FR2689893A1 - Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. - Google Patents
Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2689893A1 FR2689893A1 FR9204355A FR9204355A FR2689893A1 FR 2689893 A1 FR2689893 A1 FR 2689893A1 FR 9204355 A FR9204355 A FR 9204355A FR 9204355 A FR9204355 A FR 9204355A FR 2689893 A1 FR2689893 A1 FR 2689893A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- alkyl
- compound
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title abstract description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 title abstract description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 title abstract description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title abstract description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 title abstract description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- -1 piperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 abstract description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 abstract description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract 1
- DWRSCILTXDLQBG-UHFFFAOYSA-N silolane Chemical compound C1CC[SiH2]C1 DWRSCILTXDLQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 11
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 11
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- XUDINUSKPAPMGU-UHFFFAOYSA-N ClC1(C=[SiH]CC1)Cl Chemical compound ClC1(C=[SiH]CC1)Cl XUDINUSKPAPMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1CCNCC1 AVJKDKWRVSSJPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- ANYNYRPVUUZMGG-UHFFFAOYSA-N bromobenzene;magnesium Chemical compound [Mg].BrC1=CC=CC=C1 ANYNYRPVUUZMGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1NCCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 OMPXTQYWYRWWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 0 C1*CCNC1 Chemical compound C1*CCNC1 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 150000001940 cyclopentanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC.CCCCCC JQOAQUXIUNVRQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome de carbone ou de silicium, soit (CF DESSIN DANS BOPI) atome de carbone, R2 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle, R4 et R5 , identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Description
DERIVES DE DIPHENYL-1.1 HYDROXY-3 (SILA)CYCLOPENTANE. LEUR
PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane de formule:
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane de formule:
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formule (I), - R représente un atome de carbone ou de silicium, - soit --- représente une simple liaison et R1 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit --- représente un double liaison et R1 représente un atome de carbone, - R2 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle,
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont des atome de chlore, de fluor, d'iode et de brome et, de préférence, des atomes de fluor.
Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R4 et R5 sont différents présentent des formes diastéréoisomères. Ces d iastéréoisom ères font également partie de I'invention.
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action du magnésien d'une amine de formule:
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un époxyde de formule:
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un époxyde de formule:
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence du magnésien de bromure de phényle, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 15 et 50"C.
Les amines de formule (II) sont commercialisées ou peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes décrites par D. K.
YUNG, J. Med. Chem., 21, 1301 (1978); L. THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353 (1980); L. GOOTJES et col., Arzneim. Forsch., 17, (1967).
Les dérivés de formule (III) pour lesquels R représente un atome de silicium peuvent être obtenus par oxydation d'un dérivé de formule:
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Cette réaction s'effectue au moyen d'un agent oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther éthylique par exemple), à une température comprise entre 0 et 40"C.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont identiques peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 2 équivalents d'un magnésien de formule:
R6-MgHal (V) dans laquelle R6 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène.
R6-MgHal (V) dans laquelle R6 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 30"C.
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont différents peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 1 équivalent d'un magnésien de formule:
R4-MgHal (Vl) dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène puis avec un équivalent d'un magnésien de formule: R5-MgHal (vil) dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (I) étant entendu que R4 et R5 sont différents et Hal représente un atome d'halogène.
R4-MgHal (Vl) dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène puis avec un équivalent d'un magnésien de formule: R5-MgHal (vil) dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (I) étant entendu que R4 et R5 sont différents et Hal représente un atome d'halogène.
Ces réactions s'effectuent dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction entre le dichioro-l,l silacyclopentène-3 et le magnésien de formule (V).
Le dîchlorn-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé par la méthode décrite par R. DAMRAUER et coll., J. Organomet. Chem., 391, 7 (1990).
Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont identiques peuvent également être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par G. MANUEL et coll.,
Syn. React lnorg. Metal-Org. Chem., 42(2), 133 (1974).
Syn. React lnorg. Metal-Org. Chem., 42(2), 133 (1974).
Les dérivés de formule (III) pour lesquels R représente un atome de carbone peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrit par S. MlGNANI etcoll., Synth. Comm., 20 (13), 1959(1990).
Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical alkyle ou acyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) pour lequel R3 représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de formule:
Hal-R3 (VIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène.
Hal-R3 (VIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que la pyridine, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, à une température voisine de 25"C.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...).
Les énantiomères et les diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1,
Academic Press (1983).
Academic Press (1983).
Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré.
Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux.
Ces composés sont, en particulier, utiles pôur le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire.
L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la Clso des composés de formule (I) est généralement inférieure à 100 nM.
Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique.
Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R représente un atome de silicium, R1 représente un atome d'azote, et R3 représente un atome d'hydrogène.
Sont particulièrement intéressants les composés suivants:
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 piperazinyl-1]-4 silacyclopentane,
- F(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane,
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-4 silacyclopentane.
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 piperazinyl-1]-4 silacyclopentane,
- F(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane,
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-4 silacyclopentane.
Pour 5XmpEo thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fu marates, maléates, méthanesulfonates, iséth ionate, théophil lineacétates, phénolphtalinates, salicylates, méthylène bis-ss oxyrraphtoates ou des dérivés substitués de ces composés.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
A une solution de 4,77 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en maintenant la température à 35"C, 10 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite, à 20"C, 6,3 g de diphényl-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 48 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant1 on obtient 3 g de ((3R,4R) (3S,4S)1-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 142"C.
A une solution de 4,77 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en maintenant la température à 35"C, 10 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite, à 20"C, 6,3 g de diphényl-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 48 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant1 on obtient 3 g de ((3R,4R) (3S,4S)1-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 142"C.
Le diphényl-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane peut être préparé par oxydation du diphényl-1 ,1 silacyclopentène-3, selon la méthode décrite par
G. MANUEL, P. MAZEROLLES et J.C. FLORENCE, C. R. Acad. Sc. Paris, 269, 1553 (1969).
G. MANUEL, P. MAZEROLLES et J.C. FLORENCE, C. R. Acad. Sc. Paris, 269, 1553 (1969).
Le diphényl-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé selon la méthode décrite par G. MANUEL, P. MAZEROLLES et G. CAUPY, Syn. React. Inorg.
Metal-Org. Chem, 4(2), 133 (1974).
Exemple 2:
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 9,7g de phényl-1 pipérazine, de 25 cm3 de tétrahydrofuramle et de 20 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique). Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1 Il oxa-6 silabicyclo[3.1.0]hexane en solution dans 10 cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 150 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 10,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 123"C.
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 9,7g de phényl-1 pipérazine, de 25 cm3 de tétrahydrofuramle et de 20 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique). Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1 Il oxa-6 silabicyclo[3.1.0]hexane en solution dans 10 cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 150 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 10,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 123"C.
Exemple 3
A une solution de 8,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane dans 80 cm3 de pyridine et de 3,66 g de diméthylamino-4 pyridine, on ajoute, à 25"C, 2,15 cm3 de chlorure d'acétyZe. Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25"C, le milieu réactionnel est repris par 160 cm3 d'eau et extrait par cinq fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 5,7 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-acétoxy-3 diphényl-l ,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane fondant à 92"C.
A une solution de 8,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane dans 80 cm3 de pyridine et de 3,66 g de diméthylamino-4 pyridine, on ajoute, à 25"C, 2,15 cm3 de chlorure d'acétyZe. Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25"C, le milieu réactionnel est repris par 160 cm3 d'eau et extrait par cinq fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 5,7 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-acétoxy-3 diphényl-l ,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane fondant à 92"C.
Exemple 4
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 10,8 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 20 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0)hexane en solution dans 10cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 125 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 11,1 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-l]-4 silacyclopentane fondant à 123"C.
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 10,8 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 20 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0)hexane en solution dans 10cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 125 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 11,1 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-l]-4 silacyclopentane fondant à 123"C.
Exemple 5
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,59 g de phényl-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35 C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényD-l,l oxa-6 silabicyclo[3. 1 .0]hexane en solution dans 4cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).On obtient 4,42 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,23 g de [(3R ,4) (3S148)1-di(fluoro-4 phényl)- 1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 263"C.
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,59 g de phényl-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35 C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényD-l,l oxa-6 silabicyclo[3. 1 .0]hexane en solution dans 4cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).On obtient 4,42 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,23 g de [(3R ,4) (3S148)1-di(fluoro-4 phényl)- 1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 263"C.
Le di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane peut être préparé de la manière suivante : une solution de 27,2 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 silacyclopentène-3 dans 85 cm3 d'éther éthylique est refroidie à 0 C. On ajoute 34,5 g d'acide méta-chioroperbenzoique (40-60%) dilué dans 85 cm3 d'éther éthylique et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est ensuite amené à sec à 40 C sous pression 3 réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). Le solide obtenu est repris par 80 cm d'un mélange éthanol-eau (50-50 en volumes), puis lavé par trois fois 60 cm3 d'eau. Le solide est ensuite séché à 35 C sous pression réduite (1 mm de mercure).On obtient ainsi 25 g de di(fluoro-4 phényl)-1,1 oxa-6 silabicyclo3.1 0]hexane fondant à 60 C.
Le di(fluoro-4 phényl)-1,1 silacyclopentène-3 peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 157 g de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 dans 1400 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0 C 1025 cm3 de magnésien du bromure de fluoro-4 phényle (2M dans l'éther éthylique) puis agite pendant 90 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité à 0 C par 1400 cm3 d'eau et extrait par deux fois un litre d'éther éthylique puis par trois fois un litre de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec du cyclohexane comme éluant, on obtient 240 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 silacyclopentène-3 utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
Le dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé selon la méthode décrite par R. DAMRAUER, R. SIMON, A. LAPORTERIE, G. MANUEL, Y.T.
PARK et W.P. WEBER, J. Organomet. Chem., 391 (1) 7 (1990).
Exemple 6
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,76 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 oxa-6 silabicycloi3.1 t)]hexane en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient 4,3 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,74 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 257"C.
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,76 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 oxa-6 silabicycloi3.1 t)]hexane en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient 4,3 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,74 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 257"C.
Exemple 7
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 0,54 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et de 1 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 0,4 g de diphényl-4,4 oxa-1 bicyclo[3.1 .O]hexane en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 24 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 70 cm d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite 3 (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le solide obtenu est lavé par 10 cm d'isoprnpanol. Après recristallisation dans 50 cm d'acétonitrile bouillant, on obtient 0,5 g de ((1 R,2R) (1 S,,2S]-diphényl-4,4 hydroxy-1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 cyclopentane fondant à 181"C.
On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 0,54 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et de 1 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 0,4 g de diphényl-4,4 oxa-1 bicyclo[3.1 .O]hexane en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 24 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 70 cm d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite 3 (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le solide obtenu est lavé par 10 cm d'isoprnpanol. Après recristallisation dans 50 cm d'acétonitrile bouillant, on obtient 0,5 g de ((1 R,2R) (1 S,,2S]-diphényl-4,4 hydroxy-1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 cyclopentane fondant à 181"C.
Le diphényl-4,4 oxa-1 bicyclo[3.1 .0]hexane peut être préparé selon la méthode décrite par S. MIGNANI, D. DAMOUR et C. GUEREMY, Synth.
Comm., 20(13), 1959 (1990).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (i) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme antagonistes de la sérotonine et notamment pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée au niveau du système nerveux central, du système cardiovasculaire et des troubles intestinaux. Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire.
Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
-[(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4
pipérazinyl-1-4 silacyclopentane.......................... 50 mg
- Cellulose............................................... 18 mg
- Lactose................................................. 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc................................................. 10 mg
- Stéarate de magnésium............................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4
pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane 50 mg
-Lactose ..................................................... 104 mg
- Cellulose................................................... 40 mg - Polyvidone................................................... 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique................................. 22 mg - Talc......................................................... 10 mg
- Stéarate de magnésium........................................ 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- [(3R,4R) (3S,4S)I-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4
tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane............. 10 mg
- Acide benzoïque............................................. 80 mg
- Alcool benzylique........................................... 0,06 cm3
- lBenzoate de sodium......................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.............................................. 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium......................................... 24 mg
- Propylène glycol............................................ 1,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
-[(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4
pipérazinyl-1-4 silacyclopentane.......................... 50 mg
- Cellulose............................................... 18 mg
- Lactose................................................. 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc................................................. 10 mg
- Stéarate de magnésium............................... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante::
- [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4
pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane 50 mg
-Lactose ..................................................... 104 mg
- Cellulose................................................... 40 mg - Polyvidone................................................... 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique................................. 22 mg - Talc......................................................... 10 mg
- Stéarate de magnésium........................................ 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: :
- [(3R,4R) (3S,4S)I-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4
tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane............. 10 mg
- Acide benzoïque............................................. 80 mg
- Alcool benzylique........................................... 0,06 cm3
- lBenzoate de sodium......................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.............................................. 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium......................................... 24 mg
- Propylène glycol............................................ 1,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3
Claims (10)
- dans laquelle - R représente un atome de carbone ou de silicium, - soit représente une simple liaison et R1 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit --- représente un double liaison et R1 représente un atome de carbone, - R2 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,, alcoxy et alkylthio, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels.
REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: - 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les atomes d'halogène sont des atomes de fluor.
- 3 - Composés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2 pour lesquels R représente un atome de silicium, R1 représente un atome d'azote, et R3 représente un atome d'hydrogène.
- 4 - Composés de formule (I): [3RS,4RS]-diphényl-1 > 1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane, [3RS,4RS]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane, [3RS,4RS]-diphényl-1,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-4 silacyclopentane.
- 5 - Procédé de prédation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule:
dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un époxyde de formule:
dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. - 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical alkyle ou acyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequelR3 représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de formule:Hal-R3 (VIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique.
- 7 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 9 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.
- 10 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.1 1 - Médicaments selon les revendications 7 à 10 utiles comme antagonistes de la sérotonine.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204355A FR2689893A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9204355A FR2689893A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2689893A1 true FR2689893A1 (fr) | 1993-10-15 |
Family
ID=9428681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9204355A Pending FR2689893A1 (fr) | 1992-04-09 | 1992-04-09 | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2689893A1 (fr) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015928A1 (fr) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | John Wyeth & Brother Limited | Derives de piperazine utilises comme antagonistes de 5-ht |
| WO1995008544A1 (fr) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | The University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters et leurs utilisations |
| JP2014530232A (ja) * | 2011-10-11 | 2014-11-17 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3150139A (en) * | 1961-05-17 | 1964-09-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Nu-methylpiperazinocyclohexanol derivatives |
| EP0472304A2 (fr) * | 1990-07-27 | 1992-02-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T. | Composés pharmaceutiques contenant des dérivés d'organosilanes avec activité thérapeutique, et méthode pour leur préparation |
-
1992
- 1992-04-09 FR FR9204355A patent/FR2689893A1/fr active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3150139A (en) * | 1961-05-17 | 1964-09-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Nu-methylpiperazinocyclohexanol derivatives |
| EP0472304A2 (fr) * | 1990-07-27 | 1992-02-26 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár R.T. | Composés pharmaceutiques contenant des dérivés d'organosilanes avec activité thérapeutique, et méthode pour leur préparation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 110, 1989, Columbus, Ohio, US; abstract no. 231402, * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1994015928A1 (fr) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | John Wyeth & Brother Limited | Derives de piperazine utilises comme antagonistes de 5-ht |
| US5622951A (en) * | 1993-01-06 | 1997-04-22 | John Wyeth & Brother Ltd. | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists |
| WO1995008544A1 (fr) * | 1993-09-24 | 1995-03-30 | The University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters et leurs utilisations |
| US5637583A (en) * | 1993-09-24 | 1997-06-10 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
| US5885984A (en) * | 1993-09-24 | 1999-03-23 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
| US6174879B1 (en) | 1993-09-24 | 2001-01-16 | University Of British Columbia | Aminocyclohexylesters and uses thereof |
| JP2014530232A (ja) * | 2011-10-11 | 2014-11-17 | カウンシル オブ サイエンティフィク アンド インダストリアル リサーチ | オキサゾリジノン誘導体のシラアナログ及びその合成 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0429341A2 (fr) | Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| FR2662696A2 (fr) | Antagonistes de la serotonine, leur preparation et medicaments les contenant. | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| FR2675800A1 (fr) | Derives heterocycliques antiserotonines leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2675801A1 (fr) | Piperidines, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2628425A1 (fr) | Derives d'isoindolinone, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2675802A1 (fr) | Antiserotonines, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0494817B1 (fr) | Dérivés de benzisoxazole et de benzisothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0375510B1 (fr) | Dérivés d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0374041A1 (fr) | Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation | |
| FR2689893A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| WO1991016323A1 (fr) | Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2726271A1 (fr) | Derives de 6-polyfluoroalcoxy-2-aminobenzothiazole | |
| EP0528968B1 (fr) | Derives d'(alkylthio-3 propyl)-3 benzothiazoline, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| EP0408437B1 (fr) | Dérivés d'alkylimino-2 benzothiazoline, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant | |
| EP0592571B1 (fr) | DERIVES DE 1,2,4-THIADIAZINO[3,4-b]BENZOTHIAZOLE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| WO1991018892A1 (fr) | Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2689892A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentane, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| FR2689894A1 (fr) | Dérivés de diphényl-1,1 silacyclopentène, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| FR2714055A1 (fr) | Dérivés de 5-(arylalkyl)-1,3-dioxane substitués en position 2, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| FR2705675A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
| FR2643265A1 (fr) | Derives de (aza)naphto(1,8-cd)isothiazole dioxyde-1,1 leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant | |
| FR2654729A1 (fr) | Derives de la piperidine, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2553415A2 (fr) | Derives de l'indole, leur preparation et leur application en therapeutique |