FR2751966A1 - Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne les dérivés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) et leur utilisation en thérapeutique notamment comme médicaments à propriétés anti-inflammatoires et antalgiques.

Description

l Nouveaux dérivés 1.2-diarylindoles. leurs procédés de préparation et
leurs utilisations en thérapeutique La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés 1,2-diarylindoles de formule générale (I). Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes la cyclooxygénase-1 (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de
COX- 1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques.
L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires. L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent
antiinflammatoire bien toléré.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure o ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le
traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleur.
On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoide, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, la maladie de Crohn, les gastrites, les colites ulcératives. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des
dits produits et leurs applications en thérapeutique.
Ces dérivés 1,2-diarylindole sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): y Y3
Y2--2R NSOR
A Formule (I) dans laquelle: R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NHi2, A représente: Xi -un cycle aromatique: À dans lequel XI et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, - un radical (CH2)nN R1 R2 dans lequel -n est un nombre entier de 0 à 2, - Ri et R2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical 0-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, ou encore XI et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A peut également représenter un hétérocycle thiophène ou pyridine Y, et Y2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, Y3 représente: - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur
une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée.
Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle.
Par radical halogénoalkyle inférieur, on entend un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone dont 1 à 7 atomes d'hydrogène ont été substitués par 1 à 7 atomes d'halogène. Un radical halogénoalkyle inférieur est par exemple un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-2,2,2 éthyle, un radical pentafluoroéthyle, un radical difluoro-2,2 trifluoro 3,3,3 propyle, un radical
heptafluoropropyle, un radical chlorométhyle ou bromométhyle.
On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un noyau aromatique: X1
X
X2 dans lequel XI et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical (CH2)nN R1 R2 dans lequel: -n est égal à 1, - Ri et R2 représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. A représente un hétérocycle thiophène, Y, et Y2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, Y3 représente: - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - R représente un radical méthyle, - A représente un noyau aromatique: X2 dans lequel: - Xl représente l'atome d'hydrogène, l'atome de fluor, l'atome de chlore ou un radical méthyle, - X2 représente l'atome d'hydrogène, - Y, représente l'atome d'hydrogène, - Y2 représente l'atome d'hydrogène,
- Y3 représente l'atome d'hydrogène.
Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les composés suivants: 1-(4-fluorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
SO2CH5
F
1-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole f SO2C3 CI 1-(4-méthylphényl)-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]indole uN N u SO 2C-H3 C'13 1-phényl-2-[4-(méthylsulfonyl)phé nyl]indole d 3CSo2CH3 Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être obtenus à partir de dérivés de formule (H) CH3 Formule (II)
7 2751966
dans laquelle Y1, Y2 et Y3 sont définis comrnme ci-dessus et R' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes ou un radical halogénoalkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, par réaction avec les composés de formule (IiI) A-X Formule (m) o A représente un noyau aromatique xl X2 dans lequel X1 et X2 sont définis comme ci-dessus ou un hétérocycle thiophène ou pyridine, et o X représente un atome d'halogène, par chauffage dans un solvant organique comme la N-méthyl pyrrolidone par exemple à une température comprise entre et 220C en présence d'une base comme le carbonate de sodium par exemple et de catalyseur métallique comme des sels de cuivre par exemple, selon les conditions décrites dans la littérature, illustrées par exemple par les références suivantes:
Khan, M.A.; Rocha,E.K. Chem Pharm Bull 1977, 3110.
Unangst,P.C.; Conner, D.T.; Stabler, S.R. et Weikert, R.J. J.Het.Chem
1987, 814
Unangst, P.C.; Connor, D.T. et Stabler,S.R. J.Het.Chem 1987, 818.
Saleha, S.; Siddiqui A. A.; Khan, N. H. Ind. J. Chem 1980, Vol.19B, 198, p.81. Les composés de l'invention de formule (t) o R représente un groupement NH2, peuvent être obtenus à partir de dérivés de formule (1) dans laquelle Y1, Y2, Y3 et A sont définis comme ci-dessus, et o R représente le groupement méthyle
Y1 Y3
Yi y y N Y2
A '/"SO2CH3
Formule (I, R = CH3) par l'une quelconque des méthodes de transformation des méthylsulfones en sulfonamides connues de la littérature comme par exemple celle décrite dans Tetrahedron Letters, 1994, Vol. 39, n 35, 7201 et qui consiste à faire réagir les méthylsulfones avec une base et un trialkyl borane dans un solvant organique
comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'hydroxyamine O-
sulfonique. Les composés de formule (II) sont obtenus par synthèse classique des indoles telle que décrit dans la littérature aux références: E. Fischer, F. Jourdan, Ber. 1883,16, 2241, E. Fischer, O. Hess, Ber. 1884, 17, 559, B. Robinson, Chem. Rev. 1963, 63, 372, B. Robinson, Chem. Rev. 1969, 69,227, B. Robinson, The Fisher Indole Synthesis (Wiley, New York, 1982) à partir de dérivés hydrazones de formule (IV) Y3 CH2 SO2R N N
Y2 H
Formule (IV) dans laquelle Yi, Y2 et Y3 et R' sont définis comme cidessus, par chauffage en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de zinc ou d'autres acides de Lewis ou
encore d'acide protonné tel que l'acide sulfurique ou polyphosphorique (PPA).
Les composés de formule (IV) sont obtenus classiquement par condensation d'hydrazine de formule (V) Yi yNH-NH Y2 Formule (V) dans laquelle Y, et Y2 sont définis comme ci-dessus avec des cétones de formule (VI)
R'SO2
Formule (VI)
dans laquelle Y3 et R' sont définis comme ci-dessus.
Les dérivés de formule (VI) sont préparés à partir de composés de formule (VII) o0
-é CH' Y3
I2
R'S
Formule (VII) dans laquelle Y3 et R' sont définis comme ci-dessus par réaction d'oxydation par un péracide tel que l'acide m- chlorobenzoique dans un solvant organique conmme le dichloromnhane ou par un agent d'oxydation minéral comme le permanganate de
potassium ou le perborate de sodium dans un solvant tel que l'acide acétique.
Les composés de formule (VII) o R' et Y3 sont définis comme ci-dessus sont préparés à partir de dérivés de formule (VIII) Formule (VIII) dans laquelle R' est défmini comme ci-dessus, par une réaction de Friedel et Craft en présence de AlCl3 ou d'un autre acide de Lewis avec le chlorure d'acide de formule (IX)
O
Il y-CHi C-Cl Formule (IX)
dans laquelle Y3 est défini comme ci-dessus.
Dans le cas o Y3 représente l'atome d'hydrogène, les composés acétophénones de formule (VII) pourront être obtenus également par la méthode décrite dans Organic Synthesis Coll. Vol. 4, 1963, p. 708 à partir des acides connus dans la littérature et de formule (X),
COOH
R'S Formule (X)
dans laquelle R' a la même signification que ci-dessus.
Cette méthode consiste à faire réagir le chlorure des acides de formule (X)
avec l'éthoxymagnesiumdiéthylmalonate.
Les composés de formule (I) tels que défminis ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et
analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique.
il Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la
formule (I) ci-dessus.
Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par
voie auriculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi- synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains
polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants.
L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité antiinflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels,
des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres.
L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammif'eres, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous
forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols.
Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes
inflammatoires et la douleur.
En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous fome quelconque, en particulier par voie orale sous forme de
gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable.
D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels
ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées.
Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin
de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en
thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs
prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg.
En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mget 100 mgparkg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés
à titre d'illustration.
Exemple 1: 4-(méthylsulfonyl) fluorobenzène xl Formule (III): A=, X = F; X = 4-SO2CHI3; X2 = H X2 Dans un mélange de 150 ml de fluorobenzène et 58.3 g (0.4 mol) d'AICl3 introduire goutte à goutte 50 g (0.44 mol) de chlorure d'acide méthane sulfonique. Porter au reflux pendant 7 h. Couler le milieu réactionnel dans un mélange d'eau et de glace. Extraire au dichlorométhane. Laver les phases organiques réunies avec une solution de bicarbonate de sodium. Sécher sur
MgSO4. Concentrer.
Le solide blanc obtenu est purifié par recristallisation dans l'eau pour
donner 46.9 g de 4-(méthylsulfonyl)fluorobenzène.
Formule brute: C7H7FO2S
Point de fusion: 73 C.
Exemple 2: 4-(méthylsulfonyl)acétophénone Formule (VI): Y3 = H; R' = CH3 Méthode A: Exemple 2a: Ethoxy magnésium diéthylmalonate Additionner goutte à goutte un mélange de 2.7 ml d'éthanol et 0.3 ml de CCI4 sur 2.9 g (0.12 mol) de magnésium dégraissé à l'éther. Introduire goutte à goutte 41 ml d'éther anhydre puis 20 g (0.125 mol) de malonate d'éthyle en maintenant le reflux des solvants sans chauffage. En fin d'addition, chauffer au
reflux pendant 5 h jusqu'à la disparition complète du magnésium.
Le composé est utilisé sans purification dans l'étape suivante.
Exemple 2b: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone Formule (VI): Y3 = H; R' = CH3 Additionner 22.6 g de chlorure de l'acide 4- méthylsulfonyl benzoique (obtenu à partir de 20 g d'acide 4- méthylsulfonyl benzoique portés au reflux 3 h en présence de 15 ml de SOC12; 150 ml de toluène et quelques gouttes de pyridine. L'excès de toluène et de SOC12 est distillé, le résidu repris à l'éther isopropylique pour donner 22.6 g d'un solide blanc de point de fusion 129 C) en solution dans 200 ml de benzène chaud sur 28 g de éthoxy magnésium
diéthylmalonate obtenu selon l'exemple 2a.
L'ensemble est chauffé 30 mn au bain-marie. Après refroidissement, introduire 18 ml de H2SO4 concentré dilué avec 150 ml d'eau. Agiter 1 h.
Décanter. Laver la phase organique à l'eau jusqu'à ce que le pH devienne neutre.
Sécher sur MgSO4 et concentrer. L'huile obtenue est reprise dans un mélange de ml de HCI concentré, 100 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau. Porter au reflux 3 h. Diluer avec 500 ml d'eau. Extraire au chloroforme. Réunir les phases organiques, les laver avec une solution de bicarbonate de sodium puis sécher sur
MgSO4 et concentrer.
On obtient ainsi 15.1 g de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone.
Formule brute: C9H1003S
Point de fusion: 127 C.
Methode B: Exemple 2c: 4-(méthylthio) acétophénone Formule (VII): R' = CH3; Y3 = H Dans un mélange de 100 g (0.8 mol) de thioanisole, 750 ml de CH2C12 et 63 ml (0.9 mol) d'acétylchlorure refroidit au préalable à 0 C, additionner par
spatule 123 g (0.92 mol) d'A1Cl3 de sorte que la température n'excède pas 10 C.
Laisser le mélange sous agitation 1 h à température ambiante. Porter 1 h à 40 C
puis couler sur 800 ml d'un mélange glace / eau. Décanter. Extraire au CH2Cl2.
Réunir les phases organiques. Laver à l'eau puis sécher sur MgSO4 et concentrer pour obtenir 117.1 g de 4-(méthylthio) acétophénone. Formule brute: C9H,005
Point de fusion: 80 C.
Exemple 2d: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone Formule (VI): R' = CH3; Y3 = H Introduire 152 g (0.96 mol) de KMnO4 en solution dans 3.5 1 d'eau à un mélange de 171.1 g (0.7 mol) de 4-(méthylthio)acétophénone préparés à l'exemple 2c et 292 ml d'acide acétique. Additionner 2.3 1 d'eau. Laisser la température de la réaction revenir à la température ambiante. Ajouter goutte à goutte une solution saturée de sulfite de sodium jusqu'à ce que la solution soit décolorée. Laisser une nuit à température ambiante. Filtrer le solide obtenu et laver abondamment à l'eau. Recristalliser dans l'éthanol 95 % pour obtenir 91.5 g
de 4-(méthylsulfonyl) acétophénone.
Formule brute: C9H1003S
Point de fusion: 126 C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 2c et 2d et en utilisant le chlorure
d'acide approprié, le composé de l'exemple 3 a été préparé.
Exemple 3: 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]propan-one Formule (VI): R' = CH3; Y3 = CI-H3 Formule brute: C10H2O2S
Point de fusion: 107 C.
Exemple 4: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone phénylhydrazone Formule (IV): R' = CH3; Y, = Y2 = Y3 = H Un mélange de 15.1 g (0.076 mol) de 4(méthylsulfonyl) acétophénone préparé à l'exemple 2b ou 2d, 86 ml (0.088 mol) de phényl hydrazine et 80 ml de toluène est porté au reflux pendant 4 h. L'eau formée lors de la réaction est éliminée grâce à un Dean Stark. On obtient 20.7 g de 4-(méthylsulfonyl)
acétophénone phénylhydrazone.
Formle brute: C15 H16 N202S
Point de fusion: 175 C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 4, les composés des exemples 5 à
9 ont été préparés en utilisant les cétones et les hydrazines appropriées.
Exemple 5: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone (4-chlorophényl) hydrazone Formule (IV): R' = CI-H3; Y, = 4-C1; Y2 = Y3 = H Formule brute: C15H15C1 N202S
Point de fusion: 163 C.
Exemple 6: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone 4-(méthylsulfonyl) phényl hydrazone Formule (IV): R' = CIH3; Y, = 4-SO2CH3; Y2 = Y3 = H Formule brute: C16HHsN204S
Point de fusion: 285 C.
Exemple 7: 1-[4-(méthylsulfonyl)phényl]propanone phényl hydrazone Formule (IV): R' = CH3; Y1 = Y2 = H; Y3 = CH3 Formule brute: C16H18N202S
Point de fusion: 149 C.
Exemple 8: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone 3,5-dichlorophényl hydrazone Formule (IV): R' = CH3; Y, =3-Cl Y2 = 5-C1; Y3 = H Formule brute: C,5H14C12N202
Point de fusion: 218-219 C.
Exemple 9: 4-(méthylsulfonyl) acétophénone (4-methylphényl) hydrazone Formule (IV): R' = CH3; Y, = 4-CH3 Y2 = Y3=H; Formule brute: C16H18N202S
Point de fusion: 204 C.
Exemple 10: 2-j4-méthytsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CH3; Y, = Y2 =Y3 = H Additionner par portion 87.3 g (0.3 mol) de 4- méthylsulfonyl acétophénone phénylhydrazone préparé à l'exemple 4 dans 613 g d'acide polyphosphorique (PPA) chauffé au préalable à 40 C. La température de ce mélange est maintenue à 100 C pendant 1 h puis 10 mn à 135 C. Ajouter goutte à goutte 345 ml d'eau en maintenant la température à environ 80 C. Laisser refroidir. Neutraliser avec 1300 ml de KOH à 50 %. Filtrer le précipité, laver à
l'eau et sécher. Recristalliser dans le méthoxyéthanol pour obtenir 40.8 g de 2-[4-
(méthylsulfonyl)phényl]indole. Formule brute: C15H13NO2S Point de fusion: 250 C
Un deuxième jet de 34.1 g peut être obtenu par concentration des eaux-
mères. Selon l'exemple 10 et en utilisant les hydrazones appropriés, les
composés des exemples 11 à 15 ont été préparés.
Exemple 11: 5-chloro 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CH,3; Y = 5-CI; Y2 = Y3 = H Formule brute: C151H2C1 NO2S Point de fusion: 246 C Exemple 12: 5-(méthylsulfonyl)-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CIH3; Y, = 5-SO2CH13; Y2 = Y3 = H Formule brute: C16H,5NO S2
Point de fusion: 325 C.
Exemple 13: 3-méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CH3; YI = Y2 = H; Y3 = CH3 Formule brute: C16H15NO2S
Point de fusion: 184 C.
Exemple 14: 4,6-dichloro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CH3. Y, = 4-C1; Y2 =6-C1; Y3 = H Formule brute: Cl5HlCl2NO2S Point de fusion: 263-264 C Exemple 15: 5-méthyl-2-[4- (méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CIH3; Y, = 5-CH3; Y2 = Y3 = H Formule brute: CI6HI5NOS
Point de fusion: 249 C.
Exemple 16: 1-(4-fluorophényl)-2-[4-(méthylsulfonylphényl)]indole Formule (I): R = CH3; Y1 = Y2 = Y3 = H; x
A=; X =4-F;X2=H
X2 Un mélange de 5 g (0.018 mol) de 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl] indole
obtenu à l'exemple 10, 6.7 ml (0.061 mol) de 4-fluorobromobenzène, 50 ml de N-
méthylpyrrolidonne (NMP), 2.1 g de Na2CO3 (0.02 mol) et 5.7 g (0.02 mol) de Cu2Br2 est chauffé à 200 C sous atmosphère d'azote pendant 7 h. La réaction est
contrôlée par chromatographie sur couche mince (CCM). Rajouter 3 ml de 4-
fluorobromobenzène et continuer la réaction pendant 5 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est coulé dans un mélange de 70 ml d'eau et de 10 ml d'éthylène diamine. Ajouter de l'acétate d'éthyl. Filtrer sur célite pour éliminer les sels de cuivre. Extraire à l'acétate d'éthyle. Réunir les phases organiques,
laver à l'eau jusqu'à pH neutre puis sécher sur MgSO4 et concentrer.
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 16, les composés des
exemples 17 à 27 ont été préparés.
Exemple 17: 1-(4-méthylphényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (I): R = CH3; Y, = Y2 = Y3 = H;
X
A = X1=4-CH3;X2=H
X2 Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % /
Acétate d'éthyle 5 %).
Formule brute: C22HgNO2S
Point de fusion: 186 C.
Exemple 18: 1-phényl-2-[4-(méthylsufonyl)phényl]indole Formule (I): R = CH3; YI = Y2 = Y3 =H; xi
X =; ;X = X2=H
X2 Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % /
Acétate d'éthyle 5 %).
Formule brute: C21H17NO2S
Point de fusion: 175 C.
Exemple 19: 1-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (I): R = CH3; Y1 = Y2 = Y3 =H; Xl A =f';Xl=4-CI;X2=H
X2
Purifié par trois chromatographies sur gel de silice successives (éluant: Toluène 90 % / Acétate d'éthyle 10 %, puis Toluène 95 % / Acétate d'éthyle 5 % et enfin chloroforme 95 % / isopropylamine 5 %) puis recristallisé dans l'acétonitrile. Formule brute: C21H16C1 NO2S
Poin de fusion: 174 C.
Exemple 20: 5-(méthylsulfonyl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-1-phényl indole Formule (I): R = CH3; Y = 5-SO2CHI,Y1 = Y2 = Y3 = H; Xl=3à; Xl=X2= H X2 Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant Toluène 95 % /
Acétate d'éthyle 5 %).
Formule brute: C=HgNO4S
Point de fusion: 238 C.
Exemple 21: 1.(2-thiényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (I): R = CH3; YI = Y2 = Y3 = H; A= S; Xi=X2 = H Purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: Toluène 80 % /
Acétate d'éthyle 20 %) et par recristallisation dans 5 volumes d'acétonitrile.
Formule brute: C 19H2NO2S2
Point de fusion: 168 C.
Exemple 22: 1-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-2-[4-(méthylsulfonyl) phényl]indole Formule (I): R = CHI3; Y, = Y2 =Y3 = H; A =;Xl=4-CH2N X X=H X2 Purifié par deux chromatographies sur gel de silice (éluant CHI2C12 95 % / Acétone 5 %, puis CHC13 95 % / isopropylamine 5 %) et recristallisé dans l'acétonitrile. Formule brute: Cz4H,-N202S Point de fusion: 147 C Exemple 23: 3-méthyl-2- [4-(méthylsulfonyl)phényl]-1-phényl indole Formule (I): R = CIH3; Y1 = Y2 = H; Y3 = CIH3; Xl A=(f__; Xl=X2=H X2 Formule brute: C2HgNSO2
Point de fusion: 224 C.
Exemple 24: 1-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-3-méthyl-2-[4-
(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (I): R = CHi3; Y = Y2 = H; Y3 = CIH3; xi A =<;Xl=4-CH2 N,,;X2=H X2 Purifié par deux chromatographies sur gel de silice successives (éluant - 2C12 go %, Acétone 20 % et CH2Cl2 95 %; Méthanol 5 %) Foramle brute: C25H-N202S
Point de fusion: 196 C. Exemple 25: 5-méthyl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-1-phényl indole Formule
(I): R = CHI3; Y1 = 5-CH,; Y2 = Y3 = H, xl
A; X,=X2=H
X2 Formule brute: C22H,,NO2S
Point de fusion: 152 C.
Exemple 26: 2.[4-(méthylsulfonyl)phényl]-1-(3-pyridyl)indole Formule (I): R = CIH3I; Y, = Y2 = Y3 =H; A=
N
Formule brute: C20H16N02S
Point de fusion: 171 C.
Exemple 27: 4,6-dichloro-1-[4-(N,N-diméthylaminométhyl)phényl]-2-[4-
(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (I): R = CH3; Y, = 4-Cl; Y2 = 6-Cl; Y3 =H; xi
; X1= 4-CH2 N, ; X2 = H
X2 Formule brute: C 2HC12N202S
Point de fusion: 138 C.
Exemple 28: 4-(1-phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide Formule (I): R = NHi2; Y, = Y2 = Y3 = H; xi
A; X=X2=H
X2
Une solution de 16.6 g (0.048 mol) de 2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]-1-
phényl indole préparé à l'exemple 18, et 200 ml de THF anhydre est refroidi à 0 C. Ajouter goutte à goutte, 20 ml (0.06 mol) d'une solution 3M de chlorure de
méthyl magnésium dans le THF.
Laisser remonter la température à l'ambiante. Après 30 mn de réaction, refroidir à nouveau à 0 C pour introduire goutte àgoutte 72 ml (0.072 mol) d'une solution 1M de tributylborane dans le THF. Laisser remonter la température à l'ambiante. Après 30 mn de réaction, porter le mélange au reflux pendant 18 h. Le milieu réactionnel est à nouveau refroidi à 0 C pour introduire une solution de 27.5 g d'acétate de sodium, 18.9 g d'acide hydroxylamine-O-sulfonique et 120 ml d'eau. Laisser réagir 3 h à température ambiante. Décanter, diluer la phase organique avec de l'acétate d'éthyle. Laver avec une solution saturée de NaHCO3 puis de NaCl. Sécher sur MgSO4 et concentrer. Le composé obtenu est purifé par chromatographie sur gel de silice (éluant CHC13 95 % / isopropylamine 5 %) et recristallisé dans le toluène pour donner 3.6 g de 4-(1-phényl-2-indolyl)benzène sulfonamide. Formule brute: C20H16N202S
Point de fusion: 172 C.
Selon le mode opératoire de l'exemple 4, le composé de l'exemple 29 a
été préparé.
Exemple 29: 4-(méthylsulfonyl acétophénone)-2,4-difluorophényl hydrazone Formule (IV): R' = CIH3; Y = 2-F; Y2 = 4-F; Y3 = H Formule brute: C15H, 4F202S Point de fusion: 170 C. Selon le mode opératoire de l'exemple 10, le composé de l'exemple 30 a
été préparé.
Exemple 30: 5,7-difluoro-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole Formule (II): R' = CIH3; Y, = 5-F; Y2 = 7-F; Y3 = H Formule brute: C,15HIF2NO2S
Point de fusion: 252-254 C.
PHARMACOLOGIE
Inhibition des activités enzymatiques COXI et COX2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 25 C avec 2U de COX1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 gM pour la COX1, 4 gM pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25 C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est
arrêtée par un ajout de HC1 1N et la PGE2 produite est dosée par EIA.
Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2, et correspondent à des moyennes + écarts-types à
la moyenne de 4 déterminations.
% d'inbition de % d'inhibition de l'activité COX 2 l'activité COX 1 Exemple 10SM 10-7M 10'SM 10'7M
16 83 + 2 29 + 2 36 14 4 4
17 89 2 29 +5 2 + 2
18 88+2 23+6 2 +2
19 950 _ 0
TOXICOLOGIE
Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de
doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg.

Claims (10)

REVENDICATIONS
1. Dérivés de 1,2-diarylindole caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): y
Y2 3 SO2R
A Formule (I) dans laquelle: R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical halogéno alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH2, A représente: - un cycle aromatique: X7 dans lequel Xl et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle, - un radical (CH2)nN Rl R2 dans lequel -n est un nombre entier de 0 à 2, - RI et R2 représentent indépendamment l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical O-alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, ou encore Xi et X2 forment ensemble un groupement méthylène dioxy, A peut également représenter un hétérocycle thiophène ou pyridine Y, et Y2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci- dessus, Y3 représente: - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un cycle aromatique: X1 dans lequel Xl et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical (CH2)nN RI R2 dans lequel: -n est égal à 1, - R1 et R2 représentent un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
A représente un hétérocycle thiophène.
Yl et Y2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement SO2R, R ayant la même signification que ci-dessus, Y3 représente: - l'atome d'hydrogène,
- un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente le radical méthyle.
4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que
XI représente l'atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle et
X2 représente l'atome d'hydrogène.
5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que
Y, et Y2 représentent l'atome d'hydrogène.
6. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: i1-(4-fluorophényl)-2-[4(méthylsulfonyl)phényl]indole
,. SO2CH3
F
1-(4-chlorophényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
SO2CH3
Ci 1-(4-méthylphényl)-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole I I'
SO2CH3
CH3 1-phényl-2-[4-(méthylsulfonyl)phényl]indole
I
I SO2CH3
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des
revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de
formule (II) y1 Y3
N - 2
S02R' dans laquelle Y,, Y2, Y3 sont tels que définis à la revendication 1 et R' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical halogénoalkyle de 1 à 6 atomes de carbone avec un composé de formule (III) A-X dans laquelle A représente un noyau aromatique -o c, XI et X2 étant tels que définis à la revendication 1 ou un hétérocycle pyridine ou thiophène et X représente un atome d'halogène, par chauffage dans un solvant organique comme la N-méthyl pyrrolidone par exemple à une température comprise entre 150 et 220 C en présence d'une base comme le carbonate de sodium par exemple et de catalyseur métallique comme des sels de cuivre par exemple; les composés de formule (I) dans laquelle R représente le groupement -NH2 pouvant être préparés à partir des composés de formule (I) dans laquelle R représente le radical méthyle par action d'une base et de trialkyl borane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'hydroxyamine
O-sulfonique.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini
à l'une quelconque des revendications 1 à 6, éventuellement incorporé dans un
excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable.
9. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace
d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications
1 à 6, éventuellement incorporé dans un excipient, véhicule ou support
pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 ou 9 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg
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