FI79708C - Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner. Download PDF

Info

Publication number
FI79708C
FI79708C FI831480A FI831480A FI79708C FI 79708 C FI79708 C FI 79708C FI 831480 A FI831480 A FI 831480A FI 831480 A FI831480 A FI 831480A FI 79708 C FI79708 C FI 79708C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
diamino
alkyl
Prior art date
Application number
FI831480A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI831480L (fi
FI79708B (fi
FI831480A0 (fi
Inventor
Susan Mary Daluge
Paul Marcel Skonezny
Barbara Roth
Barbara Seavey Rauckman
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI831480A0 publication Critical patent/FI831480A0/fi
Publication of FI831480L publication Critical patent/FI831480L/fi
Priority to FI854491A priority Critical patent/FI854491A7/fi
Publication of FI79708B publication Critical patent/FI79708B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI79708C publication Critical patent/FI79708C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an alkyl or cycloalkyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 79708
Menetelmä bakteerien vastaisten 5-substituoitujen 2,4-di-aminopyrimidiinien valmistamiseksi
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien 5-substitu-5 oltujen 2,4-diamino-pyrimidiinien valmistamiseksi. Nämä yhdisteet ovat bakteerien vastaisia aineita, jotka ovat käyttökelpoisia mikrobi-infektioiden hoidossa.
Tiettyjen 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien on osoitettu olevan tehokkaita inhibiittoreita dihydrofolaat-10 tireduktaasille (DHFR), joka katalysoi dihydrofoolihapon pelkistymisen tetrahydrofoolihapoksi (THFA). Tästä ominaisuudesta on osoitettu usein olevan seurauksena hyödyllisiä farmaseuttisia ominaisuuksia erityisesti bakteeri-infektioiden hoidossa. Siten GB-patenttijulkaisussa 875 562 15 esitetään mm. 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinejä/ joissa bentsyyliosa on substituoitu kolmella Cx_4-alkoksiryhmäl-lä.
Trimetopriimi, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoksibent-syyli)pyrimidiini, on erityisesti esitetty GB-patenttijul-20 kaisussa 875 562, ja se on aktiivisin yleinen bakteerien vastainen aine tähän mennessä tunnettujen 2,4-diamino-5-bentsyylipyrimidiinien joukossa. Vaikutustapansa vuoksi nämä bentsyylipyrimidiinit tehostavat sulfoniamidien bakteerien vastaista vaikutusta ja trimetopriimiä on käytetty 25 laajalti viimeisen vuosikymmenen aikana ihmisterapiassa yhdessä erilaisten sulfoniamidien ja erityisesti sulfamet-oksatsolin kanssa bakteeri-infektioiden hoitoon.
EP-patenttihakemuksessa 81109631.2 esitetään mm. yhdisteitä, joilla on kaava (I) 30 NH2v 4&CH^V-NH2 (I) 2 7 9 7 C 8 sekä niiden suolat, N-oksidit ja asyylijohdannaiset, jossa kaavassa (5) on 6-jäseninen rengas, joka sisältää typpi-atomin, jolloin fenyylirengas ja (X) ovat mahdollisesti substituoituja, paitsi että kun (X) ei sisällä heteroato-5 mia täytyy sekä fenyylirenkaan että (X):n tai toisen näistä olla substituoitu muutoin kuin pelkästään fenyyliren-kaan 4-asemassa olevalla hydroksiryhmällä, ja että mitään substituentteja ei ole liittynyt (X):n atomiin, joka on fenyylirenkaan 6-aseman vieressä. Nyt on keksitty, että 10 ryhmällä uusia 5-substituoituja 2,4-diamino-pyrimidiinejä on edullisia ominaisuuksia mikrobi-infektioiden hoitoa varten.
Siten tämän keksinnön mukaisesti aikaansaadaan yhdisteitä, joilla on kaava (II) 15 ^ NH„ N —< 2 h2n_{/ ch2-y (11)
N
20 sekä niiden suoloja, N-oksideja ja asyylijohdannaisia, jossa kaavassa Y on ryhmä ft - Jp 's/ a X1 on happo- tai rikkiatomi, ryhmä S(0)n, jossa n on 1 tai 2, tai ryhmä NR1, jossa R1 on vety tai C1.4-alkyyli, ja (X3) on 6-jäseninen rengas, joka mahdollisesti sisältää 30 typpiatomin, ja katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta ja ryhmä Y on mahdollisesti substituoitu 1-4 substltuentilla ryhmästä halogeeni, C2_4-alk-enyyli, C2_4-alkyylitio, amino, Ct. 4-alkyylillä mono- tai disubstituoitu amino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 35 piperatsino, hydroksi, nitro, Cx.4-alkoksikarbonyyli ja 3 79708
Cx _4-alkyyli- tai Cx. 4 -alkoksiryhmä, joka voi olla substi-tuoitu halogeenilla, hydroksilla tai C2. 3-alkoksilla.
Ryhmä Y voi olla substituoitu jommasta kummasta tai kummastakin renkaasta, jotka muodostavat bisyklisen sys-5 teemin. On edullista, että substituutiota ei ole 6-jäsenisen renkaan asemassa, joka on merkitty "a":11a edellä esitetyissä kaavoissa. Edullisesti substituentteja on 2 tai 3.
Eräs edullinen ryhmä kaavan (II) mukaisia yhdistei-10 tä ovat yhdisteet, jossa Y on ryhmä ^r3 ft" 15 'γ R5 ja niiden suolat, asyylijohdannaiset ja N-oksidit, jossa ryhmässä Y X1 on happi, rikki, ryhmä NR1 tai S(0)n, kuten edellä määriteltiin; katkoviiva merkitsee yksinkertaista 20 tai kaksoissidosta ja R3 , R4 ja R5 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kukin on vety, halogeeni, C2_4-alkenyyli, nitro, hydroksi, -COR7, jossa R7 on metoksi tai etoksi, amino, metyyliamino, etyyliamino, dimetyyliamino tai di-etyyliamino, tai yksi tai useampi radikaaleista R3, R4 ja 25 R5 on amino, joka on valinnaisesti substituoitu yhdellä tai useammalla Cj_4-alkyyliryhmällä tai jonka typpiatomi muodostaa osan morfolino-, piperidino-, pyrrolidino- tai piperatsinorenkaasta, Cj _4-alkyyli tai C2 _4-alkoksi, jotka kumpikin on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydr-30 oksilla tai C2_2-alkoksilla. Edullisesti R5 ei ole halogeeni, hydroksi eikä alkoksi, kun X1 on happi, rikki tai ryhmä NR1 .
Edullisesti X1 on happi tai rikki, R3 ja R4 ovat sopivasti samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety, 35 metyyli, metoksi, amino, dimetyyliamino, metyylitio, bromi 4 79708 tai kloori ja sopivimmin R3 ja 4 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on vety, metoksi tai dimetyyliamino. On edullista, että R3 ja R4 eivät molemmat ole vety.
Edullisesti R5 on vety tai metyyli, R1 on edulli-5 sesti metyyli.
Katkoviiva merkitsee edullisesti kaksoissidosta. Erään edullisen ryhmän kaavan (II) mukaisia yhdisteitä muodostavat yhdisteet, joilla on kaava (X)
10 _/NH2 Ry /H
,,2n-Ö"ch*^Ö-r4 <x) 15 ja niiden suolat, N-oksidit ja asyylijohdannaiset, jolloin kaavassa (X) (X2 ) on 6-jäseninen rengas, joka sisältää typpiatomin. Sopivasti substituentteja on 1 - 3 ja ne on valittu edellä määritellyistä. Substituentit ovat edullisesti liittyneet (X2 )-renkaan hiiliatomiin tai B-asemassa 20 olevaan typpiatomiin, kun tämä rengas on pelkistyneessä muodossa, tai fenyylirenkaan hiiliatomiin.
Erityisen edullisia substituentteja ovat metoksi, etoksi, metyyli, etyyli, amino, dimetyyliamino, morfolino, metoksletoksi, kloori, bromi, metoksikarbonyyli tai etok-25 sikarbonyyli.
Kun typpiatomi on fenyylirenkaan vieressä, (X2 ) on sopivasti osittain tyydyttynyt tai aromaattinen rengas. Kun typpiatomi on jommassa kummassa kahdesta muusta mahdollisesta asemasta, (£2 ) on sopivasti aromaattinen ren-30 gas.
Erityisen edullisia ovat ne yhdisteet, joilla on kaava (XI) V4 5 79708 jossa katkoviivat edustavat yksinkertaisia tai kaksoissi-doksia, R14, R15 ja R16 ovat samoja tai erilaisia ja kukin on vety tai jokin erityisen edullisista substituenteista, jotka määriteltiin kaavan (X) suhteen, ja kun katkoviivat 5 edustavat yksinkertaisia sidoksia on typpiatomiin liittynyt vetyatomi tai C2_4-alkyyliryhmä. Sopivasti yksi ja edullisesti kaksi radikaaleista R14, R15, R16 ja R18 on muu kuin vety.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat emäksiä ja 10 muodostavat siten happoadditiosuoloja happojen kanssa. Näiden yhdisteiden sopivia happoadditiosuoloja ovat sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat. Tällaiset happoadditiosuolat ovat normaalisti farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Siten edullisia suoloja 15 ovat kloorivety-, rikki-, sitruuna-, viini-, fosfori-, maito-, bentsoe-, glutamiini-, asparagiini-, palorypäle-, etikka-, sukkiini-, fumaari-, maleiini-, oksaali-etikka, isetioni-, steariini-, fumaari-, metaanisulfoni-, p-tolu-eenisulfoni-, laktobioni- ja glukuronihapoista muodostetut 20 suolat.
Sopivia asyylijohdannaisia ovat ne, joissa amino-ryhmä on substituoitu ryhmällä -COM, jossa M on vety, C2. x 1 -alkyyli tai C2_22-alkenyyli, edullisesti C1.4-alkyy-li tai C2_4-alkenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu 25 karboksilla, karb-C2_4-alkoksilla, syaanilla, aminolla, kloorilla tai fenoksilla, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, metyylillä tai nietoksilla, jolloin alkyyli tai alkenyyliryhmät sisältävät mahdollisesti yhden tai useamman happoatomin tai muodostavat sykloalifaattisen 30 renkaan tai osan siitä, tai M voi olla C6. j0-aromaattinen tai C6.10-aralifaattinen ryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu yhdellä tai useammalla klooriatomilla tai metyylillä, tai ryhmä 0CH2C00H, karb-Cx. 4-alkoksi tai he-terosyklinen ryhmä, joka sisältää yhden tai useamman typ-35 pi-, happi- tai rikkiatomin.
6 797C8
Sopivia kaavan (II) mukaisten yhdisteiden N-okside-ja ovat ne, jotka on muodostettu hapettamalla jompi kumpi tai kumpikin pyrimidiinirenkaan typpiatomeista tai hapettamalla X1, kun tämä on typpi.
5 Suolojen, asyylijohdannaisten ja N-oksidien valmis tus tapahtuu tavanomaisin alaan perehtyneiden hyvin tuntemin menetelmin.
Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat muodostavat erityisen 10 edullisen ryhmän tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää farmaseuttisina koostumuksina, jotka sisältävät kaavan (II) mukaista yhdistettä yhdessä farma-15 seuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Käsitteillä "farmaseuttinen koostumus" ja "farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja" tarkoitetaan sellaisia koostumuksia ja kantajia, jotka ovat sopivia käytettäviksi ihmis- ja/tai eläinlääketieteessä.
20 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat koostumuksissa sopivasti tehokkaassa yksikköannosmuodossa, ts. määrä, joka on tehokas bakteeri-organismia vastaan in vivo.
Koostumuksissa käytettävät farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat ovat aineita, joita suositellaan lääke-25 aineen antamistarkoitukseen. Nämä voivat olla nestemäisiä, kiinteitä tai kaasumaisia aineita, jotka muutoin ovat inerttejä tai lääkeopillisesti hyväksyttäviä ja ovat yhteensopivia vaikuttavan aineosan kanssa.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa 30 ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tai suun kautta; tai niitä voidaan käyttää silmältuoksina tai ulkonaisesti voiteina, salvoina tai jauheina. Koostumusten antaminen suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti on kuitenkin edullista, kun niitä käytetään ihmisille. Eläinlääkinnässä 7 79708 on edullista antaminen utareen sisäisesti sekä myös suun kautta ja parenteraalisesti.
Oraaliseen antoon tarkoitetut hienot jauheet tai rakeet sisältävät laimennus-, dispergoimis- ja/tai pinta-5 aktiivisia aineita ja niitä voidaan antaa kerta-annoksena, vedessä tai siirapissa, kapseleissa tai tärkkelyskapse-leissa kuivina tai vedettömissä suspensioissa, jolloin mukana voi olla suspendoimisaineita, tai suspensiossa vedessä tai siirapissa. Haluttaessa tai tarvittaessa voidaan 10 lisätä mauste-, säilöntä-, suspendoimis-, paksunnus- tai emulgoimisaineita.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti yhdisteitä voidaan antaa steriileissä vesipitoisissa injektioliuoksissa, jotka voivat sisältää hapettumisen estoaineita tai pusku-15 reita.
Kuten edellä todettiin, vapaa emäs tai sen suola voidaan antaa puhtaassa muodossaan ilman muita lisäaineita, jossa tapauksessa kapseli tai tärkkelyskapseli on edullinen kantaja.
20 Muita yhdisteitä, joita voidaan lisätä, ovat esi merkiksi lääkinnällisesti inertit aineosat esim. kiinteät ja nestemäiset laimennusaineet, kuten laktoosi, glukoosi, tärkkelys tai kalsiumfosfaatti tabletteja tai kapseleita varten; oliiviöljy tai etyylioleaatti pehmeitä kapseleita 25 varten; ja vesi tai kasviöljyt suspensioita tai emulsioita varten; liukuaineet, kuten talkki tai magensiumstearaatti; geelin muodostusaineet, kuten kolloidiset savet; sakeutus-aineet, kuten traganttikumi tai natriumalginaatti; sekä muut terapeuttisesti hyväksyttävät apuaineet, kuten kos-30 tutusaineet, säilöntäaineet, puskurit ja hapettumisen es-toaineet, jotka ovat käyttökelpoisia kantajina tällaisissa koostumuksissa.
Vaihtoehtoisesti vaikuttava yhdiste voidaan antaa puhtaassa muodossa tehokkaana yksikköannoksena, esimerkik-35 si puristettuna tabletiksi jne.
8 79708
Eläinlääkintäkäyttöä varten valmistetaan normaalisti erilaisia utareen sisäisesti annettavia koostumuksia käytettäviksi ehtyneillä lehmillä ja käytettäviksi lypsävillä lehmillä. Siten koostumuksia käytetään ehtyneille 5 lehmille normaalisti öljyssä, kuten maapähkinäöljyssä, joka on geeliytetty geelittimellä, kuten aluminiummono-stearaatilla. Lypsäville lehmille käytettävät valmistemuodot sisältävät tavallisesti emulgoimisainetta (esimerkiksi Tween 20 tai polysorbaattia) ja maidon kanssa sekoittuvan 10 kantajan, kuten maapähkinäöljyä tai mineraaliöljyä.
Saattaa olla edullista sisällyttää kaavan (II) mukainen yhdiste farmaseuttiseen koostumukseen, joka sisältää muita vaikuttavia aineosia, esimerkiksi p-aminobent-soehapon kilpailijoita, kuten sulfoniamideja.
15 Tunnetuista p-aminobentsoehapon kilpailijoista ovat seuraavat sulfoniamidiyhdisteet (tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat) erityisen käyttökelpoisia: sulfaniiliamidi, sulfadiatsiini, sulfametisatsoli, sulfa-pyridiini, sulfatioatsoli, sulfameratsiini, sulfametatsii-20 ni, sulfisoksatsoli, sulformetoksiini, 2-(p-aminobentsee-nisulfoniamidi-3-metoksipyratsiini (Kelfizina), mafediini, 5-sulfaniiliamidi-2,4-dimetyylipyrimidiini, 4-(N1-asetyy-lisulfaniiliamidi )-5, 6-dimetoksipyrimidiini, 3-sulfaniili-amidi-4,5-dimetyyli-isoksatsoli, 4-sulfaniiliamidi-5-met-25 oksi-6-dekyylioksipyrimidiini-sulfamonometoksiini, 4-p-(8-hydroksikinolyyli-4-atso )-fenyylisulfaniiliamidi-5,6-di-metoksi-pyrimidiini, sulfadimetoksiini, sulfadimidiini, sulfametoksatsoli, sulfamoksoli, sulfadoksiini, sulfagua-nidiini, sulfatiodimetoksiini, sulfakinoksaliini ja p-(2-30 metyyli-8-hydroksikinolinyyli-5-atso) f enyylisulfaniiliami- di-5,6-dimetoksipyrimidiini.
Edullisimpia koostumuksia ovat kuitenkin ne, jotka sisältävät sulfadiatsiinia, sulfametoksatsolia, sulfadok-siinia, sulfamoksolia tai sulfadimidiiniä. Kaavan (II) 35 mukaisen yhdisteen suhde sulfoniamidiin on normaalisti 3:1 9 79708 - 1:10, esimerkiksi 1:1 - 1:5. Eräs erityisen edullinen koostumus sisältää kaavan (II) mukaista yhdistettä ja sul-foniamldia suhteessa 1:2 - 1:5, edullisesti yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
5 Tabletit tai muut erillisinä yksikköinä olevat an- tomuodot voivat sopivasti sisältää kaavan (II) mukaista yhdistettä määrän, joka on tehokas kerta-annoksena tai sen monikertana, esimerkiksi ihmisille käytettäviksi yksiköitä, jotka sisältävät 2,5 - 200 mg, tavallisesti n. 30-10 100 mg, ja eläinlääkintäkäyttöön yksiköitä, jotka sisältä vät 30 - 500 mg.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa sekoittamalla kaavan (II) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa. Muita vaikuttavia aineosia, 15 kuten sulfoniamidia tai tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita voidaan tarpeen mukaan sekoittaa mukaan.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat käyttökelpoisia mikrobi-infektioiden hoitoon ja erityisesti gram-negatiivisten aerobisten, gram-positiivisten 20 aerobisten ja anaerobisten bakteeri-infektioiden hoitoon nisäkkäillä. Ne ovat erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa Staphylococcus-infektioita, esimerkiksi nisätulehdusta karjassa, Neisseria-infektioita ihmisillä, esimerkiksi N. gonorrheaa, aknea ihmisillä ja anaerobisia infektioita. 25 Useimmilla yhdisteillä on myös erinomainen yleinen bakteerien vastainen aktiivisuustaso.
Kuten edellä on esitetty, ovat kaavan (II) mukaiset yhdisteet yleensä tehokkaita bakteeri-infektioiden hoidossa antamalla niitä peräsuolen kautta, ruoansulatuskanavan 30 ulkopuolisesta, ulkonaisesti tai suun kautta. Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä annetaan tavallisesti annoksena 0,1 mg/kg - 30 mg/kg päivässä ja edullisesti 1 mg/kg -10 mg/kg. Annosalue täysikasvuisille ihmisille on yleensä 25 - 300 mg/kg ja edullisesti 100 - 200 mg/päivä.
10 79708
Annosalue kaavan (II) mukaisten yhdisteiden antamiselle utareen sisäisesti on yleensä 100 - 500 mg, edullisesti 200 - 400 mg utareen neljännestä kohti ehtyneille lehmille. Lypsävät lehmät saavat normaalisti 4-6 lääki-5 tystä kaavan (II) mukaista yhdistettä sisältävää koostu-muksta annoksena, joka annetaan sopivasti lypsyaikana (ts. kahdesti päivässä) jokaiseen halutuista utareen neljänneksistä. Ehtyneet lehmät saavat normaalisti vain yhden lääkityksen, jolloin yksi annos annetaan jokaiseen utareen 10 neljännekseen.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa menetelmin, joita tunnetaan yhdisteiden, joilla on analoginen rakenne synteesiä varten.
15 Siten tämän keksinnön mukaisesti edellä määritel tyjä kaavan (II) mukaisia yhdisteitä valmistetaan siten, että a) i) saatetaan guanidiinisuola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (A) tai (B) 20
/CN
y-ch2-ch ^^,or- (a) ^ "* 0Ra 25
CN
/ Y-CH2-C (B) 1 ^CH-Rb 11 79708 joissa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, R* on Cx _4-alkyyli ja Rb on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten Cx_4-alkok-siryhmä, esimerkiksi metoksi, etoksi tai metoksietoksi, tai amino, Cx _4-alkyyliamino, bentsyyliamino, di-Cx_4-alk-5 yyliamino, naftyyliamino, mahdollisesti substituoitu ani-lino, morfolino, piperidino tai N-metyylipiperatsino, ja edullisimmin Rb on anilinoryhmä; tai ii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (C)
10 CN
Y-CH2-C-R° (C) ^CHCOR8 )2 jossa Y ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rc on alk-15 oksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, reagoimaan kalium- tai natriumhydroksidin kanssa Cx_4-alkanolissa, minkä jälkeen lisätään guanidiinia; tai b) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava Y (IV) 20 3
nh2 R
UV) \ X^ 25 tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaa-3 0 vassa X1 on happi, rikki tai ryhmä NR1 tai S(0)n , kuten edellä määriteltiin, katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, ja R3 on vety tai kaavan (II) yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti, R4 on kaavan (II) yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti ja R5 on 35 vety tai Cx _ 4-alkyyli, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (G) 12 79708 17 .0 R\ ^ t:h-c 5 r4~^3_CH2_^i·'^-N"2 <G) R3^ NH2 10 jossa X1 , R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmät R17 ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety tai 4-alkyyli; tai c) i) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (IV) 15 nh2 R3 *4 : N-7 r—\ (IV)
20 / V
\/ R5 tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaa-25 vassa X1 on happi, rikki tai ryhmä NR1 tai S(0)n, kuten edellä määriteltiin, katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta ja R3 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety tai kaavan (II) yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti ja R4 on vety, hydroksi, 30 alkoksi, amino tai substituoitu amino, tai ii) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (χ) NH2 / \ 35 H2H^;3-ch2_^_n/ ,x’ is 79708 tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaavassa vähintään toinen katkoviivoista merkitsee yksinkertaista sidosta ja, kun katkoviiva typpeen merkitsee yksinkertaista sidosta, typpeen on liittynyt vety tai alkyyli-5 ryhmä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (H) Q-'<
V
jossa R3 , R4 , R5 , X1 ja katkoviiva merkitsevät kuten edellä kaavan (IV) yhteydessä määriteltiin, tai yhdiste, jolla 15 on kaava (L) ^ ν' (L) 20 jossa ainakin toinen katkoviivoista merkitsee yksinkertaista sidosta ja kun katkoviiva typpeen merkitsee yksin-25 kertaista sidosta, typpeen on liittynyt vety tai alkyyli-ryhmä, reagoimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidii-nin tai sen eetterin kanssa; tai d) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (III) 30 NH- N —ζ H2N ~X/ y— CH2_Y' (III) N =/ 14 79708 jossa Y' on ryhmä Y-’·· 5 Γί1 Υ R5 jossa X1 on happi, R3 ja R* ovat samat tai erilaiset ja 10 ovat kumpikin vety, halogeeni, hydroksi, merkapto tai
Cj.4-alkyyli- tai Cx _4-alkoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai C2_2-alkoksil-la, ja R5 on Cr.4-alkyyli, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (K) 15
m2 Y°H
ii;w^3~ch^~v-/~r< iki 20 N ' \ o
R
jossa R9 on CH2 CH=CHRh , jossa Rh on vety tai C2_3-alkyyli, syklisoimiskatalyytin, kuten pyridiniumkloridin, bromive-tyhappoetikkahapposeoksen, rikkihappokloorivetyhapposeok-25 sen tai kaliumbisulfaatin läsnäollessa; tai e) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (IX)
NH ~ E—D
30 h2n —(ζ ch2—^ y—^ (IX) jossa typpiatomi on asemassa B ja katkoviivat edustavat kaksoissidoksia, kondensoidaan/syklisoidaan yhdiste, jolla 35 on kaava (M) is 79708 NH2 H2N-(( ~y~ CHNH2 ,M) V9 5 jossa R1 9 on halogeeni, Cx. 4-alkyyli, Cj. 4-alkoksi tai Cx_4-alkyylitio, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (N)
10 O
R20-CH»CH-I-RJ0 (N) jossa ryhmät R20 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai Ct_4-alkyyli, happamissa olosuhteissa, kuten 15 laimeassa etanolipitoisessa kloorivetyhapossa; tai f) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (IX) V /"> _/'"v 20 h2n —(ζ ^y—ch2-y—^ jossa typpiatomi on asemassa B, C, D tai E ja kaikki kat-25 koviivat edustavat kaksoissidoksia, hapetetaan yhdiste, jolla on kaava (IX), jossa kaikki katkoviivat eivät edusta kaksoissidoksia, sopivissa dehydrausolosuhteissa, kuten korotetuissa lämpötiloissa dehydrauskatalyytin, kuten pla-tinaoksidin läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu 30 kaavan (II) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi hydraamalla yksi tai useampia kaksoissidoksia, liittämällä nitrosubstituentti ryhmään Y ja/tai pelkistämällä nitroryhmä arainoryhmäksi.
ie 79708
Guanidiinisuolan reaktio kaavan (A) tai (B) mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu olosuhteissa, jotka ovat analogiset GB-patenttijulkaisuissa 1 133 766 ja vastaavasti 1 261 455 selostetuille menetelmille rakenteellisesti 5 samansukuisten bentsyylipyrimidiinien valmistamiseksi. Reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan Cx_4-alkanolissa, esimerkiksi metanolissa tai etanolissa. Kaavan (A) tai (B) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin menetelmin. On edullista välttää aproottisten liuottimien 10 käyttöä kaavan (A) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, kun X1 on happi.
Kaavan (C) mukaisen yhdisteen reaktio guanidiinin kanssa ja kaavan (C) mukaisten yhdisteiden valmistaminen toteutetaan menetelmillä, jotka ovat analogisia BE-patent-15 tijulkaisussa 855 505 selotetuille menetelmille.
Yhdisteitä, joilla on kaava (G), jossa X1 on rikki tai happi, voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: NH ~ cu NH OH N —S 2 /-< h2»-Ö-cHrÖ-R ^ η2νΛ^η^=γκ
VR R
\RfO R y
I I
R-C—CH f
RfO X3 m -^2 r-/
H2N NVcH2--r R
R
(3) R R
* I I
C--CH
Ä \3 0
cHrC5~R
17 79708 jossa X3 on happi tai rikki ja Rf on Cx. 4-alkyyli, ja (1) on reaktio yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH3x
N-C
5 / \ 5 CH3 Cl (2) on reaktio yhdisteen kanssa, jolla on kaava ^ °Rf Br-CHR-C-R^T f
10 PR
(3) on reaktio hapon kanssa.
Kaavan (G) mukaisen yhdisteen syklisointi tapahtuu tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi olosuhteissa, 15 jotka on kuvattu seuraavissa julkaisuissa:
The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Wiley~Interscience, John Wiley and Sons, Inc., N. Y.;
Heterocyclic Compounds, osa 2, R. C. Elderfield, toim. John Wiley and Sons, Inc., N. Y. (1951), alkaen sivuilta 20 11 ja 146;
Advances in heterocyclic Chemistry, osa 1, A. R. Katritsky ja A. J. Boulton, toim. Academic Press N. Y. (1970), alkaen s. 27, ja osa 18, A. R. Katritsky ja A. J. Boulton, toim. Academic 25 Press N. Y. (1975), alkaen s. 362.
Kaavan (G) mukaisen yhdisteen valmistus vastaavasta asetaalista ja sen muuttaminen vastaavaksi kaavan (IV) mukaiseksi yhdisteeksi tapahtuu sopivasti in situ.
Kaavan (H) mukaisen yhdisteen reaktio 2,4-diamino-30 5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa saatetaan normaalisti tapahtumaan reaktio-olosuhteissa, jotka on kuvattu analogisille reaktioille GB-patenttjulkaisussa 1 413 471. Siten reaktio saatetaan sopivasti tapahtumaan polaarisessa liuottimessa, joka pystyy liuottamaan molemmat reagoivat 35 aineet kohtuullisessa lämpötilassa, esimerkiksi välillä ie 79708 50 - 150°C. Reaktio saatetaan edullisesti tapahtumaan vahvan happokatalyytin, kuten kloorivetyhapon, etikkahapon, metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa.
5 Tapauksessa, jolloin 4-asemassa on alkoksiryhmä, saattaa olla tarpeen erottaa haluttu kaavan (IV) mukainen yhdiste muista reaktioseoksessa länsäolevista aineista tavanomaisin menetelmin, esimerkiksi kromatografiällä tai kiteyttämällä.
10 Alaan perehtyneille on selvää, että kun tiettyjä rengassubstituentteja on läsnä kaavan (II) mukaisissa lopputuotteissa tai kun läsnä on tyydyttämätön rengassystee-mi, on parasta olla käyttämättä määrättyjä valmistusmenetelmiä, koska näiden edellyttämät reaktio-olosuhteet 15 saattaisivat muuttaa lopputuotetta esimerkiksi hydrogeno-lyysin tai kaksoissidokseen tapahtuvan addition vaikutuksesta.
Tietyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet, samalla kun niillä itsellään on jonkin verran bakteerien vastaista ak-20 tiivisuutta, ovat hyödyllisiä myös välituotteina valmistettaessa muita kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joilla on kiinnostava bakteerien vastainen vaikutus.
Seuraavat esimerkit valaisevat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden valmistusta ja niiden 25 farmakologisia ominaisuuksia.
Esimerkki 1 2,4-diamino-5- (1,2,3,4-tetrahydro-6-kinolyylimetyy- li)pyrimldiini-dihydrokloridi
Seosta, jossa oli 1,2,3,4-terahydrokinoliinia (2,66 30 g, 0,02 mol), 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiiniä (2,80 g, 0,02 mol), jääetikkaa (35 ml) ja väkevää kloori-vetyhappoa (3,45 ml), keitettiin palautusjäähdyttäen 3,5 tuntia. Liuos erotettiin suodattamalla pienestä sakasta ja liuotin poistettiin. Jäännös liuotettiin veteen ja teh-35 tiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla, minkä seurauksena 19 79708 saostui kumimainen sakka. Tätä uutettiin metyleeniklori-di/metanolilla (3:1) useita kertoja. Uute haihdutettiin, jolloin jäi jäännös (3,45 g), joka liuotettiin metyleeni-kloridi/metanoli-seokseen (9:1) ja vietiin lyhyen piihap-5 pogeelipylvään läpi. Eristettiin 2,4-diamino-5-(l,2,3,4-tetrahydro-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini (2,85 g), joka muutettiin dihydrokloridiksi etanoli-HCl:llä, sp. 284-287°C.
Analyysi Cx 4 7 N5 . 2HC1: lie 10 Laskettu: C 51,23 H 5,83 N 21,34 Cl 21,60 Saatu: C 51,22 H 5,86 N 21,32 Cl 21,54.
Esimerkki 2 2,4-diamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-6-kino-lyylimetyyli)pyrimidiini 15 8-metoksi-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia [J. L. Neu- meyer ja J. G. Cannon, J. Pharm. Sei. 51 (1962), s. 804] (2,88 g) käsiteltiin esimerkin 1 menetelmällä 2,4-diamino- 5-hydroksimetyylipyrimidiinillä. Tuote kiteytyi reaktio-seoksesta vaalean kellan harmaana kiinteänä aineena, joka 20 pestiin vedellä ja käsiteltiin ammoniakilla, mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen absoluuttisesta etanolista (5,0 g). Vähäinen epäpuhtaus poistettiin piihappogeelipylväällä, joka eluoitiin metyleenikloridi/metanolilla (19:1), haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen vielä kerran 25 absoluuttisesta etanolista; sp. 201 - 203°C.
Analyysi C15 Hx 9 N5 0: lie Laskettu: C 63,14 H 6,71 N 24,54 Saatu: C 63,23 H 6,75 N 24,47
Esimerkki 3 30 2,4-dlamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-8-(2-metoksietok- si)-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini A. 8-metoksietoksikinolilni 8-hydroksikinoliiniin (9,47 g, 0,065 mol) dimetyy-lisulfoksidissa (50 ml) lisättiin 2-metoksietyylibromidia 35 (8,96 g, 0,065 mol). Seosta sekoitettiin huoneen lämpöti- 20 7 9 7 0 8 lassa 2 tuntia ja se muuttui tummanpunaiseksi. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen. Vesipitoista liuosta uutettiin useita kertoja etyyliasetaatilla ja etyyliasetaattiliuos pestiin sitten hyvin vedellä, 5 kuivattiin ja liuotin poistettiin; jäännösöljy painoi 7,45 g. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylväässä, eluoitiin heptaani/etyyliasetaatilla käyttäen kasvavia annoksia jälkimmäistä. Eristettiin 8-metoksietoksikinoliini (7,11 g) vaaleansinisenä öljynä.
10 NMR (CDC13 ) 6 = 3,51 (s, 3, OMe), 4,01 (tr, 2, CH2), 4,48 (tr, 2, CH2 ), 7,20 (m, 1, β-pyridiini-H), 7,47 (m, 3, Ar), 8,15 (dd, 1, rf-pyridiini-H), 9,98 (d, 1, α-pyridiini-H). Analyysi C3 2 H3 3N02;lie Laskettu: C 70,92 H 6,45 N 6,89 15 Saatu: C 70,80 H 6,49 N 6,90 B. 1,2.3.4-tetrahvdro-8-metoksietoksikinoliini 8-metoksietoksikinoliinia (6,48 g, 31,9 mol) liuotettiin metanoliin (50 ml) ja pelkistettiin Parr-hydraus-laitteella käyttäen Pt02-katalyyttiä. Katalyytti poistet-20 tiin ja liuos haihdutettiin. Jäljelle jäänyt tummanruskea öljy puhdistettiin lyhyellä piihappogeelipylväällä käyttäen heptaani/etyyliasetaattia (4:1) eluointiin.
Eristetyllä öljyllä (1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-etoksikinoliini) oli seuraava NMR-spektri: (CDC13 ) 6 = 25 1,93 (kvintetti, 2, CH2 (β-Η)), 2,76 (tr, 2, CH2), 3,32 (tr, 2, CH2), 3,43 (s, 3, OMe), 3,72 (tr, 2, 0CH2 ), 4,11 (tr, 2, CH20), 4,31 (br, 1, NH), 6,57 (s + sh, 3, Ar-3H).
Analyysi C:2 H17 N02:lie Laskettu: C 69,54 H 8,27 N 6,76 30 Saatu: C 69,42 H 8,26 N 6,70 C. 2,4-diamlno-5 - (1.2,3,4-tetrahydro-8- (2-metoksietok- si)-6-kinolyylimetyyll)pyrlmidilnl Käytettiin esimerkin 1 menettelyä saattamaan l,2,3,4-tetrahydro-8-metoksietoksikinoliini (3,11 g) rea-35 goimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa 2i 79708 ja 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-8-(2-metoksietoksi)- 6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini eristettiin ja puhdistettiin kuten mainitussa esimerkissä. Vapaa emäs kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista; sp. 149 - 151°C.
5 NMR (Me2 S0-d6 ) 6 - 1,76 (m, 2, CH2 ), 2,61 (tr, 2, CH2), 3,22 (m, 2, CH2), 2,31 (s, 3, OMe), 3,39 (s, 2, silta-CH2), 3,65 (m, 2, CHjCHjO), 3,97 (m, 2, OCH? CH, ), 4,60 (br, s, 1, NH), 5,60 ja 5,90 (s br s, 4, (NH2 )2 ), 6,36 (d, 1, J - 1 - 2, Ar), 6,53 (d, 1, J - 1 - 2, Ar), 7,45 (s, 10 1, pyrimidiini-6-H).
Analyysi C3 7 H2 3 N5 02 ϊ lie Laskettu: C 61,99 H 7,04 N 21,26 Saatu: C 61,82 H 7,06 N 21,25
Esimerkki 4 15 2,4-diamino-5- (1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-6-kino- lyylimetyyll)pyrimidiini-dihydrokloridi A. 4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliini
Lepidiinin (7,16 g) liuos metanolissa (50 ml) pelkistettiin Parr-hydrauslaitteessa yhteensä 1,25 g:n kanssa 20 Pt02-katalyyttiä lisättynä kolmena erillisenä annoksena. Pelkistyminen oli hyvin hidas. 36 tunnin kuluttua katalyytti poistettiin ja liuos haihdutettiin; jäljelle jäänyt öljy osoittautui olevan seos, joka vielä sisälsi huomattavasti lepidiiniä. Tämä erotettiin piihappogeelipylväässä 25 käyttäen heksaani/etyyliasetaattia (10:1) eluointiin. Eristettiin 0,91 g:n annos, joka oli 4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia.
NMR (CDC13) δ = 1,26 (d, 3, CHMe), 1,5 - 2,2 (m, 2, CH2 ), 2,89 (septetti, 1, CHMe), 3,26(tr, 2, NCH2), 3,78 (br s, 30 1, NH), 6,37 - 7,2 (m, 4, ArH4).
MS: 147 (M+).
Analyysi C10H13N:lle:
Laskettu: C 81,58 H 8,90 N 9,51 Saatu: C 81,54 H 8,93 N 9,47 22 79708 B. 2,4-diamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-4-metyyli-6-kino- lyylimetyyli)pyrlmidilnl-dlhydroklorldl 4-metyyli-l,2,3,4-tetrahydrokinoliinia (0,74 g, 0,005 mol) käsiteltiin 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyr-5 imidiinillä esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja puhdistettiin samalla tavalla, mitä seurasi muuttaminen dihydro-kloridisuolaksi absoluuttinen etanoli/HCl-seoksessa. Di-hydrokloridi (0,54 g) suli 280 - 282°C:ssa.
NMR (Me2 S0-d6) 6 = 1,26 (d, 3, CHMe, J = 7 Hz), 1,70 (m, 10 2, CH2), 2,90 (m, 1, CHMe), 3,30 (tr, 2, NCH2), 3,69 (s, 2, silta-CH2), n. 4,0 (v br5, 2, NH2 * ), 7,13 (s, 2, Ar), 7,33 (s, 1, Ar, J = 1 - 2), 7,54 (s, 1, pyrimidiini-6-H), 7,61 (bs, sw, 2, NH2), 7,77 ja 8,25 (2 br s, NH, NH), n. 12,0 (v br, NH* ).
15 Analyysi Cx 5 Hx 9 N5 . 2HC1: lie
Laskettu: C 52,64 H 6,18 N 20,46 Cl 20,72 Saatu: C 52,52 H 6,24 N 20,36 Cl 20,60
Esimerkki 5 2,4-diamino-5-(2-naftyylimetyyli)pyrimidiini 20 A. 2-(2-naftyylimetyyli)-3-anilinoakryyllnitriili
Seokseen, jossa oli 2-naftaldehydiä (4,69 g, 30 mmol) ja β-aniliinipropionitriiliä (4,82 g, 33 mmol) dime-tyylisulfoksidissa (35 ml), lisättiin kalium-tert.-butok-sidia (3,70 g, 33 mmol). Liuos muuttui välittömästi tum-25 manpunaiseksi. Sitä kuumennettiin 100°C:ssa 30 minuuttia, jäähdytettiin ja laimennettiin metanolilla (15 ml) ja vedellä (25 ml). Muodostui runsas keltainen sakka, joka jäähdytettiin ja eristettiin. Tämä sakka, 2-(2-naftyylimetyyli )-3-anilinoakryylinitriili, pestiin laimealla metano-30 lilla ja heksaanilla; saanto 7,65 g. Annos tästä kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista; sp. 148-153°C.
Analyysi C2 0 Hx 6 N2 : lie Laskettu: C 84,48 H 5,67 N 9,85 35 Saatu: C 84,38 H 5,69 N 9,82 23 79 708 B. 2,4-diamino-5-(2-naftyylimetyyli)pyrimidiini 2-(2-naftyylimetyyli )-3-anilinoakryylinitriiliä (6,65 g, 23,4 mmol) liuotettiin absoluuttiseen etanoliin (225 ml) ja kuumennettiin refluksointilämpötilaan. Nat-5 riummetylaatin (4,27 g, 79 mmol) liuos etanolissa (75 ml) sekoitettiin guanidiinihydrokloridin (6,87 g, 72 mmol) kanssa, suodatettiin eroon suolasta ja lisättiin 2-(2-naf-tyylimetyyli)-3-aniliiniakryylinitriililiuokseen. Seosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 8 tuntia ja annet-10 tiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Muodostui keltainen sakka, joka eristettiin (2,66 g). Vielä saatiin 1,33 g haihduttamalla emäsliuos. Yhdistetyt jakeet kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin kermanvärinen 2,4-diamino-5-(2-naftyylimetyyli)pyr-15 imidiini (3,0 g); sp. 231 - 233°C.
Analyysi Ci5 Ht 4N4:lie Laskettu: C 71,98 H 5,64 N 22,38 Saatu: C 71,93 H 5,68 N 22,35
Esimerkki 6 20 2,4-diamlno-5-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-4-me- tyyli-6-kinolyylimetyyli)pyrlmidiini A. 2-kloori-8-metoksi-4-metyyllklnollini 8-metoksi-4-metyyli-2-kinolonia [R. M. Forbis ja R. L. Rinehart, Jr., J. Am. Chem. Soc. 95 (1973), s. 5002] 25 (3,93 g) käsiteltiin 6 ml:11a fosforioksikloridia 120°C:ssa 2 tuntia, neutraloitiin 15 ml:lla väkevää ammo-niumhydroksidiä 100 ml:ssa jäitä pH-arvoon 9 ja uutettiin 2 x 100 ml:11a etyyliasetaattia; saatiin 4,24 g tuotetta, joka puhdistettiin piihappogeelipylväässä, jolloin eluoi-30 tiin heptaani/etyyliasetaatilla (3:1) ja saatiin 4,2 g (97 %) 2-kloori-8-metoksi-4-metyylikinoliinia (A); sp. 106 - 108°C.
NMR (CDC13) δ = 2,66 (s, 3, Me), 4,05 (s, 3, OMe), 7,02 (m, 4, ArH3, pyr-β-Η).
35 24 79708
Analyysi Cx xHx 0C1NO:lie Laskettu: C 63,62 H 4,85 N 6,75 Saatu: C 63,59 H 4,89 N 6,72 B. 8-metoksi-4-metyyllklnoliini 5 Tuotetta A (1,85 g) liuotettiin 50 ml:aan absoluut tista etanolia ja kloori poistettiin Parr-hydrauslaitteel-la käyttäen 5-%:ista Pd/C-katalyyttiä. Katalyytin poistamisen jälkeen liuotin haihdutettiin ja jäännös neutraloitiin 50 ml:lla 0,5 M natriumkarbonaattia ja uutettiin 2 x 10 50 ml :11a metyleenikloridia. Uute kuivattiin magnesiumsul faatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,35 g (88 %) tuotetta (B); sp. 68 - 72°C.
NMR (CDC13) δ = 2,52 (s, 3, Me), 4,03 (s, 3, OMe), 6,9- 7,05 (m, 1, Ar), 7,18 (d, 1, pyr-β-Η, J = 4,5Hz).
15 Analyysi Cx x Ηχ x NO:lie
Laskettu: C 76,28 H 6,40 N 8,09
Saatu: C 76,00 H 6,73 N 7,74.
C. 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-4-metyylikinoliini Tuotetta B (1,25 g) pelkistettiin 40 ml:ssa abso- 20 luuttista etanolia käyttäen 4 ekvivalenttia natriumsyaa-niboorihydridiä sekä 4 ekvivalenttia väkevää kloorivety-happoa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti, kuumennettiin 60°C:ssa 2 tuntia ja sekoitettiin sitten huoneen lämpötilassa yön yli. Reaktioseos tehtiin 25 emäksiseksi ammoniakilla, laimennettiin 50 ml:11a vettä ja uutettiin 3 x 75 ml:11a metyleenikloridia, minkä jälkeen uutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin. Jäljelle jäänyt oranssin värinen öljy (1,26 g) puhdistettiin pii-happogeelipylväässä käyttäen 2 % etyyliasetaattia sisältä-30 vää heptaania, mikä antoi vaaleankeltaisen öljyn, 0,95 g (74 %) tuotetta (C).
NMR (CDCI3) 6 = 1,25 (d, 3, Me, J = 7Hz), 1,6 - 2,3 (m, 2, C3H2), 2,6 - 3,2 (m, 1, C*H), 3,27 (tr, 2, C2 H2 , J -5,5Hz), 3,74 (s, 3, OMe), 4,07 (br, 1, NH), 6,53 (m, 3, 35 Ar5H3 ).
25 79708
Analyysi C11H15NO:lle Laskettu: C 74,54 H 8,53 N 7,90 Saatu: C 74,57 H 8,57 N 7,81 D. 2,4-diamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-4-me-5 tyyll-6-klnolwlimetwli )pvrimidiini Käytettiin esimerkin 1 menettelyä saattamaan tuote C (0,86 g) reagoimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimi-diinin kanssa etikkahapossa, jossa oli 2 ekvivalenttia kloorivetyhappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjääh-10 dyttäen 3,5 tuntia, liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniakilla, mitä seurasi uuttaminen metyleenikloridilla. Uute puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin metyleenikloridi/-metnaolilla (19:1) ja saatiin 1,20 g (93 %) otsikkoyhdis-15 tettä. Osa tästä muutettiin dihydrokloridisuolaksi etano-li-kloorivetyhapolla; sp. 221 - 223°C.
Analyysi C16H21N50.2HCl.H20:lle Laskettu: C 49,24 H 6,46 N 17,94 Saatu: C 49,34 H 6,48 N 17,92.
20 Esimerkki 7 2,4-diamino-5- (8-metoksi-6-kinolyylimetyyli )pyrimi-diini
Tuote esimerkistä 2 hapetettiin käyttäen 20-%:ista palladium/hiiltä 50 ml:ssa kumeenia kuumentamalla 25 150°C:ssa 21 tuntia. Sen jälkeen kun katalyytti oli pois tettu ja liuotin haihdutettu, jäännös puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin metyleenikloridi/meta-nolilla (19:1). Tällöin saatiin 0,51 g (35 %) otsikkoyh-distettä, joka suli 285 - 287°C:ssa uudelleenkiteytettynä 30 β-metoksietanolista.
Analyysi Cx 5 Hx 5 N5 0: lie
Laskettu: C 64,04 H 5,37 N 24,89
Saatu: C 63,88 H 5,37 N 24,84.
26 79708
Esimerkki 8 2.4- diamino-5- [8-( 2-metoksietoksi )-6-klnolyyllme- tyyll]pyrimidllnl
Tuote esimerkistä 3 hapetettiin esimerkissä 7 kuva-5 tulla tavalla ja puhdistettiin samalla tavalla. Uudelleen kiteyttämisen jälkeen β-metoksietanolista saatiin 0,18 g (20 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 253 - 255°C:ssa. Analyysi Cx 7 H19 N5 02 : lie Laskettu: C 62,76 H 5,89 N 21,52 10 Saatu: C 62,58 H 5,92 N 21,45.
Esimerkki 9 2.4- diamino-5-(8-metoksi-4-metyyli-6-kinolyylime- tyyll)pyrimidlini
Tuote esimerkistä 6 hapetettiin esimerkissä 7 kuva-15 tulla tavalla. Tuote kiteytettiin uudelleen β-metoksietanolista, jolloin saatiin 0,11 g (17 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 287 - 290°C:ssa.
Analyysi C: 6 H17 N5 0: lie Laskettu: C 65,07 H 5,80 N 23,71 20 Saatu: C 65,01 H 5,83 N 23,69.
Esimerkki 10 2.4- diamlno-5- (4-metyyli-6-kinolyylimetyyli )pyrimi- diini
Esimerkin 4 tuote hapetettiin esimerkissä 7 kuva-25 tulla tavalla ja puhdistettiin samalla tavalla. Uudelleen-kiteyttämisen jälkeen β-metoksietanolista saatiin 1,44 g (55 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 265 - 268°C:ssa.
NMR (Me2 S0-d6 ) 6 - 2,64 (s, 3, Me), 3,83 (s, 2, CH2), 5,70 (br s, 2, NH2), 6,16 (br s, 2, NH2), 7,33 (s, 1, pyr-β-Η, 30 J = 4,5Hz), 7,56 (dd, 1, ArH7 , J = 2,8Hz), 7,59 (s, 1, pyrimidiini-H6), 7,92 (d, 1 ArH8, J = 8,8Hz), 7,98 (d, 1, ArH5, J = 1,6Hz), 8,68 (d, 1, pyridiini-α-Η, J = 4,4Hz). Analyysi C2 5 H2 5 N5 : lie Laskettu: C 67,91 H 5,70 N 26,40 35 Saatu: C 67,82 H 5,74 N 26,35.
27 79708
Esimerkki 11 2.4- diamino-5-(4-metyyll-8-nltro-6-kinolyylimetyyli )pyrimidiini
Esimerkin 10 tuotetta (0,53 g, 2 mmol) liuotettiin 5 7 ml:aa väkevää rikkihappoa ja jäähdytettiin 0°C:seen.
Sitten liuokseen lisättiin tipoittain 0,3 ml (6,4 mmol) savuavaa typpihappoa (d = 1,5) 0,5 ml:ssa väkevää rikkihappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 - 5°C:ssa 30 minuuttia, sitten 25°C:ssa tunti. Se kaadettiin sitten 50 ml:aan 10 jäitä ja neutraloitiin pH-arvoon 9 väkevällä anunoniumhydr-oksidilla. Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin ja puhdistettiin sitten piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin metyleenikloridi/metanolilla (12:1), jolloin saatiin 0,33 g (53 %) otsikkoyhdistettä, joka suli 256-15 258°C:ssa uudelleenkiteytettynä β-metoksietanoli/vesi- seoksesta (2:1).
NMR (Me2SO-d6) δ - 2,72 (s, 3, Me), 3,90 (s, 2, CH2), 5,77 (br s, 2, NH2 ), 6,24 (br s, 2, NH2), 7,55 (d, 1, pyridii-ni-β-Η6, J = 4,1Hz), 7,71 (s, 1, pyrimidiini-H6 ), 8,05 (d, 20 1, ArH5 , J » 1,8Hz), 8,28 (d, 1, ArH7 , J = 1,6Hz), 8,81 (d, 1, pyridiini-α-Η, J = 4,4Hz).
Analyysi C15H14N602 .0,5H20:lle Laskettu: C 56,42 H 4,73 N 26,32 Saatu: C 56,34 H 4,82 N 26,21.
25 Esimerkki 12 2.4- diamino-5-(5,6,7-trimetoksi-2-naftyyllmetyyli-pyrimidilnl-hydrokloridi A. 5,6,7-trlmetoksinaftaleeni-2-karboksialdehydi
Metyyli-5,6,7-trimetoksinaftaleeni-2-karboksylaatti 30 [C. L. Chen, F. D. Hostettler, Tetrahedron (1969), 25 s.
3223] pelkistettiin aldehydiksi seuraavalla tavalla.
Natrium-bis(2-metoksietoksi)aluminiumhydridi to-lueenissa 5,6 ml, 20 mmol, 70-%:inen liuos) jäähdytettiin -20°C:seen typpiatmosfäärissä 20 ml:ssa kuivaa tolueenia 35 ja sitten siihen lisättiin tipoittain 1,74 ml (20 mmol) 28 79708 morfoliinia 5 ml:ssa tolueenia. Reaktioseosta sekoitettiin -5°C:ssa 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin uudelleen -20°C:seen ja lisättiin hitaasti liuokseen, jossa oli metyyli-5,6,7-trimetoksinaftaleeni-2-karboksylaattia 5 (2,76 g, 10 mmol) 20 ml:ssa tolueenia -20°C:ssa. Reaktio- seosta sekoitettiin 30 minuuttia -10°C:ssa, jäähdytettiin sitten uudelleen -20°C:seen, tehtiin emäksiseksi 20 ml:11a (40 mmol) 2-n natriumhydroksidia ja uutettiin 3 x 25 ml:11a tolueenia. Yhdistetyt tolueenikerrokset pestiin 50 10 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa. Sitten 50 ml:11a 0,5-m natriumbikarbonaattia ja lopuksi 50 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,55 g (52 %:n raakasaanto) otsikkoyhdis-tettä. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylväässä eluoiden 15 heksaani/etyyliasetaatilla (12:1), jolloin saatiin 2,15 g (44 %) tuotetta; sp. 96 - 98°C.
Analyysi C14H1 4 04 :lle Laskettu: C 68,28 H 5,73 Saatu: C 68,16 H 5,78.
20 B. 2,4-diamlno-5-( 5,6,7-trimetoksi-2-naftyylime tyyli )- pyrimidilni-hydrokloridi
Edellä saatu aldehydi muutettiin 2-(5,6,7-trimetok-si-2-naftyylimetyyli)-3-anilinoakryylinitriiliksi 8 mil-limoolin mittakaavassa samalla tavalla kuin esimerkissä 25 5 A. Raakatuote tästä reaktiosta syklisoitiin guanidiini- hydrokloridilla ja natriurametylaatilla etanolissa kuten esimerkissä 5 B, jolloin saatiin otsikkoyhdiste vapaana emäksenä; 0,74 g (27 %:n saanto). Tämä kiteytettiin uudelleen etanolista sekä 1 ekvivalentista kloorivetyhappoa; 30 0,26 g; sp. 252 - 254°C.
Analyysi C18H20N4O3 .HCl:lle
Laskettu: C 57,37 H 5,62 N 14,87 Cl 9,41
Saatu: C 57,11 H 5,67 N 14,79 Cl 9,31.
29 79 7 08
Esimerkki 13 2,4-diamino-5- (8-metoksi-2,4-dimetyyli-6-kinolyyli-metyyli)pyrimidiini A. 2,4-diamino-5-(3-metoksi-4-aminobentsyyli )pyrimi- 5 dilnl
Liuosta, jossa oli 6,30 g (0,045 mol) 2,4-diamino- 5-hydroksimetyylipyrimidiiniä, 6,16 g (0,05 mol) o-anisi-diiniä ja 3,75 ml väkevää kloorivetyhappoa 55 ml:ssa jää-etikkaa, kuumennettiin palautus jäähdyttäen 6 tuntia. Seos-10 ta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös koottiin veteen, tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla ja vesipitoista liuosta uutettiin dikloorimetaani/metanolilla (3:1). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin ja haihdutettiin purp-15 puranpunaiseksi lasiksi. Tämä puhdistettiin piihappogeeli-pylväässä, jolloin saatiin 7,81 g 4-N-asetyloitua tuotetta.
Tämä tuote liuotettiin 400 ml:aan 2-n natriumhydr-oksidia ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen yhteensä 6 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja sakka suodatettiin. Tämä liuotettiin veteen, pH säädettiin arvoon 8,5 ja vesipitoista liuosta uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,0 g otsikkoyhdistettä; sp. 210 - 212°C.
25 Analyysi 2 Hx 5 Ns 0: lie
Laskettu: C 58,76 H 6,16 N 28,55 Saatu: C 58,66 H 6,22 N 28,48.
B. 2,4-diamino-5-( 8-metoksi-2,4-dimetyyli-6-kinolyyli-metyyll)pyrimidiini 30 Liuokseen, jossa oli 1,5 g (0,006 mol) tuotetta kohdasta A 30 ml:ssa 95-%:ista etanolia, 0,5 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 2,43 g (0,0089 mol) ferrikloridihyd-raattia, lisättiin 0,5 g (0,006 mol) 3-penten-2-onia. Ti-poittain tapahtuneen lisäämisen jälkeen liuosta keitettiin 35 palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä 30 79708 ja jäännös liuotettiin veteen ja neutraloitiin ammonium-hydroksidilla. Saostunut musta sakka koottiin suodattamalla. Puhdistettiin piihappogeelipylväässä, minkä jälkeen uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 0,1094 5 g (5,88 %) otsikkoyhdistettä; sp. 289 - 290°C.
Analyysi Cx 7 Hx 9 N5 O: lie
Laskettu: C 66,00 H 6,19 N 22,64
Saatu: C 65,75 H 6,26 N 22,56.
Esimerkki 14 10 2,4-diamino-5-(8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,4-di- me tyyli-6-klnolyylime tyyli )pyrimidiini-hemihydraat-ti A. 8-kloori-2,4-dimetyylikinoliini 4,0 g:aan (0,03 mol) o-kloorianiliinia 50 ml:ssa 15 kloorivetyhappoa lisättiin 100°C:ssa tipoittain 3,4 g (0,04 mol) 3-penten-2-onia. Seosta keitettiin palautus-jäähdyttäen 12 tuntia, neutraloitiin sitten 5-n natrium-hydroksidilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä puhdistet-20 tiin piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin 2,54 g (42 %) otsikkotuotetta; sp. 66 - 68°C.
Analyysi CxtΗχ0NC1:lie
Laskettu: C 68,94 H 5,26 N 7,31 Cl 18,50 Saatu: C 68,87 H 5,27 N 7,29 Cl 18,48.
25 1,2,3,4-tetrahydro-8-kloori-2,4-dimetyylikinollini 1,7 g:aan (0,0088 mol) tuotetta kohdasta A liuotettuna 25 ml:aan etanolia, lisättiin 2,23 g (0,035 mol) nat-riumsyaaniboorihydridiä ja 3,5 g väkevää kloorivetyhappoa; 1 tunnin kuumentamisen jälkeen 80°C:ssa lisättiin vielä 1 30 ekvivalentti sekä natriumsyaaniboorihydridiä että happoa, ja seosta kuumennettiin 80°C:ssa vielä 1 tunti. Lisättiin vettä, reaktioseos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksi-dilla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi. Tämä puhdistettiin 3i 79708 lyhyessä piihappogeelipylväässä, jolloin saatiin otsikko-yhdistettä.
C. 2,4-diamino-5-(8-kloori-l,2,3,4-tetrahydro-2,5- dlmetyyli-6 - k inolyy 1 imetyy 11) pyr imidi ini -heralhyd -5 raatti
Seosta, jossa oli 0,9 g (0,0046 mol) tuotetta kohdasta B, 0,6 g (0,0043 mol) 2,4-diamino-5-hydroksimetyyli-pyrimidiiniä, 0,8 ml väkevää kloorivetyhappoa ja 10 ml jääetikkaa, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 16 tuntia. 10 Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Syntynyttä kumimalsta sakkaa uutettiin dikloorimetaani/metanolilla (3:1). Uutteet kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin vihreä kiteinen sakka (1,22 g). Puhdistettiin lyhyel-15 lä piihappogeelipylväällä ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin 0,058 g otsikkoyhdistettä; sp. 195 - 197°C. Analyysi C2 6H20N5Cl.%H2O:lle Laskettu: C 58,80 H 6,48 N 21,43 Cl 10,85 V: Saatu: C 58,75 H 6,47 N 21,39 Cl 10,83.
20 Esimerkki 15 2.4- diamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-N-metyyli-6-kino-lyylimetyyli)pyrimidllni A. 1,2,3,4-tetrahydro-N-metyylikinollini 1.2.3.4- tetrahydrokinoliinia (6,66 g, 50 mmol) li-25 sättiin 40 ml:aan vettä, 40 ml:aan etyyliasetaattia ja 5.04 g:aan (60 mmol) natriumbikarbonaattia, ja tähän seokseen lisättiin tipoittain 5,68 ml (60 mmol) dimetyylisul-faattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2.5 tuntia ja orgaaninen kerros erotettiin. Vesipitoista 30 kerrosta uutettiin etyyliasetaatilla, sitten orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4,56 g (62 %:n saanto) otsikkoyhdistettä.
NMR (CDC13 ) δ « 1,93 (kvintetti, 2, CH2 ), 2,74 (tr, 2, CH2), 2,81 (s, 3, NMe), 3,17 (tr, 2, CH2 ), 6,55 (m, 2, 35 Ar), 6,97 (m, 2 Ar).
32 79708 B. 2,4-diamino-5-( 1,2,3,4-tetrahydro-N-metyyll-6-klno- lyylimetyyli)pyrimidiinl
Edellä saatu tuote (0,86 g, 5,8 mmol) ja 0,82 g (5,8 mmol)2m4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiiniä liuo-5 tettiin 10 ml:aan jääetikkaa ja 0,5 ml:aan väkevää kloori-vetyhappoa ja keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti. Liuotin haihdutettiin ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla pH-arvoon 9. Vesipitoista kerrosta uutettiin metyleenikloridi/metano-10 lilla (3:1), joka kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,53 g raakatuotetta. Tämä puhdistettiin piihap-pogeelipylväässä eluoiden metyleenikloridi/metanolilla (19:1), mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen, jolloin saatiin 1,07 g (68 %:n saanto) otsikkoyhdistettä; 190 - 191°C 15 (absoluuttinen etanoli).
NMR (Me2 S0-d6) δ = 1,84 (kvintetti, 2, CH2 ), 2,63 (tr, 2, CH2 ), 2,77 (s, 3, NMe), 3,11 (tr, 2, NCH2), 3,41 (s, 2, pyrimidiini-CH2 ), 5,63 (br s, 2, NH2), 5,93 (br s, 2, NH2), 6,47 (d, 1, ArH8 ), 6,73 (d, 1, ArH5 ), 6,84 (dd, 1, 20 ArH7), 7,44 (s, 1, pyrimidiini-H6).
Analyysi Cx 5 Hx 9 N5 : lie
Laskettu: C 66,89 H 7,11 N 26,00
Saatu: C 66,84 H 7,13 N 25,95.
Esimerkki 16 25 2,4-diamino-5 - (N-etyyll-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyy- li-6-klnolyylimetyyli)pyrimidiinl-dlhydrokloridi-hydraatti A. N-etyyli-1,2,3.4-tetrahydro-4-metyylikinoliini 4-metyylikinoliinia (lepidiiniä) (1,43 g, 10 mmol) 30 ja 50 ml jääetikkaa sekoitettiin keskenään ja jäähdytettiin 10°C:seen. Natriumsyaaniboorihydridiä (2,64 g, 42 mmol) lisättiin vähitellen ja reaktioseosta sekoitettiin 25°C:ssa 2 tuntia ja kuumennettiin sitten 55°C:ssa 1,5 tuntia. Sekoitettiin yön yli 25°C:ssa, minkä jälkeen reak-35 tioseos neutraloitiin väkävällä ammoniumhydroksidilla pH- 33 79708 arvoon 10,5, ja sitten tuote uutettiin metyleenikloridiin ja haihdutettiin. Raakatuote puhdistettiin piihappogeeli-pylväässä eluoiden heksaanilla, jolloin saatiin 0,55 g (31 %:n saanto) otsikkoyhdistettä.
5 MS: 175 (M+), 160 (M+ - Me).
NMR (CDC13 ) 6 = 1,22 ( tr, J = 7Hz, 3, NCH2 Me), 1,30 (d, J = 3,5Hz, CHMe), 1,5 - 2,3 (m, 2, CH2), 2,89 (sekstetti 1, CHMe), 3,29 (tr, 2, NCH2 ), 3,30 (kvartetti 2, NCH2Me), 6,59 (m - tr, 2, Ar), 7,10 (m - tr, 2, Ar).
10 2,4-diamino-5-(N-etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-4-metyy- li-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi-hydraatti
Edellä saatu tuote (0,38 g, 2,2 mmol) kondensoitiin 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa kuten 15 esimerkissä 15. Reaktion raakatuote puhdistettiin piihap-pogeelipylväässä eluoiden metyleenikloridi/metanolilla (19:1), jolloin saatiin 0,53 g tuotetta (83 %:n saanto). Tämä kiteytettiin absoluuttisesta etanolista kahdella ekvivalentilla kloorivetyhappoa antamaan 0,16 g otsikkoyh-20 distettä; sp. 250 - 252°C.
NMR (Me2S0-d6) (vapaa emäs pylväästä) δ = 1,02 (tr, 3, NCH2 Me), 1,15 (d, 3, CHMe), 1,6 - 1,85 (m, 2, CH2 ), 2,72 (m, 1,. CHMe), 3,15 (m, 4, NCH2, NCH,Me), 3,42 (s, 2, pyramidiini-CH2 ), 5,61 (br s, 2,m NH2), 5,94 (br s, 2, NH2 ), 25 6,48 (d, J = 9Hz, 1, ArH8), 6,81 (dd, J = 2,9Hz, 1, ArH7 ), 6,84 (d, J = 2Hz, 1, ArH5), 7,44 (s, 1, pyrimidiini-H6).
Analyysi C2 7 H2 3 Ng . 2HC1. H2 O: Cl: lie Laskettu: C 52,58 H 7,01 N 18,03 Cl 18,25 Saatu: C 52,63 H 7,03 N 18,01 Cl 18,10.
79708 34
Esimerkki 17 2.4- diamino-5-(8-amino-4-metyyli-6-kinolyyllmetyy-li)pyrimidiini-hydrokloridi
Esimerkin 11 tuotetta (0,78 g, 2,5 mmol) liuotet-5 tiin 35 ml:aan β-metoksietanolia ja sitten lisättiin 0,06 g 5-%:ista Pd/C ja 0,3 ml 95-%:ista hydratsiinia, ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 1 tunti.
Pd/C suodatettiin pois, liuotin poistettiin ja tuote puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin 7 % me-10 tanolia sisältävällä metyleenikloridilla. Tämä antoi 0,48 g (69 %:n saanto) vapaata emästä, joka kiteytettiin uudelleen dihydrokloridisuolana etanolista; sp. 303 - 305°C (hajoaminen).
Analyysi Cx5Hj6N6.2HC1.0,5H2O:lie 15 Laskettu: C 49,73 H 5,29 N 23,20 Cl 19,57 Saatu: C 49,71 H 5,30 N 23,18 Cl 19,51.
Esimerkki 18 2.4- diamino-5-(5-amino-4-metyyli-6-kinolyylimetyy-li)pyrimidiini-dihydrokloridl 20 Kun esimerkin 10 tuote nitrattiin ja puhdistettiin ainoastaan osaksi piihappogeelipylväässä ilman uudelleen-kiteyttämistä ja sitten pelkistettiin kuten esimerkissä 17, havaittiin toinen amino-kinoliinituote ja se eristettiin pylväässä. 2,5 millimoolin mittakaavassa saatiin 25 0,235 g (32 %) otsikkoyhdistettä; sp. 290°C (hajoaminen) (HC1 absoluuttisessa etanolissa).
Vapaan emäksen NMR (Me2SO-d6) 6: 2,96 (s, 3, Me), 3,60 (s, 2, CH2 ), 5,08, 5,70 ja 6,14 [3 leveätä nauhaa, 6, (NH2)3], 6,99 (d, J = 8 Hz; 1, Ar), 7,16 (d, J = 8 Hz, 30 1 Ar), 7,24 (s, 1, pyr-H6 ), 7,27 (d, J = Hz, 1, pyr-H) ja 8,51 (d, J = 4 Hz, 1, pyr-H).
Analyysi Cx 5H:6N6.2HC1:lie:
Laskettu: C 51,00 H 5,14 N 23,79 Cl 20,07 Saatu: C 50,95 H 5,17 N 23,72 Cl 19,97.
34a 79708
Esimerkki 19 2.4- diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi- 1.4- dimetyyli-6-kinolyylimetyyli )pyrimidiini-dlhyd-ro-kloridi 5 A. 1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-l,4-dimetyylikino-liini
Esimerkin 7 C tuote (1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi- 4-metyylikinoliini)metyloitiin liuottamalla yhdiste (0,71 g, 4 mmol) 15 ml:aan tetrahydrofuraania typpiatmos-10 fäärissä, jäähdyttämällä 0°C:seen ja lisättiin sitten 1,14 g (30 mmol) natriumboorihydridiä, minkä jälkeen lisättiin hitaasti 12 ml muurahaishappoa. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitten sitä sekoitettiin yön yli. Liuotin poistettiin, jäännös lietet-15 tiin veteen ja tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 9 ammonium-hydroksidilla ja uutettiin metyleenikloridiin. Tuote puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin heksaa-ni/etyyliasetaatilla (19:1), jolloin saatiin vaaleanruskea öljy.
20 Analyysi C12H17NO:lle
Laskettu: C 75,35 H 8,96 N 7,32 Saatu: C 75,44 H 8,98 N 7,28.
B. 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-l,4-di-metyyli-kinolyylime tyyli) pyramidiini-dihydrokloridi 25 Edellä saatu tuote (0,5 g, 2,60 mmol) kondensoitiin 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa kuten esimerkeissä 16 ja 17. Tuotetta jatkokäsiteltiin kuten edellä esimerkissä 16 ja puhdistettiin sitten piihappogee- 35 79708 lipylväässä, joka eluoitiin metyleenikloridi/metanolilla (19:1), jolloin saatiin 0,27 g (33 %:n saanto) otsikkoyh-distettä vapaana emäksenä ja jolloin samalla otettiin talteen 0,17 g reagoimatonta tetrahydrkinoliini-lähtöainetta 5 (34 %). Tuote kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta eta nolista dihydrokloridina; sp. 219 - 221°C.
Analyysi C17 H2 3 N5 0.2HC1.0, 5H2 0: lie Laskettu: C 51,65 H 6,63 N 17,71 Cl 17,94 Saatu: C 51,58 H 6,64 N 17,66 Cl 17,87.
10 Esimerkki 20
Etyyli-6-(2,4-diamino-5-pyrimidinyylimetyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dlmetoksi-3-kinoliinikarbok-sylaatti A. Etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-3-kinolii- 15 nikarboksylaatti
Etyyli-5,8-dimetoksi-3-kinoliinikarboksylaatti muodostettiin kuten kirjallisuudessa on selostettu [E. H. Erickson, C. F. Hainline, L. S. Lenon et ai., J. Med. Chem. 22 (1979), s. 816]. 2,5-dimetoksianiliini ja etyyli-20 etoksimetyleenimalonaatti kondensoitiin ja syklisoitiin sitten korkeassa lämpötilassa (250°C) difenyylieetterissä etyyli-1,4-dihydro-5,8-dimetoksi-4-okso-3-kinoliinikarbok-sylaatin muodostamiseksi, joka kloorattiin 4-asemassa fos-forioksikloridilla, jolloin saatiin etyyli-4-kloori-5,8-25 dimetoksi-3-kinoliinikarboksylaatti. Tämän kinoliinin (20,34 g, 0,069 mol) dehalogenointi 150 ml:ssa absoluuttista etanolia 1 g:11a 5-%:ista Pd/C ja 22,53 ml:11a (0,156 mol) trletyyliamiinia toteutettiin Parr-hydraus-laitteella, jolloin saatiin oikea tuote, etyyli-5,8-dimet-30 oksi-3-kinoliinikarboksylaatti, sekä myös 1,4-dihydro- ja 1.2.3.4- tetrahydrokinoliinituotteet. Tämä tulos lisäpel-kistymisestä 1,4-dihydrotuotteeksi on esitetty edellä mainitun julkaisun sivulla 817, mutta siinä ei ole mainittu 1.2.3.4- tetrahydrotuotteen muodostumista. Nämä 3 kinolii-35 nituotetta erotettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoi- 36 79708 tiin heksaanilla ja sen jälkeen heksaani/etyyliasetaatilla (4:1 ja 1:1), jolloin saatiin 0,46 g (2,6 %:n saanto) ot-sikkoyhdistettä; NMR (CDC13 ) δ = 1,23 (tr, 3, CH2Me), 2,94 (br - m, 2, 5 CH2), 3,2 - 3,6 (m, 3, CH2 , CH), 3,76 (s, 6, (0Me)2), 4,21 (kvartetti, 2, CH2 Me), 4,2 (br, 1, NH), 6,12 (d, 1, Ar), 6,57 (d, 1, Ar).
3,31 g 1,4-dihydrokinoliinituotetta (18,5 %); NMR (CDCI3 ) 6 = 1,28 (tr, 3, CH2 Me), 3,61 (s, 2, CH2 ), 10 3,73 (s, 6, (OMe)2 ), 4,19 (kvartetti, 2, CH2Me), 6,2 - 6,7 (br, 1, NH), 6,29 (d, 1 Ar), 6,60 (d, 1, Ar), 7,32 (d, 1, pyr-H); ja 2,04 g (11 %) etyyli-5,8-dimetoksi-3-kinoliinikarboksy-laattia.
15 Etyyli-6-(2,4-diamino-5-pyrimidlnyylimetyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-3-klnollinikarbok-sylaatti
Etyyli-1,2,3,4-tetrahydro-5,8-dimetoksi-3-kinolii-nikarboksylaattia (0,38 g, 1,43 mmol) saatettiin reagoi-20 maan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinin kanssa kuten esimerkissä 16 ja tuote jatkokäsiteltiin kuten edellä. Tuote puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin metyleenikloridi/metanolilla (19:1), jolloin saatiin 0,27 g (49 %) otsikkoyhdistettä; sp. 186 - 188° C (abso-25 luuttinen etanoli).
Analyysi Cx g H2 5 N5 04 : lie Laskettu: C 58,90 H 6,50 N 18,08 Saatu: C 58,95 H 6,52 N 18,08.
Esimerkki 21 30 2,4-diamlno-5-( 4,8-dimetoksi-2-metyyli-6-kinolyyli- metyyli)pyrimidiinl A. 4-broml-2-metokslanlllini 2-metoksianiliinia (o-anisidiinia) (15 g, 0,122 mol) bromattiin 2,4,4,6-tetrabromi-2,5-sykloheksadienonil-35 la (50 g, 0,122 mol) liuottamalla aniliini 250 ml:aan me- 3? 79708 tyleenikloridia, jäähdyttämällä liuos -10°C:seen ja lisäämällä bromausaine hitaasti ja pitäen lämpötila -5°C:n alapuolella. Reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja pestiin sitten 2-n natriumhydroksidilla (2 x 75 5 ml) ja vedellä (2 x 25 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Tuote puhdistettiin piihap-pogeelipylväässä eluoiden metyleenikloridilla, jolloin saatiin 23,68 g (96 %) otsikkoyhdistettä; sp. 56,5 - 58°C (petrolieetteri).
10 Analyysi C7H8BrN0:lle
Laskettu: C 41,61 H 3,99 Br 39,55 N 6,93 Saatu: C 41,59 H 3,99 Br 39,49 N 6,92.
B. Etyyli-3- (4-bromi-2-metokslf enyyli-imino )butyraatti
Edellä saatua tuotetta (5,25 g, 26 mmol) ja etyyli-15 asetaattia (3,39 g, 26 mmol) lisättiin yhdessä 20 ml:aan absoluuttista etanolia, jossa oli 0,06 ml jääetikkaa ja 7 g drieriittiä, ja keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Drieriitti suodatettiin erilleen ja liuotin poistettiin ja tuote puhdistettiin pilhappogeellpylväässä eluoi-20 den heksaani/etyyliasetaatilla (19:1), jolloin saatiin 6,47 g (79 %) otsikkoyhdistettä värittömänä öljynä.
NMR (CDC13 ) 6 - 1,28 (tr, 3, CH2 Me), 1,97 (s, 3, =CH-Me), 3,85 (s, 3, OMe), 4,17 (kvartetti 2, CH2Me), 4,75 (s, 1, =CH), 7,00 (s, s, Ar).
25 Analyysi C:3Hj6BrN03:lie
Laskettu: C 49,70 H 5,13 N 4,46 Saatu: C 49,52 H 5,16 N 4,43.
C. 6-bromi-4-hydroksi-2-metoksi-2-metyylikinoliini
Edellä saatu tuote (6,32 g, 20,1 mmol) syklisoitiin 30 difenyylieetterissä (30 ml) kuumentaen 255°C:ssa 25 minuuttia. Tuote, 3,80 g (70,5 %) saostui difenyylistä, se pestiin hyvin dietyylieetterillä ja kiteytettiin sitten uudelleen absoluuttisesta etanolista; sp. 293 - 296°C.
38 79708
Analyysi C2 2 Hx 0 BrN02:lie Laskettu: C 49,28 H 3,76 N 5,22 Saatu: C 49,17 H 3,48 N 5,21.
D. 6-bromi-4-kloorl-8-metoksi-2-metyylikinolilni 5 Edellä saatu tuote (2,79 g, 10,4 mmol) kloorattiin keittämällä palutusjäähdyttäen 13 ml:n kanssa fosforiok-sikloridia 120°C:ssa 2 tuntia, neutraloitiin 8 ml:11a am-moniumhydroksidia 100 ml:ssa jäitä pH-arvoon 9 ja uutettiin metyleenikloridiin. Raakatuote puhdistettiin piihap-10 pogeelipylväässä eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (5:1), jolloin saatiin 2,76 g (93 %) otsikkoyhdistettä; sp. 140 - 142°C.
Analyysi Cx 2H, BrCINO:lie Laskettu: C 46,11 H 3,17 N 4,89 15 Saatu: C 46,04 H 3,19 N 4,88.
E. 6-bromi-4,8-dimetoksi-2-metyylikinoliini
Edellä saatu tuote (0,85 g, 3,0 mmol) liuotettiin 40 ml:aan metanolia, jossa oli 0,8 g (15 mmol) natriumme-tylaattia ja kuumennettiin teräspommissa 120°C:ssa 5 tun-20 tia. Liuotin poistettiin, lisättiin vettä ja tuote uutettiin metyleenikloridiin ja puhdistettiin piihappogeelipyl-väässä eluoiden heksaani/etyyliasetaatilla (1:3); saanto 0,72 g (86 %); sp. 167 - 168°C.
Analyysi C2 2 2 BrN02 : lie 25 Laskettu: C 51,09 H 4,29 N 4,96
Saatu: C 50,95 H 4,34 N 4,90.
F. 6-formyyll-4,8-dlmetoksi-2-metyylikinoliini Edellä saatu tuote (0,67 g, 2,4 mmol) liuotettiin 25 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin-30 70°C:seen typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin tipoittain ruiskun avulla 1,63 ml (1,1 ekviv.) 1,6 M n-butyylilitiu-mia heksaanissa ja reaktioseosta sekoitettiin 2 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 0,21 g (1,2 ekviv.) kuivaa dime-tyyliformamidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 39 7 9 7 0 8 -40°C:seen ja reaktio tukahdutettiin sitten 8 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa. Reaktioseosta uutettiin eetterillä, vesipitoinen kerros tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 1-n natriumhydroksidilla, uutettiin metyleenikloridiin ja 5 haihdutettiin kuiviin. Tuote puhdistettiin piihappogeeli-pylväässä, joka eluoitiin 2-%:isella metanolilla metylee-nikloridissa, jolloin saatiin 0,33 g (60 %) otsikkoyhdis-tettä.
NMR (CDC13) δ = 2,23 (s, 3, Me), 4,01 (s, 3, OMe), 4,06 10 (S, 3, OMe), 6,70 (s, 1, pyr-β-Η), 7,40 (d, 1, Ar), 8,14 (d, 1, Ar), 9,98 (s, 1, CHO).
G. 2,4-diamino-5- (4,8-dimetoksi-2-metyyli-6-kinolyy- limetyyli)pyrimidiini
Edellä saatu aldehydi muutettiin 2-(4,8-dimetoksi-15 2-metyyli-6-kinolyylimetyyli)-3-anilinoakryylinitriiliksi anilinopropionitriilillä ja natriummetylaatilla dimetyyli-sulfoksidissa 1,4 millimoolin mittakaavassa samalla tavalla kuin esimerkissä 5 A. Tämän reaktion raakatuote kon-densoitiin guanidiinihydrokloridin ja natriummetylaatin 20 kanssa etanolissa kuten esimerkissä 5 B, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylvään läpi eluoiden metyleenikloridi/metanolilla (9:12) ja kiteytettiin sitten uudelleen, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; sp. 288 - 293° C (absoluuttinen etanoli).
25 NMR (Me2SO-d6) 6 - 2,56 (s, 3, Me), 3,74 (s, 2,. CH2 ), 3,89 (s, 3, OMe), 3,93 (s, 3, OMe), 5,70 (br s, 2, NH2), 6,08 (br s, 2, NH2),6,89 (s, 1, pyr-H), 7,04 (d, 1, Ar), 7,37 (d, 1, Ar), 7,57 (s, 1, pyr-6-H).
Analyysi C17H19N502 .0,75H20:lle 30 Laskettu: C 60,25 H 6,10 N 20,67 Saatu: C 60,10 H 6,07 N 20,50.
40 7 9 7 0 8
Esimerkki 22 2,4-diamino-5-( 4-dimetyyliamino-8-metoksi-2-metyy- li-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini A. 6-bromi-4-dimetyyliamino-8-metoksi-2-metyylikino- 5 liini
Tuote esimerkistä 21 D (1,0 g, 3,45 mmol) liuotettiin 50 ml:aan dimetyyliamiinin 10-%:ista liuosta etanolissa (5 g/50 ml) ja kuumennettiin teräspommissa 120°C:ssa 5 tuntia. Reaktioseosta jatkokäsiteltiin kuten esimerkissä 10 21 E ja puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoi- tiin heksaani/etyyliasetaatilla (1:4), jolloin saatiin 0,89 g (89 %) otsikkoyhdistettä; sp. 115 - 117°C.
Analyysi Cx 3 H2 5 BrN2 0: lie
Laskettu: C 52,90 H 5,12 N 9,49 15 Saatu: C 52,85 H 5,16 N 9,48.
B. 4-dimetyyliamino-6-formyyli-8-metoksi-2-metyyliki- noliini
Edellä saatu tuote (0,78 g, 2,6 mmol) formyloitiin kuten esimerkissä 21 F, jolloin saatiin otsikkoyhdiste; 20 sp. 127 - 129°C.
Analyysi C14H16 N202 .1/3H20: lie Laskettu: C 67,18 H 6,71 N 11,19
Saatu: C 67,40 H 6,67 N 11,00.
C. 2,4-diamino-5-(4-dimetyyllamino-8-metoksi-2-metyy- 25 li-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini
Edellä saatu aldehydi kondensoitiin aniliinipropio-nitriilin kanssa kuten esimerkissä 21 G, mitä seurasi reaktio guanidiinin kanssa raakatuotteen saamiseksi. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylväässä, joka eluoitiin mety-30 leenikloridi/metanolilla (4:1), jolloin saatiin otsikkoyhdiste; MS 338 (M" ).
4i 79708
Esimerkki 23 2,4-diamino-5-( 2-dimetyyliamino-4-metyyli-6-kinol- yylimetyyli)pyrimidiini A. N-(4-bromifenyyli)-3-oksobutyyriamidi 5 Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 34,14 g (0,200 mol) 4-bromlaniliinia 130 ml:ssa tolueenia typpiat-mosfäärissä, lisättiin tipoittain 10 minuutin aikana 18,0 g (0,220 mol) diketeeniä, minkä jälkeen lisättiin 15 ml tolueenia. Lämpötila nousi lisäyksen aikana 80°C:seen; 10 liuosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen 20 minuuttia, jäähdytettiin 55°C:seen ja lisättiin 60 ml petroli-eetteriä. Tapahtui välitön saostuminen. Ruskean valkoiset kiteet suodatettiin ja pestiin kolmella 100 ml:n annoksella tolueeni/petrolieetteriä (1:1). Tuote koottiin kuumaan 15 absoluuttiseen etanoliin ja kiteytyminen aikaansaatiin lisäämällä tolueenia etanoliliuokseen. 3 kidesaantoa eta-noli/tolueeni-liuotinsysteemistä antoivat 22,90 g (43 %) tuotetta. Rf oli 0,69 piihappo-TLC:llä käytettäessä etyyliasetaattia; sp. 135,8 - 137,2°C.
20 Analyysi Cx 0 Hx 0 BrN02:lie
Laskettu: C 46,90 H 3,94 N 5,47 Br 31,20 Saatu: C 47,13 H 4,00 N 5,46 Br 31,31 B. 6-bromi-4-metyyli-2-(lH)-kinollnoll
Seosta, jossa oli 3,00 g (0,0117 mol) N-(4-bromife-25 nyyli)-3-oksobutyyriamidia ja 6 ml väkevää rikkihappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin 95 - 100°C:ssa (vesihauteella) 1,5 tuntia. Syntynyt liuos kaadettiin jää/vesi-seok-seen, jolloin muodostui valkoinen kiteinen tuote. Kiteet kerättiin ja koottiin 200 ml:aan absoluuttista etanolia. 30 Tilavuus pienennettiin 150 ml:ksi mitä seurasi jäähdyttäminen; kiteet eristettiin (0,71 g, 25,6 %); sp. 292-299°C.
Analyysi Ct 0 Ha BrNO:lie
Laskettu: C 50,45 H 3,39 N 5,88 Br 33,56 35 Saatu: C 50,28 H 3,44 N 5,83 Br 33,68.
42 7 9 7 0 8
Tuotteen TLC piihappogeelillä antoi Rf-arvoksi 0,18 etyyliasetaatti eluenttina.
C. 6-bromi-2-kloori-4-metyylikinoliini 0,46 g:n (0,0019 mol) näyte 6-bromi-4-metyyli-2-5 (lH)-kinolinonia liuotettiin 3,0 ml:aan POCl3:a typpiat- mosfäärissä sekoittaen ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Liuos jähmettyi purppuran väriseksi kumiksi; lisättiin vielä 2,0 ml P0C13:a kiinteän aineen liuottamiseksi. Liuos kaadettiin sitten hitaasti voimakkaan 10 sekoituksen alaiseen lietteeseen, jossa oli 8 ml väkevää NH4OH ja noin 75 g jäitä. Välittömästi muodostui vaaleanpunainen kiteinen sakka. Liete siirrettiin erotussuppiloon ja uutettiin 5 x 30 ml:n annoksilla CH2Cl2. Uutteet pestiin kahdella 40 ml:n annoksella vettä ja kuivattiin mag-15 nesiumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi ruosteenpunainen kiteinen sakka, 0,48 g (97 %). Tuote koottiin kuumaan absoluuttiseen etanoliin, lisättiin Norite A-värinpoistohiiltä ja suodatettiin Celi-te'n läpi, jolloin muodostui keltainen neste. Etanolipi-20 toinen liuos jäähdytettiin hitaasti, jolloin muodostui hyvin hienoja vaaleanpunaisia kiteitä; sp. 139,1-139,8° C.
Ohutlevykromatografia antoi Rf-arvoksi 0,25 piihappogeelillä heksaani/CH2 Cl2-eluentilla (1:1).
25 Analyysi 0H7BrCIN:lie
Laskettu: C 46,82 H 2,75 N 5,46 Br 31,15 Cl 13,82
Saatu: C 46,97 H 2,79 N 5,42 Br 31,08 Cl 13,79.
D. 6-bromi-2-dimetyyliamino-4-metyyllkinolilnl Liuos, jossa oli 0,26 g (0,00101 mol) 6-bromi-2- 30 kloori-4-metyylikinoliinia 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, pantiin pommin lasiseen sisäputkeen, jäähdytettiin -78°C:seen ja kylmään etanoliliuokseen kuplitettiin 7,19 g (0,159 mol) dimetyyliamiinia. Seos kuumennettiin 112°C:seen suljetussa autoklaavissa 3 tunnin aikana. Liuo-35 tin ja ylimääräinen dimetyyliamiini poistettiin sitten 43 7 9 7 0 8 tyhjössä, ja jäljelle jäänyt 0,36 g:n jäännös pestiin 40 ml:lla vettä (CH3 )2NH.HCl:n poistamiseksi. Tuote koottiin 40 ml:aan absoluuttista etanolia, käsiteltiin Norite A-emäksisellä värinpoistohiilellä ja suodatettiin Celite'n 5 läpi, minkä jälkeen haihdutettiin ja lisättiin 7 ml vettä kiteytymisen aikaansaamiseksi jäähdyttämisen jälkeen. Talteenotettu tuote oli vaaleankeltainen kiteinen kiinteä aine, 0,20 g (74,3 %); sp. 81,9 - 84,1°C. Sen Rf oli 0,11 piihappogeelillä CH2Cl2/heksaanilla (1:1).
10 Analyysi C2 2 Ha 3 BrN2 : lie
Laskettu: C 54,36 H 4,.94 N 10,56 Br 30,14 Saatu: C 54,29 H 4,98 N 10,54 Br 30,18.
E. 2-dimetyyliamino-6-formyyli-4-metyylikinoliini
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 0,03 g 15 (0,00113 mol) 6-bromi-2-dimetyyliamino-4-metyylikinoliinia 30 ml:ssa kuivaa (vastatislattua LiAlH4:n yli) tetrahyd-rofuraania typpiatmosfäärissä -78°C:ssa, lisättiin tipoit-tain 5 minuutin aikana 1,45 ml (0,00226 mol) 1,56 M n-bu-tyylilitiumia. Reaktioseokseen lisättiin yhtenä annoksena 20 0,23 ml (0,00297 mol) kuivaa dimetyyliformamidia (vasta- tislattua CaH2:n yli). Hiilihappojää/asetoni-kylpy poistettiin 12 minuuttia dimetyyliformamidin lisäämisen jälkeen ja liuoksen annettiin lämmetä -40°C:seen. Reaktioseos kaadettiin 17 ml:aan 1-n kloorivetyhappoa jäissä (22 mi-25 nuuttia dimetyyliformamidin lisäämisen jälkeen) ja uutettiin 30 ml:11a eetteriä. Vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi pH-arvoon 12 ja uutettiin 3 x 20 ml:n annoksilla CH2Cl2. Keltaoranssin värinen uute pestiin vedellä ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatyilla. Liuotin poistettiin 30 tyhjössä ja jäännös kuivattiin tyhjöuunissa; saanto 0,23 g (95,8 %); sp. 96 - 99°C. Tuote kiteytettiin uudelleen 3 kertaa (etanoli/vesi). Uudelleen kiteytetyn tuotteen ohutlevykromatografia osoitti useita täpliä, jolloin vallitsevan komponentin Rf oli 0,38 heksaani/etyyliasetaa-35 tissa (2:1) ja se oli fluoresoiva pitkäaaltoisen UV:n 44 79708 alaisena. Tuote liuotettiin heksaani/etyyliasetaattiin (2:1) ja pantiin piihappo-flash-kolonniin. Fraktiot otettiin talteen; ne, jotka sisälsivät Rf = 0,38-tuotteen, yhdistettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös ki-5 teytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista; saanto 0,04 g (17 %); sp. 116,0 - 117,8°C.
Analyysi C3 3 4 N2 0:lle
Laskettu: C 72,87 H 6,59 N 13,07
Saatu: C 72,74 H 6,64 N 13,05.
10 F\ 2,4-diamino-5-( 2-dimetyyliamino-4-metyyli-6-kinoli- nyylimetyyli)pyrimidiini
Liuokseen, jossa oli 0,5116 g (0,00253 mol) 2-dime-tyyliamino-6-formyyli-4-metyylikinoliinia ja 0,3703 g (0,00253 mol) 3-anilinopropionitriiliä 12 ml:ssa kuivaa 15 dimetyylisulfoksidia, lisättiin 0,1450 g (0,00268 mol) CH3ONa yhtenä annoksena. Reaktioseoksen lämpötila nostettiin sitten 90°C:seen ja pidettiin siinä 2,5 tuntia. Kuuma ruskean punainen liuos kaadettiin 50 g:aan jäitä, jolloin muodostui nahanvärinen emulsio. Liuotin poistettiin tyh-20 jössä ja jäännös jaettiin 100 ml:an vettä ja kolmen 20 ml:n annoksen CHC13 kesken. CHC13-uute pestiin vedellä ja haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Jäännösa otettiin absoluuttiseen etanoliin ja suodatettiin lasisintterisuppilon läpi. Suodosta jäähdytettiin yön yli, jolloin muodostui 25 0,91 g kiinteää tuotetta, joka jälleen otettiin absoluut tiseen etanoliin ja vietiin piihappokerroksen läpi tummien liukenemattomien ainesten poistamiseksi. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt ruskea jäännös kuivattiin tyhjöuunissa; saanto 0,86 g (94,5 %); sp. 172 - 180°C. 30 Ohutlevykromatografiässä käyttäen eluenttina heksaani/- etyyliasetaattia (2:1), todettiin kaksi vähäistä kirkkaasti fluoresoivaa täplää, joiden Rf-arvot olivat 0,51 ja 0,38, ja kaksi päätäplää, joiden Rf-arvot olivat 0,28 ja 0,11. Tätä tuotetta ei enempää puhdistettu, vaan se käy-35 tettiin suoraan pyrimidiinin valmistuksessa.
45 79708
Liuos, joka oli vapaa guanidiinista, valmistettiin sekoittamalla 0,54 g (0,010 mol) CH30Na ja 0,82 g (0,00858 mol) guanidiinihydrokloridia 20 ml:ssa absoluuttista etanolia. Natriumkloridi poistettiin Ja syntynyt guanidiini-5 liuos lisättiin sekoittaen liuokseen, jossa oli 0,82 g anilinopropionitriiliadduktia 100 ml:ssa absoluuttista etanolia typpiatmosfäärissä. Reaktioliuosta keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Noin 50 ml liuotinta poistettiin sitten tyhjössä ja liuos jäähdytettiin jäähauteella. 10 Muodostui keltainen kiteinen tuote; 0,29 g (32,9 %). Tuote otettiin 45 ml:aan CH2 Cl2/CH3 OH-seosta (20:3), pantiin piihappo-flash-kolonniin (15,24 cm) ja eluoitiin CH2C12/-CH30H:lla (20:3). Voimakkaan keltainen nauha pylväässä otettiin talteen ja siitä saatiin 0,27 g tuotetta 15 (30,7 %). Tämä tuote kiteytettiin uudelleen etanolista, jolloin saatiin 0,19 g (21,6 %) tuotetta; sp. 218,1-219,°C. TLC osoitti Rf-arvoksi 0,14 piihapolla eluenttina CH2C12/CH30H (4:1).
Analyysi Cx 7 H2 0 N6 : lie 20 Laskettu: C 66,21 H 6,54 N 27,25
Saatu: C 66,00 H 6,57 N 27,21.
Esimerkki 24 2,4-diamino-5-(6,7-dimetoksi-2,3-dimetyyli-4-bent-sofuranyylimetyyli)pyrimidiini 25 A. 2,4-diamino-5-[3,4-dimetoksi-5-(l-metyyli-2-okso- propoksi)bentsyyli]pyrimidiini
Liuokseen, jossa oli 2,76 g (0,01 mol) 2,4-diamino- 5-(3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyli)pyrimidiiniä [D. E. Schwartz, W. Wetter ja G. Englert, Arzneim.-Forsch. (Drug. 30 Res.) 20 (1970), s. 1867; G. Rey-Bellet ja R. Reiner,
Helv. Chim. Acta, 53 (1970), s. 945] 40 ml:ssa kuivaa di- metyylisulfoksidia, lisättiin 1,12 g (0,02 mol) kalium-tert.-butoksidia. Syntyneeseen suspensioon lisättiin yhtenä annoksena 1,16 g (0,0109 mol) 3-kloori-2-butanonia. 35 Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin 46 79708 poistettiin tyhjössä ja jäännös jakouutettiin 100 ml:11a metyleenikloridia ja 100 ml:11a 0,1-n natriumhydroksidia. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesipitoista kerrosta uutettiin vielä 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset 5 kerrokset yhdistettiin, pestiin 100 ml:11a vettä, kuivattiin magensiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin kvantitatiivinen saanto (3,58 g) otsikkoyhdistettä. Uudelleen kiteyttäminen 95-%:isesta etanolista antoi analyyttisen näytteen; sp. 167,5 - 168,5°C.
10 Analyysi C7 7 H2 2 N4 04 : lie
Laskettu: C 58,95 H 6,40 N 16,17 Saatu: C 58,77 H 6,42 N 16,13.
B. 2,4-diamino-5-(6,7-dimetoksi-2,3-dlmetyyli-4-bent- sofuranyylimetyyli)pyrlmldiini 15 Seosta, jossa oli 0,70 g (0,002 mol) 2,4-diamino- 5 - [ 3,4-dimetoksi -5- (1 -metyyli-2-oksopropoksi )bentsyyli] -pyrimidiiniä 11 g:ssa polyfosforihappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin höyryhauteella 20 minuuttia ja kaadettiin sitten 100 g:aan jäitä. Syntynyt seos tehtiin emäksiseksi 20 väkevällä ammoniumhydroksidilla ja uutettiin sitten mety-leenikloridilla (100 ml). Uute pestiin vedellä (150 ml), kuivattiin vedettömällä magensiumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikkoyhdiste (0,52 g, 78 %). Uudelleenkiteyttäminen absoluuttisesta etanolista 25 antoi analyyttisen näytteen; sp. yli 249°C (hajoaminen). Analyysi Cx 7 H2 0 N4 03 : lie Laskettu: C 62,18 H 6,14 N 17,06 Saatu: C 62,01 H 6,17 N 17,01.
Esimerkki 25 30 2,4-diamino-5-( 2,3-dihydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli- 4-bentsofuranyylimetyyli)pyrimidiini A. 5-(3-allyylioksi-4,5-dimetoksibentsyyll)-2,4-di- aminopyridiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,4-diamino-5-(3-hydr-35 oksi-4,5-dimetoksibentsyyli)pyrimidiinistä (20,0 g, 72,4 47 7 9 7 0 8 mmol) ja allyylibromidista esimerkin 24 A menetelmällä. Uudelleenkiteyttäminen 95-%:isesta etanolista antoi otsik-koyhdisteen valkoisina kiteinä (14,9 g); sp. 160 - 162°C. Analyysi Cx 6 H2 0 N4 03 : lie 5 Laskettu: C 60,74 H 6,37 N 17,71 Saatu: C 60,94 H 6,45 N 17,62.
B. 5- ( 2-allyyli-3-hydroksi-4,5-dimetoksibentsyyll)- 2,4-diaminopyrimldllnl
Seosta, jossa oli 5-(3-allyylioksi-4,5-dimetoksi-10 bentsyyli)-2,4-diaminpyrimidiiniä (14,6 g, 46,2 mmol) ja N,N-dietyylianiliinia, pidettiin 190°C:ssa (öljyhaude) typpiatmosfäärissä 3,5 tuntia. Syntynyt liuos jäähdytettiin ja kumimainen sakka lietettiin 95-%:iseen etanoliin, jolloin muodostui vaalean harmaa kiinteä aine (5,1 g); sp. 15 213 - 214°C (hajoaminen), joka ohutlevykromatografiässä piihappogeelillä eluenttina Me0H/CH2Cl2 (1:4) osoittautui identtiseksi analyyttisen näytteen kanssa. Uudelleenkiteyttäminen 95-%:isesta etanolista antoi otsikkoyhdisteen valkoisia kiteitä; sp. 217 - 218°C (hajoaminen).
20 Analyysi 6 H2 0 N4 03 : lie
Laskettu: C 60,74 H 6,37 N 17,71 Saatu: C 60,70 H 6,40 N 17,70.
Yhdistettyjen emäliuosten kromatografiällä saatiin lisää otsikkoyhdistettä (8,7 g).
25 C_. 2,4-diamino-5-( 2,3-dihydro-6, 7-dimetoksi-2-metyyli- 4-bentsofuranyylimetyyli)pyrimidiini Seos, jossa oli 5-(2-allyyli-3-hydroksi-4,5-dimet-oksibentsyyli)-2,4-diaminopyrimidiiniä (1,50 g, 4,74 mmol) ja polyfosforihappoa (50 g), kuumennettiin 95°C:seen ja 30 pidettiin tässä lämpötilassa sekoittaen kunnes saatiin kirkas vaaleankeltainen siirappi (n. 1 tunti). Tämä siirappi kaadettiin jääveteen ja syntynyt liuos tehtiin emäksiseksi ammoniumhydroksidilla. Saatu valkea sakka (1,3 g) kromatografoitiin piihappogeelillä eluoiden MeOH/CH2:11a 35 (1:9), jolloin saatiin otsikkoyhdiste valkoisena jauheena 48 79708 (1,2 g). Uudelleenkiteyttämlnen 95-%:±sesta etanolista antoi valkoisen neulassikermän; sp. 216 - 219°C.
Analyysi Cx 6 H2 0 N4 03 : lie Laskettu: C 60,74 H 6,37 N 17,71 5 Saatu: C 60,48 H 6,41 N 17,63.
Esimerkki 26 2,4-diamino-5-(6,7-dimetoksi-2-metyyll-4-bentsofu-ranyylimetyyli)pyrimidiini A. 2,4-diamino-5-[3,4-dimetoksi-5-(2-propyylioksi)-10 bentsyyli]pyrimidiini
Otsikkoyhdiste valmistettiin 2,4-diamino-5-(3-hydr-oksi-4,5-dimetoksibentsyyli )pyrimidiinistä ja propargyyli-kloridista esimerkin 24 A menetelmällä. Uudelleenkiteyt-täminen 95-%:isesta etanolista antoi vaaleanharmaita neu-15 lasia (73 %); sp. 160 - 161°C.
Analyysi C3 6 H3 8 N4 03 : lie Laskettu: C 61,13 H 5,77 N 17,82 Saatu: C 60,96 H 5,80 N 17,75.
B. 2,4-diamino-5-(6,7-dlmetoksl-2-metyyll-4-bentsofu-20 ranyylimetyyli)pyrimidilni
Seos, jossa oli 2,4-diamino-5-[3,4-dimetoksi-5-( 2-propynyylioksi)bentsyyli]pyrimidiiniä (1,18 g, 3,75 mmol), kaliumkarbonaattia (0,518 g, 3,75 mmol) ja sulfolaania (10 ml), kuumennettiin 220 - 230°C:seen typpiatmosfäärissä 20 25 minuutin aikana ja pidettiin sitten tässä lämpötilassa vielä 15 minuuttia. Syntynyt tumma seos jäähdytettiin ja sakka adsorboitiin piihappogeeliin. Otsikkoyhdiste eluoi-tiin MeOH/CH2Cl2:11a (1:9), jolloin saatiin vaaleanharmaa jauhe uudelleenkiteyttämisen jälkeen 95-%:isesta etanolis-30 ta: sp. 209 - 212°C.
Analyysi C3 6H18N403 .0,5H20:lle Laskettu: C 59,43 H 5,92 N 17,33 Saatu: C 59,22 H 5,97 N 17,31.
49 7 9 7 O 8
Esimerkki 27 2,4-diamino-5-( 1-metyyli-3-indolyylimetyyll )pyrimi-diini (Ei sisälly patenttivaatimuksessa 1 määriteltyihin 5 kaavan II mukaisiin yhdisteisiin; menetelmä analoginen patenttivaatimuksessa 1 määritellylle.) A. 3-aniliini-2-( l-metyyli-3-indolyylimetyyli Akryylini triili
Typpiatmosfäärissä olevaan liuokseen, jossa oli 6,5 10 g (0,044 mol) 3-anilinopropionitriiliä 20 mlrssa dimetyy-lisulfoksidia, lisättiin 2,4 g (0,044 mol) natriummecok-sidia. 5 minuutin sekoittamisen jälkeen seokseen lisättiin 6,5 g (0,041 mol) l-metyyli-indoli-3-karboksialdehydiä [E. Wenkert, J. H. Udelhofen ja N. K. Bhattacharya, J. Am. 15 Chem. Soc. 81 (1959), s. 3763] ja seosta kuumennettiin 135°C;ssa 30 minuuttia, mitä seurasi jäähdyttäminen ja laimentaminen 200 ml:11a vettä. Syntynyt sakka otettiin talteen, suspendoitiin uudelleen 150 ml:aan vettä ja otettiin uudelleen talteen, jolloin saatiin 9,14 g (78 %) ot-20 sikkoyhdistettä; rakenne vahvistettiin 1H-NMR:llä.
B. 2,4-diamino-5-( l-metyyli-3-indolyylimetyyli)pyrimi-dilni 100 ml:aan etanolipitoista guanidiiniliuosta, joka oli valmistettu 2,10 g:sta (0,022 mol) guanidiinihydro-25 kloridia ja 1,20 g:sta (0,022 mol) natriummetoksidia, lisättiin 5,00 g (0,017 mol) 3-anilino-2-(1-metyyli-3-indol-yylimetyyli)akryylinitriiliä. Liuosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 0,5 tuntia ja sitten lisättiin 100 ml 2-metoksietanolia. Sisäisen lämpötilan annettiin vähitellen 30 nousta 120°C:seen tislaamalla pois etanolia, minkä jälkeen seosta kuumennettiin tässä lämpötilassa 4,75 tuntia. Reak-tioseos jäähdytettiin ja liuos poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 2 erää otsikkoyhdistettä (yhteensä 1,82 g , 41 %); 35 sp. 253 - 256°C (hajoaminen).
so 7 9708
Analyysi Cx 4 Ηχ 5 N5:lie Laskettu: C 66,38 H 5,97 N 27,65 Saatu: C 66,05 H 6,04 N 27,89
Esimerkki 28 5 2,4-diamino-5- [ (6,7-dimetoksibentso[b]tien-4-yyli)- metyyll]pyrimidiinin valmistus A, 1,2-dimetoksl-3-(2,2-dletoksietyylitlo)bentseeni
Pulloon, joka oli varustettu lisäyssuppilolla, Gooch-putkella, lämpömittarilla, lauhduttimella ja typen-10 johtamislaittella, lisättiin 6,71 g (0,04 mol) veratrolia 75 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, n-butyylilitiumin 1,6 M heksaaniliuos (27,5 ml, 0,044 mol) lisättiin tiputtaen 20 minuutin aikana huoneen lämpötilassa. Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja jäähdytettiin 5°C:seen, minkä jälkeen 15 lisättiin 1,41 g (0,044 mol) rikkiä Erlenmeyer-pullosta, joka oli liitetty Gooch-putkeen. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 6,62 ml (0,044 mol) bromiasetal-dehydin dietyyliasetaalia. Tätä seosta sekoitettiin huo-20 neen lämpötilassa 3 tuntia ja kuumennettiin sitten 80°C:ssa 17 tuntia. Reaktioseos lisättiin sitten 100 ml:aan vettä. Tetrahydrofuraanikerros erotettiin ja haihdutettiin. Jäljelle jäi 11,9 g tummanruskeata öljyä, joka puhdistettiin pylväskromatografialla piihappogeelillä 25 käyttäen heptaani/dikloorimetaania (1:4), sitten dikloori-metaania ja sitten kloroformi/metanolia (19:1), jolloin saatiin 5,47 g (48 %) yhdistettä A öljynä.
Analyysi CXi H22 S04 : lie Laskettu: C 58,72 H 7,74 S 11,20 30 Saatu: C 58,61 H 7,79 S 11,27 NMR (CDC13 ) δ = 1,17 (tr, 6, (CH2CH3)2), 3,08 (d, 2, CH2CH), 3,58 (d-gt, 4, (0CH2Me)2), 3,83 (d, 6, (0Me)2 , 4,64 (tr, 1, CH2 CH), 6,91 (s ja sh, 3, Ar).
si 79708 B. 6,7-dimetoksibentso[b]tiofeeni 2,04 g:aan (7,1 mmol) yhdistettä A 30 ml:ssa diok-saania lisättiin 0,5 ml väkevää rikkihappoa typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennettiin 100°C:ssa 1,5 tuntia, minkä 5 jälkeen lisättiin vielä 0,3 ml väkevää rikkihappoa. Vielä 1 tunnin kuumentamisen jälkeen seos jäähdytettiin ja lisättiin 50 ml vettä. Seos neutraloitiin väkevällä ammo-niumhydroksidilla ja uutettiin dikloorimetaaniin, mitä seurasi kuivaaminen magnesiumsulfaatilla ja liuottimen 10 poistaminen. Tuote puhdistettiin pylväskromatografiällä piihappogeelillä käyttäen heksaani/dikloorimetaania (2:1), jolloin erottui 1,02 g (60 %) tuotetta B öljynä.
Aanalyysi 0Hx002S:lie Laskettu: C 61,83 H 5,19 S 16,51 15 Saatu: C 61,91 H 5,25 S 16,41.
MS: 194 (M*), 179 (M-Me).
NMR (CDClj ) 6 = 3,93 (s, 3, OMe), 4,03 (s, 3, OMe), 7,06 (d, 1, ArH, J = 8,6Hz), 7,25 (d, 2, CH=CH, J = 5 -6Hz), 7,48 (d, 1, ArH, J = 8,6Hz).
20 2,4-diamino-5- [ ( 6,7-dimetoksibentso[b3tien-4-yyll )- metyyli]pyrimidiini
Seos, jossa oli 0,45 g (2,3 mmol) tuotetta B ja 0,32 g (2,3 mmol) 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidii-niä, lisättiin 10 ml:aan jääetikkaa ja 0,4 ml:aan (4,6 25 mmol) väkevää kloorivetyhappoa ja keitettiin palautusjääh-dyttäen 6 tuntia. Liuottimet haihdutettiin, lisättiin 50 ml vettä ja seos neutraloitiin väkevällä vesipitoisella ammoniakilla pH-arvoon 9. Tuotetta uutettiin dikloorime-taani/metanoli-seoksella (3:1), 3 x 50 ml:n annoksella, 30 minkä jälkeen kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuottimet haihdutettiin. Jäännös (0,53 g) puhdistettiin pylväskromatografialla piihappogeelillä käyttäen eluentteja heksaani/dikloorimetaani (1:1), dikloorimetaani ja sitten dikloorimetaani/metanoli (9:1 ja 5:1). Otettiin 35 talteen 0,19 g:n fraktiot jäljelle jäänyttä lähtö-ainetta 52 79708 (B) sekä 0,22 g seosta, joka sisälsi otsikkoyhdisteen, kuten todettiin NMR-spetroskopialla. Seos erotettiin jako-kiteyttämällä metanolista. Niukkaliukoisen jakeen erottamisen jälkeen helppoliukoisempi jae väkevöitiin ja annet-5 tiin seistä yön yli. Eristettiin kiteinen tuote, jonka sp. oli 230 - 231°C. Tämän osoitettiin NMR-spektroskopialla olevan oleellisesti ainoa tuote; pyrimidinyylimetyyli-liittymän havaittiin olevan bentseenirenkaassa, koska yksi orto-sidotuista protoneista, jonka J-arvo on 8,6, puuttui, 10 kun taas kaksoisviivapari tiofeenirenkaasta oli jäljellä (J = 5,44Hz). Ydin-Overhauser-NMR-tutkimukset johtivat päätelmään, että otsikkorakenne (Cl) oli 4-substituoitu isomeeri.
NMR (Me2S0-d6) δ = 3,84 (s, 3, 7-OMe), 3,89 (s, 5, 6-OMe 15 + CH2 ), 5,782 (br s, 2, pyrimidiini-NH2 ), 6,23 (br s, 2,
ArH-3, J 5,44Hz). 3,89 ppm:ssä (6-OMe + CH2 ) olevan singletin säteilyttämisestä oli seurauksena N.O.E-paran- nuksia H(3):lle, H(5):lle ja H(6'):lle, mikä osoitti, että tämä oli haluttu yhdiste.
20 Esimerkki 29 2,4-diamino-5- [ ( 6,7-dimetoksibentso[b] tien-4-yyli )-metyyli]pyrimidiini A. 3-( 2,2-dietoksietyylitio)-4,5-dimetoksibentsaldehy-di 25 Morfoliinia (2,61 g, 0,03 mol) ja 50 ml kuivaa tet- rahydrofuraania pantiin liekillä kuivattuun kolmikaulapul-loon typpiatmosfäärissä ja jäähdytettiin -70°C:seen. Sitten lisättiin tiputussuppilon kautta tiputtaen n-butyyli-litiumia (20,6 ml, 0,033 mol, 1,6 M heksaanissa) pitäen 30 lämpötila -70°C:ssa. Sitten lisättiin hitaasti 25 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettuna 5-bromi-3,4-dimetoksibents-aldehydiä ja reaktioseosta sekoitettiin sitten 1 tunti-50°C:ssa. Sen jälkeen lisättiin toinen ekvivalentti n-bu-tyylilitiumia (20,6 ml, 0,033 mol) ja sen jälkeen rikkiä 35 (1,06 g, 0,033 mol) Gooch-putken kautta ja reaktioseosta 53 79708 sekoitettiin 1 tunti. Sitten reaktioseos kaadettiin kylmään veteen, tehtiin happameksi pH-arvoon 5 1-n kloorive-tyhapolla, uutettiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin raakatuotteena 3,35 g (56 %:n saanto) 3,4-5 dimetoksi-5-merkaptobentsaldehydiä.
Edellä saatu raaka merkaptobentsaldehydi (2,78 g, 14 mmol) lietettiin 1,25 ml:aan absoluuttista etanolia typpiatmosfäärissä. Lisättiin natriummetylaattia (0,82 g, 15 mmol), reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia, minkä 10 jälkeen lisättiin 2,69 g (14 mmol) bromiasetaldehydin di- etyyliasetaalia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen yön yli, kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 2,77 g oranssin väristä öljyä. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylväässä 15 eluoiden heksyyli/etyyliasetaatilla (19:1), jolloin saatiin 1,5 g otsikkoyhdistettä.
NMR (Me2 -S0-d6 ) δ = 1,16 (tr, 6, Me2 ), 3,19 (d, 2, SCH2 ), 3,63 (kaksinkertainen kvartetti, 4, (CH2Me2)), 3,88 (s, 3, OMe), 3,94 (s, 3, OMe), 4,69 (tr, CH-CHZ), 7,43 (d, 1, 20 Ar) 7,56 (d, 1, Ar), 9,91 (s, 1, CHO).
Analyysi Cx 5 H2 2 05 S: lie
Laskettu: C 57,30 H 7,05 S 10,20
Saatu: C 57,40 H 7,05 S 10,13.
B. 2,4-dlamino-5- [3-( 2,2-dietoksietyylitio)-4,5-dimet-25 oksibentsyyll]pyrimidilni
Edellä saatu aldehydi muutettiin 2-(3-2,2-dietok-sietyylitio)-4,5-dimetoksibentsyyli)-3-aniliiniakryylinit-riiliksi anilinopropionitriilillä ja natriummetylaatilla dimetyylisulfoksidissa 2,5 millimoolin mittakaavassa sa-30 maila tavalla kuin esimerkissä 27 A. Raakatuote tästä reaktiosta kondensoitiin guanidiinihydrokloridin ja nat-riummetylaatin kanssa etanolissa kuten esimerkissä 27 B, jolloin saatiin raakatuote. Tämä puhdistettiin piihappogeelipylväässä eluoiden etyyliasetaatti/metanolilla 35 (9:1), jolloin saatiin 0,51 g (62 %:n saanto), mitä seura- 54 79708 si uudelleenkiteyttäminen 30-%:isesta etanoli/vedestä, jolloin saatiin 0,15 g otsikkoyhdistettä; sp. 117-118° C.
NMR (CDC13) 6 = 1,19 (tr, 6, Me2), 3,07 (d, 2, SCH2CH), 5 3,61 (kaksinkertainen kvartetti, 4, (CH,Me),), 3,79 (s, 3, OMe), 3,83 (s, 3, OMe), 4,53 (br s, 2, NH2), 4,63 (tr, 1, SCH2CH), 4,68 (br s, 2, NH2 ), 6,52 (d, 1, Ar), 6,75 (d, 1, Ar), 7,76 )s, 1, pyrimidiini-H6).
Analyysi C1 9 H2 8 N4 04 S: lie 10 Laskettu: C 55,86 H 6,91 N 13,71 S 7,85 Saatu: C 55,82 H 6,92 N 13,69 S 7,87.
C. 2,4-diamino-5- [ ( 6,7-dimetoksibentso[b] tien-4-yyli )-metyyli]pyrimidiini
Edellä kohdassa B saatua tuotetta (0,31 g, 0,75 15 mmol) keitettiin palautusjäähdyttäen 25 ml:ssa vettä ja 5 ml:ssa etanolia typpiatmosfäärissä ja siihen lisättiin 0,6 ml väkevää rikkihappoa 0,2 ml:n annoksissa 3/4 ja 1,5 tunnin kuluttua ja kuumennettiin sitten vielä 1/2 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin pH-arvoon 9,5, uutettiin mety-20 leenikloridi/metanolilla (3:1) ja haihdutettiin. Raakatuo-te puhdistettiin piihappogeelipylväässä eluoiden 3 % meta-nolia sisältävällä metyleenikloridilla, jolloin saatiin 0,045 g tuotetta.
NMR (Me2SO-d6) δ = 3,84 (s, 3, OMe), 3,89 (s, 3, OMe), 25 5,68 (br s, 2, NH2 ), 6,17 (br s, 2, NH2 ), 7,05 (s, 1, Ar), 7,35 (s, 1, pyrimidiini-H6), 7,39 (d, 1, tieno-H, J = 5,5Hz), 7,55 (d, 1, tieno-H, J = 5,5Hz).
MS 316 (M+ ).
Analyysi Cx 5 Η: 6 N4 02 S: lie 30 Laskettu: C 56,95 H 5,10 N 17,71 Saatu: C 56,88 H 5,14 N 17,62.
Näyte suurempimittakaavaisesta reaktiosta kiteytettiin uudelleen hydrokloridisuolana absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin otsikkoyhdisteen hydrokloridi; sp. 35 280 - 283°C.
ss 79708
Analyysi C3 5 H3 6 N4 02 S: lie Laskettu: C 51,06 H 4,86 N 15,88 Saatu: C 50,96 H 4,91 N 15,81.
Esimerkki 30 5 6-bromi-4,8-dimetyyli-2-(1H)-kinolinonin valmistus
Osa 1
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 20 g (0,107 mol) 4-bromi-2-metyylianiliinia 25 ml:ssa toluee-nia, lisättiin 9,0 g (0,107 mol) diketeeniä. Liuosta kei-10 tettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Tolueeni poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin CH2Cl2:een. Orgaanista liuosta uutettiin 2 x 250 ml:11a 1-n kloorivetyhappoa, pestiin 300 ml:11a vettä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. CH2Cl2 poistettiin, jolloin saatiin 24,79 g (85,4 %) 15 tuotetta, N-(4-bromi-2-metyylifenyyli)-3-oksobutyyriami-dia. Tuotteen uudelleenkiteytys etanoli/vesi-seoksesta antoi 24,0 g (82,6 %) keltaista kiteistä ainetta, jonka Rf oli 0,38 piihappogeelillä, kun eluenttina oli 1 % CH3 OH CH2C12:ssa. Tuote käytettiin suoraan 6-bromi-4,8-dimetyy-20 li-2(lH)-kinoliinin valmistuksessa ilman enempää puhdis tamista tai analyysiä.
Osa 2
Seosta, jossa oli 24,0 g (0,0888 mol) edellä saatua tuotetta 80 ml:ssa väkevää rikkihappoa, kuumennettiin 25 95°C:ssa (vesihaude) 1,25 tuntia. Syntynyt seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja kaadettiin jäihin. Muodostunut nahanruskea kiinteä aine otettiin talteen, pestiin useita kertoja vedellä ja kuivattiin tyhjössä 100°C:ssa. Tuote kiteytettiin uudelleen kuumasta dimetyyliformamidista, 30 jolloin saatiin 13,62 g (60,8 %) nahanvärisiä kiteitä; sp. 246 - 250° C.
Rf-arvo oli 0,25 piihappogeeli-TLC:llä eluenttina 1 % CH3 OH sisältävä CH2 Cl2 .
56 79708
Alkuaineanalyysi C31Hx0BrNO:lie; molekyylipaino 252,118 Laskettu: C 52,41 H 4,00 N 5,56 Br 31,70 Saatu: C 52,37 H 4,05 N 5,54 Br 31,63 6-bromi-2-kloori-4,8-dimetyylikinoliinln valmistus 5 Liuosta, jossa oli 13,52 g (0,054 mol) 6-bromi-4,8- dimetyyli-2-(lH)-kinolinonia 60 ml:ssa P0C13 typpiatmos-fäärissä, keitettiin palautusjäähdyttäen 5,5 tuntia ja jäähdytettiin sitten, jolloin muodostui keltainen sakka. Sakka koottiin ja pestiin jäävedessä P0C13:n poistamisek-10 si. Saatiin valkoinen kiteinen tuote, saanto 9,38 g. Alku-suodos kaadettiin voimakkaasti sekoittaen lietteeseen, jossa oli väkevää NH4OH ja jäitä, jolloin muodostui nahan-ruskea sakka; saanto 4,52 g. Reaktion kokonaissaanto oli 100 %. Ensimmäinen eristetty tuote saatettiin alkuaineana-15 lyysiin (sp. 168,5 - 170,5°C) ja sen Rf-arvo oli 0,78 pii-happogeeli-TLC:llä, jolloin eluenttina oli heksaani/etyyliasetaatti (4:1).
Alkuaineanalyysi C31H9BrCIN:lie; molekyylipaino 270,563 Laskettu: C 48,43 H 3,35 N 5,18 Br 29,53 Cl 13,10 20 Saatu: C 48,71 H 3,39 N 5,17 Br 29,48 Cl 13,08 6-bromi-4,8-dimetyyli-2-(morfolin-l-yyli )kinoliinin valmistus
Liuosta, jossa oli 3,0 g (0,011 mol) 6-bromi-2-kloori-4,8-dimetyylikinoliinia 30 ml:ssa morfoliinia typ-25 piatmosfäärissä, keitettiin palautusjäähdyttäen 2,5 tun tia. Liuos jäähdytettiin, jolloin saatiin 2 erää valkoisia kiteitä; saanto 3,50 g (98,3 %). Tuotteen Rf-arvo oli 0,38 piihappogeeli-TLC:llä eluenttina CH2Cl2 . Ensimmäinen erä (sp. 155 - 158°C) saatettiin alkuaineanalyysiin.
30 Alkuaineanalyysi C:5Ηχ7BrN20:lie; molekyylipaino 321,225 Laskettu: C 56,09 H 5,33 N 8,72 Br 24,88 Saatu: C 56,09 H 5,35 N 8,69 Br 24,94.
57 79708 4,8-dlmetyyli-2-(morfolin-l-yyli)-6-kinoliini-karbaldehydln valmistus
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 0,70 g (0,00218 mol) 6-bromi-4,8-dimetyyli-2-(morfolin-l-yyli)-5 kinoliinia 30 ml:ssa vastatislattua tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä -78°C:ssa, lisättiin 2,81 ml (0,00450 mol) 1,6 M n-butyylilitiumia tiputtaen 5 minuutin aikana. Liuosta sekoitettiin 10 minuuttia ja lisättiin yhtenä annoksena 0,36 ml (0,00470 mol) vastatislattua dimetyyli-10 formamidia. Reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia -78°C:ssa ja kaadettiin sitten 10 ml:aan 1-n kloorivety-happoa ja jäihin reaktion tukahduttamiseksi. Hapanta liuosta uutettiin 3 x 25 ml:11a CH2C12. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Sen 15 jälkeen kun liuotin oli poistettu tyhjössä, raakatuote, painoltaan 0,45 g (76,3 %), liuotettiin n. 10 ml:aan CH2Cl2/etyyliasetaattia (20:1), joka oli pantu 8 tuuman (n. 20 cm) piihappogeeli-flash-kolonniin, ja eluoitiin liuottimena. Haluttu tuote antoi kirkkaasti fluoresoivan 20 täplän; Rf-arvo oli 0,35 TLC:llä eluenttina CH2Cl2/etyyliasetaatti (20:1). Flash-kolonnin jakeet, jotka sisälsivät tämän Rf:n, koottiin ja yhdistettiin, jolloin saatiin 0,35 g (59,3 %) tuotetta. Osa tästä tuotteesta kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 25 vaaleankeltaisia kiteitä, joiden sp. oli 161,5 - 162,5°C ja joilla oli yksinkertainen täplä TLC:llä; Rf-arvo oli 0,35.
Alkuaineanalyysi 6 H18N2 02 :lie; molekyylipaino 270,333 Laskettu: C 71,09 H 6,71 N 10,36 30 Saatu: C 70,93 H 6,73 N 10,31.
2,4-dlamino-5-(4,8-dimetyyli-2-morfolin-l-yyli-6-kinolinyyll)pyrlmldiinin valmistus Osa 1
Sekoituksen alaiseen liuokseen, jossa oli 0,95 g 35 (0,00351 mol) 4,8-dimetyyli-2-morfolin-l-yyli)-6-kinolii- se 79708 nikarbaldehydiä ja 0,54 g (0,00396 mol) 3-anilinopropio-nitriiliä 12 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia typpiat-mosfäärissä, lisättiin 0,21 g (0,00386 mol) natriummetok-sidia yhtenä annoksena. Reaktioseoksen lämpötila nostet-5 tiin 100°C:seen ja pidettiin siinä sekoittaen typpiatmos-fäärissä 2 tuntia. Liuos kaadettiin sitten n. 50 g:aan jäitä ja sekoitettiin, jolloin muodostui nahanvärisiä kiteitä. Kiteinen tuote koottiin ja pestiin useita kertoja vedellä. Raakatuote kiteytettiin uudelleen absoluuttisesta 10 etanolista, jolloin saatiin 4 erää vaalean keltaruskeita kiteitä, jotka painoivat 0,76 g (54,3 %). Ensimmäinen näistä eristä, painoltaan 0,58 g (41,4 %); sp. 192- 196°C; antoi kaksi vallitsevaa täplää TLC:llä, eluenttina heksaani/etyyliasetaatti (2:1), joiden Rf-arvot olivat 15 0,41 ja 0,33. Jälkimmäiset 3 erää sisälsivät näitä samoja
Rf-arvoja sekä yhden muun täplän, Rf-arvo 0,57. NMR osoitti odotetun tuotteen. Tuotetta ei puhdistettu enempää.
Osa 2
Liuokseen, jossa oli 0,64 g (0,00161 mol) tuotetta 20 edellisestä vaiheesta 70 ml:ssa absoluuttista etanolia typpiatmosfäärissä, lisättiin guanidiiniliuos, joka oli saatu saattamalla 0,46 g (0,00482 mol) guanidiinihydro-kloridia reagoimaan 0,43 g:n (0,00805 mol) kanssa natrium-metoksidia (natriumkloridi poistettu suodattamalla). Syn-25 tynyttä liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja seurattiin TLC:llä. 4 tunnin kuluttua reaktio ei enää näyttänyt kehittävän lisää tuotetta, ja sen vuoksi saatettiin 0,15 g (1 ekviv. ) guanidiinihydrokloridia ja 0,13 g (1,5 ekviv.) natriummetoksidia reagoimaan 5 ml:ssa absoluuttis-30 ta etanolia; natriumkloridi poistettiin ja syntynyt liuos lisättiin reaktioseokseen. Reaktioseosta keitettiin sitten palautusjäähdyttäen vielä 1-5 tuntia, jolloin tapahtui vähän tai ei ollenkaan havaittavaa muutosta tuotteen määrässä määritettynä TLC:llä. Liuotin poistettiin tyhjössä, 35 jolloin jäljelle jäi punaoranssin värinen jäännös, joka 59 79708 liuotettiin CH2Cl2/CH3OH-seokseen (10:1), vietiin piihap-pogeeli-flash-kolonniin (12 tuumaa; n. 30 cm) ja eluoitiin samalla liuottimena. Yhdistettiin jakeet, jotka sisälsivät tuotteen, jonka Rf-arvo oli 0,34 TLC:llä, jolloin saa-5 tiin 0,25 g tuotetta (42,4 %); sp. 225 - 233°C. Tämä tuote uudelleenkiteytettiin toistuvasti absoluuttisesta etanolista käyttäen mukana väriä poistavaa hiiltä vähäisen keltaisen Rf-arvoltaan 0,25 komponentin poistamiseksi, jota ei voitu poistaa kromatografisella menetelmällä. Lopputuo-10 te oli valkoinen kiteinen aine; saanto 0,013 g (2,20 %); sp. 248 - 251°C; ja sillä oli 1 ainoa täplä TLC:llä. Alkuaineanalyysi C20H24N6O:lie; molekyylipaino 364,473 Laskettu: C 65,91 H 6,64 N 23,06 Saatu: C 63,19 H 6,50 N 22,04.
15 NMR oli yhtäpitävä rakenteen kanssa.
Esimerkki 31 2,4-diamino-5-( 2-metoksi-4-metyyli-7-kinolyyl3.me-tyyli )pyrimidilni N-(3-bromifenyyll)-3-oksobutyyriamidi 20 Kuumennettuun (80°C, öljyhaudelämpötila) liuokseen, jossa oli 20,00 g (0,12 mol) m-bromianiliinia 200 ml:ssa kuivaa tolueenia, lisättiin tiputtaen 30 minuutin aikana 12 g (0,14 mol) diketeeniä 100 ml:ssa kuivaa tolueenia. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta keitettiin 25 palautusjäähdyttäen 5 tuntia. Tolueeni poistettiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin keltainen sakka. Uudelleenki-teyttäminen tolueenista antoi 14,70 g (48 %) tuotetta vaaleanpunaisina kiteinä; sp. 94 - 95°C.
NMR (Me2SO-d6) 6 « 11,01 (br s, 1H), 7,95 (dd, 1H, J = 30 2Hz), 7,65 - 7,15 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,20 (s, 3H).
Analyysi C 3 0 Ηχ 0 BrN02:lie
Laskettu: C 46,90 H 3,94 N 5,47 Br 31,20 Saatu: C 47,02 H 3,95 N 5,44 Br 31,11.
60 79708 2-hydroksi-4-metyyli-7-bromlkinollinl 6,65 g (26,00 mmol) N-(3-bromifenyyli)-3-oksobutyy-riamidia kuumennettiin 30 ml:ssa väkevää rikkihappoa 120°C:ssa (öljyhaudelämpötila) 1,5 tuntia. Reaktioseos 5 kaadettiin sitten jäihin, jolloin muodostui sakka. Tämä suodatettiin ja pestiin toistuvasti vedellä. Kuivaamisen jäljeen se kiteytettiin uudelleen 95-%:isesta etanolista, jolloin saatiin 5,21 g (94 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 275 - 276°C.
10 NMR (Me2 S0-d6 ) δ = 11,65 (br s, 1H), 7,60 (d, 1H, J = 9Hz), 7,45 (d, 1H, J = 2Hz), 7,30 (dd, 1H, J = 9,2Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1Hz), 2,35 (d, 3H, J = 1Hz).
Analyysi Cj 0 He BrNO:lie
Laskettu: C 50,45 H 3,37 N 5,88 Br 33,56 15 Saatu: C 50,46 H 3,39 N 5,84 Br 33,56.
2-kloori-4-metyyli-7-bromikinoliini 5,00 g 2-hydroksi-4-metyyli-7-bromikinoliinia keitettiin palautusjäähdyttäen 50 ml:ssa fosforioksikloridia 2 tuntia. Reaktioseos kaadettiin sitten seokseen, jossa 20 oli jäitä ja väkevää ammoniumhydroksidia. Tästä käsittelystä syntynyt sakka suodatettiin ja pestiin sitten toistuvasti vedellä. Se koottiin sitten 95-%:iseen etanoliin ja kuumennettiin. Liukenemattomat epäpuhtaudet suodatettiin ja suodoksen annettiin kiteytyä. Saatiin 3,82 g 25 (71 %) tuotetta valkoisina kiteinä; sp. 73 - 74°C.
NMR (Me2-S0-d6 ) 6 - 8,17 (d, 1H, J = 2Hz), 8,10 (d, 1H, J = 9Hz), 7,75 (dd, 1H, J = 9,2Hz), 7,55 (d, 1H, J = 1Hz), 2.70 (d, 3H, J = 1Hz).
Analyysi Cj 0 H7 BrCIN:lie 30 Laskettu: C 46,82 H 2,75 N 5,46 Saatu: C 46,85 H 2,79 N 5,42.
2-metoksi-4-metyyli-7-bromlkinolllni Seosta, jossa oli 3,00 g (12,00 mmol) 2-kloori-4-metyyli-7-bromikinoliinia ja 0,63 g (12,00 mmol) natrium-35 metoksidia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 30 ml:ssa ei 79708 kuivaa metanolia 48 tuntia. Metanoli poistettiin sitten tyhjössä ja syntynyt väkevöite koottiin metyleenikloridiin. Metyleenikloridiliuosta pestiin toistuvasti kyllästetyllä natriumkloridilla. Kuivaamisen (magnesiumsulfaat-5 ti), liuottimen poistamisen ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen tolueenista saatiin 2,63 g (87 %) tuotetta valkoisina kiteinä; sp. 58 - 60°C.
NMR (Me2 SO-d6 ) δ = 7,80 (d, 1H, J - 9Hz), 7,85 (d, 1H, J
= 2Hz), 7,55 (dd, 1H, J - 9,2Hz), 6,80 (d, 1H, J = 9Hz), 10 3,80 (S, 3H), 2,55 (d, 3H, J = 1Hz).
Analyysi Cx1Hx0BrNO:lie
Laskettu: C 52,40 H 4,00 N 5,56 Br 31,70
Saatu: C 52,25 H 4,00 N 5,51 Br 31,59.
2-metoksi-4-metyyli-7-kinoliinikarbaldehydi 15 50 ml:n liekillä kuivatussa pyöreäpohjaisessa kol- mikaulapullossa liuotettiin typpiatmosfäärissä 1,50 g (5,90 mmol) 2-metoksi-4-metyyli-7-bromikinoliinia 20 ml:aan vastatislattua tetrahydrofuraania. Tämä tetrahydro-furaaniliuos jäähdytettiin sitten -76°C:seen (hiilihappo-20 jää/asetoni), minkä jälkeen lisättiin tiputtaen (ruiskun kautta) 7,65 ml n-butyylilitiumia (1,56 M n-BuLi heksaa-nissa). 5 minuutin sekoittamisen jälkeen lisättiin ruiskulla 1,25 ml (16,00 mmol) kuivaa N,N-dimetyyliformamidia. Reaktioseos saatettiin sitten -20°C:seen. Lisättiin hi-25 taasti vettä ja sitten 1-n kloorivetyhappoa. Eetteriuuton ja uudelleenkiteyttämisen jälkeen tolueenista saatiin 0,90 g (76 %) tuotetta valkoisena kiinteänä aineena; sp. 111 - 112° C.
NMR (Me2-SO-d6) 6 = 10,24 (s, 1H), 8,37 (d, 1H, J - 2Hz), 30 8,15 (d, 1H, J = 8Hz), 7,85 (dd, 1H, J = 8,2Hz), 7,08 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (d, 3H, J = 1Hz).
Analyysi Cx 2 Hx NO:lie
Laskettu: C 71,62 H 5,51 N 6,96
Saatu: C 71,48 H 5,55 N 6,92.
35 62 79708 2-( 2-metoksi-4-metyyli-7-kinolyylimetyyli )-3-ani-linoakryylinitriili
Sekoituksen alaiseen seokseen, jossa oli 0,65 g (3,20 mmol) 2-metoksi-4-metyyli-7-kinoliinikarbaldehydiä 5 ja 0,52 g (3,50 mmol) anilinopropionitriiliä 10 ml:ssa kuivaa dimetyylisulfoksidia, lisättiin yhtenä annoksena 0,19 g (3,50 mmol) natriummetoksidia. Syntynyttä seosta kuumennettiin sitten 90 - 95°C:ssa (sisälämpötila) 2 tuntia, minkä jälkeen dimetyylisulfoksidi poistettiin tyhjös-10 sä. Tislatun veden lisääminen syntyneeseen väkevöitteeseen muodosti ruskean sakan. Tämä suodatettiin, pestiin toistuvasti vedellä ja ilmakuivattiin. Uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 0,49 g (46 %) tuotetta vaaleanruskeana kiinteänä aineena; sp. 170-15 172° C.
Analyysi C2 x Hx 9 N3 0; lie
Laskettu: C 76,57 H 5,81 N 12,76
Saatu: C 76,34 H 5,83 N 12,60.
2,4-diamino-5-( 2-metoksi-4-metyyll-7-kinolyylime-20 tyyli)pyrimidiini 0,17 g (1,82 mmol) guanidiinihydrokloridia ja 0,13 g (2,44 mmol) natriummetoksidia sekoitettiin 5 minuuttia typpiatmos f äärissä. Muodostunut natriumkloridisuola suodatettiin sitten pois ja suodos lisättiin pyöreäpohjaiseen 25 pulloon, joka sisälsi 0,20 g (0,60 mmol) 2-(2-metoksi-4-metyyli-7-kinolyylimetyyli)-3-anilinoakryylinitriiliä. Tätä syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen yön yli. Ekvimolaarinen määrä guanidiinia, kuten edellä natriummetoksidikäsittelyn jälkeen, lisättiin vielä ja 30 reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 24 tuntia. Absoluuttinen etanoli poistettiin sitten tyhjössä. Syntyneeseen väkevöitteeseen lisättiin metanoli/vesi-seosta (9:1). Muodostui ruskea sakka. Tämä koottiin ja kuivattiin. Kahden flash-kolonnikromatografiän (20 - 26 g 35 piihappogeeliä, 230 - 400 mesh, metyleenikloridi/metanoli; 63 7 9 7 0 8 piihappogeeliä, 230 - 400 mesh, metyleenikloridi/metanoli; 9:1), jälkeen saatiin 0,025 g (14 %) tuotetta vaaleanharmaana kiinteänä aineena; sp. 205 - 260°C.
NMR (Me2 SO-d6 ) 6 = 7,90 (d, 1H, J = 8,50Hz), 7,65 (s, 1H), 5 7,60 (d, 1H, J = 2Hz), 7,35 (dd, 1H, J - 8,50, 2Hz), 7,85 (d, 1H, J = 1Hz), 6,16 (br s, 2H9, 5,76 (br s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,57 (d, 3H, J = 1Hz).
Analyysi Cx 6 Hx 7 N5 0.3/5H2 0:lie Laskettu: C 62,77 H 5,99 N 22,88 10 Saatu: C 62,88 H 5,96 N 22,91
Esimerkki 32 2,4-diamino-5-(1,2-dihydro-2,2,4-trimetyyli-6(1H;~ kinolyylimetyyli)pyrimidiini-dihydrokloridi 1,2-dihydro-2,2,4-trimetyyliklnoliinia (1,73 g, 10 15 mmol) käsiteltiin esimerkin 1 menetelmällä 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidiinillä ja jatkokäsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 1. Raakatuote puhdistettiin pii-happogeelipylväässä eluoiden metyleenikloridi/metanolilla (19:1), mitä seurasi uudelleenkiteyttäminen etanolista 2 20 ekvivalentin kanssa kloorivetyhappoa, jolloin saatiin ot-sikkoyhdiste; sp. 260 - 264°C.
Analyysi 7 H2 χ N5 .1/2H2 0: lie Laskettu: C 54,12 H 6,41 N 18,56 Saatu: C 54,48 H 6,51 N 18,17.
64 7 9708
Esimerkki 33
Yhdisteen bakteerien vastaisen aktiivisuuden in vitro vertaaminen trimetopriirniin ilmaistuna suhteena yhdisteen M.I.C./trimetopriimin M.I.C., jossa M.I.C. = mini-5 miestokonsentraatio [pg/ml]1 M.I.C.
trimeto-
Organismi Yhdiste priimi 10 - pg/ml 9 11 13 19 25 28
Streptococcus pyogenes, CN10 1,0 1,0 0,1 - 0,1 0,1 0,1 15 Staphylococcus aureus, CN491 0,3 1,0 0,1 1,0 0,1 3,0 0,1
Vibrio chole- rae, ATCC14035 0,3 1,0 0,3 3,0 - 0,1 0,1
Mycobacterium 20 smegmatis, S3254 0,3 1,0 1,0 3,0 1,0 0,3 1,0
Salmonella typhosa, CN512 1,0 3,0 1,0 3,0 10,0 1,0 0,1
Escherichia 25 coli, CN314 1,0 10,0 3,0 3,0 5,0 3,0 0,3
Serratia marcescens, CN2398 1,0 3,0 1,0 3,0 1,0 3,0 10,0
Klebsiella pneu- 30 moniae, CN3632 1,0 10,0 0,3 3,0 5,0 3,0 3,0
Proteus mira- bilis, S2409 1,0 10,0 0,3 3,0 5,0 3,0 3,0
Luvut, jotka ovat pienempiä kuin 1 osoittavat suurempaa 35 tehokkuutta kuin trimetopriimillä.

Claims (2)

65 79708
1. Menetelmä bakteerien vastaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (II) 5 K-/·™2 H2N—(/ A— CH2-Y (II) N 10 tai sen suolan, N-oksidin tai asyylijohdannaisen valmistamiseksi, jossa kaavassa Y on ryhmä ftl tai <p 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 X1 on happi- tai rikkiatomi, ryhmä S(0)n , jossa n on 1 tai 2 2, tai ryhmä NR1, jossa R1 on vety tai Cx _4-alkyyli, ja 3 (X3 ) on 6-jäseninen rengas, joka mahdollisesti sisältää 4 typpiatomin, ja katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidos 5 ta tai kaksoissidosta ja ryhmä Y on mahdollisesti substi- 6 tuoitu 1-4 substituentilla ryhmästä halogeeni, C2 _4 -alk- 7 enyyli, C2. 4-alkyylitio, amino, C2_4-alkyylillä mono- tai 8 disubstituoitu amino, morfolino, piperidino, pyrrolidino, 9 piperatsino, hydroksi, nitro, . 4-alkoksikarbonyyli ja 10 C1 _ 4 -alkyyli- tai Cx _ 4 -alkoksiryhmä, joka voi olla substi- 11 tuoitu halogeenilla, hydroksilla tai Cx. 3-alkoksilla, tunnettu siitä, että a) i) saatetaan guanidiinisuola reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (A) tai (B) 66 79708 /CN Y-CH. -CH - OR· ,,, v ^— IAJ CH^' " OR* 5 CN y y-ch2-c (B) 10 ^CH-Rb joissa Y tarkoittaa samaa kuin edellä, Ra on Cx_4-alkyyli ja Rb on nukleofiilinen poistuva ryhmä, kuten Cx_4-alkok-siryhmä, esimerkiksi metoksi, etoksi tai metoksietoksi, 15 tai amino, Cx. 4 -alkyyliamino, bentsyyliamino, di-Cj. 4 -alk-yyliamino, naftyyliamino, mahdollisesti substituoitu ani-lino, morfolino, piperidino tai N-metyylipiperatsino, ja edullisimmin Rb on anilinoryhmä; tai ii) saatetaan yhdiste, jolla on kaava (C) 20 yCN Y-CH,-C-Rc (C) 2 \ xCH(ORa )2 25 jossa Y ja R* tarkoittavat samaa kuin edellä ja Rc on alk-oksikarbonyyli- tai aldehydiryhmä, reagoimaan kalium- tai natriumhydroksidin kanssa Cx_4-alkanolissa, minkä jälkeen lisätään guanidiinia; tai b) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava 30 (IV) NH2 /r3 H2N-<f ^CH2-^3“ r4 V—( (iv) 35 < V 67 79708 tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaavassa X1 on happi, rikki tai ryhmä NR1 tai S(0)n, kuten edellä määriteltiin, katkoviiva merkitsee yksinkertaista sidosta tai kaksoissidosta, ja R3 on vety tai kaavan (II) 5 yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti, R4 on kaavan (II) yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti ja R5 on vety tai Cx. 4 -alkyyli, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (G) 10 ^CH-C l/ „17 x R 'S'/—Λ ^ R \ VCH2~4 /)“ NH2 (G) 15 r3^ NH 2 jossa X1, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä ja ryhmät R17 ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety tai 20 Cx_4-alkyyli; tai c) i) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (IV) NH2 r3 „2N N—' \ { (IV) < V 3° Ir5 68 7 9 7 0 8 tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaavassa X1 on happi, rikki tai ryhmä NR1 tai S(0)n , kuten edellä määriteltiin, katkoviiva merkitsee yksinkertaista 5 sidosta tai kaksoissidosta ja R3 ja R5 ovat samat tai erilaiset ja kumpikin on vety tai kaavan (II) yhteydessä määritelty ryhmän Y substituentti ja R4 on vety, hydroksi, alkoksi, amino tai substituoitu amino, tai ii) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava 10 (X) N-/""2 /'"λ H2N—ch2——n/
15 N=/ ~ tai sen suola, N-oksidi tai asyylijohdannainen, jossa kaavassa vähintään toinen katkoviivoista merkitsee yksinkertaista sidosta ja, kun katkoviiva typpeen merkitsee yksin-20 kertaista sidosta, typpeen on liittynyt vety tai alkyyli-ryhmä, saatetaan yhdiste, jolla on kaava (H) 25 /λΤ '< R jossa R3 , R4 , R5 , X1 ja katkoviiva merkitsevät kuten edel-30 lä kaavan (IV) yhteydessä määriteltiin, tai yhdiste, jolla on kaava (L) /λ 35 (L» CQ 79708 69 jossa ainakin toinen katkoviivoista merkitsee yksinkertaista sidosta ja kun katkoviiva typpeen merkitsee yksinkertaista sidosta, typpeen on liittynyt vety tai alkyyli-ryhmä, reagoimaan 2,4-diamino-5-hydroksimetyylipyrimidii-5 nin tai sen eetterin kanssa; tai d) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (III) NH0 N —f 10 h2n—^ y—ch2-y’ dii) N =7 jossa Y' on ryhmä •if V R5 20 jossa X1 on happi, R3 ja R4 ovat samat tai erilaiset ja ovat kumpikin vety, halogeeni, hydroksi, merkapto tai Cj _ 4-alkyyli- tai Cx . 4-alkoksiryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, hydroksilla tai Cx _2-alkoksil-25 la, ja R5 on Cx_4-alkyyli, syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (K) NH2 r5 oh H2N“^n3“CH2_Ö~R4 <K) ^R3 70 79708 jossa Rg on CH2 CH=CHRh , jossa Rh on vety tai C2_3-alkyyli, syklisoimiskatalyytin, kuten pyridiniumkloridin, bromive-tyhappoetikkahapposeoksen, rikkihappokloorivetyhapposeok-sen tai kaliumbisulfaatin läsnäollessa; tai 5 e) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava (IX) NH„ e --D / 2 / s N ^ j- £ 1!2N -Λ V7~ch2—< \-ä <IX>
10 N =/ '<---f jossa typpiatomi on asemassa B ja katkoviivat edustavat kaksoissidoksia, kondensoidaan/syklisoidaan yhdiste, jolla on kaava (M) 15 NH0 N /, v H-N {f K/— CH?—( V NH2 (M)
2 V-'" v-.v R19 20 jossa R19 on halogeeni, C3_4-alkyyli, C1_4-alkoksi tai C3_4-alkyylitio, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (N) 25 0 |i r2°_Ch»CH-C-R20 (N) jossa ryhmät R20 ovat samoja tai erilaisia ja ovat kumpikin vety tai C3_4-alkyyli, happamissa olosuhteissa, kuten 30 laimeassa etanolipitoisessa kloorivetyhapossa; tai (IX) 71 79708 f) kun halutaan valmistaa yhdiste, jolla on kaava NH2 e-d N—< ' A ^
5 H2N —^ /"CH2-\ ^ (IX) jossa typpiatomi on asemassa B, C, D tai E ja kaikki kat-10 koviivat edustavat kaksoissidoksia, hapetetaan yhdiste, jolla on kaava (IX), jossa kaikki katkoviivat eivät edusta kaksoissidoksia, sopivissa dehydrausolosuhteissa, kuten korotetuissa lämpötiloissa dehydrauskatalyytin, kuten pla-tinaoksidin läsnäollessa, ja haluttaessa muutetaan saatu 15 kaavan (II) mukainen yhdiste toiseksi kaavan (II) mukaiseksi yhdisteeksi hydraamalla yksi tai useampia kaksoissidoksia, liittämällä nitrosubstituentti ryhmään Y ja/tai pelkistämällä nitroryhmä aminoryhmäksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 2.4- diamino-5-( 8-metoksi-4-metyyli-6-kinolyylimetyyli )pyr-imidiini, 2.4- diamino-5-(4-metyyli-8-nitro-6-kinolyylimetyyli )pyr-imidiini, 25 2,4-diamino-5-( 8-metoksi-2,4-dimetyyli-6-kinolyylimetyy- li)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-8-metoksi-l,4-dimetyy-li-6-kinolyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-( 2,3-dihydro-6,7-dimetoksi-2-metyyli-4-bent- 30 sofuranyylimetyyli)pyrimidiini, 2.4- diamino-5-(6,7-dimetoksi-2-metyyli-4-bentsofuranyyli-metyyli)pyrimidiini tai 2.4- diamino-5-(6,7-dimetoksibentso[b]tien-4-yylimetyyli)-pyrimidiini. 72 79708
FI831480A 1982-05-01 1983-04-29 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner. FI79708C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI854491A FI854491A7 (fi) 1982-05-01 1985-11-14 Saosom mellanprodukter vid framstaellning av 2,4-diamino-5-(substituerade) pyrimidiner och deras derivat anvaendbara nya foereningar.

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8212728 1982-05-01
GB8212728 1982-05-01
GB8212727 1982-05-01
GB8212727 1982-05-01
GB8213248 1982-05-07
GB8213249 1982-05-07
GB8213249 1982-05-07
GB8213250 1982-05-07
GB8213250 1982-05-07
GB8213248 1982-05-07

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831480A0 FI831480A0 (fi) 1983-04-29
FI831480L FI831480L (fi) 1983-11-02
FI79708B FI79708B (fi) 1989-10-31
FI79708C true FI79708C (fi) 1990-02-12

Family

ID=27516472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831480A FI79708C (fi) 1982-05-01 1983-04-29 Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner.

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0096214B1 (fi)
KR (1) KR910001006B1 (fi)
AU (1) AU569468B2 (fi)
DE (1) DE3382172D1 (fi)
DK (1) DK190983A (fi)
FI (1) FI79708C (fi)
HU (1) HU195207B (fi)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63270678A (ja) * 1987-04-30 1988-11-08 Mitsui Petrochem Ind Ltd 新規含窒素化合物
US5688798A (en) * 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
WO2002010156A1 (en) * 2000-07-29 2002-02-07 Arpida Ag Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents
CN100443482C (zh) * 2003-07-11 2008-12-17 阿皮德公开股份有限公司 苯并呋喃衍生物及其在制备治疗由细菌引起的感染的药物中的用途
CN1882345A (zh) 2003-10-16 2006-12-20 希龙公司 作为raf激酶抑制剂以治疗癌症的2,6－二取代的喹唑啉、喹喔啉、喹啉和异喹啉
JP2008526791A (ja) 2005-01-07 2008-07-24 アルパイダ アーゲー 選択されたベンゾフラン誘導体
JP7538153B2 (ja) * 2019-06-06 2024-08-21 ベイジン タイド ファーマシューティカル カンパニー リミテッド Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
CN114957215B (zh) * 2022-01-13 2023-03-21 渤海大学 亚甲基桥连喹啉和1,2,3-三唑双杂环化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3049544A (en) * 1962-08-14 Method for the preparation of
DE1303727B (de) * 1959-09-03 1976-02-05 Ausscheidung aus: 14 45 176 The Wellcome Foundation Ltd., London Alpha-Arylidensubstituierte Propioni-Irile
US4438267A (en) * 1980-11-11 1984-03-20 Daluge Susan M Monoheteroring compounds and their use

Also Published As

Publication number Publication date
KR910001006B1 (ko) 1991-02-19
FI831480L (fi) 1983-11-02
EP0096214B1 (en) 1991-02-27
FI79708B (fi) 1989-10-31
KR840004731A (ko) 1984-10-24
EP0096214A1 (en) 1983-12-21
HU195207B (en) 1988-04-28
AU569468B2 (en) 1988-02-04
AU1410583A (en) 1983-11-03
DE3382172D1 (de) 1991-04-04
DK190983A (da) 1983-11-02
DK190983D0 (da) 1983-04-28
FI831480A0 (fi) 1983-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI76333C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verkande 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidinderivat.
Ghorab et al. Synthesis and evaluation of some new fluorinated hydroquinazoline derivatives as antifungal agents
KR100622323B1 (ko) 질소-함유헤테로고리화합물
DK171967B1 (da) Quinolincarboxylsyrederivater, fremgangsmåde til fremstiling deraf, samt et farmaceutisk middel indeholdende disse
KR100861515B1 (ko) 피라졸릴 및 이미다졸릴 피리미딘
CA2521832A1 (en) Heterocyclic mchr1 antagonists
FI79708C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriella 5-substituerade 2,4-diaminopyrimidiner.
Grosso et al. Synthesis of 2-(alkylamino)-5, 6-and-6, 7-dihydroxy-3, 4-dihydroquinazolines and evaluation as potential dopamine agonists
US4587341A (en) 2,4-diamino-5-(1,2,3,4-tetrahydro-(substituted or unsubstituted)-6-quinolylmethyl)pyrimidines, useful as antimicrobials
Bonacorso et al. Synthesis and antimicrobial screening of 2-alkyl (aryl)-7-chloro-6-fluoro-4-(trifluoromethyl)-quinolines and their phenylacetylene derivatives, promoted by Sonogashira cross-coupling reaction
JP6838045B2 (ja) 化合物
JPS62190185A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
US4590271A (en) 2,4-diamino-5-(substituted)pyrimidines, useful as antimicrobials
A Ghoneim et al. Synthesis of some new chromeno [2, 3-b] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinoline nucleoside analogues with expected biological activity
Nakazumi et al. Synthesis of 4, 10‐dihydro‐4, 10‐dioxo‐1H [1] benzothiopyrano [3, 2‐B] pyridine and 7‐oxo‐7, 13‐dihydro [1] benzothiopyrano [2, 3‐b]‐1, 5‐benzodiazepine
JPH07267936A (ja) 抗腫瘍組成物および治療法
JPS58208277A (ja) 新規２，４−ジアミノ−５−（置換）ピリミジン化合物
Alasmari et al. Synthesis and antimicrobial activities of some novel quinoxaline derivatives
CZ288366B6 (en) 2-Aminoalkyl-5-aminoalkylamino substituted isoquinoindazol-6-(2H)-ones exhibiting antitumor activity, their use, pharmaceutical preparation in which they are comprised and process of their preparation
HARADA et al. Development of potent serotonin-3 (5-HT3) receptor antagonists. I. Structure-activity relationships of 2-alkoxy-4-amino-5-chlorobenzamide derivatives
Tita et al. Synthesis and anticonvulsant activity of some novel 3‐aminoquinazolines
Ramasamy et al. Synthesis and Characterization of Substituted 4‐Methoxy‐1H‐quinolin‐2‐ones
Kušar et al. Diethyl N, N‐dimethylaminomethylenemalonate in the synthesis of fused heterocyclic systems
Troschütz et al. An alternative synthesis of piritrexim, a lipophilic inhibitor of human dihydrofolate‐reductase
Mphahlele Dimethyl sulfoxide-promoted dehydrosulfonylation of 2-aryl-3-bromo-1-methanesulfonyl-2, 3-dihydroquinolin-4 (1H)-ones

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED