua (con 0,1% de ácido fórmico) para obtener el compuesto del título (13 mg, 44%) como sólido. LCMS: C<34>H<36>ClN<9>O<3>requiere 653,3, encontrado 654,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,38 - 7,36 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,92(d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,48 - 6,45 (m, 2H), 5,65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,17(dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 3,83 -3,80 (m, 1H), 3,81 (s, 3H) 3,51 -3,50 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2,88 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,62 - 2,59 (m, 2H), 2,38 -2,34 (m, 2H), 2,26 - 2,24 (m, 1H), 2,19 - 2,12 (m, 2H), 1,96 -1,88 (m, 3H), 1,67 - 1,56 (m, 3H), 1,07 - 0,99 (m, 1H).

[0711] Ejemplo S2. Síntesis de 3-(6-(8-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (2)

[0714]

[0717] [00396] Paso 1: Síntesis de 2-[2-bis-[3,5-bis-(Trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoxi-fenil]-Nl,Nl ,N3,N3-tetrametilbenceno-1,3-diamina [2-[2-(metilamino )fenil]fenil]-metilsulfoniloxi-paladio. Una mezcla de (2'-metilamino-1, 1 '-bifenil-2-il)metanosulfonatopaladio(II) dímero (406 mg, 0.53 mmol) y 2-[2-bis-[3, 5-bis-(trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoxifenil]-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benceno-l,3-diamina (800 mg, 1,06 mmol) se evacuó y se rellenó con argón. Se añadió DCM (5 mL) mediante jeringa y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con Et<2>O (5 mL) y se filtró. El filtrado se concentró, se añadió pentano (5 mL) al residuo y la mezcla se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,08 g, 90%) como sólido amarillo.<1>H RMN (500 MHz, MeOD-d<4>) δ 8,38 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,34- 7,28 (m, 3H), 7,25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 -7,13 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,33 - 6.29 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,78 (s, 6H), 2,69 (s, 3H), 2,61 - 2,54 (m, 1H), 2,15 (dd, J = 5,9, 2,9 Hz, 3H), 2,09 (s, 6H).19F RMN (471 MHz, MeOD-d4) 8-64,20, -64,42.31P RMN (203 MHz, MeOD-d<4>) 833,80.

[0719] [00397] Paso 2: Síntesis de N-[5-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il]carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (600 mg, 1,20 mmol), N-(5-azaspiro[3,5]nonan-8-il)carbamato de terc-butilo (375 mg, 1,56 mmol), NaOtBu (288 mg, 3.0 mmol), 2-[2-bis-[3,5-bis-(Trifluorometil)fenil]fosfanil-3,6-dimetoxi-fenil]-N1,N1,N3,N3-tetrametil-benceno-l,3-diamina [2-[2-(metilamino)fenil]fenil ]-metilsulfoniloxi-paladio (137 mg, 0.12 mmol) en ciclopentilo metil éter (12 mL) se calentó a 85 ºC durante 4 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (3 x 15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-60% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (600 mg, 76%) como sólido.

[0720] MS (ESI) [M+H]<+>660,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,32 (m, 5H), 7,32 - 7,25 (m, 3H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,69- 3,57 (m, 1H), 3,51- 3,43 (m, 1H), 3,12-3,00(m, 1H), 2,17-2,04 (m,4H), 1,98-1.89(m, 1H), 1.80-1.68(m,2H), 1,59-1,48(m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,27 - 1,16 (m, 1H).

[0722] [00398] Paso 3: Síntesis de N-[5-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo. A una solución helada de N-[ 5-[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3.5]nonan-8-il]carbamato de terc-butilo (1,05 g, 1,59 mmol) y NaH (159 mg, 3,98 mmol) en DMF (6 mL) se añadió yodometano (198 µL, 3,18 mmol).59 mmol) y NaH (159 mg, 3,98 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral) en DMF (6 mL) se añadió yodometano (198 µL, 3,18 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 2 h. Se preparó otro lote siguiendo el mismo procedimiento. Se añadió agua (50 mL) y la mezcla combinada se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Las fracciones orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) utilizando un gradiente de 20-100% MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (700 mg, 65% de rendimiento combinado) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>674,4.

[0724] [00399] Paso 4: Síntesis de N-[5-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il]-N-metilcarbamato de terc-butilo. Una mezcla de N-[5-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il ]-N-metil-carbamato de terc-butilo (700 mg, 1,04 mmol) y catalizador de Pearlman (365 mg, 0,26 mmol) en EtOH (15 mL) y THF (15 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 50 ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celita, se lavó con MeOH (3 x 15 mL) y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (425 mg, 83%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>496,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 810,86 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,77 - 6,73 (m, 1H), 4,30 - 4,22 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,16 - 3.05 (m, 1H), 2,70 - 2,57 (m, 5H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 4H), 2,06 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,81 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,62 - 1,31 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).

[0726] [00400] Paso 5: Síntesis de clorhidrato de 3-[1-metil-6-[8-(metilamino)-5-azaspiro[3,5]nonan-5-il]indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de N-[5-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-5-azaspiro[3,5]nonan-8-il]-N-metil-carbamato de terc-butilo (425 mg, 0,86 mmol) en DCM (4 mL) se añadió HC14N en 1,4-dioxano (4 mL, 16 mmol), y la mezcla se agitó durante 4 h a rt. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con Et2O (2 x 5 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (340 mg, 92%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>396,3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,49 (s, 1H), 9,08 (br s, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,8, 1,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (dt, J = 13,6, 3,2 Hz, 1H), 3,43 - 3,32 (m, 1H), 3,25 - 3,16 (m, 1H), 2,68 - 2,63 (m, 2H), 2,56 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 1H), 2,39 - 2,29 (m, 1H), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 2,20 - 2,13 (m, 2H), 2,13 - 2,04 (m, 2H), 1,96 - 1,89 (m, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,64 - 1,53 (m, 2H).

[0728] [00401] Paso 6: Síntesis de 3-[6-[8- [[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una mezcla de clorhidrato de 3-[1-metil-6-[8-(metilamino)-5-azaspiro[3.5]nonan-5-il]indazol-3-il]piperidina-2,6-diona (46,5 mg, 0,11 mmol) y DIPEA (110 μL, 0,61 mmol) en DMSO (1 mL) a temperatura ambiente se añadió 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (30 mg, 0,10 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, Cl8), utilizando un gradiente de 48-58% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (14,9 mg, 22%) como sólido. LCMS: C34H36ClN9Q3 requiere 667,3, encontrado 668,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,49 (br s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 4,89 - 4,80 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 8.6, 5,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,57 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,74 - 2,60 (m, 2H), 2.40 - 2,30 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 2H), 2,13 - 2,05 (m, 2H), 2,01 - 1,88 (m, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,41 (m, 2H). Nota: un CH oscurecido por la señal de agua.

[0729] Ejemplo S3. Síntesis de 3-(6-(((trans)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)ciclohexil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (3)

[0732]

[0733] [00402] El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S2 utilizando N-(4-aminociclohexil)carbamato de trans-terc-butilo como material de partida. Se aisló el compuesto del título como sólido blanquecino (36,7 mg, 0,05 mmol, 20,6% de rendimiento). LCMS: C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641, encontrado 642 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,83 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s,3H), 3,59 (s, 2H), 3,36 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 2,28 (s, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 3H), 1,76 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,25 (s, 2H).

[0734] Ejemplo S4. Síntesis de 3-(6-((2R,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (4)

[0737]

[0740] [00403] Paso 1: Síntesis de N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-Dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]carbamato. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 2 utilizando N-[(2R,4R)-2-metil-4-piperidil]carbamato de terc-butilo como reactivo en tolueno a 110 ºC durante 18 h. El compuesto del título se aisló por cromatografía de fase inversa (Cl8) usando un gradiente de 30-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua (700 mg, 86%) como sólido. LCMS: C<38>H<43>N<5>O<4>requiere 633,3, encontrado 635,9 [M+H]<+>.

[0742] [00404] Paso 2: Síntesis de N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-Dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]-N-metilcarbamato de terc-butilo. A una solución de terc-butilo N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il ]-2-metil-4-piperidil]carbamato (800 mg, 1,26 mmol) en DMF (13 mL) enfriada a 0 ºC se añadió NaH (151 mg, 3,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadió yodometano (0,24 mL, 3,79 mmol), la mezcla de reacción se calentó a rt y se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó añadiendo agua (5 mL) gota a gota. Se añadieron agua (50 mL) y EtOAc (100 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (5 x 20 mL), salmuera (50 mL), se secó (MgSO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (C18) utilizando un gradiente de 30-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (700 mg, 86%) como sólido. LCMS: C<39>H<45>N<5>O<4>requiere 647,4, encontrado 648,4 [M+H]<+>.

[0744] [00405] Paso 3: Síntesis de 3-(6-((2R,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-metilpiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se realizó mediante los procedimientos generales 4, 5 y 6 con N-[(2R,4R)-1-[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-metil-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butilo como material de partida. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) utilizando un gradiente de 10-70% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (19 mg, 25%) como sólido. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,3[M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 4,59 (br s, 1H), 4,33 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,28 -3,21 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2,68 - 2,59 (m, 2H), 2,38 - 2,31 (m, 1H), 2,22 - 2,13 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,76 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,70 - 1,58 (m, 2H), 0,93 (d, J = 5,7 Hz, 3H).

[0745] Ejemplo S5. Síntesis de 3-(6-(4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metil-6-oxopiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (5)

[0748]

[0749] [00406] Paso 1: Síntesis de 6-metilpiperazin-2-ona. A una solución agitada de 6-metilpiperazin-2-ona (1,0 g, 8,76 mmol) y trietilamina (1,83 mL, 13,14 mmol) en CH2Cb (20 mL) se añadió Boc-anhídrido (2,24 mL, 9,64 mmol) bajo nitrógeno a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con HC10,5 N (2,0 mL), agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,81 g, 8,43 mmol, 96% de rendimiento) como sólido blanquecino. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

[0750] [00407] Paso 2: Síntesis de 4-(3-(2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución agitada de 6-metilpiperazin-2-ona (750 mg, 3,49 mmol) y 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (1,50 g, 3,00 mmol) en DMF (10 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después se añadieron yoduro de cobre(I) (571 mg, 3,00 mmol), K<2>CO<3>(621 mg, 4,50 mmol) y N1,N2-dimetiletil-l,2-diamina (264 mg, 3,00 mmol) y se desgasificó durante 10 min. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 80-100% para obtener el compuesto del título (650 mg, 0,779 mmol, 26% de rendimiento) como sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 634,8[M+H]<+>.

[0751] [00408] Paso 3: Síntesis de 3-(6-(4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metil-6-oxopiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo utilizando los Procedimientos Generales 4., 5, y 6 comenzando con 4-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metil-5-oxopiperazina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<31>H<30>ClN<9>O<4>requiere 627,2, encontrado 628,2[M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,92 (s,1H), 8,83 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55-7,53 (m, 2H), 7,01 - 6,96 (m, 2H), 4,58 - 4,50 (m, 1H), 4,39 (dd, J = 5,1 Hz y 10,2 Hz, 1H), 4.24 - 4,16 (m, 2H), 4,25 - 4,07 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,73 - 2,66 (m, 2H), 2,66 - 2,61 (m, 1H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[0752] [00409] Los ejemplos que figuran en la tabla 2 a continuación se han elaborado siguiendo los procedimientos generales descritos en la tabla, partiendo de los materiales de partida e intermedios comerciales respectivos que se indican en este documento.

[0753] Tabla 2.

[0754]

[0755] (continuación)

[0756]

[0757] (continuación)

[0758]

[0759] (continuación)

[0760]

[0761] (continuación)

[0762]

[0763] (continuación)

[0764]

[0765] (continuación)

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[0767] (continuación)

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[0769] (continuación)

[0770]

[0771] (continuación)

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[0773] (continuación)

[0774]

[0775] (continuación)

[0776]

[0777] (continuación)

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[0779] (continuación)

[0780]

[0781] (continuación)

[0782]

[0783] (continuación)

[0784]

[0785] Ejemplo S52. Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-yl)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (52)

[0788]

[0791] [00410] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidina-2,6-diona (40,3 mg, 0,120 mmol), 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (28,8 mg, 0,100 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,03 mL, 0,2000 mmol) y DMSO (0,1969 mL) se añadieron a un vial de 1 dram equipado con una barra agitadora y se calentaron a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (3,0 mg, 0,0049 mmol, 4,9% de rendimiento) como sólido blanquecino. LCMS C<31>H<32>ClN<9>O<3>requiere 613,2, encontrado 614,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,7-10,8 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,4-6.5 (m, 3H), 5,7-5,7 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,03 (s, 5H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9-2,0 (m, 2H), 1,2-1,3 (m, 2H). Ejemplo S53. Síntesis de rel-(R)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (isómero único, estereoquímica no determinada) (53)

[0794]

[0797] [00411] Paso 1: Síntesis de rel-(R)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S52 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 11,0 min. LCMS C31H32ClN9Q3 requiere 614,2, encontrado 614,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) 810,7-10,8 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,8-6,9(m, 1H), 6,4-6,5 (m, 3H), 5,7-5,7 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,03 (s, 5H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9-2,0 (m, 2H), 1,2-1,3 (m, 2H).

[0798] Ejemplo S54. Síntesis de rel-(S)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (isómero único, estereoquímica no determinada) (54)

[0801]

[0804] [00412] Paso 1: Síntesis de rel-(S)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S52 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5 µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 18,9 min. LCMS C<31>H<32>ClN<9O>3 requiere 614,2, encontrado 614,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,7-10,8 (m, 1H), 8,5-8,6 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,2-7,3 (m, 1H), 6,8-6,9 (m, 1H), 6,4-6,5 (m, 3H), 5,7-5,7 (m, 1H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,5-3,6 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,03 (s, 5H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,9-2,0 (m, 2H), 1,2-1,3 (m, 2H).

[0805] Ejemplo S55. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (55)

[0808]

[0811] [00413] Paso 1: Síntesis de 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. A una solución a 0 °C de 6-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1 g, 3,58 mmol) en DMF (20 ml) se añadió hidruro de sodio (0,150 g, 3,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota hidruro de sodio (0,150 g, 3,76 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,75 g, 2,56 mmol, 71% de rendimiento) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 293,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,59 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 4,06 (d, J=0,98 Hz, 3 H).

[0813] [00414] Paso 2: Síntesis de 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. La solución de 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1,704 mmol), ácido (2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-il)borónico (628 mg, 1.874 mmol) y carbonato sódico (379 mg, 3,58 mmol) en 1,4-dioxano (6 mL) y agua (2 mL) se agitó con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (197 mg, 0,170 mmol) a 100 ºC durante 15 h. Tras este enlace, la mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-50% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título (520 mg, 1,14 mmol, 67% de rendimiento) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 456,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,25 (d, J=8,44 Hz, 1 H).25 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,45 - 7,51 (m, 2 H), 7,28 - 7,44 (m, 8 H), 7,11 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 4,04 (s, 3 H).

[0815] [00415] Paso 3: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 3-(2,6-bis(benzoxi)piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1,094 mmol), RuPhos Pd G3 (92 mg, 0,109 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (237 mg, 1,094 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió carbonato de cesio (713 mg, 2,189 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 1 min y después se agitó a 100 ºC durante 15 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida permitió obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC semipreparativa con fase de reverberación (10-100% acetonitrilo 0,1% TFA en agua 0,1% TFA, durante 30 min). Las fracciones que contenían el producto limpio se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto del título (120 mg, 0,188 mmol, 17% de rendimiento) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 636,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,95 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,65 (d, J=8,93 Hz, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 7,28 - 7,43 (m, 8 H), 6,97 (d, J=7,09 Hz, 1 H), 6,56 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 6,24 (d, J=8,93 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,39 - 5,44 (m, 2 H), 5,18 (d, J=4,65 Hz, 1 H), 3,71 - 3,98 (m, 6 H), 3,40 (tt, J=9,00, 4,63 Hz, 1 H), 2,94 (br d, J=1,47 Hz, 1 H), 2,69 - 2,85 (m, 1 H), 1,99 - 2,15 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,24 - 1,34 (m, 1 H).

[0817] [00416] Paso 4: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona. Se agitó la solución de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,120 g, 0,188 mmol) en etanol (10 ml) se agitó con paladio sobre carbón al 10 % p/p (0,020 g, 0,019 mmol) en presencia de hidrógeno (1 atm) a 50 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, el filtrado se concentró y el residuo se agitó con 1 mL de TFA en DCM (1 mL) durante 30 min a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado (67 mg, 0,187 mmol, 99% de rendimiento) como sal TFA que se utilizó sin purificación adicional.

[0819] [00417] Paso 5: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-hidroxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona. Una solución de 3-(6-(((3R,4R)-3-hidroxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (68 mg, 0190 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (55,5 mg, 0,190 mmol) en DMSO (3 mL) se añadió DIPEA (0,10 mL, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% ácido fórmico en agua 0,1% ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían el producto limpio se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto del título (3,7 mg, 5,86 µmol, rendimiento del 3,09%) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 630,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,83 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,65 (d, J=8,68 Hz, 1 H), 7,54 (s, J=8,68 Hz, 1 H).83 (s, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,65 (d, J=8,68 Hz, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,50 (dd, J=8,44, 2,20 Hz, 1 H), 6,99 (br d, J=7,21 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 6,37 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 5,16 (dd, J=5,07, 1,77 Hz, 1 H), 4,39 - 4,53 (m, 1 H), 4,24 - 4,38 (m, 1 H), 4,14 (dd, J=9,35, 5,07 Hz, 1 H), 3,89 - 4,02 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,54 (s, 2 H), 3,44 (tt, J=9,25, 4.88 Hz, 1 H), 3,29 (s, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 3,05 (br t, J=11,19 Hz, 1 H), 2,88 (dd, J=12,78, 9,60 Hz, 1 H), 2,55 - 2,64 (m, 2 H), 2,21 - 2,31 (m, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 2 H), 1,26 - 1,42 (m, 1 H).

[0821] [00418] Ejemplo S56. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((3,3-difluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (56)

[0824]

[0827] [00419] Paso 1: Síntesis de 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona. A una suspensión a -78 ºC de 5-nitroindolina-2,3-diona (2,2 g, 11,5 mmol) en diclorometano (50 mL) se añadió trifluoruro de dietilaminosulfuro (4,06 g, 25,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-75% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona (1,52 g, 7,10 mmol, 62,0% de rendimiento) como sólido amarillo.0% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 215,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 11,89 (br s, 1 H), 8,56 - 8,60 (m, 1 H), 8,43 (d, J=8,78 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,68 Hz, 1H).

[0828] [00420] Paso 2: Síntesis de 3,3-difluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona. A una solución de 3,3-difluoro-5-nitroindolin-2-ona (0,53 g, 2,475 mmol) en DMF (1 mL) se añadió DBU (0,485 mL, 3,22 mmol) seguido de yodometano (0,185 mL, 2,97 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 50 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio anhidro), se filtró sobre celita y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-80% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título (0,339 g, 1,485 mmol, 60% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 229,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,61 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 8,54 (d, J=8,91 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 3,25 (s, 3 H).

[0830] [00421] Paso 3: Síntesis de 5-amino-3,3-difluoro-1-metilindolin-2-ona. Una suspensión de 3,3-difluoro-1-metil-5-nitroindolin-2-ona (360 mg, 1,578 mmol) en etanol (15 mL) se agitó bajo hidrógeno (45 psi) a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celita. La concentración del filtrado a presión reducida proporcionó el compuesto del título (300 mg, 1,514 mmol, 96% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 199,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 6,90 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 6,87 (d, J=1,96 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=7,91 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,09 (s, 3H).

[0831] [00422] Paso 4: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((3,3-difluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-3,3-difluoro-1-metilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona hidrocloruro como materiales de partida. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% ácido fórmico en agua 0,1% ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para obtener el compuesto del título (8 mg, 0,012 mmol, 23,46% de rendimiento) como sólido amarillo; MS (ESI) m/z 664.2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,81 (s, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 8,03 - 8,14 (m, 2 H), 7,77 (d, J=8,56 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,21 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=8.80 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,70 (ddr, J=8,80 Hz, 1 H), 4,47 (sdr, 2 H), 4,17 (dd, J=8,62, 5,07 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H), 3,04 (tdr, J=12,10 Hz, 1 H), 2,65 - 2.76 (m, 1 H), 2,56 - 2,63 (m, 2 H), 2,19 - 2,31 (m, 1 H), 2,11 - 2,19 (m, 1 H), 2,06 (d, J=10,64 Hz, 1 H), 1,46 - 1,66 (m, 1 H), 1,07 - 1,28 (m, 2 H), 0,96 (d, J=6,36 Hz, 3 H).

[0832] Ejemplo S57. Síntesis de 3-[6-[ [(3S,4R)-1-[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-(hidroximetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona (57)

[0835]

[0838] [00423] Paso 1: Síntesis de 4-[(1R)-1-feniletil]amino]-3,6-dihidro-2H-piridina-1,5-dicarboxilato de terc-butilo y O5-etilo. A una solución de 4-oxopiperidina-1,3-dicarboxilato de ol-terc-butilo O3-etilo (22 g, 81 mmol) y (1R)-1-feniletanamina (12,5 mL, 97,2 mmol) en tolueno (400 mL) se añadió PTSA (1,39 g, 8,1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta rt, se lavó con una solución acuosa saturada deNaHCO<3>(2 x 200 mL) y salmuera (2 x 200 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se filtró sobre una almohadilla de sílice, se lavó con DCM (2 x 100 mL) y se concentró para obtener el compuesto del título (30,2 g, 99%) en forma de aceite, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>375.2.<1>H RMN (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36- 7,28 (m, 2H), 7,26- 7,18 (m, 3H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,24-4,14 (m, 2H), 4,07 (br s, 2H), 3,48-3.35 (m, 1H), 3,35 - 3,24 (m, 1H), 2,39 (dd, J = 13,0, 6,2 Hz, 1H), 2,09- 2,00 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H).

[0840] [00424] Paso 2: Síntesis de 03-etil (3S,4R)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1,3-dicarboxilato de terc-butilo y O3-etil (3R,4S)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1,3-dicarboxilato De una solución de 4-[[(IR)-1-feniletil]amino]-3,6-dihidro-2H-piridina-1 ,5-dicarboxilato de terc-butilo 05-etilo (15 g, 40,1 mmol) en MeCN (200 mL) y AcOH (100 mL) enfriado a 0 ºC se añadió triacetoxiborohidruro sódico en porciones (34 g, 160 mmol) durante 2 h, y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. A continuación, la mezcla se enfrió a -10 ºC y se trató lentamente con una solución acuosa IM de NaOH (100 mL), una solución acuosa 4M de NaOH (100 mL), una solución acuosa 6M de NaOH (100 mL), seguida de una solución acuosa al 50% de NaOH (50 mL). La mezcla se calentó hasta rt y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 80 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAc en hexanos para obtener una mezcla 4:1 de los compuestos del título (14,8 g, 98%) en forma de aceite. Una porción (7 g) de la mezcla 4:1 de compuestos del título se separó por SFC para obtener O3-etil (3S,4R)-4-[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1,3-dicarboxilato de terc-butilo (3.7 g) como aceite y compuesto del título (3R,4S)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-l,3-dicarboxilato de terc-butilo O3-etilo (1,1 g) como aceite.

[0842] [00425] Paso 3: Síntesis de (3S,4R)-3-(hidroximetil)-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (3S,4R)-4-[[(IR)-1-feniletil]amino]piperidina-l,3-dicarboxilato de terc-butilo O3-etilo (500 mg, 1,33 mmol) en THF (3 mL) se añadió LiBH4 (1,33 mL, 2,66 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, enfriándose después a rt. Se añadió agua helada (10 mL) y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (404 mg, 91%) en forma de aceite, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>335,3.

[0844] [00426] Paso 4: Síntesis de (3S,4R)-3-[[terc-butilo (dimetil)silil]oximetíl]-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (3S,4R)- 3-(hidroximetil)-4-[[(IR)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (404 mg, 1,21 mmol) en DCM (5 mL) se añadieron secuencialmente clorodimetilsilano de terc-butilo (218 mg, 1,45 mmol) e imidazol (123 mg, 1,81 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 3 h. Se añadieron agua (15 mL) y Et<2>O (20 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se lavó con Et2O (3 x 10 mL) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para obtener el compuesto del título (540 mg, 99%) en forma de aceite, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. Nota: El análisis SFC confirmó la presencia de un solo diastereómero. MS (ESI) [M+H]<+>449,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,35 - 7,26 (m, 4H), 7,23 - 7,16 (m, 1H), 3,86 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,54 (m, 1H), 3.48 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 2,89- 2,68 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1H), 2,59- 2,52 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,34 - 1,27 (m, 1H), 1,26 - 1,18 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,07 (d, J = 3,1 Hz, 6H).

[0846] [00427] Paso 5: Síntesis de (3S,4R)-4-amino-3-[[terc-butilo(dimetil)silil]oximetil]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se calentó a 65 ºC durante 2 h una mezcla de (3S,4R)-3-[[terc-butilo( dimetil)silil]oximetíl]-4-[[(IR)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 1,18 mmol), formiato de amonio (596 mg, 9,45 mmol) y Pd/C (126 mg, 0,12 mmol) en EtOH (15 mL). La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (3 x 15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (320 mg, 79%) como sólido, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>345,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 3,61 (dd, J = 10,2, 4,9 Hz, 1H), 3,49- 3,41 (m, 2H), 3,39 - 3,24 (m, 3H), 3,23 - 3,08 (m, 1H), 3,06 -2.98 (m, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,89- 0,84 (m, 9H), 0,06 - 0.01 (m, 6H).

[0848] [00428] Paso 6: Síntesis de (3S, 4R)-3-[[terc-butilo(dimetil) silil] oximetil]-4-[[3-(2, 6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il] amino] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenzoiloxi-3-piridil)-1-metilindazol (471 mg, 0,94 mmol), (3S,4R)-4-amino-3-[[terc-butilo(dimetil)silil] oximetil ]piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (270 mg, 0.78 mmol), Cs<2>CO<3>(638 mg, 1,96 mmol) y RuPhos Pd G3 (98,3 mg, 0,12 mmol) en 1,4-dioxano (7 mL) se calentó a 90 ºC durante 16 h y después se enfrió a rt. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAC en hexanos para obtener el compuesto del título (458 mg, 67%) como sólido. Nota: se repitió la reacción y se combinó el residuo bruto antes de la purificación. MS (ESI) [M+H]<+>764,4.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,26 (m, 9H), 6.55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,67 - 3,61 (m, 1H), 3,60 - 3,41 (m, 4H), 3,39 - 3.32 (m, 1H), 2,10- 2,00 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 2H), 1,41 (s, 9H), 0,82 (s, 9H), -0,05 (d, J = 15,0 Hz, 6H).

[0850] [00429] Paso 7: Síntesis de (3S,4R)-3-[[terc-butilo(dimetil)silil]oximetíl]-4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de (3S,4R)-3-[[terc-butilo(dimetil )silil]oximetil1]-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (458 mg, 0,60 mmol) y catalizador de Pearlman (210 mg, 0,15 mmol) en EtOH (10 mL) y THF (10 mL) se sometió a hidrogenación (1 atm, 0,15 mmol).60 mmol) y catalizador de Pearlman (210 mg, 0,15 mmol) en EtOH (10 mL) y THF (10 mL) se sometió a hidrogenación (1 atm) a 50 ºC durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (3 x 15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (350 mg, cuant.) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>586,4.

[0852] [00430] Paso 8: Síntesis de 3-[6-[[(3S,4R)-3-(Hidroximetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona dihidrocloruro. A una solución de (3S,4R)-3-[[terc-butilo(dimetil)silil]oximetil ]-4-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metilindazol-6-il ]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,60 mmol) en DCM (2,5 mL) se añadió HC14N en 1,4-dioxano (1,5 mL, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h en DCM (2,5 mL).60 mmol) en DCM (2,5 mL) se añadió HC14N en 1,4-dioxano (1,5 mL, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a rt. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con Et2O (3 x 5 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (250 mg, 77%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>372,2.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,82 (s, 1H), 8,89- 8,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 3,99-3,92 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3,51- 3,41 (m, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 2H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H), 1,87 - 1,78 (m, 1H).

[0854] [00431] Paso 9: Síntesis de 3-[6-[ [(3S,4R)-1-[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-(hidroximetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una mezcla de 5-[(5-cloro-2-fluoro-pirimidin-4-il) amino]-1-metil-indolin-2-ona (35 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,10 mL, 0.60 mmol) en DMF (2 mL) a rt se añadió 3-[6-[[(3S,4R)-3-(hidroximetil)-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona dihidrocloruro (77,8 mg, 0,14 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, C18) utilizando un gradiente de 31-41% MeCN y formiato de amonio 10 mM en agua para obtener el compuesto del título (22,1 mg, 28%) como sólido. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<4>requiere 643,2, encontrado 644,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,75 - 7,57 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,18 (dd, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 3,96 - 3,85 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3,80- 3,75 (m, 1H), 3,75 - 3,63 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 2,66-2,55 (m, 2H),

[0855] 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 1H), 1,79 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,56 (m, 1H).

[0856] Ejemplo S58. Síntesis de 3-(6-(((3R,4S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (58)

[0857]

[0860] [00432] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(hidroximetil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S57, comenzando con el otro diastereómero aislado del Ejemplo S57, Paso 2. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, Cl8) usando un gradiente de 44-54% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (5,5 mg, 14%) como sólido. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<4>requiere 643,2, encontrado 644,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,61 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1H).18 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80- 3,74 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2,63 -2,57 (m, 2H), 2,30 -2,19 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 2,01 (m, 1H), 1,78 - 1,69 (m, 1H), 1,67 - 1,52 (m, 1H).

[0861] Ejemplo S59. Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo [4,3-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (59)

[0864]

[0867] [00433] Paso 1: Síntesis de 6-bromo-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina. A una solución de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina (3,75 g, 18,9 mmol) en MeCN (90 mL) se añadió NIS (5,11 g, 22,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-15% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (6,05 g, 98%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>324,0.

[0869] [00434] Paso 2: Síntesis de 6-bromo-3-yodo-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridina. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Procedimiento General 3 utilizando 6-bromo-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-b]piridina como material de partida.

[0871] [00435] Paso 3: Síntesis de 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridina. Una mezcla de 6-bromo-3-yodo-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridina (900 mg, 2,66 mmol), ácido (2,6-dibenciloxi-3-piridil)borónico (5,36 g, 7,99 mmol, intermedio proporcionado por Celgene), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(374 mg, 0.53 mmol) y una solución acuosa 2M de Na<2>CO<3>(2,66 mL, 5,33 mmol) en 1,4-dioxano (18 mL) se calentó a 80 ºC durante 16 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (835 mg, 62%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>502,2.

[0873] [00436] Paso 4: Síntesis de N-[1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metilcarbamato de terc-butilo. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 2 utilizando 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridina y N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc-butilo como materiales de partida en tolueno.

[0875] [00437] Paso 5: Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo [4,3-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los procedimientos generales 4, 5 y 6 utilizando N-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-b]piridin-6-il ]-4-piperidil ]-N-metil-carbamato de terc-butilo como material de partida. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, C18) utilizando un gradiente de 44-54% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (5,4 mg, 12%) como sólido. LCMS C31H33ClN10O3 requiere 628,2, encontrado 629,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,89 - 10,82 (m, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 5H), 3,55 (s, 2H), 3,28 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2.87 - 2,72 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,22 - 2,10 (m, 1H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,76 - 1,66 (m, 2H).

[0876] Ejemplo S60. Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-pirazolo [4,3-c]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (60)

[0879]

[0882] [00438] Paso 1: 6-Bromo-3-iodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A una solución de 6-bromo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (3,5 g, 17,7 mmol) en MeCN (177 mL) se añadió NIS (7,95 g, 35,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. Se añadió agua (50 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (50 mL), DCM (50 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (6,21 g, cuant.) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>325,8.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H).

[0883] [00439] Paso 2: 6-bromo-3-yodo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridina. A una mezcla de 6-bromo-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (100 mg, 0,31 mmol) en DMF (2 mL) a 0 ºC se añadió NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 31 mg, 0,77 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 15 min. Se añadió una solución de yodometano (50 µL, 0,77 mmol) en DMF (1 mL) y la reacción se calentó a rt y se agitó durante 2 h. Se añadieron agua (20 mL) y DCM (20 mL), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 10-35% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (46 mg, 44%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,58 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H).

[0885] [00440] Paso 3: 6-Bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridina. Se calentó una mezcla de 6-bromo-3-yodo-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridina (100 mg, 0,30 mmol), ácido (2,6-dibenciloxi-3-piridil)borónico (595 mg, 0,89 mmol), Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>(41,5 mg, 60 µmol) y una solución acuosa 2M de Na<2>CO<3>(300 µL, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 mL).5 mg, 60 µmol) y una solución acuosa 2M de Na<2>CO<3>(300 µL, 0,59 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 mL) se calentó a 80 ºC durante 16 h y después se enfrió a rt. Se añadieron agua (40 mL) y EtOAc (40 mL) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 mL), se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-15% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (99,0 mg, 67%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,09-7,96 (m, 2H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 3H), 7,33 - 7,24 (m, 3H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 4,06 (s, 3H).

[0887] [00441] Paso 4: N-[1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridina (1,44 g, 2,87 mmol), N-metil-N-(4-piperidil)carbamato de terc-butilo (677 mg, 3.16 mmol), RuPhos-Pd-G3 (480 mg, 0,57 mmol) y NaOtBu (552 mg, 5,74 mmol) en 1,4-dioxano (58 mL) se calentó a 90 ºC durante 16 h y después se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-40% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1,08 g, 59%) como sólido.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,33 (m, 5H), 7,33 - 7,23 (m, 3H), 6,72 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5,51 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,47 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,72 - 2,66 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,80 - 1,52 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).

[0889] [00442] Step 5: N-[1-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de tercbutilo. Una mezcla de N-[1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de terc-butilo (1.59 g, 1,88 mmol) y Pd(OH)<2>/C (200 mg, 0,38 mmol) en THF (12,5 mL) y EtOH (12,5 mL) se sometió a hidrogenación (1 atm) a rt durante 2 h. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con DMF (60 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (927 mg, cuant.) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>457,4.

[0891] [00443] Paso 6: Clorhidrato de 3-[1-metil-6-[4-(metilamino)-1-piperidil]pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de N-[1-[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-4-piperidil]-N-metil-carbamato de tercbutilo (927 mg, 2,03 mmol) en DCM (40,6 mL) se añadió HC14N en 1,4-dioxano (5,08 mL, 20,3 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a rt durante 16 h. La reacción se diluyó con Et<2>O (20 mL), se filtró y se lavó con Et2O (2 x 10 mL) para obtener el compuesto del título (688 mg, 86%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>357,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,99 (s, 1H), 9,06 (s, 2H), 8,91 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,51 (dd, J = 10,9, 4,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3,36 - 3,17 (m, 1H), 3,07 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 2H), 2,56 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,14 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,75 - 1,57 (m, 2H).

[0893] [00444] Paso 7: 3-[6-[4-[[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-1-piperidil]-1-metilpirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidina-2,6-diona A una solución de clorhidrato de 3-[1-metil-6-[4-(metilamino)-1-piperidil]pirazolo[4,3-c]piridin-3-il]piperidina-2,6-diona (50 mg, 013 mmol) en DMSO (1,6 mL) se añadieron secuencialmente 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-y1)amino)-1-metilindolin-2-ona (34 mg, 0,12 mmol) y DIPEA (0,2 mL, 1,16 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla de reacción bruta se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, Cl8) usando un gradiente de 44-54% de MeCN y 10 mM de formiato amónico en agua para obtener el compuesto del título (18,6 mg, 25%) como sólido. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<3>requiere 628,2, encontrado 629,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8,11 - 7,84 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,53 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 1H), 3,98 - 3,82 (m, 3H), 3,54 (s, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,91 -2,73 (m, 4H), 2,73 -2,54 (m, 3H), 2,41 - 2,29 (m, 1H), 2,23 - 2,13 (m, 1H), 1,82 - 1,59 (m, 4H).

[0894] Ejemplo S61. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-6-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (61)

[0897]

[0900] [00445] Paso 1: Síntesis de 1-metil-6-nitroindolina-2,3-diona. A una solución agitada de 6-nitroindolina-2,3-diona (1,0 g, 5,20 mmol) en DMF (20 mL) se añadió hidruro sódico (0,312 g, 7,81 mmol) a 0 ºC bajo nitrógeno y se agitó durante 10 min. Se añadió yoduro de metilo (0,651 mL, 10,41 mmol) a la mezcla de reacción y se calentó lentamente a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se trató con solución saturada de NH<4>Cl (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter etílico al 40-50% para obtener el compuesto del título (320 mg, 1,531 mmol, 29% de rendimiento) como sólido blanquecino.

[0902] [00446] Paso 2: Síntesis de 1-metil-6-nitroindolin-2-ona. A una solución agitada de 1-metil-6-nitroindolina-2,3-diona (200 mg, 0,957 mmol) en n-butanol (5,0 mL) se añadió hidrato de hidrazina (144 mg, 2,87 mmol) a 25 ºC. La reacción se calentó 80 ºC y se agitó durante 4 h. Después la mezcla de reacción se enfrió a 25 ºC y se añadió trietilamina (0,533 mL, 3,83 mmol) y se agitó a 80 ºC durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 35-45% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (40 mg, 0,171 mmol, 18% de rendimiento) como sólido blanquecino. LCMS encontrado 193,2 [M+H]<+>, Rt 1,686 min

[0904] [00447] Paso 3: Síntesis de 6-amino-1-metilindolin-2-ona. A una solución agitada de 1-metil-6-nitroindolin-2-ona (40 mg, 0,171 mmol) en etanol (2,5 mL) y THF (2,5 mL) se añadió Pd/C al 10% (20 mg) bajo nitrógeno a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol (2 x 20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (35 mg, bruto) que se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional.<1>H RMN (400 MHz, CDCb): δ 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,20-6,18 (m, 2H), 5,11 (brs, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,02 (s, 3H).

[0906] [00448] Paso 4: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-6-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se realizó siguiendo los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 6-amino-1-metilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. El material bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (18 mg, 0,028 mmol, 17% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,84 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,80, 1,60 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,79 (brs, 1H), 4.55-4,47 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,12-3,06 (m, 4H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 3H), 2.28-2,19 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[0907] Ejemplo S62. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (62)

[0910]

[0913] [00449] Paso 1 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina A una solución a 0 ºC de 6-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (2 g, 7,16 mmol) en DMF (20 mL) se añadió hidruro sódico (0,301 g, 7,51 mmol), La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se añadió hidruro sódico (0,301 g, 7,51 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida permitió obtener el compuesto del título 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,7 g, 5,79 mmol, 81% de rendimiento) como sólido blanco.79 mmol, 81% de rendimiento) como sólido blanco; MS (ESI) m/z 293,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,99 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=8,31 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H).

[0915] [00450] Paso 2. (3R,4R)-4-((3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo La solución de 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (500 mg, 1.704 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,607 mL, 3,41 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (365 mg, 1,704 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% ácido fórmico en agua 0,1% ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (250 mg, 0,530 mmol, 31,1% de rendimiento) como sólido blanco. MS (ESI) m/z 472,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,33 (dd, J=8,68, 1,71 Hz, 1 H), 7,18 (db, J=7,83 Hz, 1 H), 6,33 - 6,46 (m, 1 H), 3,86 - 4,05 (m, 2 H), 3,81 (d, J=1,83 Hz, 4 H), 2,79 - 2,99 (m, 1 H), 2,56 - 2,64 (m, 1 H), 1,98 (d, J=12,35 Hz, 1 H), 1,47 - 1,63 (m, 1 H), 1,41 (d, J=1,71 Hz, 9 H), 1,17 - 1,32 (m, 1 H), 0,88 (d, J=4,89 Hz, 3 H).

[0917] [00451] Paso 3. (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. La solución de (3R,4R)-4-((3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,530 mmol), 2,6-bis(benciloxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina (243 mg, 0,583 mmol) y bicarbonato sódico (98 mg, 1,167 mmol) en disolvente mixto de 1,4-dioxano (10 mL) y agua (2 mL) se agitó con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (61,3 mg, 0,053 mmol) a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el producto bruto, que se purificó mediante HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% ácido fórmico en agua 0,1% ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (110 mg, 0,173 mmol, 32,7% de rendimiento). MS (ESI) m/z 372,0 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 7,94 (d, J=8,07 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,43 - 7.51 (m, 2 H), 7,36 - 7,42 (m, 4 H), 7,26 - 7,36 (m, 4 H), 6,92 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 6,55 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 6,19 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 5,46 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 3,86 - 3,99 (m, 2 H), 3,81 - 3,85 (m, 3 H), 3,69 - 3,81 (m, 1 H), 2,75 - 3.07 (m, 1 H), 1,91 - 2,07 (m, 1 H), 1,45 - 1,64 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,24 - 1,32 (m, 2 H), 0,88 (d, J=6,60 Hz, 3 H).

[0919] [00452] Paso 4. 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona. La solución de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0.105 g, 0,165 mmol) en etanol (10 mL) se agitó con paladio sobre carbono 10% p/p (0,018 g, 0,017 mmol) bajo hidrógeno (1 atm) a 50 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celita, el eluido se concentró y el residuo se agitó a rt con 1 mL de TFA en DCM (1 mL) durante 30 min. El TFA y el disolvente se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (60 mg, 0,168 mmol, rendimiento cuantílico) como sal de TFA que se utilizó sin purificación adicional.

[0921] [00453] Paso 5. 3-(6-(((3R, 4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante el Procedimiento General 6 usando clorhidrato de 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0,102 mmol) y 5-((3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (40 mg, 0,102 mmol).102 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (29,8 mg, 0,102 mmol). La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% ácido fórmico en agua 0,1% ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (13 mg, 0,02 mmol, 19,4%). MS (ESI) m/z 628,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,83 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,63 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=8,44, 2,08 Hz, 1 H), 6,87 - 6,98 (m, 2 H), 6,31 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 4,48 (br s, 2 H), 4,13 (dd, J=9,35, 5,07 Hz, 1 H), 3,82 - 3,95 (m, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,53 (s, 2 H), 3,06 - 3,15 (m, 3 H), 2,92 - 3,03 (m, 1 H), 2,64 - 2,73 (m, 1 H), 2,52 - 2,64 (m, 2 H), 2,21 - 2,31 (m, 1 H), 2,09 - 2,19 (m, 1 H), 2,02 (d, J=9,29 Hz, 1 H), 1,54 - 1,67 (m, 1 H), 1,21 - 1,37 (m, 1 H), 0,93 (d, J=6,48 Hz, 3 H).

[0922] Ejemplo S63. Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (63)

[0925]

[0928] [00454] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S62 anterior utilizando 3-[1-metil-6-(4-piperidilamino)indazol-3-il]piperidina-2,6-diona y 5-aminoindolin-2-ona como materiales de partida. LCMS C<30>H<30>ClN<9>O<3>requiere 599,2, encontrado 600,0 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,8-10,9 (m, 1H), 10,3-10,4 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,8-6,8 (m, 1H), 6,4-6,6 (m, 2H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3,1-3,2 (m, 2H), 2,6-2,6 (m, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 2H), 1,3-1,4 (m, 2H).

[0929] Ejemplo S64. Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (64)

[0932]

[0935] [00455] Paso 1: Síntesis de clorhidrato de 3-(6-((3,3-Difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil- 1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. Se agitó una mezcla de 3-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (500 mg, 1,94 mmol), 3,3-difluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo hidrato (500,9 mg, 2,13 mmol) y decaborano(l4) (108,54 mg, 0,9700 mmol) se agitó en DMSO (5 mL) y ácido acético (0,22 mL, 3,87 mmol) a temperatura ambiente. Tras 2 horas, la reacción se completó según LCMS. La reacción se diluyó con metanol (1 mL), lo que produjo burbujeo. Tras 10 min, el burbujeo disminuyó y la solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y luego con salmuera, se secó, se filtró y se concentró. El sólido resultante se trituró con éter dietílico. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando metanol al 4% y un gradiente de 0-50% de acetato de etilo en hexanos. El intermedio resultante 4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,4817 mmol, 24,8% de rendimiento) se aisló y se trató con 2 mL de HCL 4 N en 1,4-dioxano y se agitó durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de reacción se concentró para dar el compuesto del título (270 mg, 0,6524 mmol, 33,7% de rendimiento) como polvo amarillo claro.

[0937] [00456] Paso 2: Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2. 6-diona6-diona 3-{6-[(3,3-difluoropiperidin-4-il)amino]-1-metil-1H-indazol-3-il}piperidina-2,6-diona clorhidrato (278 mg, 0,650 mmol), 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (172 mg, 0,590 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,2 mL, 1,17 mmol) y DMSO (1,17 mL) se añadieron a un vial de 1 dram equipado con una barra agitadora y se calentaron a 80 ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (12 mg, 0,0184 mmol, 3,14% de rendimiento).<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,8-10,9 (m, 1H), 8,8-8,9 (m, 1H), 8,2-8,2 (m, 1H), 8,0-8,1 (m, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,3-7,4 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 6,66,7 (m, 2H), 5,9-6,1 (m, 1H), 4,6-4,8 (m, 1H), 4,4-4,5 (m, 1H), 4,2-4,3 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 3H), 3,2-3,3 (m, 1H), 3,1-3,1 (m, 3H), 2.6-2,7 (m, 2H), 2,5-2,6 (m, 4H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 1H).

[0938] Ejemplo S65. Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (65)

[0941]

[0944] [00457] Paso 1: Síntesis de 4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il) hexahidropirimidina-2,4-diona (900 mg, 3,47 mmol), 3,3-difluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (980 mg, 4.17 mmol) en ácido acético (5 mL) y DMSO (25 mL) se añadió Decaborane(14) (195 mg, 1,74 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h a rt. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) con un gradiente de 20-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (450 mg, 27%) como sólido. MS (ESI) [M-H]<->477,3.

[0946] [00458] Paso 2: Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 5 y 6 utilizando 4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<30>H<29>ClF<2>N<10>O<3>requiere 650,2, encontrado 651,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,47 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 1,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,05 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,63 (m, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 4,33 - 4,17 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3.55 - 3,51 (m, 2H), 3,58 - 3,44 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,70 - 1,57 (m, 1H).

[0947] Ejemplo S66. Síntesis de 3-(6-(((R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (66)

[0950]

[0952] [00459] Paso 1: Síntesis de 3,3-difluoro-4-(((R)-1-feniletil)amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 3,3-difluoro-4-oxo-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,53 g, 15,0 mmol) y (IR)-1-feniletanamina (2,18 g, 18,0 mmol) en tolueno (35 mL) se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta rt y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió DCM (35 mL), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (7,15 g, 33,7 mmol) en porciones a lo largo de 1 h. La mezcla se calentó a 50 ºC durante 18 h. Se añadió otro lote de triacetoxiborohidruro sódico (3,56 g, 16,8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante otras 6 h. La mezcla se enfrió hasta rt y los volátiles se eliminaron a presión reducida. Se añadió una solución 2M deNa<2>CO<3>(50 mL) y la mezcla se agitó durante 1 h a rt, seguido de la adición de EtOAc (50 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando una solución de 0-3 % de MeOH en DCM, obteniéndose el compuesto del título (4,21 g, 82 %) en forma de aceite.<1>H RMN (500 MHz, metanol-d<4>) δ 7,29 - 7,35 (m, 4H), 7,20 - 7,25 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 4,08 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4,04 (br s, 1 H), 3,73 - 3,79 (m, 1H), 3,17 (br s, 1H), 2,91 (brs, 1H),2,70-2,80(m, 1H), 1,65-1,72 (m, 1H), 1,45-1,50(m, 1H), 1,44 (s,9H), 1,31 (d,J = 6.62 Hz, 3H).

[0954] [00460] Paso 2: Síntesis de la sal de ácido bencenosulfónico 4-metil (4R)-3, 3-difluoro-4-[(1R)-1-feniletil] amino] piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de 3,3-difluoro-4-[[(IR)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (4,21 g, 12,4 mmol) en EtOH (50 mL) a rt se añadió hidrato de ácido 4-metilbencenosulfónico (2,35 g, 12,4 mmol), y la mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 h. Los compuestos volátiles se eliminaron a presión reducida, lo que dio lugar a una mezcla de diastereómeros en forma sólida. La mezcla bruta de intermedios (6,07 g) se disolvió en una mezcla de acetona y etanol en proporción 10:1 (68,5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se retiró el matraz del baño de aceite y se dejó reposar durante toda la noche. El sólido precipitado se filtró, se enjuagó con acetona fría (2 x 1 mL) y se secó para obtener la primera cosecha del compuesto del título que se llevó adelante.

[0956] [00461] Paso 3: Síntesis de (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. El compuesto terc-butilo (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1R)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de 4-metil sal de ácido bencenosulfónico (1,99 g, 3,88 mmol) se repartió entre EtOAc (50 mL) y una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(50 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO<4>), se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,30 g, 98%) en forma de aceite. MS (ESI) [M+H]<+>341,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,36-7,27 (m, 4H), 7,26- 7,15 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,94 - 3,80 (m, 1H), 3,66 - 3,54 (m, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 3,04 - 2,91 (m, 1H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,37 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,64 - 1,58 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[0958] [00462] Paso 4: Síntesis de (4R)-4-amino-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de (4R)-3,3-difluoro-4-[[(1SR)-1-feniletil]amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,29 g, 3,79 mmol) y Pd/C al 10% (202 mg, 0,19 mmol) en EtOH (41 mL) se agitó en un matraz Parr bajo atmósfera de hidrógeno (50 psi) a rt durante 18 h. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con MeOH (3 x 50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (845 mg, 94%) en forma de aceite, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) [M-buteno]+ 181,0. [a]D 0,19º (e= 0,142, EtOH).<1>H RMN (400 MHz, metanol-d<4>) δ 4,22 -4,12 (m, 1H), 3,96 (dt, J = 13,7, 4,0 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 3,14 - 3,00 (m, 2H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,59 - 1,48 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).

[0960] [00463] Paso 5: Síntesis de (4R)-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una mezcla desgasificada de 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (200 mg, 0,40 mmol), (4R)-4-amino-3,3-difluoro-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (123 mg, 0,520 mmol) y tBuONa (57,7 mg, 0,60 mmol) en THF (2 mL) a rt se añadió tBuXPhos-Pd-G3 (33,9 mg, 0,60 mmol) a rt.520 mmol) y tBuONa (57,7 mg, 0,60 mmol) en THF (2 mL) a rt se añadió tBuXPhos-Pd-G3 (33,9 mg, 40 µmol). El recipiente de reacción se selló y la mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 18 h y se enfrió a rt. Se añadió DCM (10 mL) y la mezcla se filtró sobre Celite y se aclaró con DCM (3 x 10 mL). Los volátiles se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-60% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (200 mg, 76%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>657,6.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,42 - 7,23 (m, 9H), 6,59 (s, 1H), 6,58 - 6,52 (m, 2H), 6,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,25 - 4,08 (m, 2H), 3,97 - 3,92 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 3,19 - 3,00 (m, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,65 - 1,52 (m, 1H), 1,42 (s, 9H).

[0962] [00464] Paso 6: Síntesis de 3-(6-(((R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando terc-butilo (4R)-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3,3-difluoropiperidina-1-carboxilato como material de partida. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>requiere 649.2, encontrado 650,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,75 -4,64 (m, 1H), 4.41 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,26-4,13 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60- 3,42 (m, 3H), 3,23 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 2,30 -2,22 (m, 1H), 2,20 - 2,11 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H), 1,70 - 1,52 (m, 1H). Ejemplo S67. Síntesis de 3-(6-(((S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (67)

[0965]

[0968] [00465] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3,3-difluoropiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S66 comenzando usando (IS)-1-feniletanamina en el Paso 1. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>requiere 649,2, encontrado 650,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,78 - 4,63 (m, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 1H), 4,30 - 4,18 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,60 - 3,45 (m, 3H), 3,26 - 3.19 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,69 - 2,57 (m, 2H), 2,31 - 2,23 (m, 1H), 2,15 (dd, J= 12,8, 5,9 Hz, 1H), 2,05 - 1,92 (m, 1H), 1,70 - 1,56 (m, 1H).

[0969] Ejemplo S68. Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (68)

[0972]

[0975] [00466] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-3,3-difluoropiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 2, 4, 5 y 6 utilizando (3,3-difluoropiperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<31>H<30>ClF<2>N<9>O<3>requiere 649, encontrado 650 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,8-10,9 (m, 1H), 8,5-8,7 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 7,6-7,8 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 3H), 4,2-4.4 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 1H), 3,92 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 3,3-3,3 (m, 1H), 3,1-3,2 (m, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2.9-2,9 (m, 1H), 2,7-2,7 (m, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,9-2,0 (m, 2H).

[0976] Ejemplo S69. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (69)

[0979]

[0982] [00467] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-etilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,82 (s, 1H), 9,03 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,50, 1,90 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,68, 1,59 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,54 - 6,00 (m, 1H), 4,39 (br d, J = 7,70 Hz, 2H), 4,17 (dd, J = 8,68, 5,14 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3,68 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,25 - 3,37 (m, 1H), 3,08 (br t, J = 12,10 Hz, 1H), 2,75 (br t, J = 12,41 Hz, 1H), 2,54 - 2.64 (m, 2H), 2,20 - 2,31 (m, 1H), 2,04 - 2,19 (m, 2H), 1,52 - 1,69 (m, 1H), 1,16 - 1,27 (m, 1H), 1,13 (t, J = 7,09 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 6,48 Hz, 3H). Ejemplo S70. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (70) (el compuesto de la presente invención).

[0985]

[0988] [00468] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 24). Una mezcla de 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (1,92 g, 3,84 mmol), (3R,4R)-4-amino-3-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (685 mg, 3,20 mmol), RuPhos Pd G3 (668,6 mg, 0,80 mmol) y Cs<2>CO<3>(1,25 g, 3,84 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se calentó a 90 ºC durante 20 h. La mezcla se enfrió hasta rt, se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (4 x 30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-40% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1,37 g, 68%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>634,1.

[0989] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,46 (m, 1H), 7,46 - 7,25 (m, 10H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,24 - 3,14 (m, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,05 - 2,01 (m, 1H),2,01-1,98(m, 1H), 1,57-1,47(m, 1H), 1,41 (s,9H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,93 (d,J=6,5 Hz, 3H).

[0991] [00469] Paso 2: Síntesis de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,40 g, 2,21 mmol) y Pd(OH)<2>/C (1,18 g, 1,10 mmol) en MeOH (25 mL) y THF (75 mL) se hidrogenó bajo H2 (1 atm) a 50 ºC durante 9 h. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (2 x 50 mL) y THF (2 x 100 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-5% de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título (695 mg, 69%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>456,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,26 - 3,14 (m, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 1H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,34 - 2,20 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,60 - 1,46 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,22 - 1,05 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[0993] [00470] Paso 3: Síntesis de clorhidrato de 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A una solución de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (8 g, 17,6 mmol) en acetato de etilo (35 mL) se añadió HC14M en acetato de etilo (35 mL) a 25 ºC. Tras la adición, la mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró para ofrecer el compuesto del título (8 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanquecino. MS (ESI) [M+H]<+>356,2.400 MHz MeOD 8: 8,04 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,59- 4,55 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,75-7,71 (m, 1H), 3,49-3,46 (m,2H), 3,20-3,15 (m, 1H), 3,03 (s, 2H), 2,93-2,89 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,93-2,89 (m, 1H).93-2,89 (m, 1H), 2,83-2,81 (m, 2H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,02 (s, 1H), 1,80-1,75 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 3H).

[0995] [00471] Paso 4: Síntesis de 3-[6-[[(3R,4R)-1-[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-3-metil-4-piperidil]amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de clorhidrato de 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (50,0 mg, 0,130 mmol) en DMSO (0.50 mL) se añadió secuencialmente 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-y1)amino)-1-metilindolin-2-ona (41,1 mg, 0,140 mmol) y DIPEA (90 µL, 0,510 mmol), y se calentó a 80 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rt y se purificó directamente por HPLC preparativa (columna BEH, Cl8) usando un gradiente de 44-54% MeCN y formiato amónico 10 mM en agua para obtener el compuesto del título (13,5 mg, 16%) como sólido. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,27- 3,21 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,76 - 2,65 (m, 1H), 2.64 - 2,56 (m, 2H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 2,10 - 2,02 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 1H), 1,21 - 1,11 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[0996] Ejemplo S71. Síntesis de (R)-3-(6-( ((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (71)

[0999]

[1002] [00472] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S70 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 RR o SS, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título eluye como primer pico, Rt = 10,01 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,7-10,9 (m, 1H), 8,5-8,8 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 1H), 6,4-6.7 (m, 2H), 5,6-5,7 (m, 1H), 4,4-4,7 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 4H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 5H), 1,5-1,6 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 0,8-1,1 (m, 3H).

[1003] Ejemplo S72. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (72)

[1004]

[1007] [00473] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2.6-diona,6-diona A continuación, el producto del Ejemplo S70 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 RR o SS, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título eluye como segundo pico, Rt = 14,87 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,7-10,9 (m, 1H), 8,6-8,8 (m, 1H), 7,9-8,1 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 6,3-6,6 (m, 2H), 5,6-5,9 (m, 1H), 4,4-4,6 (m, 2H), 4,1-4,4 (m, 1H), 3,8-3,9 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 2,9-3,2 (m, 4H), 2,7-2,8 (m, 2H), 2,0-2,3 (m, 5H), 1,5-1,7 (m, 1H), 1,1-1,3 (m, 1H), 0,9-1,0 (m, 3H)

[1008] Ejemplo S73. Síntesis de 3-(6-( ((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (73)

[1011]

[1014] [00474] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución helada de (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metilindazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,55 g, 2,45 mmol) y dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (245 mg, 6,11 mmol) en DMF (20 mL) se añadió yodometano (305 µL, 4,89 mmol).45 mmol) y dispersión de NaH al 60% en aceite mineral (245 mg, 6,11 mmol) en DMF (20 mL) se añadió yodometano (305 µL, 4,89 mmol), y la mezcla se agitó a rt durante 48 h. Se preparó otro lote siguiendo el mismo procedimiento. Se añadió agua (50 mL) a las mezclas combinadas y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 75 mL). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) utilizando un gradiente de 20-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (700 mg, 44%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>649,34.

[1015] <1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 3H), 7,43 - 7,23 (m, 8H), 6.78 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 2,92 -2,85 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60 -2,54 (m, 1H), 1,72- 1,77 (m, 1H), 1,60- 1,54 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,75 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[1017] [00475] Paso 2: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando (3R,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il ]-metilamino]-3-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,58 - 4,51 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 8,9, 5,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,74 - 3,65 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,97 - 2,90 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,63 - 2,57 (m, 3H), 2,30 - 2,23 (m, 1H), 2,16 - 2,09 (m, 1H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,60 - 1,53 (m, 2H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[1018] Ejemplo S74. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (74)

[1019]

[1022] [00476] Paso 1: Síntesis de 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona. A una solución agitada de 5-amino-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (1,2 g, 1,18 mmol) en EtOH (30 mL) se añadió DIPEA (0,617 mL, 3,53 mmol) y 5-cloro-2,4-difluoropirimidina (0,266 g, 1,765 mmol) a -25 ºC. La reacción se dejó calentar lentamente hasta rt después de 1 h y, a continuación, se agitó a 25 ºC durante 1 6h . Transcurrido este tiempo, se evaporó la mezcla de reacción. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando 50-100% EtOAc en PE para obtener el compuesto del título (190 mg, 0,252 mmol, 21,44% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. MS (ESI) m/z 294,0 [M+H]<+>.

[1024] [00477] Paso 2: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrol[2,3-b]piridin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil- 1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A una solución agitada de 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metil-1,3-dihidro-2H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona (80 mg, 0,104 mmol) y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (49,1 mg, 0,104 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió DIPEA (0,054 mL, 0,311 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 4h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,047 mmol, 45,8% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<3>requiere 628,2, encontrado 629,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,82 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,44-6,52 (m, 2H), 5,69 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,20 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 5,20 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 83,02 (t, J = Hz, 1H), 2,53-2,68 (m, 3H), 2,33 (t, J = 1,60 Hz, 1H), 2.25 (t, J = 6,00 Hz, 1H), 2,06-2,17 (m, 2H), 1,58 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 1,15-1,17 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,40 Hz, 3H).

[1025] Ejemplo S75. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (75)

[1028]

[1031] [00478] Paso 1: Síntesis de 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il) amino)-1-(2-metoxietil) indolin-2-ona. A una solución agitada de 5-amino-1-(2-metoxietil) indolin-2-ona (200 mg, 0,97 mmol) en THF (5 mL) se añadió DIPEA (0,254 mL, 1,46 mmol) y 5-cloro-2,4-difluoropirimidina (219 mg, 1,46 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a -45 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/pet éter al 30% para obtener el compuesto del título (80 mg, 0,210 mmol, 21% de rendimiento) como sólido blanquecino. MS: 337,0 [M+H]<+>.

[1033] [00479] Paso 2: Síntesis de 3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. A una solución agitada de 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il) amino)-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (117 mg, 0,238 mmol) en DMSO (2,0 mL) se añadió 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il) amino)-1-(2-metoxietil) indolin-2-ona (80 mg, 0,238 mmol) y DIPEA (0,166 mL, 0,95 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 4 h. El producto bruto se purificó por Prep-HPLC para obtener el compuesto del título (24 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 25%). LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>requiere 671,3, encontrado 672,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,83 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,6 Hz y 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,71 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,51-4,44 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,2 Hz y 8,4 Hz, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,56-3,52 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,05-2,99 (m, 1H), 2,68-2,65 (m, 1H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 2H), 1,60-1,57(m, 1H), 1,18-1,16(m, 1H), 0,97(d,J=6,40Hz,3H).

[1034] Ejemplo S76. Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3 metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (76)

[1037]

[1040] [00480] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2.6-diona,6-diona A continuación se separó el producto del Ejemplo S75 mediante HPLC preparativa con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC, aislado como primer pico de elución, Rt = 9,85 min. LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>requiere 671,3, encontrado 672,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) = 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,2, 8,7 Hz, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 5H), 3,58 - 3,48 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 3H), 2,35 - 2,01 (m, 4H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,23 - 1,10 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[1041] Ejemplo S77. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (77)

[1044]

[1047] [00481] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-metoxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona,6-diona A continuación se separó el producto del Ejemplo S75 mediante HPLC preparativa con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC aislado como segundo pico de elución, Rt = 13,85 min. LCMS C<34>H<38>ClN<9>O<4>requiere 671,3, encontrado 672,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) = 10,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,7 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,41 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,2, 8,7 Hz, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 5H), 3,58 - 3,48 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 3H), 2,34 - 2,02 (m, 4H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,22 - 1,10 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[1048] Ejemplo S78. Síntesis de 3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (78)

[1051]

[1054] [00482] Paso 1: Síntesis de (3R,5R)-4-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución agitada de 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (2,335 g, 4,67 mmol) y (3R,5R)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 4,67 mmol) en tolueno (25 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 min. A continuación se añadieron terc-butóxido sódico (0,673 g, 7,00 mmol) y CPhos-Pd-G3 (0,188 g, 0,233 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 35-40% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (950 mg, 1,364 mmol, 29% de rendimiento) como sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 634,8 [M+H]<+>.

[1056] [00483] Paso 2: Síntesis de (3R,5R)-4-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,5R)-4-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de terc-butilo (950 mg, 1,364 mmol) en etanol (20 mL) y THF (20 mL) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (192 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo presión de hidrogenación a 25 ºC durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con una mezcla 1:1 de acetonitrilo y metanol (3 x 25 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna de sílice con MeOH/DCM al 5% para obtener el compuesto del título (330 mg, 0,719 mmol, rendimiento del 52,7%) como sólido blanquecino. MS (ESI) m/z 456,2 [M+H]<+>.

[1058] [00484] Paso 3: Síntesis de 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, sal TFA. A una solución agitada de (3R,5R)-4-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3,5-dimetilpiperazina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,450 mmol) en DCM (5 mL) se añadió TFA (0,34 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El compuesto bruto se trituró con éter dietílico y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (220 mg, 0,410 mmol, 91% de rendimiento) como sólido blanquecino. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) m/z 356,0 [M+H]<+>.

[1060] [00485] Paso 4: Síntesis de 3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6 dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3- yl)piperidina-2,6-diona. A una solución agitada de 3-(6-((2R,6R)-2,6-dimeti-1-piperazin-1-y1)-1-metil-l H-indazol-3-y l)piperidina-2,6-diona, sal TFA (70 mg, 0137 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (40,2 mg, 0,137 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió DIPEA (0,096 mL, 0,549 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por Prep-HPLC para obtener el compuesto del título (26 mg, 0,040 mmol, 29% de rendimiento) como sólido blanquecino. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,88 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,31-4,27 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,69 (s, 1H).31-4,27 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 2H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,67-2,64 (m, 2H), 2,33-2,30 (m, 1H).2,19-2,15 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 6H).

[1061] Ejemplo S79. Síntesis de (R)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (79)

[1064]

[1067] [00486] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona A continuación, el producto del Ejemplo S78 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 10,08 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) = 10,86 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 5,1, 9,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 5H), 3,82 - 3,73 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 5,3, 12.8 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,38 - 2,26 (m, 1H), 2,21 - 2,10 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

[1068] Ejemplo S80. Síntesis de (S)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (80)

[1071]

[1072] [00487] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-((2R,6R)-4-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2,6-dimetilpiperazin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona A continuación, el producto del Ejemplo S78 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 13,90 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) = 10,86 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 1,6, 8,9 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 5,2, 9,4 Hz, 1H), 3,91 (s, 5H), 3,82 - 3,74 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 5,3, 12,7 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,70 - 2,56 (m, 2H), 2,37 - 2,29 (m, 2H), 2,22 - 2,12 (m, 1H), 0,95 (d, J = 6,1 Hz, 6H).

[1073] Ejemplo S81. Síntesis de 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (81)

[1076]

[1079] [00488] Paso 1: Síntesis de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2, 6-dibenzoiloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (1,9 g, 3,80 mmol), hidrocloruro de (2S,4R)-4-amino-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 4,18 mmol) y tBuXPhos-Pd-G3 (302 mg, 0,380 mmol) en NaOtBu (912 mg, 9,49 mmol).05 g, 4,18 mmol) y tBuXPhos-Pd-G3 (302 mg, 0,380 mmol) y NaOtBu (912 mg, 9,49 mmol) en MeTHF (38 mL) se evacuó y se rellenó con nitrógeno durante 3 ciclos. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 1,5 h y se enfrió a rt. Se añadió DCM (30 mL) y la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y se aclaró con DCM (3X30 mL). Los volátiles se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-60% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (2,01 g, 84%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>634,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) 8 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 - 7,21 (m, 9H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 - 6,36 (m, 2H), 5,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,41 (s, 2H).66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,45 -4,33 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 - 3,86 (m, 1H), 3,76- 3,62 (m, 1H), 3,01 (t, J = 13,9 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,16- 1,05 (m, 1H).

[1081] [00489] Paso 2: Síntesis de 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,91 (br s, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4.18 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,06 (td, J = 13,1, 1,7 Hz, 1H), 2,66 - 2,56 (m, 2H), 2,31 - 2.22 (m, 1H), 2,17 -2,08 (m, 2H), 1,92 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,47 (td, J = 13,0, 5,7 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,15 (td, J = 13,9, 5,3 Hz, 1H).

[1082] Ejemplo S82. Síntesis de (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (82)

[1085]

[1088] [00490] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S81 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 11,30 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 10,81 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,61 - 7,42 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,62 6,40 (m, 2H), 5,67 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 5,09 - 4,32 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,1, 8,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,69 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (s, 4H), 2,31 - 2.06 (m, 3H), 1,91 (ddb, J = 10,5 Hz, 1H), 1,46 (dt, J = 5,2, 11,9 Hz, 1H), 1,26 (ddb, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 - 1,09 (m, 1H).

[1089] Ejemplo S83. Síntesis de (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (83)

[1092]

[1095] [00491] Paso 2: Síntesis de (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S81 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt= 19,77 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,3 [M+H]<+>;<1>H RMN(400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 10,81 (s b r, 1H), 8,62 (s b r, 1H), 8,01 (s b r, 1H), 7,65 - 7,44 (m, 2H), 7,33 (d b r, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 - 6,39 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,13 - 4,32 (m, 2H), 4,31 - 4,10 (m, 1H), 3,97 - 3,71 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (br s, 4H), 2,33 - 2,08 (m, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,55 - 1,41 (m, 1H), 1,26 (d br, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20 -1,07 (m, 1H).

[1096] Ejemplo S84. Síntesis de 3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (84)

[1099]

[1102] [00492] Paso 1: Síntesis de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 6-bromo-3-(2, 6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (1,9 g, 3,80 mmol, intermedio proporcionado por Celgene), hidrocloruro de (2S,4R)-4-amino-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,05 g, 4,18 mmol) y tBuXPhos-Pd-G3 (302 mg, 0,380 mmol) y NaOBu (912 mg, 9,49 mmol) en MeTHF (38 mL) se evacuó y se rellenó con nitrógeno durante 3 ciclos. La mezcla se calentó a 85 ºC durante 1,5 h y se enfrió a rt. Se añadió DCM (30 mL) y la mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y se aclaró con DCM (3 X 30 mL). Los volátiles se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-60% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (2,01 g, 84%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>634,1.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,42 - 7,21 (m, 9H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,47 - 6,36 (m, 2H), 5,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,45 -4.33 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,88 - 3,86 (m, 1H), 3,76 - 3,62 (m, 1H), 3,01 (t, J = 13,9 Hz, 1H), 2,05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1,87 - 1,83 (m, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 3H), 1,16- 1,05 (m, 1H).

[1104] [00493] Paso 2: Síntesis de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (525 mg, 0,83 mmol) en DMSO (6,5 mL) se añadió secuencialmente una solución de formaldehído (0,53 mL, 7,09 mmol, 37%) y decaborano (152 mg, 1,24 mmol). La mezcla se agitó a rt durante 2 h. Se añadió agua (25 mL) y el sólido precipitado se recogió por filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-50% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (449 mg, 84%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>648,7;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,44(m, 3H), 7,42 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,24 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 9,3, 2,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,48 - 5,41 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,51 - 4,36 (m, 1H), 4,10 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 4H), 3,17 - 2,96 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,83 - 1,72 (m, 1H), 1,70 - 1,55 (m, 2H), 1,48 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 - 1,19 (m, 3H).

[1106] [00494] Paso 3: Síntesis de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se agitó una mezcla de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-metilamino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (446 mg, 0,69 mmol) y el catalizador de Pearlman (96,7 mg, 0,340 mmol) en THF (9 mL) y EtOH (9 mL) se agitó en atmósfera de hidrógeno (1 atm) a 50 ºC durante 6 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró sobre una almohadilla de Celite y se aclaró con THF (3 x 30 mL). Los volátiles se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 10-100% de EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (303 mg, 94%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>470,3.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,83 (s, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,2, 1,9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,99 - 3.91 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,15 - 2,97 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,33 -2,23 (m, 1H), 2,22 -2.12 (m, 1H), 1,84- 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,55 (m, 2H), 1,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,25 -1,17 (m, 3H).

[1108] [00495] Paso 4: Síntesis de clorhidrato de 3-[1-metil-6-[metil-[(2S,4R)-2-metil-4-piperidil]amino]indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de (2S,4R)-4-[[3-(2,6-dioxo-3-piperidil)-1-metil-indazol-6-il]-metil-amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,85 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió HCl 4N en 1,4-dioxano (2,13 ml, 8,52 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se trituró en Et2O (10 mL) para obtener el compuesto del título (295 mg, 85%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. MS (ESI) [M+H]<+>370,3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) 810,88 (s, 1H), 9,12 (br s, 1H), 9,05 - 8,83 (m, 1H), 7,71 (br s, 1H), 7,21 (br s, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 4, 27 - 3,98 (m, 6H), 3,95 (s, 3H), 3,89-3,73 (m, 1H), 3,34- 3,24 (m, 1H), 3,22- 3,11 (m, 1H), 3,07 -2,85 (m, 2H), 2,75 - 2,55 (m, 2H), 2,42 - 2,29 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 1,35 (d, J = 5,4 Hz, 3H).

[1110] [00496] Paso 5: Síntesis de 3-[6-[ [(2S,4R)-1-[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-2-metil-4-piperidil]-metil-amino]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. A una solución de clorhidrato de 3-[ 1-metil-6-[ metil-[(2S,4R)-2-metil-4-piperidil ]amino]indazol-3-il]piperidina-2,6-diona (64,1 mg, 0,16 mmol) en DMF (2 mL) y DMSO (0.5 mL) se añadió secuencialmente 5-[(5-cloro-2-fluoro-pirimidin-4-il) amino]-1-metil-indolin-2-ona (42 mg, 0,14 mmol) y DIPEA (0,2 mL, 1,15 mmol). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se purificó utilizando un gradiente de 20-75% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (47 mg, 48%) como sólido. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,83 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,52 - 7,43 (m, 2H), 6,96 - 6,85 (m, 2H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,17 - 4,78 (m, 1H), 4,72 - 4.36 (m, 1H), 4,29 -4,16 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 - 3,03 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,68 - 2,54 (m, 2H), 2.34 - 2,26 (m, 1H), 2,17 (td, J = 11,9, 6,0 Hz, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,71 - 1,52 (m, 2H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[1111] Ejemplo S85. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona (85)

[1114]

[1117] [00497] Paso 1: Síntesis de 6-bromo-1-metil-indazol-3-carbaldehído A una solución de 6-bromo-1H-indazol-3-carbaldehído (5,000 g, 22,22 mmol, 1,00 eq.) en dimetilformamida (50 mL) se añadió carbonato de cesio (14,480 g, 44,44 mmol, 2,00 eq) y yodometano (3,780 g, 26,66 mmol, 1,7 mL, 1,20 eq) la mezcla se agitó a 50 ºC durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y al filtrado se le añadió acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) y se separaron las capas orgánicas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el producto. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (5-10% de acetato de etilo en éter de petróleo). El compuesto del título (3,500 g, 14,64 mmol, 65,9% de rendimiento) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 240.9[M+H]<+>

[1119] [00498] Paso 2: Síntesis de (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanol A una solución de 6-bromo-1-metil-indazol-3-carbaldehído (2,800 g, 11,71 mmol, 1,00 eq) en alcohol etílico (40 mL) se añadió borohidruro sódico (0,886 g, 23,42 mmol, 2,00 eq) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 20 ºC durante 1 h. Se consumió 6-bromo-1-metil-indazol-3-carbaldehído y se detectó la masa deseada por LCMS. La mezcla se filtró y al filtrado bajo presión se le añadió acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL) y se separaron las capas orgánicas. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (50 mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título (3.000 g, producto bruto) como sólido blanco. LCMS: 242,0 [M+H]<+>

[1121] [00499] Paso 3: Síntesis de 6-bromo-3-(clorometil)-1-metil-1H-indazol A una solución de (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanol (3.000 g, 12.44 mmol, 1.00 eq) en diclorometano (50 mL) se añadió cloruro de tionilo (2.960 g, 24.89 mmol, 1.8 mL, 2.00 eq) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 20 ºC durante 2 h. (6-bromo-1-metil-indazol-3-il) metanol se consumió y la masa deseada se detectó por LCMS. La mezcla se concentró bajo presión. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (5-20% de acetato de etilo en éter de petróleo. El compuesto del título (1,600 g, 6,16 mmol, 49,5% de rendimiento) se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS: 260,9[M+ l]+.<1>H RMN (400MHz, cloroformo-d) δ, 7,69 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (m, J =1,2, 8,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,02 (s, 3H)

[1123] [00500] Paso 4: Síntesis de 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)acetonitrilo A una solución de 6-bromo-3-(clorometil)-1-metil-1H-indazol (1,95 g, 7,51 mmol) en DMF (25,05 ml) se añadió cianuro sódico (0,479 g, 9,77 mmol) la mezcla se agitó a 60 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50mL x 2). Los extractos combinados se lavaron con salmuera saturada (50mL), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el (1,867 g, 7,47 mmol, 99% de rendimiento)) como un sólido amarillo. Se utiliza tal cual en el paso siguiente. LCMS: 249,8 [M+H]<+>.

[1125] [00501] Paso 5: Síntesis de 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)propanenitrilo A una solución de 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)acetonitrilo (1,867 g, 7,47 mmol) en tetrahidrofurano (46,7 ml) se añadió terc-butóxido potásico (1,005 g, 8,96 mmol) a -20 ºC.7 ml) se añadió terc-butóxido potásico (1,005 g, 8,96 mmol) a -20 ºC. Después de agitar la mezcla a -20 ºC durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de yodometano (0,467 ml, 7,47 mmol). La mezcla se dejó reposar toda la noche mientras se calentaba a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó con EtOAc al 20% en hexanos y el compuesto del título (0,5885 g, 2,228 mmol, 29,8% de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo. LCMS: 265,1 [M+H]<+>.<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) δ 7,6-7,8 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,9-4,1 (m, 5H), 1,6-1,9 (m, 3H)

[1127] [00502] Paso 6: Síntesis de 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cianopentanoato de terc-butilo A una solución de 2-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)propanenitrilo (0,300 g, 1,136 mmol) y acrilato de terc-butilo (0.333 ml, 2,272 mmol) en tolueno (4,54 ml) se añadió carbonato potásico (0,314 g, 2,272 mmol)) y cloruro de N-bencil-N,N-dietiletanaminio (0,026 g, 0,114 mmol). La mezcla se agitó durante 12 h a 65 ºC. Tras enfriar, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante prep-TLC (20% de acetato de etilo en hexanos). (0,212 g, 0,540 mmol, 47,6% de rendimiento) se obtuvo como un aceite amarillo. LCMS: 336,1 (M-tBu+H)+.<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) 87,84 (s, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,5-7,7 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,3-7,3 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,3-2,6 (m, 4H), 1,87 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)

[1129] [00503] Paso 7: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(5-(tert-butoxi)-2-ciano-5-oxopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo Se cargó un vial de microondas de 0,5-2 mL con 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cianopentanoato de terc-butilo (25 mg, 0,064 mmol).064 mmol), bis(dibencilideneacetona)paladio(0) (0,366 mg, 0,637 µmol), terc-butóxido sódico (12,25 mg, 0,127 mmol), 2,2'-Bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftaleno (1.190 mg, 1,912 µmol), (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (20,49 mg, 0,096 mmol) y PhMe (319 µL). Se roció con N2 durante cinco minutos y luego se calentó a 80 ºC. Se filtró a través de un tapón de celita y se aclaró con EtOAc y DCM para obtener el producto bruto. Se purificó mediante cromatografía en fase normal con MeOH en DCM. Este compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo. LCMS: 470,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) δ 7,5-7,8 (m, 1H), 6,1-6,6 (m, 2H), 4,0-4,2 (m, 3H), 3,7-3,9 (m, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 2,8-3,0 (m, 3H), 2,0-2,7 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,47 (s, l1H), 1,6-2,7 (m, 2H).3-2,7 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 3H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,47 (s, 11H), 1,2-1,3 (m, 8H), 0,9-1,1 (m, 3H), 0,8-0,9 (m, 2H), 0,8-0,9 (m, 2H)

[1131] [00504] Paso 8: Síntesis del ácido 5-amino-4-(6-((3R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metil-5-oxopentanoico A una mezcla de terc-butilo (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoxi)-2-ciano-5-oxopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidina-1-carboxilato (32.3 mg, 0,061 mmol) en DMSO (307 µL) y etanol (307 µL) se añadió hidróxido de sodio (123 µL, 0,123 mmol) y peróxido de hidrógeno (126 µL, 1,229 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 20 ºC durante 12 h. El 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cianopentanoato de terc-butilo se consumió y la masa deseada se detectó por LCMS. La mezcla se apagó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico IM, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 2), Después las capas orgánicas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida El compuesto del título (30 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 100%)) se obtuvo como un sólido blanco. LCMS: 488,20 [M+H]<+>.<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) δ 7,4-7,5 (m, 1H), 6,4-6,5 (m, 1H), 6,2-6,3 (m, 1H), 5,9-6,0 (m, 1H), 4,6-4,9 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 3H), 3,1-3 .2 (m, 2H), 2,7-2,9 (m, 3H), 2,2-2,5 (m, 2H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,2-1,4 (m, 7H), 1,0-1,1 (m, 3H)

[1133] [00505] Paso 9: Síntesis de (3R,4R)-3-metil-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 5-amino-4-(6-(((3R,4R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-metil-5-oxopentanoico (30 mg, 0.062 mmol) en THF (615 µL) se añadió CDI (29,9 mg, 0,185 mmol) y DMAP (0,752 mg, 6,15 µmol) y la mezcla se agitó durante 12 h a 70 ºC. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. Se purificó mediante fase inversa (accq prep) con un gradiente de 0-100% de acetonitrilo en agua. Las fracciones se concentraron para dar el compuesto del título (21,89 mg, 0,047 mmol, 76% de rendimiento) como sólido blanco. LCMS: 470,0 [M+H]<+>.<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) δ 7,86 (s, 1H), 7,8-8,1 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 1H), 6,4-6,6 (m, 1H), 6,2-6,3 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 1H), 2,5-3,0 (m, 5H), 2,0-2,3 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,2-1,3 (m, 2H), 1,0-1,1 (m, 3H).

[1135] [00506] Paso 10: Síntesis de 3-metil-3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona Se cargó un vial de 2 dram con (3R,4R)-3-metil-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (21,89 mg, 0,047 mmol) en DCM (466 µL) y se añadió gota a gota ácido clorhídrico (4 M, dioxano) (58,3 µL, 0,047 mmol).89 mg, 0,047 mmol) en DCM (466 µL) y se añadió gota a gota ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (58,3 µL, 0,233 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución se concentró para dar el compuesto del título (17,22 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 100%) como un sólido blanco. Se utiliza tal cual en el paso siguiente. LCMS: 370,5 [M+H]<+>.

[1137] [00507] Paso 11: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona Una solución de 3-metil-3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (17 mg, 0.046 mmol), 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (13,47 mg, 0,046 mmol), DIPEA (0,020 mL, 0,115 mmol) en DMSO (0,5 mL) se agitó a 80 ºC durante 2 horas. Después, la reacción se apagó con ácido fórmico al 10% en DMSO y se filtró a través de un filtro de jeringa. El material bruto se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,045 mmol, 23% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS C<31>H<30>ClFN<10>O<3>requiere 642,2, encontrado 642,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (cloroformo-d, 400 MHz) δ 7,98 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7.7-7,8 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 6,9-7,1 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,4-6,6 (m, 1H), 6,2-6,3 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 2H).5-4,7 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,6-3,8 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,0-3,1 (m, 1H), 2,8-2,9 (m, 1H), 2,7-2.8 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 1H), 1,0-1,1 (m, 3H) Ejemplo S86. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (86)

[1140]

[1143] [00508] Paso 1. 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina A una solución a 0 ºC de 6-cloro-3-yodo-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (1 g, 3,58 mmol) en DMF (20 mL) se añadió hidruro sódico (0,150 g, 3,76 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. A continuación se añadió hidruro sódico (0,150 g, 3,76 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta rt y se agitó durante 1 h más. La mezcla de reacción se apagó con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título como sólido blanco (0,75 g, 2,56 mmol, 71,4% de rendimiento). MS (ESI) m/z 293,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,59 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 4,06 (d, J=0,98 Hz, 3 H).

[1145] [00509] Paso 2 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina La solución de 6-cloro-3-yodo-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (415 mg, 1,414 mmol), ácido (2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)borónico (521 mg, 1,555 mmol) y bicarbonato sódico (261 mg, 3,11 mmol) en disolvente mixto de DME (10 mL) y agua (2 mL) se agitó con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (163 mg, 0,141 mmol) a 100 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco (300 mg, 0,657 mmol, 46,4% de rendimiento). MS (ESI) m/z 457,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,89 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 7,86 (d, J=0,98 Hz, 1 H), 7,26 - 7,49 (m, 10 H), 6,63 (d, J=8,19 Hz, 1 H), 5,52 (s, 2 H), 5,44 (s, 2 H), 4,02 - 4,08 (m, 3 H).

[1147] [00510] Paso 3 (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo A una solución de 3-(2 ,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-cloro-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (400 mg, 0.875 mmol), RuPhos Pd G3 (73,2 mg, 0,088 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (188 mg, 0,875 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió carbonato de cesio (570 mg, 1,751 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 1 min y se agitó a 100 ºC durante 15 h. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se trató con cloruro sódico acuoso saturado (25 mL) y después se extrajo con acetato de etilo (3 X 25 mL). La fase orgánica se combinó y se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (1 X 25 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró a través de celita y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexano). La concentración de las fracciones deseadas a presión reducida dio lugar a un sólido que se purificó mediante HPLC semipreparativa en fase revertida (10-100% acetonitrilo 0,1% TFA en agua 0,1% TFA, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (95 mg, 0,150 mmol, 17,1% de rendimiento). MS (ESI) m/z 635,0 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 8,60 (br s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,23–7,51 (m, 10 H), 6,59 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 6,34 (br s, 1 H), 5,49 (s, 2 H), 5,41 (s, 2 H), 3,93 (br s, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,44 - 3,56 (m, 1 H), 2,88 (br s, 1 H), 2,51 - 2,62 (m, 1 H), 1,92 (br d, J = 9,66 Hz, 1 H), 1,52 - 1,63 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,16 - 1,29 (m, 1 H), 0,89 (d, J=6,48 Hz, 3 H).

[1149] [00511] Paso 4. 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona Una solución de terc-butilo (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-6-il)amino)-3-metilpiperidina-1-carboxilato (0.095 g, 0,150 mmol) en etanol (10 mL) se agitó con paladio sobre carbono 10% p/p (0,016 g, 0,015 mmol) bajo hidrógeno (1 atm) a 80 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, el eluido se concentró y el residuo se agitó a rt con 1 mL de TFA en DCM (1 mL) durante 30 min. El TFA y el disolvente se eliminaron a presión reducida para dar el producto deseado como sal de TFA que se utilizó sin purificación adicional (53 mg, 0,149 mmol, 99% de rendimiento).

[1151] [00512] Paso 5. 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3 -il)piperidina-2,6-diona La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo siguiendo los Procedimientos generales 6 utilizando 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)piperidina-2,6-diona (53 mg, 0,149 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (43,5 mg, 0,149 mmol). La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (7,7 mg, 0,012 mmol, 8,23% de rendimiento). MS (ESI) m/z 628,8 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,89 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,49 (d, J=0,86 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,52 (dd, J=8,50, 1,90 Hz, 1 H), 6,94 (d, J=8,44 Hz, 1 H), 6,23 - 6,31 (m, 2 H), 4,42 - 4,59 (m, 2 H), 4,28 (dd, J=9,84, 5.07 Hz, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,55 - 3,66 (m, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 3,10 (s, 3 H), 2,89 -3,04 (m, 1 H), 2,54 - 2,65 (m, 2 H), 2,35 - 2.41 (m, 1 H), 2,09 - 2,23 (m, 1 H), 1,98 (d, J=10,39 Hz, 1 H), 1,54 - 1,72 (m, 1 H), 1,16 - 1,37 (m, 1 H), 0,93 (d, J=6,36 Hz, 3 H).

[1152] Ejemplo S87. Síntesis de (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (87)

[1155]

[1158] [00513] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S84 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en ACN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 13,41 min. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ (ppm) 10,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 2H), 6,96 - 6,88 (m, 2H), 6,65 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 8,9, 5,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,15 - 3,04 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,37 - 2,06 (m, 2H), 1,86 - 1,52 (m, 4H), 1,25 (br d, J = 6,8 Hz, 3H).

[1159] Ejemplo S88. Síntesis de (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (88)

[1160]

[1163] [00514] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-(((2S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-2-metilpiperidin-4-il)(metil)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S84 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en elución isocrática 100% MECN (sin aditivos) a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 23,26 min. LCMS C<33>H<36>ClN<9>O<3>requiere 641,3, encontrado 642,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, CD<3>SOCD<3>, 298 K) δ (ppm) = 10,84 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 6.65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,24 (dd, J = 9,1, 5,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (s, 2H),3,15 - 3,04 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2,68 - 2,58 (m, 2H), 2,36 - 2,09 (m, 2H), 1,88 - 1,51 (m, 4H), 1,24 (br d, J = 7,0 Hz, 3H).

[1164] Ejemplo S89. Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (89)

[1167]

[1170] [00515] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-etil lindolin-2-ona y 3-(1-meti1-6-(piperidin-4-ilamino)-1H-indazol-3-y1)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 8,64 (s, 1H), 8,44 (br, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,32 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,8, 1,7 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,82 - 5.73 (m, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,18 (dd, J= 8,8, 5,1 Hz, 1H), 3,82(s, 3H), 3,67 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,11 (t, J= 11.3 Hz, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 2H), 1,36 - 1,26 (m, 2H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3H).

[1171] Ejemplo S90. Síntesis de (R)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (90)

[1174]

[1177] [00516] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S89 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en elución isocrática 100% MECN (sin aditivos) a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 11,16 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 - 7.47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,76 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,81 (br d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H).38 (ddr, J = 13,4 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 5,1, 8,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 - 3,59 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,11 (tdr, J = 11,0 Hz, 2H), 2..62 - 2,58 (m, 2H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 2,19 - 2,09 (m, 1H), 2,00 (d br, J = 9,4 Hz, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

[1178] Ejemplo S91. Síntesis de (S)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1 metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (91)

[1181]

[1184] [00517] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-((1-(5-cloro-4-((1-etil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S89 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 18,20 min. LCMS C<32>H<34>ClN<9>O<3>requiere 627,3, encontrado 628,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,81 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,49 (m, 1H), 6,46 (s, 1H), 5,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,2, 8,9 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,71 - 3,59 (m, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,11 (br t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,62 - 2.58 (m, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,00 (br d, J = 8,6 Hz, 2H), 1,37 -1,27 (m, 2H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[1185] Ejemplo S92. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (92)

[1188]

[1191] [00518] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-6-fluoro-1-metilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,81 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7.02 (d, J = 10,64 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,80, 1,59 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,67 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 4,33 (br s, 2H), 4,16 (dd, J = 8,74, 5.32 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,23 (br d, J = 5,38 Hz, H), 3,10 (s, 3H), 2,91 (br t, J = 11,74 Hz, 1H), 2,54 - 2,64 (m, 3H), 2,19 - 2.30 (m, 1H), 2,09 - 2,19 (m, 1H), 1,99 (br d, J = 10,15 Hz, 1H), 1,45 - 1,56 (m, 1H), 1,10 (br d, J = 13,33 Hz, 1H), 0,90 (br d, J = 6,48 Hz, 3H).

[1192] Ejemplo S93. Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-( 5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (93)

[1195]

[1198] [00519] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S92 se separó mediante HPLC preparativa con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 8,86 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,80 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,36 - 7.27 (m, 2H), 7,02 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 5.1, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,23 (dq, J = 3,9, 9,7 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,64 - 2,57 (m, 3H), 2.31 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,99 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 1,58 - 1,43 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[1199] Ejemplo S94. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (94)

[1202]

[1205] [00520] Paso 1: Síntesis de (s)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((6-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S92 se separó mediante HPLC preparativa con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 12,57 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,80 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,35 - 7.27 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 10,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 5,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,23 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,97 -2,86 (m, 1H), 2,61 -2,57 (m, 3H), 2.29 -2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 1H), 1,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,17 - 1,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[1206] Ejemplo S95. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (95)

[1209]

[1212] [00521] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-7-fluoro-1-metilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,61 (br d, J = 13,57 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,41 - 6,61 (m, 2H), 5,70 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 4,40 - 4,59 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,93 Hz, 1H), 4,17 (dd, J = 8,93 Hz, 1H).17 (dd, J = 8,68, 5,26 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,61 (s, 2H), 3,26 (d, J = 2,45 Hz, H), 3,01 - 3,11 (m, 1H), 2,69 - 2,78 (m, 1H), 2.56 - 2,64 (m, 2H), 2,19 - 2,30 (m, 1H), 2,04 - 2,18 (m, 2H), 1,53 - 1,67 (m, 1H), 1,11 - 1,26 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,48 Hz, 3H).

[1213] Ejemplo S96. Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-( 5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (96)

[1216]

[1219] [00522] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S95 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, con un tiempo de retención (Rt) de 10,48 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requerido 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,62 (br d, J = 13,1 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,31 (br d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,70 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,58 - 4,41 (m, 2H), 4,25 - 4,12 (m, 1H), 3,82 (br s, 3H), 3,62 (br s, 2H), 3,27 (br s, 3H), 3,14 - 3,02 (m, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 1H), 2,64 - 2,59 (m, 1H), 2,33 - 2,04 (m, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 1H), 1,31 - 1,13 (m, 1H), 0,99 (br d, J = 5,6 Hz, 3H)

[1220] Ejemplo S97. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (97)

[1223]

[1226] [00523] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((7-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidin-2.6-diona6-diona A continuación, el producto del Ejemplo S95 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como el segundo pico de elución, con un tiempo de retención (Rt) de 15,07 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>; 1HNMR (500 MHz, DMSO) δ ppm 10,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,62 (br d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,32 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,70 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,49 (br t, J = 13,4 Hz, 2H), 4,18 (dd, J = 5,3, 8,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,27 (br s, 3H), 3,07 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,31 - 2,08 (m, 3H), 1,66 - 1,57 (m, 1H), 1,29 - 1,13 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[1227] Ejemplo S98. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (98)

[1230]

[1233] [00524] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-4-fluoro-1-metilindolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,81 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7.35 (t, J=7,95 Hz, 1 H), 7,29 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=8,3 l Hz, 1 H), 6,49 (dd, J=8,86, 1,53 Hz, 1 H), 6,40 (s, 1 H), 5,67 (d, J=8,93 Hz, 1 H), 4,21 - 4,48 (m, 2 H), 4,12 - 4,21 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,53 - 3,70 (m, 2 H), 3,23 (qd, J=9,78, 3,79 Hz, 1 H), 3,13 (s, 3 H), 2,86 - 2.98 (m, 1 H), 2,52 - 2,63 (m, 3 H), 2,19 - 2,31 (m, 1 H), 2,08 -2,19 (m, 1 H), 1,93 -2,05 (m, 1 H), 1,43 - 1,60 (m, 1 H), 0,99 - 1,17 (m, 1 H), 0,79 - 0,96 (m, 3 H).

[1234] Ejemplo S99. Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (99)

[1237]

[1238] [00525] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S98 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 8,56 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,80 (s, b, 1H), 9,99 - 9,96 (m, 1H), 8,63 (s, b, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 2H), 6,84 (d, b, J, 1H), 6,00 (s, 1H).00 (s, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 2H), 6,84 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,66 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,45 - 4.22 (m, 2H), 4,16 (ddb, J = 4,9, 8,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,70 - 3,51 (m, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,96 - 2,87 (m, 1H), 2,67 - 2.55 (m, 3H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 1,99 (br d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 1H), 1,15 - 1,04 (m, 1H), 0,89 (br s, 3H).

[1239] Ejemplo S100. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (100)

[1242]

[1245] [00526] Paso 1: Síntesis de(S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((4-fluoro-1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S98 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 12,25 min. LCMS C<32>H<33>ClFN<9>O<3>requiere 645,2, encontrado 646,4 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,80 (s, 1H), 8,63 (br s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 2H), 6,84 (br d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (br s, 1H), 5,66 (br d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,42 - 4,21 (m, 2H), 4,16 (br dd, J = 5,0, 8,3 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,72 -3,52 (m, 2H), 3,27 - 3,19 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,97 - 2,87 (m, 1H), 2,59 (br d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,29-2,19 (m, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 1H), 1,99 (br d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,57 - 1,42 (m, 1H), 1,18 - 1,02 (m, 1H), 0,89 (br s, 3H) .

[1246] Ejemplo S101. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (101)

[1249]

[1252] [00527] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-(2-morfolinoetil)indolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>requiere 726,3, encontrado 727,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,84 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,64-7.53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 4,52- 4,45 (m, 2H), 4.19-4,16 (m, 1H), 4,08-3,90 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,45 (m, 6H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,19-3,11 (s, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,71-2,60 (m, 1H), 2.59-2,54 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 2H), 1,62-1,55 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

[1253] Ejemplo S102. Síntesis de (R)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (102)

[1254]

[1257] [00528] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S101 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>requiere 726,3, encontrado 727,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7.50 (br d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,5, 8,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4,51 - 4,41 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,2, 8,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (br t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 5H), 3,02 (br t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,73 - 2,57 (m, 4H), 2,42 (br s, 3H), 2,30 - 2,01 (m, 4H), 1,64 - 1,51 (m, 1H), 1,23 - 1,11 (m, 1H), 0,96 (br d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1258] Ejemplo S103. Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (103)

[1261]

[1264] [00529] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-morfolinoetil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S101 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución. LCMS C<37>H<43>ClN<10>O<4>requiere 726,3, encontrado 727,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (br d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4,46 (br s, 2H), 4,17 (dd, J = 5,2, 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (br t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,52 (br d, J = 16,2 Hz, 6H), 3,02 (br t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 4H), 2,42 (br s, 3H), 2,31 - 2,03 (m, 3H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,97 (br d, J = 6,3 Hz, 3H).

[1265] Ejemplo S104. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (104)

[1268]

[1271] [00530] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-(metilamino )etil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1, 6 y 5 utilizando (2-(5-amino-2-oxoindolin-1-il)etil)(metil)carbamato de terc-butilo y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>requiere 670.3, encontrado 672.2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,84 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,40, 1,60 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,80, 1,60 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,69-5,58 (m, 1H), 4,55-4,47 (m, 2H), 4,19-4.16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,05-2,96 (s, 1H), 2,85-2,75 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,62-2.55 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,19-2,05 (m, 1H), 1,62-1,53 (m, 1H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1273] [00531] Ejemplo S105. Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metil piperidin-4-il)amino)-1-metil- 1H-indazol-3-il)piperidin-2,6-diona (105)

[1276]

[1279] [00532] A continuación, el producto del Ejemplo S104 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 18,13 min. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>requiere 670,3, encontrado 672,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 - 4,41 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 5,1, 8,8 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,73 - 2.57 (m, 7H), 2,32 - 2,20 (m, 5H), 2,19 - 2,02 (m, 3H), 1,64 - 1,54 (m, 1H), 1,20 -1,11 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1280] Ejemplo S106. Síntesis de (S)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2-(metilamino)etil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (106)

[1283]

[1286] [00533] A continuación, el producto del Ejemplo S104 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 40,27 min. LCMS C<34>H<39>ClN<10>O<3>requiere 670,3, encontrado 672,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,80 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,5, 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5.1, 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,02 (br t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,74 - 2,58 (m, 7H), 2.31 - 2,20 (m, 4H), 2,19 - 2,03 (m, 2H), 1,58 (dd br, J = 4,5, 5,8 Hz, 1H), 1,22 - 1,12 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1287] Ejemplo S107. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (107)

[1290]

[1293] [00534] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-(3-fluoro-3-metilbutil)indolin-2-ona y 3-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>requiere 701,3, encontrado 702,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,82 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,27-4,25 (m, 2H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,26-2,23 (m, 1H), 2,16-2.09 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,65-1,63 (m, 1H), 1,36 (d, J = 21,60 Hz, 6H), 1,24-1,22 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,40 Hz, 3H).

[1294] Ejemplo S108. Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (108)

[1297]

[1300] [00535] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S107 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 7,46 min. LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>requiere 701,3, encontrado 702,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,70 (br s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 5,68 (br d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,1, 8,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,78 - 3,72 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,02 (br t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 4H), 2,31 - 2,04 (m, 4H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,64 - 1,52 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,26 - 1,10 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1301] Ejemplo S109. Síntesis de (S)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (109)

[1304]

[1306] [00536] Paso 1: Síntesis de (S)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(3-fluoro-3-metilbutil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S107 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 10,56 min. LCMS C<36>H<41>ClFN<9>O<3>requiere 701,3, encontrado 702,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,80 (s, 1H), 8,68 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,8, 8,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,4, 8,8 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,68 (br d, J = 9.1 Hz, 1H), 4,53 - 4,39 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 5,2, 8,9 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 - 3,70 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,02 (br t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,72 - 2.58 (m, 4H), 2,30 - 2,03 (m, 4H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,63 - 1,53 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,28 - 1,12 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1307] Ejemplo S110. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (110)

[1308]

[1311] [00537] El compuesto del título se sintetizó siguiendo los procedimientos generales 1 y 6, utilizando 5-amino-1-(2,2-difluoropropil)indolin-2-ona y 3-(1-metil-6-( ((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona como materiales de partida. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O<3>requiere 691,3, encontrado 692,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,98 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 2,00 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 1,60 Hz y 8,8 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,70 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 4,54-4.46 (m, 2H), 4,19-4,10 (m, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,02 (t, J = 12,80 Hz, 1H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2.18-2,12 (m, 1H), 2,09-2,06 (m, 1H), 1,67 (t, J = 19,2 Hz, 3H), 1,62-1,58 (m, 2H), 1,18-1,13 (m, 1H), 0,97 (d, J = 6,80 Hz, 4H).

[1312] Ejemplo S111. Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (111)

[1315]

[1318] [00538] Paso 1: Síntesis de (R)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A continuación, el producto del Ejemplo S110 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como primer pico de elución, Rt = 6,18 min. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O requiere 691,3, encontrado 692,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,80 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 1,9, 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 1,6, 8,8 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,68 (br d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,54 - 4,39 (m, 2H), 4.26 -4,06 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,02 (br t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,56 (m, 4H), 2,38 - 2,34 (m, 1H), 2,30 - 2,03 (m, 4H), 1,66 (t, J = 19,1 Hz, 3H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,22 - 1,13 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1319] Ejemplo S112. Síntesis de (S)-3-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-(2,2-difluoropropil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (112)

[1322]

[1325] [00539] A continuación, el producto del Ejemplo S110 se separó mediante HPLC preparatoria con una columna Regis Whelk-O1 SS, 21x250mm, 5µ, caudal de 1 mL/min en MeCN al 100% (sin aditivos) elución isocrática a 22 ºC. El compuesto del título se aisló como segundo pico de elución, Rt = 8,48 min. LCMS C<34>H<36>ClF<2>N<9>O requiere 691,3, encontrado 692,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,80 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 - 6,48 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 4,20 - 4,08 (m, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,73 - 2,58 (m, 6H), 2,38 -2,34 (m, 1H), 2,31 - 2.03 (m, 3H), 1,66 (t, J = 19,1 Hz, 3H), 1,60 - 1,53 (m, 1H), 1,23 - 1,12 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1327] [00540] Los ejemplos de la Tabla 3 que figuran a continuación se han realizado de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la tabla que comienza con sus respectivos materiales comerciales de partida e intermedios que se encuentran en este documento.

[1328] Tabla 3.

[1329]

[1330] continuación

[1331]

[1332] continuación

[1333]

[1334] continuación

[1335]

[1336] Ejemplo S124. Síntesis de 3-[6-[1-[5-cloro-4-[(2-oxoindolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-4-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona (124)

[1339]

[1342] [00541] Paso 1: Síntesis de 4-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A un vial de reacción se añadió 3-[6-benciloxi-2-(fenoximetil)-3-piridil]-6-bromo-1-metil-indazol (300 mg, 0,60 mmol), 4-bromopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0.95 mmol), [4,4'-Bis(l,l-dimetiletil)-2,2'-bipiridina-Nl ,Nl ']bis[3,5-difluoro-2-[5-(trifluorometil)-2-piridinil-N]fenil-C]hexafluorofosfato de iridio(III) (6.73 mg, 0,0100 mmol), tris(trimetilsilil)silano (149,08 mg, 0,6000 mmol) e hidróxido de litio (28,72 mg, 1,2 mmol) a un vial equipado con una barra agitadora. Sellar y purgar con nitrógeno antes de añadir 1,4-dioxano (2 mL). Se preparó por separado una solución precatalizadora. Añada el complejo de cloruro de etilenglicol dimetiléter de níquel(II) (6,59 mg, 0,030 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridilo (8,05 mg, 0,030 mmol) a un vial equipado con una barra agitadora. Sellar y purgar con nitrógeno. Añadir 1,4-dioxano (2 mL) y agitar/sonicar durante 10 min. Añadir 0,2 mL de la solución de precatalizador al vial de reacción inicial. Después, purgar con argón y agitar durante 10 minutos. Sellar con parafilm e irradiar con luz LED azul de 34 W durante toda la noche a temperatura ambiente. La LCMS indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró y se purificó con cromatografía en gel de sílice usando 0-40% EA/hexanos para dar el compuesto del título (208 mg, 0,336 mmol, 56,0% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido.

[1344] [00542] Paso 2: Síntesis de 3-[6-[1-[5-cloro-4-[(2-oxoindolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-4-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4., 5 y 6 utilizando 4-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C30H29ClNsQ3 requiere 584,2, encontrado 585,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,84 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,72 - 4,62 (m, 2H), 4,32 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,46 (s, 2H), 2,97 - 2.87 (m, 3H), 2,69 - 2,55 (m, 2H), 2,38 - 2,29 (m, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 1H), 1,86 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,70 - 1,58 (m, 2H).

[1345] Ejemplo S125. Síntesis de 3-(6-(1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (125)

[1348]

[1351] [00543] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando 4-[3-(2,6-dibenzoiloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il ]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<30>H<29>ClN<8>O<3>requiere 598,2, encontrado 599,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (DMSO-d<6>, 400 MHz) δ 10,8-10,9 (m, 1H), 8.6-8,7 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,6-7,6 (m, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,4-7,5 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 6.9-7,0 (m, 1H), 4,6-4,7 (m, 2H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 3H), 3,5-3,6 (m, 2H), 3,1-3,1 (m, 3H), 2.9-3,0 (m, 3H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 1,6-1,7 (m, 2H).

[1352] Ejemplo S126. Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (126)

[1353]

[1356] [00544] Paso 1: Síntesis de N-[1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-oxo-4-piperidil]carbamato de tercbutilo. Una mezcla de N-(2-oxo-4-piperidil)carbamato de terc-butilo (1,3 g, 6,06 mmol), 6-bromo-3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (3,33 g, 6.66 mmol), Pd<2>(dba)<3>(277 mg, 0,30 mmol), Me4tBuXphos (291 mg, 0,61 mmol) y K<3>PO<4>(3,21 g, 15,2 mmol) en tBuOH (60 mL) se calentó a 100 ºC durante 24 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con DCM (15 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-10% de MeOH en DCM. Las fracciones se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase inversa (C18) utilizando un gradiente de 0-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (2,64 g, 69%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>634,7.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,44 - 7,25 (m, 8H), 7,18 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,43 (s, 2H).60 (dd, J = 8,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,91 (s, 1H), 3,77 - 3,57 (m, 2H), 2.78 - 2,60 (m, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,09 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,93 - 1,75 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).

[1358] [00545] Paso 2: Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando N-[3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]-2-oxo-4-piperidil]carbamato de terc-butilo como material de partida. El residuo bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) utilizando un gradiente de 0-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua. Las fracciones se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (columna BEH, Cl8) utilizando un gradiente de 25-35% de MeCN y 10 mM de formiato amónico en agua para obtener el compuesto del título (8,6 mg, 5%) como sólido. LCMS C<31>H<30>ClN<9>O<4>requiere 627,2, encontrado 628.2 [M+H]<+>.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,91 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,78 - 2,58 (m, 4H), 2,47 - 2,33 (m, 2H), 2,23 - 2,15 (m, 2H), 1,96 - 1,88 (m, 1H).

[1359] Ejemplo S127. Síntesis de 3-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (127)

[1362]

[1365] [00546] Paso 1: Síntesis de 4-[bencil(metil)amino]piperidin-2-ona A una solución de piperidina-2,4-diona (1,0 g, 8,8 mmol) en DCE (25 mL) se añadieron secuencialmente N-metil-1-fenil-metanamina (1,1 mL, 8,8 mmol) y AcOH (0,5 mL, 8,8 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h a rt. En ese momento, se añadió NaBH<3>CN (833 mg, 13,3 mmol) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 36 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de NaHCO<3>(100 mL) y DCM (100 mL), y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (100 mL), salmuera (20 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (790 mg, 41%) como semisólido. MS (ESI) [M+H]<+>219,2.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,45 (br s, 1H), 7,35 - 7,28 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 3,54 (q, J = 13,5 Hz, 2H), 3,22 - 3.16 (m, 1H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,89 - 2,80 (m, 1H), 2,31 - 2,20 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,97 - 1,87 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 1H).

[1367] [00547] Paso 2: Síntesis de 4-[bencilo(metil)amino]-1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-2-ona A una solución de 4-[bencilo(metil)amino]piperidin-2-ona (300 mg, 1,24 mmol), 6-bromo-3-(2,6-dibenziloxi-3-piridil)-1-metil-indazol (681 mg, 1,36 mmol, intermedio proporcionado por Celgene), Pd<2>(dba)<3>(226 mg, 0,25 mmol) y XantPhos (358 mg, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano (6,2 mL) se añadió Cs<2>CO<3>(564 mg, 1,73 mmol) a rt. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla se diluyó con DCM (100 mL), se filtró sobre una almohadilla de celita y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente de 0-20% de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título (300 mg, 38%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>639,3.

[1369] [00548] Paso 3: Síntesis de 3-[6-[4-[[5-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-2-il]-metil-amino]-2-oxo -1-piperidil]-1-metil-indazol-3-il]piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo siguiendo los procedimientos generales 4 y 6, utilizando 4- [bencil(metil)amino]-1-[3-(2,6-dibenciloxi-3-piridil)-1-metil-indazol-6-il]piperidin-2-ona como material de partida. La reacción final se calentó a 100 ºC durante 18 h. antes de la purificación por HPLC preparativa (columna BEH, C18) usando un gradiente de 26-36% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (13,6 mg, 12%) como sólido. LCMS C<32>H<32>ClN<9>O<4>requiere 641,1, encontrado 642,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,90 (br s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,6 Hz, 1H), 4,98 (dd, J = 8,6 Hz, 1H).38 (dd, J = 10,1, 5,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,83 - 3,72 (m, 1H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,54 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3.29 (s, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,76 - 2,60 (m, 4H), 2,44 - 2,31 (m, 1H), 2,28 - 2,14 (m, 2H), 2,06 - 1,96 (m, 1H).

[1370] Ejemplo S128. Síntesis de 3-(6-((S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (128)

[1373]

[1376] [00549] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó utilizando el producto del Ejemplo S128 mediante SFC quiral y utilizando el primer isómero eluyente en los Procedimientos Generales 4, 5 y 6. Rt 6,63 min, columna SFC: Lux C4; fase móvil: 55:45 (A: B), A= CO<2>líquido, B = 0,5% de isopropil amina en metanol; Caudal: 5,0 mL/min; MS (ESI) 642,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 4,94 (brs, 1H), 4.41-4,37 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,82- 3,75 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 1H).

[1377] Ejemplo S129. Síntesis de 3-(6-((R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (129)

[1380]

[1383] [00550] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó utilizando el producto del Ejemplo S128 mediante SFC quiral y utilizando el segundo isómero eluyente en los Procedimientos Generales 4, 5 y 6. Rt 7,46 min, columna SFC: Lux C4; fase móvil: 55:45 (A: B), A= CO<2>líquido, B = 0,5% de isopropil amina en metanol; Caudal: 5,0 mL/min. MS (ESI) 642.2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,92 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,51 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 2H), 4,95 (brs, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 1H), 3,55-3,54 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,72-2,64 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,23-2,18 (m, 2H), 2,03-1,98 (s, 1H).

[1384] Ejemplo S130. Síntesis de 3-(6-((3R,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (130)

[1387]

[1390] [00551] Paso 1: Síntesis de (S)-4-(bencilo(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (Isómero 2) Una solución agitada de 4-[bencilo(metil)amino]piperidin-2-ona (3.66 g, 16,8 mmol) y 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (7,0 g, 14,0 mmol) en 1,4-dioxano (150 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después se añadieron Pd<2>(dba)<3>(1,28 g, 1,40 mmol), Xantphos (1,619 g, 2,80 mmol) y Cs<2>CO<3>(6,84 g, 20,98 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se trató con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con un 10% de metanol/diclorometano para obtener el racemato (3,50 g) como sólido blanquecino. El racemato se separó por HPLC quiral preparativa para obtener el isómero 1 (Rt 8,73 min) y el compuesto del título como segundo isómero eluyente (Isómero-2, 1,55 g, 2,408 mmol, 17% de rendimiento) como sólidos blanquecinos. Método Chiral-HPLC: Columna: Chiralpak IJ (250 x 4,6 mm), 5,0 µm; 0,2% de amoníaco en metanol/Isopropanol; Caudal: 3,0 mL/min: Rt 9,87 min. MS (ESI) [M+H]<+>638,3.

[1392] [00552] Paso 2: Síntesis de (3R,4S)-4-(bencilo(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metilpiperidin-2-ona. A una solución agitada del compuesto (S)-4-(bencil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)piperidin-2-ona (250 mg, 0,392 mmol) en THF (8,0 mL) se añadió gota a gota LHMDS 1,0 M en hexano (0,784 mL, 0,784 mmol) a -78 ºC bajo atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 45 minutos. A continuación, se añadió yoduro de metilo (0,049 ml, 0,784 mmol) y se calentó lentamente hasta 25 ºC, agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con solución saturada de NH<4>Cl (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 50-70% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (180 mg, 0,271 mmol, 69% de rendimiento) como sólido blanquecino. MS (ESI) [M+H]<+>652,3;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): 87,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49-7,46 (m, 2H), 7,41-7.24 (m, 12 H), 6,93 (dd, J = 1,6 Hz y 8,8 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,52 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2.68-2,63 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,96-1,91 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

[1394] [00553] Paso 3: Síntesis de 3-(1-metil-6-((3R,4S)-3-metil-4-(metilamino)-2-oxopiperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A una solución agitada de (3R,4S)-4-(bencil(metil)amino)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-3-metilpiperidin-2-ona (120 mg, 0,180 mmol) en etanol (2,5 mL) y THF (2,5 mL) se añadió TFA (0,014 L, 0,180 mmol) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono.180 mmol) en etanol (2,5 mL) y THF (2,5 mL) se añadió TFA (0,014 L, 0,180 mmol) e hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (60 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo presión de hidrogenación (5 atm) a 50 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con una mezcla 1:1 de THF y etanol (30 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (70 mg, 0,172 mmol, 96% de rendimiento) en bruto. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. MS (ESI) 384,2 [M+H]<+>.

[1396] [00554] Paso 4: Síntesis de 3-(6-((3R,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil) amino)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. A una solución agitada del compuesto 3-(1-metil-6-((3R,4S)-3-metil-4-(metilamino)-2-oxopiperidin-1-il)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (50 mg, 0.121 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (36,2 mg, 0,121 mmol) en DMSO (1,0 mL) se añadió DIPEA (0,064 mL, 0,364 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó mediante HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto del título (8 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 10%) en forma de sólido de color blanquecino. LCMS C<33>H<34>ClN<9>O<4>requiere 655,2, encontrado 656,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,93 (s, 1H), 8,93 (brs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63-7,48 (m, 3H), 6,99-6,96 (m, 2H), 4,81 (brs, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3,99(s, 3H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H).99(s, 3H), 3,69-3,62 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,21 - 2,18 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[1397] Ejemplo S131. Síntesis de 3-(6-((3S,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (131)

[1400]

[1403] [00555] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((3S,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-3-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los procedimientos descritos para el Ejemplo S131 y utilizando el primer isómero eluyente del Ejemplo S131, Paso 1. LCMS C<33>H<34>ClN<9>O<4>requiere 655,2, encontrado 656,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,62 - 10,53 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (br d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 1,4, 8,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,87 - 4,77 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 5,3, 9,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,16 - 3,12 (m, 3H), 3,01 - 3,00 (m, 3H), 2,71 - 2,66 (m, 2H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,05 - 1,96 (m, 1H), 1,07 (d, J = 7,0 Hz, 3H).

[1404] Ejemplo S132. Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (132)

[1407]

[1410] [00556] Paso 1: Síntesis de 1-(1-metil-6-nitro-indazol-3-il) hexahidropirimidina-2,4-diona. Una mezcla de 3-bromo-1-metil-6-nitro-indazol (3,00 g, 11,7 mmol), hexahidropirimidina-2,4-diona (1,60 g, 14,1 mmol), fosfato potásico tribásico (6,22 g, 29,3 mmol), tetrametil tBuXPhos (281 mg, 0,58 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(268 mg, 0,29 mmol) en terc-butanol (125 mL) se desgasificó con nitrógeno 3 veces. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 24 h con agitación y después se enfrió a rt. Se añadieron Pd<2>(dba)<3>(268 mg, 0,29 mmol) y tetrametil tBuXPhos (281 mg, 0,58 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h más y después se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. Se añadió agua (200 mL) y el precipitado resultante se recogió por filtración en un embudo Buchner. A continuación, el sólido se lavó con agua (3 x 50 mL) y se secó al vacío. El material se trituró en éter dietílico (100 mL) y se recogió por filtración para obtener el compuesto del título (2,64 g, 78%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS C12HuNsQ4 requiere 289,1, encontrado 290,2 [M+H] ;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,67 (s, 1H), 8,70 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H).

[1412] [00557] Paso 2: Síntesis de 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona. Una mezcla de1-(1-metil-6-nitro-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona (2,64 g, 9,13 mmol) y 10% Pd/C (0,97 g, 0,91 mmol) en metanol (250 mL) se hidrogenó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) a rt durante 6,5 h. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con MeOH (5 x 45 mL). El filtrado se concentró a presión reducida, el material se trituró en éter dietílico y se recogió por filtración para obtener el título (1,92 g, 81%) como sólido.

[1413] [00558] Paso 3: Síntesis de 1-(6-yodo-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona. A una solución de1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona (2,1 g, 8,1 mmol) en ácido acético (21 mL) enfriado a 0 ºC se añadió secuencialmente una solución de H<2>SO<4>(1,11 mL, 20,3 mmol) en agua (5 mL) seguida de una solución de nitrito sódico (838 mg, 12,15 mmol) en agua (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. En ese momento, se añadió una solución de KI (4,0 g, 24 mmol) en agua (5 mL) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 2 h, después se calentó a rt. Se añadió a la mezcla una solución acuosa al 50% de NaHSQ3 (50 mL) y se agitó durante 18 h. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 10 mL) y Et2O (3 x 10 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,98 g, 66%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS C<12>H<11>lN<4>O<2>requiere 370,0, encontrado 371,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,58 (s, 1H), 8,12 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,7 Hz, 2H).

[1415] [00559] Paso 4: Síntesis de 1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-3-il]hexahidropirimidina-2,4-diona. Una mezcla de 1-(6-iodo-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona (500 mg, 1,35 mmol), B2pin2 (412 mg, 1,62 mmol), Pd(OAc)<2>(30 mg, 0,14 mmol) y KOAc (398 mg, 4,05 mmol) en DMF (14 mL) se calentó a 80 ºC durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con EtOAc (5 x 15 mL). Se añadió agua (50 mL) al filtrado y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua (5 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 50-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (335 mg, 67%) como sólido. LCMS C<18>H<23>BN<4>O<4>requiere 372,2, encontrado 371,2 [M+H]<+>.

[1417] [00560] Paso 5: Síntesis del ácido [3-(2,4-Dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]borónico. A una solución de1-[1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-3-il]hexahidropirimidina-2,4-diona (403 mg, 1,09 mmol) en THF (5 mL) y agua (5 mL) se añadieron secuencialmente NalO<4>(698 mg, 3,27 mmol) y HC1 acuoso 1M (2,2 mL, 2,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a rt durante 18 h. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (3 x 2 mL) y Et<2>O (3 x 1 mL) y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (240 mg, 76%) como sólido, que se utilizó en el paso siguiente sin purificación adicional. LCMS C<12>H<13>BN<4>O<4>requiere 288,1, encontrado 289,l[M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,54 (s, 1H), 8,16 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H).

[1419] [00561] Paso 6: Síntesis de (3R,4R)-4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de ácido [3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il ]borónico (200 mg, 0,69 mmol), (3R,4R)-4-amino-3-metil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (228 mg, 1,04 mmol), Cu(OAc)<2>(152 mg, 0,76 mmol) y 3Á MS (100 mg) en DCE (12,39 mmol).04 mmol), Cu(OAc)<2>(152 mg, 0,76 mmol), Et<3>N (190 µL, 1,39 mmol) y 3Á MS (100 mg) en DCE (12,6 mL) bajo 0<2>(1 atm) se calentó a 50 ºC durante 18 h. La mezcla se filtró a través de celita y se lavó con una mezcla 1:1 de MeCN y MeOH (3 x 10 mL). El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, C18) utilizando un gradiente de 10-80% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (76 mg, 24%) como sólido. LCMS C<23>H<32>N<6>O<4>requiere 456,3, encontrado 457,3 [M+H]<+>.

[1421] [00562] Paso 7: Síntesis de 2-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino] pirimidina-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 1 utilizando 2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo como material de partida.

[1423] [00563] Paso 8: Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los Procedimientos Generales 4 y 5 utilizando (3R,4R)-4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]-3-metil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 2-cloro-4-[(1-metil-2-oxo-indolin-5-il)amino]pirimidin-5-carbonitrilo como materiales de partida. El residuo bruto se purificó por HPLC preparativa (columna BEH, C18) utilizando un gradiente de 25-55% de MeCN y 10 mM de bicarbonato sódico en agua para obtener el compuesto del título (6,7 mg, 7%) como sólido. LCMS C<32>H<33>N<11>O<3>requiere 619,3, encontrado 620,7 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,45 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,54 - 7,40 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 5,75 (dd, J = 8,9 Hz, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,44 (s, 1H), 3,85 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,18 - 3.03 (m, 3H), 2,85 - 2,75 (m, 1H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,14 -2,06 (m, 1H), 1,58 (s, 1H), 1,23 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1424] Ejemplo S133. Síntesis de 1-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (133)

[1427]

[1428] [00564] Paso 1: Síntesis de 1-(6-(4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)amino)piperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S133 utilizando N-( 4-piperidil)carbamato de terc-butilo como reactivo en el Paso 6. LCMS C<32>H<33>N<11>O<3>requiere 614,2, encontrado 615,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,50 (br s, 1H), 8,53 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,00 (br s, 1H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 3,92 -3,88 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,69 (br s, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2.82 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,95 (ddb, J = 10,5 Hz, 2H), 1,59 (ddb, J = 21,8, 10,6 Hz, 2H).

[1429] Ejemplo S134. Síntesis de 1-(6-(1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (134)

[1432]

[1435] [00565] Paso 1: Síntesis de N-( 6-bromo-1-metil-indazol-3-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de 6-bromo-1-metil-indazol-3-amina (1,0 g, 4,42 mmol) en 1,4-dioxano (25 mL) se añadió Boc2O (1,16 g, 5,31 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h y después se enfrió a rt. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexanos para obtener el compuesto del título (1,18 g, 82%) como sólido. MS (ESI) [M-tBu]+ 271,0.<1>H RMN(400 MHz, DMSO-d<6>) δ 9,62 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,47 (s, 9H).

[1437] [00566] Paso 2: Síntesis de N-( 6-bromo-1-metil-indazol-3-il)-N-(2-cianoetil)carbamato de terc-butilo. A una solución de N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)carbamato de terc-butilo (1,18 g, 3,61 mmol) en MeCN (15 mL) se añadieron secuencialmente KF (429,4 mg, 7,39 mmol), acrilonitrilo (0,83 mL, 12,6 mmol) y AbO3 (1,29 g, 12,6 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h y después se enfrió a rt. La mezcla se filtró sobre Celite y se lavó con MeCN (20 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,0 g, 73%) en forma de aceite, que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) [M-tBu]+ 324,6.

[1439] [00567] Paso 3: Síntesis de N-(3-amino-3-oxo-propil)-N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)carbamato de terc-butilo. A una solución de N-( 6-bromo-1-metil-indazol-3-il)-N-(2-cianoetil)carbamato de terc-butilo (12 g, 31,6 mmol) en MeOH (90 mL) a 0 ºC se añadieron secuencialmente H<2>O<2>al 30% (128 mL, 1,23 mol) y NH<4>OH (118 mL, 0,92 mol), y la mezcla de reacción se calentó hasta rt y se agitó durante 6 h. Se añadieron agua (500 mL) y DCM (500 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de Na<2>SO<3>(200 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% de EtOAc en hexanos seguido de una segunda purificación utilizando y 0-20% de MeOH en DCM para obtener el compuesto del título (10,6 g, 84%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>397,1.

[1441] [00568] Paso 4: Síntesis de 1-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona. A una solución de N-(3-amino-3-oxo-propil)-N-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)carbamato de terc-butilo (10,6 g, 26,7 mmol) en THF (125 mL) se añadió KOtBu (6,0 g, 53,4 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. Se añadieron EtOAc (100 mL) e IN HC1 (40 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera (40 mL), se secó (Na<2>SO<4>), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando un gradiente de 0-100% EtOAc en hexano para obtener el compuesto del título (2,1 g, 24%) como sólido. MS (ESI) [M+H]<+>323,1.

[1443] [00569] Paso 5: Síntesis de 4-[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 1-(6-bromo-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona (600 mg, 1,86 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo (603 mg, 1,95 mmol), Pd(dppf)C<2>-DCM (75,8 mg, 90 µmol) y K<3>PO<4>(1,18 g, 5,57 mmol) en 1,4-dioxano (16 mL) y agua (4 mL) se calentó a 90 ºC durante 4 h y después se enfrió a rt. Se eliminaron los volátiles y el residuo se purificó por cromatografía de fase inversa (Cl8) con un gradiente de 20-100% de MeCN y 10 mM de formiato de amonio en agua para obtener el compuesto del título (200 mg, 25%) como sólido. MS (ESI) [M-H]- 424,3.<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,54 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,07–4,02 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,61 - 3,55 (m, 2H), 2,76 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,61 - 2,55 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).

[1445] [00570] Paso 6: Síntesis de 1-(6-(1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)-1-metil-1H indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 4, 5 y 6 utilizando 4-[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<30>H<30>ClN<9>O<3>requiere 599,2, encontrado 600,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 10,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,02 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,56- 7,51 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 4,72-4,62 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,98 - 2,88 (m, 3H), 2,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 1,90 - 1,83 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 2H).

[1446] Ejemplo S135. Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (135)

[1449]

[1452] [00571] Paso 1: Síntesis de 4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de 1-(6-amino-1-metil-indazol-3-il)hexahidropirimidina-2,4-diona (200 mg, 0,77 mmol) y 4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (307 mg, 1.54 mmol) en DCM (5 mL) se añadió ácido acético (10 mg, 0,77mmol) con el pH ajustado a 6 y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (490 mg, 2,31 mmol) en porciones a RT bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a RT bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se monitorizó mediante LCMS. La mezcla de reacción se purificó por flash para obtener el compuesto del título (240 mg, 70%) como sólido amarillo.

[1454] [00572] Paso 2: Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona El compuesto del título se sintetizó según los procedimientos generales 4, 5 y 6 utilizando 4-[[3-(2,4-dioxohexahidropirimidin-1-il)-1-metil-indazol-6-il]amino]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida. LCMS C<30>H<31>ClN<10>O<3>requiere 614, encontrado 615 [M+H]<+>;<1>H RMN (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,64 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,57 - 7,47 (m, 2H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6.55 - 6,44 (m, 2H), 4,38 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,83 (d, J = 11,9 Hz, 5H), 3,62 - 3,53 (m, 3H), 3,16 - 3,12 (m, 5H), 2,73 - 2,70 (m, 3H), 2,09 - 1,94 (m, 2H), 1,36 - 1,20 (m, 2H).

[1455] Ejemplo S136. Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-( (2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (136)

[1458]

[1460] [00573] Paso 1: Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-(2,2,2-trifluoroetil)indolin-2-ona y1-[1-metil-6-(4-piperidilamino) indazol-3-il] hexahidropirimidina-2,4-diona como materiales de partida. LCMS C<31>H<30>ClF<3>N<10>O<3>requiere 682,2, encontrado 683,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,45 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,58 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 4,43 - 4,33 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,68 - 3,60 (m, 1H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1,38 -1,27 (m, 2H).

[1461] Ejemplo S137. Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-( (1-(2-hidroxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (137)

[1462]

[1465] [00574] Paso 1: Síntesis de 1-(6-((1-(5-cloro-4-((1-(2-hidroxietil)-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando 5-amino-1-(2-hidroxietil)indolin-2-ona y1-[1-metil-6-(4-piperidilamino) indazol-3-il] hexahidropirimidina-2,4-diona como materiales de partida. LCMS C<31>H<33>ClN<10>O<4>requiere 644,2, encontrado 645,3 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,45 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 8,3 Hz, 1H), 4,79 (bs, 1H), 4,44 - 4,32 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,70 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,68 – 3,60 (m, 1H), 3,57 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,38 - 1,26 (m, 2H).

[1466] Ejemplo S138. Síntesis de 2-(4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (138)

[1469]

[1472] [00575] Paso 1: Síntesis de 2-(4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 1 y 6 utilizando2,4-dicloropirimidina-5-carbonitrilo y 1-[1-meti1-6-(4-piperidilamino) indazol-3-y1]hexahidropirimidina-2,4-diona; clorhidrato como materiales de partida. LCMS C<31>H<31>N<11>O<3>requiere 605,3, encontrado 606,5 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO) δ 10,45 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7,52-7,40 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,67 -4,50 (m, 1H), 4,41 - 4,27 (m, 1H), 3,86 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 - 3.62 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,03 (d, J = 10,1 Hz, 2H), 1,32 (td, J=13,6, 4,0 Hz, 2H). MS (ESI) [M+H]<+>.

[1473] Ejemplo S139. Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (139)

[1474]

[1477] [00576] Paso 1: Síntesis de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) urea. A una solución agitada de 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-amina (10 g, 44,2 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añadió isocianatotrimetilsilano (20,4 g, 177 mmol) en un tubo sellado. La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 ºC y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice con metanol al 10%/DCM para obtener el compuesto del título (4,0 g, 13,7 mmol, rendimiento del 30%) como sólido marrón.

[1479] [00577] Paso 2: Síntesis de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) urea (4,0 g, 13,67 mmol) en DMF (10 mL) a 0 ºC se añadió 3,3-dimetoxipropionato de metilo (2,431 g, 16,40 mmol) bajo nitrógeno a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua helada para obtener un sólido. El sólido se filtró y se lavó con agua para obtener el compuesto del título (4,1 g, 4,63 mmol, 33% de rendimiento) como sólido amarillo. LCMS: 320,9 [M+H]<+>.

[1481] [00578] Paso 3: Síntesis de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (4,0 g, 12,46 mmol) en DMF (20 mL) se añadió carbonato de cesio (6,09 g, 18,68 mmol) y1-(bromometil)-4-metoxibenceno (3,76 g, 18,68 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a 80 ºC y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 30% de acetato de etilo/pet éter para obtener el compuesto del título (2,05 g, 3,58 mmol, 28% de rendimiento).

[1483] [00579] Paso 4: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de l-(6-bromo-l-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (500 mg, 0,872 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió carbonato de cesio (710 mg, 2,181 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (280 mg, 1,30 mmol), desgasificada con nitrógeno durante 10 minutos. A continuación, se añadió CPhos-Pd-G3 (703 mg, 0,872 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ºC y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/pet éter al 30% para obtener el compuesto del título (301 mg, 0,426 mmol, 48% de rendimiento) como sólido amarillo claro.

[1485] [00580] Paso 5: Síntesis de 1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il) amino)-1H-indazol-3-il) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de (3R,4R)-4-((3-(3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-l (2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,42 mmol) en 1,4-dioxano (10 mL) se añadió TFA (5,0 mL). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trituró con éter dietílico para obtener el compuesto del título (301 mg, 0,426 mmol, 48% de rendimiento) como un sólido gomoso marrón. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación.

[1487] [00581] Paso 6: Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metilpiperidin-4-il) amino)-1H-indazol-3-il) pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 0,172 mmol) en DMSO (2,0 mL) se añadió 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (50,3 mg, 0,172 mmol) y DIPEA (0,15 mL, 0,85 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (7,0 mg, 0,01 mmol 5% de rendimiento) como un sólido blanquecino. Método de preparación: Rt 10,5 min, Columna: X-select Cl8 (150 x 19) mm, 5,0 µm, 0,1% de ácido fórmico en agua/acetonitrilo; Velocidad de flujo: 15,0 mL/min. LCMS C<31>H<31>N<10>O<3>requiere 626,2, encontrado 627,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,55 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,74 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,90 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 4,52-4,46 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,06- 2,99 (m, 1H), 2,72-2.69 (m, 1H), 2,33-2,29 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,62-1,58 (m, 1H), 1,31-1,17 (m, 2H), 0,98 (d, J = 5,60 Hz, 3H).

[1488] Ejemplo S140. Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (140)~

[1491]

[1494] [00582] Paso 1: Síntesis de 5-fluoro-3-( 4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de 5-fluoropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (5,0 g, 38,4 mmol) en DMF (100 mL) se añadió trietilamina (5,36 mL, 38,4 mmol) a 25 ºC, bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota cloroformato de metilo (2,98 mL, 38,4 mmol) y se agitó durante 3 h. A continuación, se añadieron Et<3>N (8,04 ml, 57,6 mmol) y cloruro de 4-metoxibencil (7,82 mL, 57,7 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con agua helada (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en una mezcla 1:1 de MeOH y DCM (50 mL) y se añadió H<2>O<2>al 30% (4,32 mL, 42,3 mmol) seguido de NaOH 6,0 N (0,1 mL) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se trató con agua helada (100 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter etílico al 50% para obtener el compuesto del título (5,10 g, 17,58 mmol, 46% de rendimiento) como sólido blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 11,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,88-6,86 (m, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).

[1496] [00583] Paso 2: Síntesis de 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoro-3-(4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada de 6-bromo-1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (3,0 g, 8,90 mmol) y tamices moleculares (0.5 g) en DCM (40 mL) se añadió el compuesto 5-fluoro-3-(4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (5,06 g, 17,80 mmol), Et<3>N (2,481 mL, 17,80 mmol) y acetato de cobre (II) (1,617 g, 8,90 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h bajo oxígeno. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró al vacío para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con 35-45% de acetato de etilo/éter etílico para obtener el compuesto del título (1,2 g, 2,61 mmol, 29% de rendimiento) como sólido blanquecino.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 8,38 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 0,4 Hz y 8,8 Hz, 1H), 7,37(dd, J = 1.2 Hz y 8,4 Hz, 1H), 7,33-7,30 (m, 2H), 6,91-6,88 (m, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,73 (s, 3H).

[1498] [00584] Paso 3: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(5-fluoro-3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución agitada del compuesto 1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoro-3-(4-metoxibencil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,10 g, 2.395 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (513 mg, 2,395 mmol) en 1,4-dioxano (30,0 mL) se desgasificó con nitrógeno durante 5 min. Después se añadieron CPhos-Pd-G3 (97 mg, 0,120 mmol) y Cs<2>CO<3>(1,171 g, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 ºC, se trató con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter etílico al 80-100% para obtener el compuesto del título (400 mg, 0,621 mmol, 26% de rendimiento) como sólido blanquecino. LCMS: 593,2 (M+H), Rt 3,467 min

[1500] [00585] Paso 4: Síntesis de 5-fluoro-1-(1-metil-6-(((3R,4R)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-114-piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona. A una solución agitada del compuesto 6 (500 mg, 0,844 mmol) en TFA (0,65 mL, 8,44 mmol) se añadió CF<3>SO<3>H (0,375 mL, 4,22 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener el producto bruto. El compuesto bruto se trituró con éter dietílico y se secó a presión reducida para obtener el compuesto del título (400 mg, 0,782 mmol, 93% de rendimiento) como sólido marrón. El producto bruto se utilizó para el siguiente paso sin más purificación. LCMS: 372,7 [M+H]<+>.

[1502] [00586] Paso 5: Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3metilpiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-5-fluoropirimidina-2,4 (1H,3H)-diona. A una solución agitada de 5-fluoro-1-(1-metil-6-((3R,4R)-3-metil-1-(2,2,2-trifluoroacetil)-114-piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona (100 mg, 0.195 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (58,1 mg, 0,195 mmol) en DMSO (2,0 mL) se añadió DIPEA (0,102 mL, 0,586 mmol) en DMSO (2,0 mL) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (30 mg, 0,045 mmol, 23% de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS C<31>H<30>ClFN<10>O<3>requiere 644,2, encontrado 645,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 12,05 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,20 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52(dd, J = 1,6 Hz y 8.8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,8 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 1,6 Hz y 9,2 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,49-4,46 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (s, 3H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,73-2,67 (m, 1H), 2,09-2,07 (m, 1H), 1,56-1,63 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1503] Ejemplos S141-S144. Síntesis de los compuestos 141-144

[1505] [00587] Los ejemplos de la Tabla 4 que figuran a continuación se han realizado de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la tabla que comienza con sus respectivos materiales comerciales de partida e intermedios que se encuentran en este documento.

[1506] Tabla 4.

[1507]

[1508] continuación

[1509]

[1510] Ejemplo S145. Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidina-5-carbonitrilo (145)

[1513]

[1516] [00588] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-4-(((benciloxi) carbonil) amino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,4R)-4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,5 g, 11,6 mmol) en DCM (10 mL) a 0 ºC, se añadieron Cbz-Cl (1,97 g, 11,6 mmol) y solución acuosa saturada de carbonato sódico (10 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 25 ºC y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 40% para obtener el compuesto del título (3,3 g, 9,42 mmol, 81% de rendimiento) como sólido blanquecino.

[1518] [00589] Paso 2: Síntesis de (3R,4R)-4-(((benciloxi) carbonil) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de óxido de plata (I) (10,9 g, 47,1 mmol) y (3R,4R)-4-(((benciloxi) carbonil) amino)-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,3 g, 9,42 mmol) en ACN (50 mL), se añadió gota a gota yoduro de metilo (14,7 mL, 235 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con metanol (3 x 50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 25% de acetato de etilo/pet éter para obtener el compuesto del título (3,1 g, 8,45 mmol, 90% de rendimiento) como líquido incoloro.

[1520] [00590] Paso 3: Síntesis de (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,4R)-4-(((benciloxi) carbonil) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 8,23 mmol) en metanol (20 mL) se añadió paladio sobre carbono al 10% (1,0 g) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atm de presión de hidrogenación a 25 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con metanol (200 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,7 g, 7,38 mmol, 90% de rendimiento) como producto bruto. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1522] [00591] Paso 4: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución agitada de (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,87 mmol) y 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (435 mg, 0,87 mmol) en tolueno (10 mL) se desgasificó durante 10 min. A continuación se añadieron NaO<t>Bu (167 mg, 1,74 mmol), Pd2dba3 (80 mg, 0,09 mmol) y CPhos (114 mg, 2,26 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con 25% de acetato de etilo/pet éter para obtener el compuesto del título (485 mg, 0,66 mmol, 76% de rendimiento) como sólido de color marrón claro.

[1524] [00592] Paso 5: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (485 mg, 0,66 mmol) y ácido trifluoroacético (0,05 mL, 0,66 mmol) en etanol (4 mL) y THF (4 mL) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre THF (4 mL).66 mmol) y ácido trifluoroacético (0,05 mL, 0,66 mmol) en etanol (4 mL) y THF (4 mL) se añadió 20% de hidróxido de paladio sobre carbono (150 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 1 atm de presión de hidrogenación a 25 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con metanol (200 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (300 mg, 0,42 mmol, 64% de rendimiento) como producto bruto. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1526] [00593] Paso 6: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona.

[1527] El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 5 usando (3R,4R)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (250 mg, 0,53 mmol) como material de partida.

[1529] [00594] Paso 7: Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidina-5-carbonitrilo. La síntesis del compuesto del título se realizó mediante el Procedimiento General 6 usando 3-(6-((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (200 mg, 0,38 mmol) y 4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino)-2-(metilsulfonil) pirimidina-5-carbonitrilo (149 mg, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (7,7 mg, 0,012 mmol, 8,23% de rendimiento). MS (ESI) m/z 635,2 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,82 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,39 (d, J = 11,20 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 11,20 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,21- 4,07 (m, 2H), 4,21- 4,07 (m, 3H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,81 - 3.60 (m, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 2,62 (d, J = 8,40 Hz, 2H), 2,30 - 2,00 (m, 3H), 1,36 (brs, 1H).

[1530] Ejemplo S146. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (146)

[1533]

[1536] [00595] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución en dioxano (35 mL) de 3-(2,6-bis(benzoxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (1750 mg, 3,50 mmol) terc-butilo (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidin-1-carboxilato (1007 mg, 4,37 mmol) y terc-butóxido sódico (504 mg, 5,25 mmol) se desgasificó durante 15 min con nitrógeno antes de añadir Josiphos Pd G3 (323 mg, 5,25 mmol).37 mmol) y terc-butóxido sódico (504 mg, 5,25 mmol) se desgasificó durante 15 min con nitrógeno antes de añadir Josiphos Pd G3 (323 mg, 0,350 mmol). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a RT y se diluyó con bicarbonato sódico saturado y se extrajo con EtOAc (3X). Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron a través de celita antes de concentrarlos y purificarlos con cromatografía en gel de sílice usando 0 a 100% EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 1,92 mmol).<1>H RMN (500 MHz, CDCl<3>) δ ppm 7,92 (d, J = 7,99 Hz, 1H), 7,54 - 7,29 (m, l 1H), 7,28 - 7,25 (m, 1H), 6,51 (d, J = 8,11 Hz, 1H), 6,47 - 6,41 (m, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,49 (s, 4H).49 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 4,00 (s, 4H), 3,96 - 3,73 (m, 2H), 3,49 (s, 4H), 3,22 (td, J = 7,60, 3,87 Hz, 2H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 1,51 (s, 9H).

[1538] [00596] Paso 2: Síntesis de clorhidrato de 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se llevó a cabo mediante los Procedimientos Generales 4 y 5 utilizando (3R,4R)-4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoxipiperidin-1-carboxilato de terc-butilo como material de partida.

[1540] [00597] Paso 3: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona. La síntesis del compuesto del título se realizó mediante el Procedimiento General 6 usando clorhidrato de 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (65 mg, 0,159 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (46 mg, 0,159 mmol). La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título como sólido blanco (7,7 mg, 0,012 mmol, 8,23% de rendimiento). MS (ESI) m/z 644,6 [M+H]<+>;<1>H RMN (500 MHz, DMSO-d<6>) δ ppm 10,82 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 1,7, 8,8 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 (br d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 5. l, 8,8 Hz, 1H), 4,11 - 3,99 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3.17 (dt, J = 3,9, 7,4 Hz, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,66 - 2,57 (m, 2H), 2,32- 2,21 (m, 1H), 2,19 -2,11 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,42 - 1,31 (m, 1H).

[1541] Ejemplo S147. Síntesis de rel-3-(6-(((3R,4S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, isómero 1 (147).

[1544]

[1547] [00598] Paso 1: Síntesis de 4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. 3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (300 mg, 0,600 mmol), carbonato de cesio (391 mg, 1,199 mmol), 4-amino-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de tercbutilo (241 mg, 0,899 mmol) y XPhos Pd G3 (50,7 mg, 0,060 mmol) se añadieron a un vial de 1 dram provisto de una barra de agitación y se purgó con nitrógeno durante 1 minuto. A continuación, se añadió dioxano (5995 µl) y la mezcla de reacción se agitó a 70 ºC durante toda la noche. La LCMS indicó una formación significativa de producto. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de decantación con agua, carbonato potásico sat. y diclorometano. La capa acuosa se extrajo con diclorometano 3X. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. La mezcla se purificó con EA/hex al 0-50% y MeOH al 1%. Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título 4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (354 mg, 0,515 mmol, 86% de rendimiento) como sólido amarillo. Los enantiómeros se separaron por SFC quiral utilizando el método isocrático: 25B, donde Bis 0,1% FA en Metanol; Columna: ChiralPack IC con un caudal: 2ml/min. Se obtuvieron los enantiómeros relativos (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de rel-terc-butilo, isómero 1 (90,1 mg.1 mg, 24,5% de rendimiento) y (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidina-1-carboxilato de rel-terc-butilo, isómero 2 (87,4 mg, 24,5% de rendimiento). LC MS a t=3,89 (m+1 = 688,76) mostró 688,311.<1>H RMN (CLOROFORM-d, 400 MHz) δ 7,8-8,0 (m, 1H), 7,3-7,5 (m, 8H), 6,4-6,6 (m, 1H), 6,3-6,4 (m, 2H), 5,3-5,5 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 3H), 4,0-4,0 (m, 3H), 3,5-3,7 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,5-1,5 (m, 9H).

[1549] [00599] Paso 2: Síntesis de (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de rel-terc-butilo, isómero 1. Se añadieron 4-((3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo, isómero 1 (90,1 mg, 0,131 mmol) y MeOH (1310 µ1) a un vial de 40 mL equipado con una barra agitadora. La reacción se purgó con nitrógeno y a continuación se añadió paladio sobre carbono (27,9 mg, 0,013 mmol). El vial se purgó de nuevo con nitrógeno y a continuación se añadió un globo de hidrógeno. El vial se calentó a 50 ºC durante 15 horas. La mezcla se filtró sobre celita. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título (56 mg, 84% de rendimiento). LCMS a t=2,86 y 2,93 (m+1 = 510,2) mostró 510,2.<1>H RMN (CLOROFORM-d, 500 MHz) δ 8,0-8,2 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 1H), 6,5-6,6 (m, 1H), 6,3-6,4 (m, 1H), 4,2-4,3 (m, 1H), 4,0-4,2 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 4H), 3,8-3.8 (m, 1H), 3,4-3,5 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,4-2,6 (m, 1H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,0-2,1 (m, 1H), 1,9-1,9 (m, 1H), 1,7-1,9 (m, 1H), 1,50 (s, 10H).

[1551] [00600] Paso 3: Síntesis de 3-(1-metil-6-(((3R,4S)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, isómero 1. Se cargó un matraz de fondo redondo con (3R,4S)-4-((3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-(trifluorometil)piperidin-1-carboxilato de rel-terc-butilo (56,0 mg, 0,110 mmol) en DCM (1099 µL). A continuación, se añadió HC1 (55,0 µl, 0,220 mmol) y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuación, la solución se concentró para dar el compuesto del título como sal HC1 (49 mg, 0,110 mmol, rendimiento del 100%) en forma de sólido blanco, que se utilizó sin purificación adicional en el paso siguiente. La LCMS a t=141 y 1,53 (m+1=410,2) mostró 410,2.

[1553] [00601] Paso 4: Síntesis de rel-3-(6-(((3R,4S)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, isómero 1. A una solución agitada de 3-(1-metil-6-(((3R,4S)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, Isómero 1 (28 mg, 0,075 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (28,6 mg, 0,075 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió DIPEA (0,053 mL, 0,302 mmol). La reacción se agitó a 80 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (3,2 mg, 4,69 µmol, 4,26% de rendimiento).<1>H RMN (CLOROFORM-d, 400 MHz) δ 8.08,1 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 6,9-7,0 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,5-6,7 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 3H), 2,9-3,1 (m, 3H).91 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,0-2,0 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H). LC MS a t=2,49 (m+1 = 682,1) mostró 682,3.

[1554] Ejemplo S148. Síntesis de 3-(6-(((3S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (148)

[1557]

[1560] [00602] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3S,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, isómero 2. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo S147 usando el segundo isómero eluyente del Ejemplo S147, Paso 1. A una solución agitada de 3-(1-metil-6-(((3S,4R)-3-(trifluorometil)piperidin-4-il)amino)-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona, Isómero 2 (56 mg, 0.137 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (40,0 mg, 0,137 mmol) en DMSO (1 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,096 mL, 0,547 mmol). La reacción se agitó a 80 ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC semipreparativa de fase inversa (10-100% de acetonitrilo 0,1% de ácido fórmico en agua 0,1% de ácido fórmico, durante 30 min). Las fracciones que contenían producto limpio se combinaron y liofilizaron para dar el compuesto del título (21,7 mg, 0,031 mmol, 23,03% de rendimiento).<1>H RMN (CDCl<3>, 400 MHz) δ 8,0-8,1 (m, 1H), 7,8-7,9 (m, 1H), 7,4-7,6 (m, 3H), 6,9-7,0 (m, 1H), 6,7-6,8 (m, 1H), 6,5-6,7 (m, 1H), 6,2-6,4 (m, 1H), 4,5-4,6 (m, 1H), 4,1-4,3 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,1-4,3 (m, 4H).3 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,6-3,7 (m, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 2,3-2,6 (m, 2H), 2,0-2,2 (m, 1H), 2,0-2,0 (m, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H). LCMS [M+1 = 682,1] mostró 682,3. Ejemplo S149. Síntesis de 3-(6-((4R,5S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)(metil)amino)-5-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il)piperidina-2,6-diona (149)

[1563]

[1566] [00603] Paso 1: Síntesis de (S)-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-il)-2-metil-3-oxopropil) carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil) amino)-2-metilpropanoico (10,00 g, 46,7 mmol) y 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-diona (7,41 g, 51,4 mmol) en DCM (160 mL), se añadieron EDC (13,44 g, 70,1 mmol) y DMAP (8,57 g, 70,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (300 mL), se lavó con solución acuosa de bisulfato sódico al 10% (3 x 100 mL), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto (16,2 g, 27,5 mmol, 59% de rendimiento) como sólido amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1568] [00604] Paso 2: Síntesis de (S)-5-metil-2,4-dioxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una solución de (S)-(3-(2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-il)-2-metil-3-oxopropil) carbamato de terc-butilo (16,2 g, 27,5 mmol) en acetato de etilo (150 mL) se sometió a reflujo a 80 ºC y se agitó durante 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El material bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 50% para obtener el compuesto del título (6,92 g, 27,4 mmol, rendimiento cuantílico) como sólido blanco.

[1569] [00605] Paso 3: Síntesis de (S)-5-metilpiperidina-2,4-diona. Se añadió ácido trifluoroacético (21,1 mL, 274 mmol) gota a gota a 0 ºC a una solución agitada de (S)-5-metil-2,4-dioxopiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (6,92 g, 27,4 mmol) en DCM (100 mL). La solución resultante se calentó hasta 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se disolvió en acetonitrilo (100 mL) y se basificó con bicarbonato sódico sólido hasta que el pH de la solución fue superior a 8. La mezcla se agitó durante otra hora, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título en bruto (8,5 g, 26,9 mmol, 98% de rendimiento) en forma de aceite amarillo. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1571] [00606] Paso 4: Síntesis de (S)-4-(bencilo(metil)amino)-5-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona. A una solución agitada de (S)-5-metilpiperidina-2,4-diona (8,5 g, 26,9 mmol) y N-metil-1-fenilmetanamina (6,52 g, 53,8 mmol) en MeOH (150 mL), se añadió AcOH (2,3 mL, 40,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título, que se utilizó sin purificación adicional (20 g, 26,4 mmol, 98% de rendimiento).

[1573] [00607] Paso 5: Síntesis de (4R,5S)-5-metil-4-(metilamino) piperidin-2-ona. A una solución de (S)-4-(bencilo(metil)amino)-5-metil-5,6-dihidropiridin-2(1H)-ona (20 g, 26,4 mmol) en metanol (150 mL), se añadió óxido de platino (IV) (3,0 g). La mezcla de reacción se agitó bajo 7 atm de presión de hidrogenación a 25 ºC durante 72 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con metanol (3 x 100 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. Este material se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (3,8 g, 26,3 mmol, 99% de rendimiento) como sólido blanco. Método Prep-HPLC: Rt 5,4 min; Columna: XSelect Cl8 (300 x 30) mm, 10,0 µm; 0,1% TFA en agua/acetonitrilo; Caudal: 20,0 mL/min.

[1575] [00608] Paso 6: Síntesis de metil((4R,5S)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de (4R,5S)-5-metil-4-(metilamino) piperidin-2-ona (3,8 g, 26,3 mmol) en THF (38 mL), se añadieron secuencialmente Et<3>N (9,2 mL, 65,8 mmol) y boc-anhídrido (6,32 g, 28,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se apagó con agua (20 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (1,32 g, 4,15 mmol, 16% de rendimiento), que se utilizó sin purificación adicional.

[1577] [00609] Paso 7: Síntesis de ((4R,5S)-1-(3-(2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo. Se desgasificó con nitrógeno durante 5 min una solución agitada de 3-(2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (1,32 g, 2,64 mmol) y carbamato de terc-butilo((4R,5S)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) (0,7 g, 2,20 mmol) en tolueno (25 mL). Después se añadieron carbonato de cesio (2,87 g, 8,80 mmol), Pd<2>(dba)<3>(0,20 g, 0,22 mmol) y xantfos (0,51 g, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se apagó con agua (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (0,86 g, 1,23 mmol, 56% de rendimiento) como un sólido amarillo claro. Método Prep-HPLC: Rt 7,4 min; Columna: XSelect Cl8 (300 x 30) mm, 10,0 µm; 0,1% TFA en agua/acetonitrilo; Caudal: 20,0 mL/min.

[1579] [00610] Paso 8: Síntesis de ((4R,5S)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de ((4R,5S)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo (860 mg, 1,23 mmol) y ácido trifluoroacético (0,10 mL, 1,23 mmol) en etanol (7,5 mL) y THF (7,5 mL) se añadió paladio al 20%.23 mmol) y ácido trifluoroacético (0,10 mL, 1,23 mmol) en etanol (7,5 mL) y THF (7,5 mL) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (400 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 4 atm de presión de hidrogenación a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol/THF (1:1, 200 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (510 mg, 0,70 mmol, 57% de rendimiento) como producto bruto. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1581] [00611] Paso 9: Síntesis de 3-(6-((4R,5S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-5-metil-2-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 5 y 6 usando carbamato de terc-butilo ((4R,5S)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) (metilo) (400 mg, 0,55 mmol) como material de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 656,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,92 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 6,99-6,95 (m, 2H), 5,05 (brs, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 3H), 3,08 (s, m, 3H), 3,99 (s, 3H).99 (s, 3H), 3,70-3,65 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,33-3,25 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,83-2,63 (m, 5H), 2,40-2,34 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,80 Hz, 3H).

[1582] Ejemplo S150. Síntesis de 3-(6-((2R,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino)-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (150)

[1583]

[1586] [00612] Paso 1: Síntesis de metil((4R,5S)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) carbamato de terc-butilo. El compuesto del título se sintetizó según los Pasos 1-6, Ejemplo S149 utilizando (R)-3-((terc-butoxicarbonil) amino) butanoico como material de partida original.

[1588] [00613] Paso 2: Síntesis de ((2R,4S)-1-(3-(2,6-bis(benzoiloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-6-bromo-1-metil-1H-indazol (4,13 g, 8,25 mmol) y terc-butilo metil((4R,5S)-5-metil-2-oxopiperidin-4-il) carbamato (2,0 g, 8,25 mmol) en dioxano (40 mL), se añadieron fosfato potásico (5,26 g, 49,5 mmol), Cul (4,72 g, 24,8 mmol) y DMEDA (4,37 g, 49,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC y se agitó durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se apagó con solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por HPLC preparativa para obtener el compuesto del título (0,41 g, 0,62 mmol, rendimiento del 8%, pico 1) como sólido blanquecino. Método Prep-HPLC: Rt 15,0 min y 15,4 min; Columna: YMC Cl8 Phenyl (250 x 21) mm, 5,0 µm; 0,1% TFA en agua/acetonitrilo; Caudal: 15,0 mL/min.

[1590] [00614] Paso 3: Síntesis de ((2R,4S)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de ((2R,4S)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo (410 mg, 0,62 mmol, pico 1) y ácido trifluoroacético (0,05 mL, 0,62 mmol) en etanol (3 mL) y THF (3 mL) se añadió paladio al 20%.62 mmol, pico 1) y ácido trifluoroacético (0,05 mL, 0,62 mmol) en etanol (3 mL) y THF (3 mL) se añadió hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (250 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 4 atm de presión de hidrogenación a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol/THF (1:1, 150 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (300 mg, 0,61 mmol, 99% de rendimiento) como producto bruto. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1592] [00615] Paso 4: Síntesis de 3-(6-((2R,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 5 y 6 usando carbamato de terc-butilo ((2R,4S)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metilo) (300 mg, 0,61 mmol) como material de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 656,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,92 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 5,00 (brs, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,05 - 4,00 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,54 - 3,52 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,66 - 2,64 (m, 3H), 2,45 - 2,41 (m, 2H), 2,22 - 2,08 (m, 2H), 1,98 - 1,95 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,00 Hz, 3H).

[1593] Ejemplo S151. Síntesis de 3-(6-((2R,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (151)

[1596]

[1597] [00616] Paso 1: Síntesis de ((2R,4R)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo. A una solución agitada de ((2R,4R)-1-(3-(2,6-bis(benciloxi)piridin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metil)carbamato de terc-butilo (170 mg, 0.26 mmol, pico 2 del Ejemplo S150, Paso 2) y ácido trifluoroacético (0,02 mL, 0,26 mmol) en etanol (1 mL) y THF (1 mL) se añadió hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (100 mg) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó bajo 4 atm de presión de hidrogenación a 50 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celita y la almohadilla de celita se lavó con etanol/THF (1:1, 50 mL). El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto del título (135 mg, 0,26 mmol, 99% de rendimiento) como producto bruto. El producto bruto se utilizó en el siguiente paso sin más purificación.

[1599] [00617] Paso 2: Síntesis de 3-(6-((2R,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según los Procedimientos Generales 5 y 6 usando carbamato de terc-butilo ((2R,4R)-1-(3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)-2-metil-6-oxopiperidin-4-il) (metilo) (135 mg, 0,26 mmol) como material de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 656,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,91 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,46 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 5,14 (brs, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,13 - 4,10 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 2,61 - 2,60 (m, 4H), 2,44 - 2,33 (m, 2H), 2,23 - 2,17 (m, 1H), 1,81 - 1,79 (m, 1H), 0,98 (s, 3H).

[1600] Ejemplo S152. Síntesis de 3-(6-((2S,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (152)

[1603]

[1606] [00618] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((2S,4R)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo SISO utilizando ácido (R)-3-((tert-butoxicarbonil) amino) butanoico (10,00 g, 49,2 mmol) como material de partida original. LCMS [M+H]<+>encontrado 656,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,91 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 5,11 - 5,10 (m, 1H), 4,41 -4,38 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,80 - 2,60 (m, 3H), 2,49 - 2,38 (m, 3H), 2,32 - 2,10 (m, 2H), 2,02 - 1,92 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[1607] Ejemplo S153. Síntesis de 3-(6-((2S,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona (153)

[1610]

[1613] [00619] Paso 1: Síntesis de 3-(6-((2S,4S)-4-((5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il) (metil)amino )-2-metil-6-oxopiperidin-1-il)-1-metil-1H-indazol-3-il) piperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó de forma análoga al Ejemplo Sl51. LCMS [M+H]<+>encontrado 656,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,91 (s, 1H), 8,72 - 8,68 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 4,40, 8,60 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7.56 - 7,46 (m, 2H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 5,21 -5,10 (m, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 4,00 (d, J = 4.80 Hz, 3H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 3,13 (d, J = 17,60 Hz, 3H), 3,03 (d, J = 4,00 Hz, 3H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2.62 - 2,60 (m, 1H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 2,30 -2,28 (m, 2H), 2,05 - 2,00 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,40 Hz, 3H).

[1614] Ejemplo S154. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-2-il)-3 metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona (154)

[1617]

[1620] [00620] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoxi)-2-ciano-5-oxopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Se desgasificó durante 5 min una solución agitada de 4-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-4-cianopentanoato de terc-butilo (300 mg, 0,77 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (176 mg, 0,77 mmol) en tolueno (10 mL). A continuación, se añadieron NaO<t>Bu (110 mg, 1,15 mmol), Pd<2>dba<3>(70,0 mg, 0,08 mmol) y BINAP (47,6 mg, 0,08 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (20 mL) y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). Se separaron las capas y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 100% para obtener el compuesto del título (300 mg, 0,41 mmol, 54% de rendimiento) como sólido blanquecino.

[1622] [00621] Paso 2: Síntesis de (3R,4R)-3-metoxi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il) amino) piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. A una solución agitada de (3R,4R)-4-((3-(5-(terc-butoxi)-2-ciano-5-oxopentan-2-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 0,55 mmol) en ácido acético (5 mL), se añadió ácido sulfúrico (0,03 mL, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 ºC y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla bruta resultante se disolvió en acetonitrilo (5 mL), seguido de la adición de DIPEA (0,27 mL, 1,56 mmol) y BOC-anhídrido (0,15 mL, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (20 mL) y se diluyó con acetato de etilo (30 mL). Se separaron las capas y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 100% para obtener el compuesto del título (180 mg, 0,27 mmol, 49% de rendimiento en 2 pasos) como sólido blanquecino.

[1624] [00622] Paso 3: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 5 usando (3R,4R)-3-metoxi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il) amino) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,37 mmol) como material de partida.

[1626] [00623] Paso 4: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (100 mg, 0,20 mmol) y 5-((5-cloro-2-fluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (59 mg, 0,20 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 658,3;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,74 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 - 7,44 (m, 3H), 6,96 - 6,94 (m, 1H), 6,58 - 6.56 (m, 1H), 6,49 - 6,47 (m, 1H), 6,13 -5,61 (m, 1H), 4,20 (d br, J = 12,5 Hz, 2H), 4,02 - 3,91 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3,65 - 3,59 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2.48 - 2,45 (m, 1H), 2,42 - 2,39 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,44 - 1,31 (m, 1H).

[1627] Ejemplo S155. Síntesis de 2-((3R,4R)-3-metoxi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il) amino) piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidina-5-carbonitrilo (155)

[1630]

[1631] [00624] Paso 1: Síntesis de 2-((3R,4R)-3-metoxi-4-((1-metil-3-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-1H-indazol-6-il) amino) piperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidina-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando 3-(6-((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (150 mg, 0,30 mmol) y 2-fluoro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (103 mg, 0,30 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 649,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,77 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,40 (br s, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,58 (br d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 3,82 - 3,77 (m, 3H), 3,67 - 3.59 (m, 2H), 3,58 - 3,49 (m, 5H), 3,23 (br s, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,58 -2,53 (m, 2H), 2,48 - 2,45 (m, 1H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,45 - 1,37 (m, 1H).

[1632] Ejemplo S156. Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (156)

[1635]

[1637] [00625] Paso 1: Síntesis de (3R,4R)-3-metoxi-4-((3-(3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. Se agitó una solución de1-(6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-(4-metoxibencil)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (1,00 g, 2,26 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,52 g, 2,26 mmol).26 mmol) y (3R,4R)-4-amino-3-metoxipiperidina-1-carboxilato de tercbutilo (0,52 g, 2,26 mmol) en tolueno (3 mL) se desgasificó durante 10 min. Después se añadieron Cs<2>CO<3>(1,47 g, 4,51 mmol) y Pd-Ruphos-G3 (0,19 g, 0,23 mmol) a 25 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (150 mL) y se diluyó con acetato de etilo (150 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía flash en columna sobre sílice con acetato de etilo/pet éter al 70% para obtener el compuesto del título (0,80 g, 1,27 mmol, 56% de rendimiento) como sólido amarillo pálido.

[1639] [00626] Paso 2: Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 5 usando (3R,4R)-3-metoxi-4-((3-(3-(4-metoxibencil)-2,4-dioxotetrahidropirimidin-l(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino) piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (800 mg, 1,27 mmol) como material de partida.

[1641] [00627] Paso 3: Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando 3-(6-((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (150 mg, 0,30 mmol) y 2-fluoro-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo (103 mg, 0,30 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 634,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,45 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 1,60, 8,80 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 10,80 Hz, 1H), 4,07 (brs, 1H), 3,86 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,63 - 3,59 (m, 2H), 3,38 - 3,26 (m, 5H) 3,18 - 3,13 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H).18 - 3,13 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,07 - 2,02 (m, 1H), 1,35 (d, J = 9,60 Hz, 1H).

[1642] Ejemplo S157. Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il)amino)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-5-carbonitrilo (157)

[1645]

[1648] [00628] Paso 1: Síntesis de 4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino)-2-(metiltio) pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución agitada de 5-amino-1-metilindolin-2-ona (1,0 g, 6,17 mmol) y 4-cloro-2-(metiltio) pirimidina-5-carbonitrilo (1,15 g, 6,17 mmol) en THF (10 mL), se añadió DIPEA (2,7 mL, 15,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h.

[1649] La mezcla de reacción se filtró y los sólidos precipitados se lavaron con agua (4 x 50 mL) para obtener el compuesto del título (1,77 g, 5,58 mmol, 91% de rendimiento) como sólido amarillo.

[1651] [00629] Paso 2: Síntesis de 4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino)-2-(metilsulfonil) pirimidina-5-carbonitrilo. A una solución agitada de 4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino)-2-(metiltio) pirimidina-5-carbonitrilo (750 mg, 2,41 mmol) en DCM (25 mL), se añadió mCPBA (1,25 g, 7,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se apagó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (25 mL) y se diluyó con acetato de etilo (50 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (715 mg, 1,57 mmol, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo.

[1653] [00630] Paso 3: Síntesis de 2-((3R,4R)-4-((3-(2,4-dioxotetrahidropirimidin-1(2H)-il)-1-metil-1H-indazol-6-il) amino)-3-metoxipiperidin-1-il)-4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidina-5-carbonitrilo. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (100 mg, 0,26 mmol) y 4-((1-metil-2-oxoindolin-5-il)amino)-2-(metilsulfonil) pirimidin-5-carbonitrilo (103 mg, 0,26 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 636,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,46 (s, 1H), 9,29 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,30 - 4.12 (m, 2H), 3,86 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,65 (brs, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,40 - 3,30 (m, 2H),3,25 - 3,12(m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,73 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,08 (brs, 1H), 1,41 (brs, 1H).

[1654] Ejemplo S158. Síntesis de 1-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (158)

[1657]

[1660] [00631] Paso 1: Síntesis de 5-((5-cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il) amino)-1-metilindolin-2-ona. A una solución agitada de 5-amino-1-metilindolin-2-ona (500 mg, 3,08 mmol) y 5-cloro-2,4,6-trifluoropirimidina (519 mg, 3,08 mmol) en ACN (25 mL), se añadió DIPEA (0,5 mL, 3,08 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto del título (550 mg, 1,59 mmol, 52% de rendimiento) como sólido blanquecino.

[1662] [00632] Paso 2: Síntesis de 1-(6-((3R,4R)-1-(5-cloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il) dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando1-(6-((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il)amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)dihidropirimidina-2,4(1H,3H)-diona (150 mg, 0,39 mmol) y 5-((5-cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (148 mg, 0,43 mmol).39 mmol) y 5-((5-cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il) amino)-1-metilindolin-2-ona (148 mg, 0,43 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 663,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,45 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 7,45 -7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 6,56 (q, J = 1,60 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 1,20 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 12,40 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 6,80 Hz, 3H), 3,81 (s, 3H), 3.60 -3,63 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,41 - 3,47 (m, 2H), 3,31 - 3,28 (m, 3H), 3,19 (s, 1H), 3,10 (s, 3H), 2,72 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,01 - 2,07 (m, 1H), 1,50 - 1,60 (m, 1H).

[1663] Ejemplo S159. Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino) pirimidin-2-il)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona (159)

[1666]

[1669] [00633] Paso 1: Síntesis de 3-(6-(((3R,4R)-1-(5-cloro-4-fluoro-6-((1-metil-2-oxoindolin-5-il) amino)pirimidin-2-il)-3metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidina-2,6-diona. El compuesto del título se sintetizó según el Procedimiento General 6 usando 3-(6-(((3R,4R)-3-metoxipiperidin-4-il) amino)-1-metil-1H-indazol-3-il)-3-metilpiperidin-2,6-diona (150 mg, 0,30 mmol) y 5-((5-cloro-2,6-difluoropirimidin-4-il)amino)-1-metilindolin-2-ona (93 mg, 0,30 mmol) como materiales de partida. LCMS [M+H]<+>encontrado 676,2;<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 10,77 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,52 - 7,44 (m, 3H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,62 - 6,55 (m, 1H), 6,50 - 6,41 (m, 1H), 6,02 - 5,83 (m, 1H), 4,12 - 4,07 (m, 1H), 3,92 - 3.84 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,52 - 3,47 (m, 5H) 3,35 - 3,25 (m, 3H), 3,25 - 3,14 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,48 - 2,39 (m, 2H), 2,11 - 1,98 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,45 - 1,35 (m, 1H).

[1670] Ejemplos biológicos

[1671] Ejemplo B1. Ensayo de degradación de BCL6_HiBiT.

[1673] [00634] Se generó una línea celular DHL-4 con HiBiT-tag eliminado en el locus endógeno BCL6 mediante CRISPR. Las células DHL-4_BCL6_HiBiT se dispensaron en placas de 384 pocillos (Corning n.º 3570) que se mancharon previamente con compuestos. Los compuestos se dispensaron mediante un dispensador acústico (sistema de transferencia acústica ATS de EDC Biosystems) en una placa de 384 pocillos, siguiendo una curva de respuesta a la dosis de 10 puntos con diluciones de tres veces, comenzando en 1-10 µM y descendiendo hasta 0,0015-0,00015 µM. Se dispensaron 25 µl de medio (RPMI-1640 10% de FBS inactivado por calor IxPen/Strep) con 2500 de DHL-4 por pocillo. Las placas de ensayo se incubaron a 37 ºC con un 5% de CO2 durante 2 horas. Tras la incubación, se añadieron 25 µl de la solución de trabajo de detección lítica Nano-Glo HiBiT (Promega, n.º de catálogo N3040, Madison, WI) a cada pocillo y se incubaron a temperatura ambiente durante 15-30 min, protegidos de la luz. Después de 30 minutos, se leyó la luminiscencia en un lector de luminiscencia Envision o PHERAstar. Para determinar el valor ECso (la concentración media máxima efectiva) y el nivel de la gradación (Yconstante) de un degradador BCL6, se ajustó la señal luminiscente normalizada por el control DMSO (Y) y la concentración del compuesto (x) utilizando un modelo dosis-respuesta de cuatro parámetros (Y= (A+((B-A)/1 ((C/x)AD) en Dotmatics. El valor ajustado C es la ECso de degradación y el valor mínimo A es la constante Y.

[1675] [00635] La degradación deBCL6 a las 2 h en DHL-4 se muestra en la Tabla 5, donde ECso es la mitad del efecto máximo e Ycon es el% restante del efecto máximo.

[1676] Tabla 5.

[1679]

[1680] nin i n

[1681]

[1682] continuación

[1683]

[1684] nin i n

[1685]

[1686] continuación

[1689]

[1692] [00636] Aunque la presente invención se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustración y ejemplo a efectos de claridad de comprensión, las descripciones y ejemplos no deben interpretarse como limitativos del alcance de la invención. La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula siguiente:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento del linfoma difuso de células B grandes en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica.

5. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 2, para su uso en un método de tratamiento del linfoma folicular en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica.

6. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la siguiente fórmula:

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 6 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto de la reivindicación 6, o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en un método de tratamiento del linfoma no Hodgkin en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica.

9. El compuesto de la reivindicación 6, o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en un método de tratamiento del Linfoma difuso de células B grandes en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica.

10. El compuesto de la reivindicación 6, o la composición farmacéutica de la reivindicación 7, para su uso en un método de tratamiento del linfoma folicular en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto o de la composición farmacéutica.