ES3070821T3 - Sobres alargados de diclofenaco listos para usar - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones líquidas listas para usar de diclofenaco potásico, especialmente adecuadas para su envasado en sobres monodosis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] Sobres alargados de diclofenaco listos para usar

[0003] Campo de la invención

[0004] La presente invención se refiere a formulaciones líquidas de administración oral listas para usar que contienen 50 mg de diclofenaco potásico con una estabilidad química y palatabilidad inesperadas.

[0005] Antecedentes de la invención

[0006] El diclofenaco potásico ([2-(2,6-diclorofenil)amino]bencenoacetato, sal de potasio) es un potente AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo) utilizado terapéuticamente para afecciones inflamatorias y control del dolor. La solubilidad del diclofenaco potásico (pKa = 3,9) depende del pH. Es escasamente soluble a pH ácido y la cantidad de la sustancia activa disuelta en soluciones tamponadas aumenta con el aumento del pH del medio acuoso de disolución. La estabilidad del diclofenaco y sus sales es bien conocida en estado sólido: El ácido de diclofenaco y sus sales se caracterizan de hecho por una estabilidad química cuando se toman en su estado sólido. Cuando se disuelven en agua, por el contrario, se podría esperar que la molécula sufriera una degradación oxidativa rápida e irreversible de acuerdo con la ruta de autooxidación de la Figura 1.

[0007] El diclofenaco se comercializa en diversas formas farmacéuticas, incluyendo comprimidos (Cataflam<®>), polvos para solución oral (Cambia<®>), cápsulas de gelatina (Zipsor<®>), parches (Flector<®>) y geles (Voltaren<®>). Se describen otras formas farmacéuticas,entre otros,en los documentos WO 2006/133954 (Reiner et al.), WO 1997/044023 (Reiner et al.), WO 2018/138690 A1 (Reiner et al.) y WO 2003/043600 (Reiner et al.). Dado su amplio espectro de acción y beneficio terapéutico, se necesitan formas farmacéuticas adicionales para la comodidad del paciente y usos terapéuticos adicionales.

[0008] Sumario de la invención

[0009] Los inventores han desarrollado una formulación de monodosis líquida lista para usar que contiene diclofenaco potásico como principio activo único con el objetivo de obtener una solución oral a base de agua agradable al paladar y química y físicamente estable. La estabilidad de esta forma farmacéutica líquida única se ha demostrado en diferentes envases primarios y en diferentes condiciones de almacenamiento mediante estudios de estabilidad preliminares, que mostraron que el contenido de impurezas se ajusta a especificaciones farmacéuticas rigurosas incluso en condiciones aceleradas destinadas a inducir la degradación.

[0010] Por lo tanto, una realización de la invención proporciona

[0011] una formulación líquida de diclofenaco en un sobre alargado listo para usar que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente alcalinizante que imparte un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 a la formulación, que comprende bicarbonato potásico o sódico; y (c) un medio acuoso a base de azúcar para solubilizar y estabilizar dicha formulación, tal como se divulga en las reivindicaciones adjuntas.

[0012] En otra realización más, la invención proporciona la composición como se divulga en cualquiera de las reivindicaciones adjuntas para su uso en un método para tratar una afección seleccionada entre dolor y migraña en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formulaciones de diclofenaco listas para usar de la presente invención.

[0013] Ventajas adicionales de la invención se exponen en parte en la siguiente descripción y, en parte, serán evidentes a partir de la descripción o pueden aprenderse por la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y combinaciones particularmente señaladas en las reivindicaciones anexas. Se ha de entender que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son únicamente de ejemplo y explicativas y no son restrictivas de la invención, tal como se reivindica.

[0014] Breve descripción de las figuras

[0015] El dibujo adjunto, que se incorpora y constituye parte de esta memoria descriptiva, ilustra diversas realizaciones de la invención y, junto con la descripción, sirve para explicar los principios de la invención.

[0016] La Figura 1 representa diversas vías de autooxidación para el diclofenaco potásico.

[0017] Descripción detallada

[0018] Definiciones y uso de términos

[0019] Como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, las formas en singular "un/uno", "una", "el" y "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

[0020] Como se usa en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, la palabra "comprender" y variaciones de la palabra, tales como "que comprende" y "comprende", significa "incluyendo, pero sin limitación" y no se pretende que excluya, por ejemplo, otros aditivos, componentes, números enteros o etapas. Cuando un elemento se describe como que comprende una pluralidad de componentes, etapas o condiciones, se entenderá que el elemento también puede describirse como que comprende cualquier combinación de dicha pluralidad o "que consiste en" o "que consiste esencialmente en" la pluralidad o combinación de componentes, etapas o condiciones.

[0021] "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad que, cuando se administra a un ser humano para apoyar o afectar a un proceso metabólico o para tratar o prevenir una enfermedad, es suficiente para provocar tal tratamiento o prevención de la enfermedad o apoyar o afectar al proceso metabólico.

[0022] Cuando los intervalos se proporcionan especificando el extremo inferior de un intervalo por separado del extremo superior del intervalo o especificando valores numéricos concretos, se entenderá que se puede definir un intervalo combinando selectivamente cualquiera de las variables del extremo inferior, variables del extremo superior y valores numéricos concretos que son matemáticamente posibles. De la misma manera, cuando un intervalo se define como que se extiende desde un punto final a otro, se entenderá que el intervalo también abarca un intervalo entre y excluyendo los dos puntos finales.

[0023] Cuando se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" compensará la variabilidad permitida en la industria farmacéutica e inherente a los productos en esta industria, tales como las diferencias en la resistencia del producto debido a la variación de fabricación y la degradación del producto inducida por el tiempo. El término permite cualquier variación que en la práctica de buenas prácticas de fabricación permitiría que el producto que se está evaluando se considere terapéuticamente equivalente o bioequivalente en seres humanos a la concentración mencionada de un producto reivindicado.

[0024] En el contexto de la presente invención en la medida en que se refiere a cualquiera de las enfermedades enumeradas en el presente documento, el término "tratamiento" significa reducir la aparición de un síntoma o afección, o mejorar o aliviar al menos un síntoma asociado con tal afección, o ralentizar o revertir la progresión de tal afección, o controlar o afectar a los procesos metabólicos subyacentes a tal afección. En el sentido de la presente invención, los términos también indican detener, retrasar el inicio (es decir, el período de manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollo o empeoramiento de la enfermedad.

[0025] El término "aceptable" como se usa en relación con las composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son tolerables fisiológicamente y que no producen típicamente reacciones adversas cuando se administran a un sujeto (por ejemplo, un mamífero tal como un humano).

[0026] Análisis

[0027] En una realización, la invención proporciona

[0028] una formulación líquida de diclofenaco en un sobre alargado listo para usar que comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente alcalinizante que imparte un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 a la formulación, que comprende bicarbonato potásico o sódico; y (c) un medio acuoso a base de azúcar para solubilizar y estabilizar dicha formulación como se divulga en las reivindicaciones adjuntas.

[0029] En otra realización más, la invención proporciona la composición como se divulga en cualquiera de las reivindicaciones adjuntas para su uso en un método para tratar una afección seleccionada entre dolor y migraña en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formulaciones de diclofenaco listas para usar de la presente invención.

[0030] Discusión de las realizaciones

[0031] En diversas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en de aproximadamente 8 a aproximadamente 25 o 50 g de dicha formulación. En otras realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 g o de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 g o de aproximadamente 15 a aproximadamente 22 g de dicha formulación. En otras realizaciones más, la cantidad terapéuticamente eficaz comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aproximadamente 20 g de dicha formulación. La sal preferida de diclofenaco en todas las realizaciones es diclofenaco potásico.

[0033] La formulación, y particularmente los medios acuosos a base de azúcar, puede definirse en varios términos. Por lo tanto, el medio acuoso a base de azúcar comprende un azúcar seleccionado entre el grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar y combinaciones de los mismos. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar se selecciona entre el grupo que consiste en monosacáridos, alcoholes de azúcar, agua y combinaciones de los mismos; los monosacáridos se seleccionan entre el grupo que consiste en glucosa, fructosa y galactosa; y los alcoholes de azúcar se seleccionan entre el grupo que consiste en etileno y/o propilenglicol; glicerol; eritritol; treitol; arabitol; xilitol; ribitol; manitol; sorbitol; galactitol; fucitol; iditol; inositol; volemitol; isomalt; maltitol; lactitol; maltotriitol; maltotetraitol; y poliglicitol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende un azúcar seleccionado entre monosacáridos y alcoholes de azúcar y combinaciones de los mismos; los monosacáridos se seleccionan entre el grupo que consiste en fructosa; y los alcoholes de azúcar se seleccionan entre el grupo que consiste en glicerol; eritritol; xilitol; sorbitol; y maltitol.

[0035] Las formulaciones se proporcionan en sobres alargados como formulaciones líquidas. Por lo tanto, el medio acuoso a base de azúcar puede ser un líquido o puede referirse a un sólido que es compatible con el agua cuando se reconstituye posteriormente. Cuando se pretende un sobre alargado líquida, el "medio acuoso a base de azúcar" estará precedido por "líquido".

[0037] Los porcentajes relativos de agua y azúcar en medios acuosos a base de azúcar pueden variar, aunque generalmente es preferible tener porcentajes más altos de azúcar. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 5 % a aproximadamente el 95 % de agua y de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de un azúcar. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende de aproximadamente el 0 % o el 10 % a aproximadamente el 60 % de agua y de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de un azúcar. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende de aproximadamente el 0 % o el 20 % a aproximadamente el 40 % de agua y de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de un azúcar. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: del 0 % o el 5 % a aproximadamente el 95 % de agua; y de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 10 % a aproximadamente el 60 % de agua; y de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 20 % a aproximadamente el 40 % de agua; y de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos.

[0039] En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 5 % a aproximadamente el 95 % de agua; y de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos que comprende: de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 10 % a aproximadamente el 60 % de agua; y de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos que comprende: de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 20 % a aproximadamente el 40 % de agua; y de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de un azúcar de fruta o monosacárido o una combinación de los mismos que comprende: de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos.

[0041] En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 5 % a aproximadamente el 95 % de agua; y de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de sorbitol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 10 % a aproximadamente el 60 % de agua; y de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 20 % a aproximadamente el 40 % de agua; y de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de sorbitol.

[0043] En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 25 % a aproximadamente el 75 % de agua; y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de xilitol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 25 % a aproximadamente el 75 % de agua; y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de maltitol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 25 % a aproximadamente el 75 % de agua; y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de glicerol. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 25 % a aproximadamente el 75 % de agua; y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de fructosa. En otra realización, el medio acuoso a base de azúcar comprende: de aproximadamente el 0 % o el 55 % a aproximadamente el 85 % de agua; y de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 45 % de eritritol.

[0044] En algunas realizaciones, se incluye un solo alcohol de azúcar en la formulación seleccionada entre xilitol, maltitol, glicerina, eritritol, sorbitol y sorbitol no cristalizante. En otras realizaciones se incluye una combinación de dos alcoholes de azúcar en la formulación seleccionada entre xilitol+sorbitol, xilitol sorbitol no cristalizante, maltitol sorbitol y maltitol sorbitol no cristalizante. Cuando dos alcoholes de azúcar están presentes en combinación, están presentes preferentemente en una relación de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 90:10.

[0045] En otra realización, la formulación comprende menos de aproximadamente el 95 % de glicerol. En otra realización, la formulación está sustancialmente libre de glicerol o completamente libre de glicerol. En otra realización, la formulación comprende menos de aproximadamente el 15 % de etanol. En otra realización, la formulación comprende menos de aproximadamente el 2 % de etanol. En otra realización más, la formulación está sustancialmente libre de etanol o completamente libre de etanol.

[0046] Los bicarbonatos a una concentración de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 1,5 % son los agentes alcalinizantes capaces de impartir un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 a la formulación (preferentemente de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10,0 o de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0). Tales compuestos incluyen bicarbonato sódico.

[0047] Las formulaciones también se pueden definir más particularmente en términos del contenido de diclofenaco y bicarbonato de la formulación. Por lo tanto, en otra realización, la formulación comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 1,5 % de bicarbonato; y de 9 aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 99,85 % de dicho medio acuoso a base de azúcar. Una vez más, el diclofenaco está presente preferentemente como diclofenaco potásico y el bicarbonato presente como bicarbonato potásico.

[0048] En otra realización más, la formulación comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 1 % de bicarbonato o de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2 % de bicarbonato; y de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 99,85 % de dicho medio acuoso a base de azúcar. Una vez más, el diclofenaco está presente preferentemente como diclofenaco potásico y el bicarbonato presente como bicarbonato potásico.

[0049] En otra realización, la formulación comprende ingredientes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en espesantes y edulcorantes y agentes modificadores del sabor. En otra realización, la formulación comprende ingredientes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en sucralosa, polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa. Los agentes de enmascaramiento del sabor adecuados incluyen éteres de hidroxipropilcelulosa (HPC); hidroxipropiléteres de baja sustitución (L-HPC); hidroxipropilmetiléteres de celulosa (HPMC); polímeros de metilcelulosa; etilcelulosas (EC) y mezclas de las mismas; alcohol polivinílico (PVA); hidroxietilcelulosas; carboximetilcelulosas y sales de carboximetilcelulosas (CMC); copolímeros de alcohol polivinílico y polietilenglicol; monoglicéridos, triglicéridos, polietilenglicoles, almidón alimentario modificado, polímeros acrílicos y mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa; acetato ftalato de celulosa; sepifilms tales como mezclas de HPMC y ácido esteárico, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

[0050] Los agentes aromatizantes adecuados incluyen jarabe de goma arábiga, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, bayas, grosella negra, caramelo de mantequilla salada, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirricina (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalt, limón, cal, crema de limón, glirricinato de monoamonio, maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, mezcla de bayas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta piperita, crema de menta, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, hierbabuena, crema de hierbabuena, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, neotamo, acesulfamo de potasio, manitol, talina, xilitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina,tutti frutti, vainilla, nogal, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol y mezclas de los mismos.

[0051] En otra realización, la formulación de la presente invención tiene una densidad de aproximadamente 1,02 a aproximadamente 1,5 g/ml. En otra realización, la formulación de la presente invención tiene una densidad de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,35 g/ml. En otra realización más, la formulación de la presente invención tiene una densidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,25 g/ml.

[0052] Los materiales utilizados para construir la lámina laminada para el sobre alargado pueden ser cualquiera que sea habitual en la técnica, tales como poliéster, polipropileno, polietileno y tereftalato de polietileno (PET), siempre que el sobre alargado sea lo suficientemente resistente al desgarro hasta que se manipule correctamente. En realizaciones preferidas, el laminado comprende una capa de papel de aluminio. Se describen ejemplos de diseños adecuados para sobres alargados, por ejemplo en los documentos US 2015/0144518A1 y US20030168375A1. Los sobres alargados adecuados también se pueden comprar en compañías tales como Unette Corporation (Randolph New Jersey) y Amcor 360 Packaging Solutions (Melbourne Australia).

[0053] En otra realización, la formulación está presente en un sobre alargado que comprende un trilaminado de poliéster, aluminio y polietileno. En otra realización, la formulación está presente en un sobre alargado que comprende un trilaminado de poliéster, aluminio y polietileno, en donde dicho trilaminado: (a) tiene un espesor de capa de 12/8,5/65 µm, respectivamente; (a) tiene un peso de 16,8/22,9/59,9 g/m<2>, respectivamente; (c) tiene microporos en la capa de aluminio menos de 300/m<2>.

[0054] En otras realizaciones más, la formulación de la presente invención tiene un pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 10,0. En otra realización, la formulación de la presente invención tiene un pH de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0.

[0055] En otra realización, la formulación de la presente invención comprende menos de aproximadamente el 1 % de impurezas totales. En otra realización, la formulación de la presente invención tiene menos de aproximadamente el 1 % de impurezas totales después del almacenamiento a 40 °C ± 2 °C y 75 % de HR ± 5 % de HR durante tres o seis meses.

[0056] En otra realización, el diclofenaco está presente como diclofenaco potásico y el bicarbonato está presente como bicarbonato potásico. En otra realización, el diclofenaco está presente en la formulación como diclofenaco potásico y dicho bicarbonato está presente como bicarbonato potásico en una relación en peso de aproximadamente 50:10 a aproximadamente 50:100, de aproximadamente 50:10 a aproximadamente 50:50 o aproximadamente 50:50 a aproximadamente 50:100, preferentemente de aproximadamente 50:22 o de aproximadamente 50:66.

[0057] En determinadas realizaciones, el medio acuoso a base de azúcar comprende sorbitol y el sorbitol es una solución de sorbitol cristalizante o una solución de sorbitol no cristalizante o una combinación de ambos, tal como se entienden esos términos en la técnica y se describen en la Farmacopea de Estados Unidos en vigor el 1 de diciembre de 2019. En una realización particular, la formulación comprende entre el 25 % y el 90 % de una solución de sorbitol no cristalizante. En una realización particular, la formulación líquida de la presente invención comprende un medio acuoso a base de azúcar que contiene tanto una solución de sorbitol no cristalizante como una solución de sorbitol cristalizante.

[0058] En otra realización, la formulación líquida de la presente invención comprende una solución acuosa a base de azúcar que contiene un agente antimicrobiano.

[0059] En cualquiera de las realizaciones y realizaciones de la presente invención, se entenderá que la formulación está presente como un líquido y que el líquido será predominantemente agua. Por lo tanto, en cualquiera de las realizaciones y realizaciones de la presente invención, la formulación puede estar presente como un líquido y los medios acuosos a base de azúcar comprenden más de aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 % o aproximadamente el 20 % de agua. Como alternativa, en cualquiera de las realizaciones y realizaciones de la presente invención, la formulación puede estar presente como un líquido y los medios acuosos a base de azúcar comprenden de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % de agua o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % de agua. Como alternativa, en cualquiera de las realizaciones y realizaciones de la invención, la formulación puede estar presente como un líquido que comprende más de aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 % o aproximadamente el 20 % de agua. Como alternativa, en cualquiera de las realizaciones y realizaciones de la invención, la formulación está presente como un líquido que comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % de agua o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % de agua.

[0060] Ejemplos

[0061] En los siguientes ejemplos, se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones. Los siguientes ejemplos se exponen para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación y descripción completas de cómo se realizan y evalúan los métodos reivindicados en el presente documento y se pretende que sean puramente ilustrativos de la invención y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención.

[0062] Todas las formulaciones/prototipos descritos en el presente documento se han probado para todos o algunos de los siguientes parámetros: (1) Sabor/Olor/Textura; (2) pH (3) Aspecto; y (4) Ensayo e impurezas. Las impurezas se analizaron usando dos métodos separados.

[0063] Ensayo y método de impurezas A (impurezas 1, 2, 3, 4, 6)

[0064] EQUIPO ANALÍTICO: HPLC

[0065] COLUMNA ANALÍTICA: ALLTIMA C185 µm 250 x 4,6 mm o equivalente

[0066] FASE MÓVIL: 72,5 % de metanol 27,5 % de tampón de dihidrógeno fosfato de potasio (KH2PO4) 0,01 M; Corregir la fase móvil a pH 3,75 ± 0,10 con ácido fosfórico

[0067] CAUDAL: 1,3 ml/min

[0068] LONGITUD DE ONDA: 256 nm

[0069] VOLUMEN INYECTADO: 20 µl

[0070] TEMPERATURA: 30°C

[0071] LONGITUD DE ADQUISICIÓN: 25 minutos

[0072] DISOLVENTE: Metanol

[0073] TIEMPO DE RETENCIÓN DE SUSTANCIA RELACIONADA:

[0074] IMPUREZA A (3): aproximadamente 6,5 min

[0075] IMPUREZA B (6): aproximadamente 15,0 min

[0076] IMPUREZA C (4): aproximadamente 9,0 min

[0077] IMPUREZA 1: aproximadamente 3,5 min

[0078] IMPUREZA 2: aproximadamente 4,5 min

[0079] TIEMPO DE RETENCIÓN DE aproximadamente 11,0 minutos

[0080] DICLOFENACO K:

[0081] Perfil de impurezas (Impureza 5) Método B

[0082] EQUIPO ANALÍTICO: HPLC

[0083] COLUMNA ANALÍTICA: ALLTIMA C185 µm 250 x 4,6 mm o equivalente

[0084] FASE MÓVIL: 60,0 % de Acetonitrilo; 39,5 % de agua; ácido fosfórico al 0,4 %; 0,1 % Trietilamina; corregir la fase móvil a pH 5,00 ± 0,20 con hidróxido de sodio 1N

[0085] CAUDAL: 1,2 ml/min

[0086] LONGITUD DE ONDA: 256 nm

[0087] VOLUMEN INYECTADO: 20 µl TEMPERATURA DE LA COLUMNA: 25°C LONGITUD DE ADQUISICIÓN: 25 minutos

[0088] IMPUREZA 5: aproximadamente 9,0 min

[0089] TIEMPO DE RETENCIÓN DE DICLOFENACO K: aproximadamente 8,0 minutos

[0090] Impurezas totales

[0091] CALCULAR LA CANTIDAD DE IMPUREZAS TOTALES % mediante la fórmula: Impurezas totales %: Σ % Impurezas totales (Método A) Σ % Impurezas totales (Método B);

[0092] Notas

[0093] • El umbral de notificación de impurezas es del 0,1 %, de acuerdo con ICH Q3B_R2;

[0094] • Los tiempos de retención de sustancias relacionadas son indicativos y se refieren al pico principal.

[0095] Estudios de estabilidad

[0096] Todas las formulaciones/prototipos fabricados y descritos en la presente invención a continuación se han almacenado en las siguientes condiciones de almacenamiento:

[0099]

[0101] Embalaje primario

[0102] El siguiente embalaje primario se ha evaluado para fines de estabilidad de I+D:

[0103] - Vial de vidrio ámbar de 15 ml (lleno con 8 ml de fórmula, dejando un espacio de cabeza de aproximadamente 7 ml);

[0104] - Los sobres alargados utilizados para las pruebas de estabilidad se fabricaron con un laminado de tres capas de poliéster/aluminio/polietileno caracterizado por las siguientes propiedades:

[0105] • espesor 12/8,5/65 µ

[0106] • peso 16,8/22,9/59,9 g/m<2>

[0107] • microporos para la capa de aluminio <300/m<2>

[0108] Sorbitol

[0109] La solución de sorbitol no cristalizante utilizada en los siguientes ejemplos es el Neosorb 70/70B<®>(Roquette) que cumple las especificaciones de la USP-NF relacionadas con la solución de sorbitol no cristalizante. Las características de Neosorb 70/70B son las siguientes:

[0110] • Sustancia anhidra: 68,0-72,0 %

[0111] • Agua: 28 -32 %

[0112] • D-glucitol (D-sorbitol): 72,0-92,0 % (sustancia anhidra)

[0113] La solución de sorbitol cristalizante usada en los siguientes ejemplos es Emprove<®>Essential (Merk) que cumple las especificaciones de la USP-NF relacionadas con la solución de sorbitol cristalizante. Las características de Emprove<®>Essential son las siguientes:

[0114] • Sustancia anhidra: 69,0-72,0 %

[0115] • Agua: 28,5 -31 %

[0116] • D-glucitol (D-sorbitol): 92,0-101,0 % (sustancia anhidra)

[0117] Ejemplo 1 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol (Prototipo PFS DK 27-bkT038/72)La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula.

[0118] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0121]

[0123] Método de fabricación

[0124] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0125] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0126] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0127] ∘ Filtrar la solución;

[0128] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0129] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0130] Evaluaciones analíticas

[0131] Datos de estabilidad

[0134]

[0135] continuación

[0138]

[0141] Ejemplo 2 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad media de sorbitol (Prototipo PFS DK 33-bkT038/87)

[0142] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; se prueba una concentración reducida de sorbitol en comparación con el Ejemplo 1.

[0143] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0146]

[0149] Método de fabricación

[0151] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0152] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0153] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0154] ∘ Filtrar la solución;

[0155] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0156] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0158] Evaluaciones analíticas

[0160] Datos de estabilidad

[0161]

[0164] Ejemplo 3 Solución oral líquida con diclofenaco y baja cantidad de sorbitol (prototipo PFSDK 32- bkT038/86)

[0165] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; se ha probado una concentración reducida de sorbitol en comparación con los Ejemplos 1 y 2.

[0167] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0170]

[0173] Método de fabricación

[0175] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0176] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0177] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0178] ∘ Filtrar la solución;

[0179] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0180] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0182] Evaluaciones analíticas

[0183] Datos de estabilidad

[0186]

[0188] Nota: Los análisis de 6 meses no se realizaron debido a la presencia de moho en las muestras

[0189] Ejemplo 4 Solución oral líquida con diclofenaco sin sorbitol (Prototipo PFS DK 31-bkT038/85)

[0190] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; el jarabe de sorbitol usado para los Ejemplos 1, 2 y 3 se reemplaza con agua.

[0191] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0194]

[0196] Método de fabricación

[0197] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0198] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0199] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0200] ∘ Filtrar la solución;

[0201] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0202] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0203] Evaluaciones analíticas

[0204] Datos de estabilidad

[0207]

[0209] Ejemplo 5 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 34-bkT038/88)

[0210] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. A diferencia del Ejemplo 1, la preparación no se ha llevado a cabo en atmósfera de nitrógeno.

[0211] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0214]

[0216] Método de fabricación

[0217] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0218] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0219] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0220] ∘ Filtrar la solución;

[0221] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0222] Evaluaciones analíticas

[0223] Datos de estabilidad

[0224]

[0226] Los análisis de tiempo de 6 meses se han realizado solo en sobres alargados

[0227] Ejemplo 6 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad media de sorbitol, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 42-bkT038/117)

[0228] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. A diferencia del Ejemplo 2, la preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0229] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0232]

[0234] Método de fabricación

[0235] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0236] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0237] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0238] ∘ Filtrar la solución;

[0239] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0240] Evaluaciones analíticas

[0241] Datos de estabilidad

[0242]

[0244] Nota: No se han realizado análisis de HPLC en muestras que mostraron formación de moho

[0245] Ejemplo 7 Solución oral líquida con diclofenaco y baja cantidad de sorbitol, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 41-bkT038/116)

[0246] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. A diferencia del Ejemplo 3, la preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0247] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0250]

[0252] Método de fabricación

[0253] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0254] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0255] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0256] ∘ Filtrar la solución;

[0257] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0258] Evaluaciones analíticas

[0259] Datos de estabilidad

[0260]

[0262] Nota: No se han realizado análisis de HPLC en muestras que mostraron formación de moho

[0263] Ejemplo 8 Solución oral líquida con diclofenaco sin sorbitol (Prototipo PFS DK 40- bkT038/115), sin nitrógenoLa siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula, usando agua como disolvente. A diferencia del Ejemplo 4, la preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0264] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0267]

[0269] Método de fabricación

[0270] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio;

[0271] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0272] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0273] ∘ Filtrar la solución;

[0274] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0275] Evaluaciones analíticas

[0277] Datos de estabilidad

[0278]

[0281] Ejemplo 9 Solución oral líquida con diclofenaco y xilitol, con y sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 46-bkT038/122 y prototipo PFS DK 43-bkT038/118)

[0283] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; el sorbitol usado en los ejemplos anteriores se reemplaza con xilitol en ambos prototipos que tienen la misma fórmula cualitativa/cuantitativa pero difieren en el uso de nitrógeno durante la fabricación.

[0285] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0288]

[0291] Método de fabricación

[0293] PFS DK 46-bkT038/122

[0295] ∘ Transferir la cantidad total de agua y xilitol en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos y esperar a que se disuelva por completo;

[0296] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0297] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0298] ∘ Filtrar la solución;

[0299] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0300] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0302] PFSDK 43-bkT038/118

[0303] ∘ Transferir la cantidad total de agua y xilitol en un recipiente de vidrio y esperar la disolución completa;

[0304] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0305] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0306] ∘ Filtrar la solución;

[0307] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0309] Evaluaciones analíticas

[0311] Datos de estabilidad

[0313]

[0316]

[0319] Ejemplo 10 Solución oral líquida con diclofenaco, maltitol y sucralosa, sin nitrógeno (prototipo PFS DK 89-bkT038/174)

[0321] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; maltitol y sucralosa se mezclan en este caso con agua para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0322] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0325]

[0327] Método de fabricación

[0328] ∘ Transferir la cantidad total de jarabe de maltitol y agua en un recipiente de vidrio;

[0329] ∘ Añadir sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0330] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0331] ∘ Filtrar la solución;

[0332] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0333] Evaluaciones analíticas

[0334] Datos de estabilidad

[0336]

[0338] Ejemplo 11 Solución oral líquida con diclofenaco y glicerina, sin nitrógeno (prototipo PFS DK 88- bkT038/173)Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se usa glicerina para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0339] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0340]

[0342] Método de fabricación

[0343] ∘ Transferir la cantidad total de glicerina y agua en un recipiente de vidrio;

[0344] ∘ Añadir sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0345] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0346] ∘ Filtrar la solución;

[0347] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0348] Evaluaciones analíticas

[0349] Datos de estabilidad

[0352]

[0354] Ejemplo 12 Solución oral líquida con diclofenaco y eritritol sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 90 - bkT038/175)Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se usa eritritol para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0355] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0358]

[0360] Método de fabricación

[0361] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio;

[0362] ∘ Añadir eritritol, sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa; mantener el sistema con agitación;

[0363] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0364] ∘ Filtrar la solución;

[0365] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0366] Evaluaciones analíticas

[0367] Datos de estabilidad

[0369]

[0371] Ejemplo 13 Solución oral líquida con diclofenaco y fructosa, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 95 - bkT038/186)La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se mezclan agua y fructosa para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0372] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0375]

[0376] continuación

[0379]

[0381] Método de fabricación

[0382] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio y disolver la fructosa;

[0383] ∘ Añadir diclofenaco K, sucralosa y bicarbonato potásico y agitar hasta su completa disolución;

[0384] ∘ Filtrar la solución;

[0385] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0386] Ejemplo 14 Solución oral líquida con diclofenaco y solución de sorbitol no cristalizante - volumen de 10 ml (Prototipo PFS DK 47-bkT038/123)

[0387] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en, de manera diferente al Ejemplo 1, 12,5 g de fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.Formulación cualitativa/cuantitativa

[0390]

[0392] Método de fabricación

[0393] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0394] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0395] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0396] ∘ Filtrar la solución;

[0397] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0398] Evaluaciones analíticas

[0399] Datos de estabilidad

[0401]

[0402] continuación

[0404]

[0407] Ejemplo 15 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y xilitol, con y sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 49-bkT038/126 y prototipo PFS DK 44-bkT038/119)

[0409] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y xilitol para ambos prototipos que tienen la misma fórmula cualitativa/cuantitativa pero difieren en el uso de nitrógeno durante la fabricación.

[0411] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0414]

[0417] Método de fabricación

[0419] PFS DK 49-bkT038/126

[0421] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, xilitol y agua en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0422] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0423] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0424] ∘ Filtrar la solución;

[0425] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0426] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.PFSDK 44-bk1038/119

[0427] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, xilitol y agua en un recipiente de vidrio; ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0428] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0429] ∘ Filtrar la solución;

[0430] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0432] Evaluaciones analíticas

[0434] Datos de estabilidad

[0435]

[0438] Ejemplo 16 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y xilitol, con y sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 48-bkT038/125 y prototipo PFS DK 45-bkT038/121)

[0440] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y xilitol para ambos prototipos que tienen la misma fórmula cualitativa/cuantitativa pero difieren en el uso de nitrógeno durante la fabricación.

[0443]

[0446] Método de fabricación

[0448] PFSDK 48-bkT038/125

[0450] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, xilitol y agua en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0451] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0452] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0453] ∘ Filtrar la solución;

[0454] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0455] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0457] PFS DK 45-bkT038/121

[0459] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, xilitol y agua en un recipiente de vidrio; ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0460] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0461] ∘ Filtrar la solución;

[0462] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0464] Evaluaciones analíticas

[0466] Datos de estabilidad

[0468]

[0471]

[0474] Ejemplo 17 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol, con sucralosa (Prototipo PFS DK 26A-bkT038/71)

[0475] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. A diferencia del Ejemplo 1, se añade sucralosa a la solución de sorbitol no cristalizante; la preparación se lleva a cabo en nitrógeno.

[0477] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0480]

[0483] Método de fabricación

[0485] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio; tratar la solución con flujo de nitrógeno durante aproximadamente 30 minutos;

[0486] ∘ Añadir sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema en agitación y con flujo de nitrógeno;

[0487] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación y flujo de nitrógeno todo el tiempo;

[0488] ∘ Filtrar la solución;

[0489] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado;

[0490] ∘ Tratar el espacio de cabeza del recipiente con flujo de nitrógeno antes de cerrar el recipiente.

[0492] Evaluaciones analíticas

[0494] Datos de estabilidad

[0496]

[0499] Ejemplo 18 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol, con sucralosa - volumen de 14 ml (Prototipo PFS DK 70-bkT038/149)

[0501] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en, de manera diferente al Ejemplo 13, en 18,2 g de fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0502] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0505]

[0508] Método de fabricación

[0510] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0511] ∘ Añadir sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0512] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0513] ∘ Filtrar la solución;

[0514] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0516] Evaluaciones analíticas

[0518] Datos de estabilidad

[0520]

[0523] Ejemplo 19 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol, sin sucralosa - volumen de 14 ml (Prototipo PFS DK 77-bkT038/156)

[0525] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en, de manera diferente al Ejemplo 1, 18,2 g de fórmula. A diferencia del Ejemplo 14, la fórmula no contiene sucralosa. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0527] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0528]

[0531] Método de fabricación

[0533] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0534] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0535] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0536] ∘ Filtrar la solución;

[0537] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0539] Evaluaciones analíticas

[0541] Datos de estabilidad

[0544]

[0547] Ejemplo 20 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad elevada de sorbitol, con polivinilpirrolidona - volumen de 14 ml, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 85-bkT038/168 y prototipo PFS DK 87-bkT038/170)

[0548] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 18,2 g de fórmula. La adición de PVP, con y sin un agente aromatizante, se evalúa en este caso. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0550] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0551]

[0553] Método de fabricación

[0554] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0555] ∘ Añadir PVP y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación; ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0556] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0557] ∘ Filtrar la solución;

[0558] ∘ Añadir el aroma (para PFS DK 85)

[0559] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0560] Evaluaciones analíticas

[0561] Datos de estabilidad (realizados solo en PFS DK 87-bkT038/170)

[0564]

[0566] Ejemplo 21 Solución oral líquida con diclofenaco y cantidad media de sorbitol, con polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa - volumen de 14 ml, con agente aromatizante (Prototipo PFS DK 86-bkT038/169)

[0567] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 18,2 g de fórmula. La adición de hidroxietilcelulosa (HEC) y polivinilpirrolidona (PVP), con un agente aromatizante, se evalúa en este caso. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0568] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0571]

[0572] continuación

[0575]

[0578] Método de fabricación

[0580] ∘ Disolver con agitación toda la PVP, añadir la HEC en agua y esperar la disolución completa (aproximadamente 3 horas);

[0581] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0582] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0583] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0584] ∘ Mezclar las soluciones obtenidas;

[0585] ∘ Añadir el aroma y mezclar durante 5 minutos;

[0586] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0588] Evaluaciones analíticas

[0590] Datos de estabilidad

[0593]

[0596] Ejemplo 22 Solución oral líquida con diclofenaco, cantidad media de sorbitol, eritritol y sucralosa, sin nitrógeno (prototipo PFS DK 63- bkT038/140)

[0598] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y eritritol con sucralosa y agua para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0600] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0601]

[0604] Método de fabricación

[0606] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, eritritol y agua en un recipiente de vidrio; ∘ Añadir sucralosa y bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0607] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0608] ∘ Filtrar la solución;

[0609] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0611] Ejemplo 23 Solución oral líquida con diclofenaco sorbitol y glicerina sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 91 -bkT038/176)

[0613] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 16g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y glicerina para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0615] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0618]

[0621] Método de fabricación

[0623] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, glicerina, potasio

[0624] ∘ bicarbonato y diclofenaco en un recipiente de vidrio y agitar hasta su completa disolución;

[0625] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio y disolver la Plasdone K29/32 y la hidroxietilcelulosa;

[0626] ∘ Mezclar las dos preparaciones obtenidas como se ha descrito anteriormente y agitar hasta obtener una solución homogénea;

[0627] ∘ Añadir el aroma manteniendo el sistema en agitación;

[0628] ∘ Filtrar la solución;

[0629] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0631] Evaluaciones analíticas

[0633] Datos de estabilidad

[0634]

[0637] Ejemplo 24 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y glicerina sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 92 -bkT038/178)

[0639] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 16g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y glicerina para obtener la fórmula, en una relación diferente en comparación con el Ejemplo 23. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0641] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0644]

[0647] Método de fabricación

[0649] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, glicerina, bicarbonato potásico y diclofenaco en un recipiente de vidrio y agitar hasta su completa disolución;

[0650] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio y disolver Plasdone K29/32 y la hidroxietilcelulosa; ∘ Mezclar las dos preparaciones obtenidas como se ha descrito anteriormente y agitar hasta obtener una solución homogénea;

[0651] ∘ Añadir el agente de enmascaramiento del amargor manteniendo el sistema con agitación;

[0652] ∘ Filtrar la solución;

[0653] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado

[0655] Evaluaciones analíticas

[0657] Datos de estabilidad

[0658]

[0661] Ejemplo 25 Solución oral líquida con diclofenaco sorbitol y maltitol, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 93 - bkT038/180)

[0662] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 16g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y maltitol para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0664] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0667]

[0670] Método de fabricación

[0672] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, maltitol, bicarbonato potásico y diclofenaco en un recipiente de vidrio y agitar hasta su completa disolución;

[0673] ∘ Añadir la mitad de la hidroxietilcelulosa y agitar hasta su completa disolución;

[0674] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio y disolver Plasdone K29/32 y la mitad de hidroxietilcelulosa;

[0675] ∘ Mezclar las dos preparaciones obtenidas como se ha descrito anteriormente y agitar hasta obtener una solución homogénea;

[0676] ∘ Añadir el aroma manteniendo el sistema en agitación;

[0677] ∘ Filtrar la solución;

[0678] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0680] Evaluaciones analíticas

[0682] Datos de estabilidad

[0683]

[0686] Ejemplo 26 Solución oral líquida con diclofenaco sorbitol y maltitol, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 96 - bkT038/187)

[0687] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 16g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y fructosa con agentes espesantes para obtener la fórmula. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0689] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0692]

[0695] Método de fabricación

[0697] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, Fructosa, bicarbonato potásico y diclofenaco en un recipiente de vidrio y agitar hasta su completa disolución;

[0698] ∘ Añadir la mitad de la hidroxietilcelulosa y agitar hasta su completa disolución;

[0699] ∘ Transferir la cantidad total de agua en un recipiente de vidrio y disolver Plasdone K29/32 y la mitad de hidroxietilcelulosa;

[0700] ∘ Mezclar las dos preparaciones obtenidas como se ha descrito anteriormente y agitar hasta obtener una solución homogénea;

[0701] ∘ Añadir el aroma manteniendo el sistema en agitación;

[0702] ∘ Filtrar la solución;

[0703] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0705] Ejemplo 27 Solución oral líquida con diclofenaco y sorbitol, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFS DK 119 - bkT038/211)

[0707] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,9 g de fórmula; En ese caso se mezcla sorbitol con polivinilpirrolidona como agente espesante para obtener la fórmula. La preparación se lleva a cabo con equipo de laboratorio en un tamaño de lote mayor en comparación con los lotes anteriores, no con nitrógeno sino en condiciones de vacío.

[0709] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0712]

[0715] Método de fabricación

[0717] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, en el tanque mezclador, en condiciones de vacío;

[0718] ∘ Añadir todo el Plasdone K29/32 y mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0719] ∘ Añadir bicarbonato potásico y diclofenaco, mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0720] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0722] Ejemplo 28 Solución oral líquida con diclofenaco, Sorbitol y agente aromatizante, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFS DK 120 - bkT038/212)

[0724] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,9 g de fórmula; En este caso se mezcla sorbitol con polivinilpirrolidona como agente espesante y agente de enmascaramiento como agente aromatizante para obtener la fórmula. La preparación se obtiene mediante la adición del agente aromatizante al prototipo PFS DK 119.

[0726] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0729]

[0732] Método de fabricación

[0734] ∘ El agente de enmascaramiento del amargor se añade sobre una fracción del prototipo PFS DK 119 y se mezcla hasta obtener una solución homogénea;

[0735] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0737] Ejemplo 29 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y glicerina, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFSDK 121 - bkT038/213)

[0739] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,2 g de fórmula; En este caso se mezclan sorbitol y glicerina con polivinilpirrolidona como agente espesante para obtener la fórmula. La preparación se lleva a cabo con un equipo de laboratorio, en un tamaño de lote mayor en comparación con los lotes anteriores, no con nitrógeno sino en condiciones de vacío.

[0741] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0744]

[0745] Método de fabricación

[0747] ∘ Transferir la cantidad total de glicerina, en el tanque mezclador, en condiciones de vacío;

[0748] ∘ Añadir todo el Plasdone K29/32 y mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0749] ∘ Añadir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante

[0750] ∘ Añadir bicarbonato potásico y diclofenaco, mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0751] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0753] Ejemplo 30 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol, glicerina y agente aromatizante, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFS DK 122 - bkT038/214)

[0755] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,2 g de fórmula; En este caso se mezclan sorbitol y glicerina con polivinilpirrolidona como agente espesante y agente de enmascaramiento del amargor como agente aromatizante para obtener la fórmula. La preparación se obtiene mediante la adición del agente aromatizante al prototipo PFS DK 121.

[0757] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0760]

[0763] Método de fabricación

[0765] ∘ El agente de enmascaramiento del amargor se añade sobre una fracción del prototipo PFS DK 121 y se mezcla hasta obtener una solución homogénea;

[0766] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0768] Ejemplo 31 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y maltitol, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFS DK 123 - bkT038/215)

[0770] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,9g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y maltitol con polivinilpirrolidona como agente espesante. La preparación se lleva a cabo con un equipo de laboratorio, en un tamaño de lote mayor en comparación con los lotes anteriores, no con nitrógeno sino en condiciones de vacío.

[0772] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0775]

[0778] Método de fabricación

[0780] ∘ Transferir la cantidad total de maltitol, en el tanque mezclador, en condiciones de vacío;

[0781] ∘ Añadir todo el Plasdone K29/32 y mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0782] ∘ Añadir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante

[0783] ∘ Añadir bicarbonato potásico y diclofenaco, mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0784] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0785] Ejemplo 32 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol, maltitol y agente aromatizante, sin nitrógeno, en condiciones de vacío (Prototipo PFS DK 124 - bkT038/216)

[0786] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,9 g de fórmula; En este caso se mezclan sorbitol y maltitol con polivinilpirrolidona como agente espesante y agente de enmascaramiento del amargor como agente aromatizante para obtener la fórmula. La preparación se obtiene mediante la adición del agente aromatizante al prototipo PFS DK 123.

[0787] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0790]

[0792] Método de fabricación

[0793] ∘ El agente de enmascaramiento del amargor se añade sobre una fracción del prototipo PFS DK 123 y se mezcla hasta obtener una solución homogénea;

[0794] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0795] Ejemplo 33 Solución oral líquida con diclofenaco y sorbitol, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 125-bkT038/217 y prototipo PFS DK 126- bkT038/218)

[0796] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,3 g de fórmula; en este caso se evalúa la adición de polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa a la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0798]

[0800] Ejemplo 34 Solución oral líquida con diclofenaco y sorbitol, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 127-bkT038/219 y prototipo PFS DK 128- bkT038/220)

[0801] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 17,2 g de fórmula; en este caso se evalúa la adición de polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa a la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0803]

[0804] continuación

[0806]

[0808] Ejemplo 35 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y glicerina, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 129-bkT038/221 y prototipo PFS DK 130- bkT038/222)

[0809] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,3g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y glicerina con polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa para obtener la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0811]

[0813] Ejemplo 36 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y glicerina, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 131-bkT038/223 y prototipo PFS DK 132- bkT038/224)

[0814] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 16,1 g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y glicerina con Plasdone e hidroxietilcelulosa para obtener la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0816]

[0818] Ejemplo 37 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y maltitol, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 133-bkT038/225 y prototipo PFS DK 134- bkT038/226)

[0819] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 12,2g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y maltitol con polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa para obtener la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0820]

[0823] Ejemplo 38 Solución oral líquida con diclofenaco, sorbitol y maltitol, sin nitrógeno, con y sin agente aromatizante (Prototipo PFS DK 135-bkT038/227 y prototipo PFS DK 136- bkT038/228)

[0825] Las siguientes formulaciones se han preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en aproximadamente 16,1 g de fórmula; en este caso se mezclan sorbitol y maltitol con polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa para obtener la fórmula, con y sin un agente aromatizante. La preparación no se lleva a cabo en nitrógeno.

[0827]

[0830] Ejemplo 39 Solución oral líquida con diclofenaco y una gran cantidad de sorbitol como solución de sorbitol cristalizante, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 155-bkT038/270)

[0832] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. La preparación se lleva a cabo como se hizo para el PFS DK 34 (véase el Ejemplo 5) pero usando la solución de sorbitol cristalizante en lugar de la no cristalizante.

[0834] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0837]

[0840] Método de fabricación

[0842] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0843] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0844] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0845] ∘ Filtrar la solución;

[0846] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0847] Ejemplo 40 Solución oral líquida con diclofenaco y una cantidad media de sorbitol como solución de sorbitol cristalizante, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 152-bkT038/266)

[0849] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. La preparación se lleva a cabo como se hizo para el PFS DK 42 (véase el Ejemplo 6) pero usando la solución de sorbitol cristalizante en lugar de la no cristalizante.

[0851] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0854]

[0857] Método de fabricación

[0859] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0860] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0861] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0862] ∘ Filtrar la solución;

[0863] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0865] Ejemplo 41 Solución oral líquida con diclofenaco y baja cantidad de sorbitol como solución de sorbitol cristalizante, sin nitrógeno (Prototipo PFS DK 151-bkT038/265)

[0867] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 20 g de fórmula. La preparación se lleva a cabo como se hizo para el PFS DK 41 (véase el Ejemplo 7) pero usando la solución de sorbitol cristalizante en lugar de la no cristalizante.

[0869] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0872]

[0875] Método de fabricación

[0877] ∘ Transferir la cantidad total de agua y solución de sorbitol cristalizante en un recipiente de vidrio;

[0878] ∘ Añadir bicarbonato potásico y esperar la disolución completa (aproximadamente 5 minutos); mantener el sistema con agitación;

[0879] ∘ Añadir diclofenaco potásico y esperar al menos 2 horas manteniendo el sistema con agitación;

[0880] ∘ Filtrar la solución;

[0881] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0883] Ejemplo 42 Solución oral líquida con diclofenaco y una gran cantidad de sorbitol como solución de sorbitol cristalizante, con polivinilpirrolidona - volumen de 14 ml, (Prototipo PFS DK 153-bkT038/168)

[0885] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 18,2g de fórmula. La preparación se lleva a cabo como se hizo para el PFS DK 87 (véase el Ejemplo 20) pero usando la solución de sorbitol cristalizante en lugar de la no cristalizante.

[0887] Formulación cualitativa/cuantitativa

[0890]

[0891] continuación

[0894]

[0897] Método de fabricación

[0899] ∘ Transferir la cantidad total de solución de sorbitol no cristalizante, en el tanque mezclador, en condiciones de vacío;

[0900] ∘ Añadir todo el Plasdone K29/32 y mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0901] ∘ Añadir bicarbonato potásico y diclofenaco, mezclar a intervalos regulares hasta obtener una solución homogénea, manteniendo el aparato en condiciones de vacío;

[0902] ∘ Almacenar la solución en el recipiente seleccionado.

[0904] Ejemplo 43 Soluciones orales líquidas con diclofenaco y una cantidad elevada de solución de sorbitol no cristalizante, con polivinilpirrolidona y diferentes agentes tampón: volumen de 14 ml,

[0906] La siguiente formulación se ha preparado para obtener una solución líquida lista para usar que contiene 50 mg de diclofenaco en 18,2g de fórmula. Las preparaciones se llevan a cabo como se hizo para el PFS DK 87 (véase el Ejemplo 20). Los cambios son la cantidad de bicarbonato potásico o los agentes tampón (hidróxido de potasio y bicarbonato de sodio)

[0908] Formulaciones cualitativas/cuantitativas

[0910]

[0913] CONSIDERACIONES BASADAS EN LOS DATOS DE ESTABILIDAD RECOGIDOS

[0915] Sobre la base de los datos recopilados en los prototipos fabricados, se realizaron las siguientes consideraciones. Estas consideraciones se basan en las impurezas oxidativas y el contenido total de impurezas detectado para los ejemplos descritos anteriormente; para los otros parámetros probados, se ha observado cualquier tipo de cambio significativo. Las evaluaciones notificadas se refieren a muestras almacenadas en los viales ámbar con tapa engarzada y/o en los sobres alargados. Se demostró que los dos tipos de embalaje son equivalentes o, en algunos casos, se determinó que los sobres alargados tenían una estabilidad superior a los viales ámbar de tapa engarzada.

[0916] Consideraciones:

[0918] • De acuerdo con los datos indicados en el Ejemplo 1, se demostró que el diclofenaco potásico es químicamente estable durante 6 meses en una solución USP de sorbitol no cristalizante en las condiciones de almacenamiento aceleradas. Las impurezas oxidativas y el contenido total de impurezas están dentro de los límites de especificación provisionales (menos del 0,2 % y el 1 % respectivamente) después de 6 meses de almacenamiento en condiciones de almacenamiento aceleradas. (Las condiciones aceleradas de 6 meses se han probado solo para muestras almacenadas en sobres alargados).

[0919] • Sobre la base de los datos informados en los Ejemplos 1-4, la estabilidad química del diclofenaco potásico parece ser mejor con las concentraciones de sorbitol más altas.

[0920] • La estabilidad química del diclofenaco potásico en las diferentes soluciones de sorbitol parece independiente del método de fabricación: en N2 (Ejemplo 1) o en condiciones operativas al aire libre (Ejemplos 5).

[0921] • De acuerdo con los Ejemplos 9-13, el diclofenaco potásico era químicamente estable también en presencia de azúcares distintos de la solución USP de sorbitol no cristalizante; los prototipos obtenidos usando xilitol (Ejemplo 9) fueron estables después de 6 meses en todas las condiciones de almacenamiento probadas. Los prototipos obtenidos usando maltitol (Ejemplo 10), glicerina (Ejemplo 11), eritritol (Ejemplo 12) eran estables después de 6 meses en todas las condiciones de almacenamiento probadas.

[0922] • De acuerdo con los datos indicados en el Ejemplo 14, el diclofenaco potásico es químicamente estable en una solución USP de sorbitol no cristalizante, independientemente de la relación entre sorbitol y diclofenaco. El contenido total de impurezas cae dentro de los límites de especificación provisionales (menos del 1 %) después de 6 meses de almacenamiento en condiciones aceleradas.

[0923] • De acuerdo con los datos informados en algunos otros ejemplos (es decir, 15, 22 y 25), El diclofenaco potásico es químicamente estable también en presencia de azúcares en combinación con la solución USP de sorbitol no cristalizante.

[0925] Otras realizaciones de la invención resultarán evidentes para aquellos expertos en la materia a partir de la consideración de la memoria descriptiva y práctica de la invención divulgada en el presente documento. Se pretende que la memoria descriptiva y los Ejemplos se consideren a modo de ejemplo únicamente, estando indicado un ámbito real de la invención mediante las siguientes reivindicaciones.

Claims (25)

1. REIVINDICACIONES

1. Una formulación líquida de diclofenaco en un sobre alargado listo para usar para uso oral, que comprende: a) una cantidad terapéuticamente eficaz de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 % de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

b) de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 1,5 % de un agente alcalinizante que imparte a la formulación un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10, en donde dicho agente alcalinizante es bicarbonato; y

c) de aproximadamente el 95 % a aproximadamente el 99,85 % de un medio acuoso a base de azúcar para solubilizar y estabilizar dicha formulación,

en donde dicho medio acuoso a base de azúcar comprende un azúcar seleccionado entre el grupo que consiste en monosacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcar y combinaciones de los mismos.

2. La formulación de la reivindicación 1, que comprende:

- aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en de aproximadamente 8 a aproximadamente 25 o 50 g de dicha formulación; o

- aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 g o de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 o de aproximadamente 15 a aproximadamente 22 g de dicha formulación; o

- aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en aproximadamente 20 g de dicha formulación.

3. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que consiste esencialmente en los ingredientes (a)-(c).

4. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

a) dicho medio acuoso a base de azúcar comprende un azúcar seleccionado entre el grupo que consiste en monosacáridos, alcoholes de azúcar y combinaciones de los mismos;

b) dichos monosacáridos se seleccionan entre el grupo que consiste en glucosa, fructosa, galactosa y combinaciones de los mismos; y

c) dichos alcoholes de azúcar se seleccionan entre el grupo que consiste en propileno y/o etilenglicol; glicerol; eritritol; treitol; arabitol; xilitol; ribitol; manitol; sorbitol; galactitol; fucitol; iditol; inositol; volemitol; isomalt; maltitol; lactitol; maltotriitol; maltotetraitol; poliglicitol; y combinaciones de los mismos.

5. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

a) dicho medio acuoso a base de azúcar comprende un azúcar seleccionado entre monosacáridos y alcoholes de azúcar y combinaciones de los mismos;

b) dichos monosacáridos se seleccionan entre el grupo que consiste en fructosa; y

c) dichos alcoholes de azúcar se seleccionan entre el grupo que consiste en glicerol; eritritol; xilitol; sorbitol; maltitol; y combinaciones de los mismos.

6. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de agua; y

b) de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 60 % de agua; y

b) de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 40 % de agua; y

b) de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de agua; y

b) de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos que comprende:

i) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y

ii) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 60 % de agua; y

b) de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos que comprende:

i) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y

ii) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 40 % de agua; y

b) de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de un azúcar de fruta o de un monosacárido o una combinación de los mismos que comprende:

i) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; y

ii) de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 90 % de xilitol, maltitol, glicerol, fructosa, eritritol o una combinación de los mismos; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 95 % de agua; y

b) de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 95 % de sorbitol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 60 % de agua; y

b) de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 40 % de agua; y

b) de aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 80 % de sorbitol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 75 % de agua; y

b) de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de xilitol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 75 % de agua; y

b) de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de maltitol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 75 % de agua; y

b) de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de glicerol; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 75 % de agua; y

b) de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 75 % de fructosa; o

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende:

a) de aproximadamente el 0 % a aproximadamente el 85 % de agua; y

b) de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 45 % de eritritol.

7. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, que comprende:

- menos de aproximadamente el 95 % de glicerol; o

- menos de aproximadamente el 85 % de glicerol.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende menos de aproximadamente el 15 % de etanol.

9. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende menos de aproximadamente el 2 % de etanol.

10. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además ingredientes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en espesantes y edulcorantes y agentes modificadores del sabor.

11. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además ingredientes adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en sucralosa, polivinilpirrolidona e hidroxietilcelulosa.

12. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una densidad de aproximadamente 1,02 a aproximadamente 1,5 g/ml.

13. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una densidad de aproximadamente 1,05 a aproximadamente 1,35 g/ml.

14. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una densidad de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 1,25 g/ml.

15. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un sobre alargado que comprende un trilaminado de poliéster, aluminio y polietileno.

16. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en un sobre alargado que comprende un trilaminado de poliéster, aluminio y polietileno, en donde dicho trilaminado:

a) tiene un espesor de capa de 12/8,5/65 µm, respectivamente;

b) tiene un peso de 16,8/22,9/59,9 g/m<2>, respectivamente;

c) tiene microporos en la capa de aluminio menos de 300/m<2>.

17. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10,0.

18. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene un pH de aproximadamente 7,5 a aproximadamente 9,0.

19. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende menos de aproximadamente el 1 % de impurezas totales, calculada como se divulga en la descripción.

20. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende menos de aproximadamente el 1 % de impurezas totales después del almacenamiento a 40 °C ± 2 °C y 75 % de HR ± 5 % de HR durante seis meses, calculada como se divulga en la descripción.

21. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:

- dicho diclofenaco está presente como diclofenaco potásico y dicho agente alcalinizante está presente como bicarbonato potásico; o

- dicho diclofenaco está presente como diclofenaco potásico y dicho agente alcalinizante está presente como bicarbonato potásico en una relación en peso de aproximadamente 50:22 o aproximadamente 50:66.

22. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde:

- dicho medio acuoso a base de azúcar comprende más de aproximadamente el 5 %, 10 % o 20 % de agua; o - dicho medio acuoso a base de azúcar comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % de agua o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % de agua; o

- dicha formulación comprende más de aproximadamente el 5 %, 10 % o 20 % de agua; o

- dicha formulación comprende de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 50 % de agua o de

aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % de agua.

23. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde:

- dicha formulación comprende sorbitol no cristalizante; o

- la formulación comprende de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 90 % de sorbitol no cristalizante.

24. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un agente aromatizante, en donde dicho agente aromatizante se selecciona entre el grupo que consiste en jarabe de goma arábiga, acesulfamo K, alitamo, anís, manzana, aspartamo, banana, crema bávara, bayas, grosella negra, caramelo de mantequilla salada, citrato de calcio, alcanfor, caramelo, cereza, crema de cereza, chocolate, canela, chicle, cítricos, ponche de cítricos, crema de cítricos, algodón de azúcar, cacao, cola, cereza fresca, cítricos frescos, ciclamato, cilamato, dextrosa, eucalipto, eugenol, fructosa, ponche de frutas, jengibre, glicirretinato, jarabe de glicirricina (regaliz), uva, pomelo, miel, isomalt, limón, cal, crema de limón, glirricinato de monoamonio, maltol, manitol, arce, malvavisco, mentol, crema de menta, mezcla de bayas, neohesperidina DC, neotamo, naranja, pera, melocotón, menta piperita, crema de menta, frambuesa, zarzaparrilla, ron, sacarina, safrol, sorbitol, hierbabuena, crema de hierbabuena, fresa, crema de fresa, estevia, sucralosa, sacarosa, sacarina sódica, sacarina, aspartamo, neotamo, acesulfamo de potasio, manitol, talina, xilitol, sucralosa, sorbitol, crema suiza, tagatosa, tangerina, taumatina,tutti frutti, vainilla, nogal, sandía, cereza silvestre, gaulteria, xilitol y mezclas de los mismos.

25. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de una afección seleccionada entre dolor y migraña en un paciente que lo necesite, en donde dicho uso comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de dicha formulación.