FR2460944A1 - Derives de prostacyclines, leur procede de preparation et des medicaments en contenant - Google Patents

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FR2460944A1 FR8014964A FR8014964A FR2460944A1 FR 2460944 A1 FR2460944 A1 FR 2460944A1 FR 8014964 A FR8014964 A FR 8014964A FR 8014964 A FR8014964 A FR 8014964A FR 2460944 A1 FR2460944 A1 FR 2460944A1
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Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES DERIVES DE PROSTACYCLINES, A DES PROCEDES POUR LEUR PREPARATION ET AUX PRODUITS INTERMEDIAIRES APPROPRIES. SUIVANT L'INVENTION, ON PREVOIT DES COMPOSES DE PROSTACYCLINES DU TYPE 19-HYDROXY OU DU TYPE 19-HYDROXY-19-METHYLIQUE, UN EXEMPLE CARACTERISTIQUE DE COMPOSES 19-HYDROXY ETANT L'ESTER METHYLIQUE DE (5Z)-9-DESOXY-6,9A-EPOXY-D-19E-HYDROXY-PGF.

Description

246O0944
"Dérivés de prostacyclines et leur préparation"
La présente invention est relative à des déri-
vés de prostacyclines et à des procédés pour leur pré-
paration. Les prostacyclines sont un groupe de composés organiques, englobant, par exemple, la prostacycline elle-même, également appelée prostaglandine 12 (PGI2), représentée par la formule 1:
< %OOH
16 1 20
t 13 17 19
OH 6H
La prostacycline est le (5Z)-9-désoxy-6,9a-épo-
xy-A5-PGF1= (en utilisant la nomenclature des prosta-
glandines) ou l'acide (5Z, 9a, l1a, 13E, 15S)-6,9-épo-
xy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-dién-l-oique. Le nombre d'atomes de carbone du squelette carboné est représenté dans cette formule. Se trouvent également définies par cette structure,les configurations absolues (5Z, 8R, 9S, 11R, 12R, 13E et 15S) pour les centres potentiellement
isomères de cette molécule.
En ce qui-concerne des généralités relatives à la prostacycline et à son activité pharmacologique, on
se référera, par exemple, à R.A. Johnson et collabo-
rateurs, Prostaglandins 12, 915-928 (1976) et à R.A.
Johnson et collaborateurs, J.Am.Chem.Soc. 100,7690-7704
(1978). En ce qui concerne des analogues de prostacycli-
ne, voir, par exemple, J.Friend et coll., Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A.74, 2199-2203, K.C.Nicolaou et coll.,
J.C.S.Chem.Comm. 1977, 331-332-, N.A.Nelson, J.Am.Chem.
Soc.99, 7362-7363 (1977), et K.Kojima et coll.,Tetra.
Letter, 1978, 3743-3746. En ce qui concerne la nomen-
clature des analogues de PGI2, voir R.A. Johnson et
collaborateurs, Prostaglandins 15, 737-740 (1978).
Les prostacyclines sont liées aux prostaglandi-
nes qui sont à leur tour apparentées à l'acide prosta-
noique qui a la structure et le nombre d'atomes de la formule 2:
> /7 COOH2
Il existe une littérature détaillée relative aux prostaglandines, et pour les connaissances de base, on se référera, par exemple, à Bergstrom et collaborateurs, Pharmacol. Rev. 20,1 (1968). Le PGF2a est représenté par la formule 3: H0
> C OOH 3
H OH
Telles qu'elles sont représentées, les formu-
les représentent un isomère optiquement actif, spécifi-
que ayant la même configuration absolue que le PGE1 ob-
tenu à partir de tissus de mammifères.
Dans les formules, les liaisons en traits in-
terrompus au noyau de cyclopentane indiquent des substi-
tuants en configuration alpha, c'est-à-dire se situant
en dessous du plan du noyau de cyclopentane. Les liai-
sons en traits pleins épais au noyau de cyclopentane désignent des substituants dans la configuration bêta, c'est-à-dire se situant audessus du plan. En ce qui concerne l'utilisation des abréviations "R" et "S",
voir R.S.Cahn, J.Chem.Ed.41,116(1964). En ce qui con-
cerne la nomenclature "Z" et "E" concernant la stéréoi-
somérie aux alentours d'une double liaison, on se réfé-
rera à J.E.Blackwood et collaborateurs, J.Am.Chem.Soc.
90, 509 ( 1968).
Un but de la présente invertion est de prévoir
de nouveaux produits ayant une activité pharmacologique.
Un autre but est de prévoir un procédé de préparation de ces produits et de leurs intermédiaires. D'une manière plus spécifique,cpaâcitdiffétns dérivés de prostacyclines
ayant la caractéristique de présenter un groupement 19-
hydroxy ou 19-hydroxy-19-méthyle.
On prévoit, par conséquent, des composés du type 19-hydroxy de la formule 4: PiI CH-CH3 4 dans laquelle Q est un radical représenté par la perte
dé C19 et de C20 à partir d'un composé du type prostacy-
cline appartenant à l'un des groupes de composs suivants comprenant respectivement: (I) les composés de la formule 5:
__M1-L1-R1
Rs
1920
A5X-C--C-(CII2)2-CH2Ct1
I I!
R2 Q R6
(II) les composés de la formule 6: s, 2 a R5
{ X-0C-- (CH2)2-CH2CH3
2 Q R6
(III) les composés de la formule 7: M1-L 1-Ri
A2 \
X Rs 7 I
X-C---C-(CH)2-CH2CH3
Q R6 (IV) les composés de la formule 8: H OH
C- CH-L3-R,
EJ! A <I
, 8
R5
X-C---C- (CH2)2-CH2CH3.
R2 Q 6
(V) les composés de la formule 9:
H H
< \ ', L2-R
C--, C=C.
,El X X-C-C- (Cf:2)2-CHRCH3 / 1l H
R2 Q R5
246094'
(VI) les composés de la formule lO:
/C CH2-L14-R1
o \
1
l CH2 l R5
X-C-C-(CH2)2-CH2CH3
R2 Il Q R6 (VII) les composés de la formule 11:
0
C-- CH2-C-L5-Ri H2 il Rs À a X-C---C- (CH2-CH2CH3
R2 Q R6
(VIII)Les composés de la formule 12:
C/ -CH2-L4-R1
CH
R5 12
X-C--C-(CH2)2-CH2CH3
R2 Q R6 (IX) le composésde la formule 13:
- / C-CH2-L 6-R,
I Cl13 R5- X-C--C-(CH:2) 2-ClH2CH3, et
R2 Q R6
(X) les composés de la formule 14:
MH/ -L3-R1
CH2
< R514
X-C---- (CH.2)2-CH2CH3
R9 Q R6
En ce qui concerne les formules 5 à 14, les sym-
boles A,E1,L1lM1, etc, sont définis dans le tableau de
définition de symboles des formules donné ci-après, d'au-
tres symboles ou termes étant également dénis dans ce
tableau.
Tableau
Définition des symboles des formules A1 représente:
oxa (-o-).
A2 représente:
-CH20-.
Ac représente:
acétyl (CH3C(0)-).
E1 représente:
méthylène (-CH2-).
E2 représente: -
éthylène (-CH2CH2-).
G représente:
nitrato, iodo,chloro,bromo,acétato,trifluoro-
acétato, ou benzoato.
Hal représente:
chloro, bromo ou iodo.
L1 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut 1 à 5 inclusivement, ou bien
ú460944
(2) -(CH2)p-CF2- o p vaut 2,3, ou 4, à la condition que, lorsque M1 représente H
- C-CH2-,
L1 représente également -CH2-CH=CH-. L2 représente: (1) -(CH2)j.- o j vaut 1 à 4 inclusivement, (2) -(CH2)q-CF2- o q est égal à 1,2,ou 3, ou bien
(3) -CH=CH.
L3 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut 1 à 5 inclusivement, (2) -(CH2)pCF2- o p est égal à 2,3, ou 4, ou bien
(3) -CH2-CH=CH-.
L4 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut 1 à 5 inclusivement, ou bien
(2) -(CH2)p-CF2-o p vaut 2,3, ou 4.
L5 représente: (1) -(CH2)p- o p est égal à 2,3, ou 4, ou bien
(2) -CH2-CF2-
L6 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut 1 à 5, ou bien
(2) -CH2CH=CH-.
L7 représente: (1) -(CH2)j- o j vaut 1 à 4 inclusivement, ou bien
(2) -(CH2)q-CF2- o-q est égal à 1,2,ou 3.
M1 représente: (1)C f'L) (A) -c=c (2):
(A) -,1=C
(L)
(3) H
-C-1 CH2- ou bien i 2 (4) oH
? -CH2,
avec les liaisons à A1 et L telles que représentées, et o le signe -_indique la liaison dans la configuration
alpha ou buta.
} représente: L (1) -_= ou H
H
(2) -V--C/
(L)
avec les liaisons à L telles qu'indiquées.
Ms représe te:
mésyl (CH3-SO2-).
Q représente:
0, H H R4 OH ou R4 OH.
o R4 est de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à
4 atomes de carbone inclusivement.
Q1 représente: H H, R4 OR25 ou R4 OR25 o R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle
de 1 à 4 atomes de carbone inclusivementEt R25 représen-
te un groupe de blocage tel que défini ci-après.
Q2 représente: Il H, R4 OSi(R17)3 ou I4f'Si(R17)3 o R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, et R17 représente un
alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du phé-
nyle, un phényle substitué par I à 2 radicaux fluoro,
chloro ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusive-
ment, ou bien un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone
inclusivement, les groupes R17 étant identiques ou dif-
férents. Q3 représente: O Uo O ,NHsil ou il j n H *, R4 0-C-R20 R4 0-CR20 o R20 représente un radical alkyle de 1 à 7 atomes de
carbone inclusivement.
Q4 représente:
H Et R4 OR24 ou R4 0R24.
o R24 représente un carboxyacyle tel que défini ci-
après. Q5 représente:
Hl H, R4 OH ou R4 011.
R1 représente:
(1) -COOR3
(2) -CH2OH
(3) -CH2N(R7)(RB)
(4) 0
-C-N(R7)(R8)
(5) 0
=b-NH-SO2-R15 -
(6) NH-N
-C/ 1
o R3 représente (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, (c) un cycloalkyle
de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement,-(d) un aralky-
le de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, (e) du phényle, (f) un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle dE4 à 3 atomes de carbone inclusivement; (g) -C3 o o (hi) - -NH-C - H-C-C3, I0 o Nil-C
( J) -O3-NH-C-CH3,
(k) - -N0-C-N-H2 o Il 1)-CH-N-Nii-C-N4il2, l1 ( i))o n
0
(n) -CHl2-c-RI6
o R16 représente un radical phényle,p-bromophényle, p-
biphényle, p-nitrophényle, p-benzamidophényle ou 2-naphty-
le, ou bien (o) un cation acceptable du point de vue pharmacologique,
o R et R8, en étabt identiquesou différents, représen-
tent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes de car-
bone inclusivement, du benzye, ou du phényle, et R15 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes
de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substi-
tué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 ato-
mes de carbone inclusivement, ou bien un phényle substi-
tué par un radical hydroxycarbonyle ou alcoxycarbonyle
de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement.
R2 représente de'hydrogène, de l'hydroxyle
ou de l'hydrométhyle.
R3 est tel que défini ci-dessus pour R1.
R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle de
1 à 4 atomes de carbone inclusivement.
R5 et R6, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes
de carbone inclusivement, ou bien du fluoro, à la con-
dition que l'un des R5 et R6 représente: du fluoro uni-
quement lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou du
fluoro.
R7 et R8, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, du benzyle, ou du phényle, et R15 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, ou bien un phényle substitué par un radical hydroxycarbonyle nu alcoxycar-
bonyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement.
R9 représente de l'hydrogène ou l'hydroxyle.
R10 représente un alkyle à chaîne droite de 1 à
6 atomes de carbone inclusivement.
Rll représente de l'hydrogène ou un groupe -OR25
ou -CH20R25, o R25 est un groupe de blocage tel que dé-
2 25 25
fini ci-après.
R12 représente un radical chloro, bromo ou iodo.
R13 représente l'hydrogène ou le méthyle.
R14 représente l'hydrogène, -O-Si (R17)3,ou
-CH2OSi(R17)3, o R17 est tel que défini ci-
après. R15 représente de l'hydrogène, un alkyle-de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkIyle
de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, ou bien un phé-
nyle substitué par un radical hydroxycarbonyle ou alcoxy-
carbonyle dans lequel-le groupe alcoxy comporte de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement R16 représente le phényle, le p-bromophényle, le pbiphénylyle,le p-nitrophényle, le p-benzaminophényle
ou le 2-naphtyle.
R17 représente un alkyle de 1 à 4 atomes de car-
bone inclusivement, du phényle, un phényle substitué par 1 à 2 radicaux fluoro, chloro ou alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou bien un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, les groupes R17 étant
identiques ou différents.
R18 a la même signification que R1, à l'exclu-
du radica/COOH.
O R19 représente de l'hydrogène,-O- -R20, ou il -CH20-CR20, o R20 est tel que défini ci-après.
R20 représente un alkyle de 1 à 7 atomes de car-
bone inclusivement.
R21 a la même signification que R1, mais en rem-
plaçant -COOR3 par -COOR26, o R26 représente un cation
de métal alcalin.
R22 représente de l'hydrogène ou un groupe -OSi
* (R17)3, dans lequel R17 est tel que défini ci-après.
R23 représente de l'hydrogène ou un groupe -OR24, o R24 représente un carboxyacyle tel que défini
ci-après.
R24 représente un groupe carboxyacyle comprenant: (a) 0(T) _l_ (T)e dans lequel "T" représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, du bromo, un phénylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone. incluivement, ou du ritro, et "e" a la valeur de O à 5 inclusivement, à la condition que deux T au maximum soient différents d'un alkyle, et que le nombre total d'atomes de carbone dans les T nbxcède pas 10 atomes de carbone; p p COORC_
o R35 représente un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone in-
clusivement; (C) o
(C (T)
_ - o "T" et "e" sont tels que définis ci-dessus, ou bien (d)
-ë-R36
o R36 représente de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 19 atomes de carbone inclusivement, ou un aralkyle de 7 à 12 atomes i carbone inclusivement,o les alkyle ou
aralkyle sont substitués par O à 3 atomes d'halogène.
R25 représente un groupe de blocage compre-
nant le tétrahydropyrannyle, le tétrahydrofurannyle, ou un groupe de la formule: H R31-0-c...C-R34 I
R32 R33
dans lequel R31 représente un alkyle de 1 à 18 atomes de carbone inclusivement, un cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phényle, ou un phényle substitué par 1,2 ou 3 alkylesde 1 à 4 atomes de carbone
inclusivement, R32 et R33, en étant identiques ou diffé-
rents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4
atomes de carbone inclusivement, du phényle ou un phény-
le substitué par 1,2 ou 3 alkyles de 1 à 4 atomes de car-
bone inclusivement, ou bien, lorsque R32 et R33 sont pris ensemble, ils représentent -(CH2)a- ou -(CH2)b-O-(CH2)c-, o a est égal à 3,4 ou 5, b est égal à 1,2 ou 3, et c est égal à 1,2 ou 3, à la condition que b + c soit égal à
2,3 ou 4, et R34 représente l'hydrogène ou le phényle.
R26 représente un cation de métal alcalin R27 représente de l'hydrogène, OR24 ou -CH'2CR24,o R24 représente un groupe carboxyacyle tel
que défini ci-dessus.
R28 représente l'hydrogène ou le méthyle. R29 représente un alkyle à chaîne droite de
3 à 7 atomes de carbone.
R30 représente un alkyle de 1 à 4 atomes de car-
bone inclusivement.
R31, R32,R33 et R34 ont la même définition que
pour R25 ci-dessus.
R35 et R36 ont la même définition que pour R24 ci-dessus.
R37 représente un alkyle de 1 à 4 atomes de car-
bone inclusivement.
R38 représente un hydrocarbyle de 1 à 18 atomes
de carbone inclusivement.
SePh représente un groupe
phénylsélénidyb (-Se-C6H5).
_ (T)e représente un akyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, un phénylalkyle de 7 à 10 atomes de carbone inclusivement, ou bien du nitro, et e a la valeur de 0 à 5 inclusivement, à la condition que deux T au madmum soient différents d'un alkyle, et que le nombre total d'atomes de carbone dans les T n'excède pas
atomes de carbone.
THP est le tétrahydropyrannyle.
X représente:
(1) trans-CH-CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -CsC- ou
(4) -CH2CH2-,
X1 représente:
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -CH2 CH 2- ou (4) -CH=C(Hal)-,
o Hal représente un radical chloro, bromo ou iodo.
e a la valeur de zéro à 5 inclusivement
j a la valeur de 1 à 4 inclusivement.
m a la valeur de 2 à 5 inclusivement.
n a la valeur de 1 à 5 inclusivement.
pest égal à 2,3 ou 4.
q est égal à 1, 2 ou 3.
Le signe ---- (ligne ondulée) représente la liaison ou fixation dans la configuration cis ou trans
(ou bien alpha ou bêta).
On prévoit également des composés 19-hydroxy-19-
méthyle de la formule 15, dans laquelle a la signifi-
cation donnée ci-dessus pour la formule 4(formnibl5ci-après).
Parmi les composés des formules 4 et 15,en ce qui concerne le groupe Itel que représenté par la formule 5,ce sont dcs composés PGI2 lorsque M1 représente /(L1)
(A) <-=C L H
H
ce sont des composés PGI1 lorsque M1 représente H
-t --- CH2-, et -
ce sont des composés 6-hydroxy-PGI (en équilibre avec des composés 6-oxoPGFla) lorsque M1 représente OH
-C ---CH-.
En ce qui concerne le groupe II, représenté par la formule 6, ce sont des analogues 5,9-hydroxy de
PGI2 ou PGI1. Pour les généralités, se référer au bre-
vet des Etats-Unis d'Amérique n 4.123.441.
En ce qui concerne le groupe III, représente
par la formule 7, ce sont des analogues 6,9-époxymétha-
no de PGI2 ou de PGI1. Pour les généralités, se référer
au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.124.499.
En ce qui concerne le groupe IV, représenté par la formule 8, ce sont des composés 5-hydroxy-PGI1 Pour les généralités, voir le brevet des EtatsUnis
d'Amérique n 4.110.532.
En ce qui concerne le groupe V, représenté
par la formule 9,ce sont des composés 4-didhydro ("a4")-
PGI1. Pour les généralités, voir le brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 4.109.082.
Ee6e qui concerne le groupe VI, représenté par
la formule 10, ce sont des composés 6-alcoxy-PGI1.
En ce qui concerne le groupe VII, représenté par la formule 11, ce sont des composés 4-oxo-PGI1. Pour
les généralités, voir le brevet des Etats-Unis d'Améri-
que n 4.126.744.
En ce qui concerne le groupe VIII, représenté par la formule 12, ce-sont des composés - PGI1. Pour les généralités, se référer au brevet des EtatsUnis
d'Amérique n 4.128.713.
En ce qui concerne le groupe IX, représenté par 7_ la formule 13, ce sont des composés 2-PGI1. Pour les généralités, se référer au bret des EtatsUnis d'Amériqoe
n 4.151.351.
Pour le groupe X, représenté par la formule XIV,
ce sont des analogues de 6a-carba prostacycline.
De pltu il y a des composés 11-désoxy lorsque R2 représente de l'hydrogène, et des composés du type 11-désoxy-ll-hydroxyméthylique lorsque R2 représente un
radical hydroxyméthyle.
Sont également incorporés des acides, des es-
ters et des sels lorsque R représente -COOR3.
Il y a des alcools en C1, c'est-à-dire des dé-
rivés du type 2-décarboxy-2-hydroxyméthylique lors-
que R1 représente -CH20H, il y a des amines en C-l,
c'est-à-dire des dérivés du type 2-décarboxy-2-aminomé-
thylique lorsque R1 représente -CH2N(R7)(R8), il y a des amides en C-1, lorsque R1 représente
--N(R7)(R8),
il y a des sulfonyamides, lorsque R1 représente -C-NH-SO 2-R15, et
il y a des dérivés de tétrazole en C-1 lorsque R1 repré-
sente IlH-N
Nô- N.
En ce qui concerne les composés des formules 4 et 15 dans lesquelles Q représente:
R4 OH
c'est-à-dire o le groupe lydroxyle en C-15 est attaché
à la chalne latérale en configuration alpha, la confi-
guration en e-15 est identique à celle des prostaglandi-
nes d'origine naturelle telles que le PGE1, obtenues à
partir de tissus de mammifères. Les composés 15-épimé-
res sont représentés par les formules 4(voir ci-dess)etl5:
24609,4
CH3
C-C3 15
OH lorsque Q représente un groupe:
R4 OH
et sont identifiés selon le cas par le nom correspon-
dant précédé du préfixe "15-épi", "15-bêta" ou "15R".
Comme cela est connu dans la pratique. les désignations "R" et "S" dépendent des substituants voisins. Voir
R.S.Cahn, J.Chem. Ed. 41,116 (1964).
Les dérivés de cis-13 prostaglandine sont d'une manière générale représentés ici par une chaîne latérale inférieure représentée partiellement de la façon suivante: I IR5 Q R6
-
o X représente cis-CH=CH- et, pour la configuration S, Q représente un groupe de la formule:
R4 OH.
Cela équivaut à la représentation R4 OH
C=/ I6
H H
pour la configuratizon S avec l'hydroxy en C-1= fans la configuration 153 telle que représentée (voiri e brevet
des Etats-Unis d'Amérique n 4.026.909, colonne 13).
Un exemple caractéristique des composés de la formule 4 est représenté par la formule 228:
(CH2)3-COOCH3
lo
CC/ H228
C:C 6H H -(CH,)a-CH-C6H3
et ce composé est appelé "ester métLique de (l9P,S)-19-
hydroxy-PGI2 " La dénomination chimique complète.est l'ester méthylique d'acide (5Z,9a,lla,13E,15S,19R,S)-6, 9-époxy-ll,15,19-trihydroxyprosta-5, 13-dién-l-olque. Le composé de la formule 228 est un type de composé de la formule 4 dans laquelle P est du Groupe I représenté par la formule 5 dans laquelle L1 représente -(CH2)3-, M1 représente
(O)-C=C-[ (CH2)3-]
H Q représente
H OH,
R1 représente -COOCH3, R2 représente l'hydroxyle, R5 et
R6 représentent de l'hydrogène, et X représente trans-
CH=CH-.
- Lomenclature de ces composés suit celle des prostacyclines. Par exemple, les composés ayant des
chatnes latérales plus longues ou plus courtes sont ap-
pelés respectivement composés "homo" ou "nor".
Les produits de la présente invention entrant
dans le cadre des formules 4 et 15 sont extrememet puis-
sants pour provoquer diverses activités bilogiques. Pour cette raison, ces composés sont donc intérQssais à uti- liser à des fins pharmacologiques. Quelques unes de ces activités biologiques sont les suivantes: inhibition de l'agrégation, des plaquettes sanguines, inhibition de
la sécrétion gastrique et réduction des effets gastro-
intestinaux indésirables résultant de l'administration d'inhibiteurs de synthétase de prostaglandine, effet spasmolytique et amélioration de la respiration dans les
états asthmatiques, et-déeongestion ds voies nasales.
Compte tenu de ces activités biologiques, les
-nouveaux composés sont intéressants à utiliser pour étu-
dier, prévenir, combattre ou soulager une grande variété de maladies et d'états physologiques indésirables chez
les mammifères, y compris les êtres humains, les ani-
maux domestiques utiles, les animaux d'agrément et les spécimens zoologiques, ainsi que chez les animaux de
laboratdire, par exemple les souris, les rats, les la-
pins et les singes.
Ces composés sont intéressants lorsqu'il est souhaitable d'inhiber l'agrégation des plaquelles, de
réduire le caractère adhésif des plaquettes, et d'enle-
ver ou de prévenir la formation de thrombi chez les mam-
mifères, y compris l'homme, chez les lapins et chez les rats. Par exemple, ces composés sont irh5ressants dans le traitement et la prévention des infarctus du myocarde,
pour traiter et pvenir les états chirurgicaux post-opé-
ratoires, ainsi que pour traiter des états, tels que l'arthérosclérose, l'artériosclérose, les défauts de coagulation du sang ds à la lipémie, d'autres états
cliniques dont l'étiologie est associée à un déséquili-
bre des lipides ou un9fiyperlipidémie. D'autres applica-
tions in vivo concernent les patients en gériatrie en vue de prévenir les attaques icshémiques cérébrales et la prophylaxie à long terme après les infarctus du myo- carde et les attaques cardiaques. Pour ces applications, ces composés sont administrés à l'organisme, par exemple par la voie intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire, et sous la forme d'implants stérilesen vue d'une action
prolongée. Pour obtenir une réponse rpide, en particu-
lier dans des situations d'urgence, la voie d'administra-
tion intraveineuse est la voie préférée. Des doses d'en-
viron 0,01 à environ 10 mg par kg de poids de corps par jour sont utilisées, la dose exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du patient ou de l'animal, ainsi
que de la fréquence et de la voie d'administration.
L'addition de ces composés à du sang entier
constitue des applications inwvitro telles que la conser-
vation de sang eitier à utiliser dans les dispositifs coeur-poumon. De plus, on peut faire circuler le sang entier contenant ces composés à travers les membres et les organes, par exemple le coeur et les poumons, que ceux-ci soient reliés au corps d'origine, détachés et
conservés ou préparés pour les transplants, ou bien at-
tachés à un nouveau corps. Le blocage des plaquettes agrégées est évité par la présence de ces composés. A cet effet, on ajoute graduellement le composé ou bien sous la forme de portions simples ou multiples au sang en circulation, au sang de la personne ou de l'animal donneur, à la partie de corps perfusée, attachée ou détachée, au récipient, ou bien à deux ou plus de deux
de ceux-ci à une dose eryégime constant totale d'envi-
ron 0,001 à 1,0 microgramme/ml de sang entier. Ces com-
posés s'avèrent également intéressants dans la prépara-
tion de concentrés riches en plaquettes obtenus à partir de sang utilisables dans le traitement de la thrombocy-
topénie ou en chimiothérapie.
Ces composés s'avèrent également intéressants
chez les mammifères, y compris l'homme et certains ani-
maux utiles, tels que les chiens et les porcs, pour ré-
duire et combattre une hypersécrétion gastrique en vue de résorber un ulcère gastro-intestinal ou d'en éviter la formation, et d'accélérer la guérison d'un tel ulcère déjà existant dans les voies gastro-intestinales. A cette fin, ces composés sont utilisés par injection ou perfusion intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, dans une gamme posologique de perfusion d environ 0,01 à environ 10 mg par kg de poids de corps par jour, la dose
exacte dépendant de l'age, du poids et de l'état du pa-
tientcudcl'animal, ainsi que de la fréquence et de la voie
d'administration.
Ces composés s'avèrent également intéressants à
utiliser pour réduire les effets gastro-intestinaux indé-
sirables résultant de l'administration à l'organisme d'in-
hibiteurs anti-inflammatoires de synthétase de prostaglan-
dine, et on les utilise à cette fin par administration si-
multanée du composé de la formule 4 ou 15 et de l'inhibi-
teur anti-inflammatoire de synthétase de prostaglandine.
Voir, à cet effet, le brevet des Etats-Unis d'Amérique nO3.7.81.429 de Partridge qui concerne l'administration de certaines prostaglandines des séries E et A.
24 2460944
L'inhibiteur anti-inflammatoire de synthétase, par exem-
ple l'indométhacine, l'aspirine ou la phénylbutazone.
est administré selon l'une quelconque des diverses ma-
nières connues dans la pratique pour soulager un état inflammatoire, par exemple selon une posologie quelcon-
que et par l'une quelconque des voies connues d'admi-
nistration à l'organisme. On administre le composé de
la formule 4 ou 15 en même temps que l'inhibiteur anti-
inflammatoire de synthétase de prostaglandine par la
même voie d'administration ou par une voie différente.
La posologie pour le composé de la formule 4 ou 15, con- formément à un tel traitement, dépend de divers facteurs, tels que
l'espèce, l'age, le poids, le sexe et l'état
physique du mammifère, la nature et la posologie de ltin-
hibiteur anti-inflammatoire de synthétase que l'on admi-
nistre au mammifère, et la sensibilité en ce qui concer-
ne le composé de la formule 4 ou 15 à administrer. Par exemple, tous les êtres humains dont l'état nécessite une substance anti-inflammatoire ne subissent pas les mêmes effets gastro-intestinaux nuisibles lorsqu'ils absorbent la substance. Les effets gastro-intestinaux varient souvent dans une large mesure en nature et en intensité. Toutefois, le médecin ou le vétérinaire traitant est à même de déterminer si l'administration de la substance anti-inflammatoire produit des effets gastro-intestinaux indésirables chez l'être humain ou
l'animal, et de prescrire une quantité efficace du com-
posé de la formule 4 ou 15 pour réduire et ensuite éli-
miner sensiblement ces effets indésirables.
Ces composés sont également intéressants dans le traitement de l'asthme. Par exemple, ils peuvent
être utilisés comme bronchodilatateurs ou comme inhibi-
teurs de substances médiatrices, telles que la substance
2450944
SRS-A, et de l'histamine qui sont libérées des cellules excitées par un complexe antigène-anticorps. Ainsi, ces
composés combattent les spasmes et facilitent la respi-
ration dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchectasie, la pneumonie et l'emphysè-
me. A ces fins, on administre-les composés sous diver-
ses formes posologiques, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, de capsules ou de liquides, par voie rectale sous la forme de suppositoires, par
voie parentérale, par voie sous-cutanée ou par voie in-
tramusculaire, l'administration par voie intraveineuse
étant préférée dans les cas d'urgence, ces composés pou-
vant également s'administrer par inhalation sous la for-
me d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs, ou par insufflation sous la forme d'une poudre. Des doses de l'ordre d'environ 0,01 à 5 mg par kg de poids corporel
s'utilisent 1 à 4 fois par jour, la dose exacte dépen-
dant de l'âge, du poids et de l'état du patient, ainsi
que de la fréquence et de la voie d'administration.
Pour l'application indiquée ci-dessus, on peut combiner
avantageusement le composé avec d'autres agents anti-
asthmatiques, tels que des sympathomimétiques (isopro-
térénol, phényléphrine, éphrédine, etc.), des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline), et des
corticostéroides (ACTH et prednisolone).
Ces composés sont administrés d'une manière
efficace à des Otres humains souffrant d'asthme par in-
halation orale ou par inhalation sous la forme d'aéro-
sols. Pour une administration par la voie d'inhalation orale avec des nébuliseurs ordinaires ou sous la forme d'aérosols avec de l'oxygène, il est approprié d'amener l'ingrédient de la formule 4 ou de la formule 15 sous une forme diluée, de préférence à des concentrations
246-0944
d'environ 1 partie de médicament jusqu'à environ 100 à
* parties en poids de la solution totale. On peut uti-
liser des additifs tout à fait ordinaires pour stabili-
ser ces solutions ou pour former des milieux isotoniques, par exemple on peut utiliser du chlorure de sodium, du
citrate de sodium, de l'acide citrique, etc. Pour l'ad-
ministration comme unité posologique autopropulsée en vue de l'administration de l'ingrédient actif sous une
forme d'aérosol approprié pour une thérapeutique par in-
halation, la composition peut comprendre l'ingrédient actif en suspension dans un propergol inerte (tel qu'un
mélange de dichlorodifluorométhane et de dichlorotétra-
fluoroéthane), en même temps qu'un cosolvant, tel que de
l'éthanol, des matières aromatisantes et des stabilisants.
A la place d'un cosolvant, on peut également utiliser un agent de distribution, tel que l'alcool oléylique. Des
moyens appropriés pour utiliser la technique thérapeuti-
que par inhalation sous la forme d'aérosols sont, par
exemple, décrits en détails dans le brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 2.868.691.
Ces composés sont intéressants chez les mammi-
fères, y compris chez l'être humain, comme décongestion-
nants nasaux et sont utilisés à cette fin dans une gamme posologique d'environ-10 pg à-environ 10 mg par ml d'un
véhicule liquide acceptable du point de vue pharmacolo-
gique ou sous la forme d'une composition pulvérisable
en aérosols, dans les deux cas pour une application lo-
cale. Ces composés s'avèrent également intéressants
dans le traitement des maladies vasculaires périphéri-
ques chez les êtres humains. On entend par l'expression maladies vasculaires périphériques les maladies de l'un quelconque des vaiseaux sanguins à l'extérieur du coeur
24609P44
et les maladies des vaisseaux lymphatiques, par exemple
la frostbite, les maladies cérébrovasculaires ischémi-
ques, les fistules artérioveineuses, les ulcères de
jambes ischémiques, la phlébite, l'insuffisance veineu-
se, la gangrène, le syndrome hépatorénal, l'artériosclé- rose des petits conduits, l'ischémie mésentérique non
obstructive, l'artérite, la lymphangite, etc. Ces exem-
ples sont donnés à titre illustratif et ne constituent
en aucun cas une limitation à l'expression maladies vas-
culaires périphériques. Pour ces états, les composés sont administrés par la voie orale ou parentérale par une injection ou une infusion directement dans une veine ou artère. Les dosages de ces composés sont dans la gamme de 0,01 à 1,0.g administrés par infusions à un taux horaire ou par injection sur une base journalière,
c'est-à-dire 1 à 4 fois par jour, la dose exacte dépen-
dant de l'age, du poids, et de l'état du patient ainsi que de la fréquence et de la voie d'administration. Le traitement est poursuivi pendant 1 à 5 jours, bien que 3 jours suffisent ordinairement pour assurer une action
thérapeutique de longue durée. Dans le cas o on ob-
serve des effets dus à l'organisme ou secondaires, le
dosage est abaissé en dessous du seuil auquel on obser-
ve ces effets dus à l'organisme ou secondaires. Ces
composés sont par conséquent intéressants pour le trai-
tement des maladies vasculaires périphériques dans les extrémités ou membres d'etreshumains qui présentent des insuffisances circulatoires dans celles-ci, ce traitement
permettant de soulager la douleur au repos et de provo-
quer la guérison des ulcères. Pour ce qui est d'une des-
cription complète de la nature et des manifestations cliniques des maladies vasculaires périphériques chez l'tre humain, et des méthodes de traitement avec les prostaglandines, précédemment connues, on se référera au brevet sud-africain n 74/0149 répertorié sous le nc
58400V de Derwent Farmdoc. Voir Elliott et coli., Lan-
cet, 18 janvier 1975, pages 140-142.
Ces composés s'avèrent également intéressants
comme agents hypotensifs pour réduire la pression arté-
rielle chez les mammifères, y compris chez l'être humain.
A cette fin, les composés sont administrés par infusion intraveineuse à raison d'environ 0,01 à environ 50 pg par kg de poids de corps par minute ou sous la forme de doses isolées ou multiples d'environ 25 à 500 pg par kg
de poids corporel par jour. Les dosages exacts dépen-
dent, à cet effet, de l'âge, du poids et de l'état du
patient ou de l'animal.
On prévoit également différents procédés pour préparer les composés des formules 4 et 15. C'est ainsi que pour les composés du Groupe I répondant aux formules
4 et 15 (c'ést-à-dire respectivement les composés du ty-
pe 19-hydroxy et du type 19-hydroxy-19-méthylique), on utilise le procédé illustré par le Schéma 1 ci-après: Schéma 1 OH R5 0"o--- C-L,-R,
_ 17
R2 Q "s
Q 5R6 OH
29 2460944
Schéma 1 (suite) c L-Ri i étape (b) 1 8
R5 R13
rR6
Q5 OH11
Comme on peut le voir d'après ce Schéma 1, ce procédé consiste à partir d'un composé PGF2a de la formule 16 et (a) à transformer le composé de départ en un composé halo de la formule 17, (b) à soumettre le produit de l'étape "a" à une déshalogénhydratation avec une amine tertiaire ou un réactif choisi dans le groupe comprenant les superoxydes ou hyperoxydes de sodium et de potassium, les carbonates de sodium et de potassium, les hydroxydes de sodium et de potassium, les benzoates de sodium et de potassium, les acétates de sodium et de
potassium, les trifluoroacétates de sodium et de potas-
sium, les bicarbonates de sodium et de potassium, l'acé-
tate d'argent et les superoxydes de tétraalkylammonium de la formule (R37) 4NO2, dans laquelle R37 représente
un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusive-
ment, de manière à former un énol éther de la formule
18, et (c) à séparer les produits.
Les transformations en C-1 et C-2 en groupes ester, alcool, amine, amide, sulfonamide ou tétrazolyle se situant dans le cadre de R1, sont effectuées par des
méthodes bien connues en pratiqueo uir ls méthodes dé-
crites ici. De la même manière, les transformations ou les substitutions en ce qui concerne L4, Q. R2, R5, R6 et X, sont réalisées par des méthodes bien connues en pratique ou décrites dans le cadre de la présente invention. Les Schémas dont il est question ci-après
permettront de mieux comprendre les procédés de prépa-
ration des composés de la présente invention. Schéma 2 OH R2 R2 OH H Hg-G
O X H-L4-R4
étape (a) étape (b) H -
H.,CH2-L4-R1
I
R2 R5 ROH
Ré YR--
p "-, _ L4-Ri Schéma 3 0 O CH2-(CH2)3-COORi o Rs R étape (a) H SePh
CH2- COOR1 0
Rs R13 H tétape (b) o COO, Qs OH é/étape (c)
O CH2 R,
k R R3 RRR
32 2460944
Schema 4
R2
H i12 Q- --L3-Ri
R) H 25
Rs R1
A
R2 Q 5 OH
|/ étape (a)
CH2-L3-R,
:L Rs. Ria
R2
Schéma 5 Il1 CH S COO Rio
R5 R3
R2 " étape (a) H R12 SePh 0 CH >-1l OCO0R10 R. Rs$axR1
I R6
d2 OH étape (b)
H R12
HO
^- CH --CH COOR10
> R5
R2 5 6 OH
H R12R
o H - Ri étape (c) R13 R2 R2 Schéma 6 H Rl2
C-L3-R1
H
R5 R,3
R2 URG OH
10.j|, étape (a) }H
_CH2-L3-R1 X
k 2-L3-R1
32 12 R33 OH
32 33
-Z
( Bu> (.U) N _:(._H::_3"-..
OH HO
Il i
0 O HO
CLu su pna (A eeAi
t 'il -.'.
ST (u>)(<Lu) Nw-3-.'1-.3-X L ( ej aH s u ! cLu tc
HOOJ _C1 -H3O
ZoL H L umqLLDS il 6 ci';l InaBd1 Schéma 8 R!2 L2-R. P \
R5 R13
OH 2:, 'QsR 0/I1op, L2-R1
C/ c<.
1 2 t=, A HR, t<2H "* Q5
CH2-L2-R1 À
/-I 6"' I étape (a) étape (b) R13
R/ R R6 OH
dR '= ST
(le) alent9 zt Z;W.
HO 98 eO Ir 0 HOX HO 6 emuIqDS Schéma 10 H Cil N, COOR10 <sff 43
CL R ' R13
R2 OH
i, étape(a) R12 eh 12 SePh H CHe,s,,--COORo %g \44
QR5 1
R13
OH s R. 45
R2 R6
étape (c) R12
">H OR
a X-t 46
R2 QR6 OH
Schema il R13 R2 R2 $étape (a) i2 OH
0C2-L2-R1
" CH2-L2-RI
9q
24609 44
i Schéma 12 R12 o > H t \ étape (a)
OH O
- -,. '-- CHL2-L2-R1
Y-sR i R6 H
R2 Q
2 Q5
!1 2-L2-Ri 1- b 'h: Sb (q) edgt ? ELAj S T
OS 9
Z H
+ 01
() e) do;a Q HO
); "7l --
0H 61?0
HOI-I5
ú' U1Lt.DS "T; {I'i,09Z Schéma 14 R2 J étape (a) -._, L4-COOR1o
R5 R13
R 1- R1 R14. $ étape (b) CH2 --__.L4-COORio
R14 Q5 R6 OH
J étape (c) *'"_. 5-COORRo R13 i (R1,7)3 j étape(d) suite l"- L4-CO0Rio Schéma 14 (suite) + étape (d) CH20H
/L-, -. L,-COOR10
R5 R14 Q OS i.(R- 7) 3 Q2 étape (e) CH20H _L,-COOR1o
P5 lR-1R3 -
R2 R2 r OH étape (f> CH20H R2 Q5 OH Schéma 15
H R12 -
R5 R13
I R2 étape (a) vy Ra SePh CH" COORIo H qH2 z l e Rs étape (b)
H R12
""O -CH COO-'ORo CH \ ,
- R R 3
J X<RR
étape (c) H R,2 o- CH -R.R CH Q Rfi5 R,3 Qs
246O944
Schéma 16 H R12 1,0 CH-L3-Rj CH2 \
ç0% 62
</R R13
R5 1R13 R2 ROQs étape (a)
H_
/-Y R. D _63
"13 R2I Schéma 17 H R,2
/ O -L3- R,
/ R
R2 Q!4
4, OH
: 0 CH2-L3-R1
QR k2 yH 3 OH Q5 CH20H
N 0
L'à C-C*L 2-L3-R,
Z R R,3X
4.' Schéma 18 OH 4étape (a) H Hg-OAc
? _ CH-L4-COOR30
I X$% Rs R13
R OH
Étape (b) H g-Hlal CHi-L4-COOR30 óiILRsX R5
R X
R2 4'étape (C) H OH
0 CH-L.-COOR3
I > R < Rts t létape (d) (suite) é Schéma 18 (suite, e étape, d)
R5 R3
t 13 RW2 H OH
/OCH-L4-RI
Ià -1 -
--- 1: z-
1e..-. Schbéma 19 OH j tape (a) H H C00R0SePh O--( CH 'CO ORlo R2 létape (b) HOH
- CH COOR10
R,3 / |, étape(c) OH O $CH R Rt
/% R5
% 43R13
R2 Qs OH
2460944
Schéma 20 OH
\ CH2-L7-COOII
R13 R!r R25 I étape (a) H Se-C6H5
CH- CH2-L7-COOH
> R5 75
RR
R1 OR25
$ tape (b) H Se-C6H5
1
0 '+ CH-CH2-L?-cOOH <I{4X Rs. R13 76 Q
2 10 Ré OH
étape (c) H H cL7-COOH in > ^77 R13 v Schéma 21 H O OOR o jtape (a) SePh 6tape (b) H r ? COORio R13 AH
0 R1
I/étape (C) Q5 R2 Ir,1 c 52 Scbéma 22 OH oOH1 C112-L-R1 tR5 R: o o.5 OH \ 0
S1- -- C-CH2-L.-R,
\1 Bs OR13 ! i Rs cR-, I lH !R2 Qs étape (a) OReo o0 "-CH2-L4-R1 R5 Ri 3 H2 3..,O
C,,-R,
O étape (b) R.RsR, R..:
R2 Q5R
53 2460944
*Scbéma 23 OH o'
R R R13 85
R6 R25
Ri, étape (a) CH2-C-L5-CH2OSi (Rl7)3
86
oR mQ15 R13
R11 Q OR25
étape (b) II 0 A CH2-C-L5-CH20Si (R17)3
0RA5
RI OR2!5
étape(c) 4, (suite)
54 2460944
Schéma 23 (suite) i étape(c) o0 It CH2-C-Ls-CH2OH KtiIIR%%,R5 R13 88 Ri t, R 5 étape (d) o0 Il _CH2-C-Ls-COOH - t) 89 /R R-t 25
RR2
tétape (e)
0
p.5CH2-C-L5-COOH
(,.R,3 90
R!1 (e.T ns) (P) @'ct;aT (p) acle49
=1-:3-0
Il OLO
E6 I
c 1-3- 0 eh l 0 oC l, iD0' ú6 CLU g II HO u eu az iaLUDS V 01 Oi t/ Schbéea 24 (suite)} éitae étape 1 1 d
R5 R13
R2 R 2 Q5 1tape (e) CH2-L4-Ri L #
f -- ---.
é- - r. - -.
CH,-L,-R2,
\ CH Schéma 25 R13 étape(a) o Pi Q.I o 0!, ! S\/-SePh } étapEb) R1 Ri, i1 1 étape (c) A1 " tape(d) (suite) R R2 Schéma 25 (suite) 0 K étape(d) étape (e) étape (f) étape (g) é tape (h): (suite) HO a ot ST (!ja de;-:9 Ili CLU SOL o S (e-ns) ad -meqo (GCons) -Sz- eujqqDF,
Ottt -u (=HD)- "--
p}) adcZ t =) O [ (e) cT (eOT Oll 4 BSSHO 4deS--, t ( e) adeq OT <r" 'bL0E 1< - 4d aS110 FLJ- * to
66 8 5L
ydaS -
Q oe,
9 609,
Schéma 27 CH2- (CH2)n-CH2OH R13 tape (a) 3tap (b) -(CH2)n-CH20H Rs Ri: CH2-(CH2)n-COOH jetape (C) R11 R Ra Q5 Rs d2 Schéma 28 _(OR, OR22 <SOtt |étape(a) OR24 Rs,
I 1,13
étape (b) R5 étape (c) r^^^S^OR24, étape (d)
(suite) -
11-8 I% R22 R22 p1 J R22 Schéma 28 (suite) étape (d) 0R24 R12 "2 R,3 R6 1 -OR25.s étape (e) OR24 r-A i zça
64 2460944
Schéma 29 A/
C- CH2
I / /
< 2 O-CH2.. CCH3
0-,CH1.C
O-CHf? CH3 r.. 0
CH2 C /
/ CH2 i létape (a) I
X CH,.O-CH2'.CH3
CH,,.% / C\
O-CH2 À CH3
i étape (b) 0,J'y H. O-CH2 x L "CH3 HC "O-CHl/ " CH3 -R2- R|, étape (c) a étape (d) O-R24
<,_,CHO
étape (e) ::. (suite) 122L f- O -CH2 1%,., clia Ch<-(-CH2.."c -CH3
2460944
Sehéma 29 (s ite) OH}etape (e)
CH=CH-R29
étape (f) , y,
10.128
<C H=CH-R29
|étape(9)
< 129
S.CH CH-R29
OH OH
étape(h)
>25 130
X 9
OH
I étape(i)..
(suite)
66 2460944
Schéma 29 (suite) étape (i) R29 4/étape (J) ro R29 R22 ,tape (k) I/
/R/2 R29
R22 2
j étape(1)
A-- L\
R24 | étape(m) R22 CHO Schéma 30 OR24 ) 3Rs R13 135 i(R17) 2 1 tape (a)
OR24
<XL R5 R3 136
JH QI1 R6 dR25
QI
OR24 "Jétape (b)
137
OMS QR6 OR25
e étape (C) 2( I (tape(d) ( suite) oit ST (a)ciedo I OT 6úL S (p) aej-x (a;Tfns) 0E eulqtOS 1'f6G9l
- 1.1
-,1 -- z-- t
-- - -:- 'y.
-:u--. -
- - Z 1- -
Schéma 31 eétape (a)
(R17)3
d étape (b) (Rl7)3 CH-L3-CH2-OR25 J étape (C) Rs R,3 3 R2 QS 2i(R,7)3
R22 Q2
* CH-L3-CH2-OR25 4, étape(d) fi R5 R13
R9 JQ5
étape(e) (suite) Schéma 31 (sui-t) CH-L3-CH2-OR2' -étape (e) r_. CH-L3CHl2-OR2s R13 étape (f)
2 4R13
R23 RQ4
CH-L3-COOH
étape (g) R2 R23 v L3-COOH EH étape (h) R13
H +
C C>L3-COOH
Rg Q5 6 OH R3 R 23 Schéma 32 --úO o
<-,,OCH OH
<, CH CH
étape (a) <tH H=CH2 4 étape (c) o I
ó W., O-C-C2HS
OCHO étape (d) suite I étape(b)
2460 44
Schéma 32 (suite% 41tape(d) O,-Co - i l < 1 -1- O-c-C2H5 H OH étape(e) i 0
THPO O-C-C2H5
THPO étape(f) OH -THPO THPO 4, étape (g)
* THPO- 0
m
- -f. _-
:- 1 --,,- -
1. 1 -e- -, -,. 4 à -
t-
-e, - --
a Schéma 33
<R25 CHO
o
OR,25 OR5
I mlusieurs étaDes
I OR
OR2 Q 1 25
OR25 H OM s O 5... R25 étape(a) Schéma 34 o0 Clio C-0 I R R s OR2s5 étape(a) étapes(b). (c) et (d) à Il (-taeOR2, étape (e) suite f1 o <s4 Schéma 34 (suite) P-S Qi Ai. étape (e) OR25 étape (f)
r k -
< R5
I RlRl QIl OR25 étape (g) N R5 l R11 <I L l Schéma 35 I R1,; OH %
NL..L4-COOH
R5 O0R" plusieurs étapes I J,
=_LLCOOH
R $5 OR
R.* I st I5 1: -
suite-
- '-- "-- = -- v * -C
, - -:- -,..,
-,- - -:-, - ff-
.:. -- * _-
R.11 OH t j Schéma 35 (suite)
4-COOH
R5 CH2 /%'"r' 'L.__.L-COOH R"
R 11 R6
R',, i 0R25% 4, R2 R= Schéma 36 Op d,-Lr 4-COOR28
R "I% R5 AH
R' 11 JRH
tape (a) OH
/,.,.L4- CH2OH
1R 1 Q
Q. 1 OH
j étape (b) I.
L-.--CH20H
I R:, étape (c) suite i Schéma 36 (suite) étape (cj / x"" L'-CH2-'-Si (R 17)180 Rll Of Ri, R OSi(R,7)3 -étape (d) R v':<Xo>, 181 R. 1 s (R,7)3, létape (e)
=,L4- L,-CH20H'
R5
R3 5OH
2-460944
Schéma 37 OH
/)- 1. -1-- L4-COOH
I ( aiARs 183
R2 Q OH
I - Rtape(ar) OH o0 0 CH3 i1 fi
>, =,L4-C-N(R,)(RH8)
< 1CH3 184
R2 QOH OH 0 OH 0 16tape(b) n R!s (e)185
R2 HR
etape (C) OH
-$Y= L.-CH2-N(R7) (R8)
RH Schéma 38 OH
- ". L.-COOH
R5 Mjétapea)
0 0 CH3
il i I
L4-C-O-C-O-CH2-.CH
CH3 létape (b)
OH O
<a.4-C-NH-SO2-Ri5 OH Schéma 39 OH o%
KIIIL2 S 190
X
Q OR25
é tape (a) OH
- NNH-N
-
iR0l R t R2_,192 étape (b) 2O OH NH-N
1 192
Q5 Schéma 40 OSi (R17)3 0 \ I1 /)l' =,L4-C-NH2
R5 193
R2 OH
tape (a) qsi (Ri7)3 ,W An L4-C-N
<1XR5R 2 194
2
],étape (b) OSi (R17)3 NH-N
L4-Co Il - -
<$ s 1N -N195 R5 It R
Q1 0R25
4tape(C)
OH NH-N
L4-C X L C lN-N 196
R11 R6
Qi- OR25 jétape(d)
OH NH-N
/ | -- N-Nl
R' 4- N 'O
$ />R5 197
R2 OH
Schéma 41 0< R1 Ri11 tape (a) 1<1 2i111(%.X R;5 R li R1 " étape (b) 9 - R i R 1 1 OH -i R 1 5 étape (c) i "I R R Il IlQ R suite Schéma 41 (suite) 4étape (d) OH
R,'%.--- L4- COOH
RÀ 1 0 fNI R' jROH
R.11 OH.
%jétape (e)
L4-COOR3
q!5 R2 R2g étape (f) J-- etape (9)
U4- L-COOR3
Rs R R2 Schéma 42 (R17)3Si-O =,4-COOR3o x 5
Q. OH
Létape (a) (R.7)3Si-O
----4-COOR30
*1 1 R 6il R1 Qi 6i I tape (b) OH -'. x L4-COOR3
R. 5
%2 Q
OH <> Ra L,-COOH
I R
R il - OH 1
suite -
oC8oo3-
- 0 r ST F1 I. I OZ OOo t?fN% S t. (qTdns) z5 -eiLDs L8 xi,.," C 5 9, LLz Scbéma 43 (R17)3Si-O / -t'L.-COOH 212\. l RI vétape(a) (A)3Si-O - vs - L.-COOH Rs R 11 QI étape(b)
Nô> L L.-COOH
Rs 214
R 11 OH
tape (c) OH
L4-COOH
R2 OH
étape (d)Qs étape (d) \ suite Schéma 43 (suite) étape C ' " sX=,L4-'COOH O oH i R OH
R 11 6
téta- O
R,- L4-COOH
R
R6 OH
CR12
< -"N==="L4-COOH
R1 OH
pe(e) étape (f) étape (g) CH2 It% - 4-COOH
R2 OH
*Q5 Schéma 44 OR
): O O R 30
< | R5 220
OH il Retape (a) Se-C6H5
QR 2C 5
( | RS 221
RO H1 R O
[étape (b>
OR25 C00R30
<ôR5 222
Pli étape(c) OH
COOR30-
0R|5 R
OH 223
Schéma 45 OH -K> R6O Qi O25 étape (a)
OH- J-V
> Q.R5HOR. 38
R "1.1 2
OH il
$ % R5 R-3
o..1 * Re OR2s
OH R
OH 4/
rtape (b) to étape(c)
'>-1 2COOH
R1 Q OH
R,2 Q., OH
! Les Schémas 1 à 31 se réfèrent d'une manière générale principalement aux composés se situant dans le cadre des Groupes I-X tels que définis cidessus, et sont de plus illustrés dans les exemples ci-après. Les Schémas 32 à 45 sont relatifs à des produits intermé- diaires ou à des matières de départ pour ces composés, tels qu'illustrés dans les Préparations ciaprès. Les procédés non illustrés dans les Schémas sont basés sur
des procédés chimiques généralement connus des spécia-
listes de la technique. Lesétapes des Schémas seront
discutées en détail ci-après.
En ce qui concerne les Schémas 1 à 45, des exemples de groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, sont le méthyle, l'éthyle, le propyle, le
butyle et leurs formes isomères. Des exemples de radi-
caux alkyle de 1 à 7 atomes de carbone inclusivement,
sont ceux donnés ci-dessus, ainsi que le pentyle, l'he-
xyle, l'heptyle et leurs formes isomères. Des exemples d'alkyles de 1 à 19 atomes de carbone inclusivement, sont ceux donnés ci-dessus ainsi que l'octyle, le nonyle,
le décyle, l'undécyle, le dodécyle, le tridécyle, le té-
tradécyle, le pentadécyle, l'hexadécyle, l'heptadécyle,
l'octadécyle, le nonadécyle et leurs formes isomères.
Des exemples de cycloalkyles de 3 à 10 atomes de carbone, qui englobent également les cycloalkyles substitués par alkyle, sont: cyclopropyle, 2méthylcyclopropyle, 2,2-diméthylcyclopropyle, -30 -2,3diéthylcyclopropyle; '2-butylcyclopropyle, - cyclobutyle, 2méthyilcyclobutyle, : - 3-propylcyclobutyle, 2,3,4-triéthylcyclobutyle, cyclopentyle, 2,2-diméthylcyclopentyle, 2-pentylcyclopentyle, 3-tertbutylcyclopentyle, cyclohexyle, 4-tert-butylcyclohexyle, 3isopropylcyclohexyle, 2,2-diméthylcyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, et cyclodécyle. Des exemples d'aralkyles de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement sont: benzyle, phénéthyle 1-phényléthyle, 2phénylpropyle, 4-phénylbutyle, 3-phénylbutyle, 2-(1-naphtyléthyle), et
1- (2-naphtylméthyle).
Des exemples de phényles substitués par 1, 2
ou 3 radicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de car-
bone inclusivement sont: p-chlorophényle, m-chlorophényle, o-ch lorophényle, 2,4-dichblorophényle, 2,4,6-trichlorophényle, 4-chloro-2méthylphényle, 2,4-dichloro-3-méthylphényle, (o-, m-, et p-)tolyles, péthylphényle, et 2,5-diméthylphényle. Des exemples de phényles substitués par de l'hydroxycarbonyle ou de l'alcoxycarbonyle o le groupe alcoxy comprend 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, sont les (o-, m- et p-)carboxyphényles, méthyl (o-, m-, et p-)-carboxyphényles, et isopropyl (o-, m- et
p-)-carboxyphényles.
Des exemples d'hydrocarbyles de 1 à 18 atomes
de carbone inclusivement, sont l'un quelconque des exem-
ples d'alkyles de 1 à 18 atomes de carbone, de cycloal-
kyles de 3 à 10 atomes de carbone et d'aralkyles de 7 à
12 atomes de carbone donnés ci-dessus.
Pour allier dans les conditions optimales, la spécificité de la réponse biologique, l'activité et la durée d'activité, on préfère certains composés entrant dans le cadre des formules 4 et 15. Par exemple, il est préférable que Q représente:
R4 OH
o il est particulièrement préférable que R4 représente
l'hydrogène ou le méthyle.
Lorsque Q représente: R4
il est préférable que R4 soit le méthyle.
Une autre préférence pour les composés des for-
mules 4 et 15, ainsi que pour R1, est que R3 dans -COOR soit soit de l'hydrogène soit un alkyle de 1 à 12
atomes de carbone inclusivement, ou bien un sel d'un ca-
tion acceptable du point de vue pharmacologique. De plus, lorsque R3 représente un alkyle, il est préférable que cet alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, le
méthyle ou l'éthyle s'avérant particulièrement intéres-
sants. Encore une autre préférence pour les composés
19-hydroxy des formules 4 et 15, est que la configura-
tion 19-hydroxy soit une configuration "R".
A cause de leur instabilité relative, les énol éthers des formules 18, 39, 51 et 96 ne sont de préférence pas stockés pendant des périodes prolongées sous la forme de leurs acides libres dans lesquels R1 représente -COOH, mais dé préférence sous la forme Ue
sels, d'esters ou d'autres dérivés C-1.
Composés du Groupe I Le Schéma se réfère aux composés du Groupe I telsque définisci-dessus, o M1 représente:
/ (L1)
(A1)-C=C H
c'est-à-dire des composés du type PGI2. Dans le Sché-
ma 1, les matières de départ de la formule 16 sont des composés du type PGF2: ayant le groupe 19-hydroxy avec ou sans le groupe 19-méthyle. En ce qui concerne des généralités sur les 19-hydroxy-PGF, on se référera, par exemple, à J.C. Sih, Prostaglandins 13, 831-835 (1977), et aux références qui y sont citées. Ces composés de la
formule 16 ne font pas partie du cadre de la présente in-
vention, mais ils sont disponibles par des procédés dé-
crits dans les Préparations et par les Schémas d'accom-
pagnement 32-45 qui seront discutés ci-après.
En continuant avec le Schéma 1, dans l'étape (a) on soumet la matière de départ 16 à une halogénation et à
une cyclisation pour obtenir les composés halo de la for-
mule 17. En ce quiconcerne les composés iodo, on peut utiliser un système aqueux contenant de l'iode, de l'iodure de potassium et un carbonate ou bicarbonate alcalin, ou bien un système de solvant organique tel que du dichlorométhane contenant de l'iode en présence d'un carbonate de métal alcalin. La réaction est réalisée à des températures en dessous de 25 C, de préférence à des
températures d'environ 0 -5 C pendant 10 à 20 heures. En-
suite, on refroidit la réaction avec du sulfite de sodium et du carbonate de sodium et on sépare le composé de la
formule 17 du mélange de réaction.
En ce qui concerne les composés bromo, on uti-
lise du N-bromosuccinimide ou du N-bromoacétamide. Voir Fieser et coll., Reagents for Organic Synthesis, vol. I, pages 74 et 78, vol. IV, page 51, John Wiley and Sons,
Inc., N.Y. En ce qui concerne les composés chloro, di-
verses méthodes sont disponibles, par exemple un échange
du radical bromo par un radical chloro avec le sel d'ar-
gent d'acide chlorodifluoroacétique. Voir I.T. Harrison et coll., Compendium of Organic Synthetic Methods, page
346, 1971, Wiley Interscience, N.Y.
On obtient les composés halo de la formule 17 sous la forme de deux isomères, l'un en petite quantité
et l'autre en grande quantité, ces deux isomères diffé- rant par leur mobilité chromatographique. Normalement, il n'est pas
nécessaire de séparer ces isomères, car chacun d'entre eux donne les produits désirés dans
l'étape "b" du Schéma 1.
Dans l'étape "b" du Schéma 1, on convertit le composé 17 en le composé d'énol éther de la formule 18
en le mettant en contact avec un réactif de déshalogén-
hydratation. Pour ces réactifs, on se référera, par
exemple, à Fieser et Fieser, "Reagents for Organic Syn-
thesis"l' page 1308, John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y. (1967). On préfère utiliser pour la réaction de
l'étape "b" des amines tertiaires et des réactifs choi-
sis dans le groupe comprenant les superoxydes de sodium
et de potassium, les carbonates de sodium et de potas-
sium, les hydroxydes de sodium et de potassium, les ben- zoates de sodium et de potassium, les acétates de sodium et de potassium, les trifluoroacétates de sodium et de potassium, les bicarbonates de sodium et de potassium,
l'acétate d'argent et les superoxydes de tétraalkylam-
monium de la formule (R37)4N02, dans laquelle R37 repré-
sente un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclu-
sivement. Parmi les amines tertiaires, on préfère utiliser les amines suivantes: 1,5-diazabicylo [4.3.0]nonène-5 ("DBN"), 1,4-diazabicylo[2.2.2] octane ("DABCO"),
1,5-diazabicylo[5.4.0]undécène-5 ("DBU").
D'autres réactifs préférés sont les superoxydes de sodium
et de potassium et le superoxyde de tétraméthylammonium.
Pour d'autres informations au sujet des superoxydes, on se référera à Johnson et Nidy, J. Org. Chem. 40, 1680 (1975). Pour une préparation à plus grande échelle, on recommande d'utiliser la production électrochimique de superoxyde. Voir Dietz et coll. J. Chem. Soc. (B), 1970,
pages 816-820.
On réalise l'étape de déshalogénhydratation dans un milieu organique inerte, tel que le diméthyl formamide, et cette étape est suivie d'une chromatographie sur couche
mince pour montrer la disparition de la matière de départ.
Le réaction se fait à 25 C et elle peut être accélérée à
une température de 40 -50 C.
Lors du traitement du mélange de réaction, il est avantageux de maintenir les conditions basiques, par
exemple avec de la triéthylamine, pour éviter une décom-
position acide ou des modifications structurales du pro-
duit. On réalise la purification par une cristallisation et une séparation ultérieure à partir des impuretés ou de la matière de départ laissées dans la liqueur-mère, ou bien au moyen d'une chromatographie sur colonne. En ce qui concerne la séparation chromatographique, on préfère utiliser une colonne de silicate de magnésium ("Florisil
R") à la place du gel de silice. La décomposition du pro-
duit est évitée en traitant préalablement la colonne avec
de la triéthylamine.
Les composés (5E) du groupe I dans lesquels M1 représente H (A1)-c=C i ' (L1) sort préparés en substituant les matières de départ du type ,6-transPGF2 correspondantes aux composés de la formule
16 du Schéma 1.
Les groupes ester tels que le groupe p-phényl-
phénacyle sur le carboxyle en C-l sont inchangés par les transformations du Schéma 1, et, s'ils sont présents sur la matière de départ de la formule 16, ils sont également
préserts sur le produit de la formule 18. En ce qui con-
cerne les produits finals de la formule 18, qui sont des esters ou des amides, le procédé de préparation préféré se fait au départ de composés halo de la formule 17 qui
sont des esters ou amides correspondants.
Les autres transformations en C-1 sont d'une manière générale réalisées soit sur la matière de départ, sur l'intermédiaire ou les intermédiaires, soit sur le produit final par des procédés chimiques qui sont bien connus des spécialistes de la technique. Par exemple, si un ester alkylique inférieur est disponible ou obtenu suivant le Schéma 1, et les Schémas 231 successifs, cet
ester est aisément converti en la forme acide par saponi-
fication. On utilise ensuite l'acide pour préparer les divers esters des formules 4 et 15 se situant dans le ca- dre de R3 par des méthodes bien connues en pratique. Par
exemple, on prépare les esters alkyliques, cycloalkyli-
ques et aralkyliques par interaction de ces acides avec le diazohydrocarbure approprié. Par exemple, lorsque
l'on utilise du diazométhane, on obtient les esters mé-
thyliques. Une utilisation similaire de diazoéthane, de
diazobutane, de 1-diazo-2-éthylhexane, de diazocyclo-
hexane et de phényldiazométhane, donne, par exemple,
respectivement les esters éthylique, butylique, 2-éthyl-
hexylique, cyclohexylique et benzylique. Parmi ces es-
ters, on préfère les esters méthylique et éthylique.
L'estérification avec les diazohydrocarbures
est réalisée en mélangeant une solution du diazohydro-
carbure dans un solvant inerte approprié, de préférence
de l'éther diéthylique, avec le réactif d'acide, avanta-
geusement dans le même diluant ou dans un diluant inerte
différent. Après avoir réalisé la réaction d'estérifica-
tion, on sépare le solvant par évaporation, et on purifie l'ester, si on le désire, par des méthodes ordinaires, de préférence par chromatographie. Il est préférable que le contact des réactifs d'acides avec le diazohydrocarbure ne soit pas plus long que cela ne s'avère nécessaire pour effectuer l'estérification désirée, de préférence endéans environ 1 à environ 10 minutes, de manière à éviter les
modifications moléculaires indésirables. Les diazohydro-
carbures sont connus en pratique ou bien ils peuvent être prépares par des méthodes connues en pratique. Voir, par exemple, Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc.,
New York, N.Y., volume 8, pages 389-394 (1954).
Une autre méthode pour estérifier le fragment carboxyle des composés d'acides des formules 4 et 15 ou de leurs intermédiaires, consiste en des transformations de l'acide libre en le sel d'argent correspondant, suivies d'une interaction de ce sel avec un iodure d'alkyle.- Des exemples d'iodures appropriés sont l'iodure de méthyle,
l'iodure d'éthyle, l'iodure de butyle, l'iodure d'isobu-
tyle, l'iodure de tert-butyle, l'iodure de cyclopropyle, l'iodure de cyclopentyle, l'iodure de benzyle, l'iodure de phénéthyle, etc. On prépare les sels d'argent par des méthodes ordinaires, par exemple en dissolvant l'acide
dans de l'ammoniac aqueux dilué froid, en évaporant l'ex-
cès d'ammoniac à pression réduite, et en ajoutant ensuite
la quantité stoechiométrique de nitrate d'argent.
On prépare les esters phényliques et phényliques substitués des composés des formules 4 et 15 ou de leurs intermédiaires par une silylation de l'acide de manière à protéger les groupes hydroxy, par exemple en remplaçant chaque groupe -OH par un groupe -o-si-(CH3)3. Un tel traitement change également -COOH en -COO-Si-(CH3)3. Un
traitement rapide du composé silylé avec de l'eau chan-
gera les groupes -COO-Si(CH3)3 à nouveau en groupes -COOH. Des processus pour cette silylation sont connus en pratique et sont disponibles. Ensuite, le traitement du composé silylé avec du chlorure d'oxalyle donne le chlorure d'acide que l'on fait réagir avec du phénol ou
avec le phénol substitué de façon appropriée pour obte-
nir un ester phénylique ou phénylique substitué, silylé.
Ensuite, les groupes silyle, par exemple -O-Si-(CH3)3 sont à nouveau changés en groupes -OH par un traitement avec de l'acide acétique dilué. Les processus pour ces
transformations sont connus en pratique.
Une méthode intéressante pour les esters phé-
nyliques substitués est celle décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.890.372, dans laquelle on fait réagir un anhydride mixte avec un phénol ou naphtol approprié. On forme l'anhydride à partir de l'acide avec du chloroformiate d'isobutyle en présence
d'une amine tertiaire.
On prépare les esters du type phénacyle à partir de l'acide en utilisant un bromure de phénacyle, par exemple du bromure de p-phénylphénacyle, en présence d'une amine tertiaite. Voir, par exemple, le brevet des EtatsUnis d'Amérique n 3.984.454, la demande de brevet allemand publiée avant examen n 2.535.693 et Derwent
Farmdoc n 16828X.
Les Schémas 36 à 40 se rapportent à des trans-
formations en C-1 pour ces composés 19-hydroxy des formu-
les 4 et 15 ou de leurs intermédiaires.
Lorsqu'on souhaite obtenir un produit 2-décar-
boxy-2-hydroxyméthyle, c'est-à-dire lorsque R1 représente
-CH20H, on réduit la forme acide ou ester d'alkyle infé-
rieur (voir Schéma 36, formule 177 et 178) en utilisant des réactifs connus pour réduire les acides carboxyliques
en les alcools primaires correspondants. Voir, par exem-
ple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.028.419, en
ce qui concerne l'hydrure de lithium aluminium ou l'hy-
drure de diisobutylaluminium. Des solvants intéressants
sont l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne et le di-
méthoxyéthane. La réaction peut être réalisée à des tem-
pératures allant de -78 C à 100 C, bien que l'on préfère
utiliser das températures d'environ 0 C à 50 C. Les au-
tres groupes carbonyle dans la molécule seront également réduits à moins d'être protégés d'une façon appropriée comme les oximes, les cétals ou les dérivés carbonylês similaires qui sontaisrment reconstitués en carbonyles
après avoir réalisé la réduction.
On peut également préparer un composé du type 2-décarboxy-2-hydroxyméthylPGE en bloquant les groupes alcool en C-1 comme indiqué sur le Schéma 36, formule 180. Ensuite, on oxyde l'hydroxy en C-9 pour former le produit de la formule 181 et on sépare finalement le
groupe de blocage -Si(R17)3 par hydrolyse. Il est pré-
férable que le groupe -Si(R17)3 soit un groupe tert-
butyl-diméthylsilyle.
Les composés dans lesquels R1 représente: o Il -CH2-N(R7)(R8) ou -C-N(R7) (R8)
sont préparés d'une façon appropriée à partir des pro-
duits des formules 4 ou 15 ou d'intermédiaires qui sont
des acides, c'est-à-dire lorsque R1 représente -COOH.
Pour les généralités, on se référera au brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 4.085.139. Les composés sont simple-
ment convertis en un anhydride mixte en utilisant un chloroformiate d'alkyle, d'aralkyle, de phényle ou de
phényle substitué, en présence d'une amine tertiaire.
Un réactif intéressant est le chloroformiate d'isobutyle.
On fait ensuite réagir j 'anhydride avec de l'ammonaic ou l'amine appropriée (R7) (R8)NH pour former l'amide dans lequel R1 représente:
-C-N (R7) (R8)
On prépare le composé 2-décarboxy-2-amino-
méthylique à partir de l'amide par une réduction du
carbonyle en utilisant des méthodes bien connues en pra-
tique, par exemple par une réduction au moyen d'hydrure
de lithium et d'aluminium. Voir le Schéma 37.
t. O9I4
On prépare les composés dans lesquels R1 re-
présente:
-2-NH-SO2-R15
2 15 c'est-à-dire les N-sulfonylamidE, à partir des composes de la formule 16 sous la forme d'acide. Dans le Schéma 38, on a repràenté les étapes au moyen desquelles on transforme ces composés, représentés par la formule 183, en les sulfonylamides de la formule 189. Dans l'étape (a), on convertit l'acide mixte. représenté ici par la formule 188, par une réaction avec du chloroformiate d'isobutyle, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine. On peut également utiliser d'autres anhydrides mixtes o Dans l'étape (b), on fait ensuite
réagir l'anhydride avec le dérivé sodique d'un sulfonyl-
amide de la formule Na-NH-SO2R15 obtenu, par exemple, par la réaction de méthylate de sodium méthanolique aec une quantité équimolaire du sulfnnylamide. La réaction de l'étape (b) est favorisée par l'addition d'une petite
quantité d'hexaméthylphosphoramide pour assurer l'homo-
généité.
On obtient les composés dans lesquels R1 repré-
sente
N
soit par le procédé du Schema 39 soit par le procédé du Schéma 40. Dans le schéma 39, la lactone de départ 190 est disponible ci-dessus, par exemple par une réduction du produit de la formule 170. En appliquant la réaction de Wittig et en utilisant l'ylide préparé à partir d'un composé de phosphonium de la formule 139, on obtient le composé de la formule 191. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.928.391. Le remplacement des groupes de
blocage R25 donne ensuite les produits de la formule 192.
Les composés 191 sont transformés par des méthodes dis-
cutées ici ou bien connues en pratique, en les composés
tétrazolylés se situant dans le cadre de la formule 4.
Dans le Schéma 40, le procédé permet d'obtenir graduellemet à partir d'un amide, un nitrile et puis un
composé tétrazolylé. Les matières de départ 193 sont dis-
ponibles, par exemple à partir d'un acide bloqué pré-
férentiellement avec R25 en C-11 et C-15, et converties en un amide par l'intermédiaire d'un anhydride mixte,qui
est ensuite bloqué avec des groupes silyle en C-9.
Dans l'étape (a), on prépare le nitrile de la formule 194 par déshydratation de l'amide 193 avec un
carbodiimide. Voir C.Ressler et collaborateurs, J.org.
Chem.26, 3.354 (1961). Par exemple, le N,N'-dicyclo-
hexylcarbodiimide (DCC) s'avère intéressant dans la pyri-
dine aux environs de la température ambiante.
Dans l'étape (b), on forme le groupe tétrazolyle dans le composé de la formule 195 à partir du nitrile précédent par réaction avec de l'azide de sodium et du chlorure d'ammonium, tel que le diméthylformamide. Voir "Heterocyclic Compounds", R.C.Elderfield, édition John
Wiley and Sons, Inc., N.Y., Vol. 8, pages 11-12.
Dans les étapes (c) et (d), on remplace les groupes de blocage-Si(R17)3 et R25 par une désilylation et une hydrolyse acide douce de la manière habituelle pour donner le composé de la formule 196 et ensuite le composé de la formub 197. Le composé 196 est intéressant
comme intermédiaire pour la préparation de composés té-
trazolylés se situant dans le cadre de la formule 4.
Sont incorporés dans les composés des formules
4 et 15, les sels lorsque R3 représente un cation accep-
table du point de vue pharmacologique. Ces sels accepta-
bles du point de pharmacologique intéressants pour les applications susmentionnées, sont ceux que l'on obtient avec des cations métalliques, des cations d'ammonium,
des cations d'amines ou des cations d'ammonium quater-
naire acceptables du point de vue pharmacologiques.
Des cations métalliques particulièrement inté- ressants sont ceux provenant des métaux alcalins, par exemple le lithium, le sodium et le potassium, et ceux provenant des métaux alcalino-terreux, par exemple le magnésium et le calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple l'aluminium, le zinc et le
fer, entrent également dans le cadre de la présente in-
vention. Des cations d'amine acceptables du point de vue pharmacologique sont ceux provenant des amines primaires,
*secondaires et tertiaires.
Des exemples d'amines appropriées sont: méthylamine, diméthylamine, triméthylamine, éthylamine,
dibutylamine, triisopropylamine, N-méthylhexylamine, dé-
cylamine, dodécylamine, allylamine, crotylamine, cyclo-
pentylamine, dicyclohexylamine, benzylamine, dibenzylami-
ne, a-phényléthylamine, A-phényléthylamine, éthylènedia-
mine, diéthylènetriamine, etc, ainsi que les amines ali-
phatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques contenant
jusqu'à et comprenant environ 18 atomes de carbone, ain-
si que les amines hétérocycliques, par exemple la pipé-
ridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine,
et leurs dérivés alkylés inférieurs, par exemple la 1-
méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropyl-
pyrrolidine, la 2-méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpi-
pérazine, la 2-méthylpipéridine, etc, ainsi que les
amines contenant des groupes hydrophiles ou se solubili-
sant dans l'eau, par exemple les mono-, di-, et trié-
thanolamines, éthyldiéthanolamine, N-butyléthanolamine,
2-amino-l-butanol, 2-amino-2-éthyl-1,3,propanediol, 2-ami-
no-2-méthyl-l-propanol,tris'(hydroxyméthyl)aminométhane, N-
phényléthanolamine, N-(p-tert-amylphényl)diéthanolamine,
galactamine, N-méthylglycamine, N-méthylglucosamine,éphé-
drine, phényléphrine, épinéphrine, procaine, etc. Des exemples de cations d'ammonium quaternaire
acceptables du point de vue pharmacologique sont le tétra-
méthylammonium, le tétraéthylammonium, le benzyltrimé-
thylammonium, le phényle triéthylammonium, etc. Les sels contenant des cations acceptables du point de vue pharmacologique sont préparés à partir des
composés des formules 4 et 15 finals sous la forme d'a-
cide libre, c'est-à-dire dans lesquelles R1 représente -COOH, par neutralisation avec des quantités appropriéesdc la base inorganique ou organique correspondante, dont des
exemples correspondent aux cations et amines susmentionnés.
Ces transformations sont réalisées par une série de procé-
dés connus en pratique comme étant généralement utilisés pour la préparation de sels inorganiques, c'est-à-dire
de sels de métaux ou d'ammonium, de sels d'addition d'a-
cide et d'amine, et de sels d'ammonium quaternaire. Le choix du procédé dépend en partie des caractéristiques de solubilité des sels particuliers préparés. Dans le cas des sels inorganiques, il s'avère ordinairement pproprié de dissoudre l'acide de la formule 4 ou 15 dans de l'eau contenant la quantité stoechiométrique d'un hydroxyde, d'un carbonate ou d'un bicarbonate correspondant au sel inorganique désiré. Par exemple, une utilisation de ce type
d'hydroxyde de sodium, de carbonate de sodium ou de bicar-
bonate de sodium permet d'obtenir une solution du sel de
sodium. L'évaporatinn de l'eau ou l'addition d'un sol-
vant miscible dans l'eau d'une polarité modérée, par exemple un alcanol inférieur ou une alcanone inférieure, permet d'obtenir le sel inorganique solide si cette forme est désirée. On prépare les sels d'amines et d'ammonium quaternaire par des méthodes similaires en utilisant des
solvants appropriés.
En se référant maintenant au Schéma 2, on y a re-
présenté un procédé de préparation des composés du Grou-
pe I dans lesquels M1 représente.: H
-C CH2,
c'est-à-dire des composés du type PGI1. Les matières de départ 16 sont converties en un composé du mercure de la formule 19, que l'on soumet ensuite à une démercuration réductive pour former le produit de la formule 20. Pour
les généralités sur la cyclisation par mercuration-dé-
mercuration, on se référera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.125.712, et aux références qui y sont citées,notamment H.C. Brown et collaborateurs,
Organometal. Chem. Syn. 1,7 (1970).
Dans l'étape "a" du Schéma 2, on fait réagir la matière de départ avec un sel de mercure (II) approprié correspondant à Hg(G)2 par exemple du nitrate, du chlorure de l'acétate mercurique. On préfère utiliser l'acétate ou le trifnoroacétate mercurique. On dissout le réactif dans de l'eau ou dans un acide, par exemple l'acide
acétique, et on le combine avec une solution de la ma-
tière de dpart de la formule 16 dans un solvant appro-
prié, tel que le chloroforme ou le tétrahydrofuranne.
La réaction d'une manière appropriée est réalisée à une
température d'environ 15 -35 C.
Dans l'étape "b" du Schéma 2, on soumet le compo-
sé mercurique à une démercuration réductive. Des réactifs
intéressants pour cette étape sont le borohydrure de so-
dium, l'amalgame de sodium et l'hydrazie. Un réactif
particulièrement intéressant est le borohydrure de so-
dium en solution alcaline, par exemple de l'hydroxyde
de sodium aqueux. La réaction est réalisée dans un sol-
vant, tel que le tétrahydrofuranne, à une température d'environ 15 -35 C. Ensuite, on sépare le mercure et on
isole le produit par des méthodes décrites ici.
Dans une modification du procédé du Schéma 2, la
matière de départ est formée d'un composé du type 19,20-
19"1
didéhydro-("19)?PGF2a, bloqué avec du tétrahydro-
pyranne (THP) en C-ll et C-15. Le traitement avec de
l'acétate mercurique forme ensuite les composés du mer-
cure correspondants. Le traitement ultérieur avec du borohydrure de sodium conduit à une démercuration et à
la formation des composés 9-désoxy-6,9a-époxy-(19R,S)-
19-hydroxy-PGF1, sous leus bis(éthers de THP). Le déblo-
cage donne ensuite les composés de la formule 4. Voir,
à cet effet, l'exemple 2.
Le Schéma 3 illustre le procédé utilisé pour les
composés 2 de la formule 24 du Groupe I,o L1 représen-
te -CH2-CH=CH-. Pour des généralités relatives à la pré-
2 2
paration des analogues de S-prostaglandines, on se ré-
férera, par exemple, au brevet des Etats-Unis d'Améri-
que n 4.024.174.
Dans l'étape "a", on réalise une sélénylation en formant d'abord des dérivés de 2-lithium des esters alkyliques inférieurs de la formule 21, par exemple par réaction avec un amide de lithium formé à partir d'une
amine secondaire, telle que la N-isopropylcyclohexyla-
mine. Ensuite, on obtient les composés de la formule 22 par réaction avec du diphénylsélérure ou du bromure de benzène-sélényle en utilisant environ 3 équivalents pour chaque équivalent moléculaire du dérivé de lithium en
C-2 à une température d'environ -78 C.
Dans l'étape "b", on forme les composés,2 de la formule 23 par une élimination par voie oxydante par exemple avec du peroxyde d'hydrogène ou du periodate
de sodium.
Dans l'étape "c", on forme les composés finals de
la formule 24 se situant dans le cadre de R, par des mé-
thodes connues en pratique ou décrites dans le cadre de
la présente invention.
Le Schéma 4 illustre un autre procédé pour obte-
nir les composés du type PGI1 en utilisant des intermé-
diaires 5-halo de la formule 25, englobant les composés de la formule 17 du Schéma 1 et les composés 82 de la
formule du Schéma 5.
Dans l'étape "a" du Schéma 4, on soumet le composé
halo de la formule 25 à une déshalogénationpar réduction.
Des réactifs intéressants sont l'hydrure de tributylétain, l'hydrure de triphénylétain, le borohydrure de sodium dans l'éthanol ou le sulfoxy de diméthyle, ainsi que le zinc
dans l'acide acétique. Un réactif particulièrement inté-
ressant est l'hydrure de triéthylétain fraîchemant pré-
paré à partir de chlorure de tributylétain et d'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction est réalisée dans
un solvant, tel que le benzène, à une température d'en-
viron 15$q35oC, et est contrôlée au moyen d'une chromato-
graphie sur couche mince, pour donner les composés de
la formule 26.
Le Schéma 5 illustre une voie permettant d'obte-
nir les composés X 5-halo de la formule 30. Les matiè-
res de départ de la formule 27 se situent dans le cadre
des composés de la formule 17 du Schéma 1 et on utili-
se pour les étapes (a) - (c) le même processus chimique
que pour les composés du Schéma 3.
Le Schéma 6 illustre la préparation de composés hydroxy-PGI1 du Groupe I dans Appels M1 représente OH
-il CH2_-
Dans l'étape "a", on convertit le composé halo 25 en un mélange en équilibre du composé 6-hydroxy de la formule 32 et du composé 6-oxo de la formule 33, par la mise en contact avec du carbonate d'argent et de l'acide perchlorique. La réaction est-réalisée dans un milieu organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, et est suivie au moyen d'une chromatographie sur couche mince
pour déterminer son achèvement, qui est normalement réa-
liséeendéans 15-24 heures à une température d'environ 250C. La réaction est de préférence réalisée en absence
de lumière.
Bien que le produit de l'étape "a" contienne nor-
malement les composés 32 et 33, un meilleur équilibre peut être réalisé simplement en préparant une solution de ce produit dans un solvant organique, par exemple de l'acétone ou du dichlorométhane, et en le laissant au repos pendant plusieurs jours. Le mélange résultant est concentré et séparé, par exemple au moyen d'une
chromatographie sur gel de silice.
Une autr>e'voie permettant d'obtenir le mélange des composés 6-hydroxy et 6-oxo 32 et 33 consiste à traiter le composé halo de la formule 25 en solution alcoolique,
par exemple du méthanol, avec un hydroxyde de métal al-
calin aqueux, par exemple de l'hydroxyde de potassium
à une température de l'ordre de 0 à 300C pendant plu-
sieurs heures. Après acidification, on obtient un mé-
lange de la forme acide du composé de la formule 25 et de l'hémi-cétal de la formule 32 en même temps qu'une certaine quantité du composé 6-oxode la formule 33, que
l'on sépare, par exemple, au moyen d'une chromatogra-
phie sur gel de silice ou d'une cristallisation fraction-
née. Le Schéma 7 montre simplement une voie préférée menant aux amides des composés 6-hydroxy et 6-oxo, en
formant les amides de la formule 35 à partir des compo-
sés 5-halo de la formule 34, et en appliquant ensuite
les processus du Schéma 6 de manière à obtenir le mélan-
ge des composés 36 et 37 en équilibre.
lO Composésdu Groupe II Les Schémas 8 à 12 sont relatifs auxc composés du Groupe iI, tels que définis ci-dessus, c'est-à-dire des
composés PGI2 et PGI1 du type hétérocyclique agrandi.
Le Schéma 8 montre, dans l'étape 'la",la déshalogénhydra-
tation du composé 38 pour donner le composé 39. Les réac-
tifs et les conditions sont les mêmes que ceux utilisés pour le Schéma 1, étape "b". Les matières de départ de la formule 8 sont aisément disponibles, par exemple par
les procédés des Schémas 9 et 10 décrits ci-après. L'é-
tape "b" du Schéma 8 montre l'étape de déshalogérhydrata-
tion réductive pour donner le composé 40 en utilisant les mêmes réactifs et les mêmes conditions que pour le Schéma 4.
Le Schéma 9 montre la préparation des composés 4-
halo 42, en utilisant des composés X -19-hydroxy-PGFia41, pour lesquels on se référera au Schéma 45. L'étape "an utilise les mêmes réactifsd'halogénation-cyclisation et
les mêmes conditions que dans le Schéma 1, étape "a" ci-
dessus. Le Schéma 10 permet d'obtenir les composés à2 de la formule 46 par les étapes (a)-(c) qui suivent le
même processus chimique que celles du Schéma 5.
Les Schémas il et 12 mènent aux mélanges en équi-
libre respectivement des composés 5-hydroxy et 5-oxo des formules 47 et48. Dans le Schéma 11, l'énol-éther de la formule 39 du Schéma 8 est soumis à un acide doux,
par exemple un tampon de pH 2,à une température d'en-
viron 25 C pendant 30 minutes. Le Schéma 12 applique le même processus que le Schéma 6 ci-dessus, en utilisant
du carbonate d'argent et de l'acide perchlorique.
Composés du Groupe III Les Schémas 13-17 se rapportent aux composés du Groupe III tels que définis ci-dessus, c'est-à-dire à
des composés hétérocycliques agrandis du type 9-désoxy-
6,9a-époxyméthano-PGF. Le Schéma 13 montre, dans l'é-
tape "a", la formation des composés 5-halo-9-désoxy-6, 9a-époxyméthanoPGF correspondants de la formule 50,
suivie dans l'étape "b" par l'étape de déshalogénhydra-
tation donnant Js composés d'énol-éthers de la formule 51. Les processus et réactifs d'halogénation-cyclisation et de déshalogéxiidratation sont les mêmes que ceux que l'on utilise dans le Schéma 1. Les matières de départ
de la formule 49, c'est-à-dire des analogues de 9-déso-
xy-9-hydroxyméthyl-PGF2a, sont disponibles à partir des
processus du Schéma 14.
Dans le Schéma 14, les matières de départ finales sont des composés du type 19-hydroxy-PGE2 de la formule
52. Certains de ces composés sont connus dans la litté-
rature; par exemple se référer à J.C.Sih, Prostaglan-
disl 13, 831 (1977)et aux références qui y sont citées.
Les méthodes de préparation généralessont données dans les Préparations ci-après, en se référant aux Schémas
et 41. Les composés 52 sont obtenus sous la forme d'es-
-0 ters alkyliques inférieurs, dans lesquels RlO représen-
te un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone.
Dans l'étape "a", on obtient un composé silylé 53 à partir du composé 52 par des processus connus en pratique cu pardes processus décrits dans le cadre de la
présente invention. Voir, par exemple, Pierce, "Silyla-
tion of Organic Compounds", Pierce Chemical Co., Rockford, Illinois (1968) . Les agents de silylation nécessaires pour ces transformations sont connus en pratique ou sont préparés par des méthodes connues en pratique. Voir, par exemple, Post, "Silicones and Other Organic Silicon
Compounds", Reinhold Publishing Corp., New York, N.Y.
(1949). On utilise ces réactifs en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine à des températures de
l'ordre d'environ O à plus 50 C. A cet effet, des exem-
ples de monochlorosilanes trisubstitués sont le chloro-
triméthylsilane, le chlorotriisobutylsilane,le tert-butyl-
diméthylchlorosilane, le chlorotriphénylsilane, le
chlorotris(p-chlorophényl)silane, le chlorotri-m-tolylsi-
lane et le tribenzylchlorosilane.
Ou bien, on utilise un chlorosilane avec un disi-
lazane correspondant. Res exemples d'autres agents de si-
lylation sont les pentaméthylsilylamine, pentaéthylsily-
lamine, N-triméthylsilyldiéthylamine, 1,1,1l-triéthyl-N,N-
diméthylsilylamine, N,N-diisopropyl-l,l,l-triméthylsilyl-
amine,l,l,l-tributyl-N,N-diméthylsilylamine, N,N-dibutyl-
1,1,1-triméthylsilylamine, 1-isobutyl-N,N,l,l-tétraméthyl-
silylamine, N-benzyl-N-éthyl-l,l,l-triméthylsilylamine,
N,N,l,l-tétraméthyl-l-phénylsilylamine,N,N-diéthyl-l,1-
diméthyl-l-phénylsilylamine, N,N-diéthyl-l,1-diméthyl-
1-phénylsilylamine, N,N-diéthyl-l-méthyl-l,1-diphénylsi-
lylamine, N,N-dibutyl-l,1,1-triphénylsilylamine et 1-
méthyl-N,N-l,l-tétraphénylsilylamine. Bien qu'une grande variété d'agents de silylation soit disponible, il est préférable que les groupes silyle sur le noyau ou le cycle contiennent au moins un groupe
à empêchement stérique, par exemple: un groupe isopro-
pyle, butyle secondaire, butyle tertiaire, cyclohexyle
ou phényle.
Les groupes silyle avec des substituants compor-
un empêchement stérique sont caractérisés comme étant
moins sensibles à l'hydrolyse que, par exemple, le tri-
méthylsilyle, et par conséquent plus résistants au rem- placement pour les étapes ultérieures, en particulier au cours de l'étape (d). Des exemples de groupes silyle préférés pour le cycle ou le noyau de cyclopentane sont:
isopropyldiméthylsilyle, sec-butyldiméthylsilyle, tert-
butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, cyclohexyldimé-
thylsilyle,et triphénylsilyle.
En plus des méthodes de silylation dont il est question ci-dessus, il est avantageux de silyler avec un chlorosilane en présence d'imidazole dans un solvant, tel que le diméthylformamide. Voir Corey et collaborateurs, J. Am.Chem. Soc. 94, 6190 (1972). La gamme de températures
pour la réaction est d'environ -10 à + 80'C.
Dans l'étape "b", on obtient les composés du type
9-désoxy-9-méthylène de la formule 54 à partir des com-
-posés de la formule 53 en utilisant des processus connus
en pratique. Voir, par exemple, le brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 3.950.363, appliquant le processus de C.A.Johnson et collaborateurs, J.Am.Chem.Soc. 95, 6.462
(1973). Ici, on fait réagir le carbanion d'une sulfoxi-
mine de la formule 229 obtenue, par exemple, avec un ha-
logénure d'alkyllithium ou d'alkylmagpsium, avec le com-
posé de la formule 53 pour former un produit d'addition de sulfonimidoyle de la formule 230
C6H5
m 229 OuS=N-CH3 CH3 é.Sncî:0 t'i4 C5H5
0=S=N-CH3
CH2 H " L.-COORo1 230 It4 sQ2 Ra OSi (R,7)3
R14 Q2
Ensuite, une élimination par réduction avec,
par exemple,un amalgame d'aluminium, en présence d'aci-
des tels que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique, donne les intermédiaires de la formule 54, généralement exempts des groupes de blocage Dans l'étape "c", le composé 54 est à nouveau silylé pour remplacer les éventuels groupes silyle perdus
dans l'étape "b". Dans l'étape "d", on utilise une bor-
hydratation-oxydation pour transformer le groupe 9-méthy-
lène du composé 55 en un groupe 9-hydroxyméthyle (-CH2OH).
Voir en particulier le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n 3.950.363 aux colonnes 16-17 et 38. Ensuite, dans l'é-
tape "e", les groupes silyle sont remplacés par de l'hy-
drogène d'une façon connue, par exemple par une hydrolyse acide dans de l'acide-acétique dilué ou, par des groupes t-butyldiméthylsilyle, grace à l'utilisation de fluorure de tétrabutylammonium. Voir E.J.Corey et collaborateurs, J.Am. Chem.Soc. 94, 6190 (1972). Finalement, dans l'étape "f", on obtient des composés se situant dans le cadre de
la formule 49.
Le Schéma 15 montre la préparation de composés /2 9-désoxy-6,9aépoxyméthano-5-halo utilisables comme matières de départ pour le Schéma 16. En partant avec
des composés de la formule 58 à partir du Schéma 13, for-
mule 50, les étapes (a)- (c) utilisent les mêmes proces-
sus et les mêmes réactifs que ceux décrits ci-dessus pour
le Schéma 5.
Le Schéma 16 montre la transformation d'un com-
posé 5-halo de la formule 62 en un composé du type PGIi de la formule 63, en utilisant une déshalogénhydratation
par réduction.
Le Schéma 17 montre la formation du mélange en équilibre d'un composé 6hydroxy 64 et d'un composé 6-oxo
à partir d'un composé 5-halo 62, en appliquant les mê-
mes processus que pour le Schéma 6 ci-dessus.
Composés du Groupe IV On se réfère aux Schémas 18 et 19. Le Schéma 18 illustre une voie permettant d'arriver à des composés du type 5-hydroxyPGI1 de la formule 69, en partant de composés du type PGF2a de la formule 31. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.110.532, en particulier
les colonnes 10 et 15.
Dans l'étape "a", une mercuroacétylation du composé 31 donne le composé 66, par réaction avec de l'acétate mercurique, Hg(OAc)2. On utilise d'une manière
appropriée des solvants organiques tels que le tétrahydro-
furanne, avec des températures de réaction à la tempéra-
ture ambiante ou en dessous de celle-ci.
Dans l'étape "b", on obtient le composé 67 en
déplaçant le radical acétate du composé 66 et en le rem-
* plaçant par un radical halo. A cette fin, on utilise une
solution aqueuse de l'halogénure de sodium NaHal (par exem-
ple chlorure de sodium ou bromure de sodium), en agitant
simplement les réactifs ensemble jusqu'à ce que la réac-
tion soit terminée, ainsi qu'on peut le voir par une chro-
matographie sur couche mince.
Dans l'étape "c", on obtient le composé 68 au 246o0944 moyen d'une oxygénation réductrice. On fait réagir le composé de la formule 67 avec un agent réducteur (par exemple le borohydrure de sodium) en présence d'oxygène moléculaire. Finalement, dans l'étape "d" on obtient les produits de la formule 69 à partir des esters alkyliques
inférieurs représentés par la formule 68, par des métho-
des décrites dans le cadre de la présente invention ou
bien par les méthodes connues en pratique.
Le Schéma 19 se réfère aux étapes de prépara-
tion des composés A2-5-hydroxy de la formule 73. La ma-
tière de départ 70 est disponible à partir du composé 69,
Schéma 18. Les processus sont les mêmes que pour les éta-
pes (a)-(c) du Schéma 3.
Composés du Groupe V
Les Schémas 20 et 21 se rapportent à des compo-
sés du type 4 -PGI1. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.109.082 et E.J.Corey et collaborateurs, J.Am.Chem. Soc.99, 2006-2008 (1977). Le Schéma 20 montre les étapes permettant d'obtenir à partir d'un composé du type PGF2a bloqué de la formule 74 un produit de la formule 77. Les matières de départ sont aisément disponibles. Par exemple, voir le Schéma 35 (formule 171) et le Schéma 41,
avec les modifications-évidentes.
Lorsque le groupe de blocage R25 est le tétra-
hydropyrannyle (THP) ou le tétrahydrofurannyle, on uti-
lise le réactif approprié, par exemple le 2,3-dihydropy-
ranne ou le 2,3-dihydrofuranne, dans un solvant inerte
tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de con-
densation d'acide tel que l'acide p-toluènesulfonique ou le chlorhydrate de pyridine. On utilise le réactif en un
léger excès, à raison de 1,0 à 1,2 fois la quantité théo-
rique, et on réalise la réaction à une température d'en-
viron 20 -50 C.
Lorsque R25 répond à la formule R31-O-C(R32)-
CHR33R34 R telle que définie ici, englobant le grou-
pe l-éthoxyéthyle, le réactif approprié est un éther vinylique, par exemple l'éther éthyl vinylique, l'éther isopropényl méthylique, l'éther isobutyl vinylique, ou un éther vinylique quelconque de la formule R31-OC(R32)= CR33R34 dans laquelle R31, R32,R33 et R34 sont tels que
définis précédemment, ou bien un composé cyclique ou hé-
térocyclique insaturé, par exemple l'éther 1-cyclohexén-
1-yl méthylique de la formule' CH,30x3 ou le 5,6-dihydro-4-méthoxy-2Hpyranne de la formule: C[H30 Voir C.B.Reese et collaborateurs, J.Am.Chem. Soc. 89, 3366 (1967). Les conditions réactionnelles pour ces éthers vinyliques et les produits insaturés sont similaires à celles utilisées pour le dihydropyranne ci-dessus. Dans la séquence des étapes du Schéma 20, il est évidemment essentiel que l'hydroxyle en C-9 du composé 74 soit non bloqué. Dans l'étape "a", on obtient le composé 75 par réaction avec du bromure de phénylsélénényle dans un solvant, tel que le tétrahydrofuranne à une température d'environ -20 C, en présence d'une base telle que du
carbonate de calcium en quantité équivalente.
Dans l'étape "b", le composé 76 est le résultat d'un déblocage du composé 75, par exemple au moyen d'une hydrolyse acide douce utilisant de l'acide acétique dilué, de l'acide citrique aqueux, ou de l'acide phosphorique
aqueux dans un solvant mutuel tel que le tétrahydrofuran-
ne. On utilise des températures de 30 -50 C.
Dans l'étape "c", une désélénénylation par voie oxydante avec du peroxyde d'hydrogène à une température d'environ O C dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne,
permet d'obtenir le composé 77.
Le Schéma 21 illustre les étapes de préparation 2 4
des composés du type A 2,L PGI1 de la formule 81. La ma-
tière de départ 78 est disponible à partir du Schéma 20,
et les processus sont les mêmes que pour les étapes (a)-
(c) du Schema 3.
Composés du Groupe VI Le Schéma 22 est relatif à des composés du type
6-alcoxy-PGI1. Les matières de départ 82 et 83 pour l'é-
tape "a" sont disponibles, par exemple, à partir du Schéma 6. On met en contact les matières séparées ou leur mélani3 en équilibre avec un alcanol de la formule
RloOH, par exemple du méthanol si RlO représente le mé-
thyle, jusqu'à ce que l'on obtienne le produit 84. La réaction se déroule à une vitesse intéressante dans une
gamme de températures de 20 à 30 C mais elle peut égale-
ment être réalisée-à des températures inférieures ou su-
périeures sur une gamme allant jusqu'à plus 50 C. Dans
l'autre étape "b", les matières de départ sont des com-
posés du type PGI2 de la formule 18. Ceux-ci, lors de la
mise en contact avec l'alcool approprié R1oOH, en pré-
sence d'un acide tel que l'acide formique ou l'acide acé-
tique ou des acides Lewis, tels que l'éthérate de tri-
fluorure de bore, forment aisément le produit 84 à une
température de 20 -301C.
Composésdu Groupe VII Le Sbhéma 23 se rapporte à des composés du type 4céto-PGIl. Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n 4.126.744, en particulier les colonnes 15-18. Dans l'é-
tape "a", on transforme le lactol de la formule 85, ai-
sément disponible, en le produit intermédiaire 86 par réaction avec l'anion d'un ester de phosphonate appro- prié de la formule 231: 0 0 Il Il
(R300)2PCH2-C-L5-CH2OSi (R17)3 231.
Voir W.S.Wadsworth et W.D.Emmons, J.Am.Chem.Soc., 423, 1733-1738 (1961). L'anion, qui est aisément obtenu en
traitant le phosphonate avec de l'hydrure de sodium, réa-
git avec le lactol 85 à une température de O0 - 25 C.
Dan4'étape "b", lorsque X' représente -CH-C-(Hal)-,
une déshalogénhydratation donne -C=C- en C 13-C14. Par exem-
ple, on fait réagir le composé 86 avec une base telle
que du t-butylate de potassium.
Dans l'étape "c", on obtient le composé 88 par une désilylation, en utilisant une hydrolyse sélective telle que discutée précédemment pour le Schéma 14. Dans l'étape "d", on obtient le composé 89 par oxydation du groupe hydroxyméthyle en C-2, en utilisant, par exemple,
un réactif de Jones.
Dans l'étape "e", on débloque le composé 89 de la manière habituelle, par une hydrolyse acide douce, pour
obtenir le produit 90.
Composés de Groupe VIII Le Schéma 24 illustre les phases de préparation
de composés du type <6-PGI1. Voir le brevet des Etats-
Unis d'Amérique n 4.128.113. Les matières de départ de
la formule 91 sont disponibles dans le cadre de la pré-
sente invention. Il est préférable d'utiliser des esters et non la forme acide libre de la matière de départ du
type PGI2.
Dans l'étape "a", les groupes hydroxyle libres du composé 91 sont bloqués avec des groupes acyle. Des
agents de carboxyacylation aliphatiques pour cette trans-
formation sont connus en pratique ou peuvent être aisé- ment obtenus par des métho es connues en pratique, et
comprennent les halogénures de carboxyacyle, de préfé-
rence les chlorures, bromure ou fluorures, et les an-
hydrides d'acides carboxyliques. Le réactif préféré est un anhydride d'acide. Des exemples d'anhydrides d'acides
intéressants à cet effet sont: anhydride acétique, anhy-
dride propionique, anhydride butyrique, anhydride penta-
noique, anhydride nonanoique, anhydride tridécanoîque,
anhydride stéarique, anhydrides (mono, di, et tri)chlo-
roacétiques, anhydride 3-chlorovalérique, anhydride 3-
(2-bromoéthyl)-4,8-diméthylnonanoîque, anhydride cyclo-
propaneacétique, anhydride 3-cycloheptanepropionique,
anhydride 13-cyclopentanetridécanoîque, anhydride phényl-
acétique, anhydrides (2 et, 3)-phénylpropioniques, anhy-
dride 13-phényltridécanoîque et anhydride phénoxyacétique.
Dans l'étape "b", on obtient l'intermédiaire 6-
oxo de la formule 93 à partir du composé de la formule 92 par une hydrolyse sous des conditions acidE douces, en utilisant, par exemple, de l'acide acétique dilué
dans du tétrahydrofuranne.
Dans l'étape "c", on obtient le composé 94 au moyen d'une recyclisation du composé 93 par chauffage à reflux dans du benzène ou dans un solvant aromatique non polaire pratiquement similaire bouillant au-dessus
de 50 C.
Dans l'étape "d", le composé 95 est le résultat
d'un déblocage du composé 94, par exemple par saponifica-
tion avec un alcoolate de métal alcalin. Tout ester en R18 est partiellement ou complètement converti en sel de
métal alcalin.
Dans l'étape "e", les produits 96 sont formés par des méthodes bien connues en pratique. Par exemple, on convertit les sels de sodium en esters par la méthode Mukaiyama, Chem. Letters 1975, 1045, en utilisant de
l'iodure de N-méthyl-2-bromo-pyridinium.
Composés du Groupe IX Les Schémas 25 à 27 se rapportent à des composésdu
b7pe.-PGI1 et à des intermédiaires pour leur préparation.
Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.151.351.
Les produits finals de la formule 115 existent sous la forme de deux isomères, 6a et 63, et, en conséquence, le Schéma 25 illustre la préparation des intermédiaires
6p et le Schéma 26 illustre la préparation des intermé-
diaires 6a correspondants.
Dans le Schéma 25, on transforme la matière de
départ 97, aisément disponible dans le cadre de la pré-
sente invention, par 9 étapes en le produit 106
Dans l'étape "a", les groupes hydroxyle libres sont blo-
qués, par exemple avec du THP.
Dans l'étape "b", on obtient le composé 99 à
partir du composé 98 par une phénylsélénidylation,en uti-
lisant ies méthodes connues en pratique. Par exemple, on
traite le composé 98 avec du il-butyllithium dans de l'hexa-
ne et de la diisopropylamine dans du tétrahydrofurapne et
ensuite avec du chlorure de phénylsélénényle.
Dans l'étape "c", la désélénénylation par voie oxy-
dante avec du peroxyde d'hydrogène donne le composé de la
formule 100.
Dans l'étape "d", une seconde phénylsélénidylation donne le composé 101. A cet effet, on prépare le réactif à partir de diséléniure de diphényle dans une solution i 0944 O
alcoolique d'un agent de réduction formé d'hydrure de bore.
Dans l'étape "e", on obtient le lactol 102 de la
manière habituelle, par exemple par réduction avec de l'hy-
drure de diisobutyl aluminium à une température d'environ
-780C.
Dans l'étape "f", on obtient le composé 103 par une réaction de Grignard avec un réactif de la formule 232: Hal-Mg-CH2-(CH2)n -CH=CH2 232, n-i réactif que l'on ajoute goutte à goutte à une solution
froide (0-5 C) du composé 102.
Dans l'étape "g", le composé 104 est le résultat d'une cyclisation du composé 103 avec un halogénure d'aryle
ou d'alkysulfonyle (par exemple le chlorure de p-toluène-
sulfonyle) dans une base formée d'un amine.
Dans l'étape "h", on obtient le composé 105 par
traitement avec du peroxyde d'hydrogène comme dans l'éta-
pe "c".
Dans l'étape "i", on obtient le composé hydroxy-
méthylé 106 par borhydratation, par exemple en utilisant du 9-borobicyclo[3..3..Jaonane dans un solvant organique
à une température de 0OC, suivie d'une addition d'hydroxy-
de de sodium et de peroxyde d'hydrogène. Voir Fieser et collaborateurs, Reagents for Organic Synthetis,Volume 2, page 31, 1969, Wiley Sons, N.Y.;
Dans le Schéma 26, on transforme la matière de dé-
part 99, disponible à partir de l'étape "b" du Schéma 25, en le composé isomère 6a 111. Dans l'étape "a", on obtient le lactol 108 par les méthodes de réduction habituelles d'
une lactone, comme dans le Schéma 25, étape "e".
Dans l'étape "b", on utilise la réaction de Grignard du Schéma 25, étape "f", pour obtenir le composé 109. Dans l'étape "c", le composé 110 est le résultat d'une cyclisation du composé 109 par le processus du
Schéma 25.
Dans l'étape "d", il y a en fait deux étapes,une désélénénylation par voie oxydante formant la saturation et une borhydratation formant l'alcool primaire, comme dans le Schéma 25,étapes "h" et "i", pour obtenir
le composé 111.
Le Schéma 27, en utilisant soit le composé 106
soit le composé 111 ci-dessus, représenté ici par le com-
posé 112, illustre les trois étapes menant au produit 115.
Dans l'étape "a", le composé 112 est débloqué, par exem-
ple par une hydrolyse acide 12. Dans l'étape "b", le
groupe alcool primaire est oxydé en carboxyle, en utili-
sant un catalyseur d'Adams. Voir Fieser et Fieser, Rea-
gents Organic SyntheBis, volume 1, page 890, John Wiley
Sons, N.Y. (1967).
Finalement dans l'étape "c", l'acide carboxylique 114 est converti par les méthodes habituelles pour donner
des composés se situant dans le cadre de la formule 115.
La stéréochimie en C-6 est cnnservée à partir du produit 112 tout au long des étapes de traitement menant jusqu'au
composé 115.
Composés du Groupe X LE SchémE 28-31 se rapportent à des composés du type 6a-carba-PGI2 et à des intermédiaires pour leur préparation.
Le.Schéma 28 illustre les étapes permettant d'ob-
tenir à partir d'un aldéhyde 116 du Schéma 29 différents intermédiaires 118,119,120 et 121 qui, en appliquant le système de numérotation des prostaglandines, varient à l'emplacement de la position C13-C14 latente suivant la définition de X. Dans l'étape "a", on utilise la réaction de Wittig en utilisant un ylide provenant d'un phosphonate de la formule 233; 0 0 Rs R12 -. Il il I I (R3o00)2PClH2-C---C-(CH2)2-C-CH3 233
R6 OH
Dans la préparation des produits finals du type 19-hydro-
xy ayant une configuration spécifique en C-19, on utilise
l'isomère optiquement actif approprié du composé 233.
On préfère utiliser l'isomère qui donne un produit final ayant l'activité pharmacologique la plus élevée telle que
déterminée par des essais biologiques ordinaires.
Dans l'étape "b", on réduit le groupe 3'-oxo du composé 117 et tous les groupes hydroxyle libres sont bloqués avec des groupes de blocage R25 pour donner le
composé 118.
Dans l'étape "c", on obtient le composé 119 par photoisomérisation de sorte que l'on isomérise la double liaison C13-C14 latente de la configuration trans en la configuration cis. Voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.026.909. On irradie le composé
117, de préférence avec une source productrice de pho-
tons en produisant des photons d'une longueur d'onde
d'environ 3.500 A, jusqu'à ce que l'on obtienne un mé-
lange en équilibre d'isomères cis et trans. Le dévelop-
pement est contrôlé d'une manière appropriée au moyen
d'une chromatographie sur couche mince. On sépare ensui-
te le mélange par des méthodes ordinaires, par exemple par une chromatographie sur gel de silice. Ensuite, on remplace les groupes 3'oxo par Q de la manière décrite
ci-dessus, et on bloque lesgroupE hydroxyle avec R25.
Dans l'étape "d", on obtient le composé 120 dans lequel il y a une triple liaison à l'emplacement des C13-C14 latentS. Le processus général suit celui du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.029.681. On obtient un composé mono-halo par une halogénation du composé 117
suivie d'une déshalogénytdratation et d'une déshalogéna-
tion. L'halogénation est réalisée d'une manière appro-
priée avec un réactif telqucpeleN-bromosuccinimide ou bien
avec une solution de brome dans du tétrachlorure de car-
bone. La déshalogénhydrataticn est réalisée par addition d'une base, telle que de la pyridine ou de l'acétate de sodium méthanolique. La déshalogénation est réalisée avec les réactifs habituels, par exemple un mélange de zinc et
d'acide acétique, pour donner le composé 120.
Dans l'étape "e", on réduit le composé 118 par voie catalytique, par exemple avec de l'hydrogène à la pression atmosphérique, en utilisant du palladium sur
charbon, pour donner le composé 121.
La matière de départ du Schéma 28, à savoir l'al-
déhyde 116, est obtenue par les étapes du Schéma 29.
Dans le Schéma 29, la cétone d'acétal tricyclique
de la formule 122 est connue. Voir, par exemple, le bre-
vet des Etats-Unis d'Amérique n 3.873.571. S'àvère parti-
culièrement intéressant 'e composé. endo, appelé 3-(5,5-
diméthyl-l,3-dioxolan-2-yl)tricyclo[4.2,0,02,4]-octan-7-
one. On réalise l'époxydation, en appliquant la méthoded
E.J.Corey et collaborateurs,J.Am.Chem.Soc. 87, 1353 (1965).
A cet effet, on obtient du méthylide de déméthylsulfonium par réaction de diméthylsulfinylcarbanide sodique ("dimsyl") (préparé à partir de sulfoxyede-d.diinéthyle et d'hydrure de
sodium) et d'iodure de triméthylsulfonium.
Dans l'étape "a", on obtient le composé époxymé-
thano de la formule 123 par réaction de la cétone 122 avec l'ylke de méthylide de diméthylsulfonium. On réalise la
réaction à une température d'environ O OC et elle est me-
née à bonne fin endéans 1 heure.
Dans l'étape "b", la structure de cyclopentano-
ne 124 est développée en suivant une modification de la
méthode de M.L. Leriverend et collaborateurs, C.R.Acad.
Sc.Paris,Série C, 280, 791 (1975). On traite le produit de l'étape "a" avec de l'iodure de lithium dans un solvant,
tel que le tétrahydrofuranne à la température ambiante.
On notera dans la formule 124 que la position du carbonyle sur le noyau se reconnaît par l'atome de carbone en C-8 pour cette structure ainsi que pour les autres structures cycliques des formules 125 à 129.,
Dans l'étape "c",constitué de deux.étapes étroi-
tement liées, on réduit d'abord le composé 124 en les composés 8-hydroxy correspondants, par exemple avec un borohydrure de métal, en particulier le borohydrure de sodium, de potassium, de lithium ou de zinc. D'autres agents de réduction intéressants sont l'hydrure de lithium
et de (tri-tert-butoxy)aluminium, l'hydrure de diisobutyl-
aluminium, et divers borohydrures tels que le-triméthoxy-
borohydrure de sodium. Les composés 8-hydroxy résultants, représentant à la fois les épimères a et f, ne doivent
pas être séparés. Le mélange est ensuite acylé pour in-
troduire les groupes de blocage carboxyacyle R24 et for-
mer par conséquent le composé 125.
Le groupe R24 peut représenter un groupe aromati-
que tel qu'un groupe benzoyle, benzoyle substitué, phta-
loyle mono-estérifié, naphtoyle ou naphtoyle substitué,
ou bien un groupe aliphatique tel que l'acétyle ou le pi- valoyle. Pour introduire ces groupes de blocage, on uti-
lise les méthodeslconnues en pratique.
C'est ainsi que l'on fait réagir un acide aroma-
tique de la formule R240:H, dans laquelle R24 représente un groupe aromatique se situant dans le cadre de R24
tel que défini ci-dessus, par exemple de l'acide benzol-
que, avec le composé 8-hydroxy en présence d'un agent déshydratant, par exemple de l'acide sulfurique, du chlorure de zinc ou du chlorure de phosphoryle, ou bien
on utilise un anhydride de l'acide aromatique de la for-
mule (R24)20, par exemple de l'anhydride benzolque. A cet effet, comme exemples de réactifs donnant R24, on nottra les réactifs suivants sous la forme d'acides
(R240H), d'anhydrides ((R24)20), ou de chlorures d'acy-
le (R24C1); benzoyle; benzoyle substitué, par exemple (2-, 3-, ou 4-) méthylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)éthylbenzyle, (2-, 3-, ou 4-) isopropylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)tert-butyl-benzoyle, 2,4diméthylbenzoyle, 3,5-diméthylbenzoyle, 2-isopropyltoluyle, 2,4,6triméthylbenzoyle, pentaméthylbenzoyle, a-phényl-(2-,3-, ou 4-)toluyle, (2-, 3-, ou 4-)phénéthylbenzoyle, (2-, 3-, ou 4-)nitrobenzoyle, (2,4-, 2, 5-, ou 3,5-)dinitrobenzoyle, 4,5-diméthyl-2-nitrobenzoyle, 2-nitro-6phénéthylbenzoyle, 3-nitro-2-phénéthylbenzoyle; na;htoyle mono-estérifié, par exemple: 0 0 3, - I-CHs3, isophtaloyle, par exemple
C--C-2H5
ou téréphtaloyle, par exemple
-È-0-C4H9
(1- ou 2-)naphtoyle; et naphtoyle substitué, par exemple (2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-)-méthyl-1-naphtoyle, (2- ou 4-)éthyl-1-naphtoyle, 2-isopropyl-1naphtoyle, 4,5-diméthyl-1-naphtoyle, 6-isopropyl-4-méthyl-1-naphtoyle, -8-benzyl-1-naphtoyle, (3-, 4-, 5-, ou 8-)-nitro-l-naphtoyle, 4,5-dinitro1-naphtoyle, (3-, 4-, 6-, 7- ou 8-)-méthyl-l-naphtoyle, 4-éthyl-2naphtoyle, et (5- ou 8-)-nitro-2-naphtoyle, A cet effet,des exemples d'anhydrides d'acides aromatiques sont: anhydride benzolque, anhydride (o, m, ou J-bromobenzolque, anhydride 2,4-(ou 3,4)-dichlorobenzolque, anhydride p-trifluorométhylbenzoique, anhydride 2-chloro-3-nitrobenzoique, anhydride (o, m, ou p)-nitrobenzolque, anhydride (o, m, ou p)-toluique, anhydride 4-méthyl-3-nitrobenzolque, anhydride 4-octylbenzoique, anhydride (2,3, ou 4)-biphénylcarboxylique, anhydride 3-chloro-4biphénylcarboxylique,aridre l1* 5-isopropyl-6-nitro-3biphénylcarboxylique, et
anhydride (1 ou 2)-naphtoïque.
Toutefds, on préfère faire réagir un halogénu-
re d'acyle aromatique, par exemple du chlorure de benzoy-
* le, avec le composé 8-hydroxy en présence d'une amine tertiaire, telle que la pyridine, la tri&hylamine, etc. On réalise la réaction sous une série de conditions en
utilisant des processus généralement connus en pratique.
D'une manière générale, on utilise des conditions douces par exemple 20 60 C, en mettant en contact les réactifs dans un milieu liquide, par exemple un excès de pyridine ou un solvant inerte, tel que le benzène, le toluène ou le chloroforme. On utilise l'agent d'acylation soit en quantité stoechiométrique soit en excès. On peut utiliser, par conséquent, du chlorure de benzoyle, du chlorure de 4-nitrobenzoyle, du chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle, etc, c'est-à-dire des composés R24C1 correspondant aux groupes R24 ci-dessus. Si le chlorure d'acyle n'est pas
disponible, on peut l'obtenir à partir de l'acide cor-
respondant et de pentachlorure de phosphore, ainsi que
cela est bien connu en pratique.
L'utilisation d'agents de carboxyacylation ali-
phatiques tels que l'anhydride acétiquea étédécrite ci-
2 6op4 4
dessus pour le Schéma 24.
Dans l'étape "d", on obtient l'aldéhyde 126 à
partir du composé 125 par hydrolyse de l'acétal. On uti-
lise, à cette fin, un acide tel que de l'acide formique aqueux, à une température d'environ O C. Dans l'étape "e", on utilise la réaction de Wittig pour introduire la chaTne latérale future R29. Pour des informations générales sur la réaction de Wittig, voir, par exemple, A.W. Jonhson, "Ylid Chemitry", Academic
Press, N.Y., 1966. Si le groupe R29 représente du n-pen-
tyle,on prépare l'ylide à partir de bromure de n-hexyl-
triphénylphosphonium. Puisque le groupe R29 est sacrifié
en formant l'aldéhyde 116, il est préférable que R29 re-
présente du pentyle ou un groupe alkyle même plus court
comportant de 3à 7 atomes de carbone. Les ylides sont ob-
tenus d'une manière appropriée en utilisant du n-butyl? lithium. Après leéaction de Wittig, on sépare les groupes
de blocage acyle R24 pour former les composés de la for-
mule 127. Ici, comme pour l'étape (d) du Schéma 24, il s'avère intéressant d'utiliser une base dans un milieu hydroxylique. Dans l'étape "f", on forme le composé 8-oxo de la formule 128 par oxydation. Pour cela, le réactif de Jones s'avère intéressant. Voir J.Chem.Soc. page 39 (1946). Un autre réactif intéressant, à cet effet, est le réactif de Collins, par exemple du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Voir J.C.Collins et collaborateurs,
Tetrahedron Lett., 3363 (1968). A cette fin, le dichloro-
méthane s'avère un diluant approprié. On doit utiliser
une température de réaction en dessous de 30 C. Des tem-
pératures de réaction préférées sont dans la gamme de O à + 30 C. L'oxydation se produit rapidement et se fait
ordinairement après environ 5 à 20 minutes.
Dans l'étape "g", l'alcène 128 est hydroxylé en
le glycol 129. A cette fin, le tétraoxyde d'osmium s'a-
vère un réactif approprié, par exemple en combinaison avec un complexe d'oxyde de N-méthylmorpholine dihydraté.Voir
Fieser et collaborateurs, "Reagents for Organic Synthe-
sis" (volume 1), page 690, John Wiley r Sons, Inc.,
New York (1967).
Dans l'étape "h", plusieurs méthodes sont dispo-
nibles pour obtenir l'intermédiaire de la formule 230.
Suivant une de ces méthodes, on convertit le glycol en un ester de bis(acide alcanesulfonique) et on l'hydrolyse ensuite en le composé 130 par des méthodes connues(voir, par exemple, la demande de brevet allemand délivrée avant
examen n 1.937.676, Derwent Farmdoc 6862R); voir égale-
ment lqrevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.843.712. Une autre de ces méthcdes se fait par l'intermédiaire d'un diformiate par formolyse du glycol; voir le brevet des
Etats-Unis d'Amérique n 3.873.771.
Une méthode préférée se fait par l'intermédiaire d'un ortho ester cyclique. A cet effet, on fait réagir le glycol 129 et un ortho ester de la formule 234:
/ OCH3
R4-C---OCH3 234
OCH3 La réaction se fait facilement dans une gamme de températures allant de -50 C à + 100 C, bien que l'on préfère généralement utiliser des températures allant de 0 C à + 50 C. On utilise de 1,5 à 10 équivalents molaires
de l'ortho ester, en même temps qu'un acide comme cata-
lyseur. La quantité du catalyseur est ordinairement constiuée par une petite fraction du poids du glycol, c'est-à-dire 1%, et des catalyseurs caractéristiques sontle chlorhydrate de pyridine, l'acide formique, le
chlorure d'hydrogène, l'acide p-toluènesulfonique, l'a-
cide trichJoroacétique et l'acide trifluoroacétique. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant, par
exemple le benzène, le dichlorométhane, l'acétate d'é-
thyle ou l'éther diéthylique. Elle est généralement me-
née à bonne fin endéans quelques minutes et on la suit d'une manière appropriée au moyen d'une chromatographie sur couche mince (chromatographie sur couche mince sur
plaques de gel de silice basique)..
Les réactifs d'ortho esters sont connus en prati-
que ou sont aisément disponibles par des méthodes connues
en pratique. Voir, par exemple, S.M.McElvain et collabo-
rateurs, J.Am.Chem.Soc. 64, 1925 (1942), o l'on part
d'un nitrile approprié. Des exemples d'ortho esters in-
téressants sont l'orthoformiate de triméthyle, l'orthoacé-
tate de triméthyle, l'orthopropionate de triméthyle, et
l'orthobutyrate de triméthyle.
Ensuite, on fait réagir l'orthoester cyclique 235 avec de l'acide formique anhydre pour obtenir un diester de diol de la formule 236:
254 235 236
iC=C/-H
È 0O OCHOH '"C R29
\ / H OCR.
R4 Cit3 R, OCtt3
On entend par l'expression "acide formique anhy-
dre" de 1 'acide formique qui ne contient pas plus,de
0,5% d'eau. La réaction est réalisée avec un excès d'aci-
de formique, qui peut servir lui-mame de solvant pour la réaction. Des solvants peuvent être présents, par exemple du dichlorométhane, du benzène ou de l'éther
diéthylique, mais ordinairement en des quantités n'ex-
cédant pas 20% en volume de l'acide formique. fil peut également y avoir des anhydrides d'acides organiques,
o10 par exemple de l'anhydride acétique, ou bien des ortho-
esters d'alkyle, par exemple de l'orthoformiate de tri-
méthyle, qui sont intéressants comme agentsde séchage pour l'acide formique. Bien que la réaction puisse se faire sur une gamme étendue de températures, elle est
de préférence réalisée à une température d'environ 200-
C, et elle est généralement menée à bonne fin après
une période d'environ 10 minutes.
Ensuite, on convertit le diester de diol 236 en le produit intermédiaire 130 par des méthodes connues en pratique, par exemple par hydrolyse en présence d'une base dans un milieu alcoolique. Des exemples de la base sont ies carbonates de sodium et de potassium ou bien des alcoolates de sodium ou de potassium, notamment des méthylates ou des éthylates. La réaction est réalisée
d'une façoiàppropriée dans un excès du réactif de solvo-
lyse, par exemple du méthanol ou de l'éthanol. La gam-
me de températures va de -50 C à + 100 C. La période Mise pour mener à bonne fin la réaction varie en fonction de la nature de R30 et de la base, allant, par exemple, dans le cas des carbonates alcalins de quelques minutes lorsque R30 représente de l'hydrogène mais allant jusqu'à
plusieurs heures lorsque R30 représente de l'éthyle.
Les composés bicycliques des formules 130-134
ainsi que de la formule 116 sont appeJê dérivés de pen-
talène; par exemple, le composé 130 est une 5-hydroxy-
pentalén-2-one 4-substituée.
Dans l'étape "i", l'hydroxyle en C-5 du composé est éventuellement transformé en un groupe désoxy
C-5, en utilisant une mésylation et une réduction du mé-
sylate comme indiqué plus en détail dans le Schéma 30.
Dans l'étape "j", R9 et Q5 sont bloqués avec des
groupes de blocage silyle pour former le composé 132.
Dans l'étape "k", on réduit le composé 132 en
composés du type 2-hydroxy dont il a été question ci-des-
sus pour l'étape "c", pour former le composé 133.
Dans l'étape "1", les composés 2-hydroxy mélan-
ss sont acylés comme ci-dessus pour l'étape "c" pour
former le composé 134.
Dans l'étape "m", on obtient le composé 116 en soumettant le composé 134 à une ozonolyse en utilisant des méthodes bien connues en pratique; voir Fieser et Fieser, Reagents for Organic Synthesis, volume 1, pages
773-777, John Wiley> N.Y. (1967).
Le Schéma 30 illustre les phases de préparation
de 5-désoxy pentalén-2-ones intéressantes comme intermé-
diaires dans la préparation des analogues de 11-désoxy
prostacyclines entrant dans le cadre du Groupe X. Les ma-
tières de départ de la formule 135 sont disponibles à
partir des procédés du Schéma 28.
Dans l'étape "a", la position C-5 est débloquée
par désilylation.
Dans l'étape "b", le produit 136 de l'étape "a"
est mésylé de manière à former le 5-mésylate de la formu-
le 137. On préfère utiliser pour cette réaction du chlo-
rure de méthane sulfonyle, CH3S C1, en présence d'une base telle que la pyridine, la diméthylaiiiiine, ou une autre amine tertiaire. La réaction est réalisée à une température d'environ 0 -25 C. Ou bien, on peut utiliser des groupes t--osyle (p-toluènesulfonyle) et les appliquer ainsi que cela est connu en pratique. Voir le brevet des
Etats-Unis d'Amérique n 4.033.989, colonne 135.
Dans l'étape "c", le groupe mésylate (ou tosyla-
te) est clivé par des méthodes connues en pratique. On
peut utiliser des agents de réduction, notamment des bo-
rohydruresmétalliques(tels que le borohydrure de sodium),
des cyanoborohydrures métalliques (tels que le cyanoboro-
hydrure de sodium) ou un hydrure d'aluminium (tel que l'hydrure de sodium et d'aluminium)dans un solvant neutre
(tel que le sulfoxye de diméthyle ou l'éther diéthylique).
Pour d'autres méthodes, voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.033. 989, colonne 79. La position C-2 est
débloquée dans cette étape.
Dans l'étape "d", on obtient la pentalén-2-one
de la formule 139 sur oxydation.
Finalement, dans l'étape "e" on débloque la chaI-
ne latérale par une hydrolyse acide douce pour donner
les composés de la formule 140.
Les composés de 6a-carba-prostacyclines de la formule 237:
-Mî-L3-R1
2,CH2 Rs R13
R/ X-C--C-( C2) 2-C- CH3
Q R6 OH
comprenant le Groupe X, sont obtenus en appliquant des méthodes connues aux composés des formulE 149 et 150
du Schéma 31.
Le Schéma 31 illustre le procédé qui consiste à partir d'un composé de la formule 141 et: (1) à le transformer en un composé de la formule 142, (2) à faire réagir ce composé avec le carbanion de sulfoximine de la formule 238 pour former un composé de la formule 143 (voir formule 238 ci-après), (3) à soumettre ce composé de la formule 143 à
une élimination par réduction de manière à former un com-
posé de la formule 144,
(43 à séparer préférentiellement les groupes si-
le -Si(R17)3 du composé de la formule 144 pour former un composé de la formule 145, (5) à acyler le composé i la formule 145 pour former un composé de la formule 146, (6) à transformer le composé de la formule 146 en un composé de la formule 147, (7) à éventuellemet séparer les isomères C-5 du composé de la formule 147, -8) à oxyder le composé de la formule 147 pour former un composé de la formule 148.,et
(9) à désacyler pour former les isomères C-5 re-
présentés par les formules 149 et 150.
Les structures de pentalène des formules 141 et 142 utilisent la même numérotation d'atomes de carbone
que pour la formule 135. Les composés des formules 143-
150 portant une chaîne latérale supérieure suivent la
numérotation des prostacyclines.
Dans le Schéma 31, les matières de départ de
la formule 141 sont disponibles par un traitement ulté-
rieur des composés 118-121 du Schéma 28. Les composés 118-121 sont désacylés, par exemple dans une base douce, pour convertir -OR24 en -OH. Une oxydation donne alors les pentalén-2-ones correspondantes qui sont débloquées dans une hydrolyse acide douce. La formule 141 comprend les composés de la formule 140 du Schéma 30. Dans l'étape "a", les composés de la formule 141 sont silylés par les processus décrits dans le cadre de la présente invention. Il est préférable que les groupes R16 soient des groupes alkyle à empêchement stérique,
par exemple le t-butyldiméthyle.
Dans l'étape "b", on obtient les produits d'addi-
tion de sulfonimidoyle de la formule 143 par addition d'un carbanion d'une sulfoximine. Pour des généralités sur cette réaction, voir C.R. Johnson et collaborateurs, J.Am.Chem.Soc. 95, 6462 (1973). Ici, on représente la sulfoximine par la formule 238: C6H5
O=:SN-CH3 238
CH2-L3-CH2-OR25
cette sulfoximine étant aisément synthétisée par des mé-
thodes décrites ci-après ou bien connues en pratique. Le carbanion est obtenu en faisant réagir la sulfoximine avec l'un quelconque-des réactifs usuels qui extrairont un hydrogène actif de ces sulfoximines, par exemple un
halogénure d'alkyllithium ou d'alkylmagnésium. On utili-
se un équivalet moléculaire du réactif d'extraction d'hy-
drogène pour chaque équivalent de sulfoximine. Dans la formation du produit d'addition avec la cétone silylée de la formule 142, on préfère utiliser la sulfoximine
en excès, dans une gamme de 1,2 à 3,0 équivalents molé-
culaires de sulfoximine par équivalent de cétone.
2. t094 4 On réalise la réaction dans la gamme d'environ 00'C à environ 78WC, dçeréférence de 0WC à - 40C,. dans
un diluant réactionnel inerte, tel que le t6trahydrofu-
ranne. Dans cette réaction, des groupes carbonyle concur-
rents soit sur le composé 142 soit sur les molécules de
solvant sont indésirables.
Dans l'étape "c", on obtient les intermédiaires
de la formule 144 au moyen d'une élimination par réduc-
tion en mettant en contact le produit d'addition de la formule 143 avec un amalgame d'aluminium (cf. Johnson et
Collaborateurs, cité ci-dessus) en présence d'acide acé-
tique aqueux ou de tout autre acide carboxylique, tel que l'acide propionique, l'acide butyrique, ou l'acide
citrique. On peut également utiliser à cet effet des aci-
des minéraux, telsaue l'acide chlorhydrique. Le rapport
des réactifs n'est pas critique; toutefois, il est pré-
férable d'utiliser un grand excès d'amalgame d'aluminium et d'acide. De même, on utilise une quantité suffisante d'un diluant liquide inorganique inerte miscible dans l'eau pour obtenir un mélange de réaction mobile. Une gamme de températures allant d'environ o0C à environ 50WC, de
préférence d'environ 20 à 301C, s'avère intéressante.
On obtient les isomères (E) et (z) en C-5 mixtes sous la
forme d'un mélange. -
Dans l'étape "d", les groupes silyle des inter-
médiaires de la formule 144 sont remplacés par de l'hy-
drogène pour obtenir les composés de la formule 145. Pour cette désilylation les réactifs et les conditions sont
choisis de manière à ne pas débloquer les éthers en C-1.
Pour les groupes silyle ne comportant pas d'empêchement stérique, on utilise de préférence une base telle qu'un
carbamate de métal alcalin dans le dioxane ou le tétra-
hydrofuranne, dans une gamme de température allant d'en-
viron -10 à + 100 C. Les groupes silyle sont de préfé-
rence le t-butyldiméthylsilyle, auquel cas leur sépara-
tion est réalisée avec du fluorure de tétrabutylammonium.
Voir Corey et Collaborateurs, J.Am.Chem.Soc. 94, 6190
(1972).
Dans l'étape "e", les composés de la formule 146 sont obtenus à partir des composés de la formule 145 précédente, en bloquant les hydroxyles libres avec des
groupes carboxyacyle R24. Par exemple, R24 peut représen-
ter un groupe aromatique tel que le benzoyie, le benzoy-
le substitué, un phtaloyle mono-estérifié, du naphtyle ou un naphtoyle substitué, ou bien un groupe aliphatique tel que l'acétyle ou le pyvalyle. Pour introduire ces groupes de blocage, on utilise des méthodes connues en
pratique ou décrites dans le cadre de la présente inven-
tion. Dans l'étape "f", on débloque les composés de la formule 146 en C-1 pour obtenir les alcools de la formule
147. A cette fin, on utilise des méthodes connues en pra-
tique, par exemple une hydrolyse acide douce pour ces groupes R25 tétrahydropyrannyle ou pour des groupes R25 à liaison d'éther similaires, en utilisant de l'acide acétique dilué. de l'acide citrique aqueux, ou de l'acide phosphorique aqueux dans un solvant mutuel, tel que le tétrahydrofuranne. On peut utiliser des températures dans
la gamme de 25 -55 C.
Les isomères (E) et (Z) en C-5 sont de préférence séparés à ce stade, par exemple par une chromatographie des composés de la formule 147. A cette fin, on utilise une colonne de gel de silice, de préférence une colonne de liquide à haute pression en utilisant du gel de silice avec un diamètre de particules moyen de 40 microns. Pour des généralités sur lachromatographie liquide à haute
pression, voir, par exemple, "Modern Practice of Li-
quid Chromatography", J.J. Kirkland, éditeur, Wiley Interscience, N.Y., 1971. Les composés des formules
144,145,146 ou 148 peuvent éventuellement être chro-
matographiés pour donner bsisomères(5E) et (5Z) res- pectifs. Dans l'étape "g", on obtient les composés de la formule 148 soit à partir des isomères (5E) et (5Z) à présent séparés soit à partir des isomères mélangés
de la formule 147 par oxydation. Les réactifs utilisa-
bles pour cette transformation sont connus en pratique.
Un réactif particulièrement intéressant à cet effet est le réactif de Jones, c'est-à-dire l'acide chromique
acidifié. Voir J.Chem. Soc. 39 (1946). A cet effet,J'a-
cétone s'avère un diluant approprié,etcn utilise un lé-
ger excès au-delà de la quantité nécessaire pour oxyder
les groupes hydroxy du réactif. On doit utiliser des tem-
pératures réactionnelles au moins aussi basse qu'environ 0 C. Les températures réactionnelles préférées sont dans la gamme de -10 à -50 C. L'oxydation se fait rapidement
et est ordinairement terminée après une période d'envi-
ron 5 à 20 minutes. On élimine l'excès d'oxydant, par
exemple par addition d'un alcanol inférieur, avantageu-
sement de l'alcool isopropylique, et on isole le produit
de la formule 148 par des méthodes ordinaires.
Finalement, dans l'étape "h" on obtient les pro-
duits de la formule 149 en débloquant les groupes carbo-
zyacyle R24, c'est-à-dire par décarboxylation, par exem-
ple au moyen d'une base telle que de l'hydroxyde ou du
carbonate de potassium dans le méthanol ou dans un mélan-
ge de méthanol et d'eau à une température d'environ 25 C.
Au cours des transformations du Schéma 31, la
stéréoconfiguration en C-8, C-9, C-ll et C-15 reste in-
changé. Par exemple, on obtient un produit de la formu-
le 149 avec des groupes lla-hydroxy à partir de la matiè-
re de départ 141 ayant des groupes 11-d hydroxy. De la même manière, le fragment entier représenté par la formule: x
1R5 I 13
X-C-C -(CI42)2-c-CH3
Q5R6 OH
est conservé intact, de sorte que l'on obtient un pro-
duit 15S à partir d'une matière de départ 15S.
Les Schémas 32 à 45 se rapportent à des intermé-
diaires et servent de guides pour les étapes de traite-
ment pour les Préparations dont il sera question ci-après.
Les composés des formules 4 et 15 qui ne sont pas spécifiquement illustrés ou exemplifiés dans le cadre de
la présente invention, sont obtenus par des transforma-
tions en utilisant des procédés chimiques décrits dans
le cadre de la présente invention ou connus des spécia-
listes de la technique.
Par exemple, la transforatind R4 en Q à partir d'un hydrogène en méthyle en C-15 requiert de préparer le composé 15-oxo intermédiaire par oxydation, suivie
d'une alkylation avec- CH3Mg Hal de Grignard ou du trimé-
3g9 thylaluminium, et d'une séparation ultérieure des produits
a et 15e, par exemple par chromatographie, de préféren-
ce des esters méthyliques. La préparation d'esters et de sset dedifférentes modifications en C-l, par exemple des
amides et des sulfonamides, suivent les processus géné-
raux discutés dans le cadre de la présente invention et
*connus en pratique.
On notera qu'un grand nombre des intermédiaires
dont il est question icis'avrent intéressantsnon seule-
à, ment pour les applications mentionnées mais également pour un grand nombre des transformations précédentes
ainsi que cela est connu en pratique.
Les produits obtenus à partir de chaque étape du traitement sont souvent des mélanges, et, ainsi que cela est bien connu en pratique, on peut les utiliser tel quels pour une étape suivante, ou bien on peut les
séparer et les purifier par les méthodes de fractionne-
ment. d'extraction au liquide ordinaires, etc. avant le traitement. on notera que les composés entrent dans le cadre de la présente invention non seulement sous leur forme purifiée mais également sous la forme de mélanges, par exemple les composés du type 19-hydroxy de la formule
4 sous leur forme mixte ou mélangée (R,S).
L'invention pourra être mieux comprise encore
grâce aux Préparations et ExemplEs que l'on présente ci-
après. Toutes les températures mentiDnnées sont données
en degrés Celsius.
Les spectres d'absorption dans l'infrarouge ont été enregistrés sur un spectrophotomètre à infrarouge
Perkin-Elmer, modèle 421. Sauf spécifications contrai-
res, on a utilisé des échantillons purs (non dilués).
Le spectres de-résonance magi*ique nucléaire ont été enregistrés sur un spectrophotomètre Varian A-60,
A-60D, T-60 ou XL-100, dans des solutions au deutéro-
chloroforme avec du tétraméthylsilane comme étalon inter-
ne. Les spectres de masse ont été enregistrés sur un
spectromètre de masse Varian, modèle MAT CH7, un spec-
tromètre de masse à haute résolution, à double focali-
sation, CEC, modèle llOB, ou sur un spectromètre de masse à chromatographie en phase gazeuse LKB, modèle 9000 ]44 (tension d'ionisation de 22 ou 70 ev), les échantillons étant ordinairement réalisés sous la forme de dérivés de TMS (tétraméthylsilylés) Le terme "saumure " désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La "Celite R" est un aluminosilicate de calcium,
utilisable comme adjuvant de filtration.
Le "réactif de Collins " est du trioxyde de chro-
me dans de la pyridine. Voir Tetrahedron Lett. pages
3363 (1968).
Le "DIBAL est de l'hydrure de diisobutylalumi-
rnm. Le "Florisil R" est un silicate de magnésium chromatographique produit par la Floridin Company.Voir
Fieser et collaborateurs, "Reagents For Organic Synthe-
tis", page 393, John Wiley et Sons, Inc., Nex York,
N.Y. (1967).
L'abréviation "HPLC" désigne la chromatographie
liquide à haute pression.
Le"téactif de Jones "est de l'acide chromique,
voir J.Chem.Soc. page 39 (1946).
Le "Rf" se refère à la mesure, dans une chromato-
graphie sur couche mince, du mouvement de la tache d'é-
chantillon par rapport à celle du front de solvant, sur
des plaques de gel de silice sauf spécification contrai-
re, et dans un système solvant qui est identifié.
Le "Skellysolve B" désigne des hexanes isomères mixtes.
L'abréviation "THP" désigne le tétrahydropyranne-
t30 2-yle.
L'abréviation "TLC" désigne la chromatographie
sur couche mince.
Le terme "concentrer" désigne une concentration sous pression réduite, de préférence à - de 50 mm de Hg
et à des températures en dessous de 35eC.
Le terme "sécher" désigne la mise en contact d'un composé, en solution, avec un agent anhydre tel que le sulfate de sodium ou le sulfate de magnésium, pour enle-
ver l'eau,et la filtration pour enlever les matières so-
lides. La chromatographie sur gel de silice, telle qu'on
l'utilise dans le cas présent, englobe l'élution, la ré-
colte des fractions et la combinaison des fractions qui, après unechromatographie sueouche mince, contiennent
le produit désiré exempt de matières de départ et d'im-
puretés.
Le système solvant A-IX utilisé dans la chromato-
graphie sur couche mince, est formé par le système:
acétate d' éthyle-acide acétique-2,2,4-triméthylpentane-
eau (90/20/50/100) suivant M.Hamberg et B.Samuelsson,
J.Biol.Chem.241, 247 (1966).
Préparation 1 y-Lactone d'acide 5a-hydroxy-3acx-tétrahydro-
pyrann-2-yloxy-2e-(trans-2-formyléth-nyl)-
la-cyclopentaneacétique (Formule 158 du Schéma 32) Se référer au Schéma 32. On obtient le composé cité en rubrique en sept étapes en partant de l'aldéhyde de lactone tricyclique de la formule 151, pour lequel on
se référera au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.816.612.
a. y-Lactone d'acide exo-3-hydroxy-endo-6-vinyl-
bicyclo[3.1.0]-hexae-esD2-acétique (Formule 152). On trai-
te une solution de l'aldéhyde de lactone tricyclique de
la formule 151 (20 g) dans 150 ml de benzène à une tempé-
rature de 5 - 10 C, avec une solution de l'ylide préparé à partir de bromure de méthyltriphénylphosphonium (54 g) et de 95 ml de butyllithium 1,6 M dans 1 litre de benzène (préalablement chauffé à la température de reflux pendant 1 heure et refroidi). L'addition se fait au cours d'une
période 1 à 1,5 heure, et après une agitation supplé-
mentaire de 0,5 heure, on filtre et on concentre le mé-
lange. Le résidu est repris dans 100 à 200 ml d'un mé- lange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B (40/60) et il est laissé au repos pour que le sous-produit formé
d'oxyde de triphénylphosphine se sépare en cristaux.
Après une filtration, on soumet le filtrat à une chro-
matographie sur gel de silice, en diluant avec un mélan-
ge d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B (40/60). On obtient le composé de la formule 152, sous la forme
d'une huile de 16,2 g, ayant des pics de résonance ma-
gnétique nucléaire à 1,3-3,0; 4,6-4,9; et 5,0 -5,4e; et un Rf de 0,74 (dans un mélange d'acétate d'éthyle et
de Skellysolve B (50/50)).
b. 3-Lactone d'acide endo-6-(1,2-dihydroxyéthyl)-
exo-3-hydroxy-bicyclo[3.1.0]-hezane-exo-2-acétique (For-
mule 153). On traite une solution de l'alcène de la for-
mule 152 (étape a, 8,0 g) dans 80 ml d'acétone avec une solution d'oxyde de N-méthylmorpholine dihydraté (9,0 g) dans 12 ml d'eau, suivie d'une solution de tétraoxyde d'osmium (130 mg) dans 6,5 ml de t-butanol. Lorsque la réaction est réalisée, on sépare l'acétone sous pression
réduite. On dilue le résidu avec 100 ml d'eau, on le sa-
ture avec du sulfate d'ammonium et on l'extrait avec du tétrahydrofuranne. On sèche la phase organique sur du
sulfate i magnésium et on la concentre sous pression ré-
duite pour obtenir 12 g d'un produit huileux brut. L'hui-
le est soumise à une chromatographie sur gel de silice et l'on obtient le composé de la formule 153, sous la forme d'une huile de 8,5 g, ayant des pics de résonance
magnétique nucléaire à 0,7-1,2; 1,3-9; 2,4-3,4; 3,4-
2 _. 5 j ú4 4 4 3,7; 3,7-4,2; et 4,7-5,0 5; et un Rf de 0,66 (dans un
mélange de méthanol et de dichlorométhane ( 15/85)).
c. y-Lactone d'acide 3c-formyloxy-5a-hydroxy-2f-
(3-propionyloxy-trans-l1-propényl)-la-cyclopenaneacétique (Formule 154). On traite une solution du glycol de la
formule 153 (étape b,7,2 g) et d'orthopropionate de trié-
thyle (15 g) dans 30 ml de tétrahydrofuranne avec 3 mi-
crolitres d'acide trifluoroacétiqueo Après 1 heure, on sépare le solvant sous pression réduite et on traite le
résidu avec 100 ml d'acide formique anhydre avec agita-
tion. Après 15 minutes, on ajoute 100 ml d'hydroxyde de
sodium 1N et 100 ml de glace broyée. On extrait le mé-
lange avec du chlorométhane et on lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5%, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre. L'huile (9,6 g) ainsi obtenue est soumise à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1/1), pour donner le composé de la formule 154, 4,1 g, ayant des pics de résonance magnétique nucléaire à 1, 1; 1,9-3,0; 4,4-4,6; 4,8-5,2; ,6-5,8; et 8,0 i; et un Rf de 0,49 (dans un mélange
d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (1/1)).
d. y-Lactone d'acide 3a,5a-Dihydroxy-29-(3-pro-
pionyloxy-trans-l-propényl)-la-cyclopentaneacétique (Formule 155). On traite une solution du formiate de la formule 154 (étape c; 4,1 g) dans 35 ml de méthanol sec avec du bicarbonate de sodium (0,5 g). Lorsque la réaction est terminée après une période d'environ 2 à
3 heures, on sépare le solvant sous pression réduite.
On partage le résidu entre de l'eau et du dichlorométhane,
et on sèche la phase organique sur du sulfate de magné-
sium et on la concentre. Le résidu huileux est soumis à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé de la
formule 155, 2,8 g, ayant des pics de résonance magné-
tique nucléaire à 1,13; 3,7-4.3; 4,3-4,7? 4,7-5,2- et ,5-5,8 ; et un Rf de 0,65 (dans l'acétate d'éthyle). e. Y-Lactone d'acide 3atétrahydropyrann -2-
yloxy-5a-hydroxy-23-(3-propionyloxy-trans-l-propénvl)-
la-cyclopentaneacétique (Formule 156). On traite une so-
lution de la 5-hydroxy actone de la formule 155 (étape d; 2,8 g) dans 10 ml de dichlorométhane avec 5 mi de
dihydropyranne et 5 mg d'acide p-toluènesulfonique dis-
sous dans 1 ml de tétrabydrofuranne. Une fois la réac-
tion terminée, endéans environ 0,5 heures, on lave le mélange avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5%. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et
on la concentre. On soumet le résidu à une chromatogra-
phie sur gel de silice, en éluant avec un mélange d'a-
cétate d'éthyle et de Skellysolve B (60/40) de manière
à obtenir le composé de la formule 156.
f. y-Lactone d'acide 3&tétrahydropyrann-2-yloxy-
5a-hydroxy-2--(3-hydroxy-trans-l-propényl)-la-cyclopen-
taneacétique (Formule 157). On ajoute le propionate de la formule 156 (étape e,3,O g) dans 10 ml de méthanol
à une solution de méthylate de sodium (fraîchement pré-
parée à partir de 20 mg de sodium dans 40 ml de méthanol
anhydre l. Une fois la réaction terminée, endéans envi-
ron 20 minutes, on sépare le méthanol sous pression ré-
duite. On partage le résidu entre du dichlorométhane et un tampon phosphate 0,4M de pH 4,5. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre
pour obtenir le composé de la formule 157.
g. y-Lactone d'acide 3a-tétrahydropyrann-2-yloxy-
a-hydroxy-2D-(trans-2-formyléthényl)-la-cyclopentane- acétique (Formule 158). On prépare un réactif d'oxyda-
tion à partir de trioxyde de chrome (5,5 g) et de 3,5-
diméthylpyrazole (5,2 g) dans 150 ml de dichlorométhne,et
on agite pendant 15 minutes. On ajoute ensuite à la so-
lution, le composé 3-hydroxy de la formule 157 (étape f; 1,8 g) dissous dans 20 ml de dichlorométhane. Une fois la réaction terminée, endéans environ 5 minutes, on
lave le mélange avec du bicarbonate aqueux à 5%. On sè-
che la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre. On soumet le résidu à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avegçn mélange d'acétone et de
dichlorométhane (1/9) pour donner le composé de la formu-
le 158.
Préparation 2 Ester méthylique de 11,15-bis(éther tétra-
hydropyrann-2-ylique)de 19,20-didéhydro (ou, "19,) -PGF2
a. On prépare d ord Je3,3'-bis(éther tétrahydro-
pyrann-2-yliqueney-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-2g-
[(3R,S)-3-hydroxy-trans-1,7-octadiényl]-la-cyclopentane-
acétique,
On traite une solution de -y-lactone d'acide 5a-
hydroxy-3a-tétrahydropyrann-2-yloxy-21-(trans-2-formyl-
éthényl)-la-cyclopentaneacétique (2,775 g; Préparation
1) dans 40 ml d'éther diéthylique et 10'ml de tétrahy-
drofuranne à une température de -70 C avec du bromure
de 1-penténylmagnésium (préparé à partir de 5-bromo-1-
pentène (4,115 g) et de magnésium (0,667 g)dans 40 ml d'éther diéthylique) ajouté goutte à goutte sur une
période d'environ 17 minutes. On agite ensuite le mélan-
ge à une température d'environ -60 C pendant 22 minutes
et on le plonge brusquement dans du chlorure d'ammo-
nium aqueux saturé. On ajoute du sulfate de sodium pul-
vérulent pour la coagulation et on sépare par filtration
les matières solides. Le filtrat, en même que les la-
vages à l'éther, sont séchés et concentrés sous la for-
me d'une huile de 3,109 g. Le produit est chromatogra-
phié, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylè-
ne et d'acétone (6/1) et l'on obtient l'éther de mono-
THP, sous la forme d'épimères en C-15 mixtes, à raison
de 2,427 g, ayant des Rf de 0,34 et 0,29 (dans un mé-
lange de chlorure de méthylène et d'acétone (4/1)), des pics de résonance magnétique nucléaire à 6,20-6,5,4; ,2-4,78; 4,68; 4,3-3,2; 3,02-2,4; 2,351,85; et 1,8- 1,2 A, des absorptions dans l'infrarouge à 3450,2995,
1775, 1200, 1180, 1120, 1075, 1030, 1020, 975, 920,
-1 870 et 815 cm, ainsi que des pics de spectre de masse
à 422,2446, 407,353, 337, 321,320, 269, 251 et 85.
On traite l'éttEr de mono-THP ci-dessus dans une
solution de chlorure de méthylène avec un excès de dihy-
dropyranne en présence de chlorhydrate de pyridine à une température d'environ 25 C pendant 16 heures. On dilue le mélange avec envirnn 300 ml de chlorure de méthylène et on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5%,
de l'eau et de la saumure, et on le sèche. Une concen-
tration donne le composé d'éther de bis-THP, à savoir le 3,3 '-bis(éther tétrahydropyrann-2-ylique)de y-lactone
d'acide 3a,;5a-dihydroxy-2p-[(3R,S)3-hydroxy-trans-1,7-
octadienyl] -la-cyclopentaneacétique.
b. On prépare ensuite le lactol correspondant. Onr traite la lactone de la partie "a" (9,82 g) dans 100 ml de toluène à une température de -68 C avec de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIRAL) (22,65 ml de solution dans le toluène 1,5 M) ajouté goutte à goutte sur une période de 8 minutes. On agite le mélange à une température de
-75 C pendant 1 heure et on ajote ensuite 10 ml de sulfa-
te de sodium aqueux saturé. On chauffe le mélange jusqu'à la températureambiante, on le dilue avec 700 ml d'éther diéthylique, et on le traite avec du sulfate de sodium pulvérisant. Les matières solides sont séparées sur un filtre de Célite. On sèche le filtrat, on le concentre et on obtient le composé de lactol, ayant un Rf de 0,35 (dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène
(1/6)).
c. On prépare le 11,15-bis(éther tétrahydropy-
rann-2-ylique) de 19,20-didéhydro(9'l9)-PGF2 et son 2a ester méthylique. Le lactol de l'exemple 2 (9,87 g) est alkylé par la réaction de Wittig. On prépare d'abord
le réactif de Wittig à partir de bromure de 4-carboxy-
butyl triphénylphosphànium (35, 1 g) que l'on ajoute au produit de réaction d'hydrure de sodium (4,6 g) et
de 180 ml de sulfoxyde de diméthyle préalablement chauf-
fé à une température de 700-75 C pendant 1,5 heure et ensuite refroidi jusqu'à une température d'environ 25'C pendant 25 minuteson le traiteensiite aec le (3S)lactol dans 65 ml de sulfoxyde diméthyle ajouté goutte à goutte
sur une période de 25 minutes,et on l1gie pendant une pé-
riode supplémentaire de 30 minutes. On acidifie le mélan-
ge dans de l'eau glacée avec de l'hydrogénosulfate de po-
tassium 2N et on l'extrait ensuite avec de l'éther. Or lave la phase organique avec de la saumure, or la sèche,
on la concentre et on obtient l'acide exempt de bis-THP.
On estérifie ensuite l'acide avec du diazométha-
ne éthéré, on chromatographie l'ester méthylique résul- tant et on obtient 9,37 g de l'ester méthylique cité en rubrique, aiez un Rf de 0,62 (dans un mélange d'acétone
et de chlorure de méthylène (1/6)), et des pics de ré-
sonance magnétique nucléaire à 6.18-4,56; 4.37-3,20;
3,65; et 2,78-1,11.
Préparation 3 (19R)-19-Hydroxy-PGF2a et son (19S) épi-
mère (Formule 172 du Schéma 35).
On se réfère aux SchémE 33, 34 et 35. Esquivant
les processus de J.C.Shi, Prostaglandins, volume 13.
n 5, 831-835 (1977), on obtient le composé (19R)
cité en rubrique.
De la même manière, en suivant ces processus mais en substituant le réactif de Grignard préparé à partir du
bromure bloqué par THP obtenu à partir de (S)-(+)-l-pén-
tén-4-ol au réactif de Grignard préparé à partir du bromu-
re bloqué par THP obtenu à partir de (R)-(-)-l-pentén-4-
ol, on obtient le (19S)épimère correspondant.
De la même manière, en utilisant le dl-l-pentén-
4-ol, on obtient le produit sous la forme l9RS.
De plus, on obtient les composés PGE correspon-
dants en oxydant les composés PGF2a bloqués de la formu-
le 171 et en les débloquant ensuite de manière à obtenir
les composés de la formule 174.
Dans le Schéma 33,ona également représenté les étapes menant aux 15désoxy.Jactones de la formule 163 par une mésylation en C-15, suivie d'une démésylation
telle qu'on l'utilise ici.
Dans le Schéma 34, on a représenté des étapes
utilisant des processus chimiques conduisant aux modifi-
cations en Ci3-C14 des lactones des formules 166,167, 168 et 169, qui prises ensembles scnt représentées par la formule 170 du Schéma 35.
Préparation 4 2-Décarboxy-2-hydroxyméthyl-19 -hydroxy-
PGF2" et -PG22. (Respectivement Formules
179 et 182 du Schéma 36).
Se référer au Schéma 36. En partant de l'ester mé-
thyliqueç 19 -hydroxy-PGF2a, on obtient le composé PGF
cité en rubrique par réduction avec de l'hydrure de li-
thium et d'aluminium.
Ensuite, avec un blocage en C-1 et C-19, on oxyde l'hydroxy en C-9 et on sépare les groupes de blocage de manière à obtenir le composé cité en rubrique du type PGE. Préparation 5 Amide de 19% -hydroxy-PGF2a (Formule
du Schéma 37).
Se référer au Schéma 37. On prépare d'abord l'an-
hydride mixte. On traite une solution de 19 -hydroxy-
PGF2a dans le chlorure de méthylène avec de la triéthyl-
amine (2 équivalents) et du chloroformiate d'isobutyle
(1,01 équivalent) à une température d'environ 25 C pen-
dant 0,5 heure. On ajoute ensuite à une température d'en-
viron -5 C, une solution saturée d'ammoniac dans l'acéto-
nitrile et on agite le mélange à une température de -20 C pendant 10 minutes. On dilue le mélange de réaction avec de la saumure et de l'eau (5/1) et on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de la saumure et de l'acide chlorhydrique 2N,ersite avec de a saumure et
du bicarbonate de sodium à 5%, enfin avec de la sau-
mure, on la sèche et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en utilisant une chromatographie liquide à haute pression, et en éluant avec de l'acétone de manière à obtenir le composé
cité en rubrique.
Préparation 6 2-Décarboxy-2-aminométhyl-19fr-hydroxy-PGF2a (Formule 86 du Schéma 37). On se réfère au Schéma 37. En suivant le procédé du brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4.085.139, exemple 32,on traite l'anidede 19%hydroxy-PGF2a (Préparation 5)
avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétra-
hdrofuranne à une température d'eoviron 25 pendant 48
heures et l'on obtient le, composé cité en rubrique.
Préparation 7 Méthanesulfonamide de l9-hydroxy-PGF2a.
Se référer au Schéma 38. On traite une solution d'anhydride mixte dans le diméthylformamide (étape "a"
du Schéma 37, préparation 5) avec agitation, à une tem-
pérature de 0 C, avec environ 4 équivalents de sel sodi-
que de méthanesulfonamide (préparé à partir de méthane-
sulfonamide et de méthylate de sodium méthanolique dans
* le méthanol, par concentration et distillation azéotro-
pique avec du benzène), et on ajoute ensuite une quantité
suffisante d'hexaméthylphosphoramide pour obtenir un mé-
lange homogène. On agite le mélange à une température d'environ 25 C pendant 16 heures, on l'acidifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique dilué froid et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique
avec de l'eau et de la saumure, on la sèche et on la con-
centre. On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en éluant avec un mélange de méthanol et de&corure de
méthylène, de manière à obtenir le composé cité en ru-
brique.
Préparation 8 2-Décarboxy-2-(lH-tétrazol-5-yl)-19T-hy-
droxy-PGF2a (Formule 197,Schéma 40).
Se référer au Schéma 40. On transforme l'amide
24609.44
de la formule 193 en le nitrile de la formule 194 par réaction avec du N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DDC)
dans la pyridine à une température d'environ 25 C. On sé-
pare la dicyclohexylurée précipitée par filtration et on concentre le filtrat en le nitrile de la formule 194. On obtient le composé tétrazolylé de la formule 194 à partir du nitrile précédent par réaction avec de
l'azide de sodium et du chlorure d'ammonium dans le di-
méthylformamide à une température d'environ 115 C. Lors-
iO que la réaction est terminée telle qu'indiquée par une
chromatographie sur couche mince, on refroidit le mélan-
ge et on le concentre. On reprend le résidu dans du chlo-
roforme, on le lave avec de la saumure, on le sèche et on le concentre en le composé de la formule 195. Ensuite, un déblocage sépare les groupes silyle- et le THP ou
d'autres groupes de blocage de manière à obtenir le pro-
duit cité en rubrique.
Le Schéma 39 illustre un autre procédé d'applica-
tion de la réaction de Wittig et d'utilisation d'un ylide
préparé à partir d'un composé de phosphonium de la formu-
le 239 Br (CaHS)3P-CH2-(CH2)3-C d 239
Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3.928.391.
La matière de départ de la formule 190 est obtenue à partir de l'une quelconque des lactnnes représentées par la formule 170, par une réduction bien connue en pratique, par exemple voir J.C.Sih, Prostaglandins 13,
831-835 (1977).
Préparation 9 19-hydroxy-19-méthyl-PGF2a (2ormule 203 du Schéma 41) et PGE- (Formule 205)
Se référer au Schéma 41.
a. 3,3'-bis-(éther tétrahydropyrann-2-ylique)
de y-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-2J-(3RS)-3-hydroxy-
7-oxo-trans-1-octényll -la-cyclopentaneacétique (Formule 199). On traite la 7-hydroxylactone de la formule 198 (10,02 g) dans 300 ml d'acétone à une température de
-30 C avec le réactif de Jones (14,95 ml, 2,67 M) ajou-
té goutte à goutte endéans une période de 10 minutes.
On agite le- mélange à une température de -25 à -20 C pendant une période additionnelle de 1.8 minutes, on le
refroidit ensuite avec 20 ml d'isopropanol et on l'agi-
te pendant une période supplémentaire de $%inutes,Le mé-
lange est ajouté à 500 ml de bicarbonate de sodium à % froid et à 800 ml d'acétate d'éthyle, séparé, et
la phase organique est combinée avec les extraits éthé-
rés de la phase aqueuse. On lave la phase organique avec du bicarbonate de sodium à 5%, de l'eau glacée, et de la saumure, on la sèche, on a concentre et l'on obtient le composé cité en rubrique, à savoir 9,93 g, ayant un Rf de 0,64 (chromatographie sur couche mince avec gel de
silice dans un mélangé d'acétone et de chlorure de méthy-
lène (1/3), et des pics de résonance magnétique nucléai-
re à 5,50; 5,0; 4,63; 4,25-3,0; 2,13; et 3,00-1,20%.
b. 3,3'-bis(éther tétrahydropyrann-2-ylique)'de
y-lactone d'acide 3a,5a-dihydroxy-23[3R,SY-3,7-
dihydroxy-7-méthyl-trans-l-octényll-la-cyclopen-
taneacétique (Formule 200).
On traite la 7-oxo lactone de la formule 199
(0,500 g) dans 33 ml d'éther diéthylique à une températu-
re de -78 C avec 2 équivalents de bromure de méthylmagné-
sium (0,766 ml;2,9 M) ajouté goutte à goutte sur une
triode de une minute. On agite le mélange à une tempéra-
ture de -78 C pendant 30 minutes supplémentaireet on le taite avec 2 équivalents supplémentaires de bromure de méthylmagnésium à une température de -78 C pendant 2 heu- res.On ajoute le mélange à 40 ml de chlorure d'ammonium aqueux saturé et on l'extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de la saumure, on la sèche et on la concentre. On chromatographie le concentré sur une cos l me en utilisant une chromatographie à haute pression, et en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1/5) de manière à ébteniile composé cité en rubrique, à raison de 0,391 g, avec un Rf de 0,39 (chromatographie sur couche mince sur gel de silice dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1/3)), des pics de résonance magnétique nucléire à 5,66-5,33; ,18-4,81; 4,81-4,47; 4,29-3,16; 2,97-1, 29; et 1,166, des absorptions dans l'infrarouge à 3550, 3000, 1770,1460, 1440,1430,1350, 910, 865, 840, 810, 765, et 735 cm 1, et des pics de spectre de masse à 523,3118, 430, 437, 436,
421, 395, 131, et 85.
c. 3,3'-bis(éther tétrahydropyrann-2-ylique de
-y-lactol d'ace 3x, B -dihydm xy-2p-[(3R S)-3,7-
dihydroxy-7-méthyl-trans-l-octényl)-la-cyclo
pentaneacétaldéhyde (Formule 201).
On réduit la 7-hydroxy-7-méthyllactone de la for-
mule 200 (6,98 g) dans 100 ml de toluène à une tempéra-
ture de -78 C avec de l'hydrure de diisobutylaluminium (DIBaL) (25 ml de 1,5 M dans le toluène) ajouté goutte
à goutte sur une période de 13 minutes. On ajoute le mé-
lange à une température de -78 C pendant 1 heure, on le traite avec du DIBAL supplémentaire (5 ml), on l'agite pendant 2,25 heures et on le traite à noueau avec du
DIBAL (5 ml). Après une période d'agitation supplémen-
taire de 0,75 heure, on chauffe le mélange jusqu'à -40 C sur une période de 30 minutes, on le refroidit ensuite jusqu'à -78 C et on le plonge avec précaution dans du sulfate de sodium aqueux saturé. On dilue le mélange avec 850 ml d'éther diéthylique, on l'agite avec du sulfate de sodium pulvérulent (20 g) jusqu'à ce que les sels d'aluminium coagulent, et on le filtre
ensuite. On concentre le filtrat et on le chromatogra-
phie sur du gel de silice en éluant avec un mélange d'a-
cétone et de chlorure de méthylène (1/2 à 1/1) de maniè-
re à obtenir le composé de lactcl cité en rubrique, à
raison de 4,89 g. Le produit a un Rf de 0,24 (chroma-
tographie sur couche mince avec gel de silice dans un mélange d'acétone et de méthylène (1/2)), des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,775,0; 4,86-4,33; 4,33-3,18; 3,11-1,27; et 1,15%, des absorptions dans l'infrarouge à 3500, 3000, 1750, 1730,1470,1450,1440, -1 1370, 1340, 1200, 1120, 910,865, et 810 cm, et des pics de spectre de masse à 527,3201, 426,336, 247,246,
131 et 85.
d. Epimères C-15 mixte de 11,15-bis (éther té-
trahydropyrann-2-ylique Md'ester méthylique de 19-hy-
droxy-19-méthyl-PGF2a (Formule 202).
On prépare d'abord le réactif de Wittif à partir
de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium (16,19gé.
ajouté au produit de réaction d'hydrure de sodium (3,51 g) et de 85 ml de sulfoxyde de diméthyle préalables ment chauffé à une température de 70 75 C pendant 1,5 heure,et on le refroidit jusqu'à environ 25 C. On agite le mélange à une température d'environ 25 C pendant 25
minutes, on le traite ensuite avec le lactol de la for-
mule 201(4,89 g)dans 35 ml a silfDxyde de diméthyle ajou-
té goutte à goutte sur une période de 15 minutes et on
l'agite pendant une période supplémentaire de 30 minu-
tes. On ajoute le mélange à 1 litre d'eau glacée con-
tenant 250 mld'Arogrsilfate- de potassium 2N et on l'ex-
trait ensuite avec de l'éther. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée et concentrée. On estérifie le produit, dans 100 ml d'éther et 5 ml de
méthanol, avec du diazométhane. On concentre la so-
lution et on la chromatographie ensuite sur une colonne de chromatographie liquide à haute pression en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B
(1/1) de manière à obtenir les composés cités en rubri-
que, à raison de 4,08 g ayant des Rf de 0,20 (chromato-
graphie en couche mince sur gel de silice dans un mélan-
ge d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B (2/1)) et de 0,60 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1/2)), des pics de résonance magnétique nucléaire à ,77-529; 4,89-4,60; 4,34-3,16; 3,67; 2,82-1,33; et 1,20', et des absorptions dans l'infrarouge à 3550,3000, 1740, 1430, 1350, 1200, 1130, 1070, 1020,970,900, 865, et -1
- 810 cm-.
e. Ester méthylique de 19-hydroxy-19-méthyl- -
PGF2a et son(15R)épimère (Formule 203).
On hydrolyse les compos de bis(éther THP) de la
formule 202 mixtes (0,590) dans 33 ml d'un mélange d'aci-
de acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne (20/10/3) à
une température d'environ 25 C pendant la nuit. On con-
centre le mélange en utilisant du toluène et ensuite de l'acétate d'éthyle. On chromatographie le résidu sur une colonne de chromatographie liquide à haute pression en
éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthy-
lène (3/2) de manière à obtenir, d'abord, le composé cité en rubrique sous la forme (15R), à raison de 0,129 g. Le composé sous la forme (15R) a un Rf 38 et
le composé sous la forme (15S) a un Rf de 0,27 (chroma-
tographie en couche mince sur gel de silice dans un mé-
lange d'acétone et de chlorure de méthylène (3/1)). Le
composé sous la forme (15S) représente des pics de ré-
sonance magnétique nucléaire à 5,75-5,04; 4,32-3,03;
3,65; 2,66-1,31; et 1,17 5, des absorptions dsl'in-
frarouge à 3450, 3000,1740, 1430, 1360, 1200, 1150,965, 920, et 900 cm, et des pics de spectre de masse à
671,4000, 686, 596, 581,513, 506,491, 423, 397, 333, 307,
243 et 217. Le composé sous la forme (15R) a presque les
mêmes propriétés spectrales.
f. Ester méthylique de l9-hydroxy-l9-méthyl-PGE2
et son (15R) épimère (Formule 204).
On oxyde les composés de bis(éther THP) PGF2a de la formule 202 mixtes (0, 602 g) avec le réactif de Jones et onleshydrolyse ensuite pour remplacer les groupes de blocage de THP. On sépare les épimères en C-15 mixtes
par une chromatographie sur une colonne de chromatogra-
phie liquide à haute pression, en éluant avec un mélan-
ge d'acétone et de chlorure de méthylène (1/1) pour ob-
tenir, d'abord, le composé cité en rubrique sous la forme 15R, à raison de 0,119 g, et ensuite le composé
cité en rubrique sous la forme 15S, à raison de 0,138 g. Le composé 15R a un Rf de 0,48 et le composé 15S a un Rf de 0,36
(chromatographie en couche mince sur gel de
silice dans un mélange d'acétone et de chlorure de mé-
thylène (3/1)). Le composé sous la forme 15S présente des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,83-5,02; 4,56-3,33; 3,66; 3,04-1,34; et 1,20 i, des absorptions dans l'infrarouge à 3450, 3000, 1.740, 1430, 1360, 1300, 1230, 1150, 1070, 1000, 965, 900, et 760 cm, et des pics de spectre de masse à 597,3441, 581,522,507, 439, 349, 295, et 231. Le composé sous la forme 15R a des
propriétés spectrales très similaires.
Préparation 10 Bis(éther tétrahydropyrannylique)de 9-(diméthyl-tbutylsilyl)-19-céto-PGF2a
(Formule 207 du Schéma 42)et ester mé-
thylique de l9-céto-PGF2a (Formule 208).
a. Se référer au Schéma 42. On ajoute le composé
de la formule 206 (0,500 g) dans 8 ml de chlorure de mé-
thylène à un réactif de Collins (préparé à partir d'an-
hydride chromique (0,526 g) dans de la pyridine (0,831g))
et du chlorure de méthylène à une température de 0 C.
On agite le mélange à une température d'environ 25 C
pendant 1,2 heure, on le dilue ensuite avec 200 ml d'é-
ther, on le filtreet mle concentre. Le résidu (0,502 g)
est formé du composé 9-silyl-11,15-bis(éther THP).19-cé-
to de la formule 207.
b. On hydrolyse le produit de "a" dans un mélan-
ge de tétrahydrofuranne, d'acide acétique et d'eau
(3/20/10) à une température de 47 -50 C pendant 4 heures.
On concentre le mélange et on le chromatographie ensuite en éluant avec un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène (1/1). On obtient le composé cité en rubrique, à raison de 0,126 g, avec un Rf de 0,33 (chromatographie
en couche mince sur gel de silice dans un mélange d'acé-
tone et de chlorure méthylène (1/1)), des pics de ré-
sonance magnétique nucléaire à 5,86-5,06; 4,60-3,12; 3,65; 2,69-0,84; et 2,13, des absorptions dansl'infrarouge -1 à 3.350, 2.900,1730, 1430,1350, 1220, 1160 et 965 cm et des pics de spectre de masse à 598,3545, 583, 513, 508,
493, 423, 418, 217 et 187.
c. (15R)-19-céto-PGF2a (Formule 208).
En remplaçant le (3S)isomère de lactone par le (3R)isomère correspondant, on obtient le composé cité en rubrique, avec un Rf de 0,27 (chromatographie en
couche mince sur gel de silice dans un mélange de chloru-
re de méthylène et d'acétone (1/1)), des pics de résonan- ce magnétique nucléaire 5,70-5,15; 4,10; 3,67; 3,20;
2,17; et 2,70-1,20 o, des absorptions dans l'infrarou-
ge à 3.300, 2.990, 1710, 1420, 1350 et 965 cm, et des
pics de spectre de masse à haute résolution à 598,3516.
d. Ester méthylique de 19-céto-13,14-dihydro-
PGFla
Le produit de la formule 206, c'est-à-dire l'es-
ter méthylique de 11,15-bis(éther tétrahydropyrann-2-
ylique)de 9-diméthyl-t-butylsilyl-(19R, S)-19-hydroxy-
PGF, est réduit en C5-C6 et C13 -C4 par une hydrog-
2at 56 etC13- 14 pruehdoé
nation catalytique dans 75 ml d'acétate d'éthyle en uti-
lisant 200 mg d'un catalyseur formé de palladium à 5%
sur carbone en un mélange des produits PGFla et 13,14-
dihydro-PGFla correspondants,qui est par la suite hydro-
géné en le composé 13,14-dihydro.
II. En appliquant des processus d'oxydation con-
nus, on obtient l'ester méthylique de 9-silyl-ll-15-bis
(éther THP)-13,14-dihydro-19-céto-PGFla correspondant.
Ensuite, par hydrolyse dans un mélange de tétrahydrofu-
ranne, d'acide acétique et d'eau, on obtient le compo-
sé cité en rubrique. Les résultats de chromatographie sur couche mince et de résonance magnétique nucléaire montrent la présence d'une forme d'acétal moins polaire ainsi que la forme 19-céto, des Rf de 0,26; 0,54; et 0,67 (chromatographie en couche mince sur gel de silice dans le solvant A-IX), des pics de résonance magnétique nucléaire à 4,52-3,30; 3, 62; 3,38; 3,00-0,87; 2,08; et 1,18 $, et des pics de spectre de masse à 512,3336, 2d0 44
528, 517, 497, 427, 422,412,369 et 217.
Préparation 11 Ester méthylique de 19-hydroxy-19-méthyl-
PGF2a (Formule 215 du Schéma 43).
Se référer au Schéma 43. On traite le composé 9-silyl-ll,15-bis(éther THP) -19-céto de la formule 212
(0,500 g) dans 500 ml de benzène à une température d'en-
viron 25 C avec 2,3 équivalents de triméthylaluminium ajouté goutte à goutte sur une période d'une minute. On agite le mélange pendant 30 minutes et on l'ajoute ensuite
à 50 ml de chlorure d'ammonium aqueux saturé et on l'ex-
trait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase orga-
nique avec de la saumure, on la sèche et on la concentre.
On chromatographie le résidu et on obtient le composé du type 19-hydroxy19-méthylique correspondant qui est ensuite débloqué dans un mélange de tétrahydrofuranne, d'acide acétique et d'eau (3/20/10) de manière à obtenir
le composé cité en rubrique.
Préparation 11A Ester méthylique de 15,19-diméthyl-19-
hydroxy-PGF2a et son(15RYépimère (For-
mule 215 du Schéma 43).
On utilise comme matière de départ l'ester méthy-
lique d'éther 11-tétrahydropyrannylique de(15R,S)-15-mé-
thyl-l9,20-didéhl&o-PGF2a. Après saponification et récu-
pération sous la forme'de l'acide libre, on traite le composé d'abord avec l'agent de silylation, et ensuite avec du dihbedropyranne en présence de chlorhydrate de
pyridine. Ensuite, on prépare le composé du type 15-mé-
thyl-19-céto de la formule 212 en utilisant les procédés que l'on a utilisé ici, et par la suite le composé cité
en rubrique.
Préparation 12 Ester méthylique de (2E)- 2-19-hydroxy-
19-méthyl-PGF2 (Formule 223 du Schéma 44). a. Se référer au Schéma 44. On prépare d'abord
le composé du type 2-phényl sélénidylique de la formu-
le 221. La matière de départ est l'ester méthylique de
la formule 220 sous la forme du bis(éther tétrahydropy-
rann-2-ylique)(0,4 g). On ajoute une solution de cet es- ter bis(THP) méthylique dans 5 ml de-tétrahydrofuranne
goutte à goutte à l'amide formé à partir de N-isopropyl-
cyclohexylamine (0,3 g) et de n-butyllithium (équivalent
à une solution dans l'hexane 1,6 M) dans le tétrahydro-
furanne( 7 ml) refroidi jusqu'à -78 C. On agite le mé-
lange à une température de -78 C pendant 45 minutes et on ajoute ensuite du chlorure de phénylsélénényle en solution dans le tétrahydrofuranne sur une période de 7 minutes. On agite le mélange à une température de -78 C pendant 1 heure supplémentaire, on le verse ensuite dans
ml d'un mélange d'eau, de glace et de chlorure d'am-
monium saturé et on l'extrait avec de l'éther diéthyli-
que. On sèche la phase organique et on la concentre.
On chromatographie le résidu sur du gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de toluène
(1/8) et l'on obtient le composés de la formule 221.
b. On forme le composé du type L2 de la formul 222 au moyen d'une élimination par voie oxydante. On traite le produit de-"a", dans du chlorure de méthylène, avec du peroxyde d'hydrogène à 10% à une température
d'environ 25 C, tout en agitant à fond pendant 1 heure.
Onlaietamseorganique avec du bicarbonate de sodium à %, du carbonate de sodium saturé et i la saumure, on
sèche et on concentre pour obtenir le composé de la for-
mule 222.
c. On obtient le composé cité en rubriquepar déblocage du produit de "b" en utilisant un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne
(20/10/3) à une température de 40 C.
Préparation 13 (4Z)- 4-19 -hydroxy-PGFl (Formule
227 du Schéma 45).
Se référer au Schéma 45. On prépare d'abord le lactol hexagonal de la formule 226. Dans l'étape "a", on prépare l'énol-éther de la formule 225 de la façon suivante. On refroidit une
suspension de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphospho-
nium (Levine, J.Am.Chem.Soc.80, 6150 (1958) 32,4 g) dans 150 ml de tétrahydrofuranne (THF) à une température de -15 Cetony ajoute 69,4 ml de butyllithium (1,6 M dans
l'hexane) dans 45 ml de THF. Après 30 minutes, on ajou-
te une solution du tris(éther tétrahydropyrannylique)
de y-lactol de 3a,5a-dihydroxy-23-(3a,7 5-dihydroxy-trans-
l-octényl)-la-cyclopentaneacétalde 224 (J.C.Sih, Prosta-
glandins 13, 831-835 (1977) 10,4 g)dans 90 ml de THF.
On agite le mélange pendant 1,5 heure, tout en le chauf-
fant à une température d'environ 25 C, et on le concentre ensuite sous une pression réduite. On partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau, on sèche la phase
organique et on la concentre. On soumet ensuite ee rési-
du à une chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2/1). Les fractions montrant par une chromatographie sur
couche mince qu'elles contiennent le produit intermédiai-
re de la formule 225, sont combinées et concentrées pour
donner l'éro-éther.
Dans l'étape "b", on hydrolyse l'énd-éther pré-
cédent, dans 20 ml de THP, avec 50 ml d'acide acétique
à 66% à une température d'environ 57 C pendant 2,5 heures.
On concentre le mélange sous une pression réduite. On ajoute du toluène au résidu et on concentre à nouveau la
solution. Finalement, on soumet le résidu à une chroma-
tographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange
de chloroforme et de méthanol (6/1). On obtient le lac-
tol de la formule 226 en combinant et en concentrant
les fractions appropriées.
Dans l'étape "c", on obtient le composé cité en rubrique de la façon suivante. On prépare du bromure de 3-carboxypropyltriphénylphosphonium en chauffant de la
triphénylphosphine (156,8 g) et de l'acide 4-bromobu-
tyrique (100 g) dans 125 ml de benzène à la, température de reflux pendant 18 heures. On sépare par filtration le
* produit cristallin,on le La eavac di benzène, et on le re-
cristallise dans un mélange d'éthanol, d'acétonitrile et d'éther; on obtient ainsi 150 g de produit d'un point
de fusion de 247 -249 C.
On ajoute ensuite ce bromure de phosphonium (10,6 g) à du méthylsulfinylcarbanide sodique préparé à partir d'hydrure de sodium (2,8 g; 57%) et de 30 ml de sulfoxyde de diméathyle, et on combine le réactif de Wittig résultant avec le lactol de la formule 226 de l'étape "b", dans 20 ml de sulfuycb diméthyle. On agite pendant la nuit le mélange, on le dilue avec environ 200 ml de
benzène, et on le lave avec une solution d'hydrogénosul-
fate de potassium. Les deux couches inférieures sont la-
vées avec du dichlorométhane, et les phases organiques sont combinées, lavées avec de la saumure, séchées et concentrées sous pression réduite. On soumet le résidu à une chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexanes isomères(3/1). Les fractions montrant au moyen d'une chromatographie sur couche mince qu'elles contiennent le
composé désiré, sont combinées et concentrées pour don-
ner le composé cité en rubrique.
Exemple 1 Ester méthylique de (5Z)-9-désoxy-6,9a-époxy-
-(19R,S)-19-hydroxy-PGF1 (Formule 228). I. Se référer au Schéma 1. On prépare d'abord
les composés du type 5-iodo isomères de la formule 17.
Une solution de l'ester méthylique de (19R,S)-19-hydroxy-
PGF2a de la formule 16 (Préparation 3; 0,655 g)dans 14 ml de chlorure cb méthylène est traitée avec 14 ml d'une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et re-
froidie jusqu'à 0 -5 C. On ajoute ensuite, sous une agitation intense, une solution d'iode (0,474 g) dans
ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pen-
dant une durée totale d'une heure avec une température finale de 10 C. On sépare la phase organique, on la lave avec du sulfite de sodium aqueux (10%), on la sèche et
on la concentre en une huile (0,803 g), formée principa-
lement du 6R,5R isomère.
II. Les composés iodo précédentes, dans 32 ml de
benzène, sont traités avec 1,70 ml de DBN (1,5-diazabi-
cyclo[4.30J-nonène-5) à une température d'environ 45 C pendant 25 heures. On dilue le mélange avec 125 ml de benzène contenant 1% de triéthylamine et on le lave avec un mélange d'eau glacée et de saumure, on le sèche et on le concentre. Les traces de DBN sont enlevées Ei reprenant le concentréc ns 150 ml de benzène et en le lavant avec de l'eau glacée. On sèche la phase organique et on la
concentre de manière-à obtenir le composé cité en rubri-
que de la formule 228 (0,300 g) avec un Rf de 0,34 (dans un mélange d'acétone et d'hexane (3/1)), des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,52; 4,55; 4,30-3,60;
3,66; 2,90-1,30; et 1,13 i, des absorption dans l'in-
-1 frarouge à 3.400,2.995, 1735, 1695, 1430 et 970 cm et des pics de spectre de masse à haute résolution à
598,3563.
Exemple 2 Ester méthylique de(6R)-9-désoxy-6,9a-époxy-
(19R,S)-19-hydroxy-PGF1 (Formule 20) et
son (6S) isomère.
I. On ajoute goutte à goutte une solution d'es-
ter méthylique de bis(éther tétrahydropyrannylique) de
A_9- PGF2a (Préparation 2,1.00 g) dans 23 ml de tétra-
hydrofuranne à une suspension d'acétate mercurique
(1,445 g) dans 23 ml d'eau et 23 ml de tétrahydrofuranne.
On poursuit l'agitation pendant 2,5 heures à une tempéra-
ture d'environ 25 C. On refroidit le mélange jusqu'à o0 -
C et on le traite avec du borohydrure de sodium solide o10 (0,388 g) ajouté en petites portions sur une période de
2,5 minutes. Ensuite, on agite le mélange à une tempéra-
ture d'environ 25 C pendant 3,5 heures et on le dilue avec ml d'éther. On décante la solution dans le mercure et on la sépare. La phase aqueuse est ensuite extraite avec
de l'éther et les phases organiques combinées sont con-
centrées. Le résidu est repris dans 300 ml d'éther, la-
vé avec de la saumure, séché, et concentré en une huile (1,230 g) contenant les bis-(éthers THP) des composés
en rubrique.
II. On débloque le produit précédent dans un méla-
ge d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne
(20/10/3) à une température d'environ 45 C pendant 2,5 heu-
res. On concentre le mélange, et on le soumet ensuite à une distillation azéotropique avec du benzène de manière
à obtenir les épimères C-6 mixtes de la formule 20.
III. On chromatographie le produit précédent au moyen d'une chromatographie liquide à haute pression sur
une colonne Merck "B", en éluant avec un mélange d'acé-
tone et d'hexane (2/1), de manière à obtenir une frac-
tion moins polaire (0,086 g) d'ester méthylique de (6R)-
9-désoxy-6,9a-époxy-(19R,S)-l9-hydroxy-PGF1 avec un Rf de 0,28 (dans un mélange d'acétone et d'hexane (3/1)),des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,50; 4,35-3,10; 3,67; 2,60-1,30; et 1,13 <, et des pics de spectre de masse à haute résolution à 600,3681. On obtient également la fraction la plus polaire (0,150 g) constituée par de
l'ester méthylique de (6S)-9-désoxy-6,9a-époxy-(19R, S)-
19-hydroxy-PGF1 avec un Rf de 0,25 (dans un mélange d'acé- tone et d'hexane (3/l)),des pics de résonance magnétique nucléaire à 5,50; 4,40; 4,25-3,30; 3,67; 2,65-1,30; et
1,13 M, et des pics de spectre de masse à haute résolu-
tion à 600,3705.
Exemple 3 Sel de sodium de (5Z)-9-désoxy-6,9a-époxy-._-
(19R,S)-19-hydroxy-PGF1 (Formule 240).
/(CH2)3-COONa C-H H
OH H >-(CH2).3-CH-CH,
H OH OH
On traite une solution de l'ester méthylique de (5z)-9-désoxy-6,9a-époxyt -(19R,S)-19-hydroxy-PGF1 (Exemple 1; 0,140 g), dans 6 ml de-méthanol et 4 ml d'eau avec 4,10 ml d'hydr6xyde de sodium aqueux 0,1 N à une
température d'environ 250C pendant 25 heures. On concen-
tre le mélange et on le sèche ensuite par congélation de manière à obtenir le composé cité en rubrique sous la forme d'un solide s'écoulant librement,blanc de 0,130 g,
avec un point de fusion de 152 -158 C et un pic de spec-
tre de masse à haute résolution à 656,3761.
Exemple 4 Ester 4-actéylphénylque de (5Z)-9-désoxy-6,
9a-époxy- L5-(19R,S)-l9-hydroxy-PGF1.
Deux méthodes sont décrites.
I. Méthode à l'anhydride mixte. Une suspension agitée de sel de sodium de 19-hydroxy-PG!2 (exemple 3; 0,195 g) dans 15 ml de chlorure de méthylène et 0,120 g de triéthylamine est traitée à une température d'envi- ron o C avec du chloroformiate d'isobutyle (0,0656 g) dans 1 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange à une température d'environ 25 C pendant 2 heures, on
le refroidit ensuite à nouveau à une température d'envi-
ron 0 C et on le traite avec de la 4-hydroxyacétophénone (0,0653g) dans 1 ml de chlorure de méthylène contenant environ 0,25 ml de triéthylamine. On agite le mélange à une température d'environ 25 C pendant 1 heure, on le
refroidit jusqu'à 0 C, on le dilue avec 25 ml d'un mé-
lange de chlorure de méthylène et de triéthylamine (95/5), et on le lave avec du bicarbonate de sodium
auqueux à 5% et de l'hydroxyde de potassium 0,1 N froid.
On sèche la phase organique et on la concentre de maniè-
re à obtenir le composé cité en rubrique.
II. Méthode au sel de 2-halo-pyridinium. On trai-
te une solution de sel de sodium de 19-hydroxy-PGI2 (Exemple 3; 1,04 g) dans 35 ml de diméthylformamide et
0,352 g de triéthylamine avec de l'iodure de 2-bromo-
l-méthyl-pyridinium (J.Chem.Soc., Perkins Crans., 2
(1974)790 (0,81 g) à une température d'environ 25 C pen-
dant une heure. On traite ensuite le mélange avec de la
4-hydroxyacétophénone (0,364 g) dans 2 ml de diméthyl-
formamide et 0,4 g de triéthylamine à une température d'environ 25 C. Onatelmnang pendant environ 16 heures, on le verse ensuite dans de l'eau glacée contenant 4 ml d'hydroxyde de potassium 1N et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de potassium O,02N froid, on la sèche et on la concentre de manière a obtenir le composé cité en
rubrique.
:- A, O9

Claims (5)

REVENDI CTIOINS
1. Composé du type prostacycline de la formule: R13
X P -C
U LH3
dans laquelle R13 représente de l'hydrogène ou du méthy-
le, c représente un radical représenté par la perte
de C19 et de C20 à partir d'un composé du type prosta-
cycline appartenant à l'un des groupes suivants compre-
nant respectivement: (I) les composés de la formule:
M1-LI-R1
! 1
R5
Is..19 20 X-C- C-(CH2)2-CHi2CH3
2 Q R6
dans laquelle A1 représente -O- (oxa) et E.1 représente -CH H2- ' L1 représente:
(1) -(CH2)n- o n a une valeur de 1 à 5 inclusi-
vement, ou
()-C)-
(2) -(CH2)p-CF2 o p est égal 2,3 ou 4, à la condition que, lorsque M1 représente
H OH
- '---CH2- ou -C -CH2-, L1 représente également -CH2-CH=CH-, M1 représente (L) (1) (Al)-:=C H
(2) K
(Al)-C =C (L) (3) H -CCH2- ou
(4) OH
-C CH2-,
ou le signe représente une liaison ou fixation en configuration alpha ou bêta; Q représente: 0 H H, R4 OH ou R4 OH o R4 représente de l'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, R1 représente:
(1) -COOR3
(2) -CH20H
(3) -CH2N(R7)(R8)
(4) 0
-C-N(R7) (R8)
(5) o Il t -C-NH-S02-R15 ou
(6) NH-N
N-N o R3 représente (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle de
1 à 12 atomes de carbone inclusivement, (c) un cycloal-
kyle de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, (d) un aralkyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, (e)
du phényle, (f) un phényle substitué par 1,2 ou 3 ra-
dicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone in-
clusivement, o0 ) (g) _ C-CH3 1 ( (i) - ( - NH- - C -NHi
-N-C-CH3,
o ( j -t3NFIC-CH3, (k) -/ O -NH-C-NH2 (]1) -(e -CHi-N-NHCNH2,
(m) I".
o I (n) -CH2-C-Rl6 o R16 représente un radical phényle, p-bromophényle, p-biphénylyl,p-nitrophényle, p-benzamidophényle ou 2-napthyle, ou bien (o) ueation acceptable du point pharmacologique, o R7 et R8, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, du benzyle ou
du phényle, et R15 représente de l'hydrogène, un al-
kyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, du phé- nyle, un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, ou
bien un phényle substitué par un radical hydroxycarbony-
le ou alcoxycarbonyle de 1 à 4 atomes de carbone inclu-
sivement; R2 représente de l'hydrogène, de l'hydroxyle, ou de l'hydroxyméthyle, R5 et R6, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou un radical fluoro, à la
condition que l'un des R5 et R6 ne représente un radi-
cal fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou un radical fluoro; et X représente:
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C-C- ou (4) -CH2cli2-;
(II) les analogues de prostacyclines de la for-
mule:
<41-L2-R1
R5
C. 5 119 20
X-CC- (CH2)2-CH2CH3
Q R6 r 40 s 4 dans laquelle M1, Q, R1, R2, R5, R6 et X sont tels que définis précédemment, A1 représente -O- (oxa)et E2 représente -CH2CH2-, et L2 représente:
(1) -(CH2)j- o j a une valeur de 1 à 4 inclusi-
vement, (2) -(CH2)q-CF2- o q est égal à 1,2
(3) -CH=CH-
(III) les analogues de prostacyclines ou 3, ou
de la for-
_M,-Lt-Rt A2 l Rs
1 19 20
X-C --C-(CH2)2-CH2CH3
R2 II
Q o dans laquelle L1, M1,Q, R1, R2, R5, R6 et X sont tels que définis précédemment, et A2 représente -CH20- avec -CH2 lié au noyau de cyclopentane et E1 représente -CH2-;
(IV) les analogues de prostacyclines de la for-
mule: H OH ç S Ar- S-CH-L3-R, 1E
R 19 20
! X- C---C- (CH2) 2- CHiCH3 Q R6 mule: dans laquelle A1, E11Q, définis précédemment, L3 représente: (1) -(CH2)n- o (2) -(CH 2) p-CF2
(3) -CH2-CH=CH,
le signe _ représente ou trans; R1, R2, R5, R6 et X nt tels que n vaut de 1 à 5 inclusivement, o p est égal à 2,3 ou 4,ou et la fixation en configuration cis (V) les analogues de prostacyclines de la formule: H
S H.. L2-R1
C1E C:C
R5
1 - -C(CH2) 2-CI12CH3
ii I Q R6
dans laquelle A], El, L2, Q. R1, R2, R5,R6,X et le si-
gne ---sont tels que définis précédemment; (VI) les analogues de prostacyclines de la formule: OR o
0. _C."--CH2-L.-RI
R5 19 R (CH2)2-CIl2CH3
R2 Q R6
dans laquelle Q, R1, R2,R5,R6,X et le signe. sont tels que définis précédemment L4 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut de 1 à 5 inclusivement, ou bien de 1 (VII) dans tels (2) -(CH2)p-CF2 o p est égal à 2,3 ou 4, et RiO représente un radical alkyle à chaTne droite à 6 atomes de carbone inclusivement; les analogues de prostacyclines de la formule:
H 0
0- C" CH2-C-L,-R1
H2 R5 19 20
-C-C- (CH2)2-CH2CH3
R2 laquelle Q, R1, R2,R5,R6,X et le signe -.. sont que définis précédemment, et L5 représente: (1) -(CH2)p-o p est égal à 2,3 ou 4, ou
(2) -CH2-CF2-;
(VIII) les analogues de prostacyclines de la formule: 4.
X 19 20
X-C---C- (CH2)2-CH2CH3
2 IQ R
R2 Q R6
dans laquelle L4,Q,R1,R2,R5,R6 et X sont tels que définis précédemment; (IX) les analogues de prostacyclines de la formule: -CCH2-L,5-Ri R5
\ 9 20
X-C-- C-(CH2)2-CH2CH3
2 Q R6
Q R6
dans laquelle Q, R1, R2, R5, R6 et X sont tels que défi-
nis précédemment, et L6 représente: (1) -(CH2)n- o n vaut de 1 5 5, ou bien (2) - -H2CH=CH-; et (X) les analogues de 6a-carba prostacyclines de la formule: cGM -L3-Ri CH2
R5
-19 20
- CH2) 2-CH2CH3
I Q R6 dans laquelle L3# Q, R1,R5,R6 et X sont tels que définis précédemment, M2 représente: ((t)
(1) -C=C
H ou H (2) -C=C/,et
I. (L)
R9 représente de l'hydrogène ou de l'hydroxyle.
2. Composé suivant la revendication 1, caracté-
risé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés suivants:
Ester méthylique de (5Z)-9-désoxy-6,9a-époxy-d -191 -
hydroxy-PGFF1,
tel de sodium de (5Z)-9-désoxy-6,9a-époxy-L -19 -hy-
droxy-PGF,,
ester méthylique de (6R)-9-désoxy-6,9a-époxy-l93-hydroxy-
PGF1, a z e ' c o 4 ester méthylique de (6S)-9-désoxy-6,9a-époxy-19 -hy droxy-PGF1,
(5Z)-2- décarboxy-2-hydroxyméth4-9-désoxy-6,9a-époxy-
â-19 -hydroxy-PGF1, (5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-16,16-difluoro-19 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6%,9a-époxy-195-
hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-16,16-
difluoro-195-hydroxy-PGF1, 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9aépoxy-6g, 19 -dihydroxy-PGF1, 2-décarboxy-2-hydroxyméthlyl-9-désoxy-6 %, 9c9a-époxy-:6, 19 -16,16-difluoro-PGF1,
(4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-époxy-
4, 19, -hydroxy-PGF1,
(4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-époxy-
à4,16, 16-difluoro-19 -hydroxy-PGFi,
(2E,4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-époxy-
,4 -192 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,99a-époxy-19%-
hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-époxy-16,16-
difluoro-19 (hydroxy-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxymé-
thano- a5-19% -hydroxy-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxymé-
thano- 5,16,16-19 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6%,9a-époxymétha-
no-',9% -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9c-époxymétha-
no-16,16-difluoro-19 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-poxy-
, 19,-dihydro-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6-,9a-époxy-
,19 -dihydroxy-16,16-difluoro-PGF1, (4E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9désoxy-6,9a- époxy-A4 -19-hydroxy-PGFl,
(4E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl- 9-désoxy-6,9a-
époxy-A4-!6,16-difluoro-19-hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
6-méthoxy-19 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
-méthoxy-16,16-difluoro-19-hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
4-oxo-19,-hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6;-9a-époxy-
4-oxo-16,16-difluoro-19 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
6-19 -hydroxy-PF1, 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6, 9ga-pcc- 6 16, 16-difluoro-19-hydroxy-PGF1, 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6j,9aL7_ 193 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
7-16,16-difluoro-19frhydroxy-PGF1,
(2E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-63,9a-
époxy-a2,67-19_-hydroxy-PGF1,
(5E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6a-carba-9-dé-
soxy-6,9a-époxy-L35-19-hydroxy-PGF1,
(5E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6a-carba-9-dé-
soxy-6,9a-époxy-45-16,16-difluoro-19 -hydroxy-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-
époxy-A5-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-
époxy-L5-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-decarboxy-2-hydroxyméthyl-9édésoxy-6,9a-épo-
xy-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1, 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6, 9aépo- xy-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6',9a-époxy-
6 %,19-dihydro-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6%,9a-épo-
xy-6, 19-dihydroxy-19-méthyl-16,16-difluoro-PGF1,
(4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-
époxy- d-19-hydroxy19-méthyl-PGF1,
(4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5,9a-
époxy- Y4-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
(2E,4Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-
2 4 ,9a-époxy-,4 -19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-dé- arboxy-2-hydroxymét1l-9-désoxy-5, 9a-époxy-
19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-5 %,9a-épo-
xy-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-
époxyméthano- 5-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
(5Z)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-
époxyméthano- L-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-
PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6 -9a-épo-
xyméthano-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-épo-
xyméthano-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6%,9a-épo-
xy-5,19-dihydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-épo-
xy-5-19-dihydroxy-19-méthyl-16,16-difluoro-PGF1, 4E)-2-décarboxy-2hydroxyméthyl-9-désoxy-6 9a-époxy-/ -19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
(4E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6 ,9a-
époxy- t -16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1, 2-décarboxy-2hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-épo- xy-6ç-méthoxy-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-époxy-
6 -méthoxy-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6 9a-époxy-
4-oxo-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6 G,9a-épo-
xy-4-oxo-16,16-difluoro-19-dihydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-épo-
xy- 6 -19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6',9a-épo-
xy- -16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-épo-
xy- 8-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-9-désoxy-6,9a-
époxy- &-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1, (2E)-2-décarboxy-2hydroxyméthyl-9-désoxy-6%, 9a-époxy-,,7-19-hydroxy-19-méthyl-PGF,
(5E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6a-carba-9-dé-
soxy-6,9a-époxy- (5-19-hydroxy-19-méthyl-PGFl,et
(5E)-2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6a-carba-9-dé-
soxy-6,9a-époxy- /-16,16-difluoro-19-hydroxy-19-méthyl-
PGF1.
3. Composé interm6diaire nécessaire pour la pr6para-
tion de composés selon les revendications 1 ou 2, ayant comme
formule: q
RD-RR3
t -R
< R, R,3
Ii
X-C--C- ( -CH)2-C.-3
R2 Q R6 01t
E4 09 '
dans laquelle D représente -CH CCH2-1-2- ou Il o
-CH2-C-CH2-L3_
L2 représente: (1) -(CH2)j- o j vaut de 1 à 4 inclusivement, (2) -(CH2)qCF2- o q est égal à 1,2 ou 3,ou bien
(3) -CH=CH-,
L3 représente: (1) -(CH2)n-o n vaut de 1 à 5 inclusivement, (2) -(CH2)pCF2- o p est égal à 2,3 ou 4,ou
(3) -CH2CH=CH-,
R1 représente:
(1) -COOR3
(2) -CH20H
t2S1 (3) -CH2N(R7)(R8)
(4) O
Il
-C-N(R7) (R8)
*(5) O -C-NH-SO2-R-15 ou
(6.) NH-N
-C< 1i N-N o R3 représente (a) de l'hydrogène, (b) un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, (c) un cycloalkyle
de 3 à 10 atomes de carbone inclusivement, (d) un aral-
kyle de 7 à 12 atomes de carbone inclusivement, (e) du phényle,(f) un phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux
chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusive-
ment, o (g) e -H3 ( h)-3N -- - H0C 3 - ( i) -/ \-Nil-C 3 il (g) C-C H3 o (h) ()N- - NHH-C-i3, lO <> IlI
-CH-CR1
o Rl représente un radical phényle, p-bromophényle,p-
biphénylyle, p-nitrophényle, p-benzamidophényle ou 2-
naphtyle, ou bien (o) un cation acceptable du point de vue pharmacologique, R7 et R8, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un aikyle de (k) 12 atomes de carbone inclusivement, du benzyle,ou2 il ()-CH2-CRl6
o R16 représente un radical phényle, p-bromophényle,p-
biphénylyle, p-nitrophényle, p-benzamidoph6nyle ou 2-
naphtyle, ou bien (o) un cation acceptable du point de rue pharmacologique, R 7 et R8, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, du benzyle,ou du phényle, et R15 représente de l'hydrogène ou bien un radical alkyle de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, phényle, phényle substitué par 1,2 ou 3 radicaux chloro ou alkyle de 1 à 3 atomes de carbone inclusivement, ou phényle substitué par un radical hydroxycarbonyle ou al- coxycarbonyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement,
R2 représente de l'hydrogène ou un radical hydro-
xyle ou hydroxyméthyle, R5 et R6, en étant identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone inclusivement, ou fluoro, à la condition que l'un des R5 et R6 ne représente un radical fluoro que lorsque l'autre représente de l'hydrogène ou un radical fluoro, X représente:
(1) trans-CH=CH-
(2) cis-CH=CH-
(3) -C -C- ou
(4) -CH2CH2-,
et le signe -- représente une fixation ou liaison en
configuration alpha ou bêta.
4. Composé suivant la revendication 3, caractéri-
sé en ce qu'il est choisi dans le groupe de composés suivants:
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-5-oxo-19_-hydroxy-
PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-5-oxo-16,16-difluo-
ro-l9 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6-oxo-19 -hydroxy-
PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6-oxo-16,16-difluo-
ro-l9 -hydroxy-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-5-oxo--19-hydroxy-19-
méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthy--5-oxo-16,16-difluo-
ro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1,
2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6-oxo-16,16-difluo-
ro-19-hydroxy-19-méthyl-PGF1. 2-décarboxy-2-hydroxyméthyl-6-oxo-difluoro19- hydroxy-19-méthyl-PGF1.
5. Médicament consistant en ou comprenant un
composé selon les revendications 1 ou 2.
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