FR2547582A1 - 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2547582A1 FR2547582A1 FR8309914A FR8309914A FR2547582A1 FR 2547582 A1 FR2547582 A1 FR 2547582A1 FR 8309914 A FR8309914 A FR 8309914A FR 8309914 A FR8309914 A FR 8309914A FR 2547582 A1 FR2547582 A1 FR 2547582A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- sep
- substituted
- methyl
- compounds according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- VCXBZBVJDRCQRW-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1,4-dioxan-2-yl)methanamine Chemical class CC1COCC(CN)O1 VCXBZBVJDRCQRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperazine Chemical compound CCCN1CCNCC1 QLEIDMAURCRVCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N [CH]1CCCCC1 Chemical compound [CH]1CCCCC1 YUDRVAHLXDBKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 2
- SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=NC2=C1 SILNNFMWIMZVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 0 *c1ccccc1 Chemical compound *c1ccccc1 0.000 description 2
- VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCNCC1 VNZLQLYBRIOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C1OC1COCC1=CC=CC=C1 QNYBOILAKBSWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VXKDGQGSMQLTFO-UHFFFAOYSA-N (6-methyl-1,4-dioxan-2-yl)methanol Chemical group CC1COCC(CO)O1 VXKDGQGSMQLTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=CC=NN1 FOYWCEUVVIHJKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
COMPOSES REPONDANT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE L'HYDROGENE ET R REPRESENTE UN RADICAL ALKYLE OU ARALKYLE, OU BIEN R ET R REPRESENTENT ENSEMBLE AVEC L'ATOME D'AZOTE AUQUEL ILS SONT LIES UN RADICAL HETEROCYCLIQUE SUBSTITUE; R ET R REPRESENTENT SEPAREMENT UN RADICAL ALKYLE INFERIEUR OU LE RADICAL PHENYLE, OU ENSEMBLE UN RADICAL CYCLOALKYLE. APPLICATION AU TRAITEMENT DE L'HYPERTENSION.
Description
La présente invention concerne de nouveaux 3 aminométhyl-5-méthyl-1,4 dioxannes substitués répondant a' la formule générale suivante:
dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical alkyle ou aralkyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique substitué tel que le radical $-(benzimidazoli- din-20ne-l-yl)pipéridyle,ou un radical 4-phényl pipérazinyle dans lequel le reste phényle peut être substitué par un halogène,un radical alkyle, un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle; R3 et R4 représentent séparément un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,ou ensemble un radical cycloalkyle tel que le radical cyclohexyle,ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical alkyle ou aralkyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique substitué tel que le radical $-(benzimidazoli- din-20ne-l-yl)pipéridyle,ou un radical 4-phényl pipérazinyle dans lequel le reste phényle peut être substitué par un halogène,un radical alkyle, un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle; R3 et R4 représentent séparément un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,ou ensemble un radical cycloalkyle tel que le radical cyclohexyle,ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés.
L'invention concerne aussi l'application de ces composés en thérapeutique humaine en raison de leurs intéressantes propriétés antihypertensives.
L'invention a également pour objet un procédé permettant d'obtenir lesdits composés par condensation dans un solvant organique en présence de triéthylamine,d'une amine
NHR1R2 et d'un 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4-dioxanne substitué en 6 par R3 et R4, et pouvant etre préalablement trans- formé en mésylate par action du chlorure de mésyle,ce qui correspond au schéma réactionnel suivant:
5 o 15 20 25 30
Le 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4dioxanne substitué en 6 par R3 et Rq peut lui-même être préparé à partir de matières premières usuelles en effectuant successivement les réactions suivantes.
NHR1R2 et d'un 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4-dioxanne substitué en 6 par R3 et R4, et pouvant etre préalablement trans- formé en mésylate par action du chlorure de mésyle,ce qui correspond au schéma réactionnel suivant:
5 o 15 20 25 30
Le 3-hydroxyméthyl 5-méthyl 1,4dioxanne substitué en 6 par R3 et Rq peut lui-même être préparé à partir de matières premières usuelles en effectuant successivement les réactions suivantes.
Dans une première étape,on condense un alcool acétylénique tertiaire avec le l-benzyloxy-2,3- époxypropane en présence d'une solution de trifluorure de bore dans l'éther.
Dans une deuxième étape,on effectue la cyclisation du composé acétylénique précédemment obtenu en faisant agir la potasse en milieu solvant aromatique anhydre.
Dans la dernière étape,on obtient l'alcool souhaité en effectuant une réduction sous pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur (Pd/C).
Cette succession de réactions correspond au schéma ci-après
Selon une variante du procédé, lorsque -NR1R2 représente le radical 4-phényl pipérazinyle substitué,les composés de l'invention peuvent également etre préparés par cyclisation d'une 1-phényl-4-[3-(propyne 2 yloxy)-2 hydroxy J propyl pipérazine par action d'une base forte9puis réduction catalytique du composé obtenu. Cette variante correspond au schéma suivant:
[R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées et X représente l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un radical alcoxy, ou le radical trifluorométhyle].
[R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées et X représente l'hydrogène, un halogène, un radical alkyle, un radical alcoxy, ou le radical trifluorométhyle].
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples qui suivent:
EXEMPLE 1:
3-[4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl]méthyl-5-méthyl
"-cyclohexyl 1,4-dioxanne
Préparation du 3-hydroxy méthyl 5-méthyl 6-cyclohyexyl 1 ,4-dioxanne
Dans une première étape,on a introduit dans un tricol contenant 3 moles (342g) d'éthynyl cyclohexanol et 6 ml d'une solution de BF3 éthérate à 10%, 1 mole(l64g) l-benzyloxy-2,3-époxypropane en maintenant la température entre 45 et 50 C; on a ensuite porté le mélange réactionnel à 600C pendant une heure,laissé revenir à température ambiante,puis hydrolysé l'excès de BF3 éthérate et isolé le produit obtenu par extraction à l'éther.
EXEMPLE 1:
3-[4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl]méthyl-5-méthyl
"-cyclohexyl 1,4-dioxanne
Préparation du 3-hydroxy méthyl 5-méthyl 6-cyclohyexyl 1 ,4-dioxanne
Dans une première étape,on a introduit dans un tricol contenant 3 moles (342g) d'éthynyl cyclohexanol et 6 ml d'une solution de BF3 éthérate à 10%, 1 mole(l64g) l-benzyloxy-2,3-époxypropane en maintenant la température entre 45 et 50 C; on a ensuite porté le mélange réactionnel à 600C pendant une heure,laissé revenir à température ambiante,puis hydrolysé l'excès de BF3 éthérate et isolé le produit obtenu par extraction à l'éther.
On a ainsi obtenu lOOg d'une huile ayant pour point d'ébullition E0,5=160 - 165 C.
Dans une deuxième étape,on a introduit dans un réacteur contenant 1 litre de xylène anhydre 24g de potasse en poudre et lOOg du dérivé acétylénique précédemment obtenu, puis on a chauffé à reflux avec un tube azéotropique pendant 3 heures. On a ensuite lavé à l'eau la solution de xylène , séché sur Na2SO4,filtré,évaporé et distillé.
On a ainsi obtenu 64g de produit ayant pour point d'ébullition E0,5=157 C.
Dans la dernière étape,on a introduit dans un hydrogénateurde "type Parr" sous pression de Un flacon à hydrogéner contenant 64g du composé précédent dans 150 ml d'alcool à 960 et 14g de palladium sur carbone à 10% G On a laissé la réaction se dérouler pendant 2 heures,puis on a filtré et rincé le catalyseur,évaporé à sec et obtenu 20g de l'alcool du titre condensation avec la 4-(2-méthoxy phényl)pipérazine:
Dans un premier stade,on prépare le mésylate de l'alcool précédent:dans un tricol contenant 20g d'alcool et 60 ml de pyridine,on a ajouté goutte à goutte 10 ml de chlorure de mésyle en maintenant la température entre
O et -5 C .A la fin de l'addition,on a laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante,évaporé à sec, repris par de l'éther,lavé à l'eau,séché sur Na2SO4,filtré et évaporé à sec.
Dans un premier stade,on prépare le mésylate de l'alcool précédent:dans un tricol contenant 20g d'alcool et 60 ml de pyridine,on a ajouté goutte à goutte 10 ml de chlorure de mésyle en maintenant la température entre
O et -5 C .A la fin de l'addition,on a laissé le milieu réactionnel revenir à température ambiante,évaporé à sec, repris par de l'éther,lavé à l'eau,séché sur Na2SO4,filtré et évaporé à sec.
On a ainsi obtenu 23,5 g de mésylate utilisé au stade suivant.
Dans un réacteur contenant 100 ml de toluène et lOml de triéthylamine,on a introduit 11,13g de mésylate et 6,4 g de 4-(2-méthoxy phényl)pipérazine,puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 6 heures en contrôlant la fin de réaction par chromatographie en couche mince. Puis on a évaporé à sec,repris par l'éther,lavé à l'eau,séché sur
Na2S04 et évaporé à sec. On a ensuite fait agir l'acide chlorhydrique pour obtenir 4 g de composé du titre sous forme de dichlorhydrate ayant pour point de fusion F= 2190C. On a également réalisé le fumarate dudit composé ayant pour point de fusion F = 199 C.
Na2S04 et évaporé à sec. On a ensuite fait agir l'acide chlorhydrique pour obtenir 4 g de composé du titre sous forme de dichlorhydrate ayant pour point de fusion F= 2190C. On a également réalisé le fumarate dudit composé ayant pour point de fusion F = 199 C.
Le dosage en acide fumarique de ce dernier sel correspond à:
% théorique : 23,66
% trouvé : 23,63
EXEMPLE 2:3 ! 2-méthyl phénéthyl amino]méthyl 5-méthyl
6-oxclohéxyl 1,4 dioxanne.
% théorique : 23,66
% trouvé : 23,63
EXEMPLE 2:3 ! 2-méthyl phénéthyl amino]méthyl 5-méthyl
6-oxclohéxyl 1,4 dioxanne.
Dans un réacteur contenant 100 ml de toluène,on a introduit 11,13g du mésylate de l'alcool préparé comme indiqué dans llexemple 1, 4,5g d'amphétamine et 10 ml de triéthylamine,puis on a chauffé le mélange à reflux pendant 8 heures,en controlant la fin de réaction par chromatogra phie sur couche mince. On a ensuite évaporé à sec, repris par de l'éther, lavé à l'eau, séché sur Na2804,filtré évaporé à sec, puis fait le chlorhydrate du composé du titre.
On a ainsi obtenu 3g de produit ayant pour point de fusion
F= 1580C et pour analyse élémentaire:
C % H%
Calculé 67,87 9,11 3,95
Trouvé 66,79 9,10 3,92 EXEMPLE 3: 3 [4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl7méthyl
5-méthyl 6-méthyl 6'-phényl 1,4 dioxanne
Dans une fiole équipée d'un tube azéotropique contenant 300 ml de xyLène,on a introduit 39,4g de 1-(2-méthoxyphényl)-4-[2-hydroxy-3-(1-méthyl-1-phényl)propyne-2 yloxy 7 propyl pipérazine et 5g de potasse en poudre, puis on a chauffé à reflux pendant 2 h 30. La réaction terminée,on a filtré,lavé avec très peu d'eau ,séché sur Na2S04 et évaporé le solvant pour obtenir la base cristallisée ayant pour point de fusion F = 1200 C. On a ensuite effectué la réduotion en introduisant dans un hydrogénateur du "type Parr" sous pression de 28 kg/cm un flacon à hydrogéner contenant 12,5 g de la base précédente dans 100 ml d'alcool à 950 et 3,25g de palladium sur carbone à 5%
A la fin de réaction contrôlée par chromatographie , couche mince,on a filtré et évaporé le solvant.
F= 1580C et pour analyse élémentaire:
C % H%
Calculé 67,87 9,11 3,95
Trouvé 66,79 9,10 3,92 EXEMPLE 3: 3 [4-(2-méthoxy phényl)pipérazinyl7méthyl
5-méthyl 6-méthyl 6'-phényl 1,4 dioxanne
Dans une fiole équipée d'un tube azéotropique contenant 300 ml de xyLène,on a introduit 39,4g de 1-(2-méthoxyphényl)-4-[2-hydroxy-3-(1-méthyl-1-phényl)propyne-2 yloxy 7 propyl pipérazine et 5g de potasse en poudre, puis on a chauffé à reflux pendant 2 h 30. La réaction terminée,on a filtré,lavé avec très peu d'eau ,séché sur Na2S04 et évaporé le solvant pour obtenir la base cristallisée ayant pour point de fusion F = 1200 C. On a ensuite effectué la réduotion en introduisant dans un hydrogénateur du "type Parr" sous pression de 28 kg/cm un flacon à hydrogéner contenant 12,5 g de la base précédente dans 100 ml d'alcool à 950 et 3,25g de palladium sur carbone à 5%
A la fin de réaction contrôlée par chromatographie , couche mince,on a filtré et évaporé le solvant.
On a ainsi obtenu 8,59 de composé du titre,sous forme de base ayant pour point de fusion F= 106 C.
Selon le même procédé, on a également préparé les composés dont les caractéristiques sont résumées dans le tableau I ci-après
TABLEAU I
TABLEAU I
<tb> <SEP> COMPOSE <SEP> POINT <SEP> DE <SEP> FUSION
<tb> <SEP> N <SEP> # <SEP> # <SEP> (BASE <SEP> ou <SEP> SEL)
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> # <SEP> 202 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> # <SEP> 187 C
<tb> (Fumarate)
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> # <SEP> 189 C
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> # <SEP> 189 C
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> # <SEP> 158 C
<tb> (Exemple <SEP> 2) <SEP> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> <SEP> # <SEP> 217 C
<tb> <SEP> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 7 <SEP> # <SEP> # <SEP> 190 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> 8 <SEP> # <SEP> # <SEP> 206 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> # <SEP> <SEP> 106 C
<tb> (Exemple <SEP> 3) <SEP> (Base)
<tb> 10 <SEP> # <SEP> # <SEP> 184 C
<tb> (Chlorhydrate)
<tb>
L'activité antihypertensive des composés de l'in- vention a été mise en évidence selon divers tests pharmacologiques et notamment selon les tests dont le protocole est résumé ci-après::
Action sur la pression artérielle chez le rat spontanément
hypertendu vigile
La pression artérielle systolique a été captée chez le rat SH par une méthode indirecte utilisant l'électrophygmo- manomètre NARCO type PE 300.
<tb> <SEP> N <SEP> # <SEP> # <SEP> (BASE <SEP> ou <SEP> SEL)
<tb> <SEP> 1 <SEP> # <SEP> # <SEP> 202 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 2 <SEP> # <SEP> # <SEP> 187 C
<tb> (Fumarate)
<tb> <SEP> 3 <SEP> # <SEP> # <SEP> 189 C
<tb> (Exemple <SEP> 1) <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 4 <SEP> # <SEP> # <SEP> 189 C
<tb> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 5 <SEP> # <SEP> # <SEP> 158 C
<tb> (Exemple <SEP> 2) <SEP> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 6 <SEP> # <SEP> <SEP> # <SEP> 217 C
<tb> <SEP> (Chlorhydrate)
<tb> <SEP> 7 <SEP> # <SEP> # <SEP> 190 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> 8 <SEP> # <SEP> # <SEP> 206 C
<tb> <SEP> (Fumarate)
<tb> <SEP> 9 <SEP> # <SEP> # <SEP> <SEP> 106 C
<tb> (Exemple <SEP> 3) <SEP> (Base)
<tb> 10 <SEP> # <SEP> # <SEP> 184 C
<tb> (Chlorhydrate)
<tb>
L'activité antihypertensive des composés de l'in- vention a été mise en évidence selon divers tests pharmacologiques et notamment selon les tests dont le protocole est résumé ci-après::
Action sur la pression artérielle chez le rat spontanément
hypertendu vigile
La pression artérielle systolique a été captée chez le rat SH par une méthode indirecte utilisant l'électrophygmo- manomètre NARCO type PE 300.
Dans le tableau Il ciaprès,on a indiqué le pourcentage de diminution de la pression artérielle après administration des composés de l'invention par voie orale.
Action sur la pression artérielle chez le chien hypertendu vigile
L'hypertension a été créée chez le chien,par artérioconstriction rénale bilatérale. La pression a été captée par introduction transcutanée dans une artère fémorale d'un cathéter relié à une cellule de pression
Statham Db.
L'hypertension a été créée chez le chien,par artérioconstriction rénale bilatérale. La pression a été captée par introduction transcutanée dans une artère fémorale d'un cathéter relié à une cellule de pression
Statham Db.
Dans le tableau II ci-après, on a indiqué le pourcentage de diminution de la pression artérielle et la durée d'action,après administration des composés de l'invention par voie orale.
TABLEAU II
Composé RAT CHIEN Durée
Dose P.O. % diminution Dose P.O. % dimi
mg/kg -1 mg/kg-1 nution mn 3 5 21% 25 -30,3% > 275 5 / / 25 22% > 300 6 / / 25 -29% # 300 8 30 -26,2% 50 -20,5% / 9 30 -19,6% 25 -29X ) 255
En outre, la DL 50,évaluée chez la souris par voie orale, est supérieure a' 100 mg/kg ,les effets secondaires se manifestant par des phases d'excitation pour des doses plus élevées.
Composé RAT CHIEN Durée
Dose P.O. % diminution Dose P.O. % dimi
mg/kg -1 mg/kg-1 nution mn 3 5 21% 25 -30,3% > 275 5 / / 25 22% > 300 6 / / 25 -29% # 300 8 30 -26,2% 50 -20,5% / 9 30 -19,6% 25 -29X ) 255
En outre, la DL 50,évaluée chez la souris par voie orale, est supérieure a' 100 mg/kg ,les effets secondaires se manifestant par des phases d'excitation pour des doses plus élevées.
Ces propriétés pharmacologiques permettent de préconiser l'application des composés selon l'invention en thérapeutique humaine,comme médicament destiné au traitement de l'hypertension.
Associés aux excipients pharmacologiques habituels, les produits peuvent être administrés à des doses comprises entre 10 et 500 mg.
Claims (6)
- REVENDICATIONSdans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente un radical alkyle ou aralkyle, ou bien R1 et R2 représentent ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique substitué tel que le radical 4-(benzimidazolidin-2-one-l-yl)pipéridyle ou un radical 4-phényl pipérazinyle dans lequel le reste phényle peut être substitué par un halogène,un radical alkyle,un radical alcoxy ou le radical trifluorométhyle; R3 et R4 représentent séparément un radical alkyle inférieur ou le radical phényle,ou ensemble un radical cycloalkyle tel que le radical cyclohexyle,et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
1. 3-aminométhyl-5-méthyl-l,4 dioxannes caractérisés en ce qu'ils répondent a la formule: - 2.Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le radical 4tphényl pipérazinyle éventuellement substitué.
- 3.Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait agir,une amine NHRlR2 sur un 3-hydroxyméthyl-5-méthyl-1,4-dioxanne substitué en 6 par R3 et R4,ledit alcool pouvant etre préalablement transformé en mésylate par action du chlorure de mésyle.
- 4.Procédé de préparation des composés selon la revendication 2,caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une l-phényl-4-/-2-hydroxy-3-propyne-2-yloxy 7 propyl pipérazine,puis la réduction du composé ainsi obtenu.
- 5.Composition pharmaceutique utile notamment dans le traitement de l'hypertension caractérisée en ce qu'elle comprend,comme principe actif,un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 associés aux excipients pharmaceutiques habituels.
- 6.Composition pharmaceutique selon la revendication 5Scaractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme permettant une posologie journalière comprise entre et 500 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8309914A FR2547582B1 (fr) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8309914A FR2547582B1 (fr) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2547582A1 true FR2547582A1 (fr) | 1984-12-21 |
| FR2547582B1 FR2547582B1 (fr) | 1985-11-29 |
Family
ID=9289816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8309914A Expired FR2547582B1 (fr) | 1983-06-15 | 1983-06-15 | 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2547582B1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2903464A (en) * | 1956-10-24 | 1959-09-08 | Ciba Pharm Prod Inc | Quaternary ammonium compounds |
-
1983
- 1983-06-15 FR FR8309914A patent/FR2547582B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2903464A (en) * | 1956-10-24 | 1959-09-08 | Ciba Pharm Prod Inc | Quaternary ammonium compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 73, 1970, page 340, no. 66518p, Columbus, Ohio, US * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2547582B1 (fr) | 1985-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0370901B1 (fr) | Nouveaux dérivés du chromanne actifs sur le système nerveux central, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2002081453A1 (fr) | Hiohydantoïnes et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| CA1327364C (fr) | ¬(diarylmethoxy)alcoyl|-1 pyrrolidines et piperidines, procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0351255B1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| MC1357A1 (fr) | Derives de 2,3-indoledione | |
| EP0301936A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0824531A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan | |
| EP0101380A2 (fr) | Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2547582A1 (fr) | 3-aminomethyl-5-methyl-1,4 dioxannes substitues, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0382636B1 (fr) | Dérivés de pyrimidine, 2-[4-(alpha-heteroaryl-alpha aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl], avec activité serotoninergique | |
| FR2565586A1 (fr) | Derives de la naphtoxazine, leur preparation, leur application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0120770B1 (fr) | Dérivés de 2-aminoéthyl pyridine ou pyrazine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2587333A1 (fr) | Nouveaux ethers allyliques bicycliques, leur preparation et leur utilisation comme anti-fongiques et fongicides | |
| EP1242381A2 (fr) | Derives de 2-phenyl-quinoleine et leur utilisation en tant qu'agent contractant des muscles lisses | |
| FR2506769A2 (fr) | Para-((cyano-5 n pentyl-1) phenyl)-3 methoxymethyl-5 oxazolidinone-2, son procede de preparation et ses applications en therapeutique | |
| EP0100257B1 (fr) | Nouveaux dérivés aminoalkyl naphtaléniques, leurs sels d'addition d'acide et le procédé de préparation ainsi que l'application en thérapeutique de ces dérivés et sels | |
| FR2670780A1 (fr) | Derives de 4-(acylamino)benzopyranes, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0266246A1 (fr) | Dérivés d'imidazo[4,5-b]pyridinone-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0103503A2 (fr) | Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0859775A1 (fr) | Composes derives de 3-(benzofuran-5-yl) oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |