FR2554815A2 - Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
DERIVES DE L'INDOLE, SOUS LA FORME DE RACEMATES OU D'ISOMERES OPTIQUEMENT ACTIFS, REPONDANT A LA FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN RADICAL (C-C) ALKYLE DROIT OU RAMIFIE, UN RADICAL (C-C) CYCLOALKYL-(C-C) ALKYLE OU UN RADICALC-C ALCENYLE, AINSI QUE LEURS SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES. APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
Description
Le présent certificat d'addition a pour objet des dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés du brevet principal répondent à la formule
dans laquelle ;\ est le radical benzyle ou méthyle.
dans laquelle ;\ est le radical benzyle ou méthyle.
Les composés du premier certificat d'addition répondent à la formule
dans laquelle est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes-d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical naphtyle.
dans laquelle est soit un radical phényle portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes-d'halogène et les radicaux méthyle, méthoxy et méthylènedioxy, soit un radical naphtyle.
Les composés du présent certificat d'addition répondent h la formule (I)
dans laquelle R est un radical (C2-C6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-C6)cycloalkyl-(Cl-C4)alkyle ou un radical (C3-C6) alcényle.
dans laquelle R est un radical (C2-C6)alkyle droit ou ramifié, un radical (C3-C6)cycloalkyl-(Cl-C4)alkyle ou un radical (C3-C6) alcényle.
Les composés peuvent exister, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs.
Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention.
Les composés de l'invention peuvent etre préparés selon le schéma réactionnel suivant
R' = (C1-C4)aI kyle, plus particulièrement-éthyle.
L'ester éthylique de départ
est préparé selon la méthode décrite par E.J. Corey et al,
J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970).
est préparé selon la méthode décrite par E.J. Corey et al,
J. Amer. Chem. Soc., 92, 2476 (1970).
La réaction entre l'ester de départ, par exemple le dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'éthyle, et le composë
RX (X=Br, C1-ou tout autre groupe labile) est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyiéthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que t2C03. La réaction peut être catalysée par exemple par
addition de NaI.
RX (X=Br, C1-ou tout autre groupe labile) est effectuée dans un solvant tel que l'acétone, la méthyiéthylcétone ou le diméthylformamide, à la température ambiante ou à température plus élevée, en présence d'une base, telle que t2C03. La réaction peut être catalysée par exemple par
addition de NaI.
La réaction entre le P-l dihydro-2,3 lH-indolecarboxylate-2 d'allyle et l'éthylènediamine est effectuée en présence de triBéthylaluminium,
L'exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres I@ et PtlN confirment la structure des composés.
L'exemple suivant et le tableau illustrent l'invention. Les analyses et les spectres I@ et PtlN confirment la structure des composés.
Exemple tdihydro-4.5 lL!-imidazolyl-2)-2 n-hutyl-l dihydro-2,3 1H-indole.
1. On introduit dans un ballon 5,16 q (n,027 mole) de dihydro-2,3 111-indolecarboxylate-2 d'éthyle et 6,0 g (0,043 mole) de K2CO3 dans 50 ml de Dt1F.
Puis on ajoute 22,û g (0,12 mole) de iodobutane et on chauffe le mélange à 6000 pendant 9 heures tout en agitant.
On le verse ensuite sur un mélange d'eau et de glace, on l'extrait à l'éther, on lave, sèche et concentre la phase organique. On obtient une huile jaune qui, purifiée par chromatographie puis par distillation, présente un point d'ébullition de 1200C sous une pression de 0,7 Pa (0,005 mmElg) 2. A une solution de 1,55 g (0,0214 mole) de triméthylaluminium dans 15 ml de toluène, à 0-5 C, on ajoute une solution de 1,33 o (0,0221 mole) d'éthylènediamine dans 5 ml de toluène . On chauffe le mélange à 500C, et on ajoute 3,4 g (0,014 mole) de n-butyl-l dihydro-2,3 1H indolecarboxylate d'éthyle en solution dans 20 ml de toluène et on porte le tout au reflux pendant 24 heures.
Ensuite on hydrolyse le mélange avec 20 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration et on le rince à l'acétate d'éthyle, on réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les concentre. On obtient une huile qui cristallise dans l'éther de pétrole en formant un solide blanc.
On reprend ce solide blanc dans de l'éthanol et on le traite avec un équivalent d'acide fumarique. On concentre le mélange, on le triture dans l'acétone, et on recristallise le solide obtenu dans un mélange acétone/alcool isopropylique.
F = 111,5 - 113du.
Le tableau suivant illustre les composés de l'invention préparés à titre d'exemples.
TABLEAU
<tb> Composé <SEP> R <SEP> sel <SEP> j <SEP> F(OCr
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> 1 <SEP> n <SEP> C3H7 <SEP> fumarate <SEP> l30,5-132,5
<tb> <SEP> 2 <SEP> -n-C4lt9 <SEP> fumarate <SEP> 111,5-113
<tb> <SEP> 3 <SEP> j <SEP> -CH2 <SEP> - <SEP> fumarate <SEP> 172,5-175
<tb> <SEP> 4 <SEP> i <SEP> -i-CssHg <SEP> fumarate <SEP> 163,5-164,5
<tb> <SEP> 5 <SEP> | <SEP> -CH2CH=CH2 <SEP> fumarate <SEP> 128-130
<tb> <SEP> 6 <SEP> -CH2 <SEP> < <SEP> fumarate <SEP> 176-178
<tb> <SEP> 7 <SEP> -n-C <SEP> 6H13 <SEP> fumarate <SEP> 115-117
<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes.
<tb> <SEP> 1
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<tb>
Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt en tant que a2-antagonistes.
A cet effet les composés ont té étudiés dans le test de potentialité et de sélectivité des antagonistes à l'égard des récepteurs a2 in vitro.
La détermination de la valeur PA2 à l'égard des effets inhibiteurs de la clonidine, a2-ågoniste bien connu, a eu lieu sur le vas deferens du rat stimulé à une fréquence de 0,1 Hz en présence de 30 nM de prazosine et de 1 uM de cocainej selon la méthode décrit par S.M. Drew (European
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
Journal of Pharmacology, 42, (1977) 123-130).
Les pA2 des composés de l'invention sont compris ente 7 5 et 10.
Les composés de l'invention sont des 2-antagonistes puissants qui peuvent être utilisés pour le traitement de la dépression (soit seul, soit en association avec un produit qui inhibe les mécanismes de captation neuronale), le traitement de l'hypotension, le traitement de l'ileum paralytique post-opératoire, le traitement de l'asthme et de l'obésité.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme appropriée- pour l'administration par voie orale, rectale ou parentérale ; par exemple sous la forme de capsules, comprimés, granulés, gélules ou solutés liquides, sirops ou suspensions buvables, et contenir les excipients appropriés.
La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg/kg p.o.
Claims (4)
1. Dérivés ce L'indole, sous la forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs, répondant à la formule (I)
dans laquelle n est un radical (C2-C6) alkyle droit ou ramifié, un radical (C3- 6 cyctoalkyî-(C1-C4) allyle ou un radical (C3-C6) alcényle.
ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester de formule
(où R' = (G1-C4)alkyîe), avec un composé de formule RX (où X = Br, C1 ou tout groupe labile et R a la signification donnée à la revendication 1), puis on fait réagir le composé obtenu
avec de l'èthylènediamine en présence de triméthylaluminium.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé tel que spécifié dans la revendication 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.
Priority Applications (17)
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| EP84401595A EP0141686B1 (fr) | 1983-08-11 | 1984-07-30 | Dérivés de l'indole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
| AT84401595T ATE29494T1 (de) | 1983-08-11 | 1984-07-30 | Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren therapeutische anwendung. |
| DE8484401595T DE3465993D1 (en) | 1983-08-11 | 1984-07-30 | Indole derivatives, their preparation and their therapeutical application |
| KR1019840004683A KR850001749A (ko) | 1983-08-11 | 1984-08-07 | 인돌유도체의 제조방법 |
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| GR80101A GR80101B (en) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | Method for the preparation of indole derivatives |
| ES535062A ES8602771A1 (es) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | Procedimiento de preparacion de derivados de indol |
| HU843066A HU192416B (en) | 1983-08-11 | 1984-08-10 | Process for preparing indole derivatives and pharmaceutical compositions containing sucg compounds |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8318121A FR2554815A2 (fr) | 1983-11-15 | 1983-11-15 | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2554815A2 true FR2554815A2 (fr) | 1985-05-17 |
Family
ID=9294115
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8318121A Pending FR2554815A2 (fr) | 1983-08-11 | 1983-11-15 | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2554815A2 (fr) |
-
1983
- 1983-11-15 FR FR8318121A patent/FR2554815A2/fr active Pending
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