FR2468604A2

FR2468604A2 - 2-(pyridyl-cyclopropyl) chromones substituees, leur procede de preparation et leur utilisation comme antiallergiques

Info

Publication number: FR2468604A2
Application number: FR8020821A
Authority: FR
Inventors: Gianfederico Doria; Ciriaco Romeo; Maria Luisa Corno; Piero Sberze; Marcellino Tibolla
Original assignee: Farmitalia Carlo Erba SRL
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1979-10-26
Filing date: 1980-09-29
Publication date: 1981-05-08
Also published as: FR2468604B2; GR70216B; CA1154772A; NL8004668A; ZA804788B; BE885318R; US4310589A; PH18736A

Abstract

L'invention a pour objet de nouvelles 2-(pyridyl-cyclopropyl) chromones analogues à celles décrites dans le brevet principal. Les composés de l'invention répondent à la formule :

Description

La présente addition concerne des 2-(pyridyl-

cyclopropyl)-chromones substituées analogues à celles du brevet prin-

cipal, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceu-

tiques les contenant.

L'invention propose des composés répondant à la formule générale suivante R100C 6 (O) n-R2

I 1)

CH - CH 6

CH2 CH3

(trans)

dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1 représente un atome d'hydro-

gène ou un groupe alkyle en C1-C4 non substitué ou substitué par un

groupe -N R3 dans lequel %R3 et R4 représentent chacun indépendam-

-R4 4

ment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; R2 repré-

sente un groupe éthyle, propyle ou allyle et le groupe méthyle sur

le noyau pyridine est en position 5 ou 6.

Les composés de l'invention comprennent également

les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I).

Les composés de l'ivention sont dans la configu-

ration trans, c'est-à-dire que les deux atomes d'hydrogène sur les atomes de carbone a et- sont de part et d'autre du plan du noyau

cyclopropane.

Comme exemples de sels acceptables pour l'usage

en pharmacie, on citera soit les sels formés avec des bases inorga-

niques, telles que les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, soit les sels formés avec des bases organiques, telles que la lysine, la triéthylamine, la triéthanolamine, la dibenzylamine, la méthylbenzylamine, la di-(2-éthylhexyl)-amine, la pipéridine, la Néthylpipéridine, la N,N-diéthylaminoéthylamine, la N-éthylmorpholine,

la 9-phénéthylamine, la N-benzyl-P-phénéthylamine, la N-benzyl-N,N-

diméthylamine et les autres amines organiques acceptables, ainsi que les sels formés avec des acides inorganiques, par exemple chlorhydrique,

bromhydrique et sulfurique, et les sels formés avec des acides orga-

niques, par exemple citrique, tartrique, maléique, malique, fumarique,

méthanesulfonique et éthanesulfonique.

On préfère les sels de sodium et de potassium, ainsi que les chlorhydrates des esters basiques, par exemple les

esters de diéthylaminoéthyle et de diméthylaminoéthyle.

Les composés de l'invention particulièrement appréciés sont ceux de formule (I) dans laquelle le groupe -COOR1 est un groupe carboxy libre ou salifié et le groupe méthyle sur le

noyau pyridyle est en position 6.

Des exemples de composés de l'invention particu-

lièrement préférés sont:

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chro-

mone-6-carboxylique,

l'acide 2-trans- [2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propoxy-

chromone-6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-éthoxy-chro-

mone-6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-allyloxy-

chromone-6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-

6-carboxylique et

le 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-

carboxylate de 2-diéthylaminoéthyle,

ainsi que les sels de ces composés acceptables pour l'usage en phar-

macie, en particulier les sels de sodium et les chlorhydrates des esters basiques (par exemple ceux avec le 2-diéthylaminoéthanol et le

2-diméthylaminoéthanol).

On peut préparer les composés de l'invention, par exemple, par réaction d'un composé de formule générale R100C (o)n-R2

O CHCH ()

(trans) H dans laquelle n. R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et le groupe méthyle sur le noyau pyridine est en position 5 ou 6, avec

le méthylure de diméthylsulfoxonium et/ou, si on le désire, conver-

sion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou, si on le désire, conversion d'un composé de formule (I) en son sel acceptable en pharmacie et/ou, si on le désire, conversion

d'un sel en base libre ou acide libre.

On effectue de préférence la réaction d'un composé de formule (II) avec le méthylure de diméthylsulfoxonium (c'est-à- O dire le composé (CH3)2S H préparé, par exemple, selon le mode opératoire décrit dans J. Chem. Soc., 1967, page 2495) dans un solvant organique inerte choisi, par exemple, dans le groupe formé par le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le dioxanne et leurs mélanges, à une températurede préférence comprise entre environ O et environ C. On peut transformer conmme indiqué ci-dessus un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) de manière connue; on peut par exemple transformer le composé de formule (I), dans lequel -COOR1 représente un groupe carboxy estérifié, en un composé de formule I dans lequel -COOR1 représente un groupe carboxy, par hydrolyse, par exemple par hydrolyse basique, en utilisant par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant tel que, par exemple, l'eau ou un alcool aliphatique inférieur, et en opérant à une température comprise entre la température ambiante et C environ; on peut également effectuer la même réaction, par

exemple, par un traitement par du bromure de lithium dans du diméthyl-

formamide, à une température supérieure à 50 C.

On peut également transformer un composé de for-

mule (I), dans laquelle -COOR1 représente un groupe t-butoxycarbonyle, en un composé de formule (I) dans laquelle -COOR1 représente un

groupe carboxy, par exemple en traitant par de l'acide trifluoro-

acétique, soit en l'absence de solvants, soit en présence d'un sol-

vant organique inerte, choisi par exemple parmi le benzene, le toluène, le dioxanne, à une température comprise entre environ O et environ

C, ou également en traitant, par exemple, par de l'iodure de tri-

méthylsilyle, dans un solvant organique inerte, de préférence le

tétrachlorométhane, selon le mode opératoire décrit dans la publi-

cation J. Am. Chem. Soc. 99, 968 (1977).

On peut transformer un composé de formule (I) dans laquelle -COOR1 est un groupe carboxy en un composé de formule (I)

dans laquelle -COOR1 est un groupe carbo-(alcoxy en C2-C5) non subs-

titué ou substitué par un groupe -N'R-3, dans lequel R et R sont "-4 tels que définis ci-dessus, de manière classique, par exemple en faisant réagir le sel alcalin de l'acide avec l'halogénure d'alkyle approprié, dans un solvant inerte, tel que par exemple l'acétone, le dioxanne, le diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, à

une température comprise entre environ 0 C et environ 1000C.

On peut également effectuer l'estérification

d'un composé de formule (I), a) en transformant le composé de for-

mule (I), dans laquelle -COOR1 représente un groupe carboxy, en le dérivé halogénocarbonylé, de préférence chlorocarbonylé, correspondant par réaction par exempie avec l'halogénure d'acide souhaité, par exemple le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle, PC1 PCl ou

POC13, soit en l'absence de solvants, soit dans un solvant organique-

inerte, tel que par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le

dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène, le tétrahydro-

furanne, à une température de préférence comprise entre environ O et environ 120 C, puis b) en faisant réagir le dérivé halogénocarbonylé obtenu avec l'alcool approprié de formule R1-OH, dans laquelle R1 a la signification mentionnée ci-dessus, dans un solvant inerte, tel que par exemple le benzène, le toluène, le xylène, le dioxanne, le dichloroéthane, le chlorure de méthylène ou le tétrahydrofuranne, à des températures comprises entre environ 0 C et environ 120 C, de

préférence en présence d'une base, telle que par exemple la triéthyl-

amine ou la diéthylamine.

On peut également effectuer de manière connue la salification facultative d'un composé de formule (I) ainsi que la

conversion d'un sel en le composé libre.

On peut préparer les composés de formule (II), par exemple, selon les procédés décrits dans les brevets dos Etats-Unis

d'Amérique de la demanderesse nO 4 143 145 et 4 177 276.

Les composés selon l'invention possèdent une acti-

vité antiallergique et sont par conséquent utiles pour la prévention et le traitement de toutes les affections d'origine allergique, par exemple l'asthme des bronches, la rhinite allergique, le rhume des

foins, l'urticaire et la dermatose. On montre l'activité antialler-

gique des composés selon l'invention, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (PCA) chez les rats, selon Goose J. et Blair A.M.J.N. (Immunology, 16, 749, 1969). Une propriété importante des composés selon l'invention réside dans le fait qu'ils présentent un degré élevé

d'activité antiallergique lorsqu'on les administre par voie orale.

Dans les composés de l'invention, la présence d'un groupe méthyle dans le reste pyridyle joue un rôle fondamental dans la potentialisation de l'activité antiallergique orale,comme le montre le tableau suivant dans lequel le taux d'activité de l'un

des composés de l'invention, l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-

cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique (K 13804), est indiqué

par rapport à l'analogue déméthylé, l'acide 2-trans-[2-(2-pyridyl)-

cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique (FCE 20251), décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 160 028. L'activité

antiallergique du composé FCE 20251 est prise égale à 1.

TABLEAU

! 230 Taux d'activité Limite de confiance Composé (FCE = 20251 = 1) pour P = 0,95

K 13804 4,96 (2,33 - 9,58)

On détermine l'activité antiallergique l'activité antiallergique par l'inhibition de l'essai PCA par la médiation d'IgE, selon Goose J. et Blair A.M.J.N. (cité ci-dessus), en utilisant des anticorps homocytotropiques, cultivés dans des rats selon le mode

opératoire de Mota I., Immunology, 7, 681 (1964).

On administre les composés d'essai par voie orale (p.o.), 15 min avant l'administration de l'antigène. On utilise au

moins 6 rats pour chaque dose.

On calcule les taux d'activité selon la méthode de Finney, D.J. (1952) Statistical Method in Biological Assay, C.

Griffin, Londres, page 118.

Les composés selon l'invention possèdent en outre une activité contre les ulcères, comme le montre le fait que ces composés sont actifs pour inhiber les ulcères dus à la fatigue chez des rats soumis à une contrainte, dans un bain d'eau à 250C, pendant 40 min, selon une modification de la technique décrite par Tagaki K.

et Okabe S. (Jap. J. of Pharmac., 1968, 19: 9).

Du fait de leur indice thérapeutique élevé, les

composés de l'invention peuvent être utilisés en sécurité en médecine.

Par exemple, la toxicité aiguë approchée (DL 50)

de l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-

chromone-6-carboxylique chez la souris, déterminée par une seule admi-

nistration de doses croissantes et mesurée le 7e jour de traitement, est supérieure à 400 mg/kg per os. On a trouvé des toxicités analogues

pour les autres composés de l'invention.

On peut administrer les composés selon l'invention ce manière classique, par exemple par voie orale ou parentérale, à une

dose journalière, de préférence, de 0,25 à 15 mg/kg, ou par inhala-

tion, de préférence à une dose journalière de 0,25 à 100 mg, ou mieux

de 0,5 à 25 mg, ou par application topique.

L'invention comprend les compositions pharmaceu-

tiques contenant un composé selon l'invention en association avec un support et/ou un diluant acceptables en pharmacie. Le support ou

diluant le plus approprié dépend du mode d'administration souhaité.

On peut formuler ces compositions de manière clas-

sique avec les ingrédients classiques. Par exemple, on peut adminis-

trer les composés selon l'invention sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'aérosols, ainsi que de poudres, de comprimés, de pilules, de capsules de gélatine, de sirops, de

crèmes ou de lotions pour l'usage par voie topique.

Ainsi, pour l'administration par voie orale, les compositions pharmaceutiques contenant les composés selon l'invention sont de préférence des comprimés, des pilules ou des capsules de gélatine, qui contiennent la substance active et des diluants, tels que par exemple du lactose, du dextrose, du saccharose, du mannitol, du sorbitol, de la cellulose; des lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique, du stéarate de calcium ou de magnésium, et/ou des polyéthylèneglycols; ces compositions peuvent également contenir des liants, tels que par exemple des amidons, de la gélatine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, de la gomme arabique, de la tragacanthe, de la polyvinylpyrrolidone; des agents de désintégration, tels que par exemple des amidons, de l'acide alginique, des alginates, du glycolate d'amidon de sodium des mélanges effervescents; des colorants; des agents édulcorants;

des agents mouillants, tels que par exe: ple la lécithine, les poly-

sorbates, les sulfates de lauryle; et, en général, des substances inactives du point de vue pharmacologique et non toxiques, utilisées

dans les formulations pharmaceutiques. On peut préparer ces prépara-

tions pharmaceutiques de manière connue, par exemple selon des pro-

cédés de mélange, de granulation, de fabrication de comprimés, d'enro-

bage par du sucre ou de revêtements par une pellicule.

Pour le traitement de l'asthme allergique, on administre également les composés de l'invention par inhalation. Pour une telle utilisation, les compositions appropriées peuvent contenir une suspension ou une solution de l'ingrédient actif, de préférence sous la forme d'un sel tel que le sel de sodium, dans de l'eau, pour

l'administration au moyen d'un nébulisateur classique. Ces composi-

tions peuvent également contenir une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un agent de propulsion liquéfié classique, tel quele dichlorodifluorométhane ou le dichlorotétrafluoroéthane, qu'on administre à partir d'un récipient sous pression> c'est-à-dire un

distributeur d'aérosol.

Lorsque le médicament n'est pas soluble dans l'agent de propulsion, il peut être nécessaire d'ajouter un cosolvant, tel que l'éthanol, le dipropylèneglycol, le myristate d'isopropyle,

et/ou un agent tensioactif à la composition, afin de mettre le médica-

ment en suspension dans le milieu de propulsion; comme agents tensio-

actifs, on peut utiliser tous ceux qu'on emploie couramment dans ce but, tels que les agents tensioactifs non ioniques, par exemple la lécithine. On peut également administrer les composés de

l'invention sous la forme de poudres, au moyen d'un insufflateur ap-

proprié, et, dans ce cas, on peut mélanger les poudres d'ingrédient actif, présentant une fine taille de particules, avec un diluant tel

que le lactose.

En outre, on peut également administrer les composés de l'invention par injection intradermique ou intraveineuse de manière classique. En plus de l'administration interne, on peut

utiliser les composés de l'invention dans des compositions pour appli-

cations tomiques, par exemple sous la forme de crèmes, de lotions ou de pâtes, pour les traitements dermatologiques. Pour ces compositions, on peut mélanger l'ingrédient actif avec des excipients émulsionpants

ou oléagineux classiques.

On comprendra mieux l'invention à l'aide des

exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLE 1

On fait réagir 3,46 g d'iodure de triméthylsulfo-

xonium avec 0,76 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 50 ml de diméthyl-

formamide en agitant à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute

une solution de 3,8 g de 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-vinyl]-3-

propyl-chromone-6-carboxylate de méthyle, F. 161-164 C, dans 50 ml de diméthylformamide. On fait réagir le mélange en agitant à la

température ambiante pendant 6 h, puis on le dilue par l'eau glacée.

On extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on évapore la solu-

tion à siccité sous vide.

On obtient ainsi 3,9 g de 2-trans-[2-6-méthyl-2-

pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylate de méthyle que l'on fait réagir avec 76,6 ml de solution à 1 % de KOH dans l'éthanol à 95 % au reflux pendant 10 min. Apres refroidissement, on dilue le mélange de réaction par l'eau glacée, on neutralise par NaH2P04 et on filtre le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. La

cristallisation dans la 2-butanone donne 1,4 g d'acide 2-trans-[2-

(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique,

F. 216-217 C.

-1 -

Spectre IR (KBr)-): 1710 cm1 (C=O de l'acide); 1640, 1620 cm 1 (C=O de la chromone); Spectre de RMN (DMSO d6): 0,82 (t) (-CH2CH2CH3); 1,44 (m) (CH2CH2CH3); 1,85 (m) (-CH - CH-) H2 2,47 (s) (-CH); 2,40-3,04 (m) (CH2CH2CH3 et -CH CH-); 7,07-7,78 (m) (protons CH2

du pyridyle); 7,69 (d) (proton C-8 du chro-

monyle); 8,28 (d,d) (proton C-7 du chromo-

nyle); 8,64 (d) (proton C-5 du chromonyle).

En opérant de manière analogue, on prépare les composés suivants: acide 2trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-éthoxy-chromone-6 carboxylique, F. 229-230 C;

acide 2-trans-[2-(6-mêthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propoxy-chromone-

6-carboxylique, F. 199-200 C;

acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-allyloxy-chromone-

6-carboxylique, F. 180-181 C;

acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl)-3-propyl-chromone-

6-carboxylique, F. 206-207 C;

acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-éthoxy-chromone-

6-carboxylique, F. 207-208 C;

acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridy")-cyclopropyl]-3-éthyl-chromone-6-

carboxylique, F. 291-292 C.

EXEMPLE 2

On fait réagir 1,95 g d'iodure de diméthylsulfoxo-

nium avec 0,42 g d'hydrure de sodium a 50 %L dans 25 ml de dinmthyl-

formamide en agitant à la température ambiante pendant 2 h. On ajoute

alors une solution de 3,15 g de 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-

vinyl]-3-propoxy-chromone-6-carboxylate de tert-butyle dans 25 ml de

diméthylformamide. On fait réagir le mélange en agitant à la tempé-

rature ambiante pendant 6 h et ensuite on le dilue par l'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par l'eau jusqu'à neutralité et ensuite on l'évapore à siccité sous vide. On obtient 2,7 g de produit brut. On purifie le produit brut sur une colonne de SiO2 en utilisant le chloroforme comme éluant et

on obtient 2,05 g de 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-

propoxy-chromone-6-carboxylate de tert-butyle que l'on fait réagit avec 1 g (1,2 ml) d'iodure de triméthylsilyle dans 30 ml de CC14 sous atmosphère d'azote en agitant à la température ambiante pendant 4 h et ensuite à 50 C pendant 2 h.. Après refroidissement, on dilue le mélange de réaction par l'éther éthylique et on extrait par NaHCO3 aqueux à 2 %. On sépare la couche aqueuse et on l'acidifie par NaH2PO4 et on sépare le précipité par filtration et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité. La cristallisation dans l'éthanol donne 1,25 g d'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)cyclopropyl] -3-propoxy-chromone-6-

carboxylique, F. 201-202 C.

Spectre de RMN (DMSO d6) à: 0,84 (t) (-OCH2CH2CH3); 1,60 (m) (-OCH2CH2CH3); 1,88 (m) (-CH-CH-) CH2 2,30 (s) (-CH3); 2,95 (m) (-CH - CH-); CH2

4,00 (m) (-OCH2-CH2-CH3); 7,41 (d) (pro-

ton C-3 du pyridyle); 7,61 (d.d) (proton 0-4 du pyridyle); 7,73 (d) (proton C-8 du chromonyle); 8,30 (d.d) (proton C-7 du chromonyle); 8,42 (d) (proton C-6 du

pyridyle); 8,66 (d) (proton C-5 du chro-

monyle).

EXEMPLE 3

On fait réagir 0,6 g d'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-

pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique avec 0,54 g

d'iodure d'éthyle et 0,63 g de K2CO3 anhydre dans 7 ml de diméthyl-

formamide en agitant à la température ambiante pendant 6 h. Apres dilution par l'eau glacée, on sépare le précipité par filtration et

on le cristallise dans le n-hexane pour obtenir 0,4 g de 2-trans-

[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl] -3-propyl-chromone-6-carboxylate

d'éthyle, F. 95-97 C.

En procédant de manière analogue, on obtient le 2-trans-

[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl] -3-éthoxy-chromone-6-carboxylate

de méthyle, F. 94-970C.

EXEMPLE 4

On fait réagir 1,3 g d'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-

pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique avec O,6 ml de SOC12 dans 30 ml de dioxanne à la température de reflux pendant 1 h. On évapore ensuite le mélange de réaction à siccité sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml de dioxanne anhydre contenant 0,5 ml de triéthylamine et on fait réagir avec 1 ml de de 2-diéthylaminoéthanol à la température ambiante pendant 24 h. Apres dilution par l'eau, on extrait le précipité par l'acétate d'éthyle et on évapore la solution à siccité sous vide. On purifie le résidu en utilisant une colonne de gel de silice et le mélange benzène-acetate d'éthyle comme éluant: on obtient 0,4 g de 2-trans-[2-(6méthyl-2-pyridyl)-cyclo- propyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylate de 2diéthylaminoéthyle sous

forme d'une huile.

Spectre de RMN (CDC13) c: 0,90 (t) (-Có-CH2-CH3); 1,10 (t)

CH2 -CH3

1,87 (m) (-CH - CH); 2,52 (s) (-CH3); CH2 2,71 (q) (-N -) ; 2,50-2,90 (m)

"-.2 -C3 -

(-_%-CH 2 et _ -e- -) 2,95 (t) 2C3 et-C X (-OCH2- CH2-N); 4,49 (t) (-OCH2CH2-Nô) 6,96-7,64 (m) (protons du pyridyle); 7,47 (d) (proton C-8 du chromonyle); 8,32 (d.d) (proton C-7 du chromonyle)

8,93 (d) (proton C-5 du chromonyle).

En procédant de manière analogue, on prépare le 2-trans-

[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-éthoxy-chromone-6-carboxylate

de 2-diéthylaminoâthyle.

EXEMPLE 5

On dissout l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-

cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique dans la quantité stoe-

chiométrique de NaOH 2No On concentre ensuite la solution sous vide et on dilue par l'acétone. On sépare le précipité par filtration et

on le lave a l'acétone. On obtient le 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl-

cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylate de sodium, F.) 300 C.

EXEMPLE 6

On prépare des comprimés, pesant chacun 150 mg et contenant 50 mg de la substance active, comme suit: Composition (pour 10 000 comprimés)

acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-

3-propyi-chromone-6-carboxylique 500 g lactose 710 g amidon de mais 237,5 g poudre de talc 37,5 g stearate de magnésium 15 g

On mélange l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-

cyclopropyl]-3-propyl-chromone-6-carboxylique, le lactose et la moitié de l'amidon de mals; on fait ensuite passer le mélange au tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 18 g d'amidon de mals dans 180 ml d'eau chaude. On utilise la pate résultante pour

granuler la poudre. On sèche les granulés, on les fait passer à tra-

vers un tamis d'ouverture de mailles 1,4 mm, puis on ajoute la quantité restante d'amidon, le talc et le stearate de magnésium, on mélange soigneusement et on fabrique les comprimés, en utilisant des orifices

de 8 mm de diamètre.

EXEMPLE 7

Formulation pour aérosol

acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-

3-propyl-chromone-6-carboxylique 2 % éthanol 10 % lécithine 0,2 %

mélange de dichlorodifluorométhane et de dichloro-

tétrafluoroéthane (70:30) q.s.p. 100 % Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits ci-dessus et que l'homme de l'art peut

y apporter diverses modifications et divers changements sans toute-

fois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention.

Claims

R E V E N D I C A T I 0 N S ___________________________

1. Nouvelles 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromones analogues à

celles définies dans la revendication 1 du brevet principal, caracté-

risées en ce qu'elles répondent à la formule générale

RIOOC 6 (O) -R

ct n2 (1)

NCH -C

CH CH

(trans)

dans laquelle n est égal à 0 ou 1; R1 représente un atome d'hydro-

gène ou un groupe alkyle en Cl-C4 non substitué ou substitué par un XR3 groupe - dans lequel R3 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; R2 représente un groupe éthyle, propyle ou allyle et le groupe méthyle sur le noyau pyridine est en position 5 ou 6,

et leurs sels d'addition avec des acides ou des bases.

2. 2-(pyridyl-cyclopropyl)-chromone selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi:

l'acide 2-trans-2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-

6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propoxy-chromone-

6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-éthoxy-chromone-

6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(6-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-allyloxy-chromone-

6-carboxylique,

l'acide 2-trans-[2-(5-méthyl-2-pyridyl)-cyclopropyl]-3-propyl-chromone-

6-carboxylique, ainsi que les sels d'addition avec des acides et des bases, les esters d'alkyle en C1-C4 de 2-diméthylaminoéthyle et de 2diéthylaminoéthyle

et les sels d'addition d'acides desdits esters basiques.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce

qu'il est sous forme d'un sel de sodium ou de potassium.

4. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en

ce qu'il est sous forme d'un chlorhydrate d'ester basique.

5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce

qu'il est sous forme d'un ester de 2-diméthylaminoéthyle ou de 2-di-

éthylaminoéthyle.

6. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce

qu'il est sous forme d'un ester de méthyle ou d'éthyle.

7. Procédé pour la préparation des composés selon la reven-

dication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir

0

R1OOC 0(0)n0R2 I II Il.OnR 0 H=CH _ Ns (II) (trans) CH C3 dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, et le groupe méthyle sur le noyau pyridine est en position 5 ou 6, avec

le méthylure de diméthylsulfoxonium et/ou, si on le désire, conver-

d'un sel en base libre ou acide libre.

8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il

est obtenu par un procédé selon la revendication 7.

9. Nouveaucmédicaments utiles notamment comme antiallergiques, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés de formule (I) selon la revendication 1 et leurs sels d'addition formés avec des acides ou

des bases non toxiques acceptables en pharmacie.

10. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la

revendication 9 et un support et/ou un diluant acceptable en phar-

macie.

11. Formes d'administration des compositions selon la reven-

dication 10,

12. Formes d'administration selon la revendication 11, carac-

térisées en ce qu'elles se présentent en tablettes, pilules, capsules

pour une dose journalière de 0,25 à 15 mg/kg.

13. Formes d'administration selon la revendication 11,

caractérisées en ce qu'elles se présentent en liquide pour inha-

lation à une dose journalière de 0,25 à 100 mg/kg.

14. Formes d'administration selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent en aérosols.