FR2479228A1 - Sels de cephapirine avec des amino-acides - Google Patents
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-
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Abstract
SELS DE CEPHAPIRINE AVEC UN AMINO-ACIDE SELECTIONNE DANS LE GROUPE COMPOSE DE LA L-LYSINE, LA L-ARGININE ET L'ACETYLCYSTEINE. CES SELS SONT OBTENUS EN FAISANT REAGIR UNE SOLUTION AQUEUSE DE CEPHAPIRINE AVEC UNE SOLUTION AQUEUSE D'UN AMINO-ACIDE OU SON DERIVE, SELECTIONNE DANS LE GROUPE COMPOSE DE LA L-LYSINE, LA L-ARGININE ET L'ACETYLCYSTEINE. POUR ISOLER LE SEL, LA SOLUTION AQUEUSE EST SOUMISE A LA LYOPHILISATION.
Description
L'invention se rapporte à de nouveaux sels de céphapirine avec des amino-
acides, ces sels ayant une
activité antibiotique. La céphapirine est un antibioti-
que bien connu, décrit dans le brevet américain No 3 422 100 et la demande de brevet japonais publiée
sous le No 44-26107.
La céphapirine est habituellement administrée
par voie parentérale sous la forme de son sel de sodium.
Il est bien connu que les sels de sodium de ce
type d'antibiotique et, en particulier, de la céphapiri-
ne, sont d'administration douloureuse par injection.
L'invention se propose de fournir de nouveaux sels de céphapirine qui sont injectables sans induire de
réaction douloureuse lorsqu'on les administre.
Elle concerne encore des sels de céphapirine qui accroissent l'absorption de la substance antibiotique et
qui, lorsqu'ils sont absorbés par l'organisme, sont capa-
ble de joindre à l'activité antibiotique propre à la céphapirine leur propre activité spécifique, qui peut
avoir un certain intérêt du point de vue pharmacologique.
Ces résultats sont obtenus par salification de la céphapirine avec un amino-acide sélectionné dans le
groupe composé de la L-lysine, la L-arginine et l.acétyl-
cystéine. Pour obtenir cette salification, on fait réagir la céphapirine en solution aqueuse et à la température ambiante avec une solution aqueuse d'un amino-acide ou de son dérivé, sélectionné dans le groupe composé de la L-lysine, la L-arginine et l'acétylcistéine, le sel de
céphapirine étant isolé de la solution aqueuse par lyo-
philisation.
L'invention sera mieux comprise à l'aide de la
description ci-après d'un procédé de préparation des trois
sels qui font l'objet de l'invention, donné à titre
d'exemple purement illustratif.
Exemple 1
Lysinate de céphapirine de formule
- S -CH -XH
oN CHP2COCH3
COQH. H2N-(CH2) 4-CH-COOH
H2
On introduit dans un flacon de réaction de l'eau bidistillée (500 ml) et de la céphapirine sous la forme acide (42,3 g, 0,1 mole); on mesure le pH et on constate qu'il est à 3,5. On ajoute une solution aqueuse de base Llysine à 50 contenant 14,6 g (0,1 mole) de base L-lysine; le mélange est maintenu sous agitation pendant 1 heure à 0 C. La dissolution complète est obtenue et le pH est élevé à 8. On ajoute du carbone décolorant (1,5 g) à la solution obtenue, que l'on filtre à travers des plaques de filtrage, et que l'on verse dans une coupelle
jusqu'à obtenir une couche de 1 cm d'épaisseur. La solu-
tion est alors congelée à -40 C et lyophilisée. Après 24 heures, la matière obtenue est enlevée et tamisée. On
obtient du lysinate de céphapirine (54 g).
KF: 1,5%
TLC: produit unique Z- 7D (c = 1, H20: + 127
Titre microbiologique = 730 mcg/mg comme la céphapi-
rine sous la forme d'acide.
- 3 -
Exemple 2
Sel d'arginine de céphapirine ayant la formule
N 5"-S-CH2- CO-NH
CH2OCOCH3
COOH. H2N\ (C H2
C-NH-(CH 2)3-H-COOH
NH On introduit dans un flacon de réaction à 0 C, de l'eau bidistillée (450 ml) et de la céphapirine sous
la forme d'acide (42,3 g, 0,1 mole); le pH est de 3,5.
On ajoute à 0 C, une solution aqueuse à 10% de
L-arginine (210 ml) contenant 21 g de L-arginine.
Le mélange de réaction est maintenu à 0 C pen-
dant 30 minutes; le pH est élevé à 8,5. On ajoute du car-
bone décolorant (5 g) à la solution obtenue, qui est filtrée à travers des plaques de filtrage et versée dans
une coupelle jusqu'à obtenir une couche de 1 cm d'épais-
seur. Après pré-congélation à -45 C, on commence la lyo-
philisation. Elle se termine après 24 heures, la matière obtenue étant enlevée et tamisée; on obtient du sel
d'arginine de céphapirine (55 g).
KF: 1,2%
TLC: produit simple Zq7D (c = 1, H20): + 120
Titre microbiologique: 687 mcg/g comme la céphapi-
rine sous la forme d'acide.
- 4 -
Exemple 3
Acétylcystéinate de céphapirine ayant la formule
HS -C2 -CH-COO. >-S -CHH2-CO-NH H2 3
NH-COCH3 0
COOH On introduit dans un flacon de réaction de l'eau (500 ml) et de la céphapirine sous la forme d'acide (42, g 0,1 mole). Après refroidissement à 0 C, on ajoute
une solution aqueuse contenant 16,3 g (0,1 mole) d'acétyl-
cistéine. La dissolution complète est obtenue; le pH cor-
respondant est 2,1. On laisse le mélange réagir pendant 1 heure; on ajoute alors 3 g de carbone. La solution obtenue est filtrée à travers des plaques de filtrage, versée dans une coupelle jusqu'à obtenir une couche de
1 cm d'épaisseur et soumise à une pré-congélation.
A -40 C, la solution est complètement congelée et est lyophilisée. La lyophilisation est terminée en 36 heures. La matière obtenue est tamisée et on obtient
de l'acétylcystéinate de céphapirine (55,6 g).
KF: 1%
TLC: produit unique t-D (c: 1, H20): + 118 Titre microbiologique: 707 mcg/mg comme la
céphapirine sous la forme d'acide.
- 5 -
Claims (5)
1. Sel de céphapirine avec un amino-acide sélectionnê dans le groupe composé de la L-lysine, la
L-arginine et l'acétylcystéine.
2. Sel de céphapirine qui est un lysinate de céphapirine ayant la formule
\,\ S-CH -CONH - S
2- CHv C 20CO0H3
COOH. H2N-(CH2) 4-CH-COOH
3. Sel de céphapirine qui est un-sel d'arginine de céphapirine ayant la formule S
N -S-CH 2-C0-NEF(IC2C0H
N9 S CH2 > e CH 2OCOCH3
COOH. H2 N NEH2
sC-NH-(CH2) 3-CH-COOH NH
4. Sel de céphapirine qui est un acétylcystéina-
te de céphapirine ayant la formule
S
HS-CH -CH-COOH. N -S-CHE-CO-NH S
2 1 2 N CH2OCOCH3
NH-COCH3 COO
2479Z28
- 6 -
5. Procédé de préparation d'un sel de céphapirine
selon l'une des revendications de 1 à 4, caractérisé en ce
que l'on fait réagir de la céphapirine à la température ambiante avec une solution aqueuse d'un amino-acide ou son dérivé, sélectionné dans le groupe composé de la L-lysine, la L-arginine et l'acétylcystéine, le sel de céphapirine
étant isolé de la solution aqueuse par lyophilisation.
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