FR2636632A1 - Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes de tc, re ou y comportant des ligands tetraphosphonates et leur preparation - Google Patents

Produits radiopharmaceutiques constitues par des complexes de tc, re ou y comportant des ligands tetraphosphonates et leur preparation Download PDF

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Abstract

L'invention concerne des produits radiopharmaceutiques constitués par des complexes de Tc, Y ou Re comportant un ligand tétraphosphonate répondant à la formule : (CF DESSIN DANS BOPI) A est un radical cyclique répondant aux formules : (CF DESSIN DANS BOPI) A titre d'exemple, R**1, R**2, R**3, R**4, R**5 et R**6 sont des atomes d'hydrogène. Ces produits peuvent être utilisés pour la scintigraphie osseuse.

Description

PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES CONSTITUES PAR DES
COMPLEXES DE Tc, Re ou Y COMPORTANT DES LIGANDS
TETRAPHOSPHONATES ET LEUR PREPARATION
DESCRIPTION
La pressente invention concerne des produits radiopharmaceutiques présentant en particulier un tropisme osseux, qui sont constitués par des complexes de Tc, Y ou Re utilisables pour le diagnostic ou La thérapie, par exemple des complexes ostéotropes de technétium (99 mTc) pour la scintigraphie osseuse.
L'examen des os par scintigraphie osseuse suppose L'emploi de complexes de technétium ayant une affinité pour le squelette, et en particulier pour les sites actifs du squelette qui présentent certains troubles tels que des métastases.
Les ligands utilisés jusqu a présent pour former Les complexes de technétium appartiennent à la classe des polyphosphates et des diphosphonates.
Ainsi en avril 1971, G. SUBRAMANIAN et J. 6.
McAfee ont décrit dans Radiologie, 99, p.192-196, 1971, un agent pour La préparation de complexes de technétium pour La scintigraphie osseuse constitué d'un mélange -de tripolyphosphate et de chlorure étain (II). Ce produit a une bonne affinité pour l'os mais il a te désavantage de se localiser assez Lentement dans
Le squelette et de ne permettre un bon examen que pLusieurs heures après L'injection du produit.
Aussi, depuis lors, des recherches ont ete entreprises pour développer et tester d'autres ligands ostéotropes parmi la classe des phosphates inorganiques et des phosphonates. Ces recherches ont abouti à l'utilisation de différents vecteurs ostéotropes appartenant surtout à La classe des diphosphonates. Ces vecteurs sont par exemple le méthylène diphosphonate (MDP) décrit dans le brevet américain US-A-4032625, l'hydroxyméthylène diphosphonate (HMDP) décrit dans le deuxième "International Symposium on
Radiopharmaceuticals", March 19-22, 1979, Seattle,
Washington, p.645-654, et le propane diphosphonate-1,1 dicarboxylate-2,3 (DPD) décrit dans le brevet allemand
DE-A-2755874.Ces trois diphosphonates ont en commun une structure dans laquelle les deux groupements diphosphonate sont liés au meme atome de carbone.
En scintigraphie osseuse il est important que le produit utilisé permette d'obtenir une captation rapide de la radioactivité par Le squelette, et une clairance rapide du sang et des tissus mous, sans donner de captation hépatique.
Bien que les diphosphonates tels que le MDP,
HMDP et le DPD donnent des résultats satisfaisants, il serait intéressant d'améliorer encore les performances des ligands utilisés pour pouvoir réaliser L'examen encore plus rapidement, tout en obtenant un bon contraste entre l'os et les tissus mous, sans avoir de captation hépatique.
La présente invention a précisément pour objet de nouveaux produits radiopharmaceutiques constitués par des complexes de Tc, Re ou Y qui permettent d'obtenir des résultats améliorés, notamment pour la préparation d'agents à base de technétium pour la scintigraphie osseuse.
Selon L'invention, ce nouveau produit radiopharmaceutique est constitué par un complexe de technétium, de rhénium ou d'yttrium comportant un ligand tétraphosphonate choisi parmi Les acides tétraphosphoniques répondant à la formule
Figure img00030001

dans laquelle
Figure img00030002

est un radical cyclique répondant aux formules
Figure img00030003

dans Lesquelles m et n, qui peuvent être identiques ou différents, sont des nombres entiers allant de 2 à 4, et R, R, R , R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou differents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, Les radicaux de formule
Figure img00030004
7 8 dans laquelle R et R qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogene ou un radical alkyle ou aryle, Les radicaux de formule
9 (CH ) -COOR dans Laquelle n est un nombre entier de 1
2 n à 5 et R9 représente un atome d'hydrogène, NH4, un métal physiologiquement acceptable M1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle, les radicaux de formule :
Figure img00040001
7 8 dans Laquelle n, R et R ont la signification donnée 9 ci-dessus et les radicaux de formule SO R dans
9 3 laquelle R a la signification donnée ci-dessus, et les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides tétraphosphoniques.
Dans les formules données ci-dessus, les radicaux alkyle utilises comme substituants ont généralement de 7 à 10, de préférence 1 à 5 atomes de carbone et peuvent être Linéaires ou ramifiés. Les radicaux aryle utilisés peuvent être reliés au cycle hétéroatomique ou homoatomique par 1 à 5 atomes de carbone. Ils peuvent être constitués par le radical phényle simple ou substitué.
Lorsque les substituants utilisés sont dérivés d'une amine, d'un acide carboxylique ou d'un ester, ils peuvent etre reliés au cycle hétéro-atomique ou homoatomique par un ou plusieurs groupements CH2, généralement par 1 groupement CH
2
Lorsque les substituants du cycle sont des atomes d'halogène, il peut s'agir d'atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
De préférence m et n sont égaux à 2 ou à 3.
A titre d'exemples de ligands tétraphosphonates conformes à l'invention, on peut citer ceux répondant aux formules ci-dessous et leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables
Figure img00040002
Figure img00050001
Ces ligands tétraphosphonates peuvent entre préparés par differents procédés.
Dans te cas des ligands tétraphosphonates repondant à La formule :
Figure img00050002
1 2 3 4 dans laquelle m, n, R , R , R et R ont La signification donnee ci-dessus, on peut faire réagir un composé tetraaza de formule :
Figure img00050003
1 2 3 4 dans laquelle m, n, R , R, R et R ont la signification donnée ci-dessus avec de l'acide phosphoreux et du formaldehyde.
Le composé tétraaza de formule (VII) qui sert de produit de départ pour cette synthèse peut être obtenu par des procédés classiques, par exemple par réaction de condensation assistée par un métal de transition (template synthesis). Le produit est disponible aussi commercialement.
Lorsque le ligand tétraphosphonate repond à la formule
Figure img00060001
5 6 dans laquelle R et R ont La signification donnée cidessus, on peut faire réagir un composé de formule :
Figure img00060002

avec du phosphite de triisopropyle pour former le composé de formule
Figure img00060003

puis faire réagir le composé de formule (X) ainsi obtenu avec de t'acide chlorhydrique.
Cette synthese correspond à la réaction d'Arbusov suivie d'une hydrolyse acide du tetraphosphonate obtenu.
Le composé de formule (IX) utilisé comme produit de départ pour cette synthèse peut être obtenu par des procédés cLassiques, par exemple par action du brome sur le 1,2,4,5, tetra méthylbenzène. Ce produit est disponible dans le commerce.
Dans les produits radiopharmaceutiques de l'invention, Le choix des isotopes de Tc, Y ou Re utilisés dépend en particulier de l'utilisation du produit.
Ainsi, Lorsque Le produit est destine au diagnostic, par exemple par scintigraphie osseuse, on utilise le technétium 99m.
Lorsque le produit est destine à la thérapie, on utilise L'yttrium 90 ou le rhénium 186 ou 188 qui ont des periodes plus longues et emettent des rayonnements plus efficaces pour des traitements thérapeutiques.
L'invention a également pour objet une composition pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comportant un isotope radioactif tel que Le technétium, qui comprend
- au moins un ligand choisi. parmi les acides tétraphosphoniques répondant aux formules (I), (IV) et (V) données ci-dessus et Leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
Dans certains cas, par exemple lorsque le produit radiopharmaceutique à préparer comporte du technétium ou du rhénium, la composition comprend en outre au moins un agent réducteur qui est destiné å reduire le technétium ou le rhénium lors de La préparation du complexe.
A titre d'exemples d'agents réducteurs susceptibles d'entre utilisés, on peut citer les sels d'étain (II), de fer (II) et de chrome (11).
Les sels pharmaceutiquement acceptables des acides tétraphosphoniques utilisables dans L'invention
peuvent être par exemple des sels de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, de métaux Lourds ou d'ammonium. Les sels alcalins tels que les sels de
sodium, de potassium ou de lithium ainsi que les sels d'ammonium sont géneralement préférés.
Les esters pharmaceutiquement acceptables des acides tétraphosphoniques de l'invention peuvent être des esters alkyliques inférieurs, comme par exemple les esters méthyliques, éthyliques, propyliques,
isopropyliques, butyliques, isobutyliques et pentyliques.
Dans la composition de l'invention on peut utiliser des sels ou des esters qui correspondent au
remplacement de tous les atomes d'hydrogene des groupements PO H ou d'une partie seulement de ces 32 atomes d'hydrogène.
On peut aussi utiliser des mélanges de sels, par exemple un mélange de sels de sodium et potassium.
Les sels d'étain, de fer ou de chrome utilisables comme agent réducteur peuvent être en particulier les chlorures et les sulfates. De préférence, on utilise le chlorure d'étain (fui).
Ils peuvent être présents sous la forme de sels hydratés, comme le dihydrate de chlorure d'étain.
On peut encore ajouter à la composition de l'invention un agent stabilisant ta composition contre
L'oxydation et/ou L'hydrolyse. Cet agent a pour but d'empêcher l'oxydation de t'agent réducteur pendant le stockage de la composition et de prévenir par exemple la réoxydation du technétium ou du rhénium réduit après formation du comptexe.
L'agent stabitisant peut être choisi en particulier parmi l'acide ascorbique, l'acide gentisique, l'acide érythorbique, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables, et des mélanges de ceux-ci.
Dans la composition de l'invention, Les teneurs en Ligand tetraphosphonate, en agent réducteur et en agent stabilisant peuvent varier dans une large gamme.
Ainsi, le rapport molaire de L'agent réducteur au ligand peut varier de 1/1 à 1/150. Généralement ce rapport molaire se situe dans la gamme de 1/1 à 1/10, de préférence de 1/1,5 à 1/4,5.
La quantité d'agent stabilisant utilise est généralement faible et de préférence ne dépasse pas 25X en poids.
A titre d'exemple, les compositions de l'invention peuvent comprendre :
- de 60 à 90X en poids d'acide tétraphosphonique et/ou de sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- de 5 à 15X en poids d'agent 'réducteur, et
- de O à 25X en poids d'agent stabilisant.
Les compositions de l'invention sont destinees à une injection intraveineuse à des etres vivants et on doit donc utiliser des conditions appropriées de fabrication et de mise en oeuvre pour obtenir des compositions convenablement stériles et apyrogênes.
On peut préparer ces compositions par un simple mélange à sec de l'agent réducteur, du ligand tétraphosphonate et du stabilisant.
On peut aussi préparer les compositions de l'invention sous forme de solution aqueuse dans de L'eau stérile et apyrogene. Dans ce cas, on dissout le ligand tétraphosphonique, et éventuellement L'agent réducteur et le ou les stabilisants dans une solution aqueuse en utilisant de l'eau désoxygénée. Cette composition peut être introduite dans un flacon et stockée sous azote lorsqu'elle contient un agent réducteur pour réduire au minimum une oxydation inopportune de l'agent de réduction pendant le stockage.
De préférence, les compositions de l'invention sont préparées sous forme lyophilisée. Dans ce cas après avoir dissous le ligand tétraphosphonate, et éventuellement l'agent réducteur et le stabilisant dans une solution aqueuse, on lyophilise la composition à l'aide d'un équipement classique. De même que précédemment on utilise de l'eau stérile désoxygénée pour la fabrication et l'on conserve le produit sous azote.
Avant de lyophiliser la solution, on ajuste son pH à une valeur appropriée, généralement située dans la gamme de 5 à 7, de préférence à environ 6, par exemple par addition de soude ou d'acide chlorhydrique.
Au moment de l'utilisation, on dissout ta composition à l'aide d'une solution isotonique de
L'isotope utilisé, par exemple de pertechnétate-99 m de métal alcalin ou d'ammonium provenant d'une source commerciale de technétium pour obtenir un produit radiopharmaceutique pour La scintigraphie osseuse convenant pour une injection intraveineuse. L'injection peut être effectuée à partir de 15 minutes après
L'addition de la solution d'isotope.
Lorsque l'isotope est le rhénium, on peut utiliser une solution de perrhénate de métal alcalin ou d'ammonium qui sera opportunément réduit à un état d'oxydation inférieur à +7. Lorsque L'isotope est l'yttrium, on peut utiliser une solution de nitrate, chlorure ou autre sel d'yttrium III.
Pour l'injection du produit radiopharmaceutique les quantités de ligands tétraphosphonates peuvent aller de 0,1 à 10 milligrammes par examen en fonction du ligand tétraphosphonate utilisé et de sa toxicité.
La quantité d'agent réducteur associée peut être de 0,01 à 5 milligrammes et celle de l'agent stabilisant de 0,01 à 2,5 milligrammes.
Généralement, on obtient des résultats satisfaisants en utilisant des quantités de ligands tétraphosphonates allant de 0,1 à 5 milligrammes pour un adulte pesant 50 à 100 kilogrammes.
La dose totale de technétium pour un examen précis du squelette se situe généralement entre 370 et 740 Mbq (10 à 20 millicuries).
Après l'administration du complexe de technétium, on peut effectuer un examen satisfaisant du squelette dans un délai de 1h à 4h en obtenant un bon contraste, des images nettes et une excellente detection des Lésions.
L'invention sera mieux comprise à La lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 : Préparation de L'acide tétraaza-1,4,8,11 cyclotétradécane tétra(méthylénephosphonique0-1,4,8,11
(TTMP)
Ce composé correspond à la formule CIV) donnee ci-dessus.
On prepare cet acide tétraphosphonique par La réaction de MANNICH qui correspond au sch-éma réactionnel suivant :
Figure img00110001
A 10 ml d'eau, placés dans un ballon à trois cols, équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une ampoule à pression compensée, on additionne
-2 goutte à goutte et sous agitation 8.10 mole (11g) de trichlorure de phosphore PCl3, tout en maintenant la température du mélange reactionnel au-dessous de 5 C au cours de l'addition.
Au mélange réactionnel obtenu précédemment, on ajoute 1,85.10-2 mole (3,72g) de cyclm (1), 7ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37Z et 7 ml d'eau ; au mélange réactionnel porté au reflux (104 C), on ajoute lentement et sous forte agitation 9.10-2 mole de formaldéhyde (7ml d'une solution aqueuse à 37X). On observe après une heure de réaction la formation d'un précipité blanc ; la réaction est poursuivie à 1000C pendant 12 heures.
L'acide 2 est récupéré par filtration, lavé à l'eau et recristallisé dans L'eau (la dissolution est réalisée au reflux par addition de NaOH et le pH est ramené à 1,5 par HCl avant précipitation).
On obtient ainsi un solide cristallisé blanc, ayant un point de fusion supérieur à 2500C et la structure suivante
Figure img00120001

qui peut contenir une quantité de sodium variable, pouvant aller, jusqu'à 1%.
Sa masse molaire qui correspond à L'acide
C14H36O12N4, 2H2O est de 612,45.
Les caractéristiques de ce composé sont les suivantes :
Analyse élémentaire : Calculée
Trouvée :
Figure img00130001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> O <SEP> N <SEP> P
<tb> 27,45 <SEP> 6,59 <SEP> 36,57 <SEP> 9,15 <SEP> 20,23
<tb> 27,33 <SEP> 6,95 <SEP> 35,84 <SEP> 9,29 <SEP> 19,48
<tb>
Résonance magnétique nucléaire : - RMN P non découplé
solvant D O/NaOD
#= 13,59 J = 11,5 Hz - RMN H
#N-CH2-C-N = 3,52 ppm
#N-CH2-C-CN = 3,42 ppm
#N-CH2-P = 3,18 ppm J = 11,7 Hz #C-CH2-C = 2,35 ppm
13 - RMN C
#C-C-C = 29,5 ppm
#N-C-C-CN et #N-C-C-N = 57,8 et 61,4 ppm avec JP-C = 6,5 et 5,7 Hz #P-C = 63,15 ppm J = 140 Hz
Infrarouge :
entre 2200 et 3450 cm-1 :: # et #
NH
32
= 1170 cm-1
P=O
EXEMPLE 2 : Préparation de l'acide benzène tétraméthylène phosphonique de formule (v) (BTMP).
On realise la synthese de cet acide par La réaction d'ARBUSOV du phosphite de triisopropyle sur le tétrakisbromométhyl-1,2,4,5 benzene suivie d'une hydrolyse acide du tétraphosphonate ainsi obtenu.
a) Préparation du benzènetetraméthylènephosphonate
d'octaisopropyle.
On porte au reflux pendant 6 heures à 1200C dans un ballon à trois cols équipé d'un regrigerant et d'un thermomètre un mélange de 0,022 mole (10g) de tétrakisbromométhyl-1,2,4,5 benzène et de 0,096 mole (20 g) de phosphite de triisopropyle.
En fin de réaction on élimine l'excès de phosphite au rotavapor.
b) Préparation de L'acide benzène tétraméthylène-
phosphonique-1,2,4,5.
Au produit brut obtenu précédemment, placé dans un tri col équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant surmonté d'un piège à HCl, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique à 37%. On porte au reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures et on purifie l'acide obtenu par recristallisation dans l'eau comme dans l'exemple 1.
On obtient ainsi un solide cristallisé blanc, ayant un point de fusion supérieur à 2500C répondant à la formule (V). Ce composé contient une quantité de sodium variable entre 2 et 5%.
La masse moléculaire qui correspond à L'acide libre C H 0 12P4 est de 454,12.
10 18
Les caractéristiques de cet acide sont les suivantes.
Analyse élémentaire Calculée
Trouvée
Figure img00140001
<tb> <SEP> C <SEP> H <SEP> O <SEP> P <SEP> Na
<tb> 26,45 <SEP> 3,99 <SEP> 42,28 <SEP> 27,28
<tb> 25,06 <SEP> 4,49 <SEP> 42,07 <SEP> 25,03 <SEP> 3,70
<tb>
Résonance magnétique nucléaire :
31 - RMN P
Figure img00140002

sur appareil fonctionnant à 80 MHz pour le proton
solvant : D2O/NaOD
#= 20 ppm - RMN P non découplé
solvant : DMSO
#23,93 ppm JP-CH = 18 Hz
P-CH - RMN H
#CH = 3,7 ppM J= 18,3 Hz
2
SOH = 7,8 ppm - RMN C
#CH2 = 34,12 ppM JP-C = 128,2 Hz
SO = 134,24 et 132,85 ppm
Infrarouge
massif entre 2200 et 3100 cm-1 #PO3H2 #P=O = 1160 cm
EXEMPLE 3 : Préparation d'une composition contenant du
TTMP pour la scintigraphie osseuse.
On dissout 5 mg de TTMP exprimé en masse d'acide phosphonique libre apres dosage de l'eau et du sodium éventuellement présents, obtenu dans l'exemple 1 dans 2 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9X et on améne te pH de la solution à environ 7 par une solution d'hydroxyde de sodium 0,1 N.
On ajoute 0,75 mg de chlorure d'etain (II) dihydrate dissous dans une solution d'acide chlorhydrique 0,01 N (solution à 7,5 mg/ml), et 1,25 mg d'acide ascorbique à partir d'une solution aqueuse à 12,5 mg/ml. Le pH est amené à des valeurs comprises entre pH5 et 7 par addition de base ou d'acide. Le flacon est bouché et purgé 15 minutes par balayage d'azote.
On ajoute ensuite 0,5 à 5 ml de solution de pertechnétate de sodium (99 mTc) et on laisse agir à température ambiante pendant 15 minutes.
L'analyse chromatographique sur silicagel ITL SG développée en butanone-2 révèle une quantité de pertechnétate libre inférieure à 5X. Cette valeur reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE 4 : Préparation d'une composition pour scintigraphie osseuse contenant du TTMP.
Dans un réacteur maintenu sous atmosphère inerte, on introduit 70 mL d'eau désaérée, 10 ml de solution de NaOH 0,1 N et 200 mg de TTMP (exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventuellement (présents). Après dissolution le pH est amené à environ 7-7,5.
On ajoute 30 mg de chlorure d'étain (II) dihydraté et 50 mg d'acide ascorbique.
Après dissolution complète, on traite séparément différentes solutions obtenues de la même façon pour ajuster leur pH à des valeurs de 5,0-6,0 ou 7,0 par addition de soude ou d'acide chlorhydrique et
Le volume de chaque solution est amené à 100 mI par de l'eau.
On distribue alors Les solutions dans des flacons sous azote en introduisant dans chaque flacon 1 ml de solution pour chaque pH et on procède à l'opération de lyophilisation du produit dans les flacons
EXEMPLE 5 : Préparation d'une composition pour scintigraphie osseuse à base d'acide benzène tétra(méthylène phosphonique)-1,2,4,5 (BTMP).
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 3 pour préparer cette composition en utilisant 5 mg de BTMP (exprime en masse d'acide phosphonique libre après dosage de l'eau et du sodium éventueLlement présents) au lieu de 5 mg de TTMP.
L'analyse chromatographique réalisée dans Les mêmes conditions que celles de l'exemple 3 montre que la quantité de pertechnetate libre est inférieure à 5% et que cette valeur reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE~6 Préparation d'une composition pour scintigrahie osseuse contenant du BTMP.
On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 4 pour préparer des solutions contenant du
BTMP, du chlorure d'etain II (dihydrate) et de l'acide ascorbique en utilisant 200 mg de BTMP exprimé en masse d'acide phosphonique libre après dosage de L'eau et du sodium éventuellement présents. On ajuste également le pH des solutions à des valeurs de 5,6 ou 7 puis on distribue les solutions dans des flacons (1 ml de solution par flacon) sous azote, et on lyophilise.
EXEMPLE 7 : Préparation d'une solution pour la scintigraphie osseuse contenant du TTMP.
On ajoute 0,5 ml à 5 ml d'une solution de pertechnetate de sodium (99 mTC) contenant 2 Curie à 100 curie (74 kBq à 3,7 6Bq) à un flacon contenant sous forme Lyophilisée le mélange de TTMP, de chlorure d'étain et d'acide ascorbique obtenu dans l'exemple 4 à partir de la solution à pH 6. On agite Le flacon pour dissoudre Le lyophilisat et la réaction de réduction du pertechnétate a lieu en 15 minutes. La solution obtenue reste stable pendant au moins 6 heures.
EXEMPLE 8 : Préparation d'une solution pour la scintigraphie osseuse contenant du BTMP.
On suit le même mode opératoire que dans
L'exemple 7 mais en utilisant Les flacons contenant le méLange' lyophilise de BTMP, de, chlorure étain et d'acide ascorbique obtenu dans l'exemple 6. Comme précédemment on constate que le produit formé reste stable pendant 6 heures.
EXEMPLE 9
Dans cet exemple on teste les propriétés de la composition obtenue dans L'exemple 7 à partir des flacons lyophilisés ayant avant lyophilisation un pH de 6 pour la scintigraphie.
Pour cet essai, on utilise des rats pesant en moyenne 200+20 g et on leur injecte par voie intraveineuse les produits préparés dans L'exemple 7 à raison de 0,3 mg d'acide tétraphosphonique par kg de masse corporelle, ce qui correspond à 0,15 ml des produits obtenus dans l'exemple 7 par addition de 5 ml de solution de pertechnétate de sodium au flacon lyophilise.
Les rats sont ensuite sacrifies par groupe de trois, 30 minutes, 60 minutes, 120 minutes ou 180 minutes après l'injection. Les différents organes sont prélevés et l'on détermine leur radioactivité.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 1 qui suit et exprimés en X de La radioactivité retrouvée dans L'organe après prélèvement, la radioactivité injectée étant de 500 Curie (18,5 MBq).
On détermine également la radioactivité des urines en fonction du temps par une expérience d'acquisition à la gamma caméra.
Les résultats donnés dans le tableau 1 montrent que la radioactivité se trouve de façon prépondérante dans le squelette et que la clairance sanguine est
rapide.
EXEMPLE 10
Dans cet exemple on teste les propriétes du produit obtenu dans l'exemple 7 en réalisant des expériences chez le rat.
On utilise également des rats mâles ayant un poids de 200 t 20 g et on leur injecte le produit préparé dans L'exemple 7 à partir des flacons
lyophilisés à pH 6 à raison de 0,3 mg par kg. On contrôle la repartition de la radioactivité dans le corps du rat en fonction du temps par acquisition dynamique à la gamma caméra en effectuant les mesures sur l'animal anesthésié par le penthobarbital, la radioactivité injectée étant de 500 Curie (18,5 MBq).
Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage de radioactivité dans les zones examinées par rapport à la radioactivité de L'animal entier, sont donnés dans le tableau 2 qui suit. Dans ce tableau on a indique également les pourcentages de radioactivité mesures dans tes cartilages apres avoir exclu la radioactivité présente dans la vessie par interposition d'un cache en plomb ou par prélèvement de la vessie.
Les resultats du tableau 2 montrent également que la clairance sanguine est rapide.
EXEMPLE 11.
Dans cet exemple, on teste les propriétés du produit obtenu dans l'exemple 8 chez le rat. Dans ce cas, on suit le même mode opératoire que dans L'exemple 9 mais en injectant 0,3 mg de BTMP (Sn) 99mTc par kg de poids du corps, c'est-à-dire le produit obtenu dans
L'exemple 8 à partir des flacons lyophilises à pH=6.
Les resultats obtenus, donnés dans Le tableau 3, montrent que le produit se concentre plus spécialement dans le squelette et que la clairance sanguine est rapide. Par ailleurs, on remarque que La radioactivité dans le squelette au bout de 60 minutes est equivalente à celle obtenue apres 120 minutes ; ainsi le produit se fixe rapidement sur les tissus osseux.
EXEMPLE 12.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour tester les propriétés du BTMP (Sn) 99m Tc obtenu dans l'exemple 8 à partir des flacons à pH=6. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 4, La dose injectée etant également de 0,3 mg par kilogramme de poids corporel.
EXEMPLE COMPARATIF 1.
Dans cet exemple, on suit le même mode opératoire que dans l'exemple 9 pour tester Les propriétés pour La scintigraphie osseuse du produit de l'art antérieur HMDP (Sn) Tc en injectant au rat 0,1 mg de HMDP par kilogramme de masse corporelle.
Le HMDP a eté obtenu à partir de flacons contenant 2 mg de HMDP, 0,3 mg de chlorure d'étain
SnCl , 2H O et 0,5 mg d'acide ascorbique, en ajoutant 2 aux flacons 5 ml d'une solution de pertechnétate de sodium. Les résultats obtenus sont donnés dans Le tableau 5.
EXEMPLE COMPARATIF 2
Dans cet exempLe on suit Le même mode opératoire que dans l'exemple 10 pour tester les
99m propriétés du HMDP (Sn) Tc provenant de flacons identiques à ceux utilisés dans l'exemple comparatif 1, en injectant le produit à une dose de 0,1 mg par kilogramme de masse corporeLle.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 6.
Dans le tableau 7, on a reporté les rapports os/sang et les rapports os/foie obtenus à partir des résultats des exemples 9 et Il et de l'exemple comparatif 1, en fonction du temps pour les différents composés testés.
Au vu de ce tableau, on constate que 60 minutes après l'injection, les rapports os/sang et os/foie sont bien meilleurs avec Les composés de l'invention qu'avec le composé de L'art antérieur.
TABLEAU 1 : TTMP (Sn)99mTc
Figure img00210001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> le <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min <SEP> 180 <SEP> min
<tb> sacrifice
<tb> Organes
<tb> entiers
<tb> Foie <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,1
<tb> Rate <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05
<tb> Poumons <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> < 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1
<tb> Reins <SEP> 1,7 <SEP> - <SEP> 2,7 <SEP> 0,6 <SEP> - <SEP> 1,3 <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 0,8 <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 0,6
<tb> Masse <SEP> 4,0 <SEP> - <SEP> 5,8 <SEP> 0,9 <SEP> - <SEP> 2,8 <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 3,5 <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 4,9
<tb> musculaire
<tb> Squelette <SEP> 19,6 <SEP> - <SEP> 20,9 <SEP> 16,4 <SEP> - <SEP> 24,8 <SEP> 18,2 <SEP> - <SEP> 21,8 <SEP> 16,2 <SEP> - <SEP> 16,4
<tb> Sang <SEP> total <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> 2,7 <SEP> 0,5 <SEP> - <SEP> 1,0 <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,2
<tb> Urines <SEP> 51 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> 59 <SEP> - <SEP> 69 <SEP> 59 <SEP> - <SEP> 63 <SEP>
TABLEAU 2 : TTMP (Sn)99mTc
Figure img00220001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> l'acqui- <SEP> 2-5 <SEP> min <SEP> | <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 1 <SEP> 60 <SEP> min <SEP> | <SEP> 120 <SEP> min
<tb> sition
<tb> Zone
<tb> d'intérêt
<tb> Vessie <SEP> 12 <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 65 <SEP> 56 <SEP> - <SEP> 69 <SEP> 59 <SEP> - <SEP> 63
<tb> Cartilages <SEP> 1,9 <SEP> - <SEP> 2,1 <SEP> 2,6 <SEP> - <SEP> 2,8 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 3,3 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 3,2
<tb> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> -I <SEP>
<tb> Cartilages
<tb> sans
<tb> vessie <SEP> 2,2 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> 10,1 <SEP> - <SEP> 10,3 <SEP> 10,3 <SEP> - <SEP> 10,4
<tb>
TABLEAU 3: BTMP (Sn)99mTc
Figure img00230001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> le <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min <SEP> 180 <SEP> min
<tb> sacrifice
<tb> Organes
<tb> entiers
<tb> Foie <SEP> 0,8 <SEP> - <SEP> 0,9 <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 0,4 <SEP> 0,4 <SEP> - <SEP> 0,6
<tb> Rate <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05
<tb> Poumons <SEP> 0,2 <SEP> - <SEP> 0,3 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,1
<tb> Reins <SEP> 5,7 <SEP> - <SEP> 7,9 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 4,0 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 4,7
<tb> Masse <SEP> 8,8 <SEP> - <SEP> 15,8 <SEP> 3,1 <SEP> - <SEP> 4,2 <SEP> 2,2 <SEP> - <SEP> 3,2
<tb> musculaire
<tb> Squelette <SEP> 30,6 <SEP> - <SEP> 36,2 <SEP> 34,0 <SEP> - <SEP> 36,6 <SEP> 34,0 <SEP> - <SEP> 35,0
<tb> Sang <SEP> total <SEP> 3,0 <SEP> - <SEP> 6,2 <SEP> 0,9 <SEP> - <SEP> 1,1 <SEP> 1,1 <SEP> - <SEP> 1,2
<tb> Urines <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 42 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 43 <SEP>
TABLEAU 4 : BTMP (Sn)99mTc
Figure img00240001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> l'acqui- <SEP> 2-5 <SEP> min <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min
<tb> sition
<tb> Zone
<tb> d'intérêt
<tb> Vessie <SEP> 5 <SEP> - <SEP> 7 <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 35 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 42 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 43
<tb> Cartilages <SEP> 1,5 <SEP> - <SEP> 1,7 <SEP> 4,2 <SEP> - <SEP> 4,4 <SEP> 4,4 <SEP> - <SEP> 4,5 <SEP> 4,2 <SEP> - <SEP> 4,3
<tb> Cartilages
<tb> sans
<tb> vessie <SEP> - <SEP> - <SEP> 8,8 <SEP> - <SEP> 9,3 <SEP> 8,9 <SEP> - <SEP> 9,1
<tb>
TABLEAU 5 :HMDP (Sn)99mTc
Figure img00250001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> le <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min <SEP> 180 <SEP> min
<tb> sacrifice
<tb> Organes
<tb> entiers
<tb> Foie <SEP> 2,0 <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> 1,4 <SEP> - <SEP> 2,5 <SEP> 1,3 <SEP> - <SEP> 2,8
<tb> Rate <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05 <SEP> < <SEP> 0,05
<tb> Poumons <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,2 <SEP> 0,1 <SEP> - <SEP> 0,1 <SEP> < <SEP> 0,1
<tb> Reins <SEP> 1,6 <SEP> - <SEP> 2,3 <SEP> 1,1 <SEP> - <SEP> 1,6 <SEP> 0,8 <SEP> - <SEP> 1,0
<tb> Masse <SEP> 3,4 <SEP> - <SEP> 5,0 <SEP> 0,8 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> 0,6 <SEP> - <SEP> 1,7
<tb> musculaire
<tb> Squelette <SEP> 33,1 <SEP> - <SEP> 49,0 <SEP> 44,9 <SEP> - <SEP> 46,4 <SEP> 27,2 <SEP> - <SEP> 36,5
<tb> Sang <SEP> total <SEP> 2,4 <SEP> - <SEP> 2,4 <SEP> 1,5 <SEP> - <SEP> 2,2 <SEP> 0,3 <SEP> - <SEP> 0,4
<tb> Urines <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 47 <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 57 <SEP>
TABLEAU 6 : HMDP (Sn)99Tc
Figure img00260001
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> l'acqui- <SEP> 2-5 <SEP> min <SEP> 30 <SEP> min <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 120 <SEP> min
<tb> sition
<tb> Zon
<tb> d'intérêt
<tb> Vessie <SEP> 11 <SEP> - <SEP> 14 <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 43 <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 47 <SEP> 37 <SEP> - <SEP> 57
<tb> Cartilages <SEP> 2,3 <SEP> - <SEP> 3,0 <SEP> 3,8 <SEP> - <SEP> 5,3 <SEP> 4,0 <SEP> - <SEP> 5,8 <SEP> 4,2 <SEP> - <SEP> 5,1
<tb> Cartilages
<tb> sans
<tb> vessie <SEP> - <SEP> 7,8 <SEP> - <SEP> 8,4 <SEP> 8,8 <SEP> - <SEP> 9,9 <SEP> 9,1 <SEP> - <SEP> 10,3
<tb>
TABLEAU 7
Figure img00270001
<tb> <SEP> 99m <SEP> 99m <SEP> 99m
<tb> Rapports <SEP> 1 <SEP> TTMP <SEP> (Sn) <SEP> Tc <SEP> j <SEP> BTMP <SEP> (Sn) <SEP> Tc <SEP> j <SEP> HMDP <SEP> (Sn) <SEP> Tc <SEP> j <SEP>
<tb> os/sang <SEP> os/foie <SEP> os/sang <SEP> os/foie <SEP> os/sang <SEP> os/fois
<tb> Temps <SEP> entre
<tb> l'injection
<tb> et <SEP> le
<tb> sacrifice
<tb> 30 <SEP> min <SEP> 7,7-8,2 <SEP> 49-52 <SEP> 5,8-10,2 <SEP> 38-40 <SEP> 14-20 <SEP> 15-16
<tb> j <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> I <SEP> j
<tb> 60 <SEP> min <SEP> 125-33 <SEP> 1120-160 <SEP> 133-37 <SEP> 185-92 <SEP> 121-30 <SEP> j <SEP> 19-26 <SEP> | <SEP>
<tb> l <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP> l <SEP>
<tb> 1120 <SEP> min <SEP> 91-109 <SEP> 182-218 <SEP> 122-31 <SEP> 157-58 <SEP> 191-91 <SEP> 1 <SEP> 13-21 <SEP> 1
<tb>

Claims (18)

REVENDICATIONS
1. Produit radiopharmaceutique, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe de technétium, de rhénium ou d'yttrium comportant un ligand tétraphosphonate choisi parmi les acides tétraphosphoniques répondant à la formule :
Figure img00280001
dans laquelle
Figure img00280002
est un radical cyclique répondant aux formules ::
Figure img00280003
dans Lesquelles m et n, qui peuvent être identiques ou différents sont des nombres entiers allant de 2 à 4,
1 3 4 5 6 et R , R , R , R , R et R , qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux alkyle, les radicaux de formule
Figure img00280004
Figure img00290001
R9 représente un atome d'hydrogène, NH4, un métal physiologiquement acceptable m1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle, les radicaux de formule
COOR9 dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et
7 8 dans laquelle R et R qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, les radicaux de formule (CH2)n
9 3 laquelle R a la signification donnée ci-dessus, et Les sels et esters pharmaceutiquement acceptables de ces acides tetraphosphoniques.
9 ci-dessus et les radicaux de formule SO R dans
7 8 dans Laquelle n, R et R ont la signification donnée
2. Produit radiophareaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que le ligand tétraphosphonate est l'acide tetraphosphonique repondant à la formule :
Figure img00290002
ou l'un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
3. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce que Le ligand tetraphosphonate est l'acide tétraphosphonique repondant à La formule :
Figure img00290003
ou l'un de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
4. Produit radiopharmaceutique pour le diagnostic selon L'une quelconque des revendications t à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe de technétium Tc-99m.
5. Produit radiopharmaceutique pour la thérapie selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est constitué par un complexe d'yttrium 90 ou de rhénium 186 ou 188.
6. Composition pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comportant un isotope radioactif, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un ligand choisi parmi Les acides tétraphosphoniques répondant à la formule :
Figure img00300001
dans laquelle
Figure img00300002
est un radical cyclique répondant aux formules ::
Figure img00300003
dans lesquelles m et n, qui peuvent être identiques ou différents sont des nombres entiers allant de 2 à 4, et R, R, R , R4, R5 et R6, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene ou un radical choisi parmi Les radicaux alkyle, les radicaux de formule
Figure img00310001
Figure img00310002
4 physiologiquement acceptable M1/v avec v représentant la valence du métal M ou un radical alkyle, les radicaux de formule
R représente un atome d'hydrogene, NH., un métal
9
COOR dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et
9 2n
7 8 dans laquelle R et R qui sont identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, les radicaux de formule CCH )
3 laquelle R9 a la signification donnée ci-dessus, et les sels et esters pharmaceutiquement accep-tables de ces acides tétraphosphoniques.
9 ci-dessus et les radicaux de formule SO R dans
7 8 dans laquelle n, R et R ont La signification donnée
7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le ligand est choisi parmi l'acide tétraphosphonique répondant à La formule :
Figure img00310003
et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que le ligand tétraphosphonate est choisi parmi l'acide tétraphosphonique répondant à la formule
Figure img00320001
et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre au moins un agent réducteur.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de plus un agent stabilisant.
11. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'agent réducteur est choisi parmi les sels d'étain (II), de fer (II) et de chrome (II) .
12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que l'agent réducteur est le chlorure d'étain (II).
13. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'agent stabilisant est choisi parmi l'acide ascorbique, L'acide gentisique, L'acide érythorbique, leurs sels et esters pharmaceutiquement acceptables et des mélanges de ceux-ci.
14. Composition selon t'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisée en ce qu'elle comprend :
- 60 à 90Z en poids d'acide tetraphosphonique et/ou de sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de celui-ci,
- 5 à 15Z en poids d'agent réducteur, et
- O à 25X en poids d'agent stabilisant.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisée en ce que L'isotope radioactif est le technétium -99m.
16. Procédé de préparation d'un ligand tétraphosphonate de formule :
Figure img00330001
dans laquelle m, n sont des nombres entiers allant de 2
1 2 3 4 à 4, et R , R , R et R ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé tétraaza de formule :
Figure img00330002
1 - 3 4 dans Laquelle m, n, R , R , R et R ont la signification donnee ci-dessus avec de t'acide phosphoreux et du formaldéhyde.
17. Procédé de préparation d'un ligand tétraphosphonate de formule
Figure img00340001
Figure img00340003
avec du phosphite de triisopropyle pour former le composé de formule
Figure img00340002
5 6 dans laquelle R et R ont la signification donnée dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste å faire réagir un composé de formule :
- à faire réagir le composé de formule (x) ainsi obtenu avec de L'acide chlorhydrique.
18. Produit radiopharmaceutique obtenu en ajoutant du pertechnétate de métal alcalin ou d'ammonium à la composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 14.
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WO1990002571A1 (fr) 1990-03-22
FR2636632B1 (fr) 1996-02-02

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