FR2910001A1

FR2910001A1 - Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament

Info

Publication number: FR2910001A1
Application number: FR0611001A
Authority: FR
Inventors: Lydie Poitout; Valerie Brault
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2006-12-18
Filing date: 2006-12-18
Publication date: 2008-06-20
Anticipated expiration: 2026-12-18
Also published as: WO2008090286A2; US20100144714A1; FR2910001B1; EP2129675A2; WO2008090286A3

Abstract

La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine-pyrimidine-dione de formule générale dans laquelle R1, R2, L1, L2, Y, Z et A représentent divers groupes variables. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Description

Dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione et leur

utilisation comme médicament La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés d'imidazo, pyrimido et diazépine pyrimidine-dione. Ces produits ont une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques contenant lesdits produits et leur utilisation pour la préparation d'un médicament.

Les cannabinoides sont des composants psychoactifs présents dans le cannabis Indien (Cannabis sativa) incluant près de 6 molécules différentes, dont la plus représentée est le delta-9-tétrahydrocannabinol. La connaissance de l'activité thérapeutique du cannabis remonte aux anciennes dynasties chinoises dans lesquelles, il y a 5000 ans, le cannabis était utilisé pour le traitement de l'asthme, des migraines et de désordres gynécologiques. C'est en 1850 que les extraits de cannabis sont reconnus et inclus dans la pharmacopée américaine. Les cannabinoides sont connus pour avoir différents effets sur de nombreuses fonctions et organes, les plus importantes étant sur le système nerveux central et sur le système cardiovasculaire. Ces effets incluent des altérations de la mémoire, de l'euphorie et de la sédation. Les cannabinoides augmentent également le pouls et modifient la pression artérielle systémique. Les effets périphériques reliés à la constriction bronchique, l'immunomodulation et l'inflammation ont également été observés. Plus récemment, il a été montré que les cannabinoides modulaient les réponses immunitaires cellulaires et humorales et possédaient des propriétés anti-inflammatoires. En dépit de l'ensemble de ces propriétés, l'utilisation thérapeutique des cannabinoides est controversée pour ses effets psychoactifs (cause de dépendance) mais également pour ses effets secondaires multiples non encore complètement caractérisés. Bien que de nombreux travaux aient été réalisés dans ce domaine depuis les années 1940, peu d'informations existaient sur la caractérisation de récepteurs aux cannabinoides, sur l'existence de ligands endogènes et jusqu'il y a peu de temps sur des produits sélectifs d'un sous-type de récepteur particulier. 2910001 2 Deux récepteurs aux cannabinoides ont été identifiés et clonés, CB 1 et CB2. CB1 est exprimé de façon prédominante dans le système nerveux central alors que CB2 est exprimé dans les tissus périphériques, principalement au niveau du système immunitaire. Ces deux récepteurs sont des membres de la famille des récepteurs couplés 5 aux protéines G et leur inhibition est liée à l'activité de l'adénylate cyclase. Sur la base de toutes ces informations, il existe un besoin pour des composés capables de moduler sélectivement les récepteurs aux cannabinoides et donc les pathologies associées à de tels récepteurs. Ainsi, des modulateurs CB2 offrent une approche unique de pharmacothérapie contre les désordres immunitaires, l'inflammation, l'ostéoporose, Io l'ischémie rénale et d'autres états pathologiques. Il y a un intérêt considérable de développer des analogues de cannabinoides possédant une forte affinité pour le récepteur CB2. Des analogues de cannabinoides qui modulent spécifiquement le récepteur CB2, directement ou indirectement peuvent produire des effets cliniquement utiles sans affecter le système nerveux central fournissant ainsi une approche 15 thérapeutique rationnelle pour une grande variété d'états pathologiques. Les nouveaux composés de cette invention modulent l'activité de CB2 et sont donc par conséquent utiles pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des récepteurs cannabinoides comme, mais de manière non limitative, les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres 20 immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la maladie d'Alzheimer mais aussi pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice 25 comme le syndrome de Tourette, de fournir une neuroprotection. 2910001 3 L'invention a donc pour objet des composés de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans laquelle (I) L, représente R4 ; L2 représente R6 5 R,, R2, R3, R4, R; et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, halo, (C,-C8)alkyle, (C,-C8)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, (C,-C6)alkoxy-(C,-C8)alkyle, (C,-C6)alkylthio-(C,-C8)alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyloxy, aralkylthio ou bien un radical -(CH2)p-R7, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un 10 ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, oxo, amino, carboxamide, (C,-C6)alkylcarbonyle, (C,-C8)alkyle, (C,-C8)haloalkyle, (C,-C8)alkoxy, (C,-C8)haloalkoxy, aryle ou aryloxy ; ou bien R, et R2, R3 et R4, ou R; et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un radical (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, 15 indanyle, tétrahydronaphthyle ou décahydronaphthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, (C,-C8)alkyle, (C,-C8)haloalkyle, (C,-C6)alkoxy ; ou bien enfin les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins R, et R2 d'une part ou bien R; et R6 d'autre part, un radical cycloalkènyle, hétérocycloalkènyle, 20 aryle ou hétéroaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs 2910001 4 substituants identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, hydroxy, amino, carboxamide, (CI-C6)alkylcarbonyl, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (C -C8)haloalkoxy; p représente 1, 2, 3 ou 4 ; 5 R7 représente un radical -C(0)-O-(Ci-C8)alkyle, -C(0)-NRNR'N, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C 7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, amino, (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C1-C8)alkoxy, (CI_C8)haloalkoxy ou aralkyloxy ; Io RN et R'N représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ou bien RN et R'N forment ensemble un radical (C3-C7)hétérocycloalkyle ; Z représente un atome d'azote ou un radical -CH- ; 15 Y représente un atome d'oxygène, un radical -CHR8 ou -NR8 ; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical (C I-C6)alkyle ou (C I-C6)haloalkyle ; A représente un cycle mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N, et éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, cyano, oxy, -XA-YA, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo, (C I -C6)alkyle et (C I -C6)haloalkyle ; XA représente une liaison covalente, -0-, -S-, -C(0)-, -NR"N-C(0)-, -C(0)-NR"N-, -C(0)-O-, -SO2- ou -SO2NH- ; 25 YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ; 2910001 -5 R"N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (CI-C6)alkyle ; m représente 0 ou 1 ; n représente 0 ou 1; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces derniers. Dans les définitions indiquées ci-dessus, l'expression halo représente le radical fluoro, 5 chloro, bromo ou iodo, de préférence chloro, fluoro ou bromo. L'expression (Ci-C8)alkyle représente un radical alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tort-butyle, pentyle ou amyle, isopentyle, neopentyle, hexyle ou isohexyle, heptyle ou octyle. L'expression (Ci-C6)alkyle, représente un radical alkyle ayant de 1 à I o 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, tel que défini ci-dessus. Par (C2-CR)alkènyle, on entend un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié comptant de 2 à 8 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison), comme par exemple vinyle, allyle, propènyle, butènyle, pentènyle, hexènyle ou heptènyle. Par (C2-C3)alkynyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant 15 de 2 à 8 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison) comme par exemple un radical éthynyle, propargyle, butynyle ou pentynyle. Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo); dans le cas de plusieurs radicaux halo, ces derniers peuvent être identiques comme par exemple 20 trifluorométhyle ou différents. Le terme alkyl-carbonyle (ou alkyl-C(0)-) désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus par exemple méthylcarbonyle, éthylcarbonyle, butylcarbonyle. Le terme alkoxy désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy ou 25 isopropyloxy mais également butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentyloxy. Par haloalkoxy, on entend un radical alkoxy dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome d'halogène (halo) ; dans le cas de plusieurs radicaux halo, ces derniers peuvent être identiques comme par exemple trifluorométhoxy ou différents. Par alkoxy-alkyle, on entend un radical dans lequel les 2910001 -6- radicaux alkoxy et alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthoxyéthyle, méthoxy-méthyle, éthoxy-éthyle. Le terme alkylthio désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple méthylthio, éthylthio. Par alkylthio-alkyle, on entend un radical dans lequel les radicaux alkylthio et 5 alkyle sont tels que définis ci-dessus comme par exemple méthylthio-éthyle, méthylthio-méthyle, éthylthio-éthyle. Le terme (C3-C8)cycloalkyle désigne un système monocyclique carboné saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, à savoir les cycles cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclooctyle. L'expression l0 (C3-C7)hétérocycloalkyle désigne un système saturé monocyclique ou bicyclique condensé contenant de 3 à 7 atomes de carbone et au moins un hétéroatome. Ce radical peut contenir plusieurs hétéroatomes identiques ou différents. De préférence, les hétéroatomes sont choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote. Comme exemple d'hétérocycloalkyle, on peut citer les cycles suivants : azétidine, pyrrolidine, 15 imidazolidine, pyrrazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, pipéridine, pipérazine, morpholine, azépane (azacycloheptane), tétrahydrofurane (radical tétrahydrofuryle), tétrahydropyrane, dioxane, dioxolane ou tétrahydrothiophène (radical tétrahydrothiényle). Le terme (C3-C8)cycloalkènyle désigne un système monocyclique carboné insaturé 20 comprenant de 3 à 8 atomes de carbone et une double liaison, comme par exemple cyclopentènyle ou cyclohexènyle. Le terme (C3-C7)hétérocycloalkènyle désigne un système monocyclique carboné insaturé comprenant de 3 à 7 atomes de carbone, une double liaison carbone-carbone et un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène comme par exemple tétrahydropyridine, 25 tétrahydropyrimidine, dihydrofurane, dihydropyrrole, dihydrofurane ou dihydrothiophène. L'expression aryle représente un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de cycles condensés, comme par exemple le radical phényle, naphtyle, fluorényle ou anthryle. L'expression hétéroaryle désigne un radical aromatique, constitué d'un cycle ou de 30 cycles condensés, avec au moins un cycle contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi le soufre, l'azote ou l'oxygène. Comme exemple 2910001 7 de radical hétéroaryle, on peut citer les radicaux suivants : pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinoxalinyle, indolyle, benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazoyle, carbazolyle, 5 phénoxazinyle, thiéno-pyridinyle (thiéno[2,3-b]pyridine, thiéno[3,2-b]pyridine, thiéno[2,3-c]pyridine, thiéno [3 ,2-c]pyridine, thiéno [3 ,4 -b]pyridine, thiéno[3,4-c]pyridine), thiéno-pyrazinyle (thiéno[2,3-b]pyrazine, thiéno[3,4-b]pyrazine), thiényle. benzothiényle, furyle, benzofuryle, dihydrobenzofuryle, thioxanthènyle, pyranyle, benzopyranyle, dibenzopyrazinyle, 10 acridinyle. Le terme aryloxy désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle est tel que défini ci-dessus : comme exemple de aryloxy, on peut citer phénoxy ou naphtyloxy. Le terme aralkoxy (aralkyl-oxy ou aryl-alkoxy) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle et alkoxy sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple 15 benzyloxy ou phénéthyloxy. Le terme aralkylthio (ou aryl-alkylthio) désigne de préférence les radicaux dans lesquels le radical aryle et alkylthio sont tels que définis ci-dessus, comme par exemple benzylthio. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique, peut être illustrée soit par le radical aryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique 20 ne contient pas d'hétéroatome, soit par le radical hétéroaryle tel que défini ci-dessus lorsque ledit radical aromatique contient au moins un hétéroatome. L'expression radical mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, non-aromatique, et ne contenant aucun hétéroatome, peut être illustrée par cyclopentènyle ou cyclohexènyle. L'expression radical mono- ou bicyclique condensé, insaturé, non-aromatique et 25 contenant au moins un hétéroatome, peut être illustrée par les radicaux hétéroaryle tels que définis ci-dessus et dans lesquels au moins une double liaison est hydrogénée. On peut ainsi citer comme exemple les radicaux associés aux cycles suivants : dihydroindolyle, dihydrothiophène (2,5-dihydrothiophène, 2,3-dihydrothiophène), tétrahydropyridine (2,3,4,5-tétrahydropyridine, 1,2,3,6-tétrahydropyridine, 30 1,2,3,4-tétrahydropyridine), tétrahydro-thiéno-pyridine (4,5,6,7-tétrahydro- thiéno[3,2-b]pyridine, 4,5,6,7-tétrahydro-thiéno[2,3-c]pyridine, 4,5,6,7-tétrahydro- 2910001 8 thiéno[3,2-c]pyridine), tétrahydropyrimidine (2,3,4,5-tétrahydropyrimidine, 1,2.3,4-tétrahydropyrimidine, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidine), tétrahydrobenzothiophène (4,5,6,7-tétrahydro-1-benzothiophène), dihydrocyclopentathiophène (5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thiophène, benzodioxole, dihydro-benzodioxine. 5 La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que A représente un cycle choisi parmi : phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, benzothiényle, benzofuryle, thiénopyridinyle, indolyle et tétrahydrobenzo-thiényle. La présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de formule I telle 10 que définie ci-dessus caractérisés en ce que A est éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, -XA-YA, et phényle XA représente une liaison covalente, -O- ou -C(0) ; YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou 15 (C I -C6)haloalkyle. De manière très préférentielle, A représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (C1-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy identiques ou différents. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que Z représente un atome 20 d'azote. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que Y représente le radical -NR8 et R8 représente un radical (Ci-C6)alkyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de 25 formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante : 2910001 -9- / / Z C Y/ La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n représente 0. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de 5 formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que m représente O. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que m et n représentent 0 ; RI représente l'atome d'hydrogène ; i o R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C i -Cg)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué par un radical aryle, hétéroaryle, ou bien un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 ; R7 représente un radical (C3-Cg)cycloalkyle ou aryle ; 15 ou bien RI et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle. et de manière préférentielle RI représente l'atome d'hydrogène ; 2910001 -10- R2 représente un radical (C1-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, naphtyle, phényle éventuellement substitué par un radical phényle, thiényle, ou bien un radical -(CH2)0-R7 p représente 1 ou 2 ; 5 R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle. ou bien RI et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que m représente 1. 10 La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n représente 0 et m représente 1 ; - soit RI, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; - soit R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; et 15 RI représente l'atome d'hydrogène ; R2 représente un radical (C1-Cg)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien . RI et R2 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien RI et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont 20 rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle. - soit RI et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; R3 représente l'atome d'hydrogène ; R4 représente un radical (Ci-C8)alkyle, (C3-Cg)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien 25 . R3 et R4 représentent, indépendamment, un radical (Ci-C8)alkyle ; ou bien 2910001 -11- R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle. - soit les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins R, et R2, un radical phényle. 5 La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n et m représentent 1. La présente invention a plus particulièrement pour objet également des composés de formule I telle que définie ci-dessus caractérisés en ce que n et m représentent 1 ; o R,, R2, R; et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical (C,-C8)alkyle; R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-Cs)cycloalkyle. 15 Dans la présente demande, le symbole -> * correspond au point de rattachement du radical. Lorsque le site de rattachement n'est pas précisé sur le radical, cela signifie que le rattachement s'effectue sur un des sites disponibles de ce radical pour un tel rattachement. Suivant les définitions des groupes variables A, Y, Z, R,, R2, R3, R4, R5, R6 et R7, les 20 composés selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures A à E décrites ci-dessous : 2910001 -12- Préparation selon le schéma réactionnel A (cas où m et n représentent 0) : + 4 2 3 5 Comme décrit dans le schéma A, l'a--amino-ester (2) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence ou non d'une 5 amine tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50 C, pendant 3 à 24 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (3). Le dérivé (3) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 1500 C. Le dérivé chloré (4) peut réagir avec l'amine (5) dans un 1 o solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C pour conduire au dérivé imidazo-pyrimidine-dione (6). Exemple Al : chlorhydrate de l'-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-2'Hspiro[cyclopentane-1,3'-imidazo [2,1-b]quinazoline]-2',5'(1'H)-dione NH2 2910001 -13- Etape 1 : méthyl I -(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(211)-yl) cyclopentane carboxylate Un mélange de chlorhydrate de méthyl 1-aminocyclopentanecarboxylate (1 g), de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,18 g) et de triéthylamine (15 mL) dans le méthanol 5 (60 ml) est agité à température ambiante pendant 20 h puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le solide obtenu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane/acétate Io d'éthyle 7:3 à 6:4) donne le composé attendu sous forme de poudre (1,08 g, 64 % rendement). SM/CL : MM calculée = 304,4 ; m/z = 305,2 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : i 1,76-1,95 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 7,42 (AB, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,99 (AB, 1H), 10,8 (s, 1H). 15 Etape 2 : méthyl 1-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(411)-yl) cyclopentanecarboxylate A une suspension de méthyl 1-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl) cyclopentanecarboxylate (500 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (375 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est 20 additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile jaune, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. Etape 3 : chlorhydrate de l'-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-2'H-spiro -) 5 [cyclopentane-1,3'-imidazo[2,1-b]quinazoline]-2',5'(1'11)-dione Au méthyl 1-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(411)-yl)cyclopentanecarboxylate (520 mg) dans le THF anhydre (2 mL) placé dans un tube réactionnel "Biotage"", est additionné le [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (950 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, agité à température ambiante pendant 1 heure puis placé dans le micro- 15 2910001 -14- onde "Biotage""" et chauffé sous agitation magnétique à 100 C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate 5 correspondant est formé par addition d'une solution HC1 IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (235 mg, 27 % rendement à partir de l'étape 2). SM/CL : MM calculée = 443,5 ; m/z = 444,3 (MH+) to RMN ('H, 400 MHz, CDCl) : 8 2,07 (s, 2H), 2,19 (s, 6H), 2,90 (s, 3H), 3,61 (m,6H), 4,06 (m, 2H), 5,55 (s, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,77 (m, 3H), 8,24 (AB, 1H), 8,68 (AB, I H), 13,35 (s. 1H). Exemple A2 : chlorhydrate de 3-isobutyl-l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl] imidazo[2,1-b]quinazoline-2,5(1 H,3H)-dione Etape 1 : méthyl 4-méthyl-2-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2f/)-yl) pentanoate Un mélange de chlorhydrate de méthyl leucinate (2 g), de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (2 g) et de triéthylamine (20 mL) dans le méthanol (60 ml) est 20 agité à température ambiante pendant 24 h puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le solide obtenu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate 2910001 -15- d'éthyle 4:6) donne le composé attendu sous forme de mousse blanche (3,4 g, 92 % rendement). SM/CL : MM calculée 306, 4 ; m/z = 307,2 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : d 0,85 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,67 (s, 1H), 1,83 (s, 5 1H), 2,18 (m, 1H). 3,59 (s,3H), 6,54 (s, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,93 (d, 1H). Etape 2 : méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-méthylpentanoate A une solution de méthyl 4-méthyl-2-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl) pentanoate (3, 4 g) dans l'oxychlorure de phosphore (20 mL) est additionné le Io pentachlorure de phosphore (2,5 g). Le mélange est agité à température ambiante pendant 20 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile jaune, 15 utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 6 0,86 (d, 3H), 0,95 (d, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 3,65 (s,3H), 7,62 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,12 (d, 1H). Etape 3 : chlorhydrate de 3-isobutyl-l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl] imidazo[2,1-b] quinazoline-2,5(1H,3H)-dione 20 Au méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-4-méthylpentanoate (150 mg) dans le THF anhydre (2 mL) placé dans un tube réactionnel "Biotage"", est additionné le [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (194 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, agité à température ambiante pendant 1 heure puis placé dans le micro-onde "Biotagee" et chauffé sous agitation magnétique à 150 C pendant 1 heure. Le ?5 mélange est concentré sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydratecorrespondant est formé par addition d'une solution HCl 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché 2910001 -16- pour donner le composé chlorhydrate attendu (145 mg, 60 % rendement à partir de l'étape 2). SM/CL : MM calculée = 445,6 ; m/z = 446,3 (MH+) RMN (IH, 400 MHz, DMSO-d6) : 80,81 (m, 6H), 1,80 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 2,77 (s, s 3H), 3,06 (m, 4H), 3,40 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 4,79 (AB, 1H), 4,81 (AB, 1H), 4,93 (t, 1H), 6,96 (AB, 1H), 7,32 (AB, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,57 (AB, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,08 (AB, 1H), 10,96 (s, 1H). De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de 1'-[4-(4-méthylpiperazin- l -yl)benzyl]-2'H-spiro [cyclopentane-1,3'-imidazo [2,1-b] quinazol ine]- Io 2',5'(1'H)-dione et le chlorhydrate de 3-isobutyl-1-[4-(4-méthyl pipérazin-1-yl)benzyl] imidazo[2,1-b]quinazoline-2,5(1H,311)-dione, les composés suivants ont été préparés : dans lesquels R2 représente l'atome d'hydrogène et RI représente l'un des radicaux ci-après : Os o 1 15 y ou dans lesquels RI et R2 représentent le même radical choisi parmi méthyle, propyle et -17-2910001 butyle ; ou bien dans lesquels RI et R2 forment ensemble l'un des radicaux ci-après : /\ A 1 et dans lesquels représente l'un des radicaux ci-après : 5 Préparation selon le schéma réactionnel B (cas où m et n représentent 0) : 7 1 9 n O CI N 9 NH2 5 o 1) LDA, R1X 2) LDA , R2X Comme décrit dans le schéma B, la méthylglycinate (7) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence ou 2910001 -18- non d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50 C, pendant 3 à 24 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (8). Le dérivé (8) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une 5 température de 100 à 150 C. Le dérivé chloré (9) peut réagir avec l'amine (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C pour conduire au dérivé imidazo-pyrimidine-dione (10). Le dérivé (10) peut être traité par une base forte i o telle que la lithium diisopropylamine suivie de l'alkylation par un dérivé halogéné. La réaction peut être répétée avec un second dérivé halogéné pour conduire au dérivé (Il). Préparation selon le schéma réactionnel C (cas où m représente 1 et n représente 0) : 12 14 'o NH2 5 Comme décrit dans le schéma C, le [3-amino-ester (12) peut réagir avec un 15 isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine à une température de l8 à 50 C, pendant 3 à 96 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (13). Le dérivé (13) peut être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une 20 température de 100 à 150 C. Le dérivé chloré (14) peut réagir avec l'amine (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence 5 2910001 -19d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température de 80 à 120 C pour conduire au dérivé pyrimido-pyrimidine-dione (15). Exemple Cl, : chlorhydrate de 4,4-diméthyl-l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-3,4-dihydro-2H-pyrimido [2,1-b]quinazoline-2,6(1H)-dione Etape 1 : méthyl 3-méthyl-3-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)butanoate A une solution refroidie à 0 C, de l'acide 3-amino-3-méthylbutanoïque (1 g) dans le méthanol (8 mL), est additionné le chlorure de thionyle (1,56 mL). Le mélange est agité 1 o 10 min à 0 C puis ramené à température ambiante et chauffé au reflux pendant 3 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite à 40 C puis le résidu huileux est additionné de dichlorométhane et concentré à nouveau sous pression réduite à 40 C. Cette co-évaporation est répétée plusieurs fois jusqu'à obtenir le méthyl 3-amino-3-méthylbutanoate sous forme de solide (1,83 g, rendement quantitatif). A une 15 solution de méthyl 3-amino-3-méthylbutanoate (1,43 g) dans le méthanol (4 mL) sont additionnées la triéthylamine (10 mL) puis une solution de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,65 g) dans le méthanol (2 mL). Le mélange est agité 4 jours à température ambiante puis filtré. Le solide obtenu est lavé avec un minimum de méthanol puis à l'éther diéthylique puis séché pour donner le composé attendu sous 20 forme d'une poudre blanche (1,2 g, 48 % rendement). SM/CL : MM calculée = 292,1 ; m/z = 293,1 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 1,36 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 2,76 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 7,23 (AB, 1H), 7.48 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,94 (AB, 1H), 9,98 (s, 1H). 2910001 - 20 - Etape 2 : méthyl 3-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-méthylbutanoate A une suspension de méthyl 3-méthyl-3-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)butanoate (146 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. o Etape 3 : chlorhydrate de 4,4-diméthyl-1-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzyl]-3 ,4-dihydro-2Hpyrimido [2,1-b]quinazoline-2,6(1 H)-dione Au méthyl 3-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)-3-méthylbutanoate (146 mg) dans le DMF anhydre (5 mL), sont additionnés la [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (205 mg) puis le carbonate de potassium (170 mg). Le mélange est chauffé à 120 C 15 pendant 6 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de 20 base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (50 mg, 20 % rendement à partir de l'étape 2). SM/CL : MM calculée = 431,2 ; m/z = 432,3 (MH+) 25 RMN (IH, 400 MHz, DMSO-d6) : ô 1,63 (s, 6H), 2,77 (d, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,11 (m, 2H), 3,42 (d, 2H), 3,74 (d, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,90 (AB, 1H), 7,25 (AB, 1H), 7,38 (t, I H), 7,48 (AB, 1H), 7,74 (t, 1H), 8,0 (AB, 1H), 10,43 (s, 1H). 2910001 -21- Exemple C2 : chlorhydrate de 6-[4-(4-méthylpiperazin-1-yl)benzyl]-5H-quinazolino[3,2-a] quinazoline-5,12(6H)-dione Etape 1 : méthyl 2-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)benzoate 5 Un mélange de méthyl 2-aminobenzoate (0,76g) et de méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1.1 g) dans le méthanol (2 mL) et la triéthylamine (2 mL) est agité à température ambiante pendant 24 heures. Le précipité formé est filtré et lavé avec du méthanol puis de l'éther éthylique puis séché pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (0.6 g, 36 % rendement) I o SM/CL : MM calculée = 312,3; m/z = 313,2 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : b 3,65 (s, 3H), 7,31-8,07 (m, 8H), 13,05 (s, 1H). Etape 2 : méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)benzoate A une suspension de méthyl 2-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(2H)-yl)benzoate (160 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le 15 pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile 20 incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. SM/CL : MM calculée = 314,1 ; m/z = 315,2 (MH+) 2910001 - 22 - Etape 3 : chlorhydrate de 6-[4-(4-méthylpiperazin-l-yl)benzyl]-5H-quinazolino[3,2-a] quinazoline-5,12(611)-dione Une solution de méthyl 2-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(411)-yl)benzoate (170 mg) et de [4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amine (200 mg) dans un mélange THF / DCM / Et3N 5 (1 mL / 1 mL / 1 mL) est agitée 4 jours à température ambiante puis additionnée d'eau et de dichlorométhane Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 100:0 à 92:8) donne le composé attendu sous forme de base I o libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 IN dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (85 mg, 36 % rendement à partir de l'étape 2). SM/CL : MM calculée = 431,2; m/z == 432,3 (MH+) 15 RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 5 2,83 (d, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,48 (d, 2H), 3,81 (d, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,98 (AB, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,66 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,25 (AB, 1H), 8,31 (AB, 1H), 9,11 (AB, 1H), 10,75 (s, 1H). Préparation selon le schéma réactionnel D (cas où m et n représentent 1) : 16 17 18 NH2 5 2910001 - 23 - Comme décrit dans le schéma D, le y-amino-ester (16) peut réagir avec un isothiocyanate ortho-ester (1) dans un solvant polaire tel que le méthanol en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine à une température de 18 à 50 C, pendant 3 à 96 heures pour conduire au dérivé thioxo-pyrimidinone (17). Le dérivé (17) peut 5 être chloré par réaction avec de l'oxychlorure de phosphore en présence ou non de pentachlorure de phosphore, à température ambiante ou chauffé sous micro-ondes à une température de 100 à 150 C pour conduire au dérivé (18). le dérivé chloré 18 peut réagir avec l'amine (5) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base organique telle que la triéthylamine, à température ambiante o ou bien, chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C pour conduire au dérivé (19). L'ester (19) est ensuite saponifié en présence d'une base telle que la soude, la potasse, le /ertbutylate de potassium ou l'hydroxyde de lithium dans un solvant aprotique telle que le tétrahydrofuranne ou dans un solvant protique tel que le méthanol, à une température de 18 à 80 C, pendant 2 à 24 heures pour conduire à l'acide 15 correspondant (20). Le dérivé (20) peut être traité par un agent de couplage tel que le diisopropylcarbodiimide (DIC), le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) ou le carbonyldiimidazole (CDI), avec ou sans du 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), ou bien avec le réactif de Mukayiama (chlorure de 2-chloro-1-méthyl-pyridinium) en présence d'une amine 20 tertiaire telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant organique inerte tel que du chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne ou diméthylformamide à température ambiante pendant 3 à 24 heures ou alternativement chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C (équipement Biotage ), dans un tube scellé, pendant 10 à 30 minutes, pour donner le dérivé (21). 2910001 - 24 - Exemple Dl : Chlorhydrate de 1-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]-4,5-dihydro [1,3]diazépino [2,1-b]quinazoline-2,7(1H,3H)-dione Etape 1 : méthyl 4-(4-oxo-2-thioxo-l.,4-dihydroquinazolin-3(211)-yl)butanoate 5 A une solution de méthyl 4-aminobutanoate (2 g) dans le méthanol (5 mL) sont additionnés la triéthylamine (5 mL) puis le méthyl 2-isothiocyanatobenzoate (1,65 g). Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis filtré. Le solide obtenu est lavé avec un minimum de méthanol puis à l'éther diéthylique puis séché pour donner le composé attendu sous forme d'une poudre blanche (3,1 g, 86 % rendement). 1 o SM/CL : MM calculée = 278,1 ; m/z = 279,1 (MH+) RMN (1H, 400 MHz, DMSO-d6) : b 1,96 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 4,43 (t, 2H). 7,31 (t, 1H), 7,36 (AB, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,95 (AB, 1H), 12,88 (s, 1H). Etape 2 : méthyl 4-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(411)-yl)butanoate A une

suspension de méthyl 4-(4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydroquinazolin-3(211)-

yl)butanoate (139 mg) dans l'oxychlorure de phosphore (2 mL) est additionné le pentachlorure de phosphore (200 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 18 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné de dichlorométhane et d'eau. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous 20 pression réduite à 40 C pour conduire au produit attendu sous forme d'une huile incolore, utilisée dans l'étape suivante sans purification ultérieure. SM/CL : MM calculée = 280,1; m/z == 281,1 (MH+) 2910001 -Etape 3 : méthyl 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzyl]amino}-4-oxoquinazolin-3 (4H)-yl)butanoate A une solution de rnéthyl 4-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl)butanoate (140 mg) dans le tétrahydrofuranne (3 mL) sont successivement additionnées la triéthylamine 5 (0,4 mL) et la [4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzyl]amine (300 mg). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis additionné d'eau et d'acétate d'éthyle. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure. séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ -o méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de cristaux beiges (131 mg, 58 % rendement à partir de l'étape 1). SM/CL : MM calculée = 449,2 ; m/z = 450,2 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 1,85 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,08 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 4,05 (t, 2H), 4,54 (d, 2H), 6,86 (AB, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,18 (AB, 1H), 5 7,25 (AB, 2H), 7,48 (t, I H), 7,52 (t, 1H), 7,89 (AB, 1H). Etape 4 : acide 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)benzyl]amino}-4-oxoquinazolin-3(4H)-yl] butanoique A une suspension de tertbutylate de potassium (50 mg) dans le tétrahydrofuranne (2 mL), est additionnée une solution de 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-l-yl) 20 benzyl]amino}-4-oxoquinazolin-3(411)-yl]butanoate de méthyle (100 mg) dans le tétrahydrofuranne (2 mL). Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite à 40 C. Le résidu est additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide acétique puis extraite plusieurs fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques 25 combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na7SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. L'acide ainsi obtenu est séché et utilisé dans l'étape suivante sans purification ultérieure (77 mg, 81 % rendement). SM/CL : MM calculée = 435,2 ; m/z = 436,3 (MH+) 2910001 - 26 - Etape 5 : chlorhydrate de 1-[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzyl]-4,5-dihydro [1,3]diazépino [2,1-b]quinazoline-2,7(IH,3H)-dione A une solution d'acide 4-[2-{[4-(4-méthylpipérazin-1-yl)benzyl]amino}-4-oxoquinazolin-3(4If)-yl] butanoique (70 mg) dans le dichlorométhane (3 mL) sont 5 successivement additionnés le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (EDC) (62 mg), le 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) (44 mg) et la diisopropyléthylamine (115 L). Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 Io puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/ méthanol 95 :5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé 15 chlorhydrate attendu (21 mg, 30 % rendement). SM/CL : MM calculée = 417,2 ; m/z 418,3 (MH+) RMN (1H, 400 MHz. CDC13) : S 2,19 (t, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,85 (d, 3H), 3,02 (m, 2H), 3,12 (in, 2H), 3,50 (d, 2H), 3,83 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,96 (AB, 2H), 7,31 (AB, 2H), 7,57 (in, 1H), 7,70 (AB, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,16 (AB, 1H), 10,5 (s, 1H).

20 Préparation selon le schéma réactionnel E (cas où Z représente un atome d'azote et Y représente ûNR8) : 2910001 - 27 - Comme décrit dans le schéma E, le dérivé chloré (22) peut réagir avec l'amine (23) dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne en présence ou non d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à température ambiante 5 ou bien chauffé sous micro-ondes à une température de 80 à 120 C pour conduire au dérivé (24). Le dérivé N-Boc (24) peut être déprotégé par traitement acide tel que le chlorure d'hydrogène ou l'acide trifluoroacétique dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane ou le dioxanne pendant 1 à 4 h, à température ambiante, pour conduire au dérivé (25). La pipérazine (25) peut être alkylée par un réactif halogéné en présence 10 d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, à température ambiante ou alternativement peut être traitée par un aldéhyde suivie d'une réduction de l'imine par un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, pour conduire au dérivé (26). Exemple E1 : chlorhydrate de 1-[4-(4-éthylpipérazin-l-yl)benzyl]3-isobutylimidazo[2,1-b]quinazoline-2,5(1H,3H)-dione 2910001 -28- Etape 1 : tert-butyl 4-{4-[(3-isobutyl-2,5-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolinl (5H)-yl)méthyl]phenyl ) pipérazine-1-carboxylate A une solution de méthyl 1-(2-chloro-4-oxoquinazolin-3(411)-yl)cyclopentane carboxylate (préparé selon exemple A2 ; 620 mg) dans le THF (5 mL) sont additionnés 5 le tert-butyl 4-[4-(aminométhyl)phenyl]pipérazine-l-carboxylate (930 mg) et la triéthylamine (0,56 mL). Le mélange est agité 48 heures à température ambiante puis le précipité formé est filtré et lavé au THF. Le filtrat est concentré sous pression réduite à 40 C puis purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : heptane 100 % à heptane/acétate d'éthyle 7 :3) donne le composé attendu sous forme de poudre blanche 10 (880 mg, 83 % rendement). SM/CL : MM calculée 531,3 ; m/z '= 532,3 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : b 0,80 (m, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,79 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 3,05 (t, 4H), 3,41 (t, 4H), 4,77 (AB, 1H), 4,82 (AB, 1H), 4,93 (t, 1H), 6,90 (AB, 2H), 7,30 (AB, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (AB, 1H), 7,77 (t, 1H), 8,08 (AB, 1H).

15 Etape 2 : Chlorhydrate de 3-isobutyl-l-(4-piperazin-l-ylbenzyl)imidazo [2,1-b]quinazoline-2,5(1H,311)-dione Au tert-butyl 4-{4-[(3-isobutyl-2,5-dioxo-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]quinazolinù1(5H)-yl) méthyl]phenyl}pipérazine-l-carboxylate (880 mg) est additionnée une solution d'acide chlorhydrique dans le dioxane (4N, 4 mL). La solution est agitée à température 20 ambiante pendant 4 heures puis concentrée sous pression réduite à 40 C. La poudre obtenue est séchée (720 mg, 90 % rendement). SM/CL : MM calculée = 431,2 ; m/z = 432,3 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,80 (m, 6H), 1,79 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 3,16 (m, 4H), 3,33 (m, 4H), 4,78 (AB, 1H), 4,83 (AB, 1H), 4,93 (t, 2H), 6,95 (AB, 2H), 25 7,33 (AB, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,57 (AB, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,08 (AB, 1H), 9,28 (s, 2H). 2910001 - 29 - Etape 3 : chlorhydrate de 1-[4-(4-éthylpipérazin-l-yl)benzyl]-3-isobutylimidazo [2,1-b] quinazoline-2,5(1H,3H)-dione A une suspension de chlorhydrate de 3-isobutyl-l-(4-piperazin-l-ylbenzyl)imidazo [2,1-b]quinazoline-2,5(1H,311)-dione (56 mg) et de carbonate de sodium (40 mg) dans 5 l'acétonitrile anhydre (1 mL), placée dans un tube réactionnel "Biotage"" est additionné l'iodoéthane (19 mg). Le tube réactionnel est scellé par une capsule, placé dans le micro-onde "Biotage'"" et chauffé sous agitation magnétique à 100 C pendant 1 heure. Le mélange est concentré sous pression réduite à 40 C puis additionné d'eau et de dichlorométhane. Après décantation et extractions, les phases organiques combinées -o sont lavées avec de la saumure, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite à 40 C. La purification du résidu obtenu par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : dichlorométhane 100 % à dichlorométhane/méthanol d'éthyle 95:5) donne le composé attendu sous forme de base libre. Le sel de chlorhydrate correspondant est formé par addition d'une solution HC1 1N dans l'éther éthylique à la 15 solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle. Le précipité obtenu est filtré et séché pour donner le composé chlorhydrate attendu (64 mg, 65 % rendement). SM/CL : MM calculée = 459,3 ; m/z = 460, 3 (MH+) RMN ('H, 400 MHz, DMSO-d6) : 8 0,80 (m, 6H), 1,26 (t, 3H), 1,79 (m, 1H), 2,00 (m, 2H), 3,10 (m, 6H), 3,50 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,80 (AB, 1H), 4,88 (AB, 1H), 4,94 (t, 20 2H), 6,96 (AB, 2H), 733 (AB, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,57 (AB, 1H), 7,76 (t, 1H), 8,08 (AB, 1H), 10,92 (s, 1H). De façon analogue à la procédure décrite pour le chlorhydrate de 1-[4-(4-éthylpipérazin-1-yl)benzyl]-3-isobutylimidazo[2,1-b]quinazoline-2, 5(1H,3H)-dione, les composés suivants ont été préparés : Rg 25 2910001 30 - dans lesquels R8 représente l'un des radicaux ci-après : La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé 5 chloré (II) dans lequel A, RI et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec l'amine (III) NHZ dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en l0 présence ou non d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire, à une température de 18-80 C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent O. La présente invention a également un procédé de préparation d'un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (IV) 15 ci~ (IV) dans lequel A. RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, avec l'amine (III) NH2 2910001 -31 - dans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en présence d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire, à une température de 80 à 120 C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 1 et 0 respectivement. La présente invention a également un procédé de préparation d'un composé de formule (1) tel que défini ci-dessus, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (V) dans lequel A, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec l'amine (III) NH2 10 (III) clans laquelle Y et Z sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base organique, pour former l'ester (VI) l'ester (VI) ainsi formé est saponifié en présence d'une base dans un solvant aprotique 15 ou protique, à une température de 18 à 80 C, pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'acide correspondant (VII) (V) 2910001 -32- rz Y et le dérivé (VII) est traité par un agent de couplage ou bien avec le réactif de Mukayiama en présence d'une amine tertiaire, dans un solvant organique inerte, à température ambiante pendant 3 à 24 heures, pour conduire au composé (I) dans lequel 5 n et m représentent 1. Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi que l'on a découvert que les composés de la présente invention possèdent une bonne affinité pour certains sous-types de récepteurs de cannabinoides, en particulier les récepteurs CB2. Ils sont particulièrement intéressants Io pour traiter les états pathologiques et les maladies dans lesquels un ou plusieurs récepteurs des cannabinoides sont impliqués. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés dans différentes applications thérapeutiques. Ils peuvent avantageusement être utilisés pour le traitement et la prévention des états pathologiques et des maladies associées à l'activité des 15 récepteurs cannabinoides comme les désordres de prolifération cellulaire comme le cancer, les désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, l'athérosclérose, l'épilepsie, la nausée associée aux traitements en chimiothérapie, la fibrose, les désordres gastro-intestinaux, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson, la chorée d'Huntington, la 20 maladie d'Alzheimer. Ils peuvent également être utilisés pour prévenir ou guérir les maladies associées avec la fonction motrice comme le syndrome de Tourette, ou pour fournir une neuroprotection. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés seuls ou en combinaison avec d'autres agents reliés aux traitements des symptômes ou de la cause de la maladie ou de l'état pathologique tels que mentionné 25 ci-dessus. On trouvera ci-après, dans la partie expérimentale, une illustration des propriétés pharmacologiques des composés de l'invention. (VII) 2910001 La présente demande a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie ci-dessus, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un 5 support pharmaceutiquement acceptable. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire et de préférence pour le traitement du cancer. La présente demande a également pour objet l'utilisation des composés selon la présente I0 invention, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, l'inflammation, la douleur, l'ostéoporose, les maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, la maladie de Parkinson. La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple, des poudres, des granules, des comprimés, des gélules ou des suppositoires. Les supports 15 solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi 20 se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau,additionnés à des huiles ou des graisses pharmaceutiquement acceptables. Les compositions liquides stériles peuvent 25 être utilisées pour les injections intramusculaires, intrapéritonéales ou sous-cutanées et les compositions stériles peuvent également être administrées par intraveineuse. Tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans le présent texte ont la signification connue de l'homme de l'art. Par ailleurs, tous les brevets (ou demandes de brevet) ainsi que les autres références bibliographiques sont incorporés par référence.

2910001 Partie expérimentale : Les composés selon l'invention obtenus selon les procédures précédemment décrites, sont rassemblés dans le tableau ci-dessous. Les composés sont caractérisés par leur temps de rétention (tr) et leur pic moléculaire 5 déterminé par spectrométrie de masse (MH+). Pour la spectrométrie de masse, un spectromètre de masse simple quadripôle (Micromass, modèle Platform) equipé d'une source electrospray est utilisé avec une résolution de 0,8 Da à 50 % de vallée. Un calibrage est effectué mensuellement entre les masses 80 et 1000 Da à l'aide d'un mélange calibrant d'iodure de sodium et d'iodure de io rubidium en solution dans un mélange isopropanol/eau (1/1 Vol.). Pour la chromatographie liquide, un système Waters incluant un dégazeur en ligne, une pompe quaternaire Waters 600, un injecteur plaque Gilson 233 et un détecteur UV Waters PAD 996, est utilisé. Les conditions d'élution employées sont les suivantes : 15 Eluant : A eau + 0,02 % acide trifluoroacétique ; B acétonitrile T (min) A% B% 1 95 5 8,5 5 95 10,5 5 95 10,6 95 5 14,9 95 5 15,0 95 5 Débit : 1 ml/min ; Injection : 10 pl ; Colonne : Uptisphere ODS 3 m 75*4,6 mm i.d. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. -34- 2910001 -35-Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 1 C O 486,4 8,3 2 O 542,3 8,3 Nâ N ' J 3 N~N 446,3 8,6 r---- \N 4 C 500,4 8,5 N N \N 5 O 472,4 8,2 N N 2910001 -36- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 6 o 473,9 8,1 O N~ ~N \_ N 7 N 529,8 8,8 N~N ~N ,NJ 8 o N~ 516,4 8,1 9 o 418,3 7,6 N N 10 O 416,3 7,6 N NIN 11 O 390,2 7,8 O N N L N 2910001 -37- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 12 N 480,3 8,5 N~ JN / O 13 N 433,3 10,2 ~JN~N 0 N~ 14 472,2 8,4 15 O 444,3 8,6 N N~~N -N\_ j te' N 16 N 466,3 7,7 ,N N \' 17 O 492,3 8,4 0 N N N N \ 2910001 -38- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 18 N 431,3 8,6 o N ~N i J 19 C~ 494,4 8,1 N ~N N 20 O N~N 458,3 8,2 N 21 O 472,3 8,4 N N~N N --N 22 O 474,3 8,9 N NON r--\N ~NJ 2910001 -39- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 23 O N 430,2 7,9 NON 24 NON 445,3 9,1 25 N~N 488,4 8,6 26 O N 460,3 8,3 NON rN NN~J 27 o 474,3 8, 4 N N~N N r 2910001 -40- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 28 0 488,3 8,7 N 29 O N 474,3 8,5 N~N /NJ 0= N s 30 N \N 460,2 8,7 J 31 502, 3 9,9 N \N N 32 O N'EN 446,3 8,7 <NJ 2910001 -41 Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 33 o 506,4 8,3 N o N~N o~ O O~N~N 34 J -~ 404,2 8,5 O 432,3 8,7 ,NJ 36 N~ 432,3 7,8 HJ-CY O/ / o 37 i~ 432,3 9,0 N ^/ i 2910001 2910001 -42- Exemples Structures moléculaires [M+H]+ tr (min) 38 de' 460,3 9,4 NO 39 Ç ~N 418,3 7,8 O N% N J ù o 452,2 9,7 ~NJ 41 N 410,2 8,2 42 (\ o 486,3 8,7 N o N ~~N 2910001 Etude pharmacologique L'affinité des composés de la présente invention pour les différents sous-types de récepteurs des cannabinoides a été mesurée selon les procédures analogues à celles décrites ci-après pour le récepteur humain CB2.

5 Etude de l'affinité des composés pour les récepteurs humains CB2 des cannabinoides L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs humains CB2 est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison du [3H]-CP55940 à des préparations membranaires de cellules CHO- Kl transfectées. Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable les récepteurs CB2 humains sont 10 cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM de glutamine.

100 U/ml de pénicilline, 0,1 mg/ml de streptomycine et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont collectées avec 0,5 mM d'EDTA et centrifugées à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans un milieu salin avec tampon phosphate (PBS) et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans un milieu 15 tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 500 g pendant 5 min à 4 C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39 000 g pendant 10 min à 4 C. Le culot est re-suspendu dans le milieu tampon Tris 50 mM à pH 7,4 et centrifugé à 50 000 g pendant 10 min à 4 C. Les membranes obtenues dans ce dernier culot sont stockées à -80 C.

20 La mesure de l'inhibition compétitive de la liaison du [3H]-CP55940 sur les récepteurs CB2 est effectuée en duplicats à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 g de protéines/puits) sont incubées avec le [3H]-CP55940 (1 nM) pendant 60 min à 25 C dans un milieu tampon Tris-HC1 50 mM, pH 7,4, comprenant 0,1 % d'albumine bovine de sérum (BSA), 5 mM de MgC12, et 50 g/ml de 25 bacitracine. La [3H]-CP55940 lié est séparée de [3H]-CP55940 libre par filtration à travers des plaques de filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) pré-imprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon Tris-HC1 50 rnM, pH 7,4 à 0-4 C et la radioactivité présente est -43 - 2910001 - 44 - déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 M de WlN55212-2 de la liaison totale). Les données sont analysées par régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL). Pour chaque test, une 5 correction Cheng-Prusoff est apportée pour convertir l'IC50 en constante d'inhibition Ki. Ainsi, Ki = IC50 1 + [L]/Kd 1 o où [L] est la concentration du radioligand utilisé dans l'essai et le Kd est la constante de dissociation du radioligand à l'équilibre. L'activité agoniste ou antagoniste des récepteurs CB2 des composés de la présente invention a été déterminée en mesurant la production d'AMP cyclique par les cellules CHO-Kl transfectées par le récepteur CB2.

15 Mesure de la production d'AMP cyclique intracellulaire via les récepteurs CB2 : Les cellules CHO-K 1 exprimant les récepteurs CB2 des cannabinoides sont cultivées dans des plaques à 384 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10 % de sérum foetal de veau et 0,5 mg/ml de G418. Les cellules sont lavées 2 fois avec 50 l de milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA et 0,5 mM de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX).

20 Pour mesurer l'effet agoniste d'un composé, les cellules sont incubées pendant 5 min à 37 C en présence de 0,5 mM d'IBMX, puis la stimulation de la production d'AMP cyclique est obtenue en ajoutant 5 M de Forskolin puis l'inhibition est mesurée par addition du composé à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M en duplicats pendant 20 min à 37 C. L'effet antagoniste d'un composé est mesuré en inhibant 25 l'inhibition de la production d'AMP cyclique induite par le WIN55212-2 en présence de 5 M de Forskolin, à des concentrations comprises entre 1 pM et 10 M, en présence du composé à tester, à des concentrations comprises entre 1 nM et 10 M, en duplicats pendant 20 min à 37 C. 2910001 - 45 - Le milieu réactionnel est éliminé et 80 l de tampon de lyse sont ajoutés. Le taux d'AMP cyclique intracellulaire est mesuré par un test de compétition avec de l'AMP cyclique fluorescent (CatchPoint, Molecular Devices).

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes et dans 5 laquelle (I) L I représente ,R3 -C '''R 4 ; L2 représente ,R5 û' R 6 ùC RI, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, halo, (C,-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C2-Cs)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, (C1-C6)alkoxy-(CI-C8)alkyle, (Ci-C6)alkylthio-(C,-C8)alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyloxy, aralkylthio 10 ou bien un radical -(CH2)p-R7, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, oxo, amino, carboxamide, (CI-C6)alkylcarbonyle, (C,-C8)alkyle, (C,-C8)haloalkyle, (Ci-C8)alkoxy, (Ci-C8)haloalkoxy, aryle ou aryloxy ; ou bien R, et R2, R3 et R4, ou R5 et R6 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur 15 lequel ils sont rattachés, un radical (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, indanyle, tétrahydronaphthyle ou décahydronaphthyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, hydroxy, (C1-C8)alkyle, (Ci-Cs)haloalkyle, (Ci-C6)alkoxy ; 2910001 - 47 -ou bien enfin les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins R, et R2 d'une part ou bien R5 et R6 d'autre part, un radical cycloalkènyle, hétérocycloalkènyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi halo, nitro, hydroxy, amino, carboxamide, (C,-C6)alkylcarbonyl, (C1-C8)alkyle, (Ci-C8)haloalkyle, (C,-C8)alkoxy, (C,-C8)haloalkoxy; p représente 1, 2, 3 ou 4 ; R7 représente un radical -C(0)-O-(C1-C8)alkyle, -C(0)-NRNR'N, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C 7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement o substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : halo, nitro, hydroxy, amino, (C,-C8)alkyle, (C,-Cs)haloalkyle, (C,-C8)alkoxy, (C,-C8)haloalkoxy ou aralkyloxy ; RN et R'N représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical (C,-C8)alkyle, (C,-Cs)haloalkyle, (C2-C8)alkènyle, (C2-C8)alkynyle, (C3-C8)cycloalkyle, 15 (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; ou bien RN et R'N forment ensemble un radical (C3-C7)hétérocycloalkyle ; Z représente un atome d'azote ou un radical -CH- ; Y représente un atome d'oxygène, un radical -CHR8 ou -NR8 ; Rs représente un atome d'hydrogène, un radical (C,-C6)alkyle ou (C,-Cs)haloalkyle ; 20 A représente un cycle mono- ou bi-cyclique condensé, insaturé, aromatique ou non-aromatique, contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi O, S et N., et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, cyano, oxy, -XA-YA, et aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : halo, 25 (C,-C6)alkyle et (C1-Cs)haloalkyle ; XA représente une liaison covalente, -0-, -S-, -C(0)-, -NR"N-C(0)-, -C(0)-NR"N-, -C(0)-O-, -S02- ou -SO2NH- 2910001 - 48 - YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle ; R"N représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ; n représente 0 ou 1 ; ni représente 0 ou 1 ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de 5 ces derniers.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente un cycle choisi parmi : phényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, benzothiényle, benzofuryle, thiéno-pyridinyle, indolyle et tétrahydrobenzo-thiényle.

3. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A est t 0 éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi : halo, nitro, -XA-YA, et phényle ; XA représente une liaison covalente, -O- ou -C(0) ; YA représente l'atome d'hydrogène ou un radical (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)haloalkyle.

4. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A 15 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux (Ci-C6)alkyle ou (Ci-C6)alkoxy identiques ou différents.

5. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que Z représente un atome d'azote.

6. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que Y 20 représente le radical -NR8 et R8 représente un radical (Ci-C6)alkyle.

7. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule suivante : 2910001 - 49 -

8. Composés selon la revendication 1. caractérisés en ce que n représente O.

9. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que m représente O. 5

10. Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que n et m représentent 0 ; RI représente l'atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical (C,-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, (C3-C7)hétérocycloalkyle, aryle éventuellement substitué par un Io radical aryle, hétéroaryle, ou bien un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 ; R7 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle ou aryle ; ou bien RI et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle. 15

11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que m et n représentent 0 ; RI représente l'atome d'hydrogène ; 2910001 -50- R2 représente un radical (C,-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, naphtyle, phényle éventuellement substitué par un radical phényle, thiényle, ou bien un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 ; 5 R7 représente un radical cyclohexyle ou phényle ; ou bien R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ou un radical indanyle.

12. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que m représente 1. I o

13. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 ou 12, caractérisés en ce que n représente 0 et m représente 1 ; et - soit R,, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; - soit R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; et R, représente l'atome d'hydrogène ; R2 représente un radical (C,-C8)alkyle, 15 (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien . R, et R2 représentent, indépendamment, un radical (C,-C8)alkyle ; ou bien R, et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle. 20 - soit R, et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ; R3 représente l'atome d'hydrogène ; R4 représente un radical (C,-C8)alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, tétrahydropyranyle, phényle, ou un radical -(CH2)p-R7 ; p représente 1 ou 2 et R7 représente un radical cyclohexyle ; ou bien . R3 et R4 représentent, indépendamment, un radical (C,-C8)alkyle ; ou bien 2910001 -51- R3 et R4 forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle ; - soit les radicaux R3 et R4 forment ensemble, avec les radicaux voisins RI et R2, un radical phényle. 5

14. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que n et m représentent 1.

15. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, 12 ou 14, caractérisés en ce que m et n représentent 1 ; RI, R2, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical 10 (C -Cs)alkyle ; R3 et R4 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou forment ensemble, avec l'atome de carbone sur lequel ils sont rattachés, un (C3-C8)cycloalkyle.

16. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la 15 revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (II) dans lequel A, RI et R2 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'amine (III) NH2 dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant aprotique 20 en présence ou non d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire, à une température de 18-80 C, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent O.

17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la 2910001 - 52 - revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (IV) ~o dans lequel A, RI, R2, R3 et R4 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'amine (III) NH2 dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant aprotique en présence d'une base inorganique ou d'une amine tertiaire, à une température de 80 à 120 C, pour conduire au composé (I) dans lequel m et n représentent 1 et 0 respectivement.

18. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1, caractérisé en que l'on fait réagir le dérivé chloré (V) dans lequel A, RI, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis à la revendication 1, avec l'amine (III) (V) NH2 v (III) dans laquelle Y et Z sont tels que définis à la revendication 1, dans un solvant aprotique en présence ou non d'une base organique, pour former l'ester (VI) 2910001 53 - l'ester (VI) ainsi formé est saponifié en présence d'une base dans un solvant aprotique ou protique, à une température de 18 à 80 C, pendant 2 à 24 heures, pour conduire à l'acide correspondant (VII) b HN 5 (VII) et enfin le dérivé (VII) est traité par un agent de couplage, ou bien avec le réactif de Mukayiama en présence d'une amine tertiaire, dans un solvant organique inerte, à température ambiante pendant 3 à 24 heures, pour conduire au composé (I) dans lequel n et m représentent 1. l0

19. Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un produit de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 15, ou un sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule I, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 15

20. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres de prolifération cellulaire, et de préférence du cancer.

21. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament pour le traitement des désordres immunitaires, de l'inflammation, de la douleur, de l'ostéoporose, de la fibrose, des désordres gastro-intestinaux, des maladies neurodégénératives incluant la sclérose multiple et la dyskinésie, de la maladie de Parkinson.