FR2697251A1 - N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. - Google Patents
N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Download PDFInfo
- Publication number
- FR2697251A1 FR2697251A1 FR9212641A FR9212641A FR2697251A1 FR 2697251 A1 FR2697251 A1 FR 2697251A1 FR 9212641 A FR9212641 A FR 9212641A FR 9212641 A FR9212641 A FR 9212641A FR 2697251 A1 FR2697251 A1 FR 2697251A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- treatment
- piperidin
- ethanol
- methyl
- fluorophenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 title abstract description 5
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 title abstract description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 title abstract description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 17
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- -1 1-(4-Chlorophenyl)-2-(4-((4-fluorophenyl) methyl) piperidin-1-yl) ethanol N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 abstract description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 abstract description 2
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 abstract description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract 1
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(4-fluorobenzyl)piperidin-1-yl]ethanol Chemical class C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 GGUSQTSTQSHJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEGURTCZUGQPDI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)CN(CC1)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 KEGURTCZUGQPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N vanoxerine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)OCCN1CCN(CCCC=2C=CC=CC=2)CC1 NAUWTFJOPJWYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Composés répondant à la formule générale (I) (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy et l'autre, un atome d'hydrogène, sous forme d'isomères purs ou de mélange de ces isomères. Application en thérapeutique.
Description
La présente invention a pour objet les N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol, sous forme d'isomères géométriques purs ou de mélanges de ces isomères, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale
dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy et l'autre, un atome d'hydrogène.
dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy et l'autre, un atome d'hydrogène.
Ils peuvent se présenter sous forme d'isomères optiques purs ou de mélanges de tels isomères.
Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) par oxydation des composés de formule générale (II)
Le composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène est connu d'après le brevet
EP 0109317.
EP 0109317.
Les enantiomères de ce composé sont décrits dans le brevet
FR 89 04835.
FR 89 04835.
Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy et R2 représente un atome d'hydrogène sont connus d'après la demande de brevet FR 91 01088.
Le composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy est décrit dans une demande de brevet français en cours de dépôt.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.
Exemple 1
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, isomères cis et trans.
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, isomères cis et trans.
On introduit dans une ampoule à décanter, 1,66 g de chlorhydrate de (±) -1- (4-chlorophényl) -2-[4-[ (4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-l-yl]éthanol, 40 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10%. On agite le mélange, on décante la phase organique et on l'évapore jusqu'à la moitié de son volume puis on ajoute 100 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et une solution de 1,335 g d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85t dans 20 ml d'eau. On agite à la température ambiante pendant 2h puis on dilue le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml de chlorure de méthylène. On décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène.Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées pour donner un solide blanc.
Par chromatographie sur couche mince sur silice, avec un mélange 9/1 de chloroforme et de méthanol, on détecte la présence de deux isomères géométriques A et B.
On recristallise le mélange d'isomères dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique pour obtenir 800 mg de l'isomère A, le N-oxyde le moins polaire en chromatographie sur couche mince.
En purifiant les liqueurs de cristallisation par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol, on obtient 500 mg supplémentaires d'isomère A.
Une autre élution avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol donne 142 mg d'isomére B, le N-oxyde le plus polaire en chromatographie sur couche mince.
On dissout les 1,3 g d'isomère A dans du chloroforme chaud puis on refroidit et on provoque la cristallisation par addition d'éther diéthylique. Le produit solide obtenu est filtré, lavé à l'éther diéthylique et séché sous vide, sur anhydride phosphorique à 50 C. On obtient 1,2 g de produit qui est de nouveau purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol et recristallisation dans les conditions décrites précédemment. On obtient ainsi 1,13 mg d'isomère A.
Point de fusion : 196 OC.
Des études structurales ont permis d'attribuer à l'isomère A, la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, équatoriales ; liaisons N-O et C-H en position 4 de la pipéridine, axiales.
On purifie d'autre part, les 142 mg d'isomère B par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique, filtration et séchage sous vide sur anhydride phosphorique à 400C. On obtient 92,7 mg de composé.
Point de fusion : 128-1310C.
On a pu attribuer à l'isomère B, la configuration suivante forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis.
Exemple 2
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
On agite sous argon, une solution de 251 mg de (+)-1-(4 chlorophényl)-2-[4-t(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1- yl]éthanol et 17,8 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium dans du chlorure de méthylène puis on ajoute goutte à goutte, en 20mn, une solution de 224,2 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85% dans 6 ml d'eau,en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau. On agite le mélange vigoureusement pendant 2h, puis on le dilue avec 20 ml de chlorure de méthylène, 10 ml d'eau et 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On décante la solution organique et on extrait la phase aqueuse avec 20 ml de chlorure de méthylène.
Les phases organiques sont regroupées, lavées avec 30 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 97/3 de chloroforme et de méthanol et recristallisation dans un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique. On obtient 221 mg de composé,avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, équatoriales.
Point de fusion : 1840C.
[α]D25 = +37,50 (c=1 ; CHCl3).
Exemple 3
N-oxyde de (-)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
N-oxyde de (-)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)mé- thyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
On agite sous argon, une solution de 108,6 mg de (-)-1-(4 chlorophényl) -2- [4- E (4-f luorophényl) méthyl) pipéridin-1- yl)éthanol et 9,6 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium dans 3 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute goutte à goutte, une solution de 96,4 mg d'hexahydrate de monoperoxy phtalate de magnésium a 85% dans 3 ml d'eau. On agite le mélange pendant 2h puis on le dilue avec 10 ml d'eau, 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 10 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec deux fois 10 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont regroupées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et évaporées.Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange de chloroforme et d'éther diéthylique.
On obtient 90 mg de composé, avec la configuration suivante forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis.
Point de fusion : 1800C.
Fa]25 = -380(c = 1 ; CHCl3)
Exemple 4
N-oxyde de (±) -1-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-(4-( (4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
Exemple 4
N-oxyde de (±) -1-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-(4-( (4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
On introduit dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, 400 mg de (+) -1-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-(4-( (4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, 25 ml de chlorure de méthylène, 25 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et 272 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium à 85%.
On agite le mélange pendant 2hlOmn puis on rajoute 110 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite encore pendant 1h20mn puis on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait ensuite trois fois à l'acétate d'éthyle, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium puis on filtre et on évapore à sec. On obtient 600 mg de produit brut qui est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice avec un mélange 92/8 de chloroforme et de méthanol. On obtient 240 mg de composé,avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans.
Point de fusion > 2600C.
Exemple 5
N-oxyde de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.
N-oxyde de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.
Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on introduit 6 g (16,5 mmoles) de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4- [(4-fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, 300 ml de chlorure de méthylène, 300 ml d'eau, 1 g de chlorure de benzyl triéthylammonium et 4,9 g d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite à la température ambiante pendant 3h30mn puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 1N, on décante, on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.
Par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 92/8 de chloroforme et de méthanol, on récupère 1,25 g d'un isomère A pur et 1,2 g d'isomère A impur.
La configuration de l'isomère A est la suivante : chaînes trans.
Point de fusion : 208-2090C.
On chromatographie le produit impur sur gel de silice, avec un mélange 94/6 de chloroforme et de méthanol, puis on reprend les fractions dans du chloroforme et un peu de méthanol et on cristallise dans de l'éther diéthylique pour obtenir 125 mg d'un isomère B dont la configuration est la suivante : chaînes cis.
Point : 194-1950C.
Exemple 6
N-oxyde de ()-1-(4-chlorophényl)-2-(4-[(4-fluoro-2- hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.
N-oxyde de ()-1-(4-chlorophényl)-2-(4-[(4-fluoro-2- hydroxyphényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol, isomères cis et trans.
On introduit dans un ballon 380 mg (1,05 mmoles) de (+)-(4 chîorophényl) -2- (4-[ (4-f luoro-2-hydroxyphényl) méthyl) - pipéridin-1-yl]éthanol, 25 ml de chlorure de méthylène, 25 ml d'eau, 100 mg de chlorure de benzyl triéthylammonium et 310 mg d'hexahydrate de monoperoxyphtalate de magnésium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 4h, puis on décante, on extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on lave une fois à l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec.
Après plusieurs synthèses, on obtient 500 mg de produit correspondant à 430 mg de produit de départ.
On chromatographie sur gel de silice avec un mélange 92/8 de chloforme et de méthanol et on recristallise dans de l'acétate d'éthyle pur. On obtient d'une part, 310 mg d'un isomère avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes trans, (Point de fusion : 195-1960C), et d'autre part, 30 mg d'un isomère avec la configuration suivante : forme chaise de la pipéridine ; chaînes cis, (Point de fusion :187-1880C).
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments.
Les composés de l'invention ont, en particulier, fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sensibles aux polyamines du cortex cérébral de rat, d'après le protocole décrit par Schoemaker et coll.,
Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).
Eur. J. Pharmacol., 176, 249-250, (1990).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant l0mn à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.
Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 iil avec 1 nM de t3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 120mn à OOC, en présence de 3 pM de GBR 12909 (Research Biochemicals Inc.,
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice.
Natick, MA, USA), en l'absence ou en présence de substance compétitrice.
Après incubation, le mélange est dilué avec 5 ml de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à OOC) glacé et les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.
On détermine la liaison non spécifique avec l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du (3H]ifenprodil.
La CI50 du composé de l'invention le plus actif est de 7nM.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)).
Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).
Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Poltron" (Kinematica).
L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon.
Un aliquote de 100 pl de cette suspens ion est incubé dans un volume final de 1000 yl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 37 0C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice.
Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé.
On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du t3H]ifenprodil.
Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,095 et 0,514 nM.
Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention suggèrent qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, pour le traitement de la schizophrénie, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour le traitement des états convulsifs et pour le traitement de certains cancers.
A cet effet il peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables.
Claims (9)
1. Composés, sous forme d'isomères purs ou de mélanges de ces isomères, répondant à la formule générale (I)
dans laquelle les symboles R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène ou bien l'un d'entre eux représente un groupe hydroxy et l'autre, un atome d'hydrogène.
2. Le N-oxyde de ()-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
3. Le N-oxyde de (+)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
4. Le N-oxyde de (-)-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluoro- phényl)méthyl]pipéridin-1-yl]éthanol.
5. Le N-oxyde de (-+) -l-(4-chloro-3-hydroxyphényl) -2-[4-[ (4- fluorophényl) méthyl ] pipéridin-1-yl] éthanol.
6. Le N-oxyde de ()-1-(4-chloro-2-hydroxyphényl)-2-[4-[(4- fluorophényl) méthyl] pipéridin-1-yl] éthanol.
7. Le N-oxyde de ()-1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluoro-2- hydroxyphényl) méthyl] pipéridin-1-yl] éthanol.
8. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule générale (II)
au moyen du monoperoxyphtalate de magnésium.
9. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9212641A FR2697251B1 (fr) | 1992-10-22 | 1992-10-22 | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9212641A FR2697251B1 (fr) | 1992-10-22 | 1992-10-22 | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2697251A1 true FR2697251A1 (fr) | 1994-04-29 |
| FR2697251B1 FR2697251B1 (fr) | 1994-12-02 |
Family
ID=9434776
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9212641A Expired - Fee Related FR2697251B1 (fr) | 1992-10-22 | 1992-10-22 | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2697251B1 (fr) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017385A1 (fr) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-oxydes de 4-arylepiperazines et 4-arylpiperidines utilises comme medicaments neuroleptiques |
| FR2733422A1 (fr) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique |
| WO1999028318A1 (fr) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Derives d'amino-benzothiazole |
| US8232405B2 (en) | 2008-02-05 | 2012-07-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Benzylpiperizine compound |
| JP5079202B2 (ja) * | 2000-07-18 | 2012-11-21 | 大日本住友製薬株式会社 | セロトニン再取り込み阻害剤 |
| US8778970B2 (en) | 2009-08-04 | 2014-07-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd | Benzyl piperidine compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0109317A2 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-05-23 | Synthelabo | Dérivés de phényl-1 pipéridino-2 propanol, leur préparation, et médicaments qui les contiennent |
| FR2604707A1 (fr) * | 1986-10-07 | 1988-04-08 | Farmos Oy | Procede de preparation d'un compose therapeutique actif |
-
1992
- 1992-10-22 FR FR9212641A patent/FR2697251B1/fr not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0109317A2 (fr) * | 1982-10-13 | 1984-05-23 | Synthelabo | Dérivés de phényl-1 pipéridino-2 propanol, leur préparation, et médicaments qui les contiennent |
| FR2604707A1 (fr) * | 1986-10-07 | 1988-04-08 | Farmos Oy | Procede de preparation d'un compose therapeutique actif |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SYNTHESIS Novembre 1987, STUTTGART DE pages 1015 - 1017 P. BROUGHAM ET AL. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995017385A1 (fr) * | 1993-12-23 | 1995-06-29 | Ortho Pharmaceutical Corporation | N-oxydes de 4-arylepiperazines et 4-arylpiperidines utilises comme medicaments neuroleptiques |
| FR2733422A1 (fr) * | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Synthelabo | Compositions pharmaceutiques a base d'eliprodil et d'un agent thrombolytique et leur application en therapeutique |
| WO1999028318A1 (fr) * | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Derives d'amino-benzothiazole |
| JP5079202B2 (ja) * | 2000-07-18 | 2012-11-21 | 大日本住友製薬株式会社 | セロトニン再取り込み阻害剤 |
| US8232405B2 (en) | 2008-02-05 | 2012-07-31 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Benzylpiperizine compound |
| US8557998B2 (en) | 2008-02-05 | 2013-10-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd | Benzylpiperizine compound |
| US8778970B2 (en) | 2009-08-04 | 2014-07-15 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd | Benzyl piperidine compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2697251B1 (fr) | 1994-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0837848B1 (fr) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines ayant une activite neurotrophique et neuroprotectrice | |
| EP0646583A1 (fr) | Dérivés d'imidazol-4-yl-pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0288394B1 (fr) | Dérivés de la 1,2,5,6-tétrahydropyridine, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant | |
| EP0524846A1 (fr) | Dérivés de 2-(pipéridin-1-y1) éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CA1095047A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives du 1,4- benzodioxane | |
| MC1795A1 (fr) | Derives de banzazecine | |
| FR2697251A1 (fr) | N-oxydes de dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl] pipéridin-1-yl]éthanol, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2831166A1 (fr) | Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2803593A1 (fr) | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0591027A1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0481853A1 (fr) | 1-(3,4-Dihydro-2-oxo-1H-quinoléin-6-yl)-2-[4-(2-phényléthyl)-pipéridin-1-yl]éthanol et-éthane, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2681319A1 (fr) | Derives de 1-(phenoxyalkyl)piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0747379A1 (fr) | Dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole pour le traitement de la schizophrénie | |
| FR2672286A1 (fr) | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(phenylmethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| FR2696741A1 (fr) | Dérivés de 1-(4-chlorophényl)-2-[4-[(4-fluorophényl)méthyl]piperidin-1-yl] éthanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| FR2753970A1 (fr) | Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2678269A1 (fr) | Derives de 1-(4-chlorophenyl)-2-[4-(2-phenylethyl)piperidin-1-yl]ethanol, leur application et leur preparation en therapeutique. | |
| EP0950048B1 (fr) | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines pour le traitement de la maladie d'alzheimer | |
| FR2688504A1 (fr) | Derives de 2-(piperidin-1-yl)ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| WO2004043952A1 (fr) | Nouveaux derives de 2,3-dihydro-4(1h)-pyridinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP1226137A1 (fr) | Phenyl- et pyridyl-tetrahydro-pyridines possedant une activite inhibitrice de fnt | |
| EP0848707B1 (fr) | Derives de 4-(cycloalkyl)piperidines et de 4-(cycloalkylalkyl)pi peridines, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0351283A1 (fr) | Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH648300A5 (en) | Phenanthrene derivatives and medicaments containing them | |
| FR2757161A1 (fr) | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |