FR2854896A1

FR2854896A1 - Nouveaux tensioactifs, compositions les comprenant

Info

Publication number: FR2854896A1
Application number: FR0305893A
Authority: FR
Inventors: Montero Veronique Barragan; Jean Louis Montero; Jean Yves Winum; Emmanuelle Juan; Jean Pierre Moles
Original assignee: Laboratories Mayoly Spindler SAS
Current assignee: Laboratories Mayoly Spindler SAS
Priority date: 2003-05-16
Filing date: 2003-05-16
Publication date: 2004-11-19
Anticipated expiration: 2023-05-16
Also published as: FR2854896B1

Abstract

Tensioactifs à tête polaire saccharidique, liposomes préparés à partir de ces tensioactifs et compositions cosmétiques et/ou dermatologiques les comprenant.

Description

La présente invention a pour objet de nouveaux tensioactifs à tête polaire saccharidique, des liposomes préparés à partir de ces tensioactifs et des compositions cosmétiques et/ou dermatologiques les comprenant.

Dans le domaine du soin de la peau, on cherche à apporter aux cellules de la peau les éléments (nutriments, principes actifs) dont ces cellules ont besoin.

Dans cette optique, on cherche à ce que le transfert de nutriments ou de principe actif se fasse avec la plus grande efficacité possible, c'est-à-dire avec la plus grande spécificité possible pour les cellules visées, et avec la plus grande affinité possible pour ces mêmes cellules.

Afin de faciliter la pénétration de principes actifs et/ou de nutriments dans des cellules de la peau, l'industrie cosmétique et pharmaceutique a développé depuis de nombreuses années des formulations particulières, telles que les liposomes, les micro-émulsions, les émulsions à phases multi-lamellaires, les solubilisants à base d'éthers de glycols (transcutol).

Toutefois, l'efficacité du transfert de principes actifs vers les cellules de la peau par ces formulations était limitée et surtout, ces formulations n'étaient pas spécifiques d'un type de cellules donné, ce qui limitait encore leur efficacité.

Connaissant le mécanisme d'action de certains principes actifs, on souhaite pouvoir les véhiculer vers leurs cellules cibles de façon à conférer à leur action une plus grande efficacité.

C'est le cas notamment des cellules épithéliales de la peau, ou kératinocytes, que l'on souhaite pouvoir cibler directement à l'aide de formulations spécifiques.

On connaît, par exemple par le document Mannose-6phosphonate/cholesterylamine conjugate as a spécifie molecular adhesive linking cancer cells with vesicles. V. BARRAGAN, F. M. MENGER, K. L. CARAN, C.

VIDIL, A. MORERE and J.L. MONTERO, Chemical Communication, 1, 85-86, 2001, l'utilisation de certains tensioactifs particuliers dans des liposomes pour cibler les récepteurs membranaires RM6P.

Toutefois, on ne savait pas préparer des compositions de liposomes permettant le ciblage spécifique des kératinocytes.

A cet effet, l'invention propose de nouveaux tensioactifs susceptibles d'être incorporés dans des compositions liposomiales qui permettent le ciblage des kératinocytes de façon spécifique et le transfert de nutriments ou de principes actifs de ces liposomes vers les kératinocytes.

Un premier objet de l'invention consiste donc en de nouveaux tensioactifs définis par la formule (I) ci-dessous : [Su-A]n-X (I) dans laquelle : - Su représente un groupement choisi parmi le

O HO =-0\ L-rhamnoside HO OH et le H3C OH HO L-fucoside oh - A représente un bras espaceur sélectionné parmi les polymères d'éthylène glycol et/ou de propylène glycol comprenant de 1 à 10 résidus polyalkylène glycol, préférentiellement de 2 à 6 résidus polyalkylèneglycol ; A peut également représenter un groupement amide ou ester ou un polyhydroxyacide comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 6 fonctions hydroxyle et de 1 à 6 fonctions acide carboxylique ;
Préférentiellement A représente un polymère d'éthylène glycol et/ou de propylèneglycol ; - n représente un entier allant de 1 à 5 ; - X représente un groupement choisi parmi * les composés désignés Lip choisis parmi les stérols, les cannabinoïdes, les rétinoïdes, les acides gras, les vitamines lipo-solubles et les hydrocarbures polyisopréniques ; * des molécules répondant à la formule (II) ci-dessous :

dans laquelle un ou plusieurs des groupements R, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent une liaison avec un groupement Su-A-, et n représente ce nombre de liaisons, un ou plusieurs des groupements RI, R2, R3, R4, R5 et R6, désignés Y, sont choisis parmi les alkyles en C6-C30, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement aromatiques, comprenant éventuellement une ou plusieurs fonctions éther, ester, amide, thio éther dans la chaîne alkyle, plusieurs substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 pouvant être liés pour former un seul groupement, les autres substituants RI, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène.

Une première famille de tensioactifs préférés objets de la présente invention consiste en des molécules répondant à la formule (III) ci-dessous :
Su-A-Lip (III) dans laquelle Su, A et Lip ont la même définition que ci-dessus
Lip représente un résidu lipophile choisi parmi les stérols, les cannabinoïdes, les rétinoïdes, les acides gras, les vitamines liposolubles et les hydrocarbures polyisopréniques.

Parmi les dérivés de type stérol utilisables dans la présente invention on peut citer : le cholestérol, les stérols animaux et végétaux, les hormones stéroïdes et les acides biliaires.

Parmi les dérivés de type cannabinoïde utilisables dans la présente invention, on peut citer : les tétrahydrocannabinols, les iso-tétrahydrocannabinols, le brucéol, la flémengine, la rubranine.

Parmi les dérivés de type rétinoïde utilisables dans la présente invention, on peut citer : le rétinol, l'acide rétinoïque, les caroténoïdes
Parmi les acides gras utilisables dans la présente invention, on peut citer : l'acide palmitique, l'acide oléïque, ainsi que tous les acides gras en C]2-C36 saturés ou non saturés, linéaires ou ramifiés, à nombre pair ou impair de carbones, fonctionnalisés ou non fonctionnalisés.

Parmi les vitamines liposolubles utilisables dans la présente invention, on peut citer : les vitamines D, E, K.

Parmi les hydrocarbures polyisopréniques utilisables dans la présente invention, on peut citer : les alcools terpéniques.

La liaison entre le bras espaceur (A) et le résidu lipophile (Lip) se fait

avantageusement au moyen d'une liaison éther, ester, amide, thioéther, thioester, carbamate, uréido.

De préférence, on choisit une liaison éther ou une liaison ester.

Une seconde famille de tensioactifs préférentiellement objets de l'invention est constituée des molécules répondant à la formule (II) ci-dessous :

dans laquelle un ou plusieurs des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont choisis parmi les groupements répondant à la formule Su-A- dans laquelle Su et A ont la même définition que ci-dessus, un ou plusieurs groupements RI, R2, R3, R4, R5 et R6 désignés Y sont choisis parmi les alkyles en C6-C30, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement aromatiques, comprenant éventuellement une ou plusieurs fonctions éther, ester, amide, thio éther, carbamate, thiocarbamate dans la chaîne alkyle, plusieurs substituants RI, R2, R3, R4, R5 et R6 pouvant être liés pour former un seul groupement ;
Les autres substituants RI, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène.

Les composés de l'invention sont préparés par des méthodes de couplage bien connues de l'homme du métier et qui sont illustrées dans les exemples.

Parmi les composés de formule (II), on choisit préférentiellement les

dérivés du résorcinol dans lesquels RI=R3=R5=H.

R2, R4, R6 sont choisis parmi les dérivés de formule Su-A- et les alkyles en C6-C30 désignés Y, l'un au moins de R2, R4, R6 étant un dérivé de formule Su-A- tel que défini ci-dessus et l'un au moins de R2, R4, R6 étant un groupement Y, alkyle en C6-C30 tel que défini ci-dessus.

Les tensioactifs préférés selon la présente invention sont ceux appartenant à la liste ci-dessous :

L'invention a également pour objet des liposomes comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus.

Les liposomes sont des vésicules préparées à partir de composés amphiphiles naturels ou synthétiques en solution aqueuse. Ces composés amphiphiles s'organisent en bicouches lamellaires superposées les unes aux autres en renfermant un espace aqueux. Les parties hydrophiles sont orientées de part et d'autre du feuillet bimoléculaire et sont toujours en contact avec le milieu aqueux. Les parties hydrophobes des molécules amphiphiles forment le feuillet bimoléculaire (Micelles, Monolayers and Biomembranes Malcom N. Jones and Dennis Chapman 1995, WileyLiss Inc..).

Par liposome, on entend des vésicules ou sphérules lipidiques, c'est- à-dire des particules formées d'une membrane constituée par un ou plusieurs feuillets concentriques, ces feuillets comportant une ou plusieurs couches bimoléculaires de lipides amphiphiles encapsulant une phase aqueuse. La phase aqueuse peut contenir un ou plusieurs actifs hydrosolubles et les couches bimoléculaires de lipides amphiphiles peuvent contenir une ou plusieurs substances actives lipophiles.

Ces sphérules ont généralement un diamètre moyen compris entre 10nmet5000nm.

L'invention a également pour objet les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques et/ou pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus dans un support cosmétologiquement et/ou dermatologiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable.

L'invention a également pour objet les compositions cosmétiques

et/ou dermatologiques et/ou pharmaceutiques comportant des vésicules ou sphérules lipidiques telles que définies ci-dessus dans un support cosmétologiquement et/ou dermatologiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable.

Ces compositions présentent l'avantage de véhiculer des nutriments et/ou des principes actifs spécifiquement destinés aux kératinocytes jusqu'à leur cible avec une efficacité et une spécificité supérieures à celles des véhicules cosmétiques et/ou dermatologiques de l'art antérieur.

Parmi les principes actifs et nutriments utilisables dans la présente invention, on peut citer en particulier : les vitamines, les hormones, les plasmides, les composés anti-cancéreux, les composés anti-inflammatoires, les cicatrisants, les antibactériens, les composés anti-fongiques, les vaccins, les anti-oxydants, les filtres solaires.

De façon à démontrer l'efficacité des tensioactifs de l'invention pour la reconnaissance et le ciblage des kératinocytes lorsque ces tensioactifs sont incorporés dans des liposomes on a procédé au marquage fluorescent de ces liposomes.

L'encapsulation de molécules fluorescentes dans les liposomes permet de mettre en évidence le phénomène de reconnaissance entre le récepteur présent à la surface de la cellule (lectine) et les liposomes marqués et de transférer la fluorescence dans les cellules cibles. Ce système est appliqué au transfert de principes actifs.

De façon plus détaillée le problème que l'on a cherché à résoudre est le ciblage spécifique des cellules externes de la peau (l'épiderme) et l'introduction, dans ces cellules d'un principe actif.

Le but de l'invention est de cibler les cellules épithéliales de la peau, les kératinocytes. Ces cellules possèdent des récepteurs membranaires spécifiques appelés lectines qui sont capables de reconnaître une entité osidique.

La reconnaissance entre les kératinocytes et les liposomes comprenant les tensioactifs de l'invention porteurs d'une tête polaire de type Lrhamnose ou L-fucose a été mise en évidence. Il a également été montré qu'un principe actif (molécules fluorescentes, médicaments, cosmétiques, arômes, parfums, gènes...), encapsulé dans ces liposomes, peut être transféré dans des kératinocytes et sur la partie externe de la peau (épiderme).

PARTIE EXPERIMENTALE
Les tensioactifs, une fois synthétisés, ont été utilisés pour la préparation de grands liposomes dans lesquels sont encapsulées des molécules

fluorescences et des molécules bioactives. Les interactions de ces liposomes avec du tissu vivant et avec des cultures de kératinocytes ont ensuite été étudiées.

I/ Préparation des liposomes
1/Protocole de préparation des liposomes
Les lipides utilisés sont la 2-oléoyl-1-palmitoyl-sn-glycéro-3-

phosphocholine (POPC), le 2-oléoyl-1-palmitoyl-sn-glycéro-3-phospho-rac-(1- glycérol) (POPG) et le sel de triéthylammonium de la N-(fluorescéine-5- thiocarbamoyl)-1,2-dihexadécanoyl-sn-glycérol-3-phosphoéthanolamine (DHPEfluorecéine) provenant des Sociétés Sigma ou Avanti Polar Lipids (US) pour les deux premiers et d'Interchim pour le dernier.

Nous avons aussi utilisé deux glycosides amphiphiles dont la structure est décrite sur le schéma ci-dessous.

Tensioactifs utilisés pour les études biologiques
La molécule fluorescente qui est encapsulée dans les liposomes, pour les expériences avec les cultures de kératinocytes, est l'iodure de propidium (IP) utilisé à une concentration de 1 umolaire dans du Phosphate Buffer Saline ou PBS et provenant de la Société Fluka.

Dans un premier temps, la préparation des films lipidiques s'effectue par mélange des quantités souhaitées des lipides dissous dans un mélange chloroforme / méthanol puis par évaporation du solvant sous pression réduite. Les rapports molaires POPC/ POPG/ tensioactif sont de 8/ 0,5/ 1,5 pour une quantité totale en lipides de 5.10-7 moles et sont utilisés pour les expériences avec les cultures cellulaires. Les rapports molaires POPC/ POPG/ DHPE-fluorescéine/ tensioactif sont de 7,5 / 0,5 0,5 1,5 pour une quantité totale en lipides de 5.10-7 moles et sont utilisés pour les expériences avec les échantillons de peau. Les différentes conditions opératoires sont réunies dans le tableau présenté ci-dessous. Le film alors obtenu est laissé sous vide poussé pendant une journée afin d'éliminer toutes traces de solvant.

Type <SEP> lipides <SEP> % <SEP> molaire <SEP> Milieu
<tb> d'expériences <SEP> d'hydratation <SEP>
<tb> POPC <SEP> 80
<tb> Tests <SEP> avec <SEP> les <SEP> POPC <SEP> PBS <SEP> + <SEP> iodure <SEP> de
<tb> cultures <SEP> cellulaires <SEP> POPG <SEP> 5 <SEP> propidium
<tb> Tensioactif <SEP> 4 <SEP> ou <SEP> 18 <SEP> 15
<tb> POPC <SEP> 75
<tb> Tests <SEP> sur <SEP> les <SEP> POPG <SEP> 5 <SEP> PBS
<tb> échantillons <SEP> de <SEP> peau <SEP> DHPE-fluorescéine <SEP> 5
<tb> Tensioactif <SEP> 4 <SEP> ou <SEP> 18 <SEP> 15
<tb>

2/ Conditions opératoires pour la préparation des grands liposomes
Dans un deuxième temps, soit 0,5 ml de la solution d'iodure de propidium à 1 molaire soit 0,5 ml de la solution de PBS sont respectivement additionnés sur les films ne possédant pas la DHPE-fluorescéine ou sur les films comportant ce lipide. Le mélange aqueux est alors agité une heure à température ambiante. Puis, ce mélange est extrudé 19 fois au travers d'une membrane en polycarbonate de taille de pore de 100 nm (LiposoFastTM Avestin (Canada)). La solution est ensuite centrifugée à 15 000 t/min (Eppendorf Centrifuge 5804 R) pendant une heure pour permettre la précipitation des liposomes. Le surnageant contenant le matériel non incorporé (lipides et molécules fluorescentes) est alors éliminé et les liposomes sont remis en suspension par l'ajout d'un volume identique de PBS et centrifugés à nouveau. Après deux autres lavages avec une solution de PBS, les liposomes sont conservés à 4 C dans un volume final de PBS de 30 l.

Il/ Tests biologiques
1/ Protocole des cultures des kératinocytes et des préparations des coupes de peau.

Les cultures de kératinocytes primaires sont réalisées à partir de cellules isolées de prépuces d'enfants et cultivées en milieu sans sérum (SFM, Invitrogen) constitué de MCDB153 supplémenté avec un facteur de croissance épidermique (EGF, 5 ng/ml), un extrait pituitaire de b#uf (70 mg/ml), de la pénicilline (1 000 u/ml), de la streptomycine (100 u/ml) et de l'amphotéricine B (100 u/ml) (Invitrogen).

Les cultures de kératinocytes sont réalisées dans un incubateur à 97 C avec une atmosphère 5% en CO2 et saturée en H20. La cellule de maintenance est réalisée après ensemencement à 4 000 cellules/ cm2en milieu SFM. A partir de

ces cultures, les cellules sont trypsinées et ensemencées sur des lamelles de verre à la densité de 1 000 cellules/ cm2 et cultivées pendant 2 à 3 jours avant incubation avec les liposomes.

Les biopsie cutanées sont obtenues à partir de prépuces d'enfants ou d'abdominoplasties, congelées dans un tissu d'enrobage (OCT, Miles) et stockées à - 80 C. Les coupes de 6 m d'épaisseur des biopsies cutanées sont obtenues par cryotomomie puis incubées dans une solution PBS/ 0,1% gélatine pendant 2 heures à température ambiante pour permettre le blocage des sites non spécifiques.

2/ Protocoles d'incubation
Pour l'incubation des liposomes avec les cultures cellulaires, dans une boîte à quatre puits, 20 (il de la solution liposomiale dans du PBS sont additionnées aux cellules après élimination du milieu de culture. L'incubation est maintenue à 37 C pendant 10 minutes puis après observation, la boîte de culture est remise à incuber 30 minutes supplémentaires pour un total de 40 minutes à 37 C. Pour chacun de ces temps, le suivi de l'incubation des liposomes avec les cellules est visualisé au moyen d'un microscope inversé Nikon Eclipse TE 300 équipé d'un contraste d'Hoffman et d'épifluorescence. L'enregistrement des images est réalisé grâce à une caméra Nikon Digital Still DXM 1200. Les images sont ensuite visualisées sur écran avec le programme d'application ACT-1.

Pour les tests avec les coupes de peau, 10 l de liposomes sont déposés sur les lames placées dans une boîte en atmosphère humide et incubées pendant 2 heures à l'abri de la lumière. Ensuite, la lame est lavée 2 fois avec le mélange PBS/ 0,1% gélatine, puis 1 fois avec une solution PBS/ 0,1% gélatine contenant du colorant de Hoescht pour marquer les noyaux et enfin 1 fois avec une solution PBS/ 0,1 % gélatine. Les lamelles sont ensuite montées sur Mowiol et placées à 4 C pour permettre un bon séchage. La visualisation au microscope est réalisée après 24 heures. Parallèlement, une compétition avec du L-rhamnose libre, dissous dans de l'isopropanol à une concentration de 5.10-5 mol/1, est réalisée selon deux protocoles : a) les coupes sont préincubées avec une solution de PBS/ 0,1% gélatine + rhamnose pendant 2 heures et les liposomes sont déposés comme décrit précédemment ; b) du L-rhamnose libre est ajouté à la solution liposomiale avant son dépôt sur les coupes. Les expériences sont ensuite poursuivies comme décrit cidessus.

3/ Résultats d'essais

a/ Essais in vitro
Pour les tests réalisés in vitro avec les cultures de kératinocytes, nous avons observé l'incorporation du colorant par les cellules après leur incubation avec les liposomes porteurs des tensioactifs de l'invention.

Les cultures de kératinocytes sont observées par visualisation par microscopie en contraste d'Hoffman et en épifluorescence aux longueurs d'onde

7,,ex = 540-580 nm et demi = 600-660 nm pour révéler l'iodure de propidium. L'iodure de propidium, présent initialement au c#ur des liposomes, ne donne une coloration rouge que s'il pénètre soit directement dans les cellules mortes soit dans les cellules saines, en s'intercalant dans l'ADN, via une interaction avec les liposomes.

Ces visualisations sont faites après 10 minutes et 40 minutes d'incubation.

FIGURES :
La figure 1A1 représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 4 après 10 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.

La figure 1A2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes

que la figure 1 A1 par acquisition en fluorescence (Aexc = 540-580 nm et Àemj = 600-660 nm).

La figure 1B1 représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 18 après 10 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.

La figure 1B2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes

que la figure IBI par acquisition en fluorescence (1,,, = 540-580 nm et demi = 600-660 nm).

La figure 2Ci représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 4 après 40 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.

La figure 2C2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes

que la figure 1 Ci par acquisition en fluorescence (Aexc = 540-580 nm et Àemi = 600-660 nm).

La figure 2Di représente une microscopie de kératinocytes incubés avec des liposomes contenant le tensioactif 18 après 40 minutes d'incubation par acquisition en contraste d'Hoffmann.

La figure 2D2 représente une microscopie des mêmes kératinocytes

que la figure ID, par acquisition en fluorescence (,,c = 540-580 nm et 1,,,i = 600-660

nm).

On observe sur ces figures une pénétration des molécules fluorescentes dans les kératinocytes. Le passage passif de l'iodure de propidium des liposomes vers les cellules ne pouvant avoir lieu, la fluorescence émise par l'iodure de propidium contenu dans les cellules n'a pu être observée que grâce au ciblage des liposomes sur les kératinocytes et à l'internalisation de leur contenu par les cellules. b/ Essais ex vivo
Pour les tests réalisés ex vivo avec les coupes de peau, nous avons observé la distribution tissulaire des liposomes au niveau de l'épiderme ou de la couche supérieure et la couche cornée de l'épiderme après leur incubation avec les liposomes porteurs des tensioactifs de l'invention.

FIGURES :
La figure 3Ai représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec des liposomes contenant le tensioactif 4 et avec #exc = 330-380 nm et #emi > 420 nm.

La figure 3A2 représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec des liposomes contenant le tensioactif

18 et avec 7,X = 330-380 nm et Xemi > 420 nm.

La figure 3Bi représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec des liposomes contenant le tensioactif

4 et avec ,eX = 465-495 nm et ,em; = 515-555 nm.

La figure 3B1 représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec des liposomes contenant le tensioactif 18 et avec #exc = 465-495 nm et #emi = 515-555 nm.

La figure 3A3 représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau pré-incubée avec du L-rhamnose libre puis incubée 2 heures avec les

liposomes contenant le tensioactif 4 et avec Àexc = 330-380 nm et 7,em; > 420 nm.

La figure 3B3 représente la microscopie d'une section de peau identique à celle de la figure 3A3 mais avec #exc = 465-495 nm et #emi = 515-555 nm.

La figure 4A4 représente la microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec un mélange de L-rhamnose libre et de

liposomes contenant le tensioactif 4 avec Xexc = 330-380 nm et 7,e",; > 420 nm.

La figure 4B4 représente la microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée pendant 2 heures avec un mélange de L-rhamnose libre et de

liposomes contenant le tensioactif 4 avec Àexc = 465-495 nm et demi = 515-555 nm.

La figure 5As représente une microscopie de fluorescence d'une

section de peau incubée sans le liposome avec Aexc = 330-380 nm et 1,,,,i > 420 nm. La figure 5B5 représente une microscopie de fluorescence d'une

section de peau incubée sans le liposome avec .ex = 465-495 nm et À.:mi = 515-555 nm.

La figure 6A6 représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée avec des liposomes ne contenant pas de tensioactif et avec

7v,exc = 330-380 nm et Aemi > 420 nm.

La figure 6B6 représente une microscopie de fluorescence d'une section de peau incubée avec des liposomes ne contenant pas de tensioactif et avec xc = 465-495 nm et #emi = 515-555 nm.

Les coupes de peau ont été visualisées en épifluorescence à deux longueurs d'onde différentes selon le marqueur fluorescent que nous avons pu observer. En effet, le colorant de Hoescht 33258, introduit pendant les lavages, marque les noyaux en s'intercalant dans l'ADN de toutes les cellules. Il donne ainsi des informations pour permettre de bien discerner le derme de l'épiderme. Pour les visualiser, nous avons soumis l'échantillon à #exc 330-380 nm et nous avons observé à #emi > 420 nm une coloration bleue (figures 3A1 et 3A2). D'un autre côté, la DHPEfluorescéine, utilisée pour la préparation des liposomes, permet de rendre compte de la distribution tissulaire des liposomes sur l'échantillon de peau que nous soumettons à une longueur d'onde #exc = 465-495 nm et nous observons à #emi = 515-555 nm une coloration verte (figures 3Bi et 3B2).

La préincubation des échantillons de peau avec le L-rhamnose libre permettant la saturation des sites spécifiques, l'ajout des liposomes permet de constater le déplacement du marquage des sites et de mettre en évidence la compétition entre le sucre libre et le sucre composant la tête polaire des composés de l'invention.

Lorsque les coupes de peau sont pré-incubées 2 heures avec du Lrhamnose libre puis incubées avec les liposomes, une absence de fluorescence de l'épiderme et de la couche cornée a été constatée (figures 3A3 et 3B3).

Pour la coupe de peau incubée simultanément avec le L-rhamnose libre et la solution liposomiale, une forte fluorescence est constatée au niveau de la partie supérieure de l'épiderme et de la couche cornée (figures 4A4 et 4B4).

Sur les coupes de peau incubées soit sans liposomes (figures 5As et 5B5) soit avec des liposomes témoins ne contenant pas le tensioactif (figures 6A6 et 6B6) aucune fluorescence n'a été observée.

c/ Conclusion des résultats d'essais
Les essais biologiques réalisés avec l'invention indiquent que celle-ci a pleinement rempli le but qui était recherché. En effet, les différents résultats montrent qu'une interaction s'est produite entre les liposomes porteurs des composés de l'invention et les kératinocytes qui étaient les cellules cibles. Et le principe actif (sonde fluorescente) a été sélectivement incorporé à l'intérieur des cellules cibles.

III/ Synthèse
Les chromatographies sur couches minces (CCM) ont été réalisées sur plaque de silice en aluminium Merck 60 F354 (art. 5554). Selon leur nature, les produits ont été révélés soit à la lumière UV (254nm) pour les composés possédant un chromophore, soit avec une solution d'anisaldéhyde puis chauffage pour les composés glycosylés et de type stérols, soit avec une solution de vanilline puis chauffage pour les composés de type rétinoïdes ou cannabinoïdes.

La purification des composés par chromatographie a été effectuée soit sur gel de silice avec de la silice Carlo Erba (Silica Gel 60Â, granulométrie : 35- 70 m) soit sur gel de Florisil Fluka (100-200 mesh).

Les points de fusion non corrigés ont été déterminés en capillaire sur un appareil Büchi 530.

Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés en utilisant un polarimètre Perkin-Elmer 241 réglé sur la raie D du sodium.

Les spectres de masse ont été enregistrés soit sur un appareil Jeol JMS-DX300 par la méthode d'ionisation FAB positif avec l'alcool 3-nitrobenzylique (NOBA) utilisé comme matrice, soit sur un appareil Waters 2615 micromass/zq par la méthode d'Electro-Spray en mode positif (ESI+) et/ou en mode négatif (ESI-).

Les spectres de RMN du proton ont été enregistrés à température ambiante sur un appareil Brüker DPX 200 (à une fréquence de 200MHz) ou Brüker DRX 400 (à une fréquence de 400MHz). Les déplacements chimiques (8) sont exprimés en ppm par rapport au signal du CHCI3 fixé à 7,24ppm ou du méthanol fixé à 3,30ppm pris comme référence interne. La multiplicité des signaux est indiquée par une (ou plusieurs) lettre(s) minuscule(s): (s) singulet, (d) doublet, (t) triplet, (q) quadruplet, (qt) quintet, (m) massif ou multiplet. Les constantes de couplage (J) sont exprimées en Hertz.

Les spectres RMN du carbone 13 ont été enregistrés soit sur un Brüker DRX 400 (à une fréquence de 100,6MHz), soit sur un Brüker 200 (à une fréquence de 50,32MHz). Les déplacements chimiques (#) sont exprimés en ppm par rapport au signal du tétraméthylsilane pris comme référence interne.

Les solvants utilisés ont été distillés et rendus anhydres avant usage selon les procédures rapportées par Perrin, D.D. ; W. L. Purification of Laboratory Chemicals, 3rdEd., Pergamon Press, 1988 .

Les différents réactifs commerciaux utilisés proviennent des sociétés Aldrich, Fluka ou Avocado.

La numérotation utilisée pour la description des surfactants et pour les différentes parties lipophiles est donnée directement sur les molécules. Pour la description des glycosides amphiphiles, la partie polaire est toujours numérotée en premier et la partie éthylèneglycol n'est pas numérotée.

A/ Synthèse des glycosides amphiphiles 4,5 et 8 avec le cholestérol comme partie lipophile

p-toluènesulfonate de choles-5-en-3p-ol 1
Une solution de cholest-5-en-3p-ol (5 g, 12,9 mmoles) et de chlorure de p-toluènesulfonyle (2,7 g, 14,2 mmoles) dans de la pyridine (12 ml) est agitée pendant 12 heures. Après addition d'eau, le mélange est extrait avec de l'éther éthylique. Les phases organiques réunies sont lavées avec de l'eau, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et enfin concentrées sous vide. Le résidu obtenu est précipité dans un mélange dichlorométhane / méthanol pour conduire au p-

toluènesulfonate de cholest-5-èn-3(3-0l 1 qui est recristallisé dans de l'éther de pétrole et obtenu sous forme de cristaux blancs (Rdt=90%).
Rf 0,80 (CH2C12)
Pf 130-132 C

RMN IH (ceci3,250 MHz) # (ppm) : 7,82 (2H, d, Jo-H-m-H=8,3 Hz, o-H-Ar) ; (2H, d, Jm-H-o-H=8,6 Hz, m-H-Ar) ; 5,32(1H, d, J6-7=5,3 Hz, H-6) ; 4,29-4,40(1H, m, H-3) ; 1,62 (3H, s, H-CH3-Ar) ; 0,99 (3H, s, H-19) ; 0,92 (3H, d, J2i-2o=7,5 Hz ; H-21) ; 0,89 (6H, d, J26-25=6,6 Hz, H-26, H-27) ; 0,68 (3H, s, H-18).

RMN 13C SCDCl3, 50MHz) # (ppm) : 44,4 (C-5) ; 138,9 (o-C-Ar) ; 134,8 (o-C-Ar) ; 129,7 (m-C-Ar) ; 127,6 (m-C-Ar); 123,5 (C-6); 82,3 (C-3) ; 56,6 (C-14) ; 56,1 (C-17); 49,9 (C-9) ; 42,3 (C-13) ; 39,7 (C-16) ; 39,5 (C-24) ; 38,9 (C-4) ; 36,9 (C-1) ; 36,3 (C- 10) ; 36,2 (C-22) ; 35,8 (C-20) ; 31,9 (C-7) ; 31,8 (C-8) ; 27,7 (C-12) ; 28,2 (C-2) ; 28 (C-25) ; 24,2 (C-15) ; 23,8 (C-23) ; 22,8 (C-27) ; 22,6 (C-26) ; 21,6 (C-11) ; 21 (CCH3-Ar); 19,2 (C-19); 18,7 (C-21) ;11,8 (C-18).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 369 [M-tosyl+H]+.

Procédure générale de synthèse du fragment bras espaceurcholestérol

Une solution de p-toluènesulfonate de choles-5-èn-3(3-0l 1 (1 mmole) et de tri(éthylèneglycol) ou d'hexa (éthylèneglycol) mmoles) dans du dioxane anhydre (20 ml) est portée à reflux pendant 5 heures. Après addition d'eau, la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% puis avec de l'eau. Elle est ensuite séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est à chaque fois purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les conditions d'élution et le rendement de chaque composé sont donnés ciaprès.

8-(cholest-5-èn-3p-yloxy)-3,6-dioxaoctan-1-ol 2 L'élution par un gradient d'acétate d'éthyle (2-8%) dans de l'éther de pétrole conduit au 8-(cholest-5-èn-33-yloxy)-3,6-dioxaoctan-1-ol 2 sous forme de pâte blanche (Rdt=78%).

Rf 0,17 (EP/AcOEt 6/4).

RMN 1H (CDC13, 250 MHz)

8 (ppnri : 5,34 (1H, d, J6-7=5,2 Hz, H-6) ; 3,73-3,59 (12H, m, H-CH20) ; 3,21-3,17 (1H, m, H-3) ; 2,79(1H, m, OH) ; 1,02 (3H, s, H-19) ; 0,91 (3H,

d, J2,-2o=6,5 Hz ; H-21) ; 0,87 (6H, d, J26-25=6,6 Hz, H-26, H-27) ; 0,68 (3H, s, H-18).

RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 141,3 (C-5) ; 122 (C-6) ; 80 (C-3) ; 73-67,5 (5*CCH20) ; 62,2 (C-CH20H) ; 57,2 (C-14) ; 56,6 (C-17) ; 50 (C-9) ; 42,7 (C-13) ; 40,2 (C-16) ; 39,9 (C-24) ; 39,4 (C-4) ; 37,6 (C-l) ; 37,3 (C-10) ; 36,6 (C-22) ; 36,2 (C-20) ; 32,3 (C-7, C-8) ; 28,7 (C-2, C-12) ; 28,4 (C-25) ;24,7 (C-15) ; 24,3 (C-23) ; 23,2 (C- 27) ; 23 (C-26) ; 21,5 (C-11) ; 19,8 (C-19) ; 19,1 (C-21) ; 12,3 (C-18).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 541 [M+Na]+ ; 369 [M-TEG+H]+.

17-(cholest-5-èn-3-yloxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécan-1-ol 3 L'élution par un gradient d'acétate d'éthyle (2-8%) dans de l'éther de pétrole conduit au I 7-(cholest-5-èn-3 (3-yloxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécan-1- ol 3 sous forme de pâte blanche (Rdt=67%).

Rf 0,12 (EP/AcOEt 6/4).

RMN 1H'CDC13,200 MHz) # (ppm) : 5,32 (1H, d, J6-7=4,8 Hz, H-6) ; 3,73-3,58 (24H, m, H-CH20) ; 3,22-3,10 (1H, m, H-3) ; 2,86(1H, m, OH) ; (3H, s, H-19) ; 0,89 (3H,

d, J21-20=6,4 Hz ; H-21) ; 0 84 (6H, d, J26-25=6,6 Hz, H-26, H-27) ; 0,65 (3H, s, H-18).

RMN 13C (CDC13, 50 MHz) # (ppm) : 140,6 (C-5) ; 121,3 (C-6) ; 79,3 (C-3) ; 72,6-67,1 (11 *C-CH20) ; 61,3 (C-CH20H) ; 56,6 (C-14) ; 56 (C-17) ; 50 (C-9) ; 42,1 (C-13) ; 39,7 (C-16) ; 39,4 (C-24) ; 38,9 (C-4) ; 37,1 (C-1) ; 36,7 (C-10) ; 36,1 (C-22) ; 35,7 (C-20) ; 31,7 (C-7, C8) ; 28,2 (C-2, C-l 2) ; 27,8 (C-25) ; 24,1 (C-l 5) ; 23,8 (C-23) ;

22,7 (C-27); 22,5 (C-26) ; 21 (C-ll); 19,2 (C-19); 18,6 (C-21); 11,7 (C-18).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 689 [M+K]+ ; 673 [M+Na]+ ; 651 [M+H]+ ; 369 [MTEG+H]+.

Synthèse des glycosides amphiphiles 4,5 et 8

a-L-rhamnopyranoside de 8-(cholest-5-èn-3p-yloxy)-3,6-dioxaoctanyle 4
A une solution de L-(+)-rhamnose (61 mg, 0.33 mmole) et du composé 2 (85 mg, 0.17 mmole) dans du tétrahydrofurane (4 ml) est additionné de l'acide p-toluènesulfonique (72,4 mg, 0.38mmole). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 60 C pendant 3 jours. Après addition de carbonate de sodium anhydre en poudre, le mélange est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite.

Le résidu brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (1-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire au surfactant 4 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=30%).

Rf 0,47 {CHZC12/MeOH 9/1).

[a]D -33,3(c=l,CHCl3).

RMN 'H (CDC13, 250 MHz)

ô (ppm) : 5,36 (1H, d, J6'-7,=5,1 Hz, H-6') ; 4,87 (1H, d, J1-2=1,3 Hz, H-1) ; 3,99 (1H, m, H-2) ; 3,84-3,64 (14H, m, H-CH20, H-3, H-5) ; 3,46 (1H, m, H-4) ; 3,24-2,95 (2H, m, H-3', OH) ; 1,34 (3H, d, J6-5=6,2 Hz, H-6) ;

1,02 (3H, s, H-19') ; 0,93 (3H, d, J2r-20-=6,5 Hz, H-21') ; 0 89 (6H, d, J26'-25,=6,5 Hz, H-26', H-27') ; 0 69 (3H, s, H-18').

RMN 13C (CDCl3, 100MHz) # (ppm) : 141,2 (C-5') ; 122 (C-6') ; 100,3 (C-1) ; 80 (C-3') ; 73,5 (C-4) ; 72,1 (C-3) ; 71,1 (C-CH20) ; 71,1 (C-2) ; 71 (C-CH20) ; 70,7 (C-CH20) ; 68,7 (C-5) ; 67,6 (C-CH20) ; 66,9 (C-CH20) ; 57,2 (C-14') ; 56,6 (C-17') ; 50,6 (C- 9') ; 42,7 (C-l 3') ; 40,2 (C-16') ; 39,9 (C-24') ; 39,4 (C-4') ; 37,3 (C-10') ; 36,6 (C- 22') ; 36,2 (C-20') ; 32,4 (C-7') ; 32,3 (C-8') ; 28,7 ( C-2') ; 28,6(C-12') ; 28,4 (C- 25') ; 4,7 (C-15') ; 24,3 (C-23') ; 23,2 (C-27') ; 23 (C-26') ; 21,5 (C-11') ; 19,8 (C- 19') ; 19,1 (C-21') ; 18,0 (C-6) ; 12,3 (C-18').

SM (FAB+/NOBA) m/z : 687 [M+Na]+ ; 665 [M+H]+.

L-fucopyranoside de 8-(cholest-5-èn-3p-yloxy)-3,6-dioxaoctanyle 5
A une solution de L-(+)-fucose (200 mg, 1,22 mmoles) et du composé 2 (1,3 g, 3 66 mmoles) dans du tétrahydrofurane (4 ml) est additionné de l'acide p-toluènesulfonique (419 mg, 2,44 mmole). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 55 C pendant 1 journée. Après addition de carbonate de sodium anhydre en poudre, le mélange est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (1-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire au surfactant 5 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=40%, anomères [alpha]/ss 77/23).

Rf 0,41 (CH2C12/MeOH 95/5).

[a]D -29,5 (c=1,01, CHC13).

RMN tH (CD Ch, 200 MHz) 8 (ppm): 5,34 (1H, d, J6~=4,4Hz, H-6') ; 4,9 (1H, d, JI-2=3,3Hz, H-l anomère a) ; 4,27(1H, d, JI-2=6,6Hz, H-1 anomère ss) ; 4,06- 3,59 (16H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-CH20) ; 3,24-3,11 (1H, m, H-3') ; 2,66(1H, m, OH) ; (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6 anomère ss) ; 1,29 (3H, d,

J6-5=6,6Hz, H-6 anomère a) ; 0,99 (3H, s, H-19') ; 0,91 (3H, d, J2r.20'=6,4Hz; H-21') ; 0,86 (6H, d, J26-.25'=6,6Hz, H-26', H-27') ; 0,67 (3H, s, H-18').

RMN 13C (CDC13, 100MHz) 8 (ppm) : 141,3 (C-5') ; 122,1 (C-6') ; 103,6 (C-1 anomère p) ; 99,5 (C-1 anomère a) ; (C-3') ; 72,1 (C-4) ; 71,5 (C-3) ; 71,2,70,9, 70,6 (4*C-CH20) ; 69,7 (C-2) ; 67,7 (C-CH20) ; 67,6 (C-CH20) ; 66,5 (C-5) ; 57,2 (C-14') ; 56,5 (C-17') ; 50,6 (C-9') ; 42,7 (C-13') ; 40,2 (C-16') ; 39,9 (C-24') ; 39,3 (C-4') ; 37,6 (C-l') ; 37,3 (C-10') ; 36,6 (C-22') ; 36,2 (C-20') ; 32,4 (C- 7') ; 32,3 (C-8') ; 28,7 (C-2') ; 28,6 (C-12') ; 28,4 (C-25') ; 24,7 (C-15') ; 24,2

(C-23') ; 23,2 (C-27') ; 23 (C-26') ; 21,5 (C-1 l') ; 19,8 (C-19') ; 19,1 (C-21') ; 16,8 (C-6 anomère P) ; 16,7 (C-6 anomère a) ; 12,3 (C-18').

SM (ESI+ /30e V) m/z : 687 [M+Na]+.

1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-rhamnopyranoside 6
Du L-(+)-rhamnose (5g, 27,4 mmoles) est dissous dans de la pyridine (21 ml). De l'anhydride acétique (42 ml) est alors additionné goutte à goutte et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant une nuit. Celui-ci est alors repris par de l'acétate d'éthyle et lavé 6 fois avec une solution aqueuse saturée de sulfate de cuivre puis avec de l'eau. Les phases organiques sont alors séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite.

Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : dichlorométhane] pour conduire au composé 6 sous forme de gomme incolore (Rdt=96%, anomères [alpha]/ss 70/30).

Rf 0,53 (EP/Et20 3/7).

[a]D 43,6(c=l,01,CHCl3).

RMN 1H (CDC13, 250MHz)

anomère a : 8 (ppm) : 6,02 (1H, d, JI-2=1,8Hz; H-1) ; 5,3 (1H, dd, J3-4=9,9Hz, J3-2=3,5Hz, H-3) ; 5,24 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, J2-i=l,9Hz, H-2) ; 5,11(1H, dd, J4-5=9,7Hz, J4-3=9,9Hz, H-4) ; 3,93 (1H, dd, J5-4=9,7Hz, J5-6=6,2Hz, H-5)

; 2,22-2,19 (12H, s, H-COCH3) ; 1,23 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6). anomère (3 : S (ppm) : 5,84 (1H, d, JI-2=1 2Hz; H-1) ; 5,3 (1H, dd, J3.4=9,9Hz, J3-2=3,5Hz, H-3) ; 5,24 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, J2-i=l,2Hz, H-2) ; 5,11( 1 H, dd, J4-5=9,7Hz, J4-3=9,9Hz, H-4) ; 3,93 ( 1 H, dd, J5-4=9,7Hz, J5-6=6,2Hz, H-5)

; 2,22-2,19 (12H, s, H-COCHI) ; 1,28 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6).

RMN 13C (CDC13, 50MHz) # (ppm): 170,2,169,9, 169,8,169,7 (6*C-COCH3) ; 168,4 (C-COCH3 sur C-1 anomère ss) ; 168,3 (C-COCH3 sur C-1 anomère a) ; 90,5 (C-1 anomère a); 90,2 (C-1 anomère a); 71,3,70,6, 70,4,70, 68,7,68,6, 68,5,68,4 (C-2 a,

(3, C-3 a,(3, C-4 a,(3, C-5 a,/3); 20,8, 20,7, 20,6, 20,5 (8*C-COÇH3); 17,3 (C-6 anomère a); 17,2 (C-6 anomère P).

SM (ESI+/30eV) m/z : 371 [M+K]+; 355 [M+Na]+; 296 [M-OAc+Na]+.

2,3,4-tri-O-acéiyl-a-L-rhamnopyranoside de 17-(cholest-5-èn-3-yloxy)-
3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 7
A une solution de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-rhamnopyranoside 6 (96mg, 0.29 mmole) et du composé 17-(cholest-5-èn-3p-yloxy)-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadécan-1-ol 3 (245mg, 0.38 mmole) dissous dans du dichlorométhane anhydre (2 ml) est additionné goutte à goutte l'éthérate de trifluorure de bore (0.3 ml, 1,94 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures. Il est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire au surfactant acétylé 7 sous forme d'huile incolore (Rdt=25%).

Rf 0,58 (CH2C12/MeOH 9/1). [[alpha]]D 40,6(c=l,CHCl3).

RMN 1H (CDC13, 200MHz) ô (ppm) : 5,29-5,23 (3H, m, H-2, H-3, H-6') ; 5,04 (1H, dd, J4-5=9,8Hz, J4-3=9,8Hz, H-4) ; 4,76 (1H, s, H-l) ; 3,91 (1H, dd, Js=9,9Hz, Js~6=6,lHz, H-5) ; 3,84-3,51 (24H, m, H-CH20) ; 3,22-3,11 (1H, m, H-3') ; (9H, s, H- COCH3) ; 1,2 (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6) ; 0,98 (3H, s, H-19') ; 0,9 (3H, d,

J2r-2o-=6,6Hz; H-21') ; 0,85 (6H, d, Jzb-2s=6,6Hz, H-26', H-27') ; 0,66 (3H, s, H-18'). RMN 13C (CDCl3, 50MHz)

# (ppm): 170,169,9, 169,8 (3*C-COCH3) ; 141 (C-5') ; 121,5 (C-6'); 97,6 (C-1) ; 79,5 (C-3') ; 71,2 (C-4) ; 70,9 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,6, 70,5,70,1, 69,9 (4*C-CH20) ; 69,2 (C-5) ; 67,3,67,1, 66,3 (3*C-CH20) ; 56,8 (C-14') ; 56,2 (C-17') ; 50,2 (C-9') ; 42,3 (C-13') ; 39,8 (C-16') ; 39,5 (C-24') ; 39 (C-4') ; 37,3 (C-l') ; 36,9 (C-10') ; 36,2 (C-22') ; 35,8 (C-20') ; 32 (C-7') ; 31,9 (C-8') ; 28,4 (C-2') ; 28,2 (C-12') ; 28 (C-25') ; 24,3 (C-15') ; 23,8 (C-23') ; 22,8 (C-27') ; 22,5

(C-26') ; 21,1 (C-11') ; 20,8, 20,7, 20,6 (3*C-COCH3) ; 19,3 (C-19') ; 18,7 (C-21') ; 17,4 (C-6) ; 11,8 (C-18').

SM (FAB+/NOBA) m/z : 945 [M+Na]+ ; 923 [M+H]+ ; 369 [M-HEG+H]+.

a-L-rhamnopyranoside de 17-(cholest-5-en-3p-yloxy)-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadécyle 8

Le 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 17-(cholest-5-èn-3p- yloxy)-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 7 (lOOmg, 0. 12 mmole) et le méthanolate de sodium (24mg, 0,43 mmole) sont dissous dans du méthanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Après l'ajout d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N, le méthanol est évaporé sous pression réduite puis la solution est extraite au dichlorométhane puis lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire au surfactant 8 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=65%).

Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[UID -38(c=l,01,CHCl3).

RMN'H (CDC13, 200MHz) ô (ppm) : 5,33 (1H, d, J6~=S,lHz, H-6') ; 4,83 (1H, s, H-l) ; 3,95 (1H, m, H-5) ; (25H, m, H-CH20, H-2) ; 3,52-3,38 (2H, m, H-3, H-4) ;

3,29-3,12 (1H, m, H-3') ; (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6) ; 0,98 (3H, s, H-19') ; 0,9 (3H,

d, J2l~Zp≥6,6Hz; H-21') ; 0,85 (6H, d, J26>~ZS=6,6Hz, H-26', H-27') ; 0,66 (3H, s, H- 18').

RMN 13C (CDC13, 50MHz)
8 (ppm) : 140,9 (C-5') ; 121,6 (C-6') ; 99,9 (C-l); 79,6 (C-3'); 73,4 (C-4) ; 71,7 (C-3) ; 70,9 (C-2) ; 70,8,70,6; 70,5,70,4; 70,2 (5*C-CH20); 67,9 (C- 5); 67,2 (C-CH20); 66,6 (C-CH20); 56,8 (C-14') ; 56,2 (C-17'); 50,2 (C-9') ; 42,3 (C- 13'); 39,8 (C-16') ; 39,5 (C-24'); 39 (C-4') ; 37,2 (C-l'); 36,9 (C-10') ; 36,2 (C-22'); 35,8 (C-20') ; 31,9 (C-7', C-8'); 28,3 (C-2'); 28,2 (C-12') ; 28 (C-25') ; 24,3 (C-15'); 23,8 (C-23') ; 22,8 (C-27'); 22,6 (C-26'); 21,1 (C-11'); 19,4 (C-19') ; 18,7 (C-21'); 17,6 (C-6); 11,9 (C-18').

SM (FAB+/NOBA) m/z : 835 [M+K]+; 819 [M+Na]+; 369 [M-HEG+H]+.

B/ Synthèse des glycosides amphiphiles 16, 17,18 et 20 avec une partie lipophile de type cannabinoïde
Préparation des dérivés bromés 10, 13 et 15

L-rhamnopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 9 A une solution de L- (+)-rhamnose 27,4 mmoles) et de tri(éthylèneglycol) (llml, 82,3 mmoles) dans du tétrahydrofurane (100 ml) est additionné de l'acide p-toluènesulfonique (6,8g, 35,7 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 60 C pendant 3 jours. Après addition de carbonate de sodium anhydre en poudre, le mélange est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (1-10%) dans du dichlorométhane] pour conduire au L-rhamnopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 9 sous forme d'huile incolore (Rdt=68%, anomères [alpha]/ss 95/5).

Rf 0,55 (CH2Cl2/MeOH 8/2).

[a]D -38 (c=l, CH30H).

RMN 1H (CD30D, 250MHz)

8 (ppm) : 4,74 (1H, d, Ji-2=1,7Hz, H-l anomère a) ; 4,62 (1H, s, H-l anomère ss) ; 3,85-3,77 (2H, m, H-2, H-5) ; 3,71-3,58(12H, m, H-CH20) ; 3,43-3,32 (2H, m, H-3, H-4) ; 1,28 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6).

RMN 13C (CD30D, 100MHz) #(ppm) : 100,8 (C-l) ; 72,9 (C-4) ; 72,7 (C-3) ; 71,2 (C-2) ; 71, 70,7, 70,4 (3*C-CH20) ; 68,8 (C-5) ; 66,7,66,2, 61,2 (3*C-CH20) ; 17,1 (C-6).

SM (FAB/NOBA) m/z : 319 [M+Na]+ ; 297 [M+H]+ ; 151 [M-sucre+H]+.

L-rhamnopyranoside de 8-bromo-3,6-dioxaoctanyle 10
A une solution du composé 9 (2,4g, 7,7 mmoles) et de tétrabromométhane (5,1g, 15,3 mmoles) dans du tétrahydrofurane anhydre (100 ml) est additionnée de la triphénylphosphine (4g, 15,3 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 14 heures. Après filtration, la solution est concentrée sous vide et le résidu brut obtenu chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (1-5%) dans du dichlorométhane]. Le Lrhamnopyranoside de 8-bromo-3,6-dioxaoctanyle 10 est obtenu sous la forme d'une huile incolore (Rdt=55%, anomères [alpha]/ss: 90/10).

Rf 0,42 (CHZCI2/MeOH 9/1). [a] D -42(c=l,CHCl3).

RMN tH (CDCI3, 250MHz) # (ppm) : 4,83 (1H, s, H-1 anomère a) ; 4,55 (1H, s, H-1 anomère p) ; 4,13-3,99 (2H, m, H-2, H-5) ; 3,87-3,68(12H, m, H-CH20) ; 3,43-3,32 (4H, m, H-OCH2CH2Br, H-3, H-4) ; (3H, d, J6-5=6,lHz, H-6 anomère a) ; 1,28

(3H, d, J6~5=6,2Hz, H-6 anomère P).

RMN 13C (CDCI3,100MHz) # (ppm) : 100,4 (C-l) ; 73,1 (C-4) ; 72 (C-3) ; 71,6 (C-CH20) ; 71,2 (C-2) ; 70,9,70,6, 70,1 (3*C-CH20) ; 68,6 (C-5) ; 66,9 (C-CH20) ; 61,2 (C-

OCH2CH2Br) ; 30,8 (C-OCH2ÇH2-Br) ; 18 (C-6).

SM (FAB+/NOBA) m/z: 743 [2M 81 Br+Na]+ ; 739 [2M9Br+Na]+ ; 383

[M8IBr+Nat; 381 [M9Br+Na]+; 361 [M8IBr+Ht; 359 [M9Br+H]+.

L-fucopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 11 A une solution de L- (+)-fucose (1,8g,11 mmoles) et de tri (éthylèneglycol) (4,5ml, 32,9 mmoles) dans du tétrahydrofurane (40 ml) est additionné de l'acide p-toluènesulfonique (3,6g, 21,9 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 55 C pendant 1 journée. Après addition de carbonate de sodium anhydre en poudre, le mélange est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant: gradient de méthanol (1-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire au L-fucopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 11 sous forme d'huile incolore (Rdt=68%, anomères [alpha]/ss 36/64).

Rf 0,35 (CH2CIz/MeOH 9/1).

[a] -23,5(c=l,CHCl3).

RMN 1H (CDCI3, 400MHz)

anomère a : ô (ppm) : 4,83 (1H, d, JI-2=4,6Hz, H-l) ; 4,6 (1H, m, H-CH20H) ; 4-3,5 (16H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-CH20) ; 1,25 (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6).

anomère [i : 5 fppm) : 4,6 (1H, m, H-CH20H) ; 4,2 (1H, d, Ji.2=7,4Hz, H-l) ; 4-3,5 (16H, m, H-2, H-3, H-4, H-5, H-CH20) ; 1,3 (3H, d, J6-s=6,6Hz, H-6).

RMN 13C (CDCI3,100MHz) anomère a : # (ppm) : 101 (C-l) ; 74,5 (C-4) ; 72,4 (C- CH20) ; 71 (C-3, C-2) ; 70-69,6(3*C-CH20) ; 67,5 (C-CH2CH20H) ; 67 (C-5) ; 61 (C-CH20H) ; 19 (C-6). anomère p : 5 (ppm) : 103 (C-l) ; 73,6 (C-4) ; 72,5 (C-CH20) ; 71,4 (C-3) ; 70,5 (C-2) ; 70-69,6 (3*C-CH20) ; 68 (C-CH2CH20H) ; 66,9 (C-5) ; 61,7 (C-CH20H) ; 19,3 (C-6).

SM (ESI+/ESI730eV) m/z : 318 [M+Na]+. m/z : 295 [M-H]-.

L-fucopyranoside de 8-bromo-3,6-dioxanoctanyle 12
A une solution de L-fucopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 11 (0,5g; 1,7 mmoles), de N-bromosuccinimide (0,9g, 5,1 mmoles) et de triphénylphosphine (1,3g, 5,1 mmoles) dans du diméthylformamide (13 ml) est laissée sous agitation à 55 C pendant 3 heures. Après ajout de méthanol, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane] pour conduire au L-fucopyranoside de 8-bromo-3,6-dioxanoctanyle 12 sous forme d'une huile jaune (Rdt=65%, anomères a/(3 70/30).

Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[a]D -27,6 (c=1,05, CHC13).

RMN tH (CDCI3, 200MHz) 5 (ppm) : 4,81 ( 1 H, s, H-1 anomère a) ; 4,19 ( 1 H, d, JI-2=7Hz, H-1 anomère /3) ; 3,75 (2H, t, JOCH2-CH2Br=6,2Hz, H-OCfuCH2Br) ; 3,65-3,53 (12H, m, H-CH20, H-2, H-3, H-4, H-5) ; 3,42 (2H, t, JOCH2-CH2Br=6,2Hz, H-OCH2CH2Br) ; 2,23 (2H, m, OH) ; (3H, d, J6-5=7,2Hz, H-6).

RMN 13C (CDCI3,100MHz)
8 (ppm) : 100,8 (C-1) ; 72,9 (C-4) ; 72,7 (C-3) ; 71,2 (C-2) ; 71,70,7, 70,4 (3*C-CH20) ; 68,8 (C-5) ; 66,7, 66,2, 61,2 (3*C-CH20) ; 17,1 (C-6).

SM (FAB+/NOBA)

m/z : 373 [M8IBr+Nat ; 371 [M79Br+Na]+ ; 279 [M-Br]+ ; 147 [M-TEGBr]+.

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 3,6,9,12,15,18-hexaoxaoctadécyle 13

A une solution du composé 6 (4,5g, 13,6 mmoles) et d'hexa (éthylèneglycol) (5g, 17,6 mmoles) dissous dans du dichlorométhane anhydre (90 ml) est additionné goutte à goutte l'éthérate de trifluorure de bore (11,5 ml, 90,8 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 7 heures. Il est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-3%) dans du dichlorométhane] pour conduire au composé 13 sous forme d'huile incolore (Rdt=55%).

Rf 0,55 (CHZC12/MeOH 95/5).

[a]D -36,2 (c=1,01, CHC13).

RMN 1H (CDC13, 250MHz) 5 (ppm) : 5,29 (1H, dd, J3-4=9,8Hz, J3-2=3,5Hz, H-3) ; 5,24 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, J2-1=1,7Hz, H-2) ; 5,06 (1H, dd, J4-5=9,9Hz, J4-3=9,7Hz, H-4) ;

4,77 (1H, d, JI-2=1,3Hz, H-1) ; 3,93 (1H, dd, J5=9,8Hz, JS~6=6,3Hz, H-5) ; 3,68-3,51 (24H, m, H-CH20) ; 2,6 (1H, m, OH) ; (9H, s, H-COCH3) ; (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6).

RMN 13C (CDCI3, 50MHz) 8 (ppm) : 170,1,170, 169,9 (3*C-COCH3) ; 97,6 (C-l) ; 72,8 (C-4) ;71,2 (C-3) ; 70,7 (C-2) ; 70,5,70,4, 70,2,70, 69,9 (6*C-CH20) ; 69,2 (C-5) ; 67,1 (C-CH20) ; 66,3 (C-CH20) ; 61,6 (C-OCH2ÇH20H) ; 20,9,20,8, 20,7 (3*C- COCH3) ; 17,4 (C-6).

SM (ESI+/ESI730eV) m/z : 577 [M+Na]+. m/z : 553 [M-H]-.

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 17-bromo-3,6,9,12,15- pentaoxaheptadécyle 14
Une solution de 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 3,6,9,12,15,18-hexaoxaoctadécyle 13 (lg, 1,8 mmoles), de N-bromosuccinimide

(642mg, 3,6 mmoles) et de triphénylphosphine (946mg, 3,6 mmoles) dans du diméthylformamide est laissée sous agitation à 65 C pendant 3 heures. Après ajout de méthanol, les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-2%) dans du dichlorométhane] pour conduire au composé 14 sous forme d'une huile jaune (Rdt=90%).

Rf 0,75 (CH2Cl2/MeOH 95/5). [[alpha]]D -32,5(c=l,CHCl3).

RMN iH (CD Ch, 200MHz) 5 (pum) : 5,27 (1H, dd, J3-4=9,8Hz, J3-2=3,5Hz, H-3) ; 5,23 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, h=1,7Hz, H-2) ; 5,04 (1H, dd, J4-5=9,gHz, J4-3=9,8Hz, H-4) ; 4,76 (1H, d, JI-2=1,3Hz, H-l) ; 3,91 (1H, dd, J5-4=9,7Hz, J5.6=6,4Hz, H-5) ; 3,71-3,6 (22H, m, H-CH20) ; 3,45 (2H, m, H-OCH2CH2Br); 2,12-1,96 (9H, s, H-COCH3) ; 1,2 (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6).

RMN 13C (CDC13, SOMHz) # (ppm) : 170,169,9, 169,8 (3*C-COCH3) ; 97,5 (C-l) ; 71,1 (C-4) ; 71 (C-3) ; 70,6 (C-CH20) ; 70,5 (C-2) ; 70,5,70,4, 70,69,9 (4*C-CH20) ; 69,1 (C-5) ; 67 (C-CH20) ; 66,2 (C-CH20) ; 29,6 (C-OCH2ÇH2Br) ; 20,8, 20,7, 20,6 (3*C-

COÇH3) ; 17,4 (C-6).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 640 [M+Na]+; 618 [M+H]+.

a-L-rhamnopyranoside de 17-bromo-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 15
Le 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 17-bromo- 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 14 (1,37g, 2,19 mmoles) et le méthanolate de sodium (236mg, 4,37 mmoles) sont dissous dans du méthanol. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures. Après addition d'acide citrique en poudre jusqu'à neutralité, de la silice est ajoutée au milieu réactionnel qui est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est

chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient de méthanol (0-5%) dans du dichlorométhane] pour conduire à l'a-L-rhamnopyranoside de 17-bromo- 3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 15 sous forme d'huile incolore (Rdt=65%).

Rf 0,15 (CH2Ch/MeOH 95/5).

[a]D -29 (c=1,03, CHC13).

RMN 1H (CDC13, 200MHz) # (ppm) : 4,85 (1H, d, JI-2=1,5Hz, H-l ) ; 3,97 (1H, dd,

J2-3=3,5Hz, J2.,=l,8Hz, H-2) ; 3,87-3,6 (25H, m, H-3, H-4, H-5, H-CH20) ; 3,45 (2H, m, H-OCH2CH2Br) ; 2,83-1,85 (3H, m, OH) ; 1,31 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6).

RMN 13C (CDCl3, 50MHz) # (ppm) : 100 (C-l) ; 72,5 (C-4) ; 71,3 (C-3) ; 71,1 (C-CH20) ; 70,6 (C-2) ; 70,6,70,4, 70 (3*C-CH20) ; 68,2 (C-5) ; 67 (C-CH20) ; 66,2 (C-CH20) ; 30,4 (C-OCH2CH2Br) ; 17,5 (C-6).

SM (FAB+/NOBA)

m/z : 515 [M8IBr+Nat ; 513 [M79 Br+Na]+ ; 493 [M8lBr]+ ; 491 [M9Br]+; 347 [M8IBr-sucre+Ht; 345 [M79Br-sucre+H]+. C/ Préparation des dérivés de type cannabinoïde 16 et 17

Une solution de phloroglucinol (6g, 37 mmoles) et de citral fraîchement distillé (7ml, 40,7 mmoles) dans de la pyridine anhydre (3,6 ml, 44,4 mmoles) est portée à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu est dilué avec du chloroforme et la solution est lavée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 10% et avec de l'eau. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrées sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : éther de pétrole/éther éthylique 9/1]. Le citrylidène phloroglucinol 16 est ainsi obtenu sous la forme d'une poudre

blanche qui est recristallisée dans un mélange éther de pétrole/dichlorométhane (Rdt=40%).

Rf 0,51 (EP/Et20 5/5).

Pf 151-152 C.

RMN 1H (CDCI3, 250MHz) 8 (ppm) : 6,04 (2H, s, H-2, H-4) ; 4,77(1H, s, OH) ; 2,84(1H,

ddd, J9-8a=3,2Hz, J9-12=2,7Hz. J9-sp=l,7Hz, H-9) ; 2,23 (1H, ddd, J8 ~8p=13,3Hz, J8a.9=3,2Hz, J8 ~o=l,6Hz, H-8a) ; 2,03 (1H, ddd, J12-llp=11,4Hz, 32~1 S,IHz, J12-9=2,7Hz, H-12) ; 1,83 (1H, dd, J8a-8p=13,2Hz, J8p~9=l,7Hz, H-8p) ; 1,74 (1H, ddd, Jiop-ioa=13,5Hz, JJOI3-1113=5,7Hz, Jlpp~8 3,lHz, H-10(3} ; 1,54 (3H, s, H-14) ; 1,45 (1H, dt, JJOa-I0I3=13,5Hz, Jo ~,IR=13,3Hz, Joa~ll 5,3Hz, H-10a) ; 1,39 (3H, s, H-16) ; 1,24 (1H, dt, J11 ~y=13,3Hz, Jl,a~lo 5,3Hz, JI .i2=5,lHz, H-lla) ; 1,05 (3H, s, H-15) ; 0,69 (1H, dddd, Jnp-loa=13,5Hz, Jlp~,1 13,3Hz, Jnp.i2=ll,4Hz, Jnp.10p=5,7Hz, H- 11ss).

RMN 13C (CDCI3,100MHz) 8(ppm) : 157,8 (C-1) ; 157,5 (C-5) ; 156 (C-3) ; 109,8 (C-6) ; 98,9 (C-4) ; 97,3 (C-2) ; 85(C-7) ; 75,5 (C-13) ; 47,1 (C-12) ; 37,7 (C-10) ; 35,7 (C-8) ; 30 (C-14) ; 29,4 (C-16) ; 28,1 (C-9) ; 24,2 (C-15) ; 22,4 (C-l 1).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 261 [M+H]+; 177 [M-C6H11}+.

A une solution refroidie à 0 C d'olivétol (lg, 5,6 mmoles), de p- mentha-2,8-dien-1-ol (850mg, 5,6 mmoles) et de sulfate de magnésium anhydre (695mg, 5,8 mmoles) dans du dichlorométhane anhydre (35 ml) est additionné goutte à goutte l'éthérate de trifluorure de bore (0. 35 ml, 2,8 mmoles). Après une agitation à 0 C pendant lh30, de l'hydrogénocarbonate de sodium anhydre (1,7g, 5,6 mmoles) est alors additionné et la solution marron est agitée jusqu'à l'obtention d'une couleur orangée. Après filtration, le filtrat est concentré sous vide et le résidu est

chromatographié sur colonne de gel de fluorisil [éluant : gradient d'éther éthylique (0- 2%) dans de l'éther de pétrole] pour conduire au composé 17 sous forme de gomme orangée (Rdt=18%).

Rf 0,3 (EP/Et20 95/5).

[a]D -159(c=l,CHCl3).

RMN 1H (CDC13, 200MHz)

S (ppm) : 6,32 ( 1 H, s, H-4) ; 6,27 ( 1 H, s, H-2) ; 6,14 ( 1 H, d, Jio-lo,.=I,SHz, H-10) ; 4,96 (1H, s, OH) ; 3,21 (1H, dd, Jioa-6a=l llHz, Jlocc-lo=l,8Hz, H- 10a) ; 2,44 (2H, t, JI'-2,=7,6Hz, H-l') ; 2,15 (2H, m, H-8) ; 1,92 (1H, m, H-6a) ; 1,68

(3H, s, H-ll) ; 1,56 (2H, q, J2~l=7,4Hz, H-2') ; 1,42 (3H, s, H-6a) ; 1,33-1,23 (6H, m, H-7, H-3', H-4') ; 1,10 (3H, s, H-6p) ; 0,88 (3H, t, JS=6,4Hz, H-5').

RMN 13C (CDC13,100MHz) # (ppm) : 155,1 (C-1) ; 154,7 (C-4a) ; 143,2 (C-3) ; 134,8 (C- 9) ; 124,2 (C-10) ; 110,4 (C-4) ; 109,5 (C-lOp) ; 108 (C-2) ; 77,8 (C-6) ; 46,2 (C-6a) ; 35,9 (C-l') ; 34 (C-lOa) ; 32 (C-7) ; 31,6 (C-2') ; 31,1 (C-3') ; 28 (C-6(3) ; 25,5 (C-8) ; 23,8 (C-l 1) ; 23 (C-4') ; 19,7 (C-6a) ; 14,5 (C-5').

SM (FAB+/NOBA) m/z: 315 [M+H]+ ; 314 [M]+ ; 299 [M-CH3]+ ; 231 [MC6H11] +.

D/ Synthèse des glycosides amphiphiles 18, 19, 20, 21 et 23
1- Procédure générale de synthèse des glycosides amphiphiles 18, 19, 20 et 21 selon une réaction de type Williamson
Une solution de dérivé phénol (1mmole) et de carbonate de césium anhydre (3 mmoles) dans du diméthylformamide anhydre (5 ml) est laissée sous agitation à 70 C pendant 1 heure. Puis le dérivé bromé (2 mmoles) dissous dans du diméthylformamide anhydre (5 ml) est additionné à 50 C et le mélange réactionnel est laissé à cette température pendant 3 heures. Puis une solution saturée de chlorure de sodium est additionnée et la phase aqueuse est extraite 3 fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrées sous pression réduite. Le résidu obtenu est à chaque fois purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les conditions d'élution et le rendement de chaque composé sont donnés ci-après.

L-rhamnopyranoside de 8-citrylidène phloroglucinyl-3,6-dioxaoctanyle 18
L'élution par un gradient de méthanol (0-5%) dans du dichlorométhane conduit au L-rhamnopyranoside de 8-citrylidène phloroglucinyl-3,6dioaxaoctanyle 18 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=65%, anomères [alpha]/ss 90/10).

Rf 0,37 (CH2Clz/MeOH 95/5).

[a]D -31 (c=1, CHCI3).

RMN 'H (CDCI,, 250MI-1z) 5 (ppm) : 6,04 (2H, s, H-2, H-4) ; 4,74 (1H, d, J1~2=l,7Hz, H- 1 anomère a) ; 4,62(1H, s, H-1 anomère (3) ; 3,85-3,77 (2H, m, H-2, H-5) ; 3,71-3,58 (12H, m, H-CH20) ; 3,43-3,32 (2H, m, H-3, H-4) ; 2,84(1H, ddd, J9-sa=3,2Hz,

J9-i2=2,7Hz, J9-sp=l,7Hz, H-9) ; 2,23 (1H, ddd, Jga~8p=13,3Hz, J8,-9=3,2Hz, J8a-iop=l,6Hz, H-8a) ; 2,03 (1H, ddd, J12-11=11,4Hz, J12-11,=5,lHz, J2~9=2,7Hz, H- 12) ; 1,83 (1H, dd, J8a.8p=13,2Hz, J8p.9=l,7Hz, H-8p) ; 1,74 (1H, ddd, Jlop~o 13,SHz, JIOI3-1113=5,7Hz, Jiop-8a=3,lHz, H-10(3) ; 1,54 (3H, s, H-14) ; 1,45 (1H, dt, JJOaiop=13,5Hz, Jloa-n=13,3Hz, J1Oa-Ha=5,3Hz, H-lOa) ; 1,39 (3H, s, H-16) ; 1,28 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6) ; 1,24 (1H, dt, Jlla-lp=13,3Hz, JIa~to 5,3Hz, Jna.,2=5,lHz, H-l la) ; 1,05 (3H, s, H-15) , 0,69 (1H, dddd, Jlip.,oa=13,5Hz, Jil-y13,3Hz, Jllp-12=11,4Hz, Jlll3-1013=5,7Hz, H-11).

RMN 13C (CDCi3,100MHz) 8(ppm): 159,2 (C-3') ; 157,9 (C-5') ; 157,5 (C-l') ; 110,1 (C- 6') ; 100,3 (C-l) ; 98,3 C-4') ; 98,2(C-2') ; 84,6 (C-7') ; 75,3 (C-13') ; 73,4 (C-4) ; 72,1 (C-3) ; 71,3 (C-2) ; 71,2,70,9, 70,6,70,1 (4*C-CH20) ; 68,5 (C-5) ; 68 (C-

CH20) ; 66,9 (C-CH2O) ; 47,1 (C-12') ; 37,7 (C-10') ; 35,7 (C-8') ; 30,1 (C-14') ; 29,4 (C-16') ; 28,2 (C-9') ; 24,2 (C-15') ; 22,4 (C-11') ; 18 (C-6).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 561 [M+Na]+; 539 [M+H]+.

L-fucopyranoside de 8-citrylidène phloroglucinyl-3,6-dioxaoctanyle 19
L'élution par un gradient de méthanol (0-6%) dans du dichlorométhane conduit au L-fucopyranoside de 8-citrylidène phloroglucinyl-3,6dioaxaoctanyle 19 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=68%, anomères [alpha]/ss 75/25).

Rf 0,55 (CH2C12/MeOH 92/8).

[a]D -29,5(c=l,l,CHCl3)

RMN 'H (CDC13, 250MHz) # (ppm) : 6,05 (2H, s, H-2, H-4) ; 4,86(1H, s, H-l anomère a) ; 4,23 (1H, d, JI-2=7Hz, H-l anomère P) ; 4,05-3,98 (3H, m, H-OCH2CH2OAr, H- 5) ; 3,83-3,66 (13H, m, H-CH20, H-2, H-3, H-4) ; 3,3(1H, s, OH) ; 2,98(1H, s, OH) ;

2,79 (1H, ddd, J9-8,=3,2Hz, J9-12=2,7Hz, Jg-8=1,7Hz, H-9) ; 2,17 (1H, ddd, J8a~8a=13,2Hz, J8a~9=3,SHz, Jsct-lop=1,6Hz, H-8a) ; 1,97 (1H, ddd, Ji2.np=ll,6Hz, J12na=5,lHz, J12-9=2,6Hz, H-12) ; 1,83 (1H, dd, J8,-85=13,2HZ, J8-9=1,7Hz, H-8p) ; 1,74 (1H, ddd, Jio-lo,=13,5Hz, Jop~np=5,7Hz, J,op-ga=3,lHz, H-10P) ; 1,48 (3H, s, H-14) ; 1,45 (1H, dt, Jioa-rop=13,SHz, Jloa~np=13,3Hz, Jio.-,,,,.=5,3Hz, H-10a) ; 1,34 (3H, s, H- 16) ; 1,24 (1H, dt, Jlla.np=13,3Hz, Jlla-IOa=5,3Hz, J,la.12=5,lHz, H-l la) ; 1,24 (3H, d, J6-5=6,6Hz, H-6) ; 0,99 (3H, s, H-15); 0,58 (1H, dddd, Jy~o=13,SHz, JllplIa=13,3Hz, Jnp.,2=ll,4Hz, J lIP-IOp=5,7Hz, H-11(3).

RMN 13C (CDCI3,100MHz) # (ppm) : 159,2 (C-3') ; 158 (C-5') ; 157,5 (C-l') ; 110,1(C- 6') ; 102,5 (C-l anomère P) ; 99,5 (C-l anomère a) ; 98,1 (C-4') ; 96 (C-2') ; 84,6 (C- 7') ; 75,3 (C-13') ; 72,3 (C-4) ; 71,5 (C-3) ; 71,1,70,8, 70,6,70 (4*C-CH20) ; 69,6 (C-2) ; 67,9 (C-CH20) ; 67,8 (C-CH20) ; 66,5 (C-5) ; 47 (C-12') ; 37,7 (C-10') ; 35,6 (C-8') ; 30 (C-14') ; 29,4 (C-16') ; 28,1 (C-9') ; 24,1 (C-15') ; 22,4 (C-11') ; 16,8 (C- 6 anomère p) ;16,6 (C-6 anomère a).

SM (FAB+/NOBA)

m/z : 561 [M+Na]+ ; 539 [M+H]+; 455 [M-C6H,,]+; 260 [M-sucre- TEG]+.

a-L-rhamnopyranoside de 8-(d9)-tétrahydrocannabinoyl-3,6-dioxaoctanyle 20 L'élution par un gradient de méthanol (0-3%) dans du dichlorométhane conduit à l'a-L-rhamnopyranoside de 8-(d9)-tétrahydrocannabinoyl- 3,6-dioaxaoctanyle 20 sous forme de mousse blanche collante (Rdt=65%).
Rf 0,25 (CH2C12/MeOH 97/3).

[a]D -120(c=l,CHCl3).

RMN'H (CDCl3, 200MHz) ô (ppm) : 6,31 ( 1 H, s, H-4') ; 6,23 (li, s, H-2') ; 6,14 ( 1 H, d, JlO-JOa=I,8Hz, H-10') ; 4,78 (1H, d, JI-2=5,lHz, H-l) ; 4,14-3,41 (16H, m, H-CH20, H-2, H-3, H-4, H-5) ; 3,17 (1H, dd, Jloa-6a=9,9Hz, JlOa-lO=I,8Hz, H-10'a) ; 2,47 (2H, t, J,".2"=7,4Hz, H-l") ; 2,11 (2H, m, H-8') ; 1,92-1,85 (3H, m, H-6'a, OH) ; 1,65 (3H, s, H-ll') ; 1,58 (2H, q, J2"-I,,=7,4Hz, H-2") ; 1,39 (3H, s, H-6'a) ; 1,31-1,26

(6H, m, H-7', H-3", H-4") ; 1,3 (3H, d, J6-5=4,4Hz, H-6) ; 1,10 (3H, s, H-6'p) ; 0,88 (3H, t, J5"-4"=6,6Hz, H-5").

RMN 13C (CDC13, 100MHz) # (ppm) : 158,1 (C-l') ; 154,8 (C-4'a) ; 142,9 (C-3') ; 133,4 (C-9') ; 125,5 (C-10') ; 110,9 (C-4') ; 110,8 (C-10'p) ; 110,6 (C-2') ; 100,2 (C-l) ; 77,8 (C-6') ; 73,4 (C-4) ; 72,3 (C-3) ; 71,4 (C-2) ; 71,3, 71,2, 70,6,70,3 (4*C-CH20) ; 68,5 (C-5) ; 67,8 (C-CH20) ; 66,9 (C-CH20) ; 46,2 (C-6'a) ; 36,4 (C-l") ; 34,3 (C- 10'a) ; 32 (C-7') ; 31,7 (C-2") ; 31,3 (C-3") ; 28 (C-6'p) ; 25,5 (C-8') ; 23,9 (C-ll'); 23 (C-4") ; 19,6 (C-6'a) ; 18 (C-6) ; 14,5 (C-5").

SM (FAB+/NOBA) m/z : 615 [M+Na]+ ; 593 [M+H]+ ; 445 [M-sucre]+.

a-L-rhamnopyranoside de 17-(d9)-tétrahydrocannabinoyl-3,6,9,12,15-

pentaoxaheptadécyle 21
L'élution par un gradient de méthanol (0-5%) dans du dichlorométhane conduit à l'a-L-rhamnopyranoside de 17-(9)- tétrahydrocannabinoyl-3,6,9,12,15-pentaoxaheptadécyle 21 sous forme de mousse collante jaune pâle (Rdt=72%).

Rf 0,55 (CH2Cl2/MeOH 97/3).

[a]D -115,2(c=l,O5,CHCl3).

RMN 1H (CDC13, 200MHz) 8(ppm) : 6,32 ( 1 H, s, H-4' ) ; 6,24 (1H, s, H-2') ; 6,14 ( 1 H, d,

JIO-IOa.=1,8Hz, H-10') ; 4,85 (1H, d, JI-2=1,3Hz, H-l) ; 4,14 (2H, m, H-OCH2CfuOAr) ; 3,96-3,89 (3H, m, H- OCH2CH2O-Ar, H-5) ; 3,84-3,59 (24H, m, H-CH20, H-2, H-3, H-4) ; 3,18 (1H, dd, Joa-6 10,8Hz, J1Oa-io=l,8Hz, H-10'a) ; 2,91 (2H, m, OH) ; 2,62 (1H, m, OH) ; 2,47(2H, t, J1"-2"=7,7Hz, H-l") ; 2,11 (2H, m, H-8') ; 1,92-1,87 (3H, m, H-6'a) ; 1,68 (3H, s, H-ll') ; 1,57 (2H, q, J2"-1"=7,4Hz, H-2") ; 1,4 (3H, s, H-6'a) ; 1,36-1,24 (6H, m, H-7', H-3", H-4") ; (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6) ; 1,07 (3H, s, H-6'p) ; 0,88 (3H, t, J5"-4"=6,6Hz, H-5").

RMN 13C (CDCl3, 100MHz) 5 (ppm) : 157,9 (C-l') ; 154,8 (C-4'a) ; 142,9 (C-3') ; 133,4 (C-9') ; 125,5 (C-10') ; 110,9 (C-4') ; 110,8 (C-10'p) ; 104,3 (C-2') ; 100,4 (C-1) ; 77,4 (C-6') ; 73,5 (C-4) ; 72 (C-3) ; 71,1 (C-2) ; 71,70,9, 70,8,70,6, 70,2 (7*C-CH20) ; 68,5 (C-5) ; 67,7 (C-CH20) ; 66,8 (C-CH20) ; 46,2 (C-6'a) ; 36,4 (C-l") ; 34,3 (C- 10'a) ; 32 (C-7') ; 31,7 (C-2") ; 31,4 (C-3") ; 28,2 (C-6'p) ; 25,5 (C-8') ; 23,9 (CIl') ; 23 (C-4") ; 19,6 (C-6'a) ; 18 (C-6) ; 14,5 (C-5").

SM (FAB+/NOBA) m/z : 747 [M+Na]+ ; 725 [M+H]+.

2- Synthèse du glycoside amphiphile 23 selon la réaction de type Mitsunobu

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 17-citrylidène phloroglucinyl-
3,6,9,12,15-pentaoxaoctadécyle 22

Le citrylidène phloroglucinol 16 (30mg, 0,14 mmole), le 2,3,4-tri-Oacétyl-a-L-rhamnopyranoside de 3,6,9,12,15,18-hexaoxaoctadécyle 13 (227mg, 0,46 mmole) et la tributylphosphine (0,13 ml, 0,46 mmole) sont dissous dans du benzène (3 ml). La solution est alors refroidie à 0 C et l'azodicarbonyldipipéridine (136mg, 0,46 mmole) est alors additionné en une seule fois. Après 10 minutes à 0 C, un précipité blanc apparaît et le milieu est dilué avec du benzène (2 ml). La solution est alors abandonnée sous agitation vigoureuse pendant 2 heures à température ambiante.

Après évaporation du benzène, le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : gradient d'acétone (0-2%) dans de l'éther éthylique] pour conduire au composé 22 sous forme d'huile incolore (Rdt=65%).

Rf 0,85 (Et2O/acétone 98/2).

[a]D -33,l(c=l,l,CHCl3).

RMN 'Il (CDC13,200MI-Iz) # (ppm) : 6,08 (2H, s, H-2', H-4') ; 5,32(1H, dd, J3-4=9,8Hz, J3.2=3,5Hz, H-3) ; 5,26 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, J2-i=l,7Hz, H-2) ; 5,05 (1H, dd, J4.5=9,6Hz, J4-3=9,6Hz, H-4) ; 4,76 (1H, s, H-l) ; 4,04 (2H, m, H-OCH2CH2OAr) ;

3,92 (1H, dd, J5-4=9,7Hz, J5.6=6,4Hz, H-5) ; 3,84 (2H, m, H-OClhCH20Ar) ; 3,69- 3,64 (20H, m, H-CH20) ; 2,8 (1H, ddd, J9~8 -3,2Hz, J9-12=2,7Hz, J9~g=l,7Hz, H-9') ; 2,21 (1H, ddd, J8a.8p=13,3Hz, Jg ~9=3,2Hz, J8a~iOp=l,6Hz, H-8'a) ; 2,14-2,04 (6H, s, H-COCH3) ; 2,01 (1H, ddd, Ji2.np=ll,4Hz, Ji2-iia=5,lHz, J12-9=2,7Hz, H-12') ; 1,98 (3H, s, H-COCH3) ; 1,83 (1H, dd, J8 ~gR=13,2Hz, J8p~9=l,7Hz, H-8'P) ; 1,76 (1H, ddd, Jiop-ioa=13,5Hz, Jop~,la=5,7Hz, Jo~8 -3,lHz, H-10) ; 1,5 (3H, s, H-14') ; 1,45 (1H, dt, Jlo -top=13,5Hz, J1Oa-nP=13,3Hz, Joa~tl 5,3Hz, H-10'a) ; 1,39 (3H, s, H-16') ; 1,24 (1H, dt, J11 ~y=13,3Hz, Jila.ioa=5,3Hz, Jl,a~2=5,lHz, H-l l'a) ; 1,21 (3H, d, J6- 5=6,4Hz, H-6) ; 1 (3H, s, H-15') ; 0,63 (1H, dddd, JI~o 13,5Hz, Jlp~ty13,3Hz, Jla~12=11,4Hz, Jllp~loa=5,7Hz, H-11'[3).

RMN 13C (CDCl3, 50MHz) # (ppm) : 170,169,9, 169,8 (3*C-COCH3) ; 158,9 (C-3') ; 157,3 (C-5') ; 157 (C-l') ; 110 (C-6') ; 99,9 (C-l) ; 98 (C-4') ; 95,3 (C-2') ; 83,8 (C- 7') ; 74,9 (C-13') ; 71,2 (C-4) ; 70,9 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,6,70,5, 70,1,69,7 (6*CCH20) ; 69,2 (C-5) ; 67,3,67,1, 66,3 (3*C-CH20) ; 46,5 (C-12') ; 37,3 (C-10') ; 35,8 (C-8') ; 29,5 (C-14') ; 29 (C-16') ; 27,8 (C-19') ; 23,8 (C-15') ; 22,2 (C-11') ; 17,4 (C-6).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 819 [M+Na]+ ; 797 [M+H]+.

a-L-rhamnopyranoside de 17-citrylidène phloroglucinyl-3,6,9,12,15- pentaoxaoctadécyle 23
Une solution du surfactant acétylé 22 (115mg, 0,11 mmole) et de méthanolate de sodium (71,3mg, 1,32 mmoles) dans du méthanol (3 ml) est laissée sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Après addition d'acide citrique en poudre jusqu'à neutralité, de la silice est ajoutée au milieu réactionnel qui est ensuite concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant: gradient de méthanol (0-10%) dans du dichlorométhane] pour conduire à l'a-L-rhamnopyranoside de 17-citrylidène phloroglucinyl-3,6,9,12,15-pentaoxaoctadécyle 23 sous la forme d'une mousse blanche collante (Rdt=75%).

Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[a]D -28,6(c=l,CHCl3).

RMN'H (CDC13, 250MHz) # (ppm) : 6,1 (2H, s, H-2', H-4') ; 4,85(1H, d, JI-2=1,5Hz, H-

1) ; 4,06 (2H, m, H-OCH2CfuO-Ar) ; 3,96 (1H, m, H-5) ; 3,82 (2H, m, HOCfuCH20-Ar) ; 3,75-3,6 (23H, m, H-CH20, H-2, H-3, H-4) ; 3,22 (2H, m, OH) ; 2,99 (1H, m, OH) ; 2,81 (1H, ddd, J9~8 =3,2Hz, J9-12=2,7Hz, J9~ga=l,7Hz, H-9') ; 2,21 (1H, ddd, J8 ~8a=13,3Hz, Jg.-9=3,2Hz, J8 ~o=l,6Hz, H-8'a) ; 2,01 (1H, ddd, J12~lp=11,4Hz, J12-y5,lHz, J12-9=2,7Hz, H-12') ; 1,83 (1H, dd, J8a.8p=13,2Hz, J813- 9=l,7Hz, H-8'p) ; 1,76 (1H, ddd, J,op-ioa=13,5Hz, Jloa-ly=5,7Hz, Jloa~s 3,lHz, H- 10'p) ; 1,51 (3H, s, H-14') ; 1,45 (1H, dt, JlOa-IOI3=13,5Hz, Jio,-Ilp=13,3Hz, 310 - 11 5,3Hz, H-10'a) ; 1,36 (3H, s, H-16') ; 1,32 (3H, d, J6-5=6,lHz, H-6) ; 1,23 (1H, dt, Jn -1y=13,3Hz, Ju -to 5,3Hz, J,ia-12=5,lHz, H-ll'a) ; 1,01 (3H, s, H-15') ; 0,63 (1H, dddd, Jlp~to 13,5Hz, J a~11 13,3Hz, JItR~2=11,4Hz, J1R-ioa=5,7Hz, H-11 ').

RMN 13C (CDCI3,100MHz) 5 (ppm) : 158,8 (C-3') ; 157,6 (C-5') ; 157,1 (C-l') ; 109,6 (C-6') ; 99,9 (C-1) ; 97,8 (C-4') ; 95,6 (C-2') ; 84,1 (C-7') ; 74,8 (C-13') ; 73,1 (C-4) ; 71,7 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,7, 70,5, 70,4, 70,2,69,7 (6*C-CH20) ; 68 (C-5) ; 67,5 (C-

CH20) ; 66,5 (C-CH20) ; 46,7 (C-12') ; 37,3 (C-10') ; 35,3 (C-8') ; 29,7 (C-14') ; 29 (C-16') ; 27,8 (C-9') ; 23,7 (C-15') ; 22 (C-11') ; 17,6 (C-6).

SM (FAB+/NOBA) m/z : 693 [M+Na]+; 260 [M-sucre-TEG]+.

E/ Synthèse des glycosides amphiphiles 28,29 et 30 possédant une partie lipophile de type rétinoïde et acyle

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 3,6,8-trioxanonanyle 24
A une solution du compose 6 (538mg, 1,5 mmoles) et de tri (éthylèneglycol) (0,26ml, 1,96 mmoles) dissous dans du dichlorométhane anhydre (12 ml) est additionné goutte à goutte l'éthérate de trifluorure de bore (1,28 ml, 10 mmoles). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Il est ensuite lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre puis concentrée sous vide. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice [éluant : dichlorométhane] pour conduire au composé 24 sous forme d'huile incolore (Rdt=81%).

Rf 0,52 (CH2C12/MeOH 95/5).

[a]D -38,2 (c=1,03, CHC13)- RMN'H (CDCl3, 250MHz)
3 (ppm) : 5,29 (1H, dd, J3-4=9,8Hz, J3-2=3,5Hz, H-3) ;5,24 (1H, dd, J2-3=3,5Hz, J2-1=1,7Hz, H-2) ; 5,06 (1H, dd, J4-5=9,8Hz, J4-3=9,8Hz, H-4) ; 4,79 (1H, d, J1-2=1,5Hz, H-l) ; 3,93 (1H, dd, Js-4=9,8Hz, J5.6=6,3Hz, H-5) ; 3,78-3,59 (12H, m, H-CH20) ; 2,44 (1H, t, J=6Hz, OH) ; (9H, s, H-COCH3) ;

(3H, d, J6-5=6,l Hz, H-6).

RMN 13C (CDCl3, 50MHz) # (ppm) : 170,2,170,1, 169,9 (3*C-COCH3) ; 97,6 (C-l) ; 72,6 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4,70,1, 69,9 (3*C-CH20) ; 69,1 (C-5) ; 67,1 (C-CH20) ; 66,4 (C-CH20) ; 61,8 (C-CH20H) ; 20,9,20,8, 20,7 (3*C-COCH3) ; 17,4 (C-6).

SM (FAB+/NOBA)

m/z : 445 [M+Na]+ ; 423 [M+H]+ ; 273 [M-TEG]+.

F/ Procédure générale de synthèse des glycosides amphiphiles acétylés 25, 26 et 27
Le 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 3,6,8-

trioxanonanyle 24 (1 mmole), l'acide rétinoïque ou l'acide 2-trans-(3-ionylidène acétique ou l'acide palmitique (1 mmole) et la 4-diméthylaminopyridine (1,2 mmoles) sont dissous dans une quantité minimum de dichlorométhane anhydre. A cette solution

refroidie à 0 C, du chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopropyl)-N-éthylcarbodiimide (1,2 mmoles), dissous dans un minimum de dichlorométhane anhydre, est additionné goutte à goutte. Après une nuit à température ambiante, le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau, avec une solution aqueuse d'acide citrique à 5% puis avec de l'eau. Les phases organiques sont alors séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le résidu obtenu est à chaque fois purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les conditions d'élution et le rendement de chaque composé sont donnés ci-après.

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 8-rétinoyl-3,6,8-trioxanonanyle 25
L'élution par un gradient de méthanol (0-1%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention du 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 8-rétinoyl-3,6,8-trioxanonanyle 25 sous forme d'une huile jaune (Rdt=91%, isomères tout-trans/13'-cis 54/46).

Rf 0,8 (CH2Cl2/MeOH 94/6).

[a]D -42,2(c=l,l,CHCl3).

RMN 1H (CDC13, 250MHz) isomère tout-trans : # (ppm): 7,09-6,94 (1H, dd,

Jl~lz=14,9Hz, Jl-o=1l,SHz, H-1 l') ; 6,34-6,11 (4H, m, H-12', H-7', H-8', H-10') ; 5,84 (1H, s, H-14') ; 5,37-5,27 (2H, m, H-2, H-3) ; 5,08 (1H, dd, J4-5=9,7Hz, J4-3=9,7Hz, H-4) ; 4,8 (1H, d, 31~2=l,4Hz, H-1) ; 4,32-4,27 (2H, m, H-OCH2CH OCO) ; 3,99-3,63 (11H, m, H-5, H-CH20) ; 2,37 (3H, d, J16-14=lHz, H-16') ; 2,17 (3H, s, H- COCH3) ; 2,09 (3H, d, J17-10=1,2Hz, H-17') ; 2,05-2 (1H, m, H-4') ; (6H, s, H-

COCH3) ; 1,7-1,58 (5H, m, H-18', H-3') ; 1,52-1,46 (2H, m, H-2') ; (3H, d, J6-5=6,3Hz, H-6) ; 1,05 (3H, s, H-19') ; 1,04 (3H, s, H-20').

isomère 13'-cis : ô (ppm) : 7,79 (1H, d, J12~I≥I5,4Hz, H- 12') ; 7,09-6,94 (1H, dd, J1>>~2=15,3Hz, J1>>~IO=11,7Hz, H-11') ; 6,34-6,11 (3H, m, H-7', H-8', H-10') ; 5,71(1H, s, H-14') ; 5,37-5,27 (2H, m, H-2, H-3) ; 5,08(1H, dd, J4-5=9,7Hz, J4-3=9,7Hz, H-4) ; 4,8 (1H, d, JI-2=1,4Hz, H-1) ; 4,32-4,27 (2H, m, H-

OCH2CH OCO) ; 3,99-3,63 (11H, m, H-5, H-CH20) ; 2,37 (3H, d, J16.14=lHz, H-16') ; 2,17 (3H, s, H-COCH3) ; 2,09 (3H, d, Jn-io=l,2Hz, H-17') ; 2,05-2 (1H, m, H-4') ; 2 (6H, s, H-COCH3) ; 1,7-1,58 (5H, m, H-18', H-3') ; 1,52-1,46 (2H, m, H-2') ; 1,24(3H, d, J6-5=6,3Hz, H-6) ; 1,05 (3H, s, H-19') ; 1,04 (3H, s, H-20').

RMN 13C (CDC13, 50MHz) isomère tout-trans : # (ppm) : 170,2,170,1, 169,9 (3*CCOCH3) ; 167 (C-15') ; 153,3 (C-13') ; 139,7 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 137,2 (C-8') ; 134,9 (C-12') ; 131,2 (C-10') ; 130 (C-11') ; 129,7 (C-7') ; 128,7 (C-5') ; 118 (C-14') ; 97,6 (C-1) ; 72,6 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4, 70,3, 70,1,69,2 (4*C-CH20) ;

69,1 (C-5) ; 53,5 (C-OCHZÇH20C0) ; 39,6 (C-OCH2CH20CO); 34,2 (C-l') ; 34 (C- 4') ; 33(C-16', C-17') ; 21,7 (C-18') ; 20,9,20,8, 20,7 (3*C-COCH3) ; 19,2 (C-3') ; 17,5 (C-6) ; 13,8 (C-20') ; 12,8 (C-19'). isomère 13'-cis : # (ppm) : 170,2, 170,1, 169,9 (3*C-COCH3) ; 166,2 (C-15') ; 151,8 (C-13') ; 139,9 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 137,3 (C-8') ; 134,9 (C- 12') ; 131,2 (C-10') ; 130,2 (C-I1') ; 129,7 (C-7') ; 128,7 (C-5') ; 118 (C-14') ; 97,6 (C-1) ; 72,6 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4,70,3, 70,1,69,2 (4*C-CH20) ; 69,1

(C-5) ; 53,5 (C-OCH2CH20CO); 39,6 (C-OCH2ÇHZOCO) ; 34,2 (C-l') ; 34 (C-4') ; 33 (C-16', C-17') ; 21,7 (C-18') ; 20,9,20,8, 20,7 (3*C-COCH3) ; 19,2 (C-3') ; 17,5 (C-6) , 13,8 (C-20') ; 12,8 (C-19').

SM (FAB+/NOBA) m/z : 705 [M+H]+ ; 273 [M-sucre]+.

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 8-(3-ionylidène acétyl-3,6,8- trioxanonanyle 26

L'élution par un gradient de méthanol (0-1%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention du 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 8--ionylidène acétyl-3,6,8-trioxanonanyle 26 sous forme d'une huile jaune (Rdt=52%, isomères tout-trans/9'-cis 56/44).

Rf 0,9 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[a]D -40,9(c=l,CHCl3).

* RMN 1H (CDC13, 200MHz) isomère tout-trans : # (ppm) : 6,57 (1H, d, Jg'.7'=16,5Hz, H- 8') ; 6,08 (1H, d, J7'-8'=16,5Hz, H-7') ; 5,78 (1H, s, H-10') ; 5,34-5,24 (2H, m, H-2, H- 3) ; 5,08 (1H, dd, J4.5=9,7Hz, J4-3=9,7Hz, H-4) ; 4,77 (1H, d, Ji-2=l,3Hz, H-1) ; 4,29- 4,22 (2H, m, H-OCH2CH20CO) ; 3,92 (1H, dd, J5-4=9,6Hz, J5.6=6,3Hz, H-5) ; 3,80- 3,58 (10H, m, H-CH20) ; 2,37 (3H, d, J15-10=1,1Hz, H-15') ; 2,14-1,97 (9H, s, H- COCH3) ; 1,97 (2H, m, H-4') ; (3H, s, H-14') ; (2H, m, H-3') ; 1,43 (2H, m, H-2') ; (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6) ; 1,05 (3H, s, H-12') ; (3H, s, H-13').

isomère 9'-cis : ô (ppm) : 7,63 (1H, d, J7'-S'=16,5Hz, H-7') ; 6,57 (1H, d, J8'-7'=16,5Hz, H-8') ; 5,68 (1H, s, H-10') ; 5,34-5,24 (2H, m, H-2, H-3) ; 5,08 (1H, dd, J4-5=9,7Hz, J4-3=9,7Hz, H-4) ; 4,77 (1H, d, Ji.2=l,3Hz, H-1) ; 4,29-4,22 (2H, m, H-OCH2CH20CO) ; 3,92 (1H, dd, J5-4=9,6Hz, J5-6=6,3Hz, H-5) ; 3,80-3,58

(10H, m, H-CH20) ; 2,37 (3H, d, J,5-1o=l,lHz, H-15') ; 2,14-1,97 (9H, s, H-COCH3) ; 1,97 (2H, m, H-4') ; (3H, s, H-14') ; 1,64-1,55 (2H, m, H-3') ; (2H, m, H-2') ; 1,21 (3H, d, J6-5=6,4Hz, H-6) ; 1,05 (3H, s, H-12') ; 1,01 (3H, s, H-13').

RMN 13C (CDCI3,100MHz) isomère tout-trans : # (ppm): 170,2,170,1, 169,9 (3*CCOCH3) ; 167,6 (C-11') ; 154 (C-9') ; 137,5 (C-6') ; 135,4 (C-8') ; 134,4 (C-7') ; 130,2 (C-5') ; 116 (C-10') ; 97,6 (C-1) ; 72,6 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4, 70,3,70,1, 69,2 (4*C-CH20) ; 69,1 (C-5) ; 66,5 (C-CH20) ; 66,8 (C-CH20) ; 39,8 (C- 1') ; 34,6 (C-4') ; 29,4 (C-12') ; 29,3 (C-13') ; 22,1 (C-14') ; 20,9,20,8, 20,7 (3*C- COÇH3) ; 19,5 (C-3') ; 17,5 (C-6) ; 14,1 (C-15'). isomère 9'-cis : # (ppm) : 170,2, 170,1, 169,9 (3*C-ÇOCH3) ; 166,7 (C-11') ; 152,7 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 136,5 (C-8') ; 132,7 (C-7') ; 129,8 (C-5') ; 118 (C-10') ; 97,6 (C-1) ; 72,6 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4,70,3, 70,1,69,2 (4*C-CH20) ; 69,1 (C-5) ; 66,8 (C-CH20) ; 66,5 (C-CH20) ; 40,2 (C-l') ; 34,5 (C-4') ; 29,4 (C-12') ; 29,3 (C-13') ; 22,2 (C-14') ; 20,9, 20,8, 20,7 (3*C-COCH3); 19,5 (C- 3'); 17,5 (C-6), 14,1 (C-15').

SM (FAB+/NOBA)

m/z : 661 [M+Na]+ ; 639 [M+H]+ ; 273 [M-sucre]+.

2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyrnoside de 8-palmitoyl-3,6,8-trioxanonanyle 27
L'élution par un gradient de méthanol (0-3%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention du 2,3,4-tri-O-acétyl-a-L-rhamnopyranoside de 8-palmitoyl-3,6,8-trioxanonanyle 27 sous forme d'une huile incolore (Rdt=42%).

Rf 0,8 (CH2Cl2/MeOH 9/1).

[a]D -36,8 (c=1,06, CHC13).

RMN 1H (CDC13, 200MHz) # (ppm) : 5,32-5,26 (2H, m, H-2, H-3) ; 5,06(1H, dd, J4-s=9,6Hz, J4-3=9,6Hz, H-4) ; 4,78 (1H, s, H-l) ; 4,26-4,20 (2H, m, H-

OCH2CH90CO) ; 3,87 (1H, dd, JS.=9,6Hz, J5.6=6,3Hz, H-5) ; 3,73-3,66 (IOH, m, H- CH20) ; 2,33 (2H, t, J2'-3'=7,6Hz, H-2') ; 2,14-1,98 (9H, s, H-COCH3) ; (2H, m,

H-3') ; 1,25-1,20 (27H, m, H-6, H-4'-H-15') ; 0,88 (3H, t, J,6,-15,=6,4Hz, H-13').

RMN 13C (CDCl3, 100MHz) 8 (ppm) : 174,3 (C-l') ; 170,6,170,5, 170,4 (3*C-COCH3) ; 98 (C-1) ; 71,5 (C-4) ; 71,2 (C-3) ; 71 (C-2) ; 70,5 (C-CH20) ; 69,6 (C-CH20) ; 69,4

(C-5) ; 67,5, 66,7, 63,7 (3*C-CH20) ; 53,8 (C-OCHlCH20CO) ; 34,6 (C-2') ; 32,3 (C- 3') ; 30,1 (C-4', C-5') ; 30 (C-6', C-7', C-8', C-9') ; 29,9 (C-10') ; 29,8 (C-1 l') ; 29,7 (C-12') ; 29,6 (C-13') ; 25,3 (C-14') ; 23,1 (C-15') ; 21,3,21,2, 21,1 (3*C-COCH3) ; 17,8 (C-6); 14,5 (C-16').

SM (ESI+/30eV) m/z : 683 [M+Na]+.

G/ Procédure générale de synthèse des glycosides amphiphiles 28, 29 et 30 : des glycosides.

Le glycoside peracétylé est dissous dans une solution de méthanol saturée en ammoniac (25 ml/mmole de glycoside). Le mélange réactionnel est laissé à 4 C pendant une nuit. Après évaporation du méthanol, le résidu obtenu est à chaque fois purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. Les conditions d'élution

et le rendement de chaque composé sont donnés ci-après.

a-L-rhamnopyranoside de 8-rétinoyl-3,6,8-trioxanonanyle 28
L'élution par un gradient de méthanol (0-3%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention de l'a-L-rhamnopyranoside de 8-rétinoyl- 3,6,8-trioxanonanyle 28 sous forme d'une huile jaune (Rdt=90%, isomères tout- trans/13'-cis 70/30).

Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[a]D -30,7(c=l,CHCl3).

RMN 1H (CDCb, 250MHz)

isomère tout-trans : 8 (ppm) : 7,04 (1H, dd, J,1>~lz≥lSHz, Jii,-Io,=l 1,6Hz, H-ll') ; 6,35-6,11 (4H, m, H-12', H-7', H-8', H-10') ; 5,84 (1H, s, H- 14') ; 5,48 (1H, m, OH) ; 4,85(1H, d, J1-2=1,2Hz, H-l) ; 4,31 (2H, m, HOCH2CH2OCO) : 3,99 (1H, m, H-4) ; 3,86-3,63(14H, m, H-5, H-2, H-3, H-CH20,

OH) ; 2,89 (1H, m, OH) ; 2,37 (3H, d, J]6'-14,=0,9Hz, H-16') ; 2,1 (3H, d, J1>~ 10'=1,1Hz, H-17') ; 2,04-2 (1H, m, H-4') ; (3H, s, H-18') ; 1,67-1,61 (5H, m, H- 3') ; 1,52-1,46 (2H, m, H-2') ; (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6) ; 1,05 (6H, s, H-20', H- 19').

isomère 13'-cis : 8 (ppm): 7,77 (1H, d, J2>~1>≥15,SHz, H- 12') ; 7,02 (in, dd, JI1'-12,=15,2Hz, JnM0≥ll,7Hz, H-ll') ; 6,35-6,11 (3H, m, H-7', H-8', H-10') ; 5,71 (1H, s, H-14') ; 5,48 (1H, m, OH) ; 4,85 (1H, d, JI-2=1,2Hz, H-1) ; 4,31 (2H, m, H-OCH2CH20CO) ; 3,99 (1H, m, H-4) ; 3,86-3,63(14H, m, H-5, H-2,

H-3, H-CH20, OH) ; 2,89 (1H, m, OH) ; 2,37 (3H, d, Jl6'-14,=0,9Hz, H-16') ; 2,1 (3H, d, J17'-lo,=l,IHz, H-17') ; 2,04-2 (1H, m, H-4') ; 1,74 (3H, s, H-18') ; 1,67-1,61 (5H, m, H-3') ; 1,52-1,46 (2H, m, H-2') ; 1,34 (3H, d, J6-5=6,2Hz, H-6) ; 1,05 (6H, s, H- 20', H-19').

RMN 13C (CDC13, 50MHz) isomère tout-trans : 8(ppm): 167 (C-15') ; 153,3 (C-13') ; 139,7 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 137,2 (C-8') ; 134,9 (C-12') ; 131,2 (C-10') ; 130 (C-ll') ; 129,7 (C-7') ; 128,7 (C-5') ; 118 (C-14') ; 99,9 (C-l) ; 72,7 (C-4) ; 71,5 (C-3) ; 70,8

(C-2) ; 70,4, 70,3, 70,1, 69,2 (4*C-CH20) ; 68,2 (C-5) ; 53,5 (C-OCH2ÇH20C0) ; 39,6 (C-OCH2CH20CO) ; 34,2 (C-l') ; 34 (C-4') ; 33 (C-16', C-17') ; (C-18') ; 19,2 (C-3') ; 17,5 (C-6) ; 13,8 (C-20') ; 12,8 (C-19'). isomère 13'-cis : # (ppm): 166,2 (C-15') ; 151,8 (C-13') ; 139,9 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 137,3 (C-8') ; 134,9 (C-12') ; 131,2 (C-10') ; 130,2 (C- Il') ; 129,7 (C-7') ; 128,7 (C-5') ; 118 (C-14') ; 99,9 (C-1) ; 72,7 (C-4) ; 71,5 (C-3) ; 70,8 (C-2) ; 70,4,70,3, 70,1,69,2 (4*C-CH20) ; 68,2 (C-5) ; 53,5 (C-OCH2CH20CO) ; 39,6 (C-OCH2CH20CO) ; 34,2 (C-l') ; 34 (C-4') ; 33 (C-16', C-17') ; 21,7 (C-18') ; 19,2 (C-3') ;17,5 (C-6) ; 13,8 (C-20') ; 12,8 (C-19').

SM (FAB+/NOBA) m/z:601 [M+Na]+; 578 [M]+.

a-L-rhamnopyranoside de 8-ss-ionylidène acétyl-3,6,8-trioxanonanyle 29
L'élution par un gradient de méthanol (0-4%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention de l'a-L-rhamnopyranoside de 8-p-ionylidène acétyl-3,6,8-trioxanonanyle 29 sous forme d'une huile jaune (Rdt=94%, isomères

tout-transl9'-cis 75/25). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 95/5). [a]D -28,6 (c=1,05, CHC13).

RMN 'H (CDCl3, 200MHz) isomère tout-trans : # (ppm) : 6,57 (1H, d, J8'-7'=16,5Hz, H-

8') ; 6,08 (1H, d, J7.-8-=16Hz, H-7') ; 5,77 (1H, s, H-10') ; 4,8 (1H, s, H-1) ; 4,29-4,22 (2H, m, H-OCH2CH90CO) ; 3,95-3,41 (10H, m, H-CH20) ; 2,31 (3H, d, J15'-Io,=0,9Hz, H-15') ; 2,02 (2H, m, H-4') ; 1,68 (3H, s, H-14') ; 1,64-1,55 (2H, m, H- 3') ; 1,48-1,43 (2H, m, H-2') ; (3H, d, J6-5=6,1Hz, H-6); 1,05 (3H, s, H-12') ; 1(3H, s, H-13').

isomère 9'-cis : (ppm) : 7,61 (1H, d, J7'-8'=16,5Hz, H-7') ; 6,57 (1H, d, J8'-7'=16,5Hz, H-8') ; 5,68 (1H, s, H-10') ; 4,8 (1H, s, H-1) ; 4,29-4,22 (2H, m, H-OCH2CH20CO) ; 3,95-3,41 (10H, m, H-CH20) ; 2,04 (3H, d,

J15'-Io,=0,9Hz, H-15') ; 2,02 (2H, m, H-4') ; 1,76 (3H, s, H-14') ; 1,64-1,55 (2H, m, H-

3') ; 1,48-1,43 (2H, m, H-2') ; 1,29 (3H, d, J6.5=6,lHz, H-6) ; 1,05 (3H, s, H-12') ; 1 (3H, s, H-13').

RMN 13C (CDCI3,100MHz) isomère tout-trans : # (ppm) : 167,2 (C-ll') ; 153,6 (C-9') ; 137,1 (C-6') ; 136,1 (C-8') ; 134 (C-7') ; 129,8 (C-5') ; 115,6 (C-10') ; 99,9 (C-1) ; 72,9 (C-4) ; 71,1 (C-3) ; 70,9 (C-2) ; 70,6,70,5, 70,2,69,4 (4*C-CH20) ; 68,5 (C-5) ; 66,4 (C-CH20) ; 62,9 (C-CH20) ; 39,8 (C-l') ; 34,6 (C-4') ; 29,4 (C-12') ; 29,3 (C- 13') ; 22,1 (C-14') ; 19,5 (C-3') ; 18 (C-6) ; 14,1 (C-15'). isomère 9'-cis : 5 (ppm) : 166,7 (C-11') ; 152,7 (C-9') ; 137,6 (C-6') ; 136,5 (C-8') ; 132,7 (C-7') ; 129,8 (C-5') ; 118 (C-10') ; 99,9 (C-1) ; 72,9 (C- 4) ; 71,1 (C-3) ; 70,9 (C-2) ; 70,6,70,5, 70,2,69,4 (4*C-CH20) ; 68,5 (C-5) ; 66,4 (CCH20) ; 40,2 (C-l') ; 34,5 (C-4') ; 29,4 (C-12') ; 29,3 (C-13') ; 22,2 (C-14') ; 19,5 (C-3') ; 17,5 (C-6); 14,1 (C-15').

SM (ESI+/ESI-/30eV) m/z : 535 [M+Na]+. m/z:511 [M-H]-.

a-L-rhamnopyranoside de 8-palmitoyl-3,6,8-trioxanonanyle 30
L'élution par un gradient de méthanol (0-3%) dans du dichlorométhane conduit à l'obtention de l'a-L-rhamnopyranoside de 8-palmitoyl- 3,6,8-trioxanonanyle 30 sous forme d'une huile incolore (Rdt=90%).

Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH 95/5).

[a]D -29,7(c=l,CHCl3).

RMN 1H (CDCl3, 200MHz) # (ppm): 4,8 (1H, s, H-l) ; 4,24-4,20 (2H, m, H- OCH2CH2OCO) ; 3,94 (1H, m, H-2) ; (13H, m, H-3, H-4, H-5, H-CH20) ; 2,33 (2H, t, J2'-3'=7,6Hz, H-2') ; 2,14-1,98 (9H, s, H-COCH3) ; 1,56 (2H, m, H-3') ;

1,25-1,20 (27H, m, H-6, H-4'-H-15') ; 0,88 (3H, t, J]6'-15,=6,4Hz, H-13'). RMN 13C (CDCI3, 50MHz)

# (ppm) : 174,3 (C-l') ; 170,6,170,5, 170,4 (3*C-COCH3) ; 98 (C-1) ; 71,5 (C-4) ; 71,2 (C-3) ; 71 (C-2) ; 70,5 (C-CH20) ; 69,6 (C-CH20) ; 69,4

(C-5) ; 67,5, 66,7, 63,7 (3*C-CH20) ; 53,8 (C-OCH2ÇH20C0) ; 34,6 (C-2') ; 32,3 (C- 3') ; 30,1 (C-4', C-5') ; 30 (C-6', C-7', C-8', C-9') ; 29,9 (C-10') ; 29,8 (C-1 l') ; 29,7 (C-12') ; 29,6 (C-13') ; 25,3 (C-14') ; 23,1 (C-15') ; 21,3,21,2, 21,1 (3*C-COCH3) ; 17,8 (C-6) ; 14,5 (C-16').

SM (ESI+/30eV) m/z : 557 [M+Na]+.

Claims

##0- 0 HO L-rhamnoside HO OH et le H3C-7 /.--OH H3C OH HO L-fucoside - A représente un bras espaceur sélectionné parmi les polymères d'éthylène glycol et/ou de propylène glycol comprenant de 1 à 10 résidus polyalkylène glycol ; les groupements amide et ester et les polyhydroxyacides comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de 1 à 6 fonctions hydroxyle et de 1 à 6 fonctions acide carboxylique ; - n représente un entier allant de 1 à 5 ; - X représente un groupement choisi parmi * les composés désignés Lip choisis parmi les stérols, les cannabinoïdes, les rétinoïdes, les acides gras, les vitamines liposolubles et les hydrocarbures polyisopréniques.

REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (I) : [Su-A]n-X (I) dans laquelle : - Su représente un groupement choisi parmi le

* des molécules répondant à la formule (II) :

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dans laquelle un ou plusieurs des groupements R1, R2, R3, Rt, R5 et R6 représentent une liaison avec un groupement Su-A-, et n représente ce nombre de liaisons, un ou plusieurs des groupements RI, R2, R3, R4, R5 et R6 désignés Y sont choisis parmi les alkyles en C6-C30, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement aromatiques, comprenant éventuellement une ou plusieurs fonctions éther, ester, amide, thio éther, carbamate, thiocarbamate dans la chaîne alkyle, plusieurs substituants RI, R2, R3, R4, R5 et R6 pouvant être liés pour former un seul groupement, les autres substituants RI, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) :

Su-A-Lip (III)
3. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le groupement Lip est choisi parmi : le cholestérol, les stérols animaux et végétaux, les hormones stéroïdes et les acides biliaires, le rétinol, l'acide rétinoïque, les caroténoïdes, les tétrahydrocannabinols, les iso-tétrahydrocannabinols, le brucéol, la flémengine, la rubranine., l'acide palmitique, l'acide oléïque, ainsi que tous les acides gras en C12-C36 saturés ou non saturés, linéaires ou ramifiés, à nombre pair ou impair de carbones, fonctionnalisés ou non fonctionnalisés, les vitamines D, E, K, les alcools terpéniques.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la liaison entre le bras espaceur (A) et le résidu (Lip) se fait au moyen d'une liaison éther, éther, ester, amide, thioéther, thioester, carbamate, uréido.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (II) :

dans laquelle un ou plusieurs des groupements R1, R2, R3, R4, R5 et

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Les autres substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent l'atome d'hydrogène.

R6 sont choisis parmi les groupements répondant à la formule Su-A-, un ou plusieurs groupements Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 désignés Y sont choisis parmi les alkyles en C6-C30, linéaires, ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement aromatiques, comprenant éventuellement une ou plusieurs fonctions éther, ester, amide, thio éther, carbamate, thiocarbamate dans la chaîne alkyle, plusieurs substituants R1, R2, R3, R4, R5 et R6 pouvant être liés pour former un seul groupement ;
6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que R1=R3=R5=H.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il appartient à la liste ci-dessous :

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8. Vésicules lipidiques comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou pharmaceutique comportant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans un support cosmétologiquement et/ou dermatologiquement

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et/ou pharmaceutiquement acceptable.
10. Composition cosmétique et/ou dermatologique et/ou pharmaceutique comportant les vésicules lipidiques selon la revendication 8 dans un support cosmétologiquement et/ou dermatologiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 9 et 10, caractérisée en ce qu'elle comporte en outre au moins un principe actif ou un nutriment choisi parmi : les vitamines, les hormones, les plasmides, les composés anticancéreux, les composés anti-inflammatoires, les cicatrisants, les anti-bactériens, les composés anti-fongiques, les vaccins, les anti-oxydants, les filtres solaires.