FR2789992A1

FR2789992A1 - Procede de preparation de diphosphines chirales utiles comme ligands dans la synthese de complexes destines a la catalyse asymetrique

Info

Publication number: FR2789992A1
Application number: FR9902119A
Authority: FR
Inventors: Marc Lemaire; Halle Rob Ter; Emmanuelle Samson Schulz; Michel Spagnol
Original assignee: Rhodia Chimie SAS
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1999-02-19
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2000-08-25
Anticipated expiration: 2019-02-19
Also published as: WO2000049028A1; EP1153031A1; US20030225297A1; FR2789992B1; US6610875B1; JP2002537305A; AU3055100A

Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle A représente naphtyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (C1 -C6 ) alkyle et (C1 -C6 ) alcoxy; etAr1, Ar2 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1 -C6 ) alkyle ou (C1 -C6 ) alcoxy; ou un groupe (C4 - C8 ) cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1 - C6 ) alkyle.

Description

L'invention concerne un procédé de préparation de disphosphines chirales utiles comme ligands bidentés dans la synthèse de catalyseurs à base de métaux de transition destinés à la catalyse asymétrique.

La catalyse asymétrique a connu ces dernières années un essor considérable Elle présente l'avantage de conduire directement à la préparation d'isomères optiquement purs par induction asymétrique sans qu'il soit nécessaire de procéder au dédoublement de mélanges racémiques
Le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl (BINAP) est un exemple de ligand disphosporé utilisé couramment pour la préparation de complexes métalliques pour la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation, de carbonylation, d'hydrosilylation, de formation de liaisons C-C (telles que les substitutions allyliques ou les couplages croisés de Grignard) ou même d'isomérisation asymétrique d'allylamines.

La mise au point de nouveaux ligands chiraux est souhaitable de façon à améliorer l'énantiosélectivité des réactions et plus généralement, les conditions générales de mise en oeuvre de ces réactions
La présente invention fournit plus précisément un procédé pour la préparation de ligands chiraux bidentés biphosphorés de type 2,2'-bis-

diarylphosphino)-1,1'-bmaphtyl et 2,2'-bis(diarylphosphino)-l, l'-biphényl fonctionnalisés au niveau des groupes binaphtyle, respectivement biphényle Ces ligands coordonnés à des métaux de transition tels que le ruthénium ou le rhodium forment des complexes utiles dans la catalyse asymétrique de diverses réactions et plus particulièrement de réactions d'hydrogénation asymétriques
Les ligands préparés selon le procédé de l'invention sont notamment des dérivés dicyano, de formule #

dans laquelle A représente naphtyle ou phényle, éventuellement substitué par un ou

plusieurs radicaux choisis parmi (Cl-C6)alkyle et (Ci-C6)alcoxy ; et Ar1, Ar2 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement

substitué par un ou plusieurs (C1-Cs)alkyle ou (CrC6)alcoxy , ou un groupe (C4- C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CiC6)alkyle
Par alkyle, on entend selon l'invention à la fois les groupes alkyle linéaires et ramifiés.

Des exemples de groupes alkyle sont notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, isopentyle, néopentyle, 2méthylbutyle, 1-éthylpropyle, hexyle, isohexyle, néohexyle, 1-méthylpentyle, 3méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 1,3-diméthylbutyle, 2-éthylbutyle et 1-méthyl- 1-éthylpropyle
De préférence, le radical alkyle comprend de 1 à 4 atomes de carbone
Le terme alcoxy désigne le radical -0-alkyle où alkyle est tel que défini cidessus
Les groupes cycloalkyle sont des groupes hydrocarbonés cycliques saturés tels que cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle
Il doit être entendu que selon l'invention chacun des groupes naphtyle et phényle représentant A peut être substitué
Parmi les ligands de formule 1 préférés, on compte ceux pour lesquels Ar1 et Ar2 sont indépendamment phényle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle , ou (C5-C6)cycloalkyle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle
On préfère tout particulièrement les composés de formule 1 dans lesquels Ar1 et Ar2 sont identiques Une signification nettement préférée de Ar1 et Ar2 est phényle éventuellement substitué.

Par ailleurs, on préfère que A représente naphtyle éventuellement substitué par un à cinq, de préférence un à deux, groupes choisis parmi (Ci- Cs)alkyle et (C1-C6)alcoxy Mieux encore, A représente naphtyle non substitué

Lorsque A représente phényle éventuellement substitué, on préfère que celui-ci soit substitué en position méta par rapport au groupe PAr,Ar2 par (Ci- Cs)alkyle ou (C1-C6)alcoxy, mieux encore par méthyle ou méthoxy, les autres positions du radical phényle étant non substituées.

Un groupe de composés plus particulièrement préféré est constitué des composés de formule1 présentant un axe de symétrie C2 à l'exclusion de tout autre élément de symétrie
La notion d'axe de symétrie C2 est décrite dans "Elements of Stereochemistry" Wiley, New York, 1969, et dans "Advanced Organic Chemistry", Jerry March, Stereochemistry, chapitre 4
Parmi ce dernier groupe de composés préférés, on distingue notamment les composés de formules la et Ib suivants

dans laquelle Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus et S représente

(Cl-C6)alkyle ou (d-C6)alcoxy ;

dans laquelle Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus
Le procédé de l'invention comprend plus précisément les étapes consistant à i) réaliser la bromation d'un diol de formule Il :

dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, au moyen d'un agent de bromation approprié de façon à obtenir un composé dibromé de formule III :

dans laquelle A est tel que défini ci-dessus ; ii) esténfier le composé de formule III obtenu à l'étape précédente par action d'un acide sulfonique ou d'une forme activée de celui-ci de façon à obtenir le disulfonate correspondant , iii) réaliser la substitution des deux atomes de brome par des groupes cyano par réaction du disulfonate obtenu à l'étape précédente avec un agent nucléophile approprié de façon à obtenir le nitrile correspondant ; iv) couplage d'une phosphine de formule VI : XPAr1Ar2 VI dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec le nitrile obtenu à l'étape précédente en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, de façon à obtenir le composé de formule # attendu
A l'étape (i) le noyau phényle, respectivement naphtyle, du diol de formule II, est bromé par action d'un agent de bromation approprié.

Lorsque A est un noyau phényle non substitué ou portant en position méta par rapport au groupe OH un substituant choisi parmi (C1-C6)alkyle et (Ci- C6)alcoxy , le diol correspondant de formule IIa:

où S1 et S2 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe (Ci- Cs)alkyle ou (C1-C6)alcoxy, conduit au composé bromé correspondant de formule IIa

dans laquelle Si et 82 sont tels que définis ci-dessus.

Lorsque A est un noyau naphtyle, la bromation du diol correspondant de formule Ilb :

conduit au composé Illb suivant :

Plus généralement, les groupes hydroxyles présents sur les noyaux naphtyle et phényle orientent la réaction électrophile de telle sorte que la position des atomes de brome sur ces noyaux est bien déterminée
La réaction de bromation de noyaux phényle ou naphtyle est une réaction électrophile qui est facilement réalisée par action de Br2 sur le diol correspondant
Cette réaction peut être mise en oeuvre en présence d'un catalyseur tel qu'un acide de Lewis et notamment le chlorure de fer Cependant, dans la mesure où les groupes hydroxyle présents sur les noyaux phényle et naphtyle activent ces noyaux, la bromation est facilement réalisée en l'absence de tout catalyseur.

Les diols de formule Il sont tellement réactifs qu'il est souhaitable d'effectuer la bromation à basse température, par exemple entre -78 et -30 C, de préférence entre -78 C et -50 C.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la bromation a lieu dans un solvant aprotique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique halogéné (par exemple chlorobenzène et dichlorobenzène) , un hydrocarbure aromatique nitré tel qu'un nitrobenzène ; un hydrocarbure aliphatique éventuellement halogéné tel que hexane, heptane, chlorure de méthylène, tétrachlorure de carbone ou dichloroéthane ; ou un hydrocarbure alicyclique
De manière générale, les hydrocarbures aromatiques présentant des noyaux aromatiques appauvris en électrons, c'est-à-dire portant un ou plusieurs substituants électroattracteurs, peuvent être utilisés.

A titre de solvant préféré, on peut citer les hydrocarbures aliphatiques halogénés et notamment le chlorure de méthylène.

De façon avantageuse, on utilise un excès de l'agent de bromation par rapport au diol II.

De manière préférée, le rapport molaire de l'agent de bromation au diol II varie entre 2 et 5, mieux encore entre 2 et 3.

Lorsqu'on travaille en solution, la concentration des réactifs peut varier très largement entre 0,01 et 10 molli, par exemple entre 0,05 et 1 mol/l.

A l'étape (ii), les fonctions hydroxyle du diol III sont esténfiées par action d'un acide sulfonique ou d'une forme activée de celui-ci, de façon à obtenir le disulfonate correspondant.

Selon l'invention, la nature de l'acide sulfonique utilisé n'est pas déterminante en soi
De manière avantageuse, l'acide sulfonique a pour formule : P-SOz-OH où P représente (C6-C10)aryle éventuellement substitué par un ou

plusieurs (Cl-C6)alkyle éventuellement halogéné ; -, (Cl-C6)alkyle éventuellement halogéné ; ou (C6-Cio)aryle-(Ci-C6)alkyle dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs (C1-C6)alkyle éventuellement halogéné et le groupe alkyle est éventuellement halogéné
Des exemples appropriés de tels acides sulfoniques sont l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique et l'acide tnfluorométhanesulfonique, ce dernier étant plus particulièrement préféré.

Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise un dérivé activé de l'acide sulfonique Par dérivé activé, on désigne un acide sulfonique dans lequel la fonction acide -S03H est activée, par exemple par formation d'une liaison anhydride ou du groupe -S03CI
Un dérivé d'acide sulfonique particulièrement avantageux est l'anhydride symétrique de l'acide trifluorométhanesulfonique, de formule (CF3-SO2)2O.

Lorsque l'acide sulfonique utilisé a la formule P-S03H ci-dessus ou est une forme activée de cet acide, le disulfonate obtenu à l'issue de l'étape Il) répond à la formule IV :

dans laquelle A et P sont tels que définis ci-dessus

Les conditions de la réaction d'estérification seront facilement mises au point par l'homme du métier. Celles-ci dépendant notamment de la nature de l'agent d'estérification Lorsque l'agent d'estérification est un acide sulfonique, une température de réaction plus élevée, comprise entre 20 et 100 C, peut s'avérer nécessaire A l'inverse, au départ d'une forme activée de cet acide, telle qu'un anhydride ou un chlorure de sulfonyle, une température plus basse peut convenir Généralement, une température comprise entre -30 C et 50 C, de préférence entre -15 et 20 C, peut en ce cas suffire
L'estérification est préférablement mise en oeuvre dans un solvant Les solvants appropriés sont notamment les hydrocarbures aliphatiques, aromatiques ou cycliques éventuellement halogénés, tels que ceux définis cidessus Le dichlorométhane est particulièrement préféré Les éthers sont également utilisables comme solvant On citera par exemple les éthers de dialkyle en Ci-Ce (éther diéthylique et éther diisopropylique), les éthers cycliques (tétrahydrofuranne et dioxanne), le diméthoxyéthane et l'éther diméthylique du diéthylèneglycol.

Lorsque l'agent d'estérification est une forme activée d'un acide sulfonique, il est souhaitable d'introduire une base dans le milieu réactionnel Des exemples de base sont la N-méthylmorpholine, la triéthylamine, la tributylamine, la diisopropyléthylamine, la dicyclohexylamine, la N-

méthylpipéridine, la pyridine, la 4-(1-pyrrolidmyl)pyridine, la picot!ne, la 4-(N,N- diméthylamino)pyridine, la 2,6-di-t-butyl-4-méthylpyndine, la quinoléine, la N, Ndiméthylaniline et la N,N-diéthylaniline.

Comme bases préférées, on retiendra essentiellement la pyridine et la 4diméthylaminopyridine.

La réaction de l'acide sulfonique ou de son dérivé activé sur le diol bromé III est stoechiométnque. Néanmoins, il est préférable d'opérer en présence d'un excès de l'acide ou de sa forme activée Ainsi, un rapport de l'acide éventuellement sous forme activée, au diol III compris entre 2 et 5, mieux encore entre 2 et 3, est-il recommandé.

Lorsque la réaction est réalisée en solution, la concentration des réactifs, qui n'est pas un paramètre critique selon l'invention, pourra varier entre 0,1et 10 molli, avantageusement entre 1 et 5 molli
L'homme du métier pourra s'inspirer des conditions opératoires illustrées dans J. Org Chem , vol. 58, n 7, 1993, 1945-1948 et Tetrahedron Letters, vol 31, n 7, 985-988, 1990 pour la mise en oeuvre de l'estérification
L'étape suivante (iii) est une substitution nucléophile Les deux atomes de brome portés par les noyaux A sont déplacés par des groupes cyano par action d'un agent nucléophile approprié.

De façon à réaliser cette substitution, l'homme du métier pourra utiliser l'une quelconque des méthodes connues dans la technique
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, l'agent nucléophile utilisé est le cyanure de cuivre
Le rapport molaire du cyanure de cuivre au disulfonate est de préférence supérieur à 2, il peut varier avantageusement entre 2 et 4, préférablement entre 2 et 3
La réaction est de préférence mise en oeuvre dans un solvant Comme exemple de solvants, on peut citer les amides tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone et l'hexaméthylphosphorylamide Le diméthylformamide est nettement préféré La pyridine est également un solvant approprié. La température de la réaction est maintenue avantageusement entre 50 et 200 C, mieux encore entre 80 et 180 C
La concentration des réactifs dans le milieu réactionnel oscille généralement entre 0,1et 10 molli, par exemple entre 2 et 7 mol/I.

L'isolement du nitrile implique la décomposition du complexe intermédiaire formé et le piégeage de l'excès de cyanure.

L'hydrolyse du complexe intermédiaire pourra être réalisée soit par action de chlorure de fer hydraté, soit par action d'éthylènediamine aqueux.

Dans le premier cas, on verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse de chlorure de fer à 50-80 % (g/ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré. La solution résultante est chauffée à 40-80 C jusqu'à décomposition

complète du complexe. Puis le milieu est décanté et extrait de façon conventionnelle.

Dans le second cas, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse d'éthylènediamine (éthylènediamine/eau : 1/5 - 1/1 (v/v), par exemple 1/3) puis l'ensemble est agité vigoureusement Le milieu est alors décanté et extrait de façon connue en soi.

L'homme du métier pourra s'inspirer des travaux de L Friedman et al publiés dans J O.C 1961, 26, 1522, pour isoler le nitrile.

Au départ du disulfonate de formule IV mentionné ci-dessus, on obtient à l'issue de cette étape le nitrile de formule V

dans laquelle A et P sont tels que définis ci-dessus et la position du groupe cyano sur le noyau A est la même que celle du brome dans le composé IV
A l'étape suivante (iv), on opère à un couplage croisé d'une phosphine de formule VI .

XPAr,Ar2 VI dans laquelle X est un atome d'halogène ou d'hydrogène et Ar1, Ar2 sont tels que définis ci-dessus avec le nitrile obtenu à l'étape précédente, en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition.

Ce couplage conduit directement au composé attendu de formule #
Des exemples de catalyseurs appropriés sont des catalyseurs à base de nickel, de palladium, de rhodium, de ruthénium, de platine ou d'un mélange de ces métaux
Les catalyseurs préférés sont les catalyseurs à base de nickel tels que

ceux choisis parmi Nic , NiBr2 ; NiCI2(dppp) ; NiCI2(dppb) , NiCI2(dppf) , NiCl2

(dppe) ; NiCl2(PPH3)2, Ni(CO)2(PPh3)2 ; Ni (PPh3)4 et Ni[P(PhO)3]4 où dppe signifie (diphénylphosphino)éthane, dppp signifie (diphénylphosphino)propane, dppb signifie (diphénylphosphino)butane, et dppf signifie (diphénylphosphino)ferrocényl
Parmi ces catalyseurs, on préfère NiCl2(dppe)
La réaction est généralement mise en oeuvre à une température de 50 à 200 C, de préférence de 80 à 130 C.

Le rapport molaire du composé VI au nitrile est d'au moins 2 Il varie généralement entre 2 et 4, par exemple entre 2 et 3.

La quantité de catalyseur est de préférence telle que le rapport molaire du nitrile au catalyseur varie entre 5 et 100, notamment entre 5 et 80.

La réaction est de préférence réalisée dans un solvant aprotique polaire et notamment un amide tel que ceux mentionnés ci-dessus Là encore, le N, Ndiméthylformamide est préféré. D'autres types de solvants polaires sont néanmoins utilisables tels que les (C1-C6)alcanols (éthanol), les hydrocarbures aromatiques (toluène, xylène et benzène), les éthers (dioxane) et l'acétonitrile
Les conditions réactionnelles précises dépendent de la nature du composé de formule VI mis en jeu dans la réaction.

Lorsque le composé VI est HPAr1Ar2, la réaction est avantageusement réalisée en présence d'une base.

Des bases convenant particulièrement bien sont la pyridine, la 4diméthylaminopyridine, la 2,6-di-tertbutylpyridine, le 1,8-diazabicyclo[5 4 0]undec-7-ène (DBU), le 1,5-diazabicyclo[4 3 0]non-5-ène (DBN) et le 1,4diazabicyclo[2 2 2]octane (DABCO ou triéthylènediamine). On utilisera avantageusement DABCO comme base. En ce cas, on préfère que le rapport molaire du nitrile au catalyseur soit compns entre 5 et 20, par exemple entre 7 et 15
Lorsque le composé de formule VI est halPAr1Ar2 où hal est un atome d'halogène, de préférence CI ou Br (mieux encore CI), il est nécessaire d'ajouter du zinc au milieu réactionnel.

La quantité de zinc est préférablement telle que le rapport molaire du zinc à halPAr1Ar2 varie entre 1 et 2, de préférence entre 1,2 et 1,7

Dans ce cas, il est souhaitable de refroidir le mélange réactionnel contenant le solvant, le nitrile et le composé VI à une température comprise entre-10 et 20 C pendant toute l'addition du zinc au milieu réactionnel Puis, la réaction a lieu par chauffage à une température appropriée comprise entre 50 et 200 C
Lorsque le composé de formule VI est halPAr1Ar2, on préfère que le rapport molaire du nitrile au catalyseur soit compris entre 40 et 80, par exemple entre 50 et 70
Pour plus de précisions sur la mise en oeuvre de ces réactions de couplage, l'homme du métier se rapportera à D. Cai et al J 0 C 1994,59, 7180 et D J Ager et al. Chem Comm. 1997, 2359.

Lorsque A représente phényle éventuellement substitué par (CiC6)alkyle ou (C1-C6)alcoxy le composé obtenu à l'issue de l'étape (iv) a pour formule Ic :

dans laquelle Ar,, Ar2, S, et S2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule IIa
Lorsque A représente naphtyle, le composé obtenu à l'issue de l'étape (iv) a pour formule Ib .

dans laquelle Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus.

Les composés de formule # sont des ligands capables de se coordonner à des métaux de transition du type du ruthénium et du rhodium Associés à ces métaux, les ligands forment des complexes utiles dans la catalyse asymétrique de réactions d'hydrogénation énantiosélective au départ de substrats variés tels que les ss-cétoesters, les a-cétoesters et les déhydroaminoacides.

Les composés de formule # présentent deux fonctions cyano qu'il est possible de transformer en fonctions aminométhyle, acide carboxylique, imine, hydroxyméthyle ou amide par mise en oeuvre de procédés conventionnels, de la chimie organique.

Les produits résultant de ces transformations sont autant de ligands utilisables en catalyse asymétrique.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne un procédé comprenant en plus des étapes (i) à (iv) définies ci-dessus, l'étape consistant à réduire la fonction nitrile du composé de formule # par action d'un agent réducteur de façon à obtenir un composé de formule VII

dans laquelle A, Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus
Des agents réducteurs appropriés sont l'hydrure de lithium et aluminium (A#L@H4) et le borohydrure-sulfure de diméthyle (BH3-SMe2) , AILiH4 étant préféré
La réaction est préférablement mise en oeuvre dans un solvant ou un mélange de solvants.

Lorsque l'agent réducteur est A#L@H4, le solvant comprend de façon avantageuse un ou plusieurs hydrocarbures aromatiques (tels que le benzène, le toluène et le xylène) en mélange avec un ou plusieurs éthers
A titre d'éther on peut citer les éthers d'alkyle en Ci-Ce (éther diéthylique et diisopropylique), les éthers cycliques (dioxane, tétrahydrofurane), le diméthoxyéthane et l'éther diméthylique de diéthylèneglycol.

On préfère les éthers cycliques du type du tétrahydrofurane
Lorsque l'agent réducteur est AILiH4, on optera plus préférablement pour un mélange de toluène et de tétrahydrofurane dans des proportions vanant entre (v/v) 70-50/30-50 toluène/tétrahydrofurane (par exemple 60/40 toluène/THF).

La réduction pourra être conduite à une température comprise entre 20 C et 100 C, de préférence entre 40 C et 80 C
Habituellement, on utilise un large excès de l'agent réducteur Ainsi, le rapport molaire de l'agent réducteur au composé de formule # varie généralement entre 1 et 30, par exemple entre 2 et 20, notamment entre 5 et 18
La concentration des réactifs dans le milieu est variable , elle pourra être maintenue entre 0,005 et 1 molli
Les composés de formule VII obtenus selon le procédé de l'invention sont nouveaux et forment un autre objet de l'invention. Parmi ces composés, on préfère ceux pour lesquels A représente naphtyle qui répondent à la formule suivante

dans laquelle Ar1 et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1.

Un groupe préféré de ces diamines est constitué des composés de formule Vlla dans laquelle Ar1 et Ar2 sont choisis indépendamment parmi

phényle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle ; et (C5- C6)cycloalkyle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle
Mieux encore, on préfère les composés dans lesquels Ar1 et Ar2 sont identiques et représentent phényle éventuellement substitué.

En variante, l'invention fournit un procédé comprenant en plus des étapes (i) à (iv) définies ci-dessus, l'étape consistant à traiter en milieu acide ou en milieu basique, le composé de formule I, de façon à obtenir l'acide carboxylique correspondant de formule VIII .

dans laquelle A, Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus
La transformation d'une fonction nitrile en fonction acide carboxylique est décrite dans les ouvrages de base de la chimie organique Aussi, l'homme du métier pourra facilement déterminer les conditions réactionnelles appropriées
Une façon simple de procéder consiste à utiliser en tant qu'agent d'hydrolyse, de l'hydroxyde de sodium aqueux.

Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre au départ d'un composé Il optiquement actif avec conservation de la chiralité d'un bout à l'autre de la synthèse
Ainsi, en partant du (S)-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtyle, on obtient successivement le (S)-6,6'-dibromo-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtyle et le (S) -6,6'-

dicyano-2,2'-bis(diarylphosphino)-1,1'-binaphtyle.

Le même procédé appliqué au (R)-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtyle, conduit au (R)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(diarylphosphmo)-1,1'-binaphtyle.

Les isomères optiquement actifs des composés de formule Il sont isolés de façon conventionnelle à partir des mélanges racémiques correspondants Habituellement, on utilise pour ce faire un agent de résolution optiquement actif

Dans le cas des 1,1'-bi-2-naphtol, la résolution des énantiomères peut être réalisée par formation d'un complexe d'inclusion avec la (R, R)-1,2cyclohexanediamine, le (R,R) ou (S,S)-2,3-(+)-diméthoxy-N,N,N',N'tétraméthylsuccinamide, ou bien le (R, R) ou (S,S)-(+)-N,N,N',N'-tétraméthyl-2,2'- diméthyl-1,3-dioxolane-trans-dicarboxamide Ces méthodes ont été décrites dans la littérature. Un autre moyen de procéder consiste à former un complexe d'inclusion du 1,1'-bi-2-naphtol avec le chlorure de N-benzylcinchonidinium En utilisant l'acétonitrile comme solvant, seul le complexe avec l'un des énantiomères précipite, ce qui permet la séparation des deux énantiomères On se rapportera à ce propos aux travaux de D Cai publiés dans Tetrahedron Letters, vol 36, n 44, 7991-7994,1995.

En variante, il est possible, en vue de préparer un composé de formule # optiquement actif, de mettre en oeuvre l'étape a) au départ d'un diol de formule Il racémique, de réaliser le dédoublement du dérivé bromé obtenu de formule III, puis de poursuivre la synthèse au départ du composé bromé III optiquement actif approprié.

Les ligands bifonctionnels obtenus selon les procédés de l'invention sont utilisables dans la préparation de complexes métalliques destinés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation, d'hydrosilylation, d'hydroboration de composés insaturés, d'époxydation d'alcools allyliques, d'hydroxylation vicinale, d'hydrovinylation, d'hydroformylation, de cyclopropanation, d'isomérisation d'oléfines, de polymérisation du propylène, d'addition de composés organométalliques à des aldéhydes, d'alkylation allylique, des réactions de type aldol, des réactions de Diels-Alder et, de façon générale, des réactions de formation de liaisons C-C (telles que les substitutions allyliques ou les couplages croisés de Grignard)
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les complexes sont utilisés pour l'hydrogénation des liaisons C=O, C=C et C=N
Les complexes utilisables dans ce type de réactions sont des complexes du rhodium, du ruthénium, du palladium, du platine, de l'iridium, du cobalt, du nickel ou du rhenium, de préférence des complexes du rhodium, du ruthénium,

1 de l'iridium, du palladium et du platine. De façon encore plus avantageuse, on utilise les complexes du rhodium, du ruthénium ou de l'iridium.

Des exemples spécifiques desdits complexes de la présente invention sont donnés ci-après, sans caractère limitatif
Dans les formules suivantes, P représente un ligand selon l'invention.

Un groupe préféré des complexes du rhodium et de l'iridium est défini par la formule : [MeLig2P]Y, IX dans laquelle'
P représente un ligand selon l'invention ;
Y, représente un ligand anionique coordinant ,
Me représente l'iridium ou le rhodium , et
Lig représente un ligand neutre
Parmi ces composés, ceux dans lesquels : - Lig représente une oléfine ayant de 2 à 12 atomes de carbone ;

- Y, représente un anion PFs", PC16-, BF4, BC14 , SbF6 , SbCls , BPh4', C104 , CN-, CF3S03-, halogène, de préférence CI- ou BR-, un anion 1,3-dicétonate, alkylcarboxylate, halogénoalkylcarboxylate avec un radical alkyle inférieure (de préférence en Ci-Ce), un anion phénylcarboxylate ou phénolate dont le cycle benzénique peut être substitué par des radicaux alkyle inférieurs (de préférence en Ci-Ce) et/ou des atomes d'halogène, sont particulièrement préférés.

Dans la formule IX, Lig2 peut représenter deux ligands Lig tels que définis ci-dessus ou un ligand bidente tel que ligand bidente, linéaire ou cyclique, polyinsaturé et comprenant au moins deux insaturations
On préfère selon l'invention que Lig2 représente le 1,5-cyclooctadiène, le norbornadiène ou bien que Lig représente l'éthylène
Par radicaux alkyle inférieurs, on entend généralement un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone.

D'autres complexes d'iridium sont ceux de formule : [IrLigP]Y1 X dans laquelle Lig, P et Y, sont tels que définis pour la formule IX.

@
Un groupe préféré de complexes du ruthénium est constitué des composés de formule : [RuY@1Y@2P] XI dans laquelle' - P représente un ligand selon l'invention ; - Y@1 et Y@2, identiques ou différents, représentent un anion PF6-,PCl6-, BF4', BCl4-, SbF6-, SbCls , BPh4', ClO4-, CF3S03 , un atome d'halogène, plus particulièrement chlore ou brome ou un anion carboxylate, préférentiellement acétate, tnfluoroacétate
D'autres complexes du ruthénium sont ceux répondant à la formule XIV suivante : [RuY,3arPY,4] XII dans laquelle' - P représente un ligand selon l'invention ; - ar représente le benzène, le p-méthylisopropylbenzène ou l'hexaméthylbenzène ; Y,3 représente un atome d'halogène, de préférence chlore ou brome , Y@4 représente un anion, de préférence un anion pF6-,PCl6- BF4 , BCl4-, SbF6-, SbCl6-, BPh4', ClO4-, CF3S03 .

Il est également possible de mettre en oeuvre dans le procédé de l'invention des complexes à base de palladium et de platine
Comme exemples plus spécifiques desdits complexes, on peut mentionner entre autres Pd(hal)2P et Pt(hal)2P où P représente un ligand selon l'invention et hal représente halogène tel que, par exemple, le chlore
Les complexes comprenant un ligand selon l'invention et le métal de transition peuvent être préparés selon les procédés connus décrits dans la littérature.

Les complexes sont généralement préparés à partir d'un précatalyseur dont la nature varie suivant le métal de transition sélectionné.

Dans le cas des complexes du rhodium, le précatalyseur est par exemple l'un des composés suivants : [Rh@(CO)2Cl]2 ; [Rh'(COD)CI]2 où COD désigne le cyclooctadiène ; ou le Rh'(acac)(CO)2 où acac désigne l'acétylacétonate.

Dans le cas des complexes du ruthénium, des précatalyseurs convenant particulièrement bien sont le bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1,5-diène ruthénium et

le [RuCl2(benzène)]2 On peut citer également le Ru(COD)(ri3-(CH2)2CHCH3)2
A titre d'exemple, au départ du bis-(2-méthylallyl)-cycloocta-1,5-diène ruthénium, on prépare une solution ou suspension contenant le précatalyseur métallique, un ligand et un solvant parfaitement dégazé tel que l'acétone (la concentration en ligand de la solution ou suspension variant entre 0,001 et 1 molli), à laquelle on ajoute une solution méthanolique d'acide bromhydrique. Le rapport du ruthénium au brome varie avantageusement entre 1 1 et 1@4, de préférence entre 1 2 et 1:3. Le rapport molaire du ligand au métal de transition est quant à lui d'environ 1 Il peut être compris entre 0,8 et 1,2
Lorsque le précatalyseur est [RuCl2(benzène)]2, le complexe est préparé par mélange du précatalyseur, du ligand et d'un solvant organique et éventuellement maintien à une température comprise entre 15 et 150 C pendant 1 minute à 24 heures, de préférence 30 à 120 C pendant 10 minutes à 5 heures.

A titre de solvant, on peut mentionner les hydrocarbures aromatiques (tels que benzène, toluène et xylène), les amides (tels que le formamide, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, la N-méthyl-2-pyrrolidinone ou l'hexaméthylphosphorylamide), les alcools (tels que l'éthanol, le méthanol, le npropanol et l'isopropanol) et leurs mélanges.

De manière préférée, lorsque le solvant est un amide, notamment le diméthylformamide, on chauffe le mélange du ligand, du précatalyseur et du solvant entre 80 et 120 C
En variante, lorsque le solvant est un mélange d'un hydrocarbure aromatique (tel que le benzène) avec un alcool (tel que l'éthanol), on chauffe le milieu réactionnel à une température comprise entre 30 et 70 C.

Le catalyseur est alors récupéré selon les techniques classiques (filtration ou cristallisation) et utilisé dans des réactions asymétriques Néanmoins, la réaction devant être catalysée par le complexe ainsi préparé peut être mise en oeuvre sans isolement intermédiaire du complexe catalyseur.

Dans la suite, le cas de l'hydrogénation est exposé en détail.

Le substrat insaturé, en solution dans un solvant comprenant le catalyseur, est placé sous pression d'hydrogène.

L'hydrogénation est par exemple effectuée à une pression variant entre 1,5 et 100 bar, et à une température comprise entre 20 C et 100 C
Les conditions exactes de mise en oeuvre dépendent de la nature du substrat devant être hydrogéné. Néanmoins, dans le cas général, une pression de 20 à 80 bars, de préférence de 40 à 60 bars, et une température de 30 à 70 C, conviennent particulièrement bien.

Le milieu réactionnel peut être constitué du milieu réactionnel dans lequel a été obtenu le catalyseur La réaction d'hydrogénation a alors lieu in situ.

En variante, le catalyseur est isolé du milieu réactionnel dans lequel il a été obtenu Dans ce cas, le milieu réactionnel de la réaction d'hydrogénation est constitué d'un ou plusieurs solvants, notamment choisis parmi les alcools aliphatiques en C1-C5 tels que le méthanol ou le propanol et un amide tel que défini ci-dessus, par exemple le diméthylformamide, éventuellement en mélange avec du benzène
Lorsque la réaction d'hydrogénation a lieu in situ, il est souhaitable d'ajouter au milieu réactionnel un ou plusieurs solvants choisis parmi ceux mentionnés ci-dessus, et plus particulièrement un ou plusieurs alcools aliphatiques.

Selon un mode de réalisation préféré, on ajoute, au milieu réactionnel contenant le complexe, du méthanol parfaitement dégazé et le substrat. La quantité de méthanol, ou plus généralement de solvant, pouvant être ajoutée est telle que la concentration du substrat dans le milieu réactionnel d'hydrogénation est comprise entre 1.10-3 et 10 mol/l, de préférence entre 0,01 et 1 molli
Le rapport molaire du substrat au catalyseur varie généralement de 1/100 à 1/100 000, de préférence de 1/20 à 1/2000. Ce rapport est par exemple de 1/1000
Les complexes du rhodium préparés à partir des ligands de l'invention sont plus spécialement appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'isomérisation d'oléfines.

Les complexes du ruthénium préparés à partir des ligands de l'invention sont plus spécialement appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation de liaisons carbonyle, de liaisons C=C et de liaisons C=N.

Des exemples de substrats sont les ss-cétoesters (tels que l'acétoacétate de méthyle et le 3-oxovalérate de méthyle), les a-cétoesters (tels que le benzoylformiate de méthyle et le pyruvate de méthyle), les cétones (tels que l'acétophénone), les oléfines, les aminoacides insaturés et leurs dérivés (et notamment leurs esters)
Les complexes obtenus à partir des ligands de formule 1 et de leurs dérivés conduisent notamment à une bonne énantiosélectivité des réactions d'hydrogénation.

Plus particulièrement, les complexes du ruthénium préparés à partir des ligands obtenus selon le procédé de l'invention sont appropriés à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation des liaisons C=O de (3-cétoesters
Les complexes du ruthénium et des ligands de formule VII conviennent particulièrement bien à la catalyse asymétrique des réactions d'hydrogénation des liaisons C=O des cétones.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention concerne l'utilisation d'un composé de formule 1 ou de formule VII ou de formule VIII pour la préparation d'un complexe métallique destiné à la catalyse asymétrique, et plus spécialement d'un complexe du ruthénium, de l'iridium ou du rhodium.

L'utilisation d'un ligand de formule VII pour la préparation d'un complexe métallique et plus spécifiquement d'un complexe du ruthénium, destiné à la catalyse asymétrique de réactions d'hydrogénation de cétones, forme un objet préféré de l'invention
Les exemples qui suivent illustrent plus précisément l'invention

EXEMPLE 1
Préparation du (S)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(diphényl phosphino)-1,1'binaphtyle ( 1 : A = phényle ; Ar1 Ar2 phényle)
Dans un ballon tricol de 100 ml surmonté d'une arrivée d'argon, une solution de N@cl2dppe (371 mg, 0,7 mmoles) et de diphénylphosphine (3ml, 17 mmoles) dans 14 ml de DMF (anhydre et dégazé) est chauffée pendant 30 minutes à 100 C Le (S)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(trifluorométhanesulfonyloxy)-1,1'- binaphtyle (4,4 g, 7,4 mmoles) et le DABCO (3,375 g, 30 mmoles) dissous dans 20 ml de DMF sont ajoutés goutte à goutte Le milieu réactionnel est laissé à 100 C Au bout de 1,3 et 7 heures, on ajoute 0,75 ml de diphénylphosphine. La solution est laissée sous agitation pendant 2 jours. Elle est ensuite refroidie à 0 C, puis filtrée sous argon, lavée au méthanol (2 x 10 ml) Le solide est enfin séché sous vide pour fournir le produit attendu avec un rendement de 50 %.

Le (S)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(trifluorométhanesulfonyloxy)-1,1'-binaphtyle est préparé à partir du (S)-6,6'-dibromo-2,2'-bis(trifluorométhanesulfonyloxy)- 1,1'-binaphtyle par mise en oeuvre du procédé decrit dans L. Friedman & coll J Org Chem 1961, 26,2522 et M.S. Newman & coll J Org Chem , 1961,26, 2525
Ce dérivé dicyano présente un pouvoir rotatoire de [a]D22 = + 167,5 (c = 0,925 THF)
Le (S)-6,6'-dibromo-2,2'-bis(trifluorométhanesulfonyloxy)-1,1'-binaphtyle est préparé par triflation du (S)-6,6'-dibromo-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtyle. Les conditions de cette réaction sont celles décrites dans M. Vondenhof, Tetrahedron Letters, 1990, 31, 985.

Le dérivé (S)-6,6'-dibromo-2,2'-bis(trifluorométhanesulfonyloxy)-1,1'- binaphtyle est caractérisé par un pouvoir rotatoire de [a]D22 = + 149,6 (c = 0,975 THF).

Le (S)-6,6'-dibromo-2,2'-dihydroxy-1,1'-binaphtyle est préparé par bromation du (S)-2,2'-dihydroxy-1,1'-dinaphtyl ainsi que décrit dans G Dotsevi et al , J Am. Chem Soc., 1979, 101, 3035.

Analyse élémentaire pour C46H30N2P2

calculée : C = 80,88 ; H = 4,43 , N = 4,10 , P = 9,07 ; trouvée C = 81,61 ; H = 4,45 , N = 4,11 ,P = 8,99 RMN'H (CDCl3, 200 MHz) # (ppm) 6,59 (d, 2H, CH) , 6,87 (dd, 2H, CH) , 6,92-6,99 (m, 4H, CH) , 7,09 (t, 4H, CH) , 7,17-7,31 (m, 12H, CH) ; (d, 2H, CH) , 7,95 (d, 2H, CH) , 8,20 (s, 2H, CH).

RMN 31P (CDCl3, 81 MHz) 8 (ppm) : -12,75.

EXEMPLE 2
Préparation du (S)-6,6'-diaminométhyl-2,2'-bis(diphénylphosphino)- 1,1'-binaphtyle (VII : Ar1 = Ar2 = CsHs)
Dans un ballon de 250 ml placé sous atmosphère d'argon, on dissout 557 mg (14,7 mmoles) de LiAIH4 dans un mélange de THF (30 ml)/toluène (60 ml) Le (S)-6,6'-dicyano-2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle (650 mg, 0,97 mmoles) est ajouté à cette solution qui est agitée et portée à reflux pendant 4 heures Elle est ensuite refroidie à 0 C On ajoute 600 l d'eau et 600 l de NaOH à 15 % Puis 2 g de célite sont rajoutés et le mélange est filtré sur millipore sous argon 60 ml de dichlorométhane sont ajoutés, le mélange est agité et à nouveau filtré Cette opération est effectuée trois fois La phase organique obtenue est lavée avec une solution aqueuse saturée en NaCI puis séchée sur Na2S04. Le solvant est évaporé pour obtenir un solide jaune (657 mg, rendement quantitatif) caractérisé par RMN (proton, carbone et phosphore) correspondant à la structure attendue.

Analyse élémentaire pour C46H38N2P2 calculée : C = 80,59 , H = 6,00 , N = 3,55 , P = 7,84 ; trouvée C = 81,14 , H = 5,51 , N = 3,13 , P = 7,90
RMN 'H (CDCI3, 200 MHz) # (ppm) 1,68 (s, 4H, NH2) , 3,81 (s, 4H, CH2) , 6,72 (s, 4H, CH) , 6,9-7,3 (m, 20H, CH) ; 7,33 (d, 2H, CH) , 7,64 (s, 2H, CH) , 7,76 (d, 2H, CH).

RMN 31P (CDCl3, 81 MHz) # (ppm) -15,08.

EXEMPLE 3
Préparation d'un catalyseur au ruthénium
Le catalyseur se prépare in situ. Tous les solvants utilisés ont été soigneusement dégazés et sont anhydres Le milieu réactionnel est maintenu sous atmosphère d'argon. Dans un réacteur en verre à fond conique de 5 ml sorti de l'étuve et muni d'un agitateur, sont directement pesés le ligand et le précatalyseur métallique, le bis-(2-méthylallyl)cycloocta-1,5-diène ruthénium, dans un rapport molaire ligand/métal de 1 1 Le réacteur est fermé par un septum et l'air est chassé par une arrivée d'argon. L'acétone est alors ajoutée (1 ml) pour donner une suspension blanche Cette suspension est agitée 30 minutes puis une solution méthanolique de HBr à 0,29 M est ajoutée (rapport Ru/Br de 1/2,3). On observe alors un changement de couleur de la solution qui vire au brun Cette solution est encore agitée durant 1 heure puis le solvant est évaporé On obtient alors le catalyseur sous l'aspect d'un solide marron
Deux complexes ont été préparés en suivant ce mode opératoire
Le premier, Dicyano-BINAP, au départ du (S)-6,6'-dicyano-2,2'bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle (obtenu à l'exemple 1)
Le second, Diam-BINAP, au départ du (S)-6,6'-diaminométhyl-2,2'bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle (obtenu à l'exemple 2)
EXEMPLE 4
Cet exemple illustre l'hydrogénation d'un p-cétoester en présence des complexes du ruthénium préparés à l'exemple 3
Le protocole d'hydrogénation est décrit ci-dessous :
Le méthanol qui a été préalablement séché sur magnésium, est ajouté (2,5 ml) sous argon dans le réacteur conique où le catalyseur vient d'être préparé le substrat est ensuite ajouté (dans un rapport catalyseur/substrat défini) L'opération consistant à faire le vide et à remplir le réacteur d'argon est répétée trois fois Le septum est alors remplacé par un bouchon percé puis le réacteur est placé dans un autoclave. L'autoclave est purgé trois fois sous argon puis trois fois sous hydrogène avant de recevoir 40 bars de pression

d'hydrogène L'autoclave est placé sur une plaque chauffante (50 C) et l'agitation est maintenue durant la nuit Le réacteur conique est enfin récupéré, le bouchon est remplacé par un septum, et l'argon est réinjecté dans ce réacteur Le réacteur est mis dans une centrifugeuse, puis la solution est extraite à l'aide d'une seringue. Elle est placée dans un ballon de 50 ml et diluée dans 20 ml de méthanol, prête alors à être injectée dans une colonne de chromatographie pour chromatographie en phase gazeuse pour analyse du taux de conversion et de l'énantiosélectivité de la réaction
Plus précisément, la détermination des excès énantiomériques est effectuée par chromatographie en phase gazeuse chirale sur une colonne de type Macheray-Nagel (Lipodex A 25 m x 0,25 mm).

Le substrat testé est un ss-cétoester, à savoir l'acétoacétate de méthyle. Il conduit, après hydrogénation, au 3-hydroxybutanoate de méthyle Le composé obtenu est l'énantiomère S, les catalyseurs étant préparés à partir des composés des exemples 1 et 2
Les résultats obtenus pour chacun des complexes décrits à l'exemple 3 précédent sont rapportés dans le tableau 1 suivant TABLEAU 1

<tb>
<tb> Substrat <SEP> Complexe <SEP> Taux <SEP> de <SEP> Excès
<tb> conversion <SEP> (%) <SEP> énantioménque
<tb>

~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (%)

<tb>
<tb> Acétoacétate <SEP> de <SEP> Dicyano-BINAP <SEP> 25 <SEP> 100 <SEP>
<tb> méthyle
<tb> Acétoacétate <SEP> de <SEP> Diam-BINAP <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP>
<tb> méthyle
<tb>

A titre de comparaison, on réalise l'hydrogénation de l'acétoacétate de méthyle en présence d'un complexe du ruthénium préparé à partir du (R)-2,2'bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyle. Les conditions réactionnelles d'hydrogénation et de préparation du catalyseur métallique sont telles que

décrites ci-dessus Les résultats obtenus sont résumés au tableau 2, étant entendu que le produit d'hydrogénation est en ce cas le (R) -3-hydroxybutanoate de méthyle
TABLEAU 2 (comparatif)

<tb>
<tb> Substrat <SEP> Complexe <SEP> Taux <SEP> de <SEP> Excès
<tb> conversion <SEP> (%) <SEP> énantioménque
<tb> (%)
<tb> Acétoacétate <SEP> de <SEP> BINAP <SEP> 100 <SEP> 99
<tb> méthyle
<tb>

Comme on le voit, les complexes préparés à partir des composés des exemples 1 et 2 ci-dessus conduisent à d'excellents excès énantiomériques Les catalyseurs de l'invention permettent donc la mise en oeuvre de réaction d'hydrogénation hautement énantiosélective.

EXEMPLE 5
Cet exemple illustre l'hydrogénation d'une cétone aromatique en présence des complexes du ruthénium préparés à l'exemple 3.

Le protocole d'hydrogénation suivi est tel que décrit à l'exemple 4, sinon que le substrat utilisé est l'acétophénone. Il conduit au phényléthanol
La détermination des excès énantiomériques est réalisée dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 4.

Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 3 di-dessous.

TABLEAU 3

<tb>
<tb> Complexe <SEP> Taux <SEP> de <SEP> conversion <SEP> (%) <SEP> Excès <SEP> énantioménque <SEP> (%)
<tb> Dicyano-BINAP <SEP> 22 <SEP> 2 <SEP>
<tb> Diam-BINAP <SEP> 72 <SEP> 18
<tb>

A titre de comparaison, on réalise l'hydrogénation de ce même substrat en présence du complexe du ruthénium avec le 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'binaphtyle préparé à l'exemple 4.

Les conditions réactionnelles d'hydrogénation sont telles que décrites cidessus.

Les résultats obtenus sont un taux de conversion inférieur à 1 % (traces) et un excès énantiomérique de 0 %.

Cet exemple montre très clairement la supériorité des catalyseurs de l' invention.

Claims

dans laquelle A est tel que défini ci-dessus, au moyen d'un agent de bromation approprié de façon à obtenir un composé dibromé de formule III :

substitué par un ou plusieurs (Cl-C6)alkyle ou (Cl-C6)alcoxy ; ou un groupe (C4- C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (Ci- Cs)alkyle , comprenant les étapes consistant à : i) réaliser la bromation d'un diol de formule Il

Ar1, Ar2 représentent indépendamment un groupe phényle éventuellement

A représente naphtyle ou phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-C6)alkyle et (C1-C6)alcoxy ; et

dans laquelle'

REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un composé de formule 1 :

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dans laquelle A est tel que défini ci-dessus ; Il) esténfier le composé de formule III obtenu à l'étape précédente par action d'un acide sulfonique ou d'une forme activée de celui-ci de façon à obtenir le disulfonate correspondant , iii) réaliser la substitution des deux atomes de brome par des groupes cyano par réaction du disulfonate obtenu à l'étape précédente avec un agent nucléophile approprié de façon à obtenir le nitrile correspondant ; iv) couplage d'une phosphine de formule VI .

XPAr,Ar2 VI dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et Ar1 et Ar2 sont tels que définis ci-dessus, avec le nitrile obtenu à l'étape précédente en présence d'un catalyseur à base d'un métal de transition, de façon à obtenir le composé de formule (I) attendu
2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar1 et Ar2 sont indépendamment choisis parmi phényle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle ; et (Cs-Cs)cycloalkyle éventuellement substitué par méthyle ou tertiobutyle
3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ar1 et Ar2 sont identiques et repésentent de préférence phényle éventuellement substitué
4 - Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que A représente naphtyle
5 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour la préparation d'un composé de formule # optiquement actif à partir d'un diol de formule Il optiquement actif
6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la bromation est réalisée, à l'étape (i), par action de brome, à une température comprise entre -78 et -30 C
7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape (ii) l'estérification est réalisée par action d'anhydride de l'acide tnfluorométhanesulfonique en présence d'une base, la base étant de préférence choisie parmi la pyndine et la 4-diméthylaminopyridine

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8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent nucléophile utilisé à l'étape (iii) est CuCN.
9 - Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'à l'étape (iv), on fait réagir HPAr,Ar2 avec le nitrile en présence de dichlorure de [bis(diphénylphosphino)éthane]nickel et de triéthylènediamine, à une température de 50 à 200 C, de préférence de 80 à 130 C
10 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce qu'à l'étape (iv), on fait réagir un composé de formule XPAr1Ar2 (où X est un atome d'halogène) avec le nitrile en présence de dichlorure de [bis(diphénylphosphino)éthane]nickel et de zinc, à une température comprise entre 50 et 200 C, de préférence entre 80 et 180 C
11 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisé en ce que le rapport molaire du composé VI au nitrile est compris entre 2 et 4
12 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule VI avec le nitrile est effectuée dans du N,N-diméthylformamide comme solvant
13 - Procédé pour la préparation d'un composé de formule VII

dans laquelle A, Ar1 et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction des fonctions nitriles du composé correspondant de formule I tel que défini à la revendication 1, par action d'un agent réducteur approprié

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14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de lithium et aluminium, la réduction étant réalisée dans un mélange de toluène et de tétrahydrofurane comme solvant
15 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, comprenant en outre l'étape consistant à traiter en milieu basique ou en milieu acide le composé de formule # de façon à obtenir l'acide carboxylique correspondant de formule :

dans laquelle A, Ar1 et Ar2 sont tels que définis à la revendication 1
16 - Composé de formule VII

dans laquelle A, Ar, et Ar2 sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4
17 - Utilisation d'un composé de formule1 obtenu par mise en oeuvre du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme ligand pour la préparation d'un complexe métallique utile dans la catalyse asymétrique.
18 - Utilisation d'un composé de formule VII selon la revendication 16 comme ligand pour la préparation d'un complexe métallique utile dans la catalyse asymétrique.
19 - Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que ledit complexe est destiné à catalyser l'hydrogénation asymétrique de cétones

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20 - Utilisation selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisée en ce que le complexe métallique est un complexe du ruthénium, du rhodium ou de l'iridium