FR2577554A1 - Forme cristalline de la 7-(dimethylaminomethylene)-amino-9a-methoxymitosane - Google Patents
Forme cristalline de la 7-(dimethylaminomethylene)-amino-9a-methoxymitosane Download PDFInfo
- Publication number
- FR2577554A1 FR2577554A1 FR8601815A FR8601815A FR2577554A1 FR 2577554 A1 FR2577554 A1 FR 2577554A1 FR 8601815 A FR8601815 A FR 8601815A FR 8601815 A FR8601815 A FR 8601815A FR 2577554 A1 FR2577554 A1 FR 2577554A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- amino
- dimethylaminomethylene
- methoxymitosan
- amorphous
- mitomycin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION A POUR OBJET UNE FORME CRISTALLINE NOUVELLE DE 7-(DIMETHYLAMINOMETHYLENE)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE. CETTE FORME CRISTALLINE EST CARACTERISEE PAR UNE STABILITE AU STOCKAGE NETTEMENT SUPERIEURE A CELLE DU 7-(DIMETHYLAMINOMETHYLENE)AMINO-9A-METHOXYMITOSANE AMORPHE.
Description
FORME CRISTALLINE DE LA 7-(DIMETHYLAMINOMETHYLENE)-
AMINO-9a-METHOXYMITOSANE La présente invention a pour objet une nouvelle forme cristalline de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9améthoxymitosane qui est stable,
même à des températures supérieures a 100 C.
La mitomycine C est un antibiotique qui est produit par fermenta-
tion et est présentement vendu avec l'assentiment de la Food and Drug Administration américaine pour être utilisé dans le traitement de
l'adénocarcinome disséminé de l'estomac ou du pancréas en des combinai-
sons efficaces avec d'autres agents chimiothérapiques reconnus ainsi que dans un traitement palliatif lorsque d'autres modalités n'ont pas conduit à des résultats (Mutamycine Bristol Laboratories, Syracuse,
New York 13201, Physicians' Desk Reference 38th Edition, 1984, p. 750).
La mitomycine C et sa production par fermentation font l'objet de la demande de brevet aux Etats-Unis n 3 660 578 délivrée le 2 mai 1972, revendiquant la priorité de demande de brevets antérieurs y compris une
demande de brevet déposée au Japon le 6 avril 1957.
Les structures des mitomycines A, B, C et de la porfiromycine ont fait l'objet de publications tout d'abord par J.S. Well et al de Lederle Laboratories Division American Cyanamid Company, J. Amer. Chem. Soc. 84, 3185-3187 (1962). L'une des transformations chimiques utilisée dans cette étude de structure pour relier la mitomycine A et la mitomycine B a été la conversion de la première, la 7,9a-diméthoxymitosane, par
réaction avec l'ammoniac en la dernière, la 7-amino-9a-méthoxymitosane.
Le déplacement du groupe 7-méthoxy de la mitomycine A s'est révélé être une réaction d'un intérêt considérable dans la préparation de dérivés antitumoraux de la mitomycine C. Les articles et brevets suivants se
rapportent à la conversion de la mitomycine A en dérivés amino substi-
tués en position 7 de la mitomycine C présentant une activité antitumo-
rale. - Matsui et al "The Journal of Antibiotics", XXI, 189-198 (1968); Kinoshita et al "J. Med. Chem." 14, 103-109 (1971); - Iyengar et al "J. Med. Chem." 24, 975-981 (1981); - Iyengar, Sami, Remers and Bradner, Abstracts of Papers - Annual Meeting of the American Chemical Society, Las Vegas, Nevada, March 1982, Abstract No. MEDI 72;
- Sasaki et al, Internat. J. Pharm., 1983, 15, 49.
Les brevets suivants se rapportent a la préparation de dérivés d'aminomitosane substitués en position 7 par réaction de mitomycine C, de mitomycine B ou d'un de leur dérivé substitué en position Nla avec une amine primaire ou secondaire: - Cosulich et al., brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 332 944 délivré le 25 juillet 1967; - Matsui et al, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 420 846 délivré le 7 janvier 1969; - Matsui et al, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 450 705 délivré le 17 juin 1969; - Matsui et-al, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 514 452 délivré le 26 mai 1970; - Nakano et al, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 231 936 délivré le 4 novembre 1980; - Remers, brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 268 676 délivré le
19 mai 1981.
Les dérivés de la mitomycine C comportant un substituant amino en
position 7 ont également été préparés par biosynthése directe c'est-à-
dire en complétant des bouillons de culture de fermentation avec une série d'amines primaires, et en effectuant la fermentation classique de
la mitomycine (C.A. Claridge et ai Abst. of the Annual Meeting of Amer.
Soc. for Microbiology 1982. Abs. 028).
Le brevet belge n 896 963 dont le contenu est incorporé dans la
présente à titre de référence se rapporte a un nouveau groupe d'analo-
gues monoguanidino ou mono- et bis-amidino de la mitomycine C dans laquelle l'un ou les deux atomes d'azote du groupe 7-amino et du groupe carbamoyle N10 de la mitomycine C font partie d'un substituant amidino ou l'azote du groupe 7-amino fait partie d'un groupe guanidino. Dans de tels composés, préparés ainsi que décrits dans les exemples 8 et 15 de
ce brevet, est cité le composé consistant en 7-(diméthylaminométhyléne)-
amino-9a-méthoxymitosane qui présente la structure suivante:
N (C 3) 2 OCOME2
H Ce composé est obtenu sous la forme d'un solide amorphe, qui présente une activité antileucémique élevée vis-a-vis de la leucémie murine P-388, supérieure à celle de la mitomycine C, à la fois en termes d'effet maximum et d'activité par milligramme (doses comparables pour
des effets équivalents). Cependant, il est en général instable à 25-
56 C.
On a maintenant établi et ceci fait l'objet de la présente inven-
tion qu'une forme cristalline de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-
9a-méthoxymitosane peut être obtenue, laquelle est stable même à des températures supérieures à 100 C pendant 6 jours ou davantage. Il présente le spectre infrarouge représenté sur la figure 1 et présente
une stabilité au stockage nettement supérieure à celle de la 7-(diméthyl-
aminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe.
La 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe est préparée par les procédés décrits dans les exemples 8 et 15 du brevet
belge 896 963. Ces processus sont décrits ci-dessous.
Procédé de l'exemple 8 du brevet belge n 896 963
On prépare le composé I, consistant en 7-[(diméthylamino)méthy-
lène]amino-N'O-(diméthylamino)méthylène-9a-méthoxymitosane, de la façon suivante: A une suspension de 500 mg (1,50 mM) de mitomycine C dans 25 ml de chloroforme, on ajoute au total 9,6 ml (des fractions de 2,4 ml ajoutées à O, 18, 21 et 23 heures) du diméthylacétal de la N,Ndiméthylformamide et la suspension est agitée à environ 50 C durant 41 heures. Apres évaporation du solvant et de l'excès de réactif sous pression réduite, on obtient un résidu vert sombre dont la TLC (éluant chlorure de méthylène-méthanol 20/1) révèle l'absence de mitomycine C et la présence de deux nouveaux composés verts (Rf - 0,16 et 0,22). Le constituant
essentiel (Rf = 0,16) est isolé par chromatographie flash (chromatogra-
phie extrêmement rapide); en employant comme éluant le mélange chlorure de méthylène-méthanol 20/1, on obtient un solide vert (340 mg, 51,5%) qui, après dissolution dans de l'éther diéthylique et addition d'hexane, conduit au composé I se présentant sous forme d'une poudre amorphe vert sombre. RMN (pyridine, d5, 6): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, 1H); 2,76 (s, 3H); 2,82 (s, 3H).; 2,86 (s, 6H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (bs, 1H); 3,60 (d, I = 12 Hz); 4,12 (dd, 1H, I = 10, 4 Hz); 4,43 (d, 1H, I = 12 Hz); 4,90 (bs, 1H); 5,10 (t, 1H, I = 10 Hz); 5,52 (dd, 1H, I = 10,
4 Hz); 7,85 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
IR (KBr) Vmax cm-: 3300, 2930, 1675, 1620, 1545, 1230, I060.
UV (H20) Xmax' nm: 390 et 244.
L'analyse du produit obtenu correspond à la formule:
C21H28N605
et on obtient les pourcentages suivants:
C H N
- calculés......... 56,71 6,08 18,90 - trouvés.......... 56,20 6,28 17,88 Le 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane (II) est préparé de la façon suivante: A 600 mg (1,35 mM) du composé I dissous dans 10 ml de méthanol, on ajoute 2,2 ml d'aminodiphénylméthane (10,8 mM) et la solution résultante est agitée à 54 C durant 4 heures. La progression de la réaction est suivie par TLC (l'éluant consistant en un mélange chlorure de méthylène/ méthanol 90/10). Quatre heures après, la matière de départ (Rf = 0,35) a
disparu et on constate la présence d'une nouvelle zone verte prépondé-
rante (Rf = 0,29). La solution est concentrée sous pression réduite et le sirop résultant fait l'objet d'une chromatographie flash (sur 25 g de gel de silice), l'éluant consistant en un mélange chlorure de méthylène/ méthanol 20/1. Les fractions contenant le composé vert (Rf = 0,29) sont recueillies, séchées (Na2SO4) et concentrées. On obtient 215 mg (41%) du
composé II qui se présente sous forme d'un solide amorphe.
RMN (pyridine, -6' 6): 2,18 (s, 3H); 2,70 (bs, ll;- 2980 (Sc 3H); 2,88 (s, 3H); 3,08 (bs, 1H); 3,24 (s, 3N) 3G ( l:, I - 12 Hz); 4,00 (dd, 1H); 4, 44 (d, 1H, A = 506 (t, 1H, I = 10 Hz); 5,56 (dd, 1H, I = 10, 4 Hz); ?'- ?; 7,88 (s,
1H).
IR (KBr) vmax, cm 1 3300-3450, 2960-2910, 1715, %23 5 1050.
UV (H20) Àmax, nm: 390 et 226.
Lanalyse du produit obtenu correspond à la {on-190
C18H23N505
et on obtient les pourcentages suivants:
C H N
- calculés......... 55,48 5,91 t7,98 - trouvés.......... 54,83 5,67 16,90 Procédé de l'exemple 15 du brevet Belge n 896 963
Une solution 0,5 M de chlorure de N,N-diméthylchlorométhyléni-
minium est préparée par addition goutte à goutte de 1,57 g (12,5 moles) de chlorure d'oxalyle à 0 a une solution de 915 mg (12,5 mmoles) de
diméthylformamide dans 25 ml de CHCl3, suivie d'une agitation à tempé-
rature ambiante pendant 30 minutes. Par ailleurs, une solution de 334 mg (1 mole) de mitomycine C dans 5 ml de diméthylformamide est ajoutée à
une suspension de 36 mg (1,5 moles) de NaH dans 3 ml de diméthylfor-
mamide. La solution est agitée a température ambiante durant 20 minutes
et refroidie a -40 , -50 C environ, puis la solution précitée de chlo-
rure de N,N-diméthylchlorométhyléniminium (3 ml, 1,5 mmoles) est alors ajoutée. On ajoute alors une quantité supplémentaire de NaH (18 mg, 0,75 mmole) après 10 minutes d'agitation a -40 C. La solution est maintenue à 40 C durant 1 heure puis diluée par addition de CH2C12 et
filtrée. Le résidu obtenu après évaporation du filtrat est chromato-
graphié en couche mince (TLC) sur gel de silice (l'éluant étant un mélange de 10% de CH30H dans CH2Cl). L'extraction de la bande verte prépondérante conduit a l'obtention de 78 mg (43%, exprimé par rapport à la mitomycine C récupérée) d'un solide amorphe dont le spectre RMN et le comportement en TLC sont identiques à ceux du composé Il préparé selon
la méthode décrite ci-dessus.
La 7-(dtméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe peut être converti en la forme cristalline par dissolution dans de l'acétoe
et/ou de 1 'éthanol et addition d'éther à cette solution. Il est préfî-
rable d'ajouter la solution en un grand espace de temps, par exemple en 20 minutes environ. Un autre procédé de préparation de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane cristallisée est de mettre en
suspension une quantité de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-mntboxy-
mitosane amorphe dans de l'éther éthylique puis d'y ajouter une petite
quantité de 7-(diméthylaminométhylêne)amino-9a-méthoxymttosane cristal-
ilsée. Ceci conduit a la transformation de la forme amorphe de la
7-(diméthylaminométhyl ène)amino-9a-méthoxymitosane en forme cristal-
lisée. Les exemples suivants constituent des procédés détaillés de préparation de la 7-(dlméthylaminométhylêne)amino-9a-méthoxjnndtosane
cristallisée selon la présente invention.
EXEMPLE 1
1,0 g de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-mithoxyamitosane amorphe sous forme de base liquide est dissous dans 10 ml d'actone.-La solution acétonique est ajoutée sur un intervalle de 20 minutes à 100 ml d'éther avec agitation rapide. On observe la formation de cristaux. La masse cristalline est mise en suspension durant 24 heures - 2D0-25 C dans un système clos. Les cristaux verts sont alors séparés par filtration sous vide. Les cristaux sont lavés avec 10 ml d'éther et 15 ml de
Skellysolve-B, puis on sèche sous vide élevé à 40 C pendant 24 heures.
On obtient ainsi 0,75 g.
L'analyse du le produit obtenu correspond a la formule:
C18H23N505
et on obtient les pourcentages suivants:
C H N
- calcules......... 55,48 5,91 17,98 - trouvés.......... 55,11-55,37 5,885,93 17,6-17,7 On constate que cette substance présente un spectre infrarouge identique à celui représenté sur le dessin. Le spectre infra-rouge est déterminé sur un échantillon en pastille de bromure de potassium. Le spectre de résonance magnétique nucleaire (RMN) est déterminé à 90 Ntz
(résonance magnétique du proton) (RMN 'H).
Le spectre RMN présente les valeurs I suivantes: RL- Allure du spectre Résultat correspondant a d'intégration 1,86 Singulet 3- CH3 2,73 Doublet de doublet 1 C2H (I = 1,8 Hz; 4,4 Hz) 2,83 Doublet I C1H (I = 4,4 Hz) 2, 97 Singulet 3 3,01 Singulet 3) N(CH3)2 3,14 Singulet 3 OCH3 3,45 Doublet de doublet 1 C3H (I = 1,8 Hz; 12,8 Hz) 3,54 Doublet de doublet 1 C9H (I = 4,4 Hz; ,7 Hz) 4,10 Doublet 1 C3H (I = 12,8 Hz) 4,42 Triplet 1) (I = 10,7 Hz) ( 4,69 Doublet de doublet 1) CH20 (I = 4,4 Hz; ( ,7 Hz)) 4,76 Singulet large 2 NH2 7,21 Singulet solvant (CHCl3) 7,62 Singulet 1 H-C=N Un spectre ultraviolet effectué sur une solution contenant
0,01625 g de cette substance par litre de méthanol présente les carac-
téristiques suivantes: Capacité Capacité d'absorption X max (nm) d'absorption (a) molaire (e) Log 9
232 47,8 18610 4,27
386 43,0 16740 4,22
EXEMPLE 2
1,0 g de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe sous forme de base libre est mis en suspension dans 10 ml
d'éther éthylique. Une petite quantité de 7-(diméthylaminométhylène)-
amino-9a-méthoxymitosane cristallisée obtenue dans l'exemple 1 (environ 2 mg) est ajoutée au mélange et le mélange est mis en suspension dans un système clos pendant 48 heures à 20-25 C. Apres ce temps, les cristaux verts sombres résultants sont séparés par filtration sous vide. Les cristaux sont lavés avec 10 ml d'éther, 15 ml de de Skellysolve-B et séchés sous vide élevé à 40 C pendant 24 heures. On obtient ainsi une quantité légèrement supérieure à 0,9 g. Le produit cristallin présente
des propriétés semblables à celles du produit obtenu dans l'exemple 1.
La stabilité du 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane cristallisée est déterminée par le procédé suivant. Une quantité précise de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane de imordre de 5 à
mg est placée dans autant de récipients de 1,77 g à fichons vissa-
bles que nécessaire. Les quantités requises desdits récipients contenant
la quantité déterminée par pesée de ce 7-(diméthylaminométhylène)amino-
9a-méthoxymitosane sont maintenues pendant un certain temps à à diverses températures. A chaque intervalle température-temps, un récipient
contenant la quantité prépesée de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-
méthoxymitosane est soumis à un essai HPLC. L'essai est reporté sous la
forme d'activité en mcg/mg de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-
méthoxymitosane. Les résultats sont consignés dans le tableau 1. Dans ce tableau, les nombres mentionnés entre parenthèses sont les % de pertes
de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe.
TABLEAU 1
Durée Perte en % en jours 45 C 56 C 85 C 100 C
1 0-1
3 (93)
4 0
0(100)
6 3,2
7 0(14)
14 0(25) 2,8; 4,8; 9,7
0 0(41)
g
Claims (3)
1.- A titre de produits Industriels nouveaux, une forme cristal-
Mine nouvelle de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane
ayant un spectre infrarouge conforme au tracé de la figure 1.
2.- Un procédé de préparation de la 7-(diméthylaminométhylène)- amino-9améthoxymitosane cristallisée qui consiste à dissoudre du 7(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe dans de
l'acétone et à ajouter de l'éther a la solution acétonique.
3.- Un procédé de préparation de la 7-(diméthylaminométhylène)-
amino-9a-méthoxymitosane cristallisée qui consiste a mettre en suspen-
sion de la 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane amorphe dans de l'éther éthylique puis à lui ajouter ensuite une petite quantité de 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-méthoxymitosane cristallisée pour
provoquer la cristallisation du 7-(diméthylaminométhylène)amino-9a-
méthoxymitosane amorphe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/703,778 US4639528A (en) | 1985-02-21 | 1985-02-21 | Crystalline form of 7-(dimethylaminomethylene-amino-9a-methoxymitosane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2577554A1 true FR2577554A1 (fr) | 1986-08-22 |
| FR2577554B1 FR2577554B1 (fr) | 1989-12-29 |
Family
ID=24826748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR868601815A Expired FR2577554B1 (fr) | 1985-02-21 | 1986-02-11 | Forme cristalline de la 7-(dimethylaminomethylene)-amino-9a-methoxymitosane |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4639528A (fr) |
| JP (1) | JPS61194086A (fr) |
| KR (1) | KR930003075B1 (fr) |
| CN (1) | CN1013495B (fr) |
| AR (1) | AR241269A1 (fr) |
| AU (1) | AU595183B2 (fr) |
| BE (1) | BE904259A (fr) |
| CA (1) | CA1273635A (fr) |
| CH (1) | CH666687A5 (fr) |
| CY (1) | CY1587A (fr) |
| DD (1) | DD243285A5 (fr) |
| DE (1) | DE3605527A1 (fr) |
| DK (1) | DK163241C (fr) |
| EG (1) | EG17775A (fr) |
| ES (1) | ES8705249A1 (fr) |
| FI (1) | FI860720L (fr) |
| FR (1) | FR2577554B1 (fr) |
| GB (1) | GB2171406B (fr) |
| GR (1) | GR860510B (fr) |
| HK (1) | HK22291A (fr) |
| HU (1) | HU193628B (fr) |
| IT (1) | IT1188701B (fr) |
| LU (1) | LU86317A1 (fr) |
| MY (1) | MY101451A (fr) |
| NL (1) | NL8600432A (fr) |
| NO (1) | NO162021C (fr) |
| NZ (1) | NZ215017A (fr) |
| OA (1) | OA08207A (fr) |
| PT (1) | PT82059B (fr) |
| SE (1) | SE468596B (fr) |
| SU (1) | SU1375138A3 (fr) |
| YU (1) | YU44598B (fr) |
| ZA (1) | ZA86249B (fr) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2581870A1 (fr) * | 1985-02-25 | 1986-11-21 | Bristol Myers Co | Depot en fioles de 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a-methoxymitosane |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6335520A (ja) * | 1986-07-31 | 1988-02-16 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 抗腫瘍剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528048A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Bristol Myers Co | Amidines de la famille des mitosanes et leur application pharmacologique |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4156735A (en) * | 1976-01-17 | 1979-05-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Thiazolidine derivatives |
| IE45511B1 (en) * | 1976-09-01 | 1982-09-08 | Ciba Geigy Ag | New derivatives of perhydro-aza-heterocycles and processesfor the production thereof |
| JPS588397B2 (ja) * | 1978-07-18 | 1983-02-15 | 協和醗酵工業株式会社 | 新規なマイトマイシン誘導体およびその製造法 |
| DE3220378C2 (de) * | 1982-05-29 | 1994-03-03 | Heidelberger Druckmasch Ag | Steuervorrichtung für eine Druckmaschine |
| US4478769A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-23 | Amerace Corporation | Method for forming an embossing tool with an optically precise pattern |
-
1985
- 1985-02-21 US US06/703,778 patent/US4639528A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-01-02 CA CA000498870A patent/CA1273635A/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-13 ZA ZA86249A patent/ZA86249B/xx unknown
- 1986-02-03 NZ NZ215017A patent/NZ215017A/xx unknown
- 1986-02-05 CN CN86100944A patent/CN1013495B/zh not_active Expired
- 1986-02-11 FR FR868601815A patent/FR2577554B1/fr not_active Expired
- 1986-02-12 JP JP61028743A patent/JPS61194086A/ja active Pending
- 1986-02-18 FI FI860720A patent/FI860720L/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-02-18 AU AU53685/86A patent/AU595183B2/en not_active Ceased
- 1986-02-18 IT IT19439/86A patent/IT1188701B/it active
- 1986-02-19 ES ES552186A patent/ES8705249A1/es not_active Expired
- 1986-02-20 LU LU86317A patent/LU86317A1/fr unknown
- 1986-02-20 HU HU86710A patent/HU193628B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 YU YU258/86A patent/YU44598B/xx unknown
- 1986-02-20 EG EG84/86A patent/EG17775A/xx active
- 1986-02-20 BE BE0/216293A patent/BE904259A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 OA OA58789A patent/OA08207A/fr unknown
- 1986-02-20 KR KR1019860001171A patent/KR930003075B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-02-20 AR AR86303185A patent/AR241269A1/es active
- 1986-02-20 DK DK079886A patent/DK163241C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 DE DE19863605527 patent/DE3605527A1/de not_active Withdrawn
- 1986-02-20 PT PT82059A patent/PT82059B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 CH CH679/86A patent/CH666687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 DD DD86287197A patent/DD243285A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 SE SE8600778A patent/SE468596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-20 NO NO860633A patent/NO162021C/no unknown
- 1986-02-20 GB GB08604201A patent/GB2171406B/en not_active Expired
- 1986-02-20 NL NL8600432A patent/NL8600432A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-02-20 SU SU864023029A patent/SU1375138A3/ru active
- 1986-02-21 GR GR860510A patent/GR860510B/el unknown
-
1987
- 1987-09-28 MY MYPI87002082A patent/MY101451A/en unknown
-
1991
- 1991-03-26 HK HK222/91A patent/HK22291A/xx unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1587A patent/CY1587A/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528048A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Bristol Myers Co | Amidines de la famille des mitosanes et leur application pharmacologique |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2581870A1 (fr) * | 1985-02-25 | 1986-11-21 | Bristol Myers Co | Depot en fioles de 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a-methoxymitosane |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0041355A1 (fr) | Dérivés d'érythromycine | |
| FR2461711A1 (fr) | Composes du 1h-pyrrolo-(2,1-c) (1,4) benzodiazepine-2-acrylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| US4268676A (en) | Mitomycin analogs | |
| US3514452A (en) | Novel derivatives of mitomycin a,mitomycin b,and mitomycin c | |
| FR2543953A1 (fr) | Analogue de la mitomycine comportant un groupe disulfure, leur preparation et leur application pharmacologique | |
| EP0333176A2 (fr) | Dérivé de la benzoxazinorifamycine substitué, procédé de préparation et agent antibactérien le contenant | |
| Roy et al. | Aranorosinol A and aranorosinol B, two new metabolites from Pseudoarachniotus roseus: production, isolation, structure elucidation and biological properties | |
| KR910009329B1 (ko) | 아실아미노 미토산의 제조방법 | |
| KR880001284B1 (ko) | 아지노 리파마이신 화합물의 제조방법 | |
| CA1291293C (fr) | 7-oxomitosanes substitues | |
| EP0634995B1 (fr) | Procede et intermediaire utilise pour la purification d'oxytetracycline | |
| LU86317A1 (fr) | Forme cristalline de la 7-(dimethylaminomethylene)amino-9a-methoxymitosane | |
| FR2492385A1 (fr) | Nouveaux composes cytostatiques derives de la vinblastine, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| EP0076066B1 (fr) | Dérivés de pénicilline | |
| EP0075449B1 (fr) | Dérivés de pénicilline | |
| EP0294828B1 (fr) | Analogues de la mytomicine, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques | |
| EP0191375A2 (fr) | Dérivés de la 7-N-aminométhylènemitomycine, leur procédé de préparation et composition antitumeur | |
| FR2475552A1 (fr) | Derives de la rifamycine s ou sv, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les utilisent | |
| BE899380A (fr) | Aminodisulfures. | |
| FR2581870A1 (fr) | Depot en fioles de 7-(dimethylaminomethylene) amino-9a-methoxymitosane | |
| US5099016A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
| FR2571373A1 (fr) | Procede de preparation de derives n7-substitues de la mitomycine c | |
| CA1057737A (fr) | Derives de la proscillaridine et procede de production | |
| JPS60142985A (ja) | グアニン−ｎ７−オキサイドおよびその製法 | |
| BE855949A (fr) | Procede de production de derives de l'acide methoxy-7-cephalosporanique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CD | Change of name or company name | ||
| ST | Notification of lapse |