FR2620120A1 - Nouveau derive de benzofuranne utile notamment comme inhibiteur de la contraction reflexe de la vessie - Google Patents

Abstract

L'invention concerne des dérivés de benzofuranne utiles notamment comme inhibiteurs de la contraction réflexe de la vessie, et leur préparation. Les composés de l'invention répondent à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, l'un des restes R**2 et R**3 est un groupe alkyle inférieur et l'autre est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phénylalkyle inférieur, ou bien R**2 et R**3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe hétéromonocyclique, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3. Posologie : la dose journalière du composé I ou de son sel est de 0,01-100 mg/kg p.o. ou 0,05-10 mg/kg par voie parentérale.

Description

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La présente invention concerne un nouveau dérivé de

benzofuranne et des procédés pour le préparer. Plus particuliè-

rement, il concerne un dérivé de benzofuranne de formule générale:

R /

2 (1)

CH2-Y- (CH) nN R3 2 2 n dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, l'un des restes R2 et R3 est un groupe alkyle inférieur

et l'autre est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-

2 3

alkyle inférieur, ou bien R et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe hétéromonocyclique, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3, ou l'un de ses sels acceptables

en pharmacie.

La pollakiurie (c'est-à-dire la micturition fréquente) est un symptôme de diminution de la capacité efficace de la vessie

et entraîne beaucoup de gênes dans la vie quotidienne. La mictu-

rition est provoquée par la contraction réflexe de la vessie, un médicament qui inhibe la contraction réflexe est utile pour le

traitement de la pollakiurie. Un exemple typique de type de médi-

cament est le flavoxate ou 3-méthyl-4-oxo-2-phényl-4H-1-benzo-

pyranne-8-carboxylate de 2-pipéridinoéthyle [The Journal of

Clinical pharmacology, vol. 10, p. 65-68 (1970)].

A la suite de diverses recherches, nous avons maintenant trouvé que le composé (I) de la présente invention ou un de ses

sels possède une activité inhibitrice puissante contre la contrac-

tion réflexe de la vessie. Par exemple, lorsque l'activité inhi-

bitrice contre la contraction réflexe de la vessie est étudiée par administration d'un composé testé dans le duodénum des rates,

l'activité inhibitrice du 2-phényl-5-méthoxy-7-(2-pipéridinoéthyl-

thiométhyl)benzofuranne de la présente invention est plus de

fois plus forte que celle du flavoxate.

Des exemples représentatifs de composés de l'invention comprennent ceux de formule (I), dans laquelle R1 est un atome

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d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur (par exempLe, méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy) ou un atome d'halogène (par exemple, fluor, chlore ou brome); un des restes R2 et R3 est un groupe alkyle inférieur (par exemple, méthyle, éthyle, propyle ou butyle) et l'autre est un groupe alkyle inférieur ( par exemple, méthyle, éthyle, propyle ou butyle) ou un groupe phényl-alkyle inférieur

2 3

(par exemple, benzyle), ou bien R et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe hétéromonocyclique ( par exemple pyrrolidino, pipéridino ou morpholino); le noyau A est un groupe phényle ou un groupe phényle substitué par un groupe alkyle inférieur (par exemple, méthyle, éthyle, propyle ou butyle), un groupe alcoxy inférieur (par exemple, méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy) ou un atome d'halogène (par exemple, fluor, chlore ou brome); Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et n est égal à 2

ou 3.

Parmi ceux-ci, un sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I) , dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy, R2 est un groupe méthyle ou éthyle, R est un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ou bien R2 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, le noyau A est un groupe phényle, méthylphényle, méthoxyphényle ou chlorophényle, Y

est un atome d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3.

Un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I), dans laquelle Riest un atome d'hydrogène ou de chlore

2 3

ou un groupe méthoxy, R est un groupe méthyle ou éthyle, R est un groupe méthyle, éthyle ou benzyle ou bien R2 et R3, pris ensemble

avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe pyrrolidino, pipéri-

dino ou morpholino, le noyau A est un groupe phényle, 4-méthyl-

phényle, 4-méthoxyphényle ou 4-chlorophényle, Y est un atome

d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3.

Un autre sous-groupe préféré comprend les composés de formule (I), dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R2 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe pipéridino, le noyau A est un groupe phényle, Y

est un atome de soufre et n est égal à 2.

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Selon la présente invention, on peut préparer le composé I), par exemple par réaction d'un benzofuranne de formule générale: ( IIl) dans laquelle X1 est un reste réactif et R1 et le noyau A sont définis comme ci-dessus, avec une amine de formule générale: R2

HY-(CH2) -N (III)

(III)

\R3 dans laquelle R, R, Y et n sont définis comme ci-dessus, ou l'un de ses sels, ou par réaction d'un benzofuranne de formule générale:

R1 (I V)

zo (-v

CH2-YH

dans laquelle R1, le noyau A et Y sont tels que définis ci-dessus avec une amine de formule générale:

X2-C(CH) -N'" (V)

2 n\ 3 R2 X2-(CH2)n-Nx(V dans laquelle X est un reste réactif et R2, R3 et n sont tels que définis

ci-dessus, ou l'un de ses sels.

Des exemples de restes réactifs (X1 ou X2) dans le composé de départ (II) ou (V) comprennent, par exemple, un atome

d'halogène tel que fluor, chlore ou brome, un groupe alkylsulfonyl-

oxy inférieur tel qu'un groupe méthanesulfonyloxy, ou un groupe

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arylsulfonyloxy substitué ou non tel qu'un groupe toluènesulfonyl-

oxy. Des exemples de sels du composé de départ (III) ou (V) comprennent par exemple le chlorhydrate, Le bromhydrate, le sulfate, etc. La réaction du composé (II) avec le composé (III) ou son sel et la réaction du composé (IV) avec le composé (V) ou son sel peuvent être effectuées en présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide. Des exemples d'accepteurs d'acides comprennent par exemple Les hydroxydes de métaux alcalins (par exemple, hydroxyde de sodium ou hydroxyde de potassium), les carbonates de métaux alcalins (par

exemple, carbonate de sodium ou carbonate de potassium), les bicar-

bonates de métaux alcalins (par exemple, bicarbonate de sodium ou bicarbonate de potassium), les hydrures de métaux alcalins (par exemple l'hydrure de sodium), les alkylates de métaux alcalins (par

exemple, méthylate de sodium ou éthylate de sodium), les trialkyl-

amines (par exemple, triméthylamine ou triéthylamine) ou la pyridine. Les alcanols inférieurs, le tétrahydrofuranne, le

dioxanne, le diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde sont appro-

priés comme solvants. On préfère mettre en oeuvre ces réactions à

une température de 0 à 100 C.

Le composé (I) ainsi obtenu peut facilement être trans-

formé en un l'un de ses sels par une technique classique (par

exemple, traitement par un acide).

Comme mentionné précédemment, le composé (I) et ses sels ont une activité inhibitrice puissante contre la contraction réflexe de la vessie. En conséquence, le composé (I) et ses sels sont utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des maladies du système urinaire associées avec un trouble de la fonction de

contraction de la vessie ou des uretères, par exemple, la pollaki-

urie (micturition fréquente), la dysurie (miction douloureuse), la

nocturie (vidange de la vessie pendant la nuit), l'énurésie (incon-

tinence nocturne), la vessie irritable, etc. Le composé (I) de la présente invention peut être utilisé pour l'emploi pharmaceutique, soit sous la forme libre, soit sous forme de l'un de ses sels acceptables en pharmacie. Des exemples des sels du composé (I) comprennent les sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate ou sulfate et les sels d'addition d'acides organiques tels qu'oxaLate, sulfamate,

acetate, fumarate, maLéate, citrate ou méthanesulfonate.

Le composé (I) ou son seL peuvent être administrés soit par voie orale, soit par voie parentérale. Pour l'administration orale, le composé (I) ou son sel peuvent être utilisés sous la forme solide, telle que comprimés, poudres, capsules ou granules, qui peuvent contenir des supports ou excipients, agents liants, diluants, désagrégeants, agents mouillants classiques, etc. Ils peuvent aussi être utilisés sous forme liquide, telle que

suspensions aqueuses ou huileuses, solutions, sirops ou élixirs.

D'autre part, pour l'administration parentérale, le composé (I) ou

son sel peut être utilisé par exemple sous la forme d'injections.

La dose du composé (I) ou de son sel peut varier dans une large gamme selon la voie d'administration, l'âge, le poids corporel ou l'état du patient et le type et la gravité de la maladie à traiter. En général, cependant, la dose journalière préférée du composé (I) ou de son sel est dans la gamme de 0,01 à mg/kg, plus particulièrement de 0,1 à 30 mg/kg dans le cas de

l'administration orale ou 0,05 à 10 mg/kg dans le cas de l'adminis-

tration parentérale.

Le composé de départ (II) ou (IV) peut être préparé par

le procédé ci-dessous. On réduit un acide benzofuranne-7-

carboxylique de formule:

R1

dans laquelle R1 et le noyau A sont tels que définis ci-dessus ou un de ses esters d'alkyles inférieurs avec un agent réducteur (par exemple, l'hydrure de lithiumaluminium) pour donner le composé (IV) (Y = 0) et le groupe hydroxy du produit est transformé en le reste réactif pour donner le composé de départ (II). En outre, le composé (II)

est traité par la thiourée pour donner le composé (IV) (Y = S).

Dans la présente description et les revendications

annexées, les termes "alkyle inférieur" et "aLcoxy inférieur" s'entendent pour désigner des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée jusqu'en C4 et des groupes alcoxy à chaîne droite ou

ramifiée jusqu'en C4, respectivement.

Expérience 1 Administration intraveineuse On anesthésie des rates SpragueDawley (poids corporel: -300 g) par l'uréthanne (1,1 g/kg, voie souscutanée). Après incision de l'abdomen, on introduit une sonde dans la pointe de la vessie et on relie une extrémité de la sonde à une seringue. On injecte en continu à vitesse constante dans la vessie par la seringue une solution saline physiologique et on examine en continu

les intervalles de micturition. On administre dans la veine fémo-

rate le composé testé (dose: 2 mg/kg) dissous dans la solution saline physiologique. On compare les intervalles de micturition obtenus après administration du composé testé avec ceux obtenus avant l'administration et on évalue l'activité inhibitrice du composé testé contre les contractions de la vessie par le "rapport des intervalles de micturition" qui est calculé par la formule suivante: Intervalle de micturition maximum (minutes) obtenu pendant 30 minutes apport des intervales après l'administration du composé testé Rapport des intervalles de micturition

Moyenne de trois intervalles de mictu-

rition (minutes) obtenus avant l'admi-

nistration du composé testé Résultats Les rapports des intervalles de micturition de tous les

composés indiqués dans le tableau 1 ci-dessous sont de plus de 1,4.

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TABLEAU 1

R

R -N 3 Y n Sets R H -ND S 2 Oxalate CH 3 -NO S 2 Oxalate H -ND S 3 Oxalate H -N/ CH3 S 2 ChLorhydrate CH3 H -N/C 2H5 S 2 Oxalate 2 Ox5 t -- lC2H5 H -N S 2 Chlorhydrate

H -N"-'O

/C3 H -N S 2 Chlorhydrate

2

H -ND 0 2' Chlorhydrate H 0 3 Oxalate

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Expérience 2 Administration duodénale

On anesthésie par l'uréthanne (1,1 g/kg, voie sous-

cutanée) des rates Sprague-Dawley (poids corporel 200-300 g). On injecte en continu dans la veine fémorale une solution aqueuse de mannitol à 5 % à un débit de 0,06 ml/minute et on examine les intervalles de micturition (minutes). On administre le composé testé dans l'eau dans le duodénum. L'intervalle de micturition obtenu après administration du composé testé est comparé avec celui obtenu avant l'administration et l'activité inhibitrice du composé testé contre les contractions de la vessie est évaLuée au moyen du "rapport des intervalles de micturition" qui est calculé par la formule suivante: Intervalle de micturition maximum (minutes) obtenu pendant 2 heures Rapport des intervalles après l'administration du composé testé de micturition Intervalle de micturition maximum (minutes) obtenu pendant 2 heures avant l'administration du composé testé Résultats Le rapport des intervalles de micturition de l'oxalate de 2-phényl-7-(2-pipéridinoéthylthiométhyl) benzofuranne de l'invention à la dose de 30 mg/kg est de 2,7. D'autre part, le rapport des intervalles de micturition du chlorhydrate de flavoxate à une dose

de 100 mg/kg est de 1,3.

Expérience 3 Administration duodénale

On anesthésie par l'uréthanne (1,1 g/kg, voie sous-

cutanée) des rates Sprague-Dawley (poids corporel 200-300 g).

L'urine produite dans le rein pendant l'expérience est évacuée de l'organisme au moyen d'un tube de polyéthylène introduit dans les deux uretères. En outre, on insère un tube de polyéthylène dans la

vessie par l'urètre et on relie une extrémité du tube de poly-

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éthylène à un transducteur mesurant la variation de la pression intravésicale. La vessie est chargée avec 0,5 ml de solution saline physiologique et on injecte en continu dans une veine du chlorure de béthanéchol dissous dans une solution saline physiologique à un

débit de 53 pg/kg par minute. Après avoir confirmé que les contrac-

tions rythmiques se poursuivent pendant au moins 30 minutes, on administre dans le duodénum le composé testé dissous dans l'eau distillée à un volume de 0,1 mg/100 g. On compare le nombre de contractions obtenues après l'administration du composé testé avec celui des contractions obtenues avant l'administration et on évalue l'activité inhibitrice du composé testé contre les contractions de la vessie par le "taux d'inhibition (%)" qui est calculé par la formule suivante: Nombre minimum de contractions obtenues toutes les 15 minutes jusqu'à 2 heures Taux d'inhi- après l'administration du composé testé bition (%) 1- x 100 Nombre de contractions obtenues pendant 15 minutes avant l'administration du composé testé Résultats

Le taux d'inhibition de l'oxalate de 2-phényl-5-méthoxy-

7-(2-pipéridinoéthylthiométhyl)benzofuranne de l'invention à une dose de 30 mg/kg est de 67 %. D'autre part, le taux d'inhibition du

chlorhydrate de flavoxate à une dose de 300 mg/kg est de 28 %.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans

toutefois en limiter la portée.

Exemple 1

(1) On dissout 40 g d'acide 2-phénylbenzofuranne-7-carboxy-

lique dans 300 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute la solution

goutte à goutte à une suspension de 19,12 g d'hydrure de lithium-

aluminium dans 130 ml de tétrahydrofuranne en refroidissant par la glace. Apres agitation du mélange à 70 C pendant 2 heures, on

ajoute de l'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium-

ajoute de L'eau pour décomposer l'excès d'hydrure de lithium-

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aluminium et son complexe. On sépare les matières insolubles par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour

obtenir 34,4 g de 7-hydroxyméthyl-2-phénylbenzofuranne.

Rendement: 91 %. F.: 117,5-118,5 C.

(2) On ajoute 0,65 ml de chlorure de thionyle à un mélange de 1,0 g de 7hydroxyméthyl-2-phénylbenzofuranne, 0,3 ml de pyridine et 8 ml de chlorure de méthylène en refroidissant par la glace et

on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes.

On concentre le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite

pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans le n-

hexane et on obtient 0,9 g de 7-chlorométhyl-2-phénylbenzofuranne.

Rendement: 83 %. F.: 72-730C.

(3) On ajoute 0,73 g de N-(2-mercaptoéthyl)pipéridine à une suspension de 0,2 g d'hydrure de sodium (dispersion huileuse à %) dans 3 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute une solution de

1,21 g de 7-chlorométhyl-2-phénylbenzofuranne dans 3 ml de tétra-

hydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on chauffe au reflux pendant encore une heure. Après refroidissement, on dilue le mélange par l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on

concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On trans-

forme le résidu en son oxalate et on le recristallise dans

l'éthanol, en obtenant 1,8 g d'oxalate de 2-phényl-7-(2-pipéridino-

éthylthiométhyl)benzofuranne.

Rendement: 82 %. F.: 187-188 C.

Exemple 2

On chauffe au reflux pendant 1,5 heure un mélange de 7,0 g de 7chlorométhyl-2-phénylbenzofuranne, 2,5 g de thiourée, 2 ml d'eau et 38 ml d'éthanol. On ajoute au mélange une solution de 1,73 g d'hydroxyde de sodium dans 18 ml d'eau et on chauffe le

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Il mélange au reflux pendant encore 1,5 heure. Apres refroidissement, on ajuste le mélange à pH 3 par l'acide sulfurique à 10 % et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le

solvant. On dissout le résidu de 7-mercaptométhyl-2-phénylbenzo-

furanne dans 15 ml d'éthanol et on y ajoute 100 ml d'hydroxyde de

potassium à 4,7 % dans l'éthanol et 5,5 g de chlorhydrate de N-(2-

chloroéthyl)pipéridine. On agite le mélange à 60 C pendant une heure et on concentre sous pression réduite. On dilue le concentré par l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans l'isopropanol

en obtenant 8,43 g de 4-phényl-7-(2-pipéridinoéthylthiométhyl)-

benzofuranne.

Rendement: 83 %. F.: 64,5-65,5 C.

Chlorhydrate: F. 196-197 C (recristallisé dans l'éthanol).

Exemples 3 à 9

On traite les composés de départ correspondants de la même manière que décrit à l'exemple 2 en obtenant les composés

indiqués dans le tableau 2 ci-dessous.

TABLEAU 2

o - 2

CH2-S- (CH2)-N

R2 n SeLs F. (OC) Rendement Exemples 3 ( CH3

3 -N 2 HC1 189,0 - 190,5 80,2

---,CH3 (isopropanol) C2H5 42-N 2 Fumarate 100 - 101,5 78,2 --, C2H5 (isopropanol) C2H5

-N O 2 HC1 192,5 - 194,5 73,1

(isopropanol) 6 N j 2 HC. 201 - 202 67,8 (isopropanol)

7 -N CH3 2 HC1 156 - 157 77,4

CH j (isopropanol) CH3

8 -N 3 HC1 153 - 154 73,7

s"CH3 (acétate d'éthyLe) -9ID3 Oxalate 192 - 194 67 r(nméthanol)

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Exemples 10 à 14 (1) On traite les composés de départ correspondants de la même manière que décrit dans l'exemple 1-(1), en obtenant les

composés indiqués dans le tableau 3 ci-dessous.

O5

TABLEAU 3

1R 0] i R Noyau A F. ( C) Rendement (%) Cl 137 - 138,5 90

CH3 O K 149,5 - 151 94,2

C30 H Cl 139,5 - 140,5 95

H -49C CH3 117 - 120 95

H - -oH3 133 - 134,5 95 (2) On traite les composés de départ correspondants de la même manière que décrit à l'exemple 1-(2) en obtenant les composés

indiqués dans le tableau 4 ci-dessous.

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TABLEAU 4

CH -Cl R Noyau A F. ( C) Rendement (%) C1 ci 127 - 128,5 95

CH3 O 99 - 102 85,3

H c il 94- 95,5 97, 8

H CH 93 - 96 73,2

- C 3

H OCH 155 - 160 68,1

(3) On traite les composés de départ correspondants de la même manière que décrit à l'exemple 2, en obtenant les composés

indiqués dans le tableau 5 ci-dessous.

TABLEAU 5

R1 R

CH 2-S-(CH) -N

Exemples

1R Noyau A Sels F. (OC) Rendement (%) Cl HC1 170 - 172 66,6 \==/ (éthanol) 11 CH O oxalate 153 - 156 84,7 3 (éthanol) 12 H ci HCl 186,5 - 188 81,2 (éthanol) 13 H CH HCl 205 - 208 60 = 3 (éthanol-éther) 14 H -OCH HCl 207 210 65 3 (éthanol-éther)

Exemple 15

On dissout 1,57 g de 7-hydroxyméthyl-2-phénylbenzofuranne dans 10 ml de diméthylsulfoxyde et on y ajoute 0,57 g d'hydrure de sodium (dispersion huileuse à 60 %). Apres avoir agité le mélange

pendant 10 minutes, on y ajoute 1,35 g de chlorhydrate de N-(2-

chloroéthyl)pipéridine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. On dilue le méLange par l'eau et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On transforme le résidu en son chlorhydrate et on le

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recristallise dans l'acétate d'éthyle en obtenant 1,32 g de chlor-

hydrate de 7-[(2-pipéridinoéthoxy)méthyl]-2-phénylbenzofuranne.

Rendement: 51 %. F.: 135-136 C.

Exemple 16

De la même manière que décrit à l'exemple 15, on traite 1,57 g de 7hydroxyméthyl-2-benzofuranne, 0,57 g d'hydrure de sodium (dispersion huileuse à 60 %) et 1,47 g de chlorhydrate de

N-(3-chloropropyl)pipéridine, en obtenant 2,9 g d'oxalate de 7-E(3-

pipéridinopropoxy)méthyl]-2-phénylbenzofuranne.

Rendement: 68 %.

F.: 178,5-179,5 C (recristallisé dans le méthanol).

Préparation des produits de départ Préparation 1 (1) On chauffe pendant une nuit une solution de 102 g d'acide 5-chloro-2-hydroxybenzoîque et 166 g d'hexaméthylènetétramine dans

l'acide trifluoroacétique. On ajoute au mélange de l'acide chlor-

hydrique dilué et on chauffe le mélange. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration, en obtenant 96,9 g d'acide -chloro3-formyl-2-hydroxybenzoique.

F.: 2180C.

(2) On dissout 193 g du produit obtenu au paragraphe (1) dans

le méthanol et on sature la solution par le chlorure d'hydrogène.

On ajoute à la solution 100 ml de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange au reflux. Après refroidissement, on recueille le précipité par filtration et on le sèche en obtenant 190 g de -chloro-3-formyl-2hydroxybenzoate de méthyle.

F.: 132-134 C.

(3) On chauffe un mélange de 3,0 g du produit obtenu au para-

graphe (2), 3,44 g d'a-bromophénylacétate de méthyle, 8,28 g de carbonate de potassium et de diméthylformamide. On acidifie le mélange par l'acide chlorhydrique et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans l'éthanol et on y ajoute 4,5 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe le mélange au reflux et ensuite on le concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On ajoute de l'eau au résidu et on acidifie le mélange aqueux par l'acide chlorhydrique, On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle et on sèche L'extrait et on le concentre sous pression réduite pour

éliminer le solvant. On ajoute du xyLène et de l'acide p-toLuène-

sulfonique au résidu et on chauffe le mélange au reflux. On concentre le mélange sous pression réduite pour éLiminer le solvant et on dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle. On lave la solution par l'eau, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant. On recristallise le résidu dans l'éther

isopropylique en obtenant 2,32 g d'acide 5-chloro-2-phénylbenzo-

furanne-7-carboxylique.

F.: 255-258 C.

On traite 15 g d'acide 2-hydroxy-5-méthoxybenzoique de la même manière que décrit aux paragraphes (1) à (3) en obtenant

10,8 g d'acide 5-méthoxy-2-phénylbenzofuranne-7-carboxylique.

F.: 185-187 C.

(4) On ajoute 500 mg de charbon palladié à 10 % et 1,6 g de formiate d'ammonium à un mélange de 1,46 g du produit obtenu au paragraphe (3) avec de l'éther monométhylique d'éthylèneglycol et du méthanol et on chauffe le mélange à 40-45 oC. On filtre le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite pour éliminer le solvant. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution, on sèche et on concentre sous pression réduite pour éliminer le solvant en obtenant 1,0 g d'acide

2-phénylbenzofuranne-7-carboxylique.

F.: 212-214 C.

Préparation 2 (1) On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 73,2 g de 5-chloro-3-formyl-2-hydroxybenzoate de

méthyle, 350 ml d'éthylèneglycol et 129 ml de triméthylchloro-

silane. On verse le mélange de réaction dans un mélange d'une

solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de triéthyl-

amine et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre pour éliminer le

solvant, en obtenant 86 g de 5-chloro-3-(1,3-dioxolanne-2-yl)-2-

* hydroxybenzoate de méthyle sous forme d'une poudre jaune.

(2) On dissout les 86 g de produit obtenu au paragraphe (1) dans un mélange de 700 ml de méthanol et 50 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 70 ml de triéthylamine et 7 g de charbon palladié à %. On soumet le mélange à l'hydrogénation catalytique sous pression atmosphérique. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat pour éliminer le solvant. On ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique à 10 % et on concentre le mélange. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange aqueux par l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le concentre pour séparer le solvant. On recueille les cristaux résultants, on les lave à l'éthanol froid et on les sèche en obtenant 51,1 g de 3formyl-2-hydroxybenzoate de méthyle sous forme d'aiguilles incolores.

F.: 82-84 C.

(3) On chauffe à 70-80 C pendant 15 minutes un mélange de

2,0 g du produit obtenu au paragraphe (2), 3,51 g d'a-bromo-p-

chlorophénylacétate de méthyle, 5,55 g de carbonate de potassium et ml de diméthylformamide et on chauffe à 100 C pendant encore minutes. On filtre le mélange de réaction et on le lave à l'acétate d'éthyle. On réunit les liqueurs de lavage et le filtrat et on ajoute de l'eau au mélange. On acidifie le mélange par l'acide chlorhydrique à 10 %. On recueille la couche organique et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle. On réunit la couche organique et l'extrait, on lave à l'eau, on sèche et on concentre pour séparer le solvant. On dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol et on y ajoute 3,25 g d'hydroxyde de potassium. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure. On concentre le mélange pour séparer le solvant et on ajoute de l'eau au résidu. On acidifie le mélange aqueux par l'acide chlorhydrique à 10 % et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par l'eau, on sèche et on concentre pour séparer le solvant. On ajoute au résidu ml de xylène et 150 mg d'acide ptoluènesulfonique et on

chauffe le mélange au reflux pendant une heure. Après refroidis-

sement, on ajoute de l'acétate d'éthyle au mélange et on lave le mélange par l'eau, on sèche et on concentre pour séparer le solvant. On recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle en

2620 1 20

obtenant 1,84 g d'acide 2-(4-chlorophényl)benzofuranne-7-carboxy-

lique sous forme d'aiguilles incolores.

F.: 228-230 C.

On traite les composés de départ correspondants de La même manière quedécrit ci-dessus pour obtenir les composés suivants: i) acide 2-(4méthylphényl)benzofuranne-7-carboxylique F.: 227-229 C (recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/ n-hexane) ii) acide 2-(4-méthoxyphényl) benzofuranne-7-carboxylique

F.: 249-250,5 C (recristallisé dans le mélange tétrahydro-

furanne/éther isopropylique).

Claims (8)

REVENDICATIONS

1. Dérivé de benzofuranne, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale:

OS R

2 (I)

CH2-Y- (CH2)nN R dans laquelle R1 est un atome d'hydrogéne, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, l'un des restes R2 et R3 est un groupe alkyle inférieur

et l'autre est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-

alkyle inférieur, ou bien R2 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe hétéromonocyclique, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3, ou l'un de ses sels acceptables

en pharmacie.

2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoxy en C1-C4, l'un des restes R2 et R3 est un groupe alkyle en C1-C4 et l'autre est un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe phényl-alkyle en C7 ou C8, ou bien R2 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, le noyau A est un groupe phényle, méthylphényle, méthoxyphényle ou

chlorophényle.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthoxy, R2 est un groupe méthyle ou éthyle, R3 est un groupe méthyle, éthyle ou benzyle, ou bien R2 et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino, le noyau A est un groupe phényle, 4-méthylphényle, 4-méthoxyphényle ou 4-chlorophényle.

4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R2 et R3 pris ensemble avec l'atome d'azote voisin forment un groupe pipéridino, le noyau A est un

groupe phényle, Y est un atome de soufre et n est égal à 2.

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5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il

est choisi parmi le 2-phényl-5-méthoxy-7-(2-pipéridinoéthylthio-

méthyl)benzofuranne et ses sels acceptables en pharmacie.

6. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il

est choisi parmi le 2-phényl-7-(2-pipéridinoéthylthiométhyl)benzo-

furanne et ses sels acceptables en pharmacie.

7. Composition pharmaceutique, utile notamment pour le trai-

tement de la pollakiurie, caractérisée en ce qu'elle comprend une

quantité efficace du composé selon la reverndication 1 et un excipient pharmaceuticque.

8. Procédé pour fabriquer un dérivé de benzofuranne de formule générale: R

O 2 (I)

CH2-Y-(CH2)n n-N R3 dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène, l'un des restes R2 et R3 est un groupe alkyle inférieur

et l'autre est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényl-

alkyle inférieur, ou bien R et R3, pris ensemble avec l'atome d'azote voisin, forment un groupe hétéromonocyclique, le noyau A est un groupe phényle substitué ou non, Y est un atome d'oxygène ou de soufre et n est égal à 2 ou 3, ou l'un de ses sels acceptables

en pharmacie, caractérisé en ce qu'il comprend les stades opéra-

toires suivants: [1]-(a) on fait réagir un benzofuranne de formule générale: R

N (II)

i CH2 -x dans laquelle X1 est un reste réactif et R1 et le noyau A sont définis comme ci-dessus, avec une amine de formule générale: R2

(III)

HY-(CH2)n-N (III R

262 0 1 2 0

dans laquelle R, R3, Y et n sont définis comme ci-dessus, ou l'un de ses sels; ou bien -(b) on fait réagir un benzofuranne de formule générale:

OS R1

û5 R1 (IV)

CH 2-YH

dans laquelle R1, le noyau A et Y sont tels que définis ci-dessus avec une amine de formule générale: R2

X2-(CH2) -N (V)

Z CV)

\ R3 dans laquelle x2 est un reste réactif et R2, R3 et n sont tels que définis ci-dessus, ou l'un de ses sels, et [II] si nécessaire, on transforme encore le produit en l'un de ses

sels acceptables en pharmacie.