FR2474502A1 - Sel d'heptaminol du mono ester succinique de l'hydroxyethyl-7 theophylline, utilisable pour le traitement des affections cardiovasculaires - Google Patents
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Abstract
NOUVEAU SEL RESULTANT DE LA COMBINAISON DE L'HEPTAMINOL ET DU MONO ESTER SUCCINIQUE DE L'HYDROXYETHYL-7 THEOPHYLLINE, UTILISABLE SOIT SEUL, SOIT ASSOCIE A D'AUTRES PRINCIPES ACTIFS POUR LE TRAITEMENT DES AFFECTIONS CARDIOVASCULAIRES.
Description
Lsinvention concerne le sel formé entre l'heptaminol et le mono ester su nique de lthydroxyéthyl-7 théophylline, correspondant à la formule ci-dessous
Poids moléculaire : 469, 4
L'invention concerne également sa préparation selon le procédé décrit ci-après, et son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire, soit seul, soit associé à d'autres principes actifs.
L'invention concerne également sa préparation selon le procédé décrit ci-après, et son utilisation en thérapeutique humaine ou vétérinaire, soit seul, soit associé à d'autres principes actifs.
Le produit selon l'invention, qui se présente sous forme de cristaux blancs très solubles dans l'eau, est préparé en faisant réagir des quantités moléculaires ou approximativement moléculaires d'heptaminol et de mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline, en opérant au sein d'un solvant approprié, qui peut etre de l'eau out un solvant organique.
Un exemple de réalisation est donné ci-après, sans que les précisions apportées, en particulier en ce qui concerne la nature du solvant et les températures de réaction, puissent etre considérées comme ayant un caractère restrictif.
Exemple: On met en suspension 16,4 g de mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline (0,05 moles, point de fusion 1590) dans 59 ml de méthyléthylcétone, et on ajoute en agitant 7,3 g d'heptaminol base (0, 05 moles). Le mono ester succinique se dissout progressivement au cours de l'addition, et le mélange s'échauffe légèrement.
L'introduction terminée, la solution tiède est filtrée, traitée au noir si nécessaire et refroidie aux environs de 15". Au bout de quelque temps, des cristaux blancs apparaissent, qui sont ensuite essorés et séchés sous vide. On obtient 22,1 g (94 %) d'un produit blanc très hygroscopique, présentant un point de fusion instantané au bloc de
Koefler de 110 . La fusion toutefois n'est pas très nette, et le produit commence à se ramollir vers 100 .
Koefler de 110 . La fusion toutefois n'est pas très nette, et le produit commence à se ramollir vers 100 .
Le dosage de l'heptaminol sur ce composé par titration perchlorique en milieu acétique fait apparaître une teneur de 31,1 %, pour une théorie de 30, 9 % La détermination de la teneur en mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline, déterminée par titration à l'hydroxyde de tétrabutylammonium, fait apparaître une teneur de 70,7 % pour une théorie de 69,3 %.
La teneur en azote, déterminée par Kjeldahl en présence d'acide iodhydrique, fait apparaître une teneur de 14, 88 % pour une théorie de 14, 92 %.
La parfaite concordance entre les valeurs observées et les valeurs théoriques permet d'attribuer à ce nouveau composé la structure indiquée ci-dessus correspondant à la formule brute C21 1135 N 507=469 4.
Le produit selon l'invention est caractérisé par une toxicité aigre par voie orale de 5 000 mg/kg, déterminée sur des souris mâles de souche "Swiss", d'un poids moyen de 20 t 1 g. Les expérimentations pharmacologiques auxquelles a été soumis le nouveau composé ont permis de mettre en évidence les propriétés intéressantes sur le système cardiovasculaire. Ces expériences ont été effectuées sur le rat et sur le chien.
A) Etude sur le rat
Des rats mâles de souche "Wistar" pesant 250 g, ont été anesthésiés par injection intrapéritonale de pentobarbital (35 mg/kg). La pression artérielle a été mesurée au niveau d'une carotide à l'aide d'un capteur de pression "Statham P 23 Db.", relié à un enregistreur "Physiograph Mark III". Les résultats observés sont réunis dans le tableau I ci-dessous, et font apparaître une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. Les hypertensions observées sont réduites par injection intraveineuse de phentolamine (50 lug/kg), ce qui implique l'intervention de récepteurs alpha-adrénergiques.
Des rats mâles de souche "Wistar" pesant 250 g, ont été anesthésiés par injection intrapéritonale de pentobarbital (35 mg/kg). La pression artérielle a été mesurée au niveau d'une carotide à l'aide d'un capteur de pression "Statham P 23 Db.", relié à un enregistreur "Physiograph Mark III". Les résultats observés sont réunis dans le tableau I ci-dessous, et font apparaître une augmentation de la pression artérielle et du rythme cardiaque. Les hypertensions observées sont réduites par injection intraveineuse de phentolamine (50 lug/kg), ce qui implique l'intervention de récepteurs alpha-adrénergiques.
Le produit selon l'invention est désigné par le n" de référence 690.
Tableau I
Tableau I
<tb> Produits <SEP> Augmenta- <SEP> Augmentation <SEP> du <SEP> R. <SEP> C., <SEP> bat. <SEP> /min <SEP>
<tb> <SEP> tion <SEP> P. <SEP> A. <SEP> Temps <SEP> après <SEP> injection
<tb> D.mg/kg <SEP> mm <SEP> g <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> heptaminol <SEP> 35 <SEP> +40 <SEP> +20 <SEP> +10 <SEP> 0
<tb> 15 <SEP> (2)
<tb> 15 <SEP> W~~~~~~~~~~~ <SEP> (2)
<tb> théophylline <SEP> 50 <SEP> +60 <SEP> +40 <SEP> +40 <SEP> +30
<tb> 30
<tb> 30
<tb> T. <SEP> S. <SEP> E.<SEP> inactif <SEP> inactif <SEP> <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb> 35 <SEP> (1)
<tb> 690 <SEP> 15 <SEP> +40 <SEP> +36 <SEP> +23 <SEP> 0
<tb> 25 <SEP> mg/kg
<tb> 690 <SEP> 26 <SEP> +50 <SEP> +33 <SEP> +20 <SEP> 0
<tb> 5 <SEP> 0 <SEP> mg/kg
<tb> 50 <SEP> ~~~~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~. <SEP> mg/kg
<tb> 690 <SEP> 50 <SEP> +73 <SEP> +63 <SEP> +40 <SEP> 0
<tb> 100 <SEP> mg/kg
<tb> (1) mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline
B) Etude sur le chien
Des chiens bâtards, mâles et femelles, pesant de 10 à 15 kg, sont anesthésiés par injection intraveineuse de chloralose (10 mg/kg).
<tb> <SEP> tion <SEP> P. <SEP> A. <SEP> Temps <SEP> après <SEP> injection
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<tb> (1) mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline
B) Etude sur le chien
Des chiens bâtards, mâles et femelles, pesant de 10 à 15 kg, sont anesthésiés par injection intraveineuse de chloralose (10 mg/kg).
On enregistre la pression artérielle, la pression ventriculaire gauche et la vitesse d'élévation de la pression ventriculaire gauche. Sur certains animaux des enregistrements de la respiration ont également été effectués. Les résultats obtenus sont regroupés dans le tableau II.
Tableau II
<tb> <SEP> Produits <SEP> Variations <SEP> dp <SEP> Pression <SEP> Rythme <SEP> Respiration
<tb> <SEP> P. <SEP> A. <SEP> dt <SEP> ventricul. <SEP> cardiaque <SEP> amplitu <SEP> rythme
<tb> D. <SEP> mg/kg <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> mtig/ec <SEP> mm <SEP> Hg <SEP> bat. <SEP> /min. <SEP> % <SEP> %$
<tb> heptaminol <SEP> iv <SEP> +50 <SEP> +4000 <SEP> 7 <SEP> +94 <SEP> , <SEP> faible
<tb> <SEP> 15 <SEP> =
<tb> ~~~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~. <SEP> ~~~~~~ <SEP> ~~~~~~~ <SEP> .~~~~~~~ <SEP> ~~~~~ <SEP> ~~~~~
<tb> <SEP> théophylline <SEP> \ <SEP> -63 <SEP> +2400 <SEP> 27+53 <SEP> , <SEP> su+72 <SEP> X <SEP> +50 <SEP> k360
<tb> 20-T------- <SEP> ------ <SEP> ----
<tb> <SEP> 690 <SEP> i <SEP> -76 <SEP> +2000 <SEP> ;7 <SEP> +92 <SEP> +65 <SEP> = <SEP> +75
<tb> 50 <SEP> ~~~~~ <SEP> 'F
<tb> <SEP> T.<SEP> S.E <SEP> E <SEP> = <SEP> = <SEP> = <SEP> =
<tb> <SEP> 35 <SEP> (1)
<tb> (1) mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline
Ces résultats font apparaître que l'heptaminol seul provoque une élévation de pression artérielle et une très faible variation du rythme cardiaque.
<tb> <SEP> P. <SEP> A. <SEP> dt <SEP> ventricul. <SEP> cardiaque <SEP> amplitu <SEP> rythme
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<tb> <SEP> T.<SEP> S.E <SEP> E <SEP> = <SEP> = <SEP> = <SEP> =
<tb> <SEP> 35 <SEP> (1)
<tb> (1) mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7 théophylline
Ces résultats font apparaître que l'heptaminol seul provoque une élévation de pression artérielle et une très faible variation du rythme cardiaque.
La théophylline est hypotensive et stimule l'activité cardiaque et respiratoire.
Le produit selon l'invention entraîne une hypotension avec stimulation cardiaque et respiratoire.
C) Expérimentation humaine Cas cliniSue
Un patient de 53 ans présentait des troubles dûs à une insuffisance cardio-respiratoire, accompagnée- d'une légère hypertension. Ces troubles se manifestaient par un état de fatigue et une diminution de son potentiel d'activité. Après administration du produit ( 500 mg par jour en deux prises, pendant huit jours ), on a noté la disparition de ces troubles fonctionnels et une amélioration spectaculaire de son comportement.
Un patient de 53 ans présentait des troubles dûs à une insuffisance cardio-respiratoire, accompagnée- d'une légère hypertension. Ces troubles se manifestaient par un état de fatigue et une diminution de son potentiel d'activité. Après administration du produit ( 500 mg par jour en deux prises, pendant huit jours ), on a noté la disparition de ces troubles fonctionnels et une amélioration spectaculaire de son comportement.
Des expérimentations ci-dessus, on peut donc conclure que le composé selon l'invention du fait de sa très faible toxicité et de ses effets de stimulation cardiaque et respiratoire, est susceptible d' être utilisé soit seul, soit associé à d'autres principes actifs, pour le traitement des insuffisances cardiaques, coronariennes, des pneumopathies chroniques et d'une façon générale des troubles cardiaques dûs à la sénescence.
La posologie à envisager sera comprise entre 250 et 500 mg/jour, en deux à trois prises, pour l'adulte.
Claims (3)
1) Le sel d'heptaminol du mono ester succinique de l'hydroxyéthyl-7
théophylline correspondant à la formule
en tant que composé nouveau.
2) L'utilisation du produit selon la revendication 1 dans des prépa
rations à usage pharmaceutique humaine ou vétérinaire, soit seul,
soit associé à d'autres principes actifs, et selon toutes les formes
pharmaceutiques usuelles.
3) L'utilisation des produits selon les revendications 1 et 2 pour le
traitement des affections cardiovasculaires, et en particulier les
cas d'asthénie, d'hypotension, et les défaillances cardiaques
aigus et chroniques.
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Country Status (1)
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH373759A (de) * | 1959-12-02 | 1963-12-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung eines neuen herzwirksamen Salzes |
-
1980
- 1980-01-28 FR FR8001826A patent/FR2474502A1/fr not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH373759A (de) * | 1959-12-02 | 1963-12-15 | Wander Ag Dr A | Verfahren zur Herstellung eines neuen herzwirksamen Salzes |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CA1956 * |
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