FI77655C - Foerfarande foer framstaellning av 1,4-difenyl-3-pyrazolaettiksyraderivat. - Google Patents

Description

"TTgr^Tl KUULUTUSJULKAISU nntcc

dfisflf [8J <11> UTLÄGGN,NGSSKR,FT ' 'ODD

C (45) * i - -· (51) Kv Ik Vint Cl4 C 07 D 231/12

SUOMI-FINLAND

(FI) (21) Patenttihakemus - Patentansökning 801639 (22) Hakemispäivä-Ansökningsdag 21.05.80

Patentti· ja rekisterihallitus (23) Alkupäivä - Giitighetsdag 21.05.80

Patent· och registerstyrelsen (41) tgiiut _ biivU offentiig 22.11.80 (44) Nähtäväksipanon ja kuul julkaisun pvm - 30.12.88

Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus - Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus - Begärd pnontet 21.05.79 Saksan HittotasavaIta-Förbundsrepubliken Tysk-land(DE) P 2920941.4 (71) Schering AktiengeselIschaft, Berlin/Bergkamen, DE; Mullerstrasse 170-178, Berlin, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Helmut Biere, Berlin, Saksan 1iittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä 1,4-difenyy1i-3-pyratsolietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av 1,4-difenyl-3-pyrazolättiksyraderivat

Keksinnön kohteena on menetelmä 1,4-difenyyli-3-pyratsoli-

etikkahappoiondannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I

R1

V,-^CH2COOH

m- 7 HT

R2 Χσ^ 2 (I) p-’’ R4 jossa R^ , R?, R^ ja ovat orto-, meta- tai para-asemassa olevia substituentteja ja ovat vetyatomi, halogeeniatomi, alkyyliryhmä, alkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että vähintään yksi substituenteista R^-R^ on muu kuin vety.

2 77655

Yleisen kaavan I mukaiset pyratsolijohdannaiset ovat tunnettuja DE-hakemusjulkaisusta 2 633 992, mutta niiden valmistus tunnettujen menetelmien mukaisesti on hyvin työläs ja saadut saannot ovat usein epätyydyttäviä.

Keksinnön mukaisen menetelmän avulla onnistutaan sitävastoin valmistamaan yleisen kaavan I mukaisia pyratsoli-johdannaisia yksinkertaisella synteesillä hyvillä saannoilla, ts. saannoilla, jotka on suurempia kuin kaksinkertaisia niihin saantoihin nähden, jotka saadaan, kun kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan DE-hakemus-julkaisun 2 633 992 mukaisella menetelmällä. Tämä on yllättävää, koska Wilgerodt-reaktiolla saadut saannot ovat usein epätyydyttäviä (ks. Synthesis 1975, 358-375, erityisesti taulukot 7a, 12 ja 13).

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan sinänsä tunnetuissa olosuhteissa £0rg. Reactions 3 (1946) 83-107; Angew. Chem. 70 (1958) 351-367 ja Synthesis (1975) 358-3757 ja sille on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II: ^ V,_^ C0CH3 ii j "· ] <111 ^ · R4

jossa R^, R2, Rj ja Rt+ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III

/H

HNfr^ (III) fr \r6 ; jossa Rg ja Rg yhdessä muodostavat tetrametyleeni-, pentametylee-

ni- tai etoksietyleeniryhmän tai Rg ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja saatu yh-diste, jolla on yleinen kaava IV

3 77655 V ,__ s R2 * (IV) P^"> R4 jossa R^-Rg merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan hapoilla tai emäksillä.

Keksinnön mukainen menetelmä toteutetaan primääristen tai sekundääristen amiinien läsnäollessa. Sopivia amiineja ovat esimerkiksi metyyliamiini, etyyliamiini, dimetyyliamiini, dietyyliamiini, dibutyyliamiini, aniliini, Ok-, jb - tai ^“-pikoliini, piperidiini tai erityisesti morfoliini ja pyrrolidiini.

Keksinnön mukaisen menetelmän edullisuus DE-hakemusjulkaisusta 2 633 992 tunettuun menetelmään verrattuna ilmenee seuraavista reaktiokaavioista ja taulukoista. Taulukoissa 1 ja 2 esitetyt sym- : bolit viittaavat vastaavasti reaktiokaavioihin 1 ja 2. Sekä keksin- : non mukainen menetelmä että tunnettu vertailumenetelmä on sovellet- tu kolmelle yhdisteelle samoissa olosuhteissa. Vain yhdisteen II kondensaatiossa yhdisteellä IV tai VIII käytettiin halvempaa yhdistettä hieman ylimäärin.

Keksinnön mukaisen menetelmän yllättävän suuri saanto ei johdu pelkästään reaktiovaiheen VI - VII yllättävän suuresta saannosta, joka saanto on paljon suurempi kuin se keskimääräinen saanto, joka tiomorfolidin synteesille saadaan tavanomaisella menetelmällä (ks. Synthesis 1975, 358-375, erityisesti taulukot 7a, 12 ja 13), vaan esillä olevan keksinnön mukaisen menetelmän yllättävän hyvään saantoon vaikuttavat myös reaktiovaiheiden keskimääräistä paremmat saannot.

* 77655 ro

K

o e o o

\ > o M

'—2 / Λ -Τ' H

\j-0-- i rv t m>“

Vä T . A

’ ΠΌ- T 1 /Λ s /V r βν) 6 QU - j • I o Λ X λ -H 3 ,--^ > e ro rö

E iti G

o 0 ^ O

O \ O G

O Γ I -H G

1 +-1^

HE II MW

' o—o (ti M

i > , 0) a)

• : E H * <M M

E cn-o h

i · , H

-’ ' E ^ >

TE

°\ ? O >Q- x r°. ^

t T V

: : O X

: : cm oh /y

EH

: <i 6

X X

s 77655 I* f s J JO~ h |

lo / °° G

ίΟ 0 0 u * «g I II Gi L. ’" 'd ^ KK CQ^rj csirö^ so x o> ΰ >: e 1 Γ"Ί vj ^ svse xW^J W^-* i i -B 5 \=Γ ϊίϊί f X Λ <D d)

/ Iti I -μ G

X. <u w (ti a) k o a 6

'JL, V

-O K

K o

CN CSi M

O K X

o o s \_ „

I—I K ^ / \_ K M

1 M / ^ K > /V u ifS ro KJ W^~y~ T U c ~

. o X ,Χ \N

T 1 - %Y\T\ V

: : OM k—(l .)—x *

< =J \LJ/ X

, 5 <?, t

X

6 77655

Taulukko 1

Saannot painoprosentteina keksinnön mukaisessa menetelmässä

Yhdiste

Esim. 1 Esim. 2 Esim. 4· __X = F ; Y = Br__X = F ; Y = C1__X = H ; Y = C1__ I -> IV 173 % 173 % 183 % IV -> V 198 % 182 % .161 % II —> V 146 % 150 % 159 % V ~> VI 75 % 76 % 67 % VI —> VII 108 % 114 % 117 % VII —>III 68 % 71 % 63 % I- ^IH 189 % 194 % 146 % II— >111 80 % 92 % 78 %

Saanto teoreettisesti (%) X= F ; Y = Br X = F ; Y = C1 X = H ·, Y = C1 I —>111 56 % 65 % 44 % --: II—> III 57% 62% 56% VI—> VII 84,3 % 86,4 % 87 % 7 77655

Taulukko 2

Saannot painoprosentteina DE-hakemusjulkaisun 2 633 992 mukaisessa menetelmässä

Yhdiste

Esim. 1 Esim. 19_ Esim. 12_ X = CHq ; Y = H X = F ; Y = C1__X = H ; Y = C1 I —>VIII 192 % 204 % 213 % VIII— >IX 112 % 137 % 114 % II—^IX 146 % 132 % 132 % IX— ^X 62 % 67 % 66 % X— >XI 71% 69% 68% XI— * XII 109 % 110 % 103 % XII— * XIII 80 % 78 % 75 % XIII— >111 68 % 76 % 72 % I—>111 56 % 84 % 61 %

Saanto teoreettisesta (%) : X=CH3 ; Y=H X=F ; Y=C1 X=H j Y=C1 I —'>111 25 % 29 % 21 % II —'7III 21% 28% 26% 8 77655

Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää.

Esimerkki 1 a) 28,9 g 4-fluorianiliinia sekoitetaan 260 ml:n kanssa 15-%:sta kloorivetyhappoa ja 260 g:n kanssa jäitä, jäähdytetään -5°C:een ja diatsotoidaan 19,7 g :11a natriumnitriit- tiä 50 ml:ssa vettä. Jatkuvasti sekoittaen ja jäähdyttäen lisätään tiputtaen liuos, jossa on 38,4 g 3-kloori-2,4-pentaani-dionia, 260 ml etanolia, 260 g jäävettä ja 350 g natriumasetaat-ti-hydraattia. Seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 0°C:ssa, laimennetaan sitten vedellä, jolloin aine kiteytyy. Kidejäännös kiteytetään uudelleen etanolista; saadaan 50 g 1-kloori-l-(4-fluorife-nyylihydratsono)-2-propanonia, jonka sulamispiste on 148°C.

b) Liuokseen, jossa on 19,6 g 4-bromibentsyylisyani-dia 100 ml:ssa tolueenia, lisätään tiputtaen -10°C:ssa typpi-atmosfäärissä 108 ml di-isobutyylialuminiumhydridin (Dibah) 20-%:sta liuosta tolueenissa ja sekoitetaan vielä 15 minuuttia.

Senjälkeen kun varovasti on lisätty 35 ml etanolia lisätään 250 ml:n vettä kanssa n. 20 ml väkevää rikkihappoa (pH 2:een asti) ja sekoitetaan 15 minuuttia 0°C:ssa. Senjälkeen tolueeni-faasi erotetaan, jälkiuutetaan vesipitoinen faasi tolueenilla, pestään yhdistetty tolueeniliuos vedellä ja kuivataan magnesium- :.· sulfaatilla. Suodattamisen jälkeen lisätään 4-kloorifenyyliasetal- dehydin tolueeni-liuokseen 87 g morfoliinia ja väkevöidään tyhjössä hitaasti puoleen tilavuudestaan ja annetaan sitten seistä : : yli yön. Liuoksen haihduttamisen jälkeen jäännöstä sekoitetaan sykloheksaanin kanssa, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Kiteet kiteytetään senjälkeen uudelleen di-isopropyylieetteristä; saadaan 12 g 4-(4-bromistyryyli)-morfoliinia, jonka sulamispiste on 142°C.

c) Liuokseen, jossa on 7,2 g 4-(4-bromistyryyli)-morfo- liinia 30 ml:ssa kloroformia, lisätään peräkkäin 2,7 g trietyy-liamiinia ja liuos, jossa on 5,3 g l-kloori-l-(4-fluorifenyyli-liydralsono)-2-propanonia 30 ml:ssa kloroformia, ja sekoitetaan 9 77655 huoneen lämpötilassa yli yön (vaihtoehtoisesti voidaan keittää 4 tuntia palautus.jäähdyttäen) . Pesemisen jälkeen 2N kloorivety-hapolla, natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä kloroformi-faasi kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Heksaanista (sykloheksaanista) kiteytetty jäännös (10,5 g) voidaan joko käsitellä valmiiksi tai kiteyttää uudelleen vielä kerran etanolista; saadaan 3-asetyyli-4-(4-bromifenyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-5-morfoliini-4,5-dihydropyratsoli, jonka sulamispiste on 148°C.

d) Liuosta, jossa on 10 g edellä mainittua dihydropyratso-lia 110 ml:ssa dioksaania, keitetään palautusjäähdyttäen 30 ml:n kanssa 2N kloorivetyhappoa 60-90 minuuttia. Senjälkeen haihdutetaan tyhjössä, kootaan jäännös etyyliasetaattiin, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kiteytetään metanolista ja saadaan 7,5 g 3-asetyyli-4-(4-bromi-fenyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-pyratsolia, jonka sulamispiste on 18 5°C.

e) Seosta, jossa on 7,2 g 3-asetyylipyratsoli-johdannaista ja 0,84 g rikkiä 9 ml:ssa morfoliinia kuumennetaan 3-4 tuntia 135°C;ssa, kaadetaan senjälkeen 15Q ml:aan jäävettä ja sekoitetaan hyvin. Imusuodatettu sakka kiteytetään etyyliasetaatista ja dioksaanista; saadaan 7,8 g 4-^4-(4-bromifenyyli)-1-(4-fluori- ; fenyyli)-3-pyratsolyyli-tioasetyyli^-morfoliinia, jonka sulamis- ·’: piste on 211°C.

f) Seokseen, jossa on 7,4 g esimerkin le mukaisesti valmistettua tioasetyylimorfoliini-johdannaista 20 ml:ssa dimetyyli-sulfoksidia, lisätään 6,4 g natriumhydroksidia 30 ml:ssa vettä ’· ja kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Jääveteen kaatami sen jälkeen kiteytyy natriumsuola; se imusuodatetaan, pestään metyleenikloridilla ja suspendoidaan 2 N kloorivetyhappoon. Saadaan 5 g 4-(4-bromifenyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsoli-etikkahappoa, jonka sulamispiste on 175°C. Saanto 73 % kaavan II mukaisesta välituotteesta laskettuna.

10 77655

Esimerkki 2

Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 4-(4-kloori-fenyyli)-l-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsoli-etikkahappo, jonka sulamispiste on 148°C (etanoli/vesi). Saanto 81 % (II -* I) .

Käytetyt välituotteet ovat: 4-(klooristyryyli)-morfoliini, sulamispiste 102°C (di-iso-propyylieetteri) (valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin Ib kanssa 4-klooribentsyylisyanidista) 3-asetyyli-4-(4-klooritenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-5-morfoliini-4,5-dihydropyratsoli, sulamispiste 137°C (etanoli) 3- asetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-pyratsoli, sulamispiste 181°C (isopropyylialkoholi) 4- ^4-(4-kloorifenyyli)-l-(4-fluoritenyyli)-3-pyratsolyyli-tioasetyyli^morfoliini, sulamispiste 213°C (dioksaani) 4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsoli-etikkahappo, natriumsuola, sulamispiste 299°C (vesi).

3-asetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-1-(4-fluorifenyyli)-pyratsolin valmistus yoi tapahtua myös yhdenmukaisesti esimerkin le kanssa oi.-dimetyyliamino-4-klooristyreenistä ja 1-kloori-l-(4-fluorifenyylihydratsono)-propan-2-onista.

Lähtöaine oi*-di:metyyliamino-4-klooristyreeni saadaan seuraavalla tavalla:

Liuos, jossa on 8 g 4-klooribentsyylikloridia 50 ml:ssa eetteriä, lisätään tiputtaen 1,5 g:aan magnesium-lastuja (argon-atmosfäärissä) ja sekoitetaan 30 minuuttia. Senjälkeen liuos jäähdytetään -15°C:seen ja lisätään tiputtaen 11 g puhdasta di-metyyliformamidia ja 30 ml tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia -15°C:ssa, haihdutetaan sitten varovasti tyhjössä ja lisätään 50 ml 2 N ammoniumkloridiliuosta sekä etyyliasetaattia. Orgaaninen jäännös kiteytetään metanolista; saadaan 5 g •^.-dimetyyliamino-4-klooristyreeniä, jonka sulamispis-te on 77°c.

Il 77655 11

Esimerkki 3

Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 1,4-bis(4-kloori-fenyyli)-3-pyratsoli-l-etikkahappo, jonka sulamispiste on 18U°C (tolueeni). Saanto 76 % kaavan II mukaisesta välituotteesta laskettuna.

Käytetyt välituotteet ovat: l-kloori-l-(4-kloorifenyylihydratsono)-2-propanoni5 sulamispiste 175°C (etanoli) (valmistettu yhdenmukaisesti esimerkin la kanssa 4-kloorianiliinista) 3- asetyyli-l, 4-bis(4-kloorifenyyli)-pyratsoli, sulamispiste 190°C (dioksaani) (kaava II) 4- £*l, U-bis (4-kloorif enyyli) -3-pyratsolyyli-tioasetyyli.7 -morfoliini, sulamispiste 20ä°C (dioksaani).

Esimerkki 4

Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa saadaan 4-(ä-kloorifenyy-li)-l-fenyyli-3-pyratsoli-etikkahappo, jonka sulamispiste on 169°C (tolueeni). Saanto 74 % (II-^I).

Käytetyt välituotteet ovat: l-kloori-l-fenyylihydratsono-2-propanoni, sulamispiste 136 C (etanoli) 3-asetyyli-4-(4-kloorifenyyli)-l-fenyylipyratsoli, sulamispiste 101°C (metanoli) • 4-ZU-(ä-kloorifenyyli)-l-fenyyli-3-pyratsolyylitioasetyyli7- morfoliini, sulamispiste 205°C (dioksaani).

Esimerkki 5

Yhdenmukaisesti esimerkin 1 kanssa valmistetaan 1,4-bis-(4-fluorifenyyli)-3-pyratsolietikkahappo (sulamispiste 116°C tetra-kloorimetaanista). Saanto 78 % kaavan II mukaisesta välituotteesta laskettuna.

Claims (1)

12 77655 Patenttivaatimus Menetelmä 1,4-difenyyli-3-pyratsolietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava I: R1 - "2 (I) 0-’» R4 jossa R^, R2» R3 ja R^ ovat orto-, meta- tai para-asemassa olevia substituentteja ja ovat vetyatomi, halogeeniatomi, alkyyliryhmä, alkoksiryhmä tai trifluorimetyyliryhmä, sillä edellytyksellä, että vähintään yksi substituenteista R-^-R^ on muu kuin vety, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on yleinen kaava II: Orf” - X “ I--r3 R4 jossa R^, R2, R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan rikin ja amiinin kanssa, jolla on yleinen kaava III: /R5 HN*^ (III) ^R6 jossa R^ ja Rg yhdessä muodostavat tetrametyleeni-, pentametylee-ni- tai etoksietyleeniryhmän tai R,. ja Rg ovat kumpikin toisistaan riippumatta alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, ja saatu yhdiste, jolla on yleinen kaava IV: 13 77655 _ S /R5 *2 Ί (IV) 0-- R4 jossa R^~Rg merkitsevät samaa kuin edellä, hydrolysoidaan hapoilla tai emäksillä. 1„ 77655 Förfarande för framställning av 1,4-difenyl-3-pyrazolättik-syraderivat med den allmänna formeln I: 1 ^cooh R2 1 (I) R4 väri R^r R2' R3 oc^ R4 substituenter i orto-, meta- eller para-ställning och är en väteatom, en halogenatom, en alkylgrupp, en alkoxigrupp eller en trifluormetylgrupp, med det förbehället, att minst en av substituenterna R^-R^ är annat än väte, k ä n n e -t e c k n a t därav, att en förening med den allmänna formeln II: r2 ] . di) 0- - R4 väri R^, R2, R^ och R^ betecknar samma som ovan, omsätts med sva-vel och en amin med den allmänna formeln III: V: HN^ (III) ^R6 väri R^ och Rg tillsammans bildar en tetrametylen-, en pentamety-len- eller en etoxietylengrupp eller R^ och Rg vardera oberoende av varandra är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och den erhällna föreningen med den allmänna formeln IV: