FR2471376A1

FR2471376A1 - Derives de thioethylamide, utiles comme bloqueurs d'histamine h2

Info

Publication number: FR2471376A1
Application number: FR8025952A
Authority: FR
Inventors: Hirai Kentaro; Matsutani Shigeru; Ishiba Teruyuki; Makino Itsuo; Doteuchi Masami; Otani Koichi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1979-12-07
Filing date: 1980-12-05
Publication date: 1981-06-19
Also published as: FR2471376B1; AU6512680A; IT8068862A0; GB2065644B; CA1147337A; GB2065644A; DE3045917A1; JPS5681578A; AU533797B2; US4318858A; IT1129933B; SE8008555L; CH648839A5

Abstract

DES COMPOSES AYANT LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R EST LE GROUPE DIMETHYLAMINO OU 1-PYRROLIDINYLE, R ET R REPRESENTENT CHACUN L'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE EN C-C, R EST NOTAMMENT L'HYDROGENE, UN GROUPE ALKYLE EN C-C, UN GROUPE CYCLOALKYLE EN C-C OU UN GROUPE ALKENYLE EN C-C, ET X EST L'OXYGENE OU LE SOUFRE, AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION AVEC LES ACIDES, PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, SONT UTILES COMME BLOQUEURS D'HISTAMINE H A UTILISER, EN PARTICULIER, POUR LE TRAITEMENT DES ULCERES D'ESTOMAC.

Description

1. La présente invention se rapporte à des composés ayant la formule:

R R2

RCH2N-OR

RCH CH2SCH2CH2NH-CO-R

R1 R2 o R est le groupe diméthylamino ou 1-pyrrolidinyle; R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3; R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 (substitué de

manière facultative par un membre choisi dans le groupe se com-

posant de groupes cyano, alcoxy en C1-C3, phényle, et d'un

groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal), un groupe cyclo-

alkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C2-C5 (substitué de ma-

nière facultative par un membre choisi dans le groupe se compo-

sant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un grou-

pe aryle en C6-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en C1-C3, alcoxy

en C1-C3, alcanoyle en Cl-C3,alcoxycarbonyle en C2-C4, dialkyl-

amino en C2-C4 et alcanesulfonyle en C1-C3), ou un groupe hé-

térocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes 2. oxo, halogène, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3) et X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'à leurs sels d'addition

avec les acides, pharmaceutiquement acceptables.

Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des composés ayant la formule: il I 3

RCH X CH NH-CO-R

2 H2 2

o R, R3 et X sont chacun tels que définis ci-dessus.

Une illustration concrète des termes utilisés dans la définition cidessus est indiquée ci-dessous: le groupe "alkyle" comprend les groupes méthyle, éthyle, propyle, et

isopropyle; le groupe "cycloalkyle" comprend les groupes cy-

clopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc.; le

groupe "alkényle" comprend les groupes vinyle, allyle, buté-

nyle, butadiényle, pentadiényle, etc.; le groupe "alcoxy" comprend les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy et isopropoxy;

le groupe "alcoxycarbonyle" comprend les groupes méthoxycar-

bonyle, éthoxycarbonyler et propoxycarbonyle; le groupe "al-

canoyle" comprend les groupes formyle, acétyle et propionyle; le groupe "dialkylamino" comprend les-groupes diméthylamino,

diéthylamino, méthyléthylamino et méthylpropylamino; le grou-

pe "alcanesulfonyle" comprend les groupes méthanesulfonyle,

éthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle; le ter-

me "halogène" comprend le fluor, le chlore, le brome, l'iode,

etc.; le groupe "aryle" comprend les groupes phényle, naphty-

le, etc.; et l'expression "noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal" comprend les groupes furyle, thiényle, pyridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle, etc.

Les sels d'addition avec les acides, pharmaceutique-

ment acceptables, comprennent les sels d'acides minéraux (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique) et des sels d'acides organiques (par exemple

Z471376

3.

l'acide acétique, l'acide citrique, 'acide oxalique, l'aci-

de lactique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide

mandélique, l'acide méthanesulfonique).

Comme bloqueurs d'histamine H2 appartenant à ce ty-

pe, la cimétidine est décrite dans l'article de G. J. Durant, C.R. Ganellin et collaborateurs dans l'article J. Medo Chem., Vol. 20, 901 (1977; brevets américains n 3.876.647, n

3.897.444 et n 3.975.530).

Un objet de la présente invention est de prévoir les

O10 nouveaux dérivés de thioéthylamide (I) présentant une excel-

lente activité de blocage d'histamine H2.

Les composés recherchés (I) de la présente invention sont préparés selon le schéma suivant:

R1 R2

(II)

RCH2 CH2SCH2CH2NH2

20.

2R1 R R

Acylation I I (Il)

RCH2 CH2SCH2CH2NHCOR3

RCH2 C 2 2 2

R, 2 3 -ess o R R, R, R.et X sont chacun tels que définis ci-dessus

Ainsi,les composés (I) sont préparés en faisant réa-

gir les amines de départ (II) avec un agent d'acylation conte-

nant une partie R3CO-. Cette acylation peut être réalisée de manière appropriée de façon classique telle qu'un procédé à

l'anhydride d'acide, un procédé au chlorure d'acide, un pro-

cédé à l'acide/DCC ou un procédé à l'acide/triphénylphosphi-

ne. Des exemples de réalisation à titre d'illustration de l'acylation adoptée dans la présente invention sont présentés comme suit: 4. a) Procédé à l'anhydride d'acide: L'amine (II) est mise à réagir avec l'anhydride d'acide correspondant, ou l'anhydride mixte, par exemple

(R3CO) 20, R3COOCOC2H5. La réaction est conduite dans un sol-

vant approprié, par exemple la pyridine, à la température am-

biante ou en chauffant jusqu'à la température de reflux.

b) Procédé au chlorure d'acide L'amine (II) est mise à réagir avec le chlorure

d'acide correspondant R3COCl en présence d'un agent d'enlè-

vement d'acide, tel que la pyridine, la triéthylamine,

l'HMPA, qui sert également de solvant. La réaction est con-

duite à la température ambiante ou en refroidissant ou en chauffant. c) Procédé à l'acide/DCC: L'amine (II) est mise à réagir avec l'acide libre

correspondant R3COOH en présence de DDC (dicyclohexylcarbo-

diimide) dans un solvant approprié tel que le dichloroétha-

ne, le chloroforme, l'éther, la diméthylformamide ou le dimé-

thylsulfoxyde, à la température ambiante ou en chauffant.

d) Procédé à l'acide/triphénylphosphine/disulfure: L'amine (II) est mise à réagir avec l'acide libre correspondant R3COOH en présence de triphénylphosphine et d'un

disulfure (par exemple le disulfure de 2,2'-bis(N-méthylfor-

mamidophényle), le disulfure de 2,2'-dipyridyle). La réac-

tion peut être réalisée dans un solvant tel que l'acétonitri-

le. Les amines de départ (II) peuvent être préparées selon le schéma suivant: 5.

R1 R2 R 1 R2

(CH20)n 1 -n-BuLi l

RCH RCH2 CH2OH

(IV)

(III) (IV)

i 2

R R

HSCH CH2NH2

2 2I I jC)

> / XXNR

RCH2 CH2SCH2CH NH

RCH2 2 2 2 2

o R, R1 et R2 sont chacun tels que définis ci-dessus.

Ainsi, les composés (II) peuvent être préparés en faisant réagir les composés (III) avec du paraformaldéhyde

(CH 0)n en présence de butyllithium n-BuLi et en faisant réa-

gir les alcools résultants (IV) avec la 2-mercaptoéthylamine, en présence d'acide chlorhydrique concentré comme agent de

condensation.

Les composés (I) de la présente invention et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquenent acceptables se lient avec le site (ou l'emplacement) actif du récepteur d'histamine H2 en compétition avec l'histamine, pour présenter

une activité de blocage d'histamine H2. Dans le tableau ci-des-

sous, la colonne pA2 présente le degré d'inhibition du nombre de palpitations de l'oreillette énucléée de cochons d'Inde

par les composés (I) (sous forme d'oxalates).

1 2

I I 3

RCH2 X CH2SCH2CH2NH-CO-R (I)

n(COOH)2 6.

TABLEAU

Test 2 3 I nTo R Ri R R X. n pA2

n I_ __2 I!- -

+ H i ' il "t' ll H t. H

-CH (CH3) 2

H

COOCH3

-CH=CH-CH=CH-CH3

-H

- IIJS02NH2

-<- COOCH3

O NO2

l--SO2NH2

N NO

-2 i I, i oil i i; ll l! I if tl Il il S il t' 1,5 O 1,5 6,19 6,08 6,17 6, 33 ,72 ,73 6,82 6,26 6,04 ,66 6,30 6,07 6,63 13 Cimétidine (CH H Il

13)2N- H

i I: I il l l 1i le il ll CN- l le il tl l tl tl H Il CH3 H CH3 7.

Note: La valeur de pA2 est définie comme étant le cologarith-

me de la concentration du composé (I) exigée pour dé-

placer d'une valeur double la réponse à la dose d'his-

tamine vers le côté des concentrations élevées [Ariens, E.J., Molecular Pharmacology, 1 (1964),

Academic Press, New York et Londres].

En outre, l'oxalate de N-[2-[[(5-diméthylaminométhyl-

2-furyl)-méthyl]thio]éthyl]-4-sulfamoylbenzamide présentait une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg dans l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide de l'estomac, testée sur des rats dits

Donryu, o l'antagonisme vis-à-vis de l'histamine a été con-

firmé en mesurant la valeur de pH dans l'estomac; la toxicité aiguë DL50 est de 150 mg/kg par voie intraveineuse et de plus de 1.000 mg/kg par voie orale chez les souris. Les autres

composés présentaient également des activités semblables.

En conséquence, les composés (I) de la présente in-

vention présentant une inhibition puissante d'histamine H2

sont utiles comme remèdes à des maladies dont on peut amélio-

rer les effets par l'inhibition de l'activité d'histamine H2

par exemple des ulcères d'estomac.

Les composés (I) de la présente invention ou leurs

sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement accepta-

bles, peuvent être administrés par voie orale ou parentérale.

Dans l'utilisation sous forme d'injection, les composés (I) peuvent être administrés sous la forme de solutions aqueuses par des techniques classiques telles que l'administration intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Les composés (1) peuvent être scellés dans des ampoules sous la forme d'une solution mais peuvent être de préférence conservés sous forme de cristaux, de cristaux fins ou de produits de lyophilisation

dans des ampoules ou des fioles et dissous dans l'eau immédia-

tement avant l'utilisation.

En outre, les composés (I) ou leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être formulés suivant des préparations externes ou internes en combinaison avec des additifs pharmaceutiquement acceptables, tels que des diluants (par exemple l'amidon, le saccharose, le 8. lactose, le carbonate de calcium, le kaolin), des produits de charge (par exemple le lactose, l'amidon, le phosphate de calcium, le kaolin, la bentonite ou le talc), des lubrifiants (par exemple l'acide stéarique, le benzoate de sodium) et analogues. Ces formulations comprennent des solutions, des

suspensions, des poudres, des granulés, des capsules, des ta-

blettes ou des comprimés, des injections,des émulsions et

des suppositoires, et ces préparations peuvent etre prépa-

rées d'une manière classique pour la pratique pharmaceutique

Une dose quotidienne appropriée des composés (I) est ordinai-

rement de 2-40 mg/kg de poids corporel, suivant 2 ou 3 doses

divisées pour traiter des malades souffrant d'ulcères d'esto-

mac. Cependant, une telle dose peut être augmentée ou dimi-

nuée de manière appropriée selon les symptômes, les histoires

des malades, les âges et les sexes de ces malades.

Des exemples de réalisation pratiques et actuelle-

ment préférés de la présente invention sont indiqués à ti-

tre d'illustration dans les exemples suivants.

EXEMPLE 1

Préparation de N-[2-[[(5-diméthylaminométhyl-2-fu-

ryl)méthyl]thio]éthyl]-2-thiophènecarbonamide: (CH3) 2NCH2 II0j-CH2S(CH2) 2NH2 1 (CH3)2NCH2 i CH2S(CH2)2NH-CO 2 A une solution du composé 1 (0,428 g) dans l'HMPA (2 ml), on ajoute du chlorure de 2-thénoyle (0,322 g) en

refroidissant par de la glace, le mélange résultant est agi-

té à la température ambiante pendant 2 heures et on le lais-

se reposer toute la nuit.- Le mélange réactionnel est neutrali-

sé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et agi-

té avec de l'éther. La couche organique est lavée avec de 9.

l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chro-

matographie sur une colonne de gel de silice/méthanol pour don-

ner le composé 2 sous forme d'huile.

RMN, 5CDC13: 2,27 (6H), 3,45 (2H), 3,80 (2H), 6,77 (1H, lar-

ge), 6,18 (2H).

Le produit est traité avec une solution d'acide oxa-

lique/éthanol'et puis avec de l'éther pour donner l'oxalate

du composé 2 (0,51 g). p.f. 117-118 C (décomposition) (recris-

tallisé dans l'éthanol). Analyse calculée pour

C15H20N202S2.(COOH)2: C, 49,26; H, 5,35; N, 6,76; S, 15,47.

Trouvé: C, 49,27; H, 5,41; N, 6,71; S, 15,44.

EXEMPLES 2-12

La réaction est réalisée comme dans l'exemple 1 en

utilisant le composé 1, et, de ce fait, on obtient les pro-

duits suivants (Ia):

(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2-NH-CO-R3

n(COOH)2 (Ia) Exem- ple n 2 R3 n p.f. C)

2,5 152-154

(décomposi-

tion) 3 CH3Co0< c 3c0 9

4 CH2=CH-

CH30

0 77-79

O huile

1 104-114 (décomposi-

tion)

1 134-135 (décomposi-

tion)

Rende-

ment (%) 57,0 82,0 ,8 67,0 royoy I

7 Q OCH2-

8 Cl Q

9 9 CH=CH-

10 >

11 CH3-

> 1 112-114 (décomposi- 40,3 tion) 1 103-106 (décomposi- 73,7 tion) 1 122125 (décomposi- 24,6 tion) 1 75-78 (décomposition)24,5 O huile

1 131-133

67,4

EXEMPLE 13

(CH3) 2NCH2 CH2SH2CH2NH2

CH3CH=CH-CH=CHCOOH

(CH) NCH i-HiCH3CHCH CNHCO 3 2 2 - 0 2"CH2 2 2f1 CH 3-CH=CH-CHi=uh A une solution du composé 1 (0,428 g) et d'acide sorbique (0,225 g) dans du chloroforme (10 ml), on ajoute de

la DCC (0,413 g) et le mélange résultant est agité à la tempé-

rature ambiante pendant 1 heure et demie. On laisse le mélange réactionnel reposer toute la nuit et le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est concentre, et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice/méthanol pour

donner le composé 3 sous forme d'huile.

11. RMN 8CDC13: 1,83 (d., J=5, 3H), 2,25 (6H), 3,43 (2H), 3,73

(2H), 6,15 (2H).

Le produit est traité avec une solution d'acide oxa-' lique/méthanol et puis avec de l'éther pour donner l'oxalate du composé 3 (0,4 g). Le rendement est 50 %. p.f. 95-97 C

(décomposition) (recristallisé dans l'éthanol).

Analyse calculée pour C16H24N2SO2.(COOH)2.1/2H20: C, 53,65; H, 6,63; N, 6, 95; S,7,96. Trouvé: C, 53,56; H, 6,71;

N, 6,81; S, 7,61.

EXEMPLES 14-15

La réaction est réalisée comme dans l'exemple 13 en

utilisant le composé 1, et, de ce fait, on obtient les pro-

duits suivants:

(CH3) NCH CH2SCH2CH2NH-CO--R

32 22 22

n(COOH)2 Exemple R3 n p.f. ( C) Rendement n (%) 14 H 1,5 110-113 (décomposition) 80,6 CN-CH2- 1 140-142 (décomposition) 62,8

EXEMPLE 16

(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NH2

CH3- N - CHO

NHSO0 e COOh S.-Q / NH2S025 C 2CO0H 0. S02PNp=Ph3P (CH3) 2NCH 2 Ci SCH CH NH- CO \SO2NH 4

3 22 2 2 22 2 -

12.

Une suspension de disulfure de 2,2'-bis(N-méthylfor-

mamidophényle) (0,997 g), de triphénylphosphine (0,715 g)

et d'acide 4-sulfamoylbenzoique (0,604 g) dans de l'acéto-

nitrile (15 ml) est agitée pendant 70 minutes. Le composé 1 (0,643 g) est ajouté à-la suspension, qui est agitée à la température ambiante pendant 2 heures. On laisse le mélange réactionnel reposer toute la nuit et le précipité est séparé par filtration. Le filtrat est concentré et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice/méthanol

pour donner le composé 4 sous forme d'huile.

RMN, 6CDC13: 2,13 (6H), 3,32 (2H), 3,68 (2H), 4,08 (large,

2H), 6,08 (2H), 7,40 (large, 1H), 7,70 (4H).

Le produit est traité avec une solution d'acide

oxalique/éthanol et puis avec de l'éther pour donner l'oxa-

late du composé 4 (0,93 g). Le rendement est 63,7 %. p.f.

126-128 C (décomposition).

Analyse calculée pour C17H23N304S2.(COOH)2: C, 46,81; H, 5,17; N, 8,62; S, 13,15. Trouvé: C, 46,74; H, 5,09;

N, 8,48; S, 13,19.

La réaction est réalisée de manière semblable en

utilisant du disulfure de 2,2'-dipyridyle au lieu de disulfu-

re de 2,2'-bis(N-méthylformamidophényle). Le rendement est

57,2 %.

*EXEMPLES 17-18

La réaction est réalisée comme dans l'exemple 16 en

utilisant le composé 1, et, de ce fait, on obtient les pro-

duits suivants:

(CH3)2NCH2 I CH2SCH2CH2NH-CO-R

3O Exemple R3 Aspect RMN CDC1 n 17 huile 2,23 (6H), 3,40 (2H),

N 3,70 (2H), 6,10 (2H)

H 18 I-iT huile 2,25 (6H), 3,42 (2H),

O 01-3,75 (2H), 6,12 (2H)

13.

EXEMPLE 19

(CH3)NCH-F> CH2SCH2CH2NH2

BrlVIi BCOOH (CH3)2NCH2l-CHSCH2CH2NH-CO Br 5

Dans une solution d'acide 5-bromothiophène-2-carbo-

xylique (0,977 g) dans l'HMPA (5 ml) et dans l'acétonitrile (0,5 ml) refroidi à -10 C,on ajoute du chlorure de thionyle

(0,28 ml) et le mélange résultant est agité à la même tempé-

rature pendant 20 minutes. Le composé 1 (0,643 g) est ajou-

té au mélange, qui est agité à la température ambiante pen-

dant 3 heures, et on le laisse reposer toute la nuit. Le mé-

lange réactionnel est neutralisé avec une solution aqueuse

de bicarbonate de sodium et agité avec de l'acétate d'éthy-

le. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée et concentrée. Le résidu est chromatographié sur une colonne

de gel de silice/méthanol, et l'éluat est concentré pour don-

ner une huile. L'huile est traitée avec de l'acide oxalique/

éthanol et puis avec de l'éther pour donner l'oxalate du com-

posé 5 (0,81 g).

Le rendement est 55 %. p.f. 133-135 C (décomposi-

tion).

Analyse calculée pour C15H19N202S2Br.(COOH)2: C, 41,38; H, 4,29; N, 5,68; S, 13,00; Br, 16,19. Trouvé: C, 41,30;

H, 4,20; N, 5,70; S, 12,78; Br, 16,55.

EXEMPLES 20-22

La réaction est réalisée comme dans l'exemple 19 en utilisant le composé 1, et, de ce fait, on obtient les produits suivants: 14.

(CH3)2NCH2 CH2SCH2CH2NH-CO-R

n(COOH)2 Exemple R3 n n p.f. ( C) Rendement (%) CH30 3 0

(CH3)2N

02N

CH3SO 23

1 113-115 (décomposi-

tion)

2 136-138 (décomposi-

tion)

1 157-159 (décomposi-

tion) 57,1 ,5 ,2

Note: Préparation du composé 1: on se réfère au brevet amé-

ricain n 4.165.377.

EXEMPLES 23-34

Les composés (Ib) sont préparés à partir du compo-

sé 6 ci-dessus selon les procédés respectifs: 15.

C H <,\, 2

22 6

S-CH 2CH2NE2 -

Exem- R3 pli n <sCHl2/-D

S- CH 2 -

S-2CH 2NH-CO-R

n p.f. ( C) n(COOH) 2 (Ib) Rendement (%) Procédé

23 H-

24 CH3 -

s

26 OC-

27 CH30C0-j

28 -

/E - 29 s

1 145-146

1 huile

1 130-131,5

1 huile

1 156-157

1 1/2 H20

-137 (dé-

compo-

sition)

1 138-139

CH30

1 -146-147

31 02N -

32 H2NS02O

33 CH3-CH=CH-CH=CH-

34 S-

U (CH2)4_

1 133-135

1 huile I! Il c - a b Il *. i Il d I fi 16. Note: Le composé 6 est préparé selon le procédé suivant:

OS SOC12/CH2C12

\\ / COOH e reflux,2 heures

CON

Monooxalate, p.f.74-75 C

LAH/THF

I H o C \ S k COC1 -<> C 2 2 < /> 2 n-BuLi/THF

CH2N-*

CH20) n p.e.7 87-89 C Monooxalate, p.f. 150-151 C CH2N0 S/ iH2ll

CH2OH

1) HSCH2CH2NH2.HCl HC1 concentré,0 C

2) K2C03

CH2NI 6

S-

CH 2-S-CH2CH2NH2

(Brevet belge no 867.105) LAH = Hydrure de lithium et d'aluminium THF = Tétrahydrofurane

EXEMPLES 35-45

Les produits (Ic) sont préparés à partir du composé

12 suivant selon les procédés respectifs: -

CH2NC

O CH3 -

CH2-S-CH2CH2NH2

CY2NC

--> / CH3

0/? n (COOH)2

CH2-S-CH2CH2NH-CO-R3

(2 2c) (Ic) _ 17. R3

36 CH3-

n p.f. ( C)

1 101-102

1 huile

38 F/--OCH2-

39 CH30C0O

40 E_

1 164-165

1 112-114

41 CH0-q-

42 CH30 F

43 2 N

1 165-166

(décompo-

sition)

44 H2NS02 O -

CH3CH=CH-CH=CH-

Exem- ple no H

Rend e-

ment (%) Procédé c a b il Il 1 huile

1 "

cgi d 1 huile I. I! 18.

Le composé 12 est préparé selon le procédé sui-

vant: CH NaOCH3 1 3

(CH30) 2CHCH2COCH3C (CH) CH 2CH0C2----CH-COOCH

C9.CH2COOC 2H5

dans l'éther chauffage O 0COOCH3

- -> \ Z1

- 6 < CH3

KOH/C2H50H O- /COOH

reflux,30 // CH3 minutes 16 p.e.13 83-880C

SOC92/

2 2

CH2CZ2

reflux, 2 heures

0 /COCú

17 CH3

H

CH2Cú2

-10 C toute la

nuit à la tempé-

rature ambiante

0. CH2N\]

l_r/cH3 n-BuLi (CH20)n

CH20 CH2N

OH CH3

p.e. 80-820C

HSCH 2CH2NH2. HCú

2 2 2 HCZ concentré O C CH \OCH t

CH2CH2NH2

(Org.Syn.Coll., 4,649; brevet britannique n 2.006.771) OrCON) CH3

LAH/THF

19.

EXEMPLES 46-49

Les produits (Id) sont préparés à partir du composé suivant 21 selon les procédés respectifs: IHNJ c HH c CH3) 2

CH2-S-CH2CH2NH2

Exem-

ple n

46 (N Q

47 H-

48 CH30C0 O

49 H2NS02

CH 2N

S CH (CH3)2

I n (COOH)2

CH2-S-CH2CH2NH-CO-R3

(2 2d) (Id) R3 n p.f. ( C)

1,5 149-152

(décompo-

sition)

1 159-161

(décompo-

sition)

1 172-174

(décompo-

sition)

1 195-197

(décompo-

sition)

Rende-

ment (%) 68,8 78,7 56,5 Note: Le composé 21 est préparé selon le procédé suivant: Procédé b c b d 20. COOH

S CH(CH3)

H (CH)2

i) SOCú2 ii) f NH

CON I

s

H (CH3) 2

\ // CH (CH 3)2

22 23

(J. Am. Chem. Soc., 77, 4066 (1955)-) ? CH2N

LAH /4.

1 S5 <f/ J1 n-BuLi/(CH20) 2

CH CH3) 2

24 p.e.4 109-112 C

CH2N '

2. 2HSCH2CH2NH

HCZ S/

CH(CH3)2

CH

1 25

OH -

p.e.3 142-1450 C CH N SI t CH (CH3) 2 CH2 1 2

SCH2CH2NH2 21

p.e. 0,6 165-172 C

EXEMPLES 50-53

Les produits (Ie) sont préparés à partir du composé 26 suivant selon les procédés respectifs: 21. N CH

/> CH3

CH2-S-CH2CH2NH2

n(COOH) 2 (Ie) R3 Exem- ple n H

51 H2NS02 X-

n p.f. ( C)

1,5 150-153

(décomposi-

tion)

O 111-113

Rendement (%) 86,5 29,4 G-

53 CH30CO X

1,5 155-157

(décomposi-

tion)

1 182-189

(décomposi-

tion) Note: Le composé 26 est préparé selon le procédé suivant: Procédé c d 84,2 62,1 b b 22.

H N

N CH2

NaBH4 CH3 éthanol à 95% p.e.25 133-135 C n-BuLi/(CH20)n THF Nt CH2

>- CH3

s H2OH d2

HSCH2CH2NH2

HCZ p.e.6 165-168 C CH2 CH3 sc3

CH2SCH2 CH2NH2

26 p.e.01 145-150 C

EXEMPLE 54

Préparation de N-[2-[[(5-diméthylaminométhyl-2-fu-

ryl)méthyl]thio]éthyl]-4-hydroxyphénylacétamide: CHO 23.

CH2N (CH3)2

O I

CH2SCH CH NH

C 2 2 2 2

*CH2N(CH3)2

o

CH2SCH2CH 2NH-COCH 2 OH

Une suspension de composé 1 (0,536 g), d'acide p-hy-

droxyphénylacétique (0,456 g) et de DDC (0,619 g) dans du chlo-

roforme (15 ml) est agitée à la température ambiante pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau et la couche organique est séchée et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice/ méthanol pour donner le composé 30 sous forme d'huile. Le produit est traité avec de l'acide oxalique/éthanol et puis

avec de l'éther pour la cristallisation afin de donner l'oxa-

late du composé 30 (0,49 g). Le rendement est 41,2 %. p.f.

101-103 C (décomposition) (recristallisé dans l'éthanol).

Analyse calculée pour C18H24N203S.(COOH)2.2 H20: C, 53,68; H, 6,08; N, 6, 26; S, 7,16. Trouvé: C, 53,99; H, 5,96; N, 6,03;

S, 6,81.

Base libre: RMN, &CDC13: 2,30 (6H), 3,45 (2H), 3,48 (2H),

6,10 (2H).

24.

EXEMPLE 55

Le composé 31 est préparé en faisant réagir le com-

posé 1 avec du maléate de monoéthyle et du chlorure de thionyle

dans 1'HMPA et dans l'acétonitrile.

CH2N(CH3)2

CH2SCH2CH2NH-CO-CH=CHCOOC2H

CH2SCH2CH2NH-CO-CH=CHCOOC2H.

RMN: CDC13: 1,30 (t., J=7, 3H), 2,27 (6H), 3,40 (2H), 3i70 (2H), 4,29 (q., J=7 Hz,2H), 6,12 (2H), 6,83

(large 2H).

Oxalate du composé 31: Analyse calculée pour C16H24N204S.(COOH)2: C,50,22; H,6,09;

N, 6,51; S, 7,43. Trouvé: C, 50,04; H, 6,13; N, 6,40; S, 7,33.

EXEMPLE 56

Préparation de N-[2-[[[4-méthyl-5-(1-pyrrolidinylmé-

thyl)-2-furyl]méthyl]thio]éthyl]-4-méthoxycarbonylbenzamide:

N

1X CH2 3 o. CH3

>

CH2 SCH2CH 2NH2

2 22 2

NC CH2 CH3 0

CH2 SCH2CH2NH-CO __COOCH

25. Dans une solution de composé 32 (brevet britannique n 2.006.771) (400 mg) dans de la pyridine (4 ml), on ajoute du 4-(chloroformyl) benzoate de méthyle (357 mg) à -5 C, et

on laisse le mélange résultant reposer à la température am-

biante toute la nuit. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est distribué entre une solution

aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et du chloroforme.

La couche organique est lavée avec de l'eau séchée et con-

centrée. Le résidu est chromatographié sur une colonne de

gel de silice/méthanol pour donner le composé 33 (317 mg).

Le rendement est 48 %.

RMN, CDC13: 1,95 (3H), 3,62 (2H), 3,70 (2H), 3,90 (3H),

6,02 (1H).

Monooxalate, p.f. 164-165 C.

Analyse calculée pour C24H3N208S: C,56,90; H, 5,97; N, 5,53; Analyse pour 24H30N2 8

S, 6,33. Trouvé: C, 56,62; H, 6,07; N, 5,56; S, 6,39.

EXEMPLES 57-61

Les produits suivants (If) sont préparés à partir du

composé 34 selon le procédé au chlorure d'acide/pyridine.

CH2N(CH3) CH2N(CH3)2

S t -.n(COOH)2

CH2 CH2

SCH2CHNH SCH2CH NHCOR3

SCH2CH2NH2 2 2

34 (I f) p.e.0,8 148-150 C (brevet belge n 867.105) 26. Exem- R3 ple n0 n p.f. ( C) Rendement (%) 57 CH30co 9 2,5 H

H2NS02

178-179

(décomposi-

tion) -152

114-116

102-105

(décomposi-

tion)

142-144

EXEMPLES 62-67 -

Les composés (Ig) ci-dessous sont préparés à partir

du composé 35.

CH2N(CH3)2

Sc CH3 CH2 \

SCH CH

2 2

CH2N(CH3) 2

- > S.r H3 CH Il2 NH2

(COOH)2

\ SCH CH NHCOR

2 2 (I g) P'e'p.e,5 147-148 C P_ 27. Exem- R3 ple n n p.f. ( C) RendeProcédé ment (%) H p

CH3OC Q

H2NSO2

CH3C0

1,5 135-138

(décom-

position)

2,5 150-152

(décom-

position)

1 88-91

(décom-

position)

1 145-148

(décom-

position)

1 150-155

(décom-

position)

1 154-156

(décom-

position) 63,8 ,4 27,2 64,5 c b b b d d

EXEMPLES 68-70

Les produits suivants (Ih) sont obtenus à partir du

composé 34 en utilisant le système disulfure de 2,2'-dipyri-

dyle/triphénylphosphine/chlorure de méthylène: 28.

CH2N(CH3) 2

S CH2

CH2CH2NH2

CH2N(CH3)2

K S -.n(COOH)2 CH2

CH2CH2NH-CO-R3

(I h) (I h) Exem- R3 ple n n p.f. ( C) Rendement (%) NO- NO2

1 100-102

1 129-130

La présente invention n'est pas limitée aux exem-

ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui

apparaîtront à l'homme de l'art.

s 29.

Claims

REVENDICATIONS

1 - Composé, caractérisé en ce qu'il a la formule:

R1 R2

R

RCH2 CH2SCH2CH2NH-CO-R3

2CH2 2 2

o R est le groupe diméthylamino ou 1-pyrrolidinyle; R1 et

R2 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-

C3 R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se composant des groupes cyano, alcoxy en C1-C3, phényle et d'un

groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal); un groupe cy-

cloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C2-C5 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un groupe aryle en C6-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène,nitro, sulfamoyle, alkyle en C-C3,

alcoxy en C1-C3, alcanoyle en C1-C3, alcoxycarbonyle en C2-

C4, dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfonyle en Cl-C3) ou un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe

se composant de groupes oxo, halogène, alkyle en C1-C3 et al-

coxy en C1-C3), et X est l'oxygène et le soufre, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement

acceptables.

2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il a la formule: lxi

/CH2CH2SCH2CH2NH-CO-R3

RCH2 2 2 2

30.

o R, R3 et X sont chacun tels que définis dans la revendi-

cation 1.

3 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est le groupe diméthylamino ou pyrrolidinyle, R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, ou le groupe phé- nyle substitué de manière facultative par un groupe hydroxy, un halogène, un groupe sulfamoyle, un groupe alcoxycarbonyle en C2-C4, un groupe nitro, un groupe alcanoyle en C1-C3 ou

le groupe méthanesulfonyle, et X est l'oxygène ou le soufre.

4 - Composition pharmaceutique à activité de blo-

queur d'histamine H2, à utiliser, par exemple, pour le trai-

tement d'ulcères d'estomac, caractérisée en ce qu'elle com-

prend une quantité efficace du composé selon la revendication

1 et des additifs pharmaceutiquement acceptables.

5 - Procédé de préparation du composé indiqué dans

la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à fai-

re réagir un composé ayant la formule:

R1 R2

I

RCH 2CH2SCH 2CH2NH2

RC22 222

avec un agent d'acylation contenant une partie R3CO-.