FR2460305A2 - Procede de preparation d'un concentre de facteur viii - Google Patents
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Abstract
PROCEDE DE PURIFICATION DE FACTEUR VIII. CE PROCEDE, SELON LE BREVET PRINCIPAL, EST CARACTERISE PAR LE FAIT QU'IL COMPREND L'ETAPE PRELIMINAIRE CONSISTANT A TRAITER UNE SOLUTION DE FACTEUR VIII A PURIFIER AVEC UNE FAIBLE QUANTITE DE POLYOL CORRESPONDANT A UNE CONCENTRATION INFERIEURE A 4, EN REFROIDISSANT A UNE TEMPERATURE INFERIEURE A 15C, ET A ELIMINER LE PRECIPITE FORME. APPLICATION A L'OBTENTION DE CONCENTRES DE FACTEUR VIII.
Description
-1- 2460305
Dans la demande de brevet principal on a décrit et revendiqué un procédé de préparation d'un concentré de Facteur VIII caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape consistant à maintenir une solution tampon contenant le Facteur VIII, et environ 6% de polyol, à une température d'environ 0 à 50C jusqu'à
ce que la précipitation se produise.
Le précipité obtenu est constitué par du Facteur VIII ou Facteur antihémophilique, également appelé AHF, concentré et purifié. Selon un mode d'exécution particulier, également décrit et revendiqué dans la demande de brevet principal, ce procédé était précédé d'une étape consistant à utiliser comme produit de départ une solution de plasma ou de cryoprécipité de plasma et à ajouter environ 4% de polyol à ladite solution, à éliminer le précipité de fibrinogène résultant, et à utiliser le surnageant
comme produit de départ dans le procédé mentionné ci-dessus.
Cette étape préliminaire était effectuée à température
d'environ 20 à 300C.
Il a maintenant été découvert que cette étape préli-
minaire de purification peut être remplacée par une autre étape préliminaire qui consiste à traiter une solution de Facteur VIII à purifier avec une faible quantité de polyol correspondant à une concentration inférieure à 4%, en refroidissant à une température inférieure à 15'C. On élimine ainsi par précipitation la majeure partie du fibrinogène ainsi que d'autres impuretés telles que par
exemple les globulines insolubles à froid (cold insoluble glo-
bulins ou C.I.G.). En opérant ainsi à basse température, on obtient une purification au moins aussi bonne qu'avec le procédé à température ambiante du brevet principal, tout en utilisant une
quantité moindre de polyol.
Selon des modes d'exécution préférés, cette étape préliminaire peut encore être caractérisée par les points suivants,
pris isolément ou en combinaison.
Le produit de départ, tel que ceux mentionnés dans la demande de brevet principal, est mis sous la forme d'une solution tampon contenant le Facteur VIII à purifier; le produit de départ est par exemple une solution tampon de cryoprécipité ou une solution plasmatique contenant du Facteur VIII. Les impuretés présentes dans le produit de départ sont notamment le fibrinogène
et les C.I.G.
Ladite solution de départ est tamponnée à pH compris
entre 6 et 7, et de préférence de 6,0 à 6,5.
On ajoute le polyol, de préférence jusqu'à une concen--
tration de 1 à 3% environ.
D'une façon générale, les indications de concentrations,
dans la présente demande, sont en poids/volume.
Le polyol peut être par exemple du polyéthylèneglycol,
de préférence du polyéthylèneglycol 4000.
Comme exemple d'autres polyols utilisables, on citera
en particulier des polymères séquences du type polyoxyéthyléne-
polyoxypropylène-polyoxyéthylène tels que celui commercialisé
sous la dénomination Pluronic F-68.
On refroidit à température comprise entre 0,5 et 15 C, généralement entre +1 et +50C environ, et en particulier entre 2
et 4 C environ.
On agite pendant un temps pouvant varier de 5 minutes à 3 heures, de préférence pendant une heure environ, en maintenant le refroidissement pour conserver la-température choisie, après
quoi on centrifuge toujours en refroidissant à température infé-
rieure à 15 C, et de préférence'entre +1 et +5 C, comme indiqué précédemment. On élimine le-précipité formé et utilise le surnageant comme produit de départ du procédé d6crit àla revendication 1 de
la demande de brevet principal.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois
la limiter... .
EXEMPLE
On utilise -comme produit de départ du cryoprécipité
(487g) que l'on dissout dans 1920ml d'une solution,. tampon consti-
tué par une solution aqueuse de citrate de trisodium 0,02M et de glycine 0,1M, de pH 6, 9 Apres dissolution c- plee, on ajuste le pi à 6,4:,
l'acide citrique, ajoute du P}G 4000 à une concentratlc -- -
(38,4g). On refroidit à +2 C et agite pendant une he,;-e f n
centrifuge-en maintenant la température à +2 C. On élii,: -
précipité et recueille le surnageant (1670ml).
On traite alors ce surnageant selon le procedê de ia
demande de brevet principal. Pour cela, on ajuste le pH du sur-
nageant à 6,9 par addition de NaOH, puis ajoute 68g de PEG (6%) toujours à +2 C. Apres agitation jusqu'à fin de précipitation, on -2-
_3- 2460305
centrifuge à +2 C et recueille le précipité (14g) de Facteur VIII purifié. On redissout le précipité dans 400ml d'une solution tampon citrateglycine, ajuste le pH à 6,9 et soumet la solution à une filtration stérilisante à travers des filtres à membranes
micropores ayant par exemple des pores d'un diamètre de 1,2-0,65-
0,45 et 0,3 microns.
La solution stérile de Facteur VIII purifié obtenue est
lyophilisée de manière usuelle.
-4- 2460305
Claims (12)
1. Procédé de préparation d'un concentré de Facteur VIII, selon la demande de brevet principal, comprenant l'étape consistant à maintenir une solution tampon contenant du Facteur VIII et environ 6% de polyol à une température d'environ 0 à 50C jusqu'à ce que la précipitation se produise, caractérisé par le fait qu'il comprend l'étape préliminaire consistant à traiter une solution de Facteur VIII à purifier avec une faible quantité de polyol correspondant à une concentration inférieure à 4%, en refroidissant à une température inférieure à 15'C, et à éliminer
le précipité formé.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la solution de départ est une solution tampon de pH
compris entre 6 et 7 environ.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le
fait que ledit pH est de 6,0-6,5.
4. Procédé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisé par le fait que l'on ajoute ledit polyol
jusqu'à une concentration de 1 à 3% environ.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisé par le fait que l'on refroidit à tempé-
rature comprise entre 0,5 et 150C.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le
fait que l'on refroidit entre +1 et +50C.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le
fait que l'on refroidit entre 2 et 4*C environ.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisé par le fait que l'on agite pendant un temps pouvant varier de 5 minutes à 3 heures, et en particulier pendant une heure environ, en maintenant le refroidissement
pour conserver la température choisie.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications
précédentes, caractérisé par le fait que ledit polyol est du polyéthylèneglycol.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par
le fait que le polyéthylèneglycol est du polyéthylèneglycol 4000.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1
à 8, caractérisé par le fait que ledit polyol est un polymère
séquencé du type polyoxyêthylène-polyoxypropylène-polyoxyéthylèDe.
-5- 2460305
12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par
le fait que ledit polyol est celui commercialisé sous la déno-
mination Pluronic F-68.
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