FI104168B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten retinoidiyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten retinoidiyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104168B FI104168B FI914405A FI914405A FI104168B FI 104168 B FI104168 B FI 104168B FI 914405 A FI914405 A FI 914405A FI 914405 A FI914405 A FI 914405A FI 104168 B FI104168 B FI 104168B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- compounds
- compound
- formula
- inflammatory
- inhibition
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- -1 retinoid compounds Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 15
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 abstract description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 5
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 5
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 4
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical class OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKKDQOHDTASHCE-PAZAWXFKSA-N 3-[(1z,3z,5e,7e)-1-carboxy-2,6-dimethyl-8-(2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)octa-1,3,5,7-tetraen-3-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC(C(O)=O)=CC=1/C(/C(/C)=C\C(O)=O)=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C XKKDQOHDTASHCE-PAZAWXFKSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102100031415 Hepatic triacylglycerol lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 108010014865 PLIalpha Proteins 0.000 description 1
- 229940123898 Phospholipase A2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N Prostratin Natural products COC(=O)C12CC(C)C3(O)C(C=C(CO)CC4(O)C3C=C(C)C4=O)C1C2(C)C NUQJULCGNZMBEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000004347 all-trans-retinol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 239000002644 phorbol ester Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/64—Monocyclic acids with unsaturation outside the aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/09—Geometrical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
Description
j 104168
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten retinoidiyhdis-teiden valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää retinoidijohdan-5 naisten valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on fosfolipaa-si-A2:ta (PLA2:ta) inhiboiva aktiivisuus.
Fosfolipaasit ovat entsyymejä, jotka katalysoivat vapaita rasvahappoja vapauttavien membraanifosfolipidien hydrolyysiä. Nisäkäskudoksissa fosfolipaasi-A2 (PLA2) on 10 kalsiumista riippuvainen entsyymi, joka spesifisesti lohkaisee fosfolipidien sn-2-asyylisidoksen, jolloin saadaan vapaa arakidonihappo ja lysofosfolipidi. [Van den Bosch H., Biochem Biophys Acta 604 (1980) 191 - 246]. Tämän reaktion molemmat tuotteet voivat toimia inflammatoristen 15 välittäj ien biosynteesin lähtökohtina. Arakidonihappo voidaan muuttaa syklo-oksigenaasi- ja lipoksigenaasireaktio-teillä proinflammatorisiksi prostraglandiineiksi ja leuko-trieeneiksi. [Higgs G. A. and Vane J.R., Br Med Bull 39 (1983) 265]. Lysofosfolipidejä voidaan käyttää tietyillä 20 solutyypeillä, jolloin muodostuu verihiutaleita aktivoiva tekijä (PAF), tehokas inflammatorinen välittäjä. [Chilton F. H. et ai., J Biol Chem, 257, (1982) 5402].
: Monet ei-steroidiset, anti-inflammatoriset aineet, kuten indometasiini, inhiboivat syklo-oksigenaasireaktiota . 25 ja siten estävät prostaglandiinien muodostumisen arakido- ··· nihaposta. On löydetty myös joukko yhdisteitä, jotka ovat « · · · lipoksigenaasi-inhibiittoreita. [Gordon Jones et ai., J. Med Chem 29 (1986) 1504 - 1511]. [Mardin M. ja Busse W.D.
• · · julkaisussa Leukotrienes and other Lipoxygenase Products, ... 30 P. J. Piper (toim.), Prostaglandin Series, s. 3, 263 - 274, Chichester Research Studies Press] . Nämä yhdisteet « · · ’ estävät leukotrieenien muodostumisen, ja niillä on myös : todettu olevan anti-inflammatorisia vaikutuksia. Lisäksi » I » useiden yhdisteiden on raportoitu olevan sekä lipoksi-,/.t 35 genaasi- että syklo-oksigenaasi-inhibiittoreita. [Salmon 2 104168 J. A., Simmons P. M. ja Moncada S. H., J Phar Pharmac 35 (1983) 808]. [Bonney R. J. et al., Biochem Pharmacol, 36(22) (1987) 2885 - 2891]. On ajateltu, että nämä yhdisteet olisivat tehokkaampia anti-inflammatorisia aineita 5 niiden täydellisemmän arakidonihappokaskadin salpaamisen vuoksi. Fosfolipaasi-A2:n inhibiittorin odotettaisiin vähentävän samojen välittäjien muodostumista kuin sekä li-poksigenaasi- että syklo-oksigenaasi-inhibiittorin. Tämä väheneminen saavutettaisiin kuitenkin arakidonihappovapau-10 tumisen inhibition kautta. Lisäksi PLA2:n inhibitio johtaisi PAF:n muodostumisen vähenemiseen. Tämän seurauksena PLÄ2-aktiivisuuden inhibitio edustaa houkuttelevaa lähestymistapaa inflammatoristen sairauksien hoitoon tarkoitettujen uusien aineiden kehitykselle.
15 Alalla tunnetaan paljon erilaisia retinoideja ja niille läheisiä A-vitamiinihappo eli retinolihappojohdannaisia. Siten US-patentissa 4 568 757, Carroll et ai., esitetään konfigurationaalisesti lukittuja retinoideja. US-patenteissa 4 126 693 ja 4 055 659, Gander et ai., sekä 20 US-patentissa 4 194 007 kuvataan erilaisia retinoideja, jotka ovat yleensä trans-A-vitamiinihapon estereitä ja amideja sekä niiden johdannaisia. Näissä patenteissa kuva-: taan yleisesti "A-vitamiinityypin aktiivisuutta" erilai- sille siinä kuvatuille retinoideille, ja erityisesti kuva-25 taan näiden yhdisteiden käyttö ihotautien tai poikkeavien tilojen, poikkeavan sarveistumisen, aknen jne. hoidossa, ·;··· sekä niiden käyttö aurinkosuoja-aineina.
Saatavissa on lisää alan viitteitä, joissa kuvataan erilaisten retinoidien ja retinoidivälituotteiden valmis- t.;·, 30 tuksia. US-patentissa 2 662 914 kuvataan A-vitamiinihappo-
III
1..^ johdannainen, jonka 14-asemassa on karboksyylihapposubsti- *. tuentti, kun taas Lewin et ai.'in julkaisuissa [Journal of
Organic Chemistry 48 (1983) 222 ja Journal of American
Chemical Society 103 (1981) 2527] kuvataan erilaisten re-35 tinoidien synteesi. Muita retinoideja ja PLA2-inhibiitto- • i « « 3 104168 reita ovat esittäneet C. Fiedler [Nagy et ai., Agents and Actions 46 (1985) 620 - 621 ja 27 (1989) 313 - 315]; A. A. Fawzy et al. [Agents and Actions 25 (1988) 394 - 400]; A.
C. Hanglow et al. [Agents and Actions, 27 (1989) 347 - 5 350] ja C. Marcelo et al. [Clin. Res. 34 (1986) 766A].
Tämän keksinnön tavoitteena on sen vuoksi tarjota retinoidiyhdisteitä, joilla on PLA2-inhibiittoriominai-suuksia. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää koostumuksissa, jotka ovat käyttökelpoisia hoidettaessa inflammatorisia 10 sairauksia, kuten niveltulehdusta, suoliston inflammatorista häiriötilaa ja useita niiden kaltaisia tiloja, joille on luonteenomaista selvä tulehdus.
Keksintö koskee menetelmää yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on rakennekaava A
20 jossa R3 on CH=CY-C (CH3) =CHX, jossa X ja Y ovat erilaisia ja kummallakin on kaava C02R' tai .... 25 '“~^-C02R" • · ·
Ml· :·1: jossa R' ja R" merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä .1·1; tai Ci.g-alkyyliä, ja Rx käsittää kaikki mahdolliset geo- metriset isomeerit. Keksinnön mukaiselle menetelmälle on 30 tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava • · ·
• M
s, • · • « • i · · 4 104168 saatetaan reagoimaan sopivan katalyytin läsnä ollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 (\ /)-CH=C(CH3)CH2C02R' 2? 121 jossa R' ja R" merkitsevät samaa kuin edellä.
10 Keksintö perustuu havaintoon, että rakennekaavan A
mukaisilla yhdisteillä on selvä PLA2-aktiivisuutta inhiboiva vaikutus ja niillä on merkittäviä anti-inflammatori-sia vaikutuksia.
Tämä ryhmä rakenteellisia isomeerejä ja niiden far-15 maseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan yhdistää far maseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa liuokseksi, voiteeksi tai geeliksi paikallista antamista varten tai vaihtoehtoisesti haluttaessa valmistaa tablettimuotoon tai eliksiiriksi sisäistä antamista varten.
20 Kuviossa 1 on graafisesti esitetty keksinnön mu kaisesti valmistetun yhdisteen anti-inf lammatorinen vaikutus annostuspitoisuuden funktiona esitettynä graafisesti I i « : korvan painon lisäystä vastaan.
Kuvio. 2 on käyrä, joka osoittaa keksinnön mu-25 kaisesti valmistetun yhdisteen vaikutusta myeloperoksi- ..1·1 daasiaktiivisuuteen pitoisuuden prosentuaalisen osuuden *:2: funktiona.
Keksinnön mukaisten rakenteellisten isomeerien ryhmä käsittää kahdeksan erilaista yhdistettä, jotka on 30 esitetty taulukossa 1 alla.
« « 1 • * · · i » · » I « • f i · « I « · « « ·
4 I
2 • · · 5 104168
Taulukko I
l 1 -ciJ.l J-Cii 10
kaikki trans C0,H
4 * U-cu *· !>. 1 30
... I 1 -ClJ
• · 4 • · - »
Mt • # * · * * · · 4 * · 1 * • · 4 · 6 104168 Näitä isomeerejä voidaan käyttää oleellisesti puhdistetussa muodossa tai useiden isomeerien seoksina. On odotettavissa, että aktiivisuus vaihtelee sovellutuksesta ja isomeerisestä muodosta riippuen. Kaikki isomeerit ovat 5 kuitenkin aktiivisia, ja niillä on anti-inflammatorisia luonteenpiirteitä, jotka ovat tässä kiinnostavia, ja siten niitä voidaan käyttää yksittäin tai yhdistelmänä.
Keksinnön mukaista menetelmää selostetaan seuraa-vassa yksityiskohtaisemmin (vrt. US-patentti 4 568 757, 10 jonka koko sisältö sisällytetään tähän viitteenä). Muut synteesikaaviot ovat ilmeisiä tavallisille alan ammatti-miehille. Esimerkinomainen synteesitie sisältyy tähän.
15 0 + ^2^"CH-C(CH3)CH2C02CH2CH3 C02CH3 20 : 2
1. K0t9u/THF
2. KOH/MeOH
( i i < I · 14 1 < , ' ' ' , Ψ 25 *««· ·· Isomeeriseos (Taulukko 1) • · · • · · 4 » 4
Isomeeriseoksen valmistaminen ... 30 Seuraava reaktio ja sitä seuraavat käsittelyt to- » · · 7 104168 raania (350 ml), ja seos jäähdytettiin 0 °C:seen 10 minuutiksi. Lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti yhdiste 2 (11,7 g, 0,045 mol) 200 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofu-raania. Saatua punaista liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 15 5 minuuttia. Lisättiin tipoittain liuos, jonka muodosti yhdiste 1 (9,74 g, 0,045 mol) 200 ml:ssa vedetöntä tetrahyd-rofuraania. Tätä hyvin tummaa liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 1,5 h, sen jälkeen tetrahydrofuraani poistettiin kiertohaihduttimella 30 °C:ssa. Jäännös liuotettiin 10 350 ml:aan 3 H kaliumhydroksidia/metanolia, ja saatua li uosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 h. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, sitten se laimennettiin vedellä ja uutettiin dietyylieetterillä. Vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 3 N HCl:lla ja uutettiin dietyy-15 lieetterillä. Orgaaninen kerros erotettiin vesipitoisesta kerroksesta ja kuivattiin Na2S04:lla. Suodatettiin ja liuotin poistettiin kiertohaihduttimella, jolloin saatiin iso-meeriseos 14,5 g:na vaahtomaista kiinteää ainetta.
13-cis-12-(3'-karboksifenyyli)retinolihapon valmis-20 tus (yhdiste 1)
Kiinteä aine puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Waters PrepPak 500 C-18-pylväs; 37,5 % CH3CN : ·,· : 62,5 % 1 % NH40Ac) . Sopivat fraktiot (tarkistettiin ana- lyyttisellä ftPLC:llä) haihdutettiin kiertohaihduttimella 25 CH3CN:n poistamiseksi, ja saatu vesipitoinen liuos tehtiin ··· happamaksi väk. HCl:lla ja uutettiin dietyylieetterillä.
• * · · ...·: Suodatettiin ja eetteri haihdutettiin kiertohaihduttimel- la, jolloin saatiin 3,21 g lievästi epäpuhdasta tuotetta. Uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista/heksaanista, jol-30 loin saatiin 2,0 g puhdasta tuotetta, sp. 117 - 118 °C. ^-NMR (250 MHz, dioksaani-dB) δ (ppm) 7,93 - 7,90 (m, 2H, 1', 6'-ArH), 7,54 - 7,50 (m, 2H, 4', 5'-ArH), 6,63 (d, J = 12 Hz, 1H, H-ll), 6,19 (d, J = 16 Hz, 1H, H-7), 6,10 (d, J = 12 Hz, 1H, H-10), 5,91 (d, J = 16 Hz, 1H, H-8), 5,85 35 (app s, 1H, H-14), 1,96 (s, 3H, 9a tai 13a-CH3) , 1,90 (s, * · • • · * · »
• ·- I
8 104168 3H, 9a tai 13a-CH3), 1,63 (s, 3H, 5a-CH3), 1,60 - 1,19 (m, 6H, H-2-4), 0,99 (s, 6H, 2(la)-CH3).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan valmistaa muotoon, joka sopii annettavaksi paikal-5 lisesti, erityisesti voiteeksi tai geeliksi, paikallisen tulehduksen hoitoa varten, mukaan lukien silmille tarkoitetut valmisteet, kuten silmätipat tai niiden kaltaiset silmäkudosten tulehduksen hoitoa varten. Vaihtoehtoisesti otetaan huomioon'yhdisteet, jotka on erityisesti valmis-10 tettu tablettimuotoon tai sekoitettu laimentimen ja kantajan kanssa sekä mahdollisesti muiden aktiivisten aineiden kanssa eliksiiriksi sisäistä antamista varten. Edelleen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sisällyttää formulaa-tioihin, jotka vapauttavat tehoainetta hidastetusti, kuten 15 biologisesti hajoaviin polymeerimatriiseihin, jotka vapauttavat yhdistettä ajan mittaan tasaisena pitoisuutena, kun tehoainetta hidastetusti vapauttava materiaali on im-plantoitu. Esimerkkejä polymeereistä, joilla vapautumista hidastetaan, ovat mm. polykaprolaktoneihin, laktideihin, 20 glykoleihin ja niiden kaltaisiin perustuvat polymeerit.
Pitoisuudet tehokkailla annostusalueilla vaihtele-vat yhdisteestä, potilaasta ja hoidettavasta oireyhtymästä I I « !·' ! tai sairaustilasta riippuen. Yleensä paikallista antamista
Ml ' varten yhdisteiden anti-inflammatorinen määrä vaihtelee 25 0, 005 %:sta 10 %:iin (paino/tilavuus) sopivassa paikalli- '!1 sessa annostusmuodossa. Sisäiseen antamiseen tarkoitetut
«IM
*:·: annostusarvot pitäisi rajoittaa alueelle, joka on 1:1: 0,1 mg/kg:sta 50 mg/kg:aan vuorokaudessa. Kun yhdiste on « seostettu jatkuvasti vapauttavan välineen muotoon tai vii-30 vytetysti annostavan välineen muotoon, pitoisuusarvot • · · vaihtelevat riippuen käytetyn polymeerimatriisin luontees-
I I I
ta tai materiaalista, joka rajaa säiliön. Yleensä viivyte- ·,·/ tysti annostavat välineet pitäisi valmistaa niin, että * » 1 saadaan vakioannostus edellä mainittujen arvojen alueella. :v, 35 Siirtymis- ja diffuusionopeudet tietylle polymeerille voi-
• I
• 1 · • ψ « • · · • 1 104168 9 daan säätää noudattaen alalla tunnettua käytäntöä, joka ei muodosta keksinnön aspektia.
Tämä keksintö ja sen tehokkuus voidaan paremmin ymmärtää viittaamalla seuraaviin in vitro ja in vivo -kokei-5 siin.
Esimerkit: ΡΙ1Ά2 - i nh ib i ti okoe Tätä koetta käytetään ihmisen verihiutaleiden PLA2:n inhibition mittaamiseen koeyhdisteillä. Käytetty 10 menetelmä oli samanlainen kuin Franson et ai. ovat raportoineet. [Jesse R. L. ja Franson R. C., Biochem Biophys Acta 575 (1979) 467 - 470]. [Franson R. C., Patriarca P. ja Elsback P., J Lipid Res 15 (1974) 380 - 388]. Entsyymi eristettiin ihmisen verihiutaleista. Käytetty substraatti 15 koostui 14C-oleaatti-merkityistä E. coli -membraaneista. E.
coli -solut kasvatettiin 14C-öljyhapon läsnä ollessa ja sitten autoklavoitiin membraanien valmistamiseksi. Kokeessa inkuboidaan etukäteen erilaisia koeyhdisteiden pitoisuuksia PLA2:n (7,5 pg/ml) kanssa puskurissa, joka koostui 20 25 mM:sta HEPESiä (pH 7), 150 mM:sta NaCl:a, 5,0 mM:sta
CaCl2:a ja 10 %:sta DMSO:a (koeyhdisteliuotin), 37 °C:ssa 7 minuuttia. Sen jälkeen lisätään E. coli -membraanisub- i.i straatti (0,1 mM fosfolipidiä, 0,5 pCi/pmol), ja reak- 1 t t tioseosta inkuboidaan 37 °C:ssa 30 minuuttia. Lopullinen 25 reaktiotilavuus on 0,1 ml. Reaktio pysäytetään tetrahydro-furaanilla (1,9 ml), ja koko liuos laitetaan kiinteäfaasi-·;··· uuttopylvääseen (aminopropyylihartsi, Analytichem) . Pylväs huuhdotaan vielä 1 ml :11a tetrahydrofuraania. Vapaa ras- « vahappo eluoidaan pylväästä 1,0 ml :11a 2-%:ista etikkahap-30 poa tetrahydrofuraanissa ja otetaan talteen tuikepulloon.
• · · I.. Vapaan rasvahappotuotteen määrä määritetään nestetuikelas- • * · kennalla. Koeyhdisteen aikaansaaman inhibition määrä las- :,i,: ketään vertaamalla yhdisteen läsnä ollessa saatua lukemaa !fj>: lukemaan, joka saatiin vertailureaktioissa (ainoastaan «·'«. 35 koeyhdisteliuotin) . Inhibitioprosenttiarvot määritetään • « • t • « 1 « 1 • 1 1 • · 10 104168 yhtälöllä: (lukema näytteestä) - (tausta) % inhibitio = _ x 100 5 (lukema vertailussa) - (tausta) IC50-arvot (inhibiittorin pitoisuus, joka vaaditaan 50 %:n inhibition aikaansaamiseen) määritetään interpoloimalla graafisesta esityksestä, jossa inhibitio-% on esitetty 10 funktiona arvosta log-pitoisuus.
Taulukon 2 tuloksissa esitetään ihmisen verihiutaleiden PLA2:n inhibition IC50-arvot valituilla yhdisteillä. Tulokset osoittavat, että nämä yhdisteet inhiboivat fos-folipaasi-A2:ta annoksesta riippuen.
15 Taulukko 2
Ihmisen verihiutaleiden fosfolipaasi-Aj: n inhibitio
Yhdiste 1 Ic50 ij n 20 i^ji^ JL !o 0 < t. t
Isomeeriseos 39 " 25
Vertailuyhdiste: kaikki-transsi1 A-vitamiinihappo • · V : C02H >500
30 L L
• · · \ \ • · · N/ N.
· · • · · \ Koeyhdisteiden anti-inflammatorinen aktiivisuus « : : : määritettiin forboliesteri-indusoidulla hiiren korvatuleh- I I f dusmallilla. [Young J. M., Wagner B. M. ja Spires D. A., 35 J Invest Dermatol 80 (1983) 48 - 52]. Tässä kokeessa in- I «
I I
« · • « f « I · il 104168 flammatorinen reaktio indusoidaan antamalla paikallisesti 0,01 % (paino/tilavuus) tetradekanoyyliforboli-13-asetaat-tia (TPArta) CD-l-hiirten korviin. Seuraa akuutti inflammatorinen reaktio, jossa korvat turpoavat ja inflammatori-5 set solut tunkeutuvat korvakudokseen. TPA:ta käytettiin koeyhdisteen erilaisten pitoisuuksien kanssa ja niitä ilman korvien sisä- ja ulkopuolille (10 μΐ/pinta). Kuuden tunnin kuluttua hiiret tapettiin, ja korvat poistettiin. Kummastakin korvasta otettiin korvakudospalat [7,9 mm 10 (5/16")], ja ne punnittiin ödeeman mittaamiseksi. Sen jäl keen korvapalat käsiteltiin neutrofiilikasaantumisen määrittämistä varten mittaamalla myeloperoksidaasi- (MPO-) aktiivisuus Bradley et ai.'n menetelmällä. [Bradley P. P. et ai., J Invest Dermatol 78 (1982) 206 - 209]. MPO on 15 spesifinen leima neutrofiilien läsnäololle kudoksessa.
Koeyhdisteen tuottama anti-inflammatorinen aktiivisuus lasketaan vertaamalla ödeemaa tai MPO-arvoja, jotka saatiin lääkkeellä käsitellyille korville, niihin, jotka saatiin korville, joita ei oltu käsitelty lääkkeellä. In-20 hibitioprosenttiarvot määritettiin yhtälöllä: inhibitio-% = « i I i 1 i « i t » (TP1- ja lääkekä.sitelty ryhmä) - (käsittelemätön vertailuryhmä) 25 x 100 (vain TPl-käsitelty ryhmä) - (käsittelemätön vertailuryhmä) • · ·
MM
' Tulokset yhdisteelle I on esitetty kuviossa 1. Yh- • · · ·.· · diste I estää annoksesta riippuen TPA-indusoidun hiiren 30 korvaödeeman. ED50:n arvioidaan olevan 0,8 %. Annosvaste-- tulokset solutunkeutumisen inhibitiolle on esitetty ku- viossa 2. ED50:n tälle parametrille todettiin olevan t <0,1 %. Tämä yhdiste estää tehokkaasti ödeeman ja solutun-;;; keutumisen tässä mallissa.
I I · « · 12 104168 Tämän hakemuksen keksintö on kuvattu viittauksella spesifisiin toteutusmuotoihin ja yleisellä kuvauksella. Siinä esitettyjen toteutusmuotojen muunnelmat ovat ilmeisiä tavallisille alan ammattimiehille ilman keksinnöllistä 5 toimintaa. Tällaiset muunnelmat, jotka käsittävät erityisesti muiden aktiivisten aineiden lisäyksen, lisäkanta-jien, laimentimien, adjuvanttien ja niiden kaltaisten käytön, sekä muunnelma antojaksosta, joka on tasapainotettu annostusarvoa vastaavasti, sisältyvät keksinnön piiriin 10 lukuunottamatta jäljempänä esitetyissä patenttivaatimuksissa nimenomaisesti esitettyjä rajoituksia.
t · · • · · • · · « <1111 • » · · a · · • · · 9 9 Φ 9 • · · • · · •
III
• I I
• · ·
III
« < I «
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten re-tinoidiyhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava 5 10 jossa R-l on CH=CY-C (CH3) =CHX, jossa X ja Y ovat erilaisia ja kummallakin on kaava C02R' tai (O) 15 ' ^COaR" jossa R' ja R" merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai Ci.g-alkyyliä, ja R2 käsittää kaikki mahdolliset geometriset isomeerit, tunnettu siitä, että yhdiste, 20 jolla on kaava 25 m • · · IMI ·:*: saatetaan reagoimaan sopivan katalyytin läsnä ollessa yh- ;*·*: disteen kanssa, jolla on kaava ··· 30 • · · «Il • · · / \ : U Λ-CH=C(CH3)CH2C02R' (2) .···. co2r" 35 : jossa R' ja R" merkitsevät samaa kuin edellä. 104168
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että katalyytti käsittää kalium-butoksidin ja tetrahydrofuraanin yhdistelmän.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että tuote eristetään kuumentamal la reaktiotuotetta kaiiumhydroksidin ja metanolin läsnä ollessa. ··«· «· ··»· • V • « · • I « • · · • · · • « · • · · • ♦ · • · · • · · 1 I · I I · « · * I f I « I I i · l I · · • 104168
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/586,159 US5141959A (en) | 1990-09-21 | 1990-09-21 | Isoprenoid phospholipase a2 inhibitors and preparations comprising same |
| US58615990 | 1990-09-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914405A0 FI914405A0 (fi) | 1991-09-19 |
| FI914405L FI914405L (fi) | 1992-03-22 |
| FI104168B1 FI104168B1 (fi) | 1999-11-30 |
| FI104168B true FI104168B (fi) | 1999-11-30 |
Family
ID=24344545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914405A FI104168B (fi) | 1990-09-21 | 1991-09-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten retinoidiyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5141959A (fi) |
| EP (1) | EP0476682B1 (fi) |
| JP (1) | JP2943089B2 (fi) |
| AT (1) | ATE117979T1 (fi) |
| AU (1) | AU637756B2 (fi) |
| CA (1) | CA2051766A1 (fi) |
| DE (1) | DE69107153T2 (fi) |
| DK (1) | DK0476682T3 (fi) |
| ES (1) | ES2067822T3 (fi) |
| FI (1) | FI104168B (fi) |
| GR (1) | GR3014944T3 (fi) |
| IE (1) | IE66745B1 (fi) |
| IL (1) | IL99536A (fi) |
| MX (1) | MX9101163A (fi) |
| NZ (1) | NZ239844A (fi) |
| OA (1) | OA09514A (fi) |
| PT (1) | PT99014B (fi) |
| ZA (1) | ZA917531B (fi) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7189737B2 (en) * | 1991-08-09 | 2007-03-13 | Research Triangle Institute | Cocaine receptor binding ligands |
| US5436369A (en) * | 1993-06-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Alicyclic phospholipase A2 inhibitors |
| US5688781A (en) | 1994-08-19 | 1997-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating vascular leak syndrome |
| FR2735371B1 (fr) * | 1995-06-19 | 1997-07-18 | Cird Galderma | Procede pour identifier des composes antagonistes des recepteurs rars |
| US6900228B1 (en) | 1998-03-10 | 2005-05-31 | Research Triangle Institute | Opiate compounds, methods of making and methods of use |
| US6267945B1 (en) * | 1998-12-18 | 2001-07-31 | Neuromed Technologies, Inc. | Farnesol-related calcium channel blockers |
| US6538010B1 (en) * | 2000-11-08 | 2003-03-25 | Research Triangle Institute | Compounds and methods for promoting smoking cessation |
| US6495719B2 (en) * | 2001-03-27 | 2002-12-17 | Circagen Pharmaceutical | Histone deacetylase inhibitors |
| US7312247B2 (en) * | 2001-03-27 | 2007-12-25 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US8026280B2 (en) | 2001-03-27 | 2011-09-27 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7842727B2 (en) * | 2001-03-27 | 2010-11-30 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| EP1511477A4 (en) * | 2002-05-22 | 2008-04-09 | Errant Gene Therapeutics Llc | HISTONE DEACETYLASE INHIBITORS BASED ON ALPHA-KETO-EPOXYDE COMPOUNDS |
| WO2003101177A2 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | Sequenom, Inc. | Diagnosing predisposition to fat deposition and therapeutic methods for reducing fat deposition and treatment of associated conditions |
| WO2004002296A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sequenom, Inc. | Therapeutic methods for reducing fat deposition and treating associated conditions |
| WO2004002295A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sequenom, Inc. | Diagnosing predisposition to fat deposition and associated condition |
| JP2006508986A (ja) * | 2002-11-20 | 2006-03-16 | エルラント ゲネ セラペウチクス エルエルシー | ヒストンデアセチラーゼ阻害剤による肺細胞の治療方法 |
| CA2587013A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-18 | Errant Gene Therapeutics, Llc | Histone deacetylase inhibitors |
| US7872023B2 (en) * | 2005-02-17 | 2011-01-18 | Research Triangle Institute | Kappa opioid receptor ligands |
| US7399762B2 (en) * | 2005-04-25 | 2008-07-15 | Research Triangle Institute | Opioid receptor agonist compounds and their use in treatment of pain |
| US7476679B2 (en) * | 2005-07-26 | 2009-01-13 | Research Triangle Institute | Octahydroisoquinoline compounds as opioid receptor modulators |
| MX2009011360A (es) * | 2007-04-20 | 2010-02-12 | Acucela Inc | Compuestos derivados de estirenilo para tratar enfermedades y trastornos oftalmicos. |
| US8048895B2 (en) * | 2008-04-18 | 2011-11-01 | Research Triangle Institute | Kappa opioid receptor ligands |
| EP2539706B1 (en) | 2010-02-24 | 2015-03-04 | Research Triangle Institute | Arylpiperazine opioid receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4194007A (en) * | 1978-01-13 | 1980-03-18 | Scott Eugene J Van | α-Hydroxyretinoic acid, α-ketoretinoic acid and mixtures and their use in treating skin conditions |
| US4456618A (en) * | 1982-10-15 | 1984-06-26 | Sri International | Naphthenic and heterocyclic retinoic acid analogues |
| US4568757A (en) * | 1984-01-30 | 1986-02-04 | Research Triangle Institute | Configurationally locked retinoids |
-
1990
- 1990-09-21 US US07/586,159 patent/US5141959A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-18 CA CA002051766A patent/CA2051766A1/en not_active Abandoned
- 1991-09-18 NZ NZ239844A patent/NZ239844A/xx unknown
- 1991-09-19 MX MX9101163A patent/MX9101163A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-09-19 OA OA60073A patent/OA09514A/en unknown
- 1991-09-19 FI FI914405A patent/FI104168B/fi active
- 1991-09-19 PT PT99014A patent/PT99014B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 AT AT91116015T patent/ATE117979T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-20 ES ES91116015T patent/ES2067822T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-20 JP JP3313021A patent/JP2943089B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 AU AU84626/91A patent/AU637756B2/en not_active Ceased
- 1991-09-20 ZA ZA917531A patent/ZA917531B/xx unknown
- 1991-09-20 DK DK91116015.8T patent/DK0476682T3/da active
- 1991-09-20 EP EP91116015A patent/EP0476682B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-20 DE DE69107153T patent/DE69107153T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-20 IL IL9953691A patent/IL99536A/en active IP Right Grant
- 1991-09-20 IE IE331891A patent/IE66745B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-02-02 GR GR940403510T patent/GR3014944T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2067822T3 (es) | 1995-04-01 |
| IL99536A (en) | 1995-10-31 |
| IL99536A0 (en) | 1992-08-18 |
| EP0476682A1 (en) | 1992-03-25 |
| MX9101163A (es) | 1992-05-04 |
| DE69107153D1 (de) | 1995-03-16 |
| FI914405L (fi) | 1992-03-22 |
| JP2943089B2 (ja) | 1999-08-30 |
| DK0476682T3 (da) | 1995-04-03 |
| JPH04270261A (ja) | 1992-09-25 |
| ZA917531B (en) | 1992-07-29 |
| FI104168B1 (fi) | 1999-11-30 |
| IE913318A1 (en) | 1992-02-25 |
| PT99014A (pt) | 1992-08-31 |
| PT99014B (pt) | 1999-02-26 |
| OA09514A (en) | 1992-11-15 |
| FI914405A0 (fi) | 1991-09-19 |
| ATE117979T1 (de) | 1995-02-15 |
| NZ239844A (en) | 1993-04-28 |
| CA2051766A1 (en) | 1992-03-22 |
| AU637756B2 (en) | 1993-06-03 |
| DE69107153T2 (de) | 1995-05-24 |
| GR3014944T3 (en) | 1995-05-31 |
| US5141959A (en) | 1992-08-25 |
| AU8462691A (en) | 1992-03-26 |
| IE66745B1 (en) | 1996-02-07 |
| EP0476682B1 (en) | 1995-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0476682B1 (en) | Isoprenoid phospholipase A2 inhibitors and preparations comprising same | |
| US4826984A (en) | Heteroarotinoid compounds as anticancer agents | |
| EP0161156B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide vinyl-4 benzoîque, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique et comme ligands | |
| EP1963250B1 (fr) | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma | |
| US4239778A (en) | Azaprostanoic acid analogs and their use as inhibitors of platelet aggregation | |
| JP2003530303A (ja) | 医薬用組成物及び化粧用組成物の製造に適しているアジアチック酸及びマデカシック酸の塩 | |
| US5244917A (en) | Substituted naphthofurans as anti-inflammatory agents | |
| HU191531B (en) | Process for the production of /halogen-phenyl/-glyceride esters | |
| US5202350A (en) | Furanone anti-inflammatory agents | |
| DE60008222T2 (de) | Lta4 hydrolase inhibitoren | |
| FR2479222A1 (fr) | Derives de composes du type monacoline k ayant une activite inhibitrice sur la biosynthese du cholesterol, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2521992A1 (fr) | Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments | |
| US4025649A (en) | Acetic acid derivatives having pharmacological activity and compositions containing the same | |
| CA2089349C (fr) | Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4469705A (en) | Saturated leukotriene derivatives as antiallergens | |
| US4275068A (en) | Lipid lowering alkylene glycols and ester derivatives thereof | |
| EP1963249B1 (fr) | Derives biphenyliques agonistes selectifs du recepteur rar-gamma | |
| WO1991003512A1 (en) | Cytoprotective fatty moiety compounds | |
| FR2673629A1 (fr) | Nouveaux derives du benzopyrane leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FI90539C (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4214095A (en) | Chlorobenzyl phenoxy alkoxylates | |
| JP2003026636A (ja) | 脂質代謝系酵素を阻害するチロゾール誘導体 | |
| HU211590A9 (hu) | Izoprenoidvázas foszfolipáz A2 gátló vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények Az átmeneti oltalom az 1., 2. és 8-11. igénypontokra vonatkozik. | |
| US6331570B1 (en) | Active enantiomer of RARγ-specific agonist | |
| EP0395526A1 (fr) | Nouveaux dérivés benzothiazolinoniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |