FR2853316A1 - Procede pour la fabrication enantioselective d'un derive d'acide amine comprenant au moins un heterocycle azote - Google Patents

Procede pour la fabrication enantioselective d'un derive d'acide amine comprenant au moins un heterocycle azote Download PDF

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Marc Larcheveque
Cyrille Pousset
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Solvay SA
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Abstract

Procédé pour la fabrication énantiosélective d'un dérivé d'acide aminé comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle tel qu'un groupement carboxyle, un groupement ester ou un groupement amide, procédé qui comprend au moins une étape dans laquelle un dérive d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle, est soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation énantiopur.

Description

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Procédé pour la fabrication énantiosélective d'un dérivé d'acide aminé comprenant au moins un hétérocycle azoté
La présente invention concerne un procédé pour la fabrication énantiosélective d'un dérivé d'acide aminé comprenant au moins un hétérocycle azoté.
Certains acides aminés comprenant au moins un hétérocycle azoté et leurs dérivés sont utiles dans le contexte de la fabrication de peptides utilisables comme médicaments. Des exemples de tels acides aminés non-naturels comprennent au moins un hétérocycle azoté.
Le brevet US 3,891,616 décrit certains peptides biologiquement actifs contenant de l'acide 2-pyrrolidineacétique. Le dérivé N-Boc de cet acide est préparé par traitement de la L-proline naturelle avec du diazométhane.
Ce procédé connu requiert l'utilisation d'un aminoacide naturel énantiopur comme produit de départ. Ce dernier est soumis à des transformations avec un réactif très dangereux dans des conditions susceptibles d'impliquer un risque de racémisation.
L'invention vise à remédier à ces problèmes.
L'invention concerne dès lors un procédé pour la fabrication énantiosélective d'un dérivé d'acide aminé comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle tel qu'un groupement carboxyle, un groupement ester ou un groupement amide, procédé qui comprend au moins une étape dans laquelle un dérive d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle, est soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation énantiopur.
Le procédé selon l'invention permet la fabrication des dérivés d'acides aminés avec un rendement chimique pratiquement quantitatif pour l'étape énantiosélective, en atteignant des excès énantiomériques élevés à savoir généralement d'au moins 90%, plus souvent au moins 95% et pouvant atteindre 97% ou plus. Le procédé selon l'invention ne dépend pas de la disponibilité d'aminoacides naturels énantiopurs appropriés.
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Par composé énantiopur on entend désigner un composé chiral constitué essentiellement d'un énantiomère. L'excès énantiomérique (ee) est défini : ee (%) = 100(xi-X2)/(xi+X2) avec XI>X2 ; x1 et X2 représentent la teneur du mélange en énantiomère 1 ou 2 respectivement.
Dans le procédé selon l'invention, on met généralement en oeuvre un catalyseur d'hydrogénation énantiopur dont l'excès énantiomérique est supérieur ou égal à 99 %. On préfère un catalyseur d'hydrogénation énantiopur dont l'excès énantiomérique est supérieur ou égal à 99,5 %. De manière particulièrement préférée on met en oeuvre un catalyseur d'hydrogénation énantiopur dont l'excès énantiomérique est supérieur ou égal à 99,9 %.
Dans le procédé selon l'invention, le catalyseur d'hydrogénation est souvent un complexe chiral d'un métal du groupe 7, 8, 9, ou 10 du tableau périodique des éléments (IUPAC). Un métal de la deuxième ou troisième période des groupes 8,9 ou 10 est préféré. Dans ce cas, le métal est de manière particulièrement préférée choisi parmi le ruthénium, l'iridium et le rhodium.
Dans le procédé selon l'invention, le catalyseur d'hydrogénation contient souvent une diphosphine chirale énantiopure. De tels diphosphines chirales sont commercialement disponibles ou leur préparation est possible par des méthodes décrites dans l'état de la technique. Sont préférés les diphosphines présentant une symétrie C2 et celles présentant une chiralité axiale telles que des dérivés de biphényle et de binaphtyle. Des exemples particuliers des ligands sont repris dans le schéma 1 ci-dessous. Des exemples préférés des diphosphines énantiopurs sont choisis parmi le di-t-bu-MeO-BIPHEP, le Me-DuPHOS, le EtFerrotane et le Tol-BINAP.
Un système catalytique comprenant ces diphosphines préférés et l'un des métaux préférés est plus particulièrement préféré.
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Figure img00030001
La pression de l'hydrogénation est généralement d'au moins 2 bar. Plus souvent la pression est d'au moins 2,5 bar. De préférence la pression est d'au moins 3 bar. La pression de l'hydrogénation est généralement d'au plus 100 bar.
Plus souvent la pression est d'au plus 50 bar. De préférence la pression est d'au plus 20 bar.
La température de l'hydrogénation est généralement d'au moins -20 C.
Plus souvent la température est d'au moins 0 C. De préférence la température est d'au moins -10 C. La température de l'hydrogénation est généralement d'au plus 200 C. Plus souvent la température est d'au plus 100 C. De préférence la température est d'au plus 50 C.
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L'hydrogénation est souvent effectuée dans un milieu contenant un solvant oxygéné. Des exemples préférés sont choisis parmi les éthers et les alcools. Le méthanol, l'éthanol et la tétrahydrofuranne sont plus particulièrement préférés.
Dans le procédé selon l'invention, la quantité de catalyseur mise en #uvre est généralement d'au moins 0,01% en poids par rapport au poids totale de dérivé d'acide aminé insaturé prochiral mis en #uvre. Souvent, cette quantité est d'au moins 0,1% en poids. De préférence, elle est d'au moins 0,5% en poids. Dans le procédé selon l'invention, la quantité de catalyseur mise en #uvre est généralement d'au plus 5% en poids par rapport au poids totale de dérivé d'acide aminé insaturé prochiral mis en #uvre. Souvent, cette quantité est d'au plus 2% en poids. De préférence, elle est d'au plus 1,5% en poids.
Dans le procédé selon l'invention, le dérivé d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté répond souvent à la formule (I)
Figure img00040001

(I)
Dans cette formule, m est 0, 1, 2 ou 3, de préférence 1 ou 2.
Dans cette formule, Z désigne H, ou un groupement protecteur pour le groupement amino. A titre d'exemples non limitatifs de groupements protecteurs de la fonction amino pouvant être représentés par Z, on peut citer, notamment, les groupements de type acyle, substitués ou non, comme le groupement formyle, acétyle, trifluoroacétyle, ou benzoyle, les groupements de type aralkyloxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement benzyloxycarbonyle, p-chlorobenzyloxycarbonyle, p-bromobenzyloxycarbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, p-méthoxybenzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, 2-(p-biphénylyl)isopropyloxycarbonyle, 2-(3,5-diméthoxyphényl)isopropyloxycarbonyle, p-phénylazobenzyloxycarbonyle, triphénylphosphonoéthyloxycarbonyle ou 9-fluorénylméthyloxycarbonyle, les groupements de type alkyloxycarbonyle, substitués ou non, comme le groupement tert-butyloxycarbonyle, tert-amyloxycarbonyle, diisopropylméthyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, 2-méthylsulfonyléthyloxycarbonyle ou
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2,2,2-trichloroéthyloxycarbonyle, les groupements de type cycloalkyloxycarbonyle comme le groupement cyclopentyloxycarbonyle, cyclohexyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle ou isobornyloxycarbonyle, les groupements comportant un hétéroatome comme le groupement benzènesulfonyle, p-toluenesulfonyle (tosyle), mésitylènesulfonyle, méthoxytriméthylphénylsulfonyle, ou o-nitrophénylsulfényle.
Parmi ces groupements Z, ceux comprenant un groupement carbonyle ou sulphonyle sont préférés. Il a été trouvé que la présence du groupement carbonyle au sein du substituant Z permet d'atteindre des énantiosélectivités particulièrement bonnes. Les groupements acyle, aralkyloxycarbonyle et alkyloxycarbonyle sont plus particulièrement préférés.
Dans la formule (I), Y désigne en particulier un substituant conférant au carbone du groupement carbonyle le degré d'oxydation +III. Y peut être choisi, par, OH, OR, NH2, NHR, NR2 et SR, dans lesquels R désigne un substituant autre que hydrogène. Le composé contenant Y est alors choisi parmi les acides carboxyliques, les esters, les amides et les thioesters. De préférence, il est choisi parmi les amides et les esters.
Dans la formule (I), la double liaison du groupement =-COY est une double liaison exocyclique formée avec l'un quelconque des atomes de carbone de l'hétérocycle.
La configuration de la double liaison par rapport au groupements -COY et par rapport à l'azote est de préférence E .
Dans un aspect particulièrement préféré du procédé selon l'invention, le dérivé d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté répond à la formule (II)
Figure img00050001

dans laquelle Z, Y et m sont tels que définis plus haut pour la formule (I), et m est 0, 1 ou 2.
Dans le procédé selon l'invention, le dérivé d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté, l'hétérocycle peut
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comprendre, en outre de l'azote un ou plusieurs autres hétéroatomes choisis, par exemple, parmi l'oxygène et le soufre.
Les dérivés d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté mis en #uvre dans le procédé selon l'invention peuvent être obtenus de manière approprié au départ de précurseurs carbonylés par des réactions d'oléfination de carbonyle connues telles que la réaction de (thio)Wittig ou l'oléfination de Peterson.
L'exemple ci-après entend illustrer l'invention sans toutefois la limiter.
Exemples A. Synthèse de 1-Méthoxycarbonyl-pipéridine-2-thione
Figure img00060001
1
Dans un tricol de 250 mL, muni d'une canne d'agitation, d'une ampoule à brome et placé sous argon, on a introduit 2,3g de piperidine-2-thione (20 mmol, 1 équiv. ) et 100 mL de THF anhydre. La solution a été refroidie à -78 C. 14 mL de butyllithium 1,6 M dans hexane (22 mmol, 1,1 équiv. ) ont été additionnés goutte à goutte . La solution a ensuite été agitée une heure à -78 C. Après addition d'1,16 mL de chloroformiate de méthyle (25 mmol, 1,3 équiv.), le mélange a été agité trente minutes à -78 C puis réchauffé à température ambiante. Après 3 heures à température ambiante, on a ajouté de l'eau. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éther. Les phases organiques ont été réunies, séchées sur MgS04 et le résidu obtenu a été chromatographié sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 comme éluant. On a isolé isole 2,6 g d'une huile jaune correspondant au produit attendu (rdt = 75%).
RMN 13C : # (CDC13) 206,5 (s, C=S), 155,9 (s, C=O), 54,4 (s, OCH3), 48,6 (s, CH2N), 43,9 (s, CH2C=S), 21,6 (s, CH2CH2N), 20,1 (s, CH2CH2C=S).
RMN 1H : 8 (CDC13) 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,70 (t, 3JH-H=6 Hz, 2H, CH2CH2N), 2,94 (t, 3JH-
Figure img00060002

H=6,5 Hz, 2H, CH2CH2C=S), 1,89 (quint., 3JH~H=6 Hz, 3 JH-H= 5,5 Hz, 2H, NCH2CH2CH2), 1,75 (quint., 3JH~H=6,5 Hz, 3JH~H= 5,5 Hz, 2H, CH2CH2CH2OS).
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I.R-: (pur) 1762 (vC=Ocarbamate), 1244 (vC=S).
Figure img00070001

B. Synthèse de (-1-méthogycarbonyl-2-carbéthoxyméthylène-pipéridine
Figure img00070002
Dans un ballon de 250 mL muni d'un réfrigérant et d'une arrivée d'argon, on a introduit 3,46 g de N-méthoxycarbonylpiperidine-2-thione 1. (20 mmol, 1 équiv. ), 10,44 g d'ylure de phosphore (30 mmol, 1,5 équiv. ), et 150 mL de toluène. Le mélange a étéchauffé au reflux. Après 24h d'agitation, 7 g d'ylure de phosphore (20 mmol, 1 équiv. ) supplémentaires ont été ajoutés et l'agitation au reflux a été continuée pendant 24h. Après évaporation du solvant, le produit a été purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 85/15 comme éluant. On a isolé 2,7 g d'un solide blanc correspondant au produit attendu (rdt=60%).
F = 126 C.
RMN 13C : # (CDC13) 167,3 (s, COOEt), 155,3 (s, NCOOMe), 154,9 (s, NC=CH), 111,8 (s, NC=CH), 59,9 (s, OCH2CH3), 53,2 (s, OCH3), 46,6 (s, CH2N), 27,3 (s, CH2C=CH), 24,2 (s, CH2CH2N), 23,2 (s, CH2CH2C=CH), 14,4 (s, OCH2CH3).
RMN 1H : # (CDCl3) 5,92 (t, 4JH-H=1,0 Hz, 1H, NC=CH), 4,14 (q, 3JH-H=7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 3,73 (s, 3H, OMe), 3,64 (t, 3JH-H=6 Hz, 2H, CH2N), 2,96 (t, 3JHH=6,4 Hz, 2H, CH2C=CH), 1,71 (m, 4H, CH2CH2CH2CH2), 1,27 (t, 3JH-H=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3).
Spectrométrie de masse :
M/Z : (ICP/NH3) 228 ((M+H)+), 245 ((M+NH4)).
Figure img00070003
LR. : (KBr) 1727 (vCOester), 1703 (VCOarbamate) 1624 (vC=C).
Analyse élémentaire : Calculé : C 58,14% ; H 7,54% ; N 6,16% Mesuré : C 57,99% ; H 7,74% ; N 6,07%.
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Figure img00080001

C. Synthèse de (2Jg)-l-MéthoxycarbonyI-2-carbéthoxyméthyI-pipéridine
Figure img00080002
Dans un tube à essai placé sous atmosphère d'argon on a introduit 3,3 mg de [(R,R)-Me-DuPHOS (COD) Rh OTf] (O,Olmmol : 1 équiv. ), et 1 mL
Figure img00080003

d'éthanol. La solution a été agitée puis 227 mg de (E}-j3-énaminoester 2~(100 équiv. ) et 1 mL d'éthanol ont été ajoutés. Le tube a ensuite été placé dans un autoclave sous hydrogène à une température de 25 C et une pression de 3 bars.
A la fin de la réaction, la solution a été évaporée puis filtrée sur une colonne de silice (éluant éther) pour fournir le produit attendu.
[[alpha]]D20 = +13,7 (c = 1,5 CH2C12).
RMN 13C : # (CDCl3) 171,4 (s, COOEt), 156,0 (s, NCOOMe), 60,6 (s, OCH2CH3), 52,6 (s, OCH3), 48,1 (s, NCH), 39,5 (s, CH2N), 35,3 (s, CH2COOEt), 28,3 (s, CH2CHCH2COOEt), 25,3 (s, CH2CH2N), 18,8 (s, CH2CH2CH), 14,2 (s, OCH2CH3).
RMN 1H : # (CDC13) 4,72 (s large, 1H, NCH), 4,09 (q, 3JH-H=7,2 Hz, 2H, OCH2CH3), 4,07
Figure img00080004

(large, 1H, 1H de CH2N), 3,66 (s, 3H, OCH3), 2,83 {t, 3JH~H=11,5 Hz, 1H, 1H de CH2N), 2,81 (dd, 2JH-H=14,3 Hz, 3JH-H=7,4 Hz, 1H, 1H de CH2COOEt), 2,51 (dd, 2JH-H=14,3 Hz,3JH-H=8 Hz, 1H, 1H de CH2COOEt), 1,67-1,38 (3m, 6H, CH2CH2CH2CH), 1,23 (t, 3JH-H=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).
Spectrométrie de masse :
Figure img00080005

M/Z : (ICP/NH3) 230 {(M+H)+), 247 ((M+NH4)+}. L'excès énantiomérique a été mesurés par injection en CPG (colonne ChirasilDEX CB) et étaient de 95,5% Débit : Hélium 1mL/min T(four) : 150 C. tr= 10,5 min. pour le (R) ; 11,3 min. pour le (S).
I.R. : (pur) 1735 (vCOester), 1701 (vCOamide).
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Analyse élémentaire : Calculé : C 57,62% ; H 8,35% ; N6,11%
Mesuré : C 57,48% ; H 8,53% ; N 6,02%.
D. Synthèse de Acide (R)-homopipécolique 5
Figure img00090001
Dans un ballon de 5 mL, on a introduit 70 mg d'ester P-homopipécolique 3 (0,3 mmol, 1 équiv.), 93 mg de potasse (1,65 mmol, 5,5 équiv. ), 2 mL d'éthanol et 0,5 mL d'eau. Le mélange a été agité pendant 48h. Après ajout de 2 mL d'eau et extraction à l'éther, la phase aqueuse a été acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse a été extraite avec de l'éther. Les phases organiques ont été réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées.
On a isolé 45 mg du produit 4. Celui-ci a été dissout dans 2 mL d'une solution d'acide bromhydrique dans l'acide acétique (33%), et le mélange a été agité pendant 48h. Après évaporation, le résidu a été chromatographié sur résine Dowex NH4CI avec une solution d'ammoniaque 5% comme éluant. Après lyophilisation, on a obtenu 30 mg d'une poudre blanche correspondant à l'acide P-homopipécolique sous forme libre (rdt global : 70%).
Figure img00090002
[ex ]O = -26 (c = 0,6 ; H20). Litt.l [a] = + 33,5 (c = 0,6 ; H20) pour le composé {,5.
RMN 13C : # (D20) 177,7 (s, COOH), 54,6 (s, NHCH), 44,6 (s, CH2NH), 40,0 (s, CH2COOH), 28,16 (s, CH2CH2CH), 21,9 (s, CH2CH2CH), 21,5 (s, CH2CH2NH).
RMN 1H : # (D20) 3,28 (m, 2H, CH2NH), 2,89 (td, 3JH-H=12,7 Hz, 3JH-H=12,6 Hz, 1H, NHCH), 2,37 (d, 3JH-H=6,7 Hz, 2H, CH2COOH), 1,76 (m, 3H, 2H de CH2CH2CH et 1H de CH2CH2NH), 1,41 (m, 3H, 2H de CH2CH2CH et 1H de CH2CH2NH).
Spectrométrie de masse :
M/Z : (ICP/NH3) 144 ((M+H)+).
' Morley, C. ; Knight, D. W. ; Share, A. C. J Chem. Soc. Perkin Transi 1994, 2903-2907.

Claims (10)

REVENDICATIONS
1 - Procédé pour la fabrication énantiosélective d'un dérivé d'acide aminé comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle tel qu'un groupement carboxyle, un groupement ester ou un groupement amide, procédé qui comprend au moins une étape dans laquelle un dérive d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté, ledit hétérocycle étant substitué par au moins une chaîne latérale comprenant un groupement fonctionnel de type carboxyle, est soumis à une hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation énantiopur.
2 - Procédé selon la revendication 1, dans lequel le catalyseur d'hydrogénation est un complexe chiral d'un métal du groupe 7, 8, 9 ou 10 du tableau périodique des éléments.
3 - Procédé selon la revendication 2, dans lequel le métal est choisi parmi le ruthénium, l'iridium et le rhodium.
4 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lequel le catalyseur d'hydrogénation contient une diphosphine chirale énantiopure.
5 - Procédé selon la revendication 4, dans lequel la diphosphine est choisie parmi le di-t-bu-MeO-BIPHEP, le Me-DuPHOS, le Et-Ferrotane et le TolBINAP.
6 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'hydrogénation est effectuée à une pression de 2 à 50 bars.
7 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'hydrogénation est effectuée à une température de-20 à 200 C.
8 - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le dérive d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté répond à la formule (I)
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Y désigne un substituant conférant au carbone du groupement carbonyle le dégré d'oxydation +III. et la double liaison du groupement =-COY est une double liaison exocyclique formée avec l'un quelconque des atomes de carbone de l'hétérocycle.
Z désigne H, ou un groupement protecteur pour le groupement amino ;
(I) dans laquelle m est 0, 1, 2 ou 3 ;
Figure img00110001
9 - Procédé selon la revendication 8, dans lequel le dérive d'acide aminé insaturé prochiral comprenant au moins un hétérocycle azoté répond à la formule (II)
Figure img00110002
(II) dans laquelle m est 0, 1, ou 2 ;
Z désigne H, ou un groupement protecteur pour le groupement amino ;
Y désigne un substituant conférant au carbone du groupement carbonyle le dégré d'oxydation +III.
10 - Procédé selon la revendication 8 ou 9 dans lequel la configuration de la double liaison par rapport au groupements -COY et par rapport à l'azote est E et le groupement Z est un groupement protecteur de l'azote contenant un groupement carbonyle.
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