FR2914191A1 - Composition angiogenique. - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne l'utilisation d'un polymère amphiphile pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à favoriser l'angiogénèse sur son site d'administration, ladite composition comprenant un complexe entre le polymère amphiphile et un PDGF.Dans un mode de réalisation, le PDGF est choisi dans les PDGFs recombinants humains comportant deux chaînes B.Elle concerne également l'utilisation selon l'invention caractérisée en ce qu'elle permet une administration de 10 µg à 10 mg par ml de PDGF.
Description
La présente invention concerne un nouveau traitement angiogénique à base
de PDGF, platelet derived growth factor.
Cette invention est utile pour le traitement des problèmes d'ischémie. On pense notamment à l'ischémie périphérique comme l'ischémie d'un membre inférieur, aux escarres, aux ulcères veineux, aux ulcères de compression, à l'ischémie myocardique, à la colite, au syndrome de Raynaud, à l'ostéonécrose de la tête fémorale, à certains problèmes ophtalmiques d'origine vasculaire, à l'ischémie de la papille de l'oeil, aux ulcérations de la cornée et à certaines complications survenant lors du diabète en particulier des ulcérations neuropathiques du pied diabétique.
L'angiogénèse représente un défi thérapeutique majeur. D'une part, il y a un enjeu parfois vital de revasculariser des organes, des tissus et d'autre part, il n'existe aucun moyen pharmacologique de créer de nouveaux vaisseaux. Les seuls agents thérapeutiques disponibles sont les agents vasodilatateurs qui augmentent temporairement le diamètre et / ou le débit de vaisseaux existants. Créer de novo un vaisseau n'est pas possible, et lorsque le flux sanguin est réduit du fait de lésions de la paroi vasculaire (athérome, athérosclérose), la chirurgie vasculaire permet d'assurer par dérivation ou pontage un flux sous la lésion, en utilisant des prothèses ou des greffes vasculaires (respectivement en matériaux de synthèse ou biologiques). Seuls des vaisseaux de diamètre égal ou supérieur à 4 mm sont accessibles à ces remplacements malgré l'utilisation de techniques microchirurgicales. La revascularisation périphérique des tissus, qui dépendent de capillaires de quelques centaines de microns de diamètre, ne peut donc pas être envisagée par ces techniques chirurgicales et seule la stimulation d'une croissance de néovaisseaux ou angiogénèse peut être envisagée.
L'angiogénèse est aujourd'hui bien décrite sur le plan scientifique et les facteurs de croissance impliqués sont bien connus avec entre autres par ordre d'importance, le VEGF, le TNFa, le TGFa, la, thrombine, la proliférine, le PDGF, la MMP-1, la MMP-2, la MMP-9, l'IL-1, l'IL-4, l'IL-6, l'IL-8 et l'IL-13. De nombreux groupes scientifiques académiques et industriels travaillent à une utilisation thérapeutique de ces protéines. Pour deux de ces facteurs de croissance, leur intérêt a été démontré en clinique.
Le plus efficace de ces facteurs de croissance angiogéniques est le VEGF, Vascular Endothelial Growth Factor VEGF (Pandya, N. M. et al., Vascul.Pharmacol. 2006, 44 (5), 265-274.). Ce facteur de croissance a été récemment testé sur un modèle de plaie de souris diabétique par Genentech (Galiano, Robert D. et al., Am.J.Pathol. 2004, 164 (6), 1935-1947.). Ce facteur de croissance démontre une efficacité bien supérieure au contrôle dans ce modèle à la fois en terme de formation du tissu de granulation, de néovascularisation et de temps de cicatrisation. Les résultats confirment l'importance de la néovascularisation dans le processus de cicatrisation. Le VEGF est développé par Genentech pour le traitement des ullcères de pied diabétique. Les résultats de phase clinique 1/11 ont montré un taux de cicatrisation de 41% au bout de 6 semaines contre 26% pour les traitements conventionnels sans facteur de croissance. Cependant le VEGF n'est pas approuvé à ce jour et des risques de vascularisation non controllée sont possibles. De plus, il a été démontré que le VEGF est un initiateur de l'angiogénèse mais n'est pas suffisant pour la formation d'un réseau vasculaire mature (Yancopoulos, G. D. et al., Nature 2000, 407 (6801), 242-248.). L'angiogénèse avec le VEGF est donc transitoire.
Le PDGF est le seul facteur de croissance ayant un pouvoir angiogénique qui soit approuvé, il est produit par recombinaison génétique et est commercialisé par Johnson&Johnson sous le nom de Regranex pour le traitement de l'ulcère de pied diabétique.
Dans le dossier déposé par Johnson&Johnson pour l'approbation de Regranex, (Tiwari, Jawahar, PLA 96-1408 REGRANEX (becaplermin) Gel (recombinant human platelet-derived growth factor) in the treatrnent of diabetic foot ulcers. 5 Sept. 1997, Food and Drug Administration), il est intéressant de noter qu'au cours des essais cliniques, aucune activité angiogénique efficace du PDGF n'a été observée.
Le PDGF-BB administré par thérapie génique confirme le potentiel angiogénique de ce facteur de croissance. En effet l'administration du PDGF par thérapie génique donne de biens meilleurs résultats sur l'angiogénèse. II s'agit d'une administration de gènes encodant le PDGF-B par un adénovecteur formulé dans une matrice de collagène. Cette thérapie génique, Excellarate, est développée par Tissue Repair Company acquise récemment par Cardium Therapeutics. Cette méthode a l'avantage d'entretenir une production de PDGF sur le site de la plaie sur une durée assez longue. Une application de ce produit sur la plaie d'un modèle de souris diabétique a montré que la granulation, la néovascularisation ainsi que l'épithélisation sont fortement stimulées (Keswani, Sundeep G. et al., Wound Repair Regen. 2004, 12, 497-504.).
D'autres chercheurs japonais, équipe de Y. Yonemitsu, ont montré que la microangiopathie du membre inférieur du diabétique est une maladie causée par le dérèglement du couple PDGF-BB/Protéine C kinase et non pas due à un défaut d'expression des autres facteurs angiogéniques en particulier VEGF, HGF, FGF-2, Angiopoïétine-1 et -2 (Tanii, Mitsugu et al., Circ.Res. 2006, 98, 55-62.). Dans ces travaux, l'approche est à nouveau la thérapie génique.
Cependant la thérapie génique a peu de chance d'être industrialisée dans un avenir proche à cause de ses risques potentiels en particulier en terme de réponse immunologique.
Un autre type d'administration du PDGF a été publié par Hsieh P. et al. Il s'agit de formulations du PDGF-BB avec un oligopeptide synthétique capable de former des nanofibres qui sont injectées dans le myocarde (Hsieh, P. C. et al., J.Clin.lnvest. 2006, 116 (1), 237-248.)(Hsieh, Patrick C. H. et al., Circulation 2006, 114, 637-644.). Leur technique permet une libération du PDGF sur 14 jours et ils ont obtenu une régénération du myocarde sur un modèle de rat porteur d'un infarctus. Selon les mêmes auteurs, dans cette formulation, les nanofibres semblent avoir un pouvoir angiogénique intrinsèque (Narmoneva, Daria A. et al., Biomaterials 2005, 26, 4837-4846.).
Ainsi il apparaît que le PDGF par son activité angiogénique intrinsèque et par son caractère non toxique prouvé après des années d'utilisation chez les patients est un candidat unique pour traiter les maladies liées à des ischémies.
Ainsi il existe un besoin d'une méthode et/ou d'un moyen d'administration locale et/ou topique du PDGF permettant de révéler une activité angiogénique efficace c'est-à-dire suffisamment intense pour obtenir une densité de vaisseaux significative et susceptible de permettre la formation d'une structure néovasculaire fonctionnelle pérenne.
La présente invention permet d'obtenir une stimulation de l'angiogénèse par comparaison avec des doses équivalentes de Regranex . Cet effet angiogénique est observé au cours de la reconstruction tissulaire de plaies de rat diabétique, et s'exprime par les caractères hémorragiques du tissu néoformé, appréciés par un score semiquantitatif établi par un observateur indépendant, n'ayant pas connaissance du traitement administré. Cet effet angiogénique est dose dépendant. En effet, aux mêmes doses que Regranex, on a observé des phénomènes hémorragiques intenses ayant abouti à l'interruption prématurée de l'administration du complexe du PDGF. La dose-dépendance observée signe la nature pharmacologique de l'effet observé.
L'effet observé est confirmé par l'analyse histologique de la densité vasculaire du tissu néoformé.
La présente invention concerne l'utilisation d'un polymère amphiphile pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à favoriser l'angiogénèse sur son site d'administration comprenant un complexe entre un polymère et un PDGF caractérisé en ce que le polymère est amphiphile.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l'utilisation d'un polymère amphiphile pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à favoriser l'angiogénèse sur son site d'administration comprenant un complexe entre un polymère amphiphile et un PDGF caractérisé en ce que le polymère amphiphile est choisi dans le groupe : - des polymères amphiphiles constitués d'un squelette polymérique hydrophile fonctionnalisé par des substituants hydrophobes et des groupements hydrophiles de formule générale I.
DP = m unités monomère formule I dans laquelle, • R et R' identiques ou différents représentent une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, linéaire, branchée et/ou insaturée comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou/et S, • F et F' identiques ou différents représentent une fonction choisie parmi les fonctions suivantes ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine, • X représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o carboxylate o sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Y représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Hy représente hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou S. o alkylaryle ou arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C18, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou S. o polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé.
n et o sont compris entre 1 et 3, h représente la fraction molaire de motif hydrophobe par rapport à une unité monomérique comprise entre 0.01 et 0.5 x représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 2.0. y représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par 15 rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 0.5.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l'utilisation d'un polymère amphiphile pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à favoriser l'angiogénèse sur son site d'administration 20 comprenant un complexe entre un polymère amphiphile et un PDGF caractérisé en ce que le polymère amphiphile est un dextran bifonctionnalisé par au moins un radical imidazolyle lm et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacuns, identiques et/ou différents, et, greffés ou liés au dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et 25 fonctions F, Fi ou Fh,
• R étant une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, 30 R sera dénommé Ri dans le cas des imidazoles et Rh dans le cas des hydrophobes, Ri et Rh étant identiques ou différents, • F étant un ester, un thioester, un amide, un carbonate, un carbamate, un éther, un thioéther, une amine, F sera dénommé Fi dans le cas des imidazoles et Fh dans le cas des hydrophobes, Fi et Fh étant identiques ou différents. • lm étant un radical imidazolyle, éventuellement substitué sur l'un des 5 carbones par un groupement alkyle (Alky) en Cl à C4, de formule Ri Ri Alky • Hy étant un groupement hydrophobe pouvant être : • un alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement 10 insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou S. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant éventuellement un hétéroatome 15 • un polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé.
Dans un mode de réalisation,le PDGF est choisi dans le groupe des PDGFs (Platelet-Derivated Growth Factors).
20 Dans un mode de réalisation, le complexe est caractérisé en ce que le PDGF est choisi dans le groupe constitué par les PDGFs recombinants humains comportant deux chaînes B (rhPDGF-BB).
Dans un mode de réalisation, le PDGF est le PDGF-BB. Les substituants des polymères amphiphiles constitués d'un squelette polymérique hydrophile fonctionnalisé par des substituants hydrophobes et des groupements hydrophiles de formule générale I. 25 DP = m unités monomère F R _1 Hy formule I
sont répartis de façon contrôlée ou statistique. Parmi les polymères 5 ayant une répartition contrôlée des substituants, on peut citer, par exemple, les copolymères à blocs et les copolymères alternés. Copolymère statistique *ùMonomerùMonomer MonomerùMonomer Monomer--Monomerù* Hydrophobe Hydrophobe Hydrophobe
Copolymère à blocs *ùMonomerùMonomer MonomerùMonomer Monomer--Monomerù* Hydrophobe Hydrophobe Hydrophobe Copolymère alterné *ùMonomerùMonomer MonomerùMonomer Monomer--Monomer Hydrophobe Hydrophobe Hydrophobe Ainsi dans un mode de réalisation, le polymère est choisi parmi les polymères dont les substituants sont répartis de façon statistique.
Dans un mode de réalisation, le polymère amphiphile est choisi 15 parmi les polyaminoacides. 10 Dans un mode de réalisation, les polyaminoacides sont choisis dans le groupe constitué par les polyglutamates ou les polyaspartates.
Dans un mode de réalisation, les polyaminoacicles sont des 5 homopolyglutamates.
Dans un mode de réalisation, les polyaminoacides sont des homopolyaspartates.
10 Dans un mode de réalisation, les polyaminoacicles sont des copolymères d'aspartate et de glutamate. Ces copolymères sont soit à blocs, soit statistiques.
Dans un mode de réalisation, le polymère est choisi parmi les 15 polysaccharides. Dans un mode de réalisation, les polysaccharides sont choisis dans le groupe constitué par les hyaluronanes, les alginates, les chitosans, les galacturonanes, la chondroitin-sulfate, les dextrans, les celluloses. Le groupe des celluloses est constitué des celluloses fonctionnalisées par des acides comme la carboxyméthylcellulose. Dans un mode de réalisation, les polysaccharides; sont choisis 25 dans le groupe constitué par les dextrans, les hyaluronanes, les alginates, les chitosans.
Ces différents polysaccharides peuvent être représentés comme o 20 suit: 30 Galacturonane Hyaluronane R = H, Dextran R = CH2000H ou H, Carboxymethyl Dextran 10 Chitosan Alginate 15 Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation moyen m compris entre 10 et 10000. Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation moyen m compris entre 10 et 5000. Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation 20 moyen m compris entre 10 et 500. _ NH2 105 Dans un mode de réalisation, le groupe hydrophobe Hy est choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les amines grasses, les amines benzyliques, les dérivés du cholestérol et les phénols.
Dans un mode de réalisation, le dérivé du cholestérol est l'acide cholique. Dans un autre mode de réalisation, le phénol est l'alpha-tocophérol.
Le dextran bifonctionnalisé peut répondre aux formules générales suivantes : Dextran Fh Rh 1 Hy_ Formule Il
n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0.1 et 0.9, h représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5. Dextran Fi 1 Ri lm Formule III n est compris entre 1 et 3, i représente la fraction molaire de radical imidazolyle par rapport à une unité monosaccharidique, comprise entre 0 et 0.9, k représente la fraction molaire de groupement hydrophobe par rapport à une unité monosaccharidique comprise entre 0.01 et 0.5.
Dans un mode de réalisation, dans les formules Il et III, le dextran est caractérisé en ce que le groupe Ri, lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi 10 dans les groupes suivants : Fis R1 Im ImN H N. .~
o R1 Fis nl~/im H R1 0 NIm H n Fi R3 n = 1-6 R1 = H, COOH, COOR2, CONH2 R3 = H,R2, Hy R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone. Dans un mode de réalisation, le dextran des formules II et III est caractérisé en ce que le groupe Ri est une liaison.
Dans un mode de réalisation, le dextran des formules II et III est 20 caractérisé en ce que le groupement Imidazole-Ri est choisi parmi les groupements obtenus par greffage d'un ester de l'histidine, de l'histidinol, de l'histidinamide ou de l'histamine.
Ces dérivés de l'imidazole peuvent être représentés comme suit : H2N. CO2R H2NOH H2N. CONH2 H.,N /N~/ N N N N H H H H
Ester de l'histidine Histidinol Histidinamide Histamine R=Et, [93923-84-3] [1596-64-1] [71666-95-0] [51-45-6] R=Me, [7389-87-9] 15 25 5 Dans un mode de réalisation, le dextran des formules II et III est caractérisé en ce que Hy sera choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les amines grasses, les dérivés du cholestérol dont l'acide cholique, les phénols dont l'alpha-tocophérol.
Dans un mode de réalisation, le dextran des formules Il et III est caractérisé en ce que le groupe Rh, lorsqu'il n'est pas une liaison est choisi dans les groupes : Fh---''- -'Hy Fh Hy 10 OHy
Dans un mode de réalisation, le dextran des formules Il et III est caractérisé en ce que le groupe Rh est une liaison. Dans un mode de réalisation, le dextran des formules Il et III est caractérisé en ce que le groupe Ri, lorsqu'il n'est pas une liaison, est choisi dans les groupes Fil/R1 O R1 H R1 Im H N R3 n Fi o n=1-6 R1 = H, COOH, COOR2, CONH2 R3 = H,R2, Hy R2 étant choisi parmi les radicaux alkyle comprenant de 1 à 18 atomes de carbone et le groupe Rh est une liaison. Dans un mode de réalisation, le dextran des formules Il et III est caractérisé en ce que le groupement Imidazole-Ri est choisi parmi les esters 25 de l'histidine, l'histidinol, l'histidinamide ou l'histamine et en ce que Hy sera choisi dans le groupe constitué par les acides gras, les alcools gras, les amines grasses, les dérivés du cholestérol dont l'acide cholique, les phénols dont l'alpha-tocophérol. 15 20 Le dextran des formules Il et III peut avoir un degré de polymérisation m compris entre 10 et 10000. Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m 5 compris entre 10 et 1000. Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation m compris entre 10 et 500.
10 Les polymères utilisés sont synthétisés selon les techniques connues de l'Homme de l'art ou achetés auprès de fournisseurs comme par exemple Sigma-Aldrich, NOF Corp. ou CarboMer Inc.
Les PDGF sont choisis parmi les PDGF recombinants humains, 15 obtenus selon les techniques connues de l'Homme de l'art ou achetés auprès de fournisseurs comme par exemple auprès des sociétés Gentaur (USA) ou Research Diagnostic Inc. (USA).
La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence 20 une composition à application locale et/ou topique pouvant se présenter sous la forme d'un gel, de crème, d'une solution, d'un spray ou d'une pâte, ou d'un patch. La nature des excipients susceptibles d'être formulés avec le complexe polymère amphiphile-PDGF selon l'invention est choisie en fonction 25 de sa forme de présentation selon les connaissances générales du galéniste. Ainsi, lorsque la composition selon l'invention est sous la forme d'un gel, celui-ci est par exemple un gel réalisé à partir de polymères tels que les carboxyméthylcelluloses (CMC), les polymères vinyliques, les copolymères de type PEO-PPO, les polysaccharides, les PEO, les acrylamides ou les 30 dérivés d'acrylamides. D'autres excipients peuvent être utilisés dans cette invention afin d'ajuster les paramètres de la formulation comme un tampon pour ajuster le pH, un agent permettant d'ajuster l'isotonicité, des conservateurs comme le parahydroxybenzoate de méthyle, le parahydroxybenzoate de propyle, le m- 35 crésol, ou le phénol ou encore un agent anti-oxydant comme le chlorhydrate de L-lysine.
Selon l'invention, la composition thérapeutique est caractérisée en ce qu'elle permet une administration de 10 pg à 10 mg par ml de PDGF. Dans un autre mode de réalisation, la composition thérapeutique permet une administration de 100 à 1000 pg/mI. La présente invention concerne également l'utilisation d'un complexe polymère amphiphile-PDGF tel que précédemment défini pour la préparation d'une composition thérapeutique à action angiogénique.
10 L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique à usage humain ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle consiste à administrer localement une composition thérapeutique angiogénique comprenant un complexe polymère PDGF caractérisé en ce que le polymère est amphiphile. 15 Dans un mode de réalisation, le PDGF est choisi dans le groupe des PDGFs (Platelet-Derivated Growth Factors).
Dans un autre mode de réalisation, le polymère amphiphile est choisi dans le groupe : 20 - des polymères amphiphiles constitués d'un squelette polymérique hydrophile fonctionnalisé par des substituants hydrophobes et des groupements hydrophiles de formule générale I.
Polymère ù F'
R' DP = m unités rnonomère F
R 1 Hy 25 formule I dans laquelle, • R et R' identiques ou différents représentent une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, linéaire, branchée et/ou insaturée comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, choisis 30 parmi O, N ou/et S, • F et F' identiques ou différents représentent une fonction choisie parmi les fonction suivantes ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine, • X représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o carboxylate o sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Y représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Hy représente hydrophobe choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : o alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou S. o alkylaryl ou arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C18, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou S. o polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé.
n et o sont compris entre 1 et 3, h représente la fraction molaire de motif hydrophobe par rapport à une unité monomérique comprise entre 0.01 et 0.5 x représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 2.0. 15 20 y représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 0.5.
- ou dans le groupe des dextrans bifonctionnalisés par au moins un radical imidazolyle lm et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacun, identique et/ou différent, et, greffés ou liés au dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh, • R étant une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 ei 18 carbones, éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, R sera dénommé Ri dans le cas des imidazoles et Rh dans le cas des hydrophobes, Ri et Rh étant identiques ou différents, • F étant un ester, un thioester, un amide, un carbonate, un carbamate, un éther, un thioéther, une amine, F sera dénommé Fi dans le cas des imidazoles et Fh dans le cas des hydrophobes, Fi et Fh étant identiques ou différents. • lm étant un radical imidazolyle, éventuellement substitué sur l'un des carbones par un groupement alkyle (Alky) en Cl à C4, de formule Ri Ri N N /~ N / H H Alky Alky 25 • Hy étant un groupement hydrophobe pouvant être : • un alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou S. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, 30 éventuellement insaturé et/ou contenant éventuellement un hétéroatome • un polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé.
Des exemples de préparation, des différents cornplexes selon l'invention sont décrits dans la demande de brevet IB 2006/002666 au nom de 5 la demanderesse.
L'utilisation selon l'invention permet d'obtenir des résultats qui sont dits dose-dépendants en terme d'angiogénèse.
10 L'activité angiogénique surprenante obtenue par l'utilisation selon l'invention est démontrée dans les exemples qui suivent :
Exemples : 15 A Préparation des polymères amphiphiles
Exemple 1 :
20 Synthèse du carboxyméthyl dextran sulfaté modifié par la benzylamine (DMCBSu)
Le polymère amphiphile est synthétisé à partir d'un carboxyméthyl dextran ayant un degré de substitution en carboxyméthyl par unité 25 saccharidique de 1.0 et une masse molaire moyenne de 40000 g/mol. La benzylamine est greffée sur les acides de ce polymère selon une méthode classique de couplage dans l'eau en présence d'un carbodiimide hydrosoluble. Le degré de substitution en benzylamine par unité saccharidique est de 0.4, déterminé par RMN 1H. Ce polymère est ensuite sulfaté par un complexe 30 SO3/pyridine. Le degré de substitution en sulfate par unité saccharidique est de 0.3.
Exemple 2 :
Synthèse du carboxyméthyl dextran modifié par l'ester méthylique du tryptophane (DMCTrpOMe) Le polymère amphiphile est synthétisé à partir d'un carboxyméthyl dextran ayant un degré de substitution en carboxyméthyl par unité saccharidique de 1.0 et une masse molaire moyenne de 40000 g/mol. L'ester méthylique du tryptophane est greffé sur les acides de ce polymère selon une méthode classique de couplage dans l'eau en présence d'un carbodiimide hydrosoluble. Le degré de substitution en tryptophane par unité saccharidique est de 0.3 déterminé par RMN 1H.
Exemple 3 : Synthèse de la carboxyméthyl cellulose sulfatée modifiée par la benzylamine (CMCBSu)
Le polymère amphiphile est synthétisé à partir d'une carboxyméthyl 20 cellulose ayant un degré de substitution en carboxyméthyl par unité saccharidique de 1.2 et une masse molaire moyenne de 30000 g/mol. La benzylamine est greffée sur les acides de ce polymère selon une méthode classique de couplage dans l'eau en présence d'une carbodiimide hydrosoluble. Le degré de substitution en benzylamine par unité saccharidique 25 est de 0.2 déterminé par RMN 1H. La sulfatation est réalisée en présence d'un complexe SO3-Pyridine, le degré de substitution en sulfate est de 0.30. Exemple 4 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'histidinamide et la 30 benzylamine Les fonctions acides (degré moyen de 1.0 par unité glycosidique) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans la NMP. L'histidinamide puis la benzylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante. 1915 R = H ou CH2000H 1. Agent de couplage 2. HisOEt, C12NH2 R = H ou CH2CONHBn ou CH2COHisNH2 H HisNH2 = CONH2 lN N' H Le taux de fonctions acides modifiées par : 5 - I'histidinamide est de 55%, - la benzylamine est de 45% Le taux d'acides non modifiés est nul. Exemple 5 : 10 Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine et ladodécylamine Les fonctions acides (degré moyen de 1.0 par unité glycosidique) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de
15 chloroformate d'isobutyl dans la NMP. L'ester éthylique de l'histidine puis la dodécylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
R = H ou CH2COOH 1. Agent de couplage 2. HisOEt, C12NH2 R = H ou CH2CONHC12 ou CH2COHisOEt
H HisOEt = NCO2Et N Le taux de fonctions acides modifiées par : - l'ester éthylique d'histidine est de 85% 5 - la dodécylamine est de 10% Le taux d'acides non modifiés est de 5%.
Exemple 6 :
Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'histidinamide et la 10 benzylamine
Les fonctions acides (degré moyen de 1.0 par unité glycosidique) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans la NMP. L'histidinamide puis la benzylamine sont 15 greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
R = H ou CH2000H 1. Agent de couplage 2. HisOEt, C12NH2 R = H ou CH2CONHBn ou CH2COHisNH2 H HisNH2 = NCONH2 /N NùH Le taux de fonctions acides modifiées par : -l'histidinamide est de 65%,
-la benzylamine est de 30%
Le taux d'acides non modifiés est de 5%. Exemple 7 : Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine 10 et la benzylamine Les fonctions acides(degré moyen de 1.0 par unité glycosidique) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à 0 C. L'ester éthylique de l'histidine et la
15 benzylamine sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
R = H ou CH2COOH 1. Agent de couplage 2. HisOEt, BnNH2 R = H ou CH2CONHBn ou CH2COHisOEt H HisOEt = NCO2Et Le taux de fonctions acides modifiées par : -l'ester éthylique de l'histidine est de 10%, 5 -la benzylamine est de 45% Le taux d'acides non modifiés est de 45%.
Exemple 8 :
Synthèse d'un carboxymethyldextran modifié par l'ester éthylique de l'histidine 10 et la benzylamine Les fonctions acides (degré moyen de 1.0 par unité glycosidique) d'un carboxymethyldextran sont activées en présence de N-MéthylMorpholine et de chloroformate d'isobutyl dans le DMF à 0 C. L'ester éthylique de l'histidine (0,2 équivalent par rapport aux acides) et la benzylamine (0,45 équivalent par 15 rapport aux acides) sont greffés sur ce polymère activé. Le polymère obtenu a la structure suivante.
R = H ou CH2COOH 1. Agent de couplage 2. HisOEt, BnNH2 R = H ou CH2CONHBn ou CH2COHisOEt
H HisOEt = NCO2Et
N N--H Le taux de fonctions acides modifiées par : -l'ester éthylique de l'histidine est de 20%, 5 -la benzylamine est de 45%
Le taux d'acides non modifiés est de 35%. Exemple 9 : Synthèse d'un alqinate modifié par la dodécylamine 10 Produit préparé selon le brevet FR2781677 et dont la formule est la suivante. R = OH ou NHC12 R R Le taux de fonctions acides modifiées par : La dodécylamine est de 10%.
15 B Préparation des complexes Les complexes sont obtenus par mélange d'une solution aqueuse de PDGF-BB d'une concentration comprise entre 0,5 et 2 mg/ml et d'une solution de polymère amphiphile d'une concentration comprise entre 20 et 150 mg/ml. Les solutions sont tamponnées au pH de formulation du complexe et l'osmolarité est fixée à 300 mOsm.
A titre d'exemple, on obtient : • Le complexe PDGF-BB avec le polymère décrit à l'exemple 1 à pH 7.4 • Le complexe PDGF-BB avec le polymère décrit à l'exemple 4 à pH 4 • Le complexe PDGF-BB avec le polymère décrit à l'exemple 8 à pH 7.4 C Démonstration de l'activité angiogénique des complexes L'activité angiogénique surprenante obtenue par l'utilisation selon l'invention est démontrée dans les exemples qui suivent :
Préparation de la formulation 15 Une solution de PDGF-BB est préparée à 2 mg/ml, à pH 7,4 et 300 mOsm et une solution de polymère amphiphile est préparée à 67 mg/ml à pH 7,4 et 300 mOsm. Ces solutions sont mélangées à température ambiante dans la proportion 1/3 pour obtenir une formulation de complexe PDGFBB/Polymère amphiphile. 20 Exemple 1 : Effet angiogénique de la formulation de complexe de PDGF-BB comparée à la formulation simple de PDGF-BB Les essais in vivo ont été effectués sur des plaies de rat diabétique db/db. Le premier jour, deux excisions de 2,5x2, 5 cm2 ont été faites sur le dos 25 du rat. Selon le protocole, sur ces plaies, les formulations ont été appliquées tous les 2 jours pendant 22 jours, après un nettoyage de la plaie. Le groupe de référence est traité par la formulation de PDGF-BB sous forme de gel, il s'agit du produit Regranex commercialisé par Johnson&Johnson, avec une dose par application de 500 pI. Le groupe traité avec le complexe de PDGF-BB a 30 recu une dose équivalente avec 100 pI. Le score hémorragique est évalué par une observation visuelle sur une échelle linéaire qualitative de 0 à 4, 0 représentant l'absence de saignement et 4 un saignement maximum. Au 8ème jour après l'excision et le début du traitement, ce score atteint en moyenne 2,8 pour le groupe traité avec 35 le complexe de PDGF-BB contre 1,3 pour le groupe traité avec Regranex à la10 même dose de PDGF-BB. Cette différence est significative d'un point de vue statistique. Cette propriété macroscopique est la signature du pouvoir angiogénique supérieur du complexe de PDGF-BB comparativement au PDGF-BB non complexé.
Cette hémorragie de 2,8 en moyenne dans le groupe traité par le complexe de PDGF-BB a nécessité l'interruption de ce traitement après 4 applications alors que le traitement avec le Regranex a pu être poursuivi jusqu'au 22ème jour comme prévu.
Exemple 2 : Effet angiogénique dépendant de la dose de PDGF-BB pour le complexe de PDGF-BB Les essais in vivo ont été effectués sur des plaies de rat diabétique db/db. Le premier jour, deux excisions de 2,5x2,5 cm2 ont été faites sur le dos du rat. Sur ces plaies, une même formulation de complexe de PDGF-BB telle que ci-dessus décrite, a été appliquée selon 2 protocoles différents. Le groupe 1 consiste en 2 applications aux jours 0 et 2 puis les plaies ont été nettoyées avec une solution saline tous les 2 jours pendant 16 jours. Le groupe 2 consiste en 4 applications aux jours 0, 2, 4 et 6 puis les plaies ont été nettoyées avec une solution saline tous les 2 jours pendant 16 jours. Tous les 2 jours, les plaies ont reçu 100 pl soit de la formulation, soit de solution saline. Au 10ème jour après l'excision et le début du traitement, le score hémorragique atteint en moyenne 2,2 pour le groupe traité 4 fois avec le complexe de PDGF-BB contre 1,4 pour le groupe traité 2 fois avec le même complexe de PDGF-BB. Cette différence est significative d'un point de vue statistique. Le complexe de PDGF-BB permet de révéler une activité angiogénique dépendant de la dose appliquée contrairement au Regranex pour lequel aucun effet dose n'est rapporté dans la littérature.
Claims (7)
1. Utilisation d'un polymère amphiphile pour la préparation d'une composition thérapeutique destinée à favoriser l'angiogènèse sur son site d'administration comprenant un complexe entre un polymère et un PDGF caractérisée en ce que le polymère est amphiphile.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le PDGF est choisi dans le groupe des PDGFs (Platelet-Derivated Growth 10 Factors).
3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le polymère amphiphile est choisi dans le groupe : - des polymères amphiphiles constitués d'un squelette polyrnérique 15 hydrophile fonctionnalisé par des substituants hydrophobes et des groupements hydrophiles de formule générale I. DP = m unités monomère Y y formule I 20 dans laquelle, • R et R' identiques ou différents représentent une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, linéaire, branchée etlou insaturée comprenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou/et S, 25 • F et F' identiques ou différents représentent une fonction choisie parmi les fonctions suivantes ester, thioester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou amine, • X représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants : 30 o carboxylateo sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Y représente un groupe hydrophile choisi dans le groupe constitué par les groupes suivants o sulfate o sulfonate o phosphate o phosphonate • Hy représente un groupe hydrophobe choisi parmi les groupes suivants : o alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi 0, N ou S. o alkylaryl ou ary.lalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C18, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, choisis parmi O, N ou S. o polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé. n et o sont compris entre 1 et 3, h représente la fraction molaire de motif hydrophobe par rapport à une unité monomérique comprise entre 0.01 et 0.5 x représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par 25 rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 2.0. y représente la fraction molaire de groupements hydrophiles par rapport à une unité monomérique, comprise entre 0 et 0.5. - ou dans le groupe des dextrans bifonctionnalisés par au moins un 30 radical imidazolyle lm et au moins un groupement hydrophobe Hy, lesdits radical et groupement étant chacuns, identiques et/ou différents, et, greffés ouliés au dextran par un ou plusieurs bras de liaison R, Ri ou Rh et fonctions F, Fi ou Fh, • R étant une liaison ou une chaîne comprenant entre 1 et 18 carbones, 5 éventuellement branchée et/ou insaturée comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, R sera dénommé Ri dans le cas des imidazoles et Rh dans le cas des hydrophobes, Ri et Rh étant identiques ou différents, 10 • F étant un ester, un thioester, un amide, un carbonate, un carbamate, un éther, un thioéther, une amine, F sera dénommé Fi dans le cas des imidazoles et Fh dans le cas des hydrophobes, Fi et Fh étant identiques ou différents. 15 • lm étant un radical imidazolyle, éventuellement substitué sur l'un des carbones par un groupement alkyle (Alky) en Cl à C4, de formule Ri Ri V IN N-2 H • Hy étant un groupement hydrophobe pouvant être : 20 • un alkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou S. • un alkylaryle ou un arylalkyle linéaire ou ramifié en C8 à C30, éventuellement insaturé et/ou contenant éventuellement un 25 hétéroatome • un polycycle en C8 à C30 éventuellement insaturé.
4. Utilisation selon selon l'une quelconque des revendications 30 précédentes, caractérisée en ce que le PDGF est choisi dans le groupe Alky 10constitué par les PDGFs recombinants humains comportant deux chaînes B (rhPDGF-BB).
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 5 précédentes, caractérisée en ce que le PDGF est le PDGF-BB.
6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle permet une administration de 10 pg à. 10 mg par ml de PDGF.
7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la composition thérapeutique est sous forme d'un gel, d'une crème, d'une solution, d'un spray, d'une pâte ou d'un patch.
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