ES3072207T3 - Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a métodos que comprenden la administración de un inhibidor de FAK (por ejemplo, VS-6063) en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (por ejemplo, CHS 126766) que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal, como el cáncer, en un sujeto como los seres humanos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0002] VS-6063 en combinación con CH5126766 para el tratamiento del cáncer

[0003] Antecedentes

[0004] Pruebas convincentes sugieren que la cinasa de adhesión focal (FAK), es decir, PTK2, una tirosina cinasa citoplasmática no receptora, desempeña un papel esencial en las rutas de transducción de señales de la matriz celular (Clark y Brugge 1995, Science 268: 233-239) y su activación aberrante está asociada con un aumento del potencial metastásico de tumores (Owenset al.1995, Cancer Research 55: 2752-2755). FAK se identificó originalmente como una proteína de 125 kDa altamente fosforilada con tirosina en células transformadas por v-Src. FAK está codificada por el gen PTK2 en seres humanos. Posteriormente se encontró que FAK era una tirosina cinasa que se localiza en las adhesiones focales, que son puntos de contacto entre las células cultivadas y su sustrato subyacente y sitios de fosforilación intensa de tirosina. FAK se fosforila y, por tanto, se activa en respuesta a la unión de la matriz extracelular (ECM) a integrinas. Recientemente, estudios han demostrado que un aumento en los niveles de ARNm de FAK acompañado de transformación invasiva de tumores y atenuación de la expresión de FAK (a través del uso de oligonucleótidos antisentido) induce apoptosis en células tumorales (Xuet al.1996, Cell Growth and Diff. 7: 413-418). Además de expresarse en la mayoría de los tipos de tejidos, FAK se encuentra a niveles elevados en la mayoría de los cánceres humanos, por ejemplo, en metástasis altamente invasivas, incluyendo cánceres de tiroides, próstata, cuello uterino, colon, recto, epitelio oral, ovario, y mama. Por tanto, son deseables los compuestos, combinaciones de compuestos, composiciones, y métodos para inhibir FAK en un sujeto. Los componentes de la ruta de transducción de señales RAS/RAF/MEK/ERK también representan oportunidades para el tratamiento del crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer.

[0005] El documento WO 2015/120289 divulga un método de tratamiento de un sujeto que tiene cáncer, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de FAK (por ejemplo, VS-6063), en combinación con un inhibidor de MEK (por ejemplo, GDC-0623, cobimetinib, trametinib, pimasertib, AZD6244), tratando de ese modo al sujeto.

[0006] El documento WO 2014/059095 y Br J Cancer. Mayo de 2019; 120(10): 975-981 se refiere al uso de una combinación que comprende un inhibidor de FAK específico y un inhibidor de MEK específico (trametinib) en el tratamiento del cáncer.

[0007] Jones Suzanne F.et al.describe un estudio en fase I de VS-6063 en pacientes con tumores sólidos avanzados (véase Investigational New Drugs, 2015, vol.33, n.º 5, págs.1100-1107.

[0008] El documento WO 2019/096449 A1 menciona que CH5126766 puede usarse en el tratamiento del cáncer de ovario. Florian J. Sulzmaieret al.divulgan FAK en cáncer (véase Nature Reviews Cancer, 2014, vol. 14, n.º 9, págs. 598-610).

[0009] Sumario

[0010] La presente invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

[0011] Una combinación de un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) y un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede potenciar la generación y eficacia de linfocitos citotóxicos específicos de tumores y proporcionar un enfoque prometedor para tratar más eficazmente una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (es decir, cáncer de ovario). VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un inhibidor de FAK), puede usarse en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un inhibidor dual de RAF/MEK) para tratar el cáncer de ovario.

[0012] Por tanto, en el presente documento se proporciona una determinada combinación (es decir, VS-6063 en combinación con CH5126766), que puede usarse, por ejemplo, para tratar cáncer de ovario (por ejemplo, un cáncer con una mutación de RAS), en un sujeto (por ejemplo, seres humanos).

[0013] En el presente documento se describe un método para tratar a un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un inhibidor de FAK), en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (un inhibidor dual de RAF/MEK), tratando de ese modo al sujeto, en el que el cáncer es un cáncer con una mutación de RAS. En algunas realizaciones, la mutación de RAS es una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.

[0014] En el presente documento se describe un método para tratar a un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, en el que el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario está provocado por una mutación en RAS, BRAF, o NF-1. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer con una mutación de RAS. En otros aspectos, el cáncer tiene una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.

[0015] En el presente documento se describe un uso de VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, para tratar cáncer de ovario, en el que el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación en RAS, BRAF, o NF-1. En algunas realizaciones, el cáncer tiene una mutación de RAS. En otros aspectos, el cáncer tiene una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.

[0016] En el presente documento se describe un procedimiento para tratar a un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de FAK, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación en RAS, BRAF, o NF-1. En algunas realizaciones, el cáncer tiene una mutación de RAS. En otros aspectos, el cáncer tiene una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.

[0017] En el presente documento se describe un uso de CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de FAK, para tratar cáncer de ovario, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación en RAS, BRAF, o NF-1. En algunas realizaciones, el cáncer tiene una mutación de RAS. En otros aspectos, el cáncer tiene una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.

[0018] En el presente documento se describe un método para tratar a un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor dual de RAF/MEK, en combinación con un inhibidor de FAK, en el que el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0019] En el presente documento se describe un uso de un inhibidor dual de RAF/MEK, en combinación con un inhibidor de FAK, para tratar cáncer de ovario, en el que el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0020] En algunas realizaciones, el cáncer está provocado por una mutación en RAS, BRAF, o NF-1.

[0021] El cáncer que va a tratarse es cáncer de ovario. En algunas realizaciones, el cáncer de ovario es cáncer de ovario seroso de bajo grado.

[0022] En algunos aspectos, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica dos veces a la semana. En algunos aspectos, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica dos veces al día. En otros aspectos, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifican durante al menos tres semanas. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifican independientemente de manera cíclica durante tres semanas seguidas y luego una semana de descanso. En algunas realizaciones, ambos inhibidores dobles de RAF/MEK (es decir, CH5126766) y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifican simultáneamente de manera cíclica durante tres semanas seguidas y luego una semana de descanso.

[0023] En algunos aspectos, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. En realizaciones adicionales, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a aproximadamente 4 mg. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a 3,2 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. En realizaciones adicionales, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg. En otras realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg. En algunos aspectos, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a aproximadamente 4 mg dos veces a la semana y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a aproximadamente 200 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a 3,2 mg dos veces a la semana y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a 200 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a aproximadamente 4 mg dos veces a la semana y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a aproximadamente 400 mg dos veces al día. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a 3,2 mg dos veces a la semana y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se dosifica a 400 mg dos veces al día.

[0024] Descripción detallada de la invención

[0025] En el presente documento, entre otras cosas, se describen métodos para tratar cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar un inhibidor de FAK y un inhibidor dual de RAF/MEK, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0026] Métodos de tratamiento y administración

[0027] Los métodos descritos en el presente documento se refieren al tratamiento de un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano) que padece cáncer de ovario con un inhibidor de FAK en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las referencias a métodos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los productos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0028] Administrado “en combinación”, tal como se usa en el presente documento, significa que se administran dos (o más) tratamientos diferentes al sujeto durante el curso de la afección del sujeto con el trastorno, por ejemplo, los dos o más tratamientos se administran después de que el sujeto haya sido diagnosticado con el trastorno y antes de que el trastorno se haya curado o eliminado o el tratamiento haya cesado por otras razones. En algunas realizaciones, la administración de un tratamiento todavía se está produciendo cuando comienza la administración del segundo, de modo que hay solapamiento en cuanto a administración. Esto se denomina a veces en el presente documento “administración simultánea” o “concurrente”. En otras realizaciones, la administración de un tratamiento finaliza antes de que comience la administración del otro tratamiento. En algunas realizaciones de cualquier caso, el tratamiento es más eficaz debido a la administración de combinación. Por ejemplo, el segundo tratamiento es más eficaz, por ejemplo, se observa un efecto equivalente con menos del segundo tratamiento, o el segundo tratamiento reduce los síntomas en mayor medida, que lo que se observaría si el segundo tratamiento se administrara en ausencia del primer tratamiento, o la situación análoga se observa con el primer tratamiento. En algunas realizaciones, la administración es tal que la reducción en un síntoma, u otro parámetro relacionado con el trastorno es mayor que lo que se observaría con un tratamiento administrado en ausencia del otro. El efecto de los dos tratamientos puede ser parcialmente aditivo, totalmente aditivo, o mayor que aditivo. La administración puede ser tal que un efecto del primer tratamiento administrado sea aún detectable cuando se administra el segundo.

[0029] En algunas realizaciones, el método comprende la administración de un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) antes de la administración de un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766). En algunas realizaciones, el método comprende la administración de un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) después de la administración de un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766). En algunas realizaciones, el método comprende la administración de un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) simultáneamente con la administración de un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766). El inhibidor de FAK es VS-6063 (PF-04554878; defactinib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0030] Microentorno tumoral

[0031] La combinación de compuestos descritos en el presente documento también se refiere a métodos para modular o acondicionar el microentorno tumoral en un sujeto (es decir, un sujeto con cáncer de ovario). Tal como se usa en el presente documento, el “microentorno tumoral” se refiere al entorno celular en el que existe un tumor, incluyendo vasos sanguíneos circundantes, células inmunitarias, fibroblastos, células inflamatorias derivadas de médula ósea, linfocitos, moléculas de señalización y la matriz extracelular (MEC). El tumor y el microentorno circundante están estrechamente relacionados e interactúan constantemente. Los tumores pueden influir en el microentorno liberando señales extracelulares, promoviendo la angiogénesis tumoral e induciendo tolerancia inmunitaria periférica, mientras que las células inmunitarias en el microentorno pueden afectar al crecimiento y evolución de células cancerosas. Tal como se usa en el presente documento, el término “célula inmunosupresora” se refiere a una célula que contribuye a o promueve un microentorno tumoral inmunosupresor. La presencia de una población de células inmunosupresoras en un microentorno tumoral, también denominadas en el presente documento “células inmunosupresoras asociadas a tumores” aumenta la resistencia del tumor a una respuesta inmunitaria, dando como resultado protección tumoral, escape tumoral, y/o metástasis tumoral. A menos que se contrarreste de alguna manera, las células inmunosupresoras asociadas a tumores pueden disminuir la eficacia de los tratamientos anticancerosos mediados por el sistema inmunitario. Hay un gran número de células inmunosupresoras asociadas a tumores, que incluyen células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) y células T reguladoras.

[0032] En algunas realizaciones, la combinación de compuestos descritos en el presente documento potencia la eficacia de linfocitos citotóxicos específicos de tumor o linfocitos T citotóxicos antitumorales. En algunas realizaciones, un inhibidor de FAK (descrito en el presente documento VS-6063) tal como se describe en el presente documento se dirige a células inmunosupresoras en el microentorno tumoral. En algunas realizaciones, un inhibidor de FAK (descrito en el presente documento VS-6063) tal como se describe en el presente documento actúa como una barrera a la infiltración de linfocitos T por medio de modulación de estroma tumoral de estroma desmoplásico denso y/o secreción de citocinas proinflamatorias y/o profibróticas reguladas por FAK. En algunas realizaciones, la inhibición de BRAF activa las células estromales (por ejemplo, fibroblastos activados por cáncer, factor de adhesión celular) que conduce a la señalización de supervivencia del cáncer dependiente de FAK (por ejemplo, en melanoma).

[0033] Crecimiento celular anómalo

[0034] Los métodos descritos en el presente documento se refieren al tratamiento del cáncer de ovario. Este es un tipo de crecimiento celular anómalo en un sujeto (por ejemplo, un sujeto humano). El crecimiento celular anómalo, tal como se usa en el presente documento y a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan, por ejemplo, expresando una tirosina cinasa mutada o la sobreexpresión de un receptor tirosina cinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, en las que se produce activación aberrante de tirosina cinasa; (3) cualquier tumor que proliferan, por ejemplo, por receptores tirosina cinasa; (4) cualquier tumor que proliferan, por ejemplo, por activación aberrante de serina/treonina cinasa; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas, por ejemplo, en las que se produce activación aberrante de serina/treonina cinasa. El crecimiento celular anómalo puede referirse al crecimiento celular en el epitelio (por ejemplo, carcinomas, adenocarcinomas); mesenquimatosos (por ejemplo, sarcomas sarcoma sarcomas (por ejemplo, leiomiosarcoma, sarcoma de Ewing)); hematopoyético (por ejemplo, linfomas, leucemias, mielodisplasias (por ejemplo, premaligno)); u otras células (por ejemplo, mesotelioma y otros tumores de origen desconocido).

[0035] En una realización, el cáncer de ovario es cáncer de ovario avanzado (por ejemplo, cáncer de ovario avanzado o cáncer de ovario metastásico). En una realización, el cáncer de ovario es cáncer de ovario seroso de bajo grado. En una realización, el cáncer de ovario seroso de bajo grado es cáncer de ovario seroso de bajo grado mutante en KRAS.

[0036] Trastornos neoplásicos

[0037] El crecimiento celular anómalo puede referirse a un trastorno neoplásico. Un “trastorno neoplásico” es una enfermedad o trastorno caracterizado por células que tienen la capacidad de crecimiento o replicación autónomo, por ejemplo, un estado o afección anómalo caracterizado por crecimiento celular proliferativo. Una masa anómala de tejido como resultado del crecimiento o división celular anómalo, o una “neoplasia”, puede ser benigna, premaligna (carcinomain situ) o maligna (cáncer).

[0038] Los trastornos neoplásicos a modo de ejemplo incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastásicos (por ejemplo, tumores que surgen de origen prostático, de colon, de pulmón, de mama y hepático), trastornos neoplásicos hematopoyéticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastásicos. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad eficaz para mejorar al menos un síntoma del trastorno neoplásico, por ejemplo, proliferación celular reducida, masa tumoral reducida, etc.

[0039] Cáncer

[0040] Los métodos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer de ovario. En algunas realizaciones, los métodos de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer en el que se activa la ruta de MEK-ERK.

[0041] El cáncer puede ser un tumor primario, es decir, localizado en el sitio anatómico de iniciación del crecimiento tumoral. El cáncer también puede ser metastásico, es decir, la aparición de al menos un segundo sitio anatómico distinto del sitio anatómico de iniciación del crecimiento tumoral. El cáncer puede ser un cáncer recurrente, es decir, cáncer que vuelve después del tratamiento, y después de un periodo de tiempo en el que el cáncer es indetectable. El cáncer recurrente puede estar situado anatómicamente de manera local con respecto al tumor original, por ejemplo, anatómicamente cerca del tumor original; regionalmente con respecto al tumor original, por ejemplo, en un ganglio linfático localizado cerca del tumor original; o distante del tumor original, por ejemplo, anatómicamente en una región alejada del tumor original.

[0042] El cáncer también puede tener una mutación de RAS, lo que significa que el cáncer está provocado por una mutación de un gen RAS (HRAS, NRAS, o KRAS). El cáncer también podría tener una mutación de KRAS, lo que significa que el cáncer está provocado por una mutación del gen KRAS. El cáncer también podría tener una mutación de NRAS, lo que significa que el cáncer está provocado por una mutación del gen NRAS. En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario provocado por una mutación de un gen RAS (por ejemplo, gen KRAS). En algunas realizaciones, el cáncer es cáncer de ovario de bajo grado o cáncer de ovario mucinoso, ambos están provocados por una mutación de un gen RAS (por ejemplo, el gen KRAS).

[0044] Los ejemplos de genes mutados en el cáncer también incluyen EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, NF-1, BRAF, HRAS, KRAS y NRAS. El cáncer de ovario es preferiblemente un cáncer mutante en KRAS y/o mutante en NRAS, y más preferiblemente es cáncer de colon mutante en KRAS o mutante en NRAS, o un cáncer sólido mutante en KRAS.

[0046] En algunas realizaciones, el tumor es un tumor sólido. En algunas realizaciones, el tumor sólido está localmente avanzado o es metastásico. En algunas realizaciones, el tumor sólido es refractario (por ejemplo, resistente) después de la terapia convencional.

[0048] Los métodos descritos en el presente documento pueden reducir, mejorar o eliminar por completo el trastorno, y/o sus síntomas asociados, evitar que empeore, ralentizar la tasa de progresión o minimizar la tasa de recurrencia del trastorno una vez que se ha eliminado inicialmente (es decir, evitar una recaída). Una dosis y régimen terapéutico adecuados pueden variar dependiendo de los compuestos específicos y/o composiciones farmacéuticas usadas y el modo de administración de los compuestos y/o composiciones farmacéuticas. En algunas realizaciones, el método aumenta la longitud media de supervivencia, aumenta la longitud media de supervivencia libre de progresión y/o reduce la tasa de recurrencia, de sujetos tratados con las combinaciones descritas en el presente documento de una manera estadísticamente significativa.

[0050] El cáncer es cáncer de ovario (por ejemplo, cáncer de ovario de bajo grado, avanzado o metastásico, irresecable).

[0051] Los métodos de la presente invención contemplan administraciones únicas, así como múltiples de una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de FAK en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, en donde el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Combinaciones, por ejemplo, una combinación tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede administrarse a intervalos regulares, dependiendo de la naturaleza, gravedad y extensión de la afección del sujeto. En algunas realizaciones, una combinación tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, un inhibidor de FAK en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, se administra en una dosis única, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una combinación tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, un inhibidor de FAK en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK, se administra en múltiples dosis, en donde el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación tal como se describe en el presente documento, es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede administrarse por vía oral y periódicamente a intervalos regulares (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más veces cada 1, 2, 3, 4, 5, ó 6 días, o cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, ó 9 semanas, o cada 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 meses o más). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse por vía oral y periódicamente (por ejemplo, dos veces al día) en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766), que puede administrarse por vía oral y periódicamente (por ejemplo, dos veces a la semana). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación tal como se describe en el presente documento, es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse por vía oral una vez al día en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766), que puede administrarse por vía oral y periódicamente (por ejemplo, dos veces a la semana). En algunas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación tal como se describe en el presente documento, es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse por vía oral y dos veces al día en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766), que puede administrarse por vía oral y periódicamente (por ejemplo, tres veces a la semana). Cada uno de VS-6063 y CH5126766 puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

[0053] En algunas realizaciones, una combinación como se describe en el presente documento, es decir, Se administra un inhibidor de FAK (VS-6063) por vía oral y periódicamente (por ejemplo, dos veces al día) en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766), que se administra por vía oral y en un intervalo predeterminado (por ejemplo, dos veces a la semana), durante tres semanas, seguido de una semana de descanso (o un intervalo de no administración de o bien el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) o bien el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766)), luego se repite de manera cíclica (por ejemplo, tres semanas seguidas, una semana de descanso, tres semanas seguidas, una semana de descanso, etc.). En algunas realizaciones, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dosifican cada uno durante al menos tres semanas. En algunas realizaciones, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifican cada uno durante al menos cuatro semanas. En algunas realizaciones, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dosifican cada uno durante al menos cinco semanas. En algunas realizaciones, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dosifican cada uno de manera cíclica durante cuatro semanas seguidas y luego al menos una semana de descanso. En otras realizaciones, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se dosifican cada uno de manera cíclica durante cinco o seis semanas seguidas y luego una o dos semanas de descanso.

[0055] El tiempo de una semana de descanso para VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el tiempo de una semana de descanso para CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden ser simultáneos o diferentes. En una realización preferida, el tiempo de una semana de descanso para VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el tiempo de una semana de descanso para CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es simultáneo.

[0057] En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral una vez a la semana. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral dos veces a la semana. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral tres veces a la semana. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral cuatro veces a la semana. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral cinco veces a la semana. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral una vez al día. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra por vía oral dos veces al día. CH5126766 puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

[0059] En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra por vía oral dos veces al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra por vía oral una vez al día. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) se administra en una dosis de aproximadamente 400 mg. Debe apreciarse que el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse en una dosis en cualquiera de los periodos de tiempo periódicos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse en una dosis de aproximadamente 200 mg dos veces al día. El inhibidor de FAK (VS-6063) puede administrarse en una dosis de aproximadamente 400 mg dos veces al día.

[0061] En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 7 mg. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK se dosifica a de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg. En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a aproximadamente 4 mg. En otras realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se dosifica a 3,2 mg. Debe apreciarse que el inhibidor dual de RAF/MEK (por ejemplo, CH5126766) puede dosificarse en cualquiera de los intervalos de tiempo periódicos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede dosificarse a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg, dos veces a la semana. El inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede dosificarse a aproximadamente 4 mg, dos veces a la semana. El inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) puede dosificarse a 3,2 mg, dos veces a la semana. El CH5126766 puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.

[0063] Tal como se describe en el presente documento, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse con el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766). Por ejemplo, CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg. CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg. CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg dos veces a la semana y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg dos veces al día. CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 4,0 mg dos veces a la semana y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 200 mg dos veces al día. CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 3,2 mg dos veces a la semana y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 200 mg dos veces al día. CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 3,2 mg dos veces a la semana y VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dosificarse a aproximadamente 400 mg dos veces al día.

[0064] En algunas realizaciones, un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra según las siguientes etapas que comprenden:

[0065] (a) administrar el inhibidor dual de RAF/MEK dos veces a la semana durante 3 semanas,

[0066] (b) pausar la administración de dicho compuesto o sal durante la siguiente 1 semana, y

[0067] (c) repetir posteriormente las etapas (a) y (b) al menos una vez.

[0068] En algunas realizaciones, el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra de la siguiente manera de (R1) o (R2):

[0069] (R1)

[0070] (A1)

[0071] (A1a) el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra dos veces a la semana durante 3 semanas a una dosis de 4 mg por administración,

[0072] (A1b) la administración del inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se pausa durante la siguiente 1 semana (es decir, 3 semanas seguidas, una semana de descanso, y el total de 4 semanas es como 1 ciclo), y (A1c) las etapas (A1a) y (A1b) se repiten posteriormente al menos una vez; o

[0073] (R2)

[0074] (A2) En primer lugar:

[0075] (A2a) el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra dos veces a la semana durante 3 semanas a una dosis de 4 mg por administración,

[0076] (A2b) la administración del inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se pausa durante la siguiente 1 semana, y

[0077] (A2c) las etapas (A2a) y (A2b) se repiten posteriormente al menos una vez;

[0078] (B2) tras lo cual:

[0079] (B2a) el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra dos veces a la semana durante 3 semanas a una dosis de 3,2 mg por administración,

[0080] (B2b) la administración del inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) del mismo se pausa durante la siguiente 1 semana, y

[0081] (B2c) las etapas (B2a) y (B2b) se repiten posteriormente al menos una vez.

[0082] En algunas realizaciones, (i) el ciclo de 4 semanas que consiste en las etapas (a) y (b), y (ii) el ciclo de 4 semanas que consiste en las etapas (A1a) y (A1b) se repiten de dos veces (8 semanas) a 90 veces (aproximadamente 6 años y 11 meses), por ejemplo, y más específicamente, se repite de 8 veces (32 semanas) a 18 veces (72 semanas), por ejemplo. Incluso si el número de ciclos que va a repetirse se ha determinado previamente, el número de ciclos puede cambiarse basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo, por ejemplo, de la afección del sujeto. Además, la administración puede incluso detenerse durante el ciclo basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo de, por ejemplo, la afección del sujeto.

[0083] En algunas realizaciones, el ciclo de 4 semanas que consiste en las etapas (A2a) y (A2b) se repite de dos veces (8 semanas) a 45 veces (aproximadamente 3 años y 5 meses), por ejemplo, y más específicamente, se repite de 8 veces (32 semanas) a 18 veces (72 semanas), por ejemplo. Incluso si el número de ciclos que va a repetirse se ha determinado previamente, el número de ciclos puede cambiarse basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo, por ejemplo, de la afección del sujeto. Además, la administración puede incluso detenerse durante el ciclo basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo de, por ejemplo, la afección del sujeto.

[0084] En algunas realizaciones, el ciclo de 4 semanas que consiste en las etapas (B2a) y (B2b) se repite de dos veces (8 semanas) a 45 veces (aproximadamente 3 años y 5 meses), por ejemplo, y más específicamente, se repite de 8 veces (32 semanas) a 18 veces (72 semanas), por ejemplo. Incluso si el número de ciclos que va a repetirse se ha determinado previamente, el número de ciclos puede cambiarse basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo, por ejemplo, de la afección del sujeto. Además, la administración puede incluso detenerse durante el ciclo basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo de, por ejemplo, la afección del sujeto.

[0085] En algunas realizaciones, la dosis del inhibidor dual de RAF/MEK (por ejemplo, CH5126766) por administración es preferiblemente de 3,2 mg o 4 mg. La dosis es más preferiblemente 4 mg, que puede reducirse a 3,2 mg. La dosis del inhibidor de FAK (por ejemplo, VS-6063) por administración es preferiblemente de 200 mg o 400 mg. La dosis es más preferiblemente de 200 mg, que puede aumentarse hasta 400 mg.

[0086] El periodo durante el cual el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se usa en combinación con el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede determinarse basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo, por ejemplo, de la afección del sujeto. Además, la administración de uno o ambos inhibidores dobles de RAF/MEK (es decir, CH5126766) y el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede detenerse basándose en el criterio del médico o veterinario dependiendo de, por ejemplo, la afección del sujeto.

[0087] Compuestos

[0088] Los métodos descritos en el presente documento comprenden, entre otras cosas, administrar un inhibidor de FAK en combinación con un inhibidor dual de RAF/MEK a un sujeto que tiene cáncer, en el que el inhibidor de FAK es VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el inhibidor dual de RAF/MEK es CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0089] VS-6063

[0090] El inhibidor de FAK usado en la presente invención es VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). VS-6063 y compuestos relacionados también se divulgan en, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 7.928.109. VS-6063 también se conoce como defactinib y PF-04554878, que tienen la siguiente estructura:

[0093]

[0095] En algunas realizaciones, VS-6063 puede formar una sal farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, clorhidrato de VS-6063). En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una composición en una cantidad del 5, del 10, del 11, del 12, del 12,5, del 13, del 14, del 15, del 20, del 25, del 30, del 35, del 40, del 45, del 50, del 55, del 60 % p/p o mayor. En algunas realizaciones, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está presente en una composición en una cantidad de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 60 % p/p, de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 50 % p/p, de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 50 % p/p, o de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 40 % p/p.

[0096] CH5126766

[0097] CH5126766 es un inhibidor dual de RAF/MEK y también se conoce como RO5126766. En el presente documento se incluyen métodos de uso de CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. CH5126766 (base libre) está representado por la siguiente fórmula:

[0100]

[0101] El CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que va a usarse en la presente invención es preferiblemente una sal de potasio de CH5126766. La sal de potasio de CH5126766 es preferiblemente, por ejemplo, una sal representada por la siguiente fórmula:

[0104]

[0107] Por ejemplo, CH5126766, y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, se describen en los documentos WO 2007/091736 y WO 2009/014100 y puede prepararse según el método descrito en esas publicaciones.

[0109] Terapia de combinación contra el cáncer

[0111] En algunas realizaciones, la combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra junto con una terapia adicional (por ejemplo, tratamiento del cáncer). En una realización, una mezcla de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas puede administrarse con la combinación descrita en el presente documento, es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En aún otra realización, uno o más compuestos o composiciones (por ejemplo, composiciones farmacéuticas) pueden administrarse con la combinación descrita en el presente documento, es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo, por ejemplo, cáncer.

[0113] En diversas realizaciones, las terapias de combinación que comprenden un compuesto o composición farmacéutica descrita en el presente documento pueden referirse a (1) composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos en combinación con la combinación descrita en el presente documento, es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (2) coadministración de uno o más compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento con la combinación descrita en el presente documento, es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto o la composición farmacéutica descritos en el presente documento no se han formulado en las mismas composiciones. En algunas realizaciones, las combinaciones descritas en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administran con un tratamiento adicional (por ejemplo, un tratamiento adicional contra el cáncer). En algunas realizaciones, el tratamiento adicional (por ejemplo, un tratamiento adicional contra el cáncer) puede administrarse simultáneamente (por ejemplo, al mismo tiempo), en la misma o en composiciones separadas, o secuencialmente. La administración secuencial se refiere a la administración de un tratamiento antes (por ejemplo, inmediatamente antes, menos de 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutos; 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 48, 72, 96 o más horas; 4, 5, 6, 7, 8, 9 o más días; 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más semanas antes) de la administración de un tratamiento adicional (por ejemplo, un compuesto o terapia). El orden de administración del primer y segundo compuesto o terapia también puede invertirse. En algunas realizaciones, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) y el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administran a diferentes intervalos de tiempo periódicos. Por ejemplo, el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) puede administrarse una vez al día o dos veces al día, mientras que el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra dos veces a la semana, una vez a la semana, o cada tres o cuatro días.

[0115] Los métodos de la invención pueden usarse o administrarse en combinación con una o más terapias adicionales (por ejemplo, tratamiento del cáncer, por ejemplo, cirugía, fármaco(s) o agentes terapéuticos adicionales) para el tratamiento del trastorno/enfermedades mencionados. Las terapias adicionales (por ejemplo, tratamiento del cáncer, por ejemplo, fármaco(s) o agentes terapéuticos descritos en el presente documento) pueden administrarse en la misma formulación o en formulaciones separadas. Si se administran en formulaciones separadas, los compuestos de la invención pueden administrarse secuencial o simultáneamente con el/los otro(s) fármaco(s).

[0117] Además de poder administrarse en combinación con una o más terapias adicionales (por ejemplo, tratamiento del cáncer, por ejemplo, cirugía, fármaco(s) o agentes terapéuticos adicionales), los métodos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como una preparación de combinación) o secuencialmente mediante con el fin de lograr un efecto deseado. Esto es especialmente deseable cuando el perfil terapéutico de cada compuesto es diferente de manera que el efecto combinado de los dos fármacos proporciona un resultado terapéutico mejorado.

[0118] Los tratamientos del cáncer a modo de ejemplo incluyen, por ejemplo, quimioterapia, terapias dirigidas tales como terapias con anticuerpos, inmunoterapia, y terapia hormonal. A continuación se proporcionan ejemplos de cada uno de estos tratamientos.

[0120] Quimioterapia

[0122] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra con una quimioterapia. La quimioterapia es el tratamiento del cáncer con fármacos que pueden destruir las células cancerosas. La “quimioterapia” se refiere normalmente a fármacos citotóxicos que afectan a las células que se dividen rápidamente en general, en contraste con la terapia dirigida. Los fármacos quimioterápicos interfieren con la división celular de diversas maneras posibles, por ejemplo, con la duplicación del ADN o la separación de cromosomas recién formados. La mayoría de las formas de quimioterapia se dirigen a todas las células que se dividen rápidamente y no son específicas para las células cancerosas, aunque algún grado de especificidad puede provenir de la incapacidad de muchas células cancerosas para reparar el daño del ADN, mientras que las células normales generalmente pueden.

[0124] Los ejemplos de agentes quimioterápicos usados en quimioterapia contra el cáncer incluyen, por ejemplo, antimetabolitos (por ejemplo, ácido fólico, derivados de purina, y pirimidina) y agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, nitrosoureas, platino, sulfonatos de alquilo, hidrazinas, triacenos, aziridinas, fármaco antimitótico, agentes citotóxicos, inhibidores de topoisomerasas y otros). Los agentes a modo de ejemplo incluyen aclarubicina, actinomicina, alitretina, altretamina, aminopterina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, trióxido de arsénico, asparaginasa, atrasentano, belotecán, bexaroteno, endomustina, bleomicina, bortezomib, busulfán, camptotecina, capecitabina, carboplatino, carboquona, carmofur, carmustina, celecoxib, clorambucilo, clormetina, cisplatino, cladribina, clofarabina, crisantasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, decitabina, demecolcina, docetaxel, doxorubicina, efaproxiral, elesclomol, elsamitrucina, enocitabina, epirubicina, estramustina, etoglucid, etopósido, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo (5FU), fotemustina, gemcitabina, implantes de gliadel, hidroxicarbamida, hidroxiurea, idarubicina, ifosfamida, irinotecán, irofulven, ixabepilona, larotaxel, leucovorina, doxorubicina liposomal, daunorubicina liposomal, lonidamina, lomustina, lucantona, manosulfán, masoprocol, melfalán, mercaptopurina, mesna, metotrexato, metil aminolevulinato, mitobronitol, mitoguazona, mitotano, mitomicina, mitoxantrona, nedaplatino, nimustina, oblimersen, omacetaxina, ortataxel, oxaliplatino, paclitaxel, pegaspargasa, pemetrexed, pentostatina, pirarubicina, pixantrona, plicamicina, porfímero de sodio, prednimustina, procarbazina, raltitrexed, ranimustina, rubitecán, sapacitabina, semustina, sitimageno ceradenovac, estrataplatino, estreptozocina, talaporfina, tegafur-uracilo, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tesetaxel, testolactona, tetranitrato, tiotepa, tiazofurina, tioguanina, tipifarnib, topotecán, trabectina, triazicuona, trietilenmelamina, triplatino, tretinoína, treosulfán, trofosfamida, uramustina, valrubicina, verteporfina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, zorubicina, y otros agentes citostáticos o citotóxicos descritos en el presente documento.

[0126] Debido a que algunos fármacos funcionan mejor juntos que solos, a menudo se administran dos o más fármacos al mismo tiempo o secuencialmente. A menudo, se usan dos o más agentes quimioterápicos como quimioterapia de combinación. En algunas realizaciones, los agentes quimioterápicos (incluyendo quimioterapia de combinación) pueden usarse en combinación con una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

[0128] Terapia dirigida

[0130] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra con una terapia dirigida. La terapia dirigida constituye el uso de agentes específicos para las proteínas desreguladas de las células cancerosas. Los fármacos terapéuticos dirigidos a moléculas pequeñas son generalmente inhibidores de dominios enzimáticos en proteínas mutadas, sobreexpresadas, o críticas de otro modo dentro de la célula cancerosa. Ejemplos destacados son los inhibidores de tirosina cinasa tales como axitinib, bosutinib, cediranib, desatinib, erolotinib, imatinib, gefitinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, semaxanib, sorafenib, sunitinib, y vandetanib, y tambien inhibidores de cinasa dependentes de ciclina tales como alvocidib y seliciclib. La terapia con anticuerpos monoclonales es otra estrategia en la que el agente terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente a una proteína en la superficie de las células cancerosas. Los ejemplos incluyen el anticuerpo anti-HER2/neu trastuzumab (HERCEPTIN<®>) usado normalmente en cáncer de mama, y el anticuerpo anti-CD20 rituximab y tositumomab usado normalmente en una variedad de neoplasias malignas de células B. Otros anticuerpos a modo de ejemplo incluyen ctuximab, panitumumab, trastuzumab, alemtuzumab, bevacizumab, edrecolomab, y gemtuzumab. Las proteínas de fusión a modo de ejemplo incluyen aflibercept y denileucina diftitox. La terapia dirigida también puede implicar pequeños péptidos como “dispositivos de migración” que pueden unirse a receptores de la superficie celular o matriz extracelular afectada que rodea el tumor. Los radionúclidos que se unen a estos péptidos (por ejemplo, RGD) finalmente matan la célula cancerosa si el nucleido decae en la vecindad de la célula. Un ejemplo de tal terapia incluye BEXXAR<®>.

[0131] Inmunoterapia

[0133] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra con una inmunoterapia. La inmunoterapia contra el cáncer se refiere a un conjunto diverso de estrategias terapéuticas diseñadas para inducir al propio sistema inmunitario del paciente a luchar contra el tumor. Los métodos contemporáneos para generar una respuesta inmunitaria contra tumores incluyen el uso de inmunoterapia con IL-2 e BCG intravesicular para cáncer de vejiga, y el uso de interferones y otras citocinas para inducir una respuesta inmunitaria en sujetos con carcinoma de células renales, melanoma, mieloma múltiple, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.

[0135] El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas puede considerarse una forma de inmunoterapia, ya que las células inmunitarias del donante a menudo atacarán el tumor en un efecto de injerto contra tumor. En algunas realizaciones, los agentes de inmunoterapia pueden usarse en combinación con una combinación tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0137] En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un compuesto (por ejemplo, un ligando, un anticuerpo) que inhibe la ruta de bloqueo del punto de control inmunitario. Inmunoterapia contra el cáncer se refiere al uso del sistema inmunitario para tratar el cáncer. Tres grupos principales de inmunoterapia usados para tratar el cáncer incluyen terapias basadas en células, basadas en anticuerpos y citocinas. Todos los grupos aprovechan la presentación de células cancerosas de estructuras muy diferentes (por ejemplo, estructura molecular, antígenos, proteínas, moléculas, hidratos de carbono) en su superficie que pueden detectarse por el sistema inmunitario. La inmunoterapia contra el cáncer (es decir, inmunoterapia antitumoral o productos inmunoterápicos antitumorales) incluyen anticuerpos de puntos de control inmunitario (por ejemplo, anticuerpos PD-1, anticuerpos PD-L1, anticuerpos PD-L2, anticuerpos CTLA-4, anticuerpos TIM3, anticuerpos LAG3, anticuerpos TIGIT) y vacunas contra el cáncer (es decir, vacunas antitumorales).

[0139] En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un anticuerpo anti-CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab, tremelimumab), anti-TIM3, anti-LAG3 o anti-TIGIT. En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un ligando anti-PD-1 (por ejemplo, PD-LI (por ejemplo, B7-HI o CD274); o PD-L2 (por ejemplo, B7-DC o CD273)). En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un anticuerpo anti-PD-1 (por ejemplo, L1, anti-PD-1 o anti-PD-1 (por ejemplo, nivolumab (es decir, MDX-1106, BMS-936558, ONO-4538); CT-011; AMP-224; pembrolizumab; pidilizumab; o MK-3475). En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un anticuerpo anti-PD-Ll (por ejemplo, BMS936559 (es decir, MDX-1105); MEDI4736; MSB0010718C (avelumab); o MPDL-3280A). En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es una terapia basada en células. En algunas realizaciones, la terapia basada en células es una terapia CAR-T. En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un anticuerpo coestimulador (por ejemplo, anti-4-ICG, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27, anti-CD40). En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente quimioterápico adicional o terapia de radiación. En algunas realizaciones, el método comprende además administrar un agente citotóxico. En algunas realizaciones, el agente citotóxico es gemcitabina o paclitaxel (por ejemplo, nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, el agente inmunoterápico es un anticuerpo coestimulador (por ejemplo, anti-4-ICG, anti-OX40, anti-GITR, anti-CD27, anti-CD40).

[0141] Agentes antiinflamatorios

[0143] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse con un agente antiinflamatorio. Los agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, salicilatos (aspirina (ácido acetilsalicílico), diflunisal, salsalato), derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, nabumetona), derivados del ácido enólico (oxicam) (piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam), derivados del ácido fenámico (fenamatos) (ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico), inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) (celecoxib), sulfonanilidas (nimesulida), esteroides (por ejemplo, hidrocortisona (cortisol), acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, acetato de fludrocortisona, acetato de desoxicorticosterona, aldosterona).

[0145] Agentes analgésicos

[0147] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse con agentes analgésicos. Los analgésicos incluyen opiáceos (por ejemplo, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, dihidromorfina, petidina, buprenorfina, tramadol, venlafaxina), paracetamol y agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, salicilatos (aspirina (ácido acetilsalicílico), diflunisal, salsalato), derivados del ácido propiónico (ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina, loxoprofeno), derivados del ácido acético (indometacina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, diclofenaco, nabumetona), derivados del ácido enólico (oxicam) (piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, isoxicam), derivados del ácido fenámico (fenamatos) (ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico), inhibidores selectivos de la COX-2 (coxibs) (celecoxib), sulfonanilidas (nimesulida).

[0149] Agentes antieméticos

[0151] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede administrarse con un agente antiemético. Los agentes antieméticos incluyen antagonistas del receptor 5-HT3 (dolasetrón (Anzemet), granisetrón (Kytril, Sancuso), ondansetrón (Zofran), tropisetrón (Navoban), palonosetrón (Aloxi), mirtazapina (Remeron)), antagonistas de la dopamina (domperidona, olanzapina, droperidol, haloperidol, clorpromazina, prometazina, proclorperazina, metoclopramida (Reglan), alizaprida, proclorperazina (Compazine, Stemzine, Buccastem, Stemetil, Phenotil), antagonista del receptor NK1 (aprepitant (Emend), antihistamínicos (ciclizina, difenhidramina (Benadryl), dimenhidrinato (Gravol, Dramamine), meclozina (Bonine, Antivert), prometazina (Pentazine, Phenergan, Promacot), hidroxizina), benzodiazepinas (lorazepam, midazolam), anticolinérgicos (hioscina), esteroides (dexametasona).

[0153] Terapia hormonal

[0155] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra con una terapia hormonal. El crecimiento de algunos cánceres puede inhibirse proporcionando o bloqueando determinadas hormonas. Los ejemplos comunes de tumores sensibles a hormonas incluyen determinados tipos de cánceres de mama y próstata. La eliminación o bloqueo de estrógeno o testosterona es a menudo un tratamiento adicional importante. En determinados cánceres, la administración de agonistas hormonales, tales como progestágenos, puede ser terapéuticamente beneficiosa. En algunas realizaciones, los agentes de terapia hormonal pueden usarse en combinación con una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

[0157] Radioterapia

[0159] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede usarse en combinación con tratamientos de energía o partículas dirigidas, o radioisótopos, por ejemplo, radioterapias, por ejemplo, radiooncología, para el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, por ejemplo, cáncer asociado con células madre cancerosas. Los métodos de la invención pueden administrarse a un sujeto de manera simultánea o secuencial junto con los tratamientos de energía o partículas dirigidas, o radioisótopos. Por ejemplo, los métodos de la invención pueden administrarse antes, durante o después del tratamiento con energía o partículas dirigidas, o radioisótopos, o una combinación de los mismos. La terapia de energía o partículas dirigidas puede comprender la irradiación de todo el cuerpo, la irradiación de una zona específica del cuerpo, o la irradiación puntual. La energía o partícula dirigidas puede tener su origen en un acelerador, un sincrotrón, una reacción nuclear, un tubo de vacío, un láser, o un radioisótopo. La terapia puede comprender radioterapia de haz externo, teleterapia, braquiterapia, radioterapia con fuente sellada, radioterapia sistémica con radioisótopos, o radioterapia con fuente no sellada. La terapia puede consistir en la ingestión o la colocación cerca de un radioisótopo, por ejemplo, yodo, cobalto, cesio, potasio, bromo, flúor o carbono radiactivos. La radiación de haz externo puede comprender la exposición a partículas alfa dirigidas, electrones (por ejemplo, partículas beta), protones, neutrones, positrones o fotones (por ejemplo, fotones de ondas de radio, ondas milimétricas, microondas, infrarrojos, luz visible, ultravioleta, rayos X, o rayos gamma). La radiación puede dirigirse a cualquier parte del sujeto que necesite tratamiento.

[0161] Cirugía

[0163] En algunas realizaciones, una combinación descrita en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) puede usarse en combinación con cirugía, por ejemplo, exploración quirúrgica, intervención, biopsia, para el tratamiento de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, por ejemplo, cáncer asociado con células madre cancerosas. Los métodos de la invención pueden administrarse a un sujeto de manera simultánea o secuencial junto con la cirugía. Por ejemplo, los métodos de la invención pueden administrarse antes (preoperatorio), durante o después (postoperatorio) de la cirugía, o una combinación de los mismos. Puede administrarse un inhibidor de FAK (por ejemplo, VS-6063) antes de la cirugía (preoperatorio) y un inhibidor dual de RAF/MEK (por ejemplo, CH5126766) durante o después de la cirugía (postoperatorio). Alternativamente, puede administrarse un inhibidor dual de RAF/MEK (por ejemplo, CH5126766) antes de la cirugía (preoperatorio) y un inhibidor de FAK (por ejemplo, VS-6063) durante o después de la cirugía (postoperatorio). La cirugía puede ser una biopsia durante la cual se recogen una o más células para su posterior análisis. La biopsia puede realizarse, por ejemplo, con un bisturí, una aguja, un catéter, un endoscopio, una espátula, o unas tijeras. La biopsia puede ser una biopsia por escisión, una biopsia por incisión, una biopsia con aguja gruesa, o una biopsia con aguja, por ejemplo, una biopsia por aspiración con aguja. La cirugía puede implicar la extirpación de tejidos localizados que se sospecha que son cancerosos o que han sido identificados como cancerosos. Por ejemplo, el procedimiento puede implicar la extirpación de una lesión cancerosa, un bulto, un pólipo, o un lunar. El procedimiento puede implicar la extirpación de grandes cantidades de tejido, tales como mama, hueso, piel, grasa, o músculo. El procedimiento puede implicar la extirpación parcial o total de un órgano o ganglio, por ejemplo, pulmón, garganta, lengua, vejiga, cuello uterino, ovario, testículo, ganglio linfático, hígado, páncreas, cerebro, ojo, riñón, vesícula biliar, estómago, colon, recto, o intestino. En una realización, el cáncer es cáncer de mama, por ejemplo, cáncer de mama triple negativo, y la cirugía es una mastectomía o una lumpectomía.

[0164] Terapia de primera línea

[0165] En algunas realizaciones, el método descrito en el presente documento consiste en el tratamiento de un sujeto humano con cáncer, en el que el sujeto no ha respondido (por ejemplo, ha sufrido una recaída, es insensible o no ha recibido ningún beneficio o muy poco beneficio) al tratamiento de primera línea (por ejemplo, la terapia de primera línea para el cáncer). La presente invención describe también un método para tratar a un sujeto humano que padece cáncer, en el que los métodos de la invención se administran con un agente adicional. En algunas realizaciones, el agente adicional es una terapia de primera línea para el cáncer.

[0166] La terapia de primera línea es normalmente el primer tratamiento que se administra para una enfermedad (por ejemplo, cáncer, tal como se describe en el presente documento). A menudo forma parte de un conjunto convencional de tratamientos, tales como cirugía seguida de quimioterapia y radioterapia. Cuando se usa por sí misma, la terapia de primera línea es generalmente la que se acepta como el mejor tratamiento. Si no cura la enfermedad o provoca efectos secundarios graves, puede(n) añadirse o usarse otro(s) tratamiento(s). La terapia de primera línea también se denomina terapia de inducción, terapia primaria, y tratamiento primario.

[0167] Los agentes terapéuticos y las combinaciones aprobadas para diferentes tipos de cáncer pueden encontrarse en el sitio web del Instituto Nacional del Cáncer de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) en http://www.cancer.gov/cancertopics/druginfo/drug-page-index.

[0168] Terapia de segunda línea

[0169] En algunas realizaciones, el método descrito en el presente documento consiste en el tratamiento de un sujeto humano que tiene cáncer, en el que el sujeto no ha respondido (por ejemplo, ha sufrido una recaída, es insensible o no ha recibido ningún beneficio o muy poco) a un tratamiento de segunda línea o posterior (por ejemplo, terapia de segunda línea para el cáncer o terapia de tercera línea para el cáncer). La presente invención describe también un método para tratar a un sujeto humano que padece cáncer, en el que los métodos de la invención se administran con un agente adicional. En algunas realizaciones, el agente adicional es una terapia de primera o segunda línea para el cáncer. La terapia de segunda línea generalmente se refiere al tratamiento que se administra cuando el tratamiento inicial (por ejemplo, la terapia de primera línea) no logra el resultado deseado, por ejemplo, no funciona, no es eficaz o deja de funcionar. La terapia de segunda línea se considera o se administra normalmente cuando un paciente no responde o desarrolla resistencia al tratamiento inicial (por ejemplo, la terapia de primera línea). Por ejemplo, la terapia de segunda línea se considera o se administra normalmente a un paciente con enfermedad recidivante o resistente.

[0170] Administración y dosificación

[0171] Las combinaciones de esta invención pueden administrarse por vía oral, por vía parenteral, por vía tópica, por vía rectal, o a través de un reservorio implantado, preferiblemente por vía oral o mediante inyección. En algunos casos, el pH de la composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad o la eficacia de la composición.

[0172] En algunas realizaciones, al sujeto se le administra la composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) por vía oral. En algunas realizaciones, la composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) se administra por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral, incluyendo gel líquido, comprimidos o cápsulas, jarabes, emulsiones y suspensiones acuosas. Los geles líquidos pueden incluir gelatinas, plastificantes, y/o opacificantes, según sea necesario para lograr una consistencia adecuada, y pueden estar recubiertos con recubrimientos entéricos aprobados para su uso, por ejemplo, gomas laca. Pueden añadirse agentes espesantes adicionales, tales como gomas (por ejemplo, goma xantana), almidones (por ejemplo, almidón de maíz), o gluten, para lograr la consistencia deseada de la composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) cuando se usa como dosificación oral. Si se desea, pueden añadirse determinados edulcorantes y/o aromatizantes y/o colorantes. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra la composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) en una forma adecuada para administración oral, tal como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, disolución, y suspensión. La composición (por ejemplo, la composición farmacéutica) puede presentarse en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender, además de un compuesto tal como se describe en el presente documento (es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063); un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766)), un excipiente farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, excipientes, lubricantes (agentes de recubrimiento), aglutinantes, disgregantes, estabilizadores, agentes aromatizantes, bases, dispersantes, diluyentes, tensioactivos, emulsionantes, y similares. Además, el comprimido puede contener otros agentes medicinales o farmacéuticos, excipientes, o adyuvantes.

[0173] Los ejemplos de excipientes incluyen almidones (almidón, almidón de patata, almidón de maíz, etc.), lactosa, celulosa cristalina, e hidrogenofosfato de calcio.

[0174] Los ejemplos de lubricantes (agentes de recubrimiento) incluyen etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca, talco, cera de carnauba, y parafina.

[0175] Los ejemplos de aglutinantes incluyen polivinilpirrolidona y macrogol, así como los mismos compuestos que se mencionan para el excipiente.

[0176] Los ejemplos de disgregantes incluyen almidones y celulosas modificados químicamente, tales como croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, y polivinilpirrolidona reticulada, así como los mismos compuestos que se mencionan para el excipiente.

[0177] Los ejemplos de estabilizantes incluyen: ésteres de ácido paraoxibenzoico tales como metilparabeno y propilparabeno; cloruro de benzalconio; fenoles tales como fenol y cresol; timerosal; ácido deshidroacético; y ácido sórbico.

[0178] Los ejemplos de agentes aromatizantes incluyen edulcorantes, acidulantes y fragancias que se usan comúnmente. Los ejemplos de bases incluyen: grasas tales como manteca; aceites vegetales tales como aceite de oliva y aceite de sésamo; alcoholes superiores tales como alcohol estearílico y cetanol; aceites animales; ácido de lanolina; vaselina; parafinas; bentonita; glicerina; y aceites de glicol.

[0179] Los ejemplos de dispersantes incluyen derivados de celulosa (goma arábiga, tragacanto, metilcelulosa y similares), poliésteres de ácido esteárico, sesquioleato de sorbitano, monoestearato de aluminio, alginato de sodio, polisorbatos y ésteres de ácidos grasos de sorbitano.

[0180] Los ejemplos de disolventes y diluyentes en formulaciones líquidas incluyen fenol, clorocresol, agua purificada y agua destilada.

[0181] Los ejemplos de tensioactivos y emulsionantes incluyen polisorbato 80, estearato de polioxilo 40, y lauromacrogol. El porcentaje preferido del inhibidor de RAF/MEK (es decir, CH5126766) o el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) contenido en la formulación variará dependiendo de la forma de dosificación, pero generalmente es del 0,01 % al 100 % en peso con respecto al peso total de la formulación.

[0182] El contenido del inhibidor de RAF/MEK (es decir, CH5126766) en la formulación puede establecerse según corresponda para la dosificación predeterminada. El contenido preferido es de 0,01 mg a 10 mg, por ejemplo; para una cápsula, puede ser de 0,1 mg a 4 mg, por ejemplo. Una concentración más adecuada es de 0,8 mg, por ejemplo.

[0183] Las composiciones farmacéuticas a modo de ejemplo incluyen comprimidos (por ejemplo, comprimidos que se han comprimido directamente), que comprenden un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063); o un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766).

[0184] También se proporcionan comprimidos que comprenden el principio activo o terapéutico (es decir, el compuesto tal como se describe en el presente documento (es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) y un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766))). Además de los principios activos o terapéuticos, los comprimidos pueden contener diversos materiales inertes, tales como portadores. Los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser líquidos estériles, tales como agua y aceites, incluyendo los de origen petrolífero, vegetal o sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de sésamo y similares. Las soluciones salinas y la dextrosa acuosa también pueden emplearse como portadores líquidos. Las formas de dosificación orales para su uso según la presente invención pueden formularse de manera convencional usando uno o más portadores farmacéuticamente aceptables que comprenden excipientes y agentes auxiliares, que facilitan el procesamiento de los principios activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente.

[0185] Los excipientes pueden conferir al material que está comprimiéndose buenas características de fluidez y compresión. Ejemplos de excipientes se describen, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (5ª edición), editado por Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, y Sian C. Owen; editorial: Pharmaceutical Press.

[0186] Para administración oral, los principios activos, es decir, el compuesto descrito en el presente documento (es decir, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063); un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766)), pueden formularse fácilmente combinando los principios activos con portadores farmacéuticamente aceptables y bien conocidos en la técnica. Tales portadores permiten formular los principios activos de la invención en forma de comprimidos, píldoras, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones densas, polvos o gránulos, suspensiones o disoluciones en agua o medios no acuosos, y similares, para su ingestión oral por parte de un sujeto. Los preparados farmacológicos para uso oral pueden elaborarse usando un excipiente sólido, moliendo opcionalmente la mezcla resultante, y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir los agentes auxiliares adecuados si se desea, para obtener, por ejemplo, comprimidos. Pueden ser deseables excipientes adecuados tales como diluyentes, aglutinantes o disgregantes. Además, un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) y un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) pueden formularse por separado según el método descrito anteriormente.

[0187] La dosificación puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La formulación exacta, la vía de administración y la dosificación pueden elegirlas el médico individual en vista de la afección del paciente. (Véase, por ejemplo, Fingl,et al., 1975, en “The Pharmacological Basis of Therapeutics”). Pueden requerirse dosis inferiores o superiores a las mencionadas anteriormente. Los regímenes de dosificación y tratamiento específicos para cualquier sujeto particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y el curso de la enfermedad, afección o síntomas, la disposición del sujeto a la enfermedad, afección o síntomas, y el criterio del médico responsable. Un curso de terapia puede comprender una o más administraciones separadas de un compuesto tal como se describe en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).

[0188] Las formas de dosificación oral pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA, que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una lámina de metal o plástico, tal como un envase alveolado. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones para la administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de una notificación asociada con el recipiente en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regule la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuya notificación refleja la aprobación por la agencia de la forma de las composiciones o administración humana o veterinaria. Tal aviso, por ejemplo, puede ser de etiquetado aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. para fármacos recetados o de un prospecto de producto aprobado.

[0189] El régimen de dosificación usado en la presente invención hace posible administrar el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) en combinación con el inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) durante largos periodos mientras se minimizan los efectos secundarios y se mantiene la eficacia del fármaco. Además, el régimen de dosificación y la combinación hacen posible tratar o prevenir trastornos proliferativos celulares, particularmente cáncer, mientras se minimiza la carga sobre los pacientes.

[0190] Definiciones

[0191] Tal como se usa en el presente documento, los artículos “un(o)” y “una” se refieren a uno o a más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo.

[0192] “Alrededor de” y “aproximadamente”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un grado de error aceptable para la cantidad medida, dada la naturaleza o la precisión de las mediciones. Los grados de error a modo de ejemplo están dentro del 20 por ciento (%), normalmente dentro del 10 %, y más normalmente, dentro del 5 % de un valor o intervalo de valores dado.

[0193] Tal como se usa en el presente documento, una cantidad de un compuesto eficaz para tratar una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)), “cantidad eficaz” o “curso eficaz” se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz, tras la administración de dosis únicas o múltiples a un sujeto, para tratar a un sujeto, o para curar, aliviar, mitigar o mejorar a un sujeto con una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)) más allá de lo esperado en ausencia de tal tratamiento (por ejemplo, tratamiento con placebo).

[0194] El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un compuesto o portador (por ejemplo, un excipiente) que puede administrarse a un sujeto junto con un compuesto descrito en el presente documento (por ejemplo, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y que no destruye la actividad farmacológica del mismo y no es tóxico cuando se administra en dosis suficientes para administrar una cantidad terapéutica del compuesto.

[0196] El término “sales farmacéuticamente aceptables”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de un compuesto descrito en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), en los que el compuesto se modifica convirtiendo un resto ácido o básico existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación incluyen las sales convencionales no tóxicas de un compuesto descrito en el presente documento, formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación pueden sintetizarse a partir de un compuesto descrito en el presente documento (es decir, VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/o CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas ácidas o básicas libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de ambos; en general, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo. Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág.1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables también incluyen: sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, sulfatos y fosfatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, bencenosulfonatos y toluenosulfonatos; carboxilatos tales como formiatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, citratos, malatos, succinatos, malonatos, gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroacetatos, tartratos, propionatos y glutaratos; sales de metales alcalinos tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, sales de cesio y sales de rubidio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de magnesio y sales de calcio; y sales de amonio tales como sales de amonio, sales de alquilamonio, sales de dialquilamonio, sales de trialquilamonio y sales de tetraalquilamonio.

[0198] El término “forma de dosificación oral”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a una composición o medio usado para administrar un agente, por ejemplo, un agente terapéutico, por ejemplo, un compuesto tal como se describe en el presente documento, a un sujeto. Normalmente, una forma de dosificación oral se administra por vía oral; sin embargo, el término “forma de dosificación oral” pretende abarcar cualquier sustancia que se administre a un sujeto y se absorba a través de una membrana, por ejemplo, una membrana mucosa, del tracto gastrointestinal, incluyendo, por ejemplo, la boca, el esófago, el estómago, el intestino delgado, el intestino grueso, y el colon. Por ejemplo, “forma de dosificación oral” abarca una disolución que se administra a través de una sonda de alimentación hasta el estómago.

[0200] El término “tratar” o “tratamiento”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con un agente adicional, a un sujeto, por ejemplo, un sujeto que tiene una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)) o que padece una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)), un síntoma de una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)), o una predisposición a una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)), con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, paliar, mejorar o afectar la enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)), con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, paliar, mejorar o afectar la enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo), crecimiento, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento).

[0202] La expresión “en combinación con”, y los términos “administración conjunta”, “administrar conjuntamente”, o “proporcionar conjuntamente”, tal como se usan en el presente documento en el contexto de la administración de un compuesto descrito en el presente documento o una terapia descrita en el presente documento, significa que se administran dos (o más) compuestos o terapias diferentes al sujeto durante el curso de la afección del sujeto con la enfermedad o trastorno (por ejemplo, un cáncer), por ejemplo, se administran dos (o más) compuestos o terapias diferentes al sujeto después de que el sujeto haya sido diagnosticado con la enfermedad o trastorno (por ejemplo, una enfermedad o trastorno tal como se describe en el presente documento, por ejemplo, cáncer) y antes de que la enfermedad o trastorno haya sido curado o eliminado o el tratamiento haya cesado por otras razones. Las combinaciones pueden lograr resultados sinérgicos, es decir, mayores que los resultados aditivos, por ejemplo, al menos el 20 %, el 50 %, el 70 %, o el 100 % mayores que el aditivo.

[0204] Tal como se usa en el presente documento, la expresión “efecto sinérgico” se refiere a un efecto mayor que el efecto aditivo (por ejemplo, un efecto terapéutico) de dos o más compuestos o composiciones. Un efecto sinérgico a modo de ejemplo incluye la administración de una cantidad de un inhibidor de FAK (es decir, VS-6063) usado (por ejemplo, administrado) en combinación con una cantidad de un inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) que da como resultado un efecto terapéutico mayor que el efecto terapéutico aditivo de cada inhibidor usado solo.

[0205] El término “curso de terapia”, al que se hace referencia en el presente documento, comprende una o más administraciones separadas de un agente terapéutico. Un curso de terapia puede comprender uno o más ciclos de un agente terapéutico.

[0206] Un “ciclo”, tal como se usa en el presente documento en el contexto de un ciclo de administración de un fármaco, se refiere a un periodo de tiempo durante el cual se administra un fármaco a un paciente. Preferiblemente, un ciclo equivale a cuatro semanas.

[0207] En el presente documento se proporcionan numerosos intervalos, por ejemplo, intervalos para la cantidad de un fármaco que se administra al día. En algunas realizaciones, el intervalo incluye ambos extremos. En otras realizaciones, el intervalo excluye uno o ambos extremos. A modo de ejemplo, el intervalo puede excluir el extremo inferior. Por tanto, en una realización de este tipo, un intervalo de 100 a 400 mg/día, excluyendo el extremo inferior, abarcaría una cantidad mayor de 100 que sea menor o igual a 400 mg/día.

[0208] Tal como se usa en el presente documento, el término “sujeto” pretende incluir animales humanos y no humanos. En algunas realizaciones, el sujeto es un ser humano. Los sujetos humanos a modo de ejemplo incluyen un sujeto humano que tiene una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)) o que padece una enfermedad o trastorno descrito en el presente documento (por ejemplo, crecimiento celular anómalo, por ejemplo, cáncer (por ejemplo, un cáncer descrito en el presente documento)). El término “animales no humanos” de la invención incluye a todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como primates no humanos, animales domesticados y/o de utilidad agrícola, por ejemplo, ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc.

[0209] La expresión “dos veces a la semana” significa que el inhibidor dual RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administra dos veces durante un periodo de una semana. La administración puede realizarse dos veces el mismo día, o una vez al día en días diferentes (que pueden ser consecutivos), pero es preferible realizarla en días diferentes. Más preferiblemente, la administración se realiza en el primer y cuarto día o en el segundo y quinto día del periodo, por ejemplo, para que el inhibidor dual de RAF/MEK (es decir, CH5126766) se administre a intervalos de dosis lo más uniformes posible, es decir, a intervalos de dosis de 3 a 4 días. El periodo de una semana puede comenzar un lunes, por ejemplo, o puede comenzar un martes, por ejemplo. Cuando se realizan dos administraciones en días diferentes, cada una puede realizarse en cualquier momento del día, pero preferiblemente se administran en el mismo momento del día (por ejemplo, después del desayuno).

[0210] Ejemplos

[0211] Los ejemplos representativos que siguen pretenden ayudar a ilustrar la invención, y no pretenden, ni deben interpretarse como, que limitan el alcance de la invención.

[0212] En los ejemplos 1 y 2 a continuación y en las tablas 1 a 4 a continuación, “CH5126766” significa una sal de potasio de CH5126766 y “VS-6063” significa clorhidrato de VS-6063.

[0213] Ejemplo 1. Ensayo en fase I de la combinación de VS-6063 (un inhibidor de FAK) y CH5126766 (un inhibidor dual de RAF/MEK) en pacientes con tumores sólidos avanzados [NCT03875820].

[0214] Métodos

[0215] El estudio exploró una cohorte de aumento de la dosis, una cohorte de biopsia obligatoria y cohortes de expansión. Se administró CH5126766 dos veces a la semana y se administró VS-6063 dos veces al día (BD). Cada ciclo consistió en la dosificación de ambos fármacos durante 3 semanas seguidas, con una semana de descanso (1 ciclo = 4 semanas). La cohorte de aumento exploró 3 niveles de dosis. El nivel de dosis 1 incluía un programa de 3,2 mg de CH5126766 200 mg BD de VS-6063, nivel de dosis 2A 4 mg de CH5126766 200 mg BD de VS-6063 y nivel de dosis 2B 3,2 mg de CH5126766 400 mg BD de VS-6063. Se determinó la dosis máxima a la que no más de 1 de 6 pacientes al mismo nivel de dosis experimenta una toxicidad relacionada con el fármaco (DLT) tal como se especifica en el protocolo. Se evaluó el perfil de seguridad y toxicidad de CH5126766 y VS-6063. Se determinaron la causalidad y la gravedad de la clasificación de cada acontecimiento adverso por el Criterio de Terminología Común para Acontecimientos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) versión 4.0. La respuesta a la enfermedad mediante los criterios RECIST versión 1.1 se examinó cada dos ciclos. También se examinó/examinaron el/los marcador(es) de tumor en suero para los pacientes elegibles. También se recogieron los datos relacionados con la supervivencia libre de progresión.

[0216] Hallazgo

[0217] Los efectos secundarios más comunes durante el aumento de la dosis fueron erupción cutánea, náuseas no limitantes de la dosis e hiperbilirrubinemia. No se observaron DLT en las cohortes 1 y 2A. En la cohorte 2B (correspondiente al nivel de dosis 2B) se observaron DLT de erupción cutánea de grado 2 que requirieron interrupción o reducción de la dosis en el ciclo 1; por tanto, la cohorte 2A (correspondiente al nivel de dosis 2A) se declaró la dosis recomendada para la fase 2 (R2PD). Un cáncer de ovario con mutaciones de KRAS (3 de adenocarcinoma seroso de bajo grado y 1 de adenocarcinoma mucinoso) y un cáncer de pulmón con mutación de KRAS evaluable para la respuesta, han tenido una respuesta parcial. Se han tratado dos cánceres de colon/rectal con mutación de NRAS, mostrando una reducción de más del 50 % en los niveles de CEA con enfermedad estable. Un cáncer de páncreas con mutación de KRAS mostró una respuesta menor (-19 %, -14 %, y -11 % en los ciclos 2, 4, y 6, respectivamente) mostrando una reducción de más del 50 % en el nivel de CA19-9.

[0218] En el ejemplo 2 se muestran los resultados representativos de la respuesta a la enfermedad, el/los marcador(es) tumoral(es) sérico(s), y la duración del tratamiento obtenidos hasta el momento.

[0219] Conclusiones

[0220] La combinación de CH5126766 y VS-6063 es tolerable y altamente activa en pacientes con cáncer de ovario y otros tumores con mutaciones de KRAS y/o de NRAS.

[0221] Ejemplo 2. Combinación de CH5126766 y VS-6063 en pacientes con tumores sólidos avanzados.

[0222] En las tablas 1 a 4 a continuación, “CH” representa una sal de potasio de CH5126766, que se administró dos veces por semana, y “VS” representa clorhidrato de VS-6063, que se administró dos veces al día (BID). Cada ciclo consistía en la dosificación con ambos fármacos durante 3 semanas seguidas, con una semana de descanso (1 ciclo = 4 semanas). “PR” representa respuesta parcial; “SD” representa enfermedad estable; y “N/A” representa no disponible.

[0223] Tabla 1. Combinación de CH5126766 y VS-6063 administrada a pacientes con cáncer de ovario

[0226]

[0228] ** Límite de corte de los datos 18 de junio de 2019

[0229] Tabla de referencia 2. Combinación de CH5126766 y VS-6063 administrada a pacientes con CPNM

[0232]

[0233] ** Límite de corte de los datos 18 de junio de 2019

[0234] Tabla de referencia 3. Combinación de CH5126766 y VS-6063 administrada a pacientes con cáncer colorrectal

[0237]

[0239] ** Límite de corte de los datos 18 de junio de 2019

[0240] Tabla de referencia 4. Combinación de CH5126766 y VS-6063 administrada a pacientes con cáncer de páncreas

[0243]

[0245] ** Límite de corte de los datos 18 de junio de 2019

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

1. CH5126766 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. VS-6063 o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene cáncer de ovario, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de CH5126766, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con dicho VS-6063, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el cáncer de ovario es cáncer de ovario seroso de bajo grado.

4. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica dos veces a la semana.

5. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra una vez al día o dos veces al día.

6. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifican durante al menos tres semanas.

7. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (i) se dosifican independientemente de manera cíclica durante tres semanas seguidas y luego una semana de descanso o (ii) se dosifican simultáneamente de manera cíclica durante tres semanas seguidas y luego una semana de descanso.

8. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a (i) de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg o (ii) aproximadamente 4 mg o (iii) 3,2 mg.

9. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a (i) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg o (ii) de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg o (iii) de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 500 mg o (iv) de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 600 mg.

10. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg.

11. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a aproximadamente 4 mg dos veces a la semana y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a aproximadamente 200 mg dos veces al día.

12. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a 3,2 mg dos veces a la semana y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a 200 mg dos veces al día.

13. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a aproximadamente 4,0 mg dos veces a la semana y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a aproximadamente 400 mg dos veces al día.

14. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que el CH5126766 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a 3,2 mg dos veces a la semana y el VS-6063 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se dosifica a 400 mg dos veces al día.

15. Compuesto para su uso según cualquier reivindicación anterior, en el que el cáncer está provocado por una mutación en RAS o BRAF, en el que la mutación en RAS es opcionalmente una mutación de KRAS o una mutación de NRAS.