FR2920771A1 - Nouveaux derives de phenylurees, inhibiteurs de l'enzymes soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des composés de formule (I) : ainsi que les compositions cosmétiques et pharmaceutiques contenant un tel composé.
Description
L'invention concerne des nouveaux dérivés de phénylurées, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1 (de l'anglais "Sterol-O-Acyl Transferase- 1" également nommé ACAT-1 de l'anglais Acylcoenzyme A Cholesterol Acyl Transferase ). Elle concerne également leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques et, également, leur utilisation non thérapeutique. Les composés ayant une activité de type inhibitrice de SOAT-1 sont largement décrits dans la littérature, comme ayant des activités dans la régulation des processus biologiques impliquant le cholestérol et ses dérivés. Ces propriétés confèrent à cette classe de composés un fort potentiel dans le traitement ou la prévention de nombreuses pathologies, et plus particulièrement en dermatologie et dans les maladies cardiovasculaires ou affections du système nerveux central. La plupart des effets biologiques des inhibiteurs de SOAT-1 sont médiés par la prévention de la synthèse d'esters de cholestérol par l'enzyme SOAT-1. Parmi les documents de l'art antérieur décrivant des molécules inhibitrices de SOAT-1, on peut, par exemple, citer W096/10559, EP0370740, EPO424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EPO433662, US5106873 qui décrivent des composés permettant de soigner l'artériosclérose ou l'hypercholestérolémie. Le potentiel thérapeutique des inhibiteurs de SOAT-1, dans le traitement des maladies cardiovasculaires et, en particulier, de l'hypercholestérolémie et de l'artériosclérose, est également décrit dans Kharbanda R. K. et a/., dans arcu/ation. 2005, 11, 804. Le potentiel des inhibiteurs de SOAT-1 pour le traitement de la maladie d'Alzheimer a également été rapporté dans la littérature, par exemple, par Puglielli, L. et a/., dans Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345. Les brevets US613326, US6271268, W02005034931 décrivent, quant à eux, des composés inhibiteurs de SOAT-1 permettant d'inhiber la production de sébum. Dans le domaine de la dermatologie en particulier, il est particulièrement avantageux de prévenir la production excessive de sébum et toutes les conditions associées. Le sébum est produit par la glande sébacée. La plus grande concentration de glandes sébacées se situe sur le visage, les épaules, le dos et le cuir chevelu. Le sébum est sécrété à la surface de la peau, où il joue un rôle physiologique majeur, 2 lié à la maintenance de la barrière cutanée et d'un microenvironnement permettant la régulation de la flore bactérienne et fongique cutanée. L'hyperproduction de sébum est, le plus souvent, associée à une peau ou un cuir chevelu d'apparence grasse, cause d'inconfort et d'une apparence dégradée.
De plus, l'hyperproduction de sébum peut engendrer une dermite séborrhéique et est associée à une incidence ou une gravité accrues de l'acné. Les esters de cholestérol produits dans la glande sébacée par SOAT-1 sont une des composantes du sébum, parmi plusieurs classes de lipides dont les triglycérides, les esters de cires et les squalènes, comme décrit par Nikkari, T., dans J /nvest Derm 1974, 62, 257. L'inhibition de cette enzyme ou d'autres acyltransférases peut donc permettre d'inhiber la production de sébum. Le brevet US6133326 décrit, notamment, l'inhibition du sébum par des inhibiteurs d'ACAT-1 (également nommée SOAT-1). Néanmoins, à ce jour, aucun traitement mettant en oeuvre de tels inhibiteurs n'est disponible dans le commerce. Les seuls traitements permettant de remédier ou de soulager les désordres liés à l'hyperséborrhée sont des traitements hormonaux systémiques ou le traitement systémique par l'acide 13-cis rétinoïque, traitements dont les effets secondaires limitent considérablement leur champ d'application. Il existe donc un besoin médical et cosmétique clair pour le traitement des affections et pathologies liées à l'hyperproduction de sébum. Dans ce contexte, la présente invention se propose de fournir de nouveaux dérivés de phénylurées, qui présentent une activité inhibitrice de l'enzyme SOAT-1. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de phénylurées, inhibiteurs de l'enzyme SOAT-1, qui répondent à la formule générale (I) suivante : R R2 0 dans laquelle, - Y représente O ou S(0)p, - p est égal à 0 ou 2, 3 - nestégal à0, 1 ou2 - R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe -CH2-NR6R,, un groupe -C(0)-NR6R, ou un groupe -C(S)-NR6R7, avec R6 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R, qui représente un atome d'hydrogène, un phényle ou un groupe cycloalkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un atome de chlore, brome ou fluor, - R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C,-C6)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cycloalkyle, un groupe indanyle, ou un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes pipéridine, tetrahydropyrane, pyrrolidine, tetrahydrothiophène, tetrahydrofurane et azétidine, les groupes pipéridine, pyrrolidine et azétidine pouvant éventuellement être substitués, sur l'atome d'azote, par un groupe R8, - C(0)R8 ou -SO2R8 , avec R8 qui représente un groupe (C,-C4)alkyle, - R5 représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes de chlore, brome ou fluor, les groupes (C1-C6)alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, hydroxy, phényle, 2-pyridyle, 3-pyridyle, 4-pyridyle, (C,-C6)alcoxy, phénoxy, (C1-C6)alkylthio, trifluorométhoxy, ou ùNR9R10 avec R9 et R10 qui sont identiques ou différents et représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates.
Par groupe alkyle, on entend une chaîne hydrocarbonée, saturée, linéaire ou ramifiée. Par (C,-C6)alkyle, on entend, une chaîne alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. A titre d'exemple de (C1-C6)alkyle, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, ter-butyle, sec-butyle, pentyle, hexyle. Par (C,-C4)alkyle, on entend, une chaîne alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. A titre d'exemple de (C1-C4)alkyle, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle, n-butyle, ter-butyle, sec-butyle. Par (C1-C6)alcoxy, on désigne un groupe -O-(C,-C6)alkyle. Par (C1-C6)alkylthio, on désigne un groupe -S-(C1-C6)alkyle. 4 Par phénoxy, on désigne un groupe -0-phényle. Par groupe cycloalkyle, on désigne une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone. A titre d'exemple de groupe cycloalkyle, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. Sont préférés les composés de formule (I) ci-dessus définis, dans lesquels : - Y représente O, S(0)p, -p est égal à 0 ou 2, - n est égal à 0, 1 ou 2, - R représente un atome d'hydrogène, - R1 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou ter-butyle, - R2 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou ter-butyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe éthyle ou bien R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, soit un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou indanyle, soit un groupe tetrahydropyrane, pipéridine, ou pipéridine substituée sur l'atome d'azote par un groupe R8, -C(0)R$ ou -SO2R8 , avec R8 qui représente un groupe (C,-C4)alkyle, - R5 représente un groupe o-, m- ou p-biphényle, o-, m- ou p-iodophényle, o-, m-, ou p-(2-pyridyl)phényle, o-, m-, ou p-(3-pyridyl)phényle ou bien o-, m-, ou p-(4-pyridyl)phényle, un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué par un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle, fluor, chlore, hydroxy, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates.
Selon la présente invention, parmi les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont plus particulièrement préférés ceux qui présentent l'une ou une combinaison des caractéristiques suivantes, lorsqu'elles ne s'excluent pas l'une l'autre : - nestégal à0oul, - R représente un atome d'hydrogène - R1 représente un groupe isopropyle, - R2 représente un groupe isopropyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, 5 - R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou indanyle, - R5 représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un groupe méthyle, par exemple en position para, ou par un groupe phényle, par exemple en position ortho. Les composés de formule (I) ci-après, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates, sont particulièrement préférés : - 1 -(1-Benzenesulfonyl-cyclopentylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.1) avec Y = -S(0)p, p=2, n= 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = Ph (1.1) - 1-(2,6- Diisopropyl-phényl)-3-[ 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentylmethyl] -urée composé (1.2) avec Y = -S(0)p, p=2, n= 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et 15 R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = p-Tolyl (1.2) -1-(2-Benzenesulfonyl-indan-2-ylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé ( 1 . 3 ) avec Y = -S(0) p, p=2, n= 0, R = H, R1 = R2= i Pr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un indanyle ; R5 = Ph (1.3) - 1-(1-Benzylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.4) avec Y = S, p = 0, n= 1, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph 20 6 (1.4) - 1-(1-Benzyloxy-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.5) avec Y = O, p = 0, n= 1, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.5) -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-phenoxy-cyclohexylméthyl)-urée, composé (1.6) avec Y = O, p = 0, n= 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.6) 10 -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-phénylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-urée, composé (1.7) avec Y = S, p = 0, n= 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph (1.7) -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-p-tolylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-urée, composé 15 (1.8) avec Y = S, p = 0, n= 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = p-Tolyl 7 (1.8) -1-[ 1-(Biphényl-2-ylsulfanyl)-cyclohexylméthyl] -3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.9) avec Y = S, p = 0, n = 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = o-BiPh (1.9) -1-[ 1-(Biphényl-2-ylsulfanyl)-cyclopentylméthyl] -3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.10) avec Y = S, p = 0, n = 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = o-BiPh (1.10) 10 -1-[ 1-(Biphényl-2-yloxy)-cyclohexylméthyl]-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.11) avec Y = O, n = 0, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = o-BiPh (1.11) Les sels des composés selon l'invention sont préparés selon des techniques 15 bien connues de l'homme de l'art. Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), ainsi que des sels pharmaceutiquement acceptables. En tant qu'acide approprié, on peut citer : l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement 8 actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate, le chlorhydrate étant préféré. Les solvates ou hydrates pourront être obtenus directement à l'issue du procédé de synthèse, le composé (I) étant isolé sous la forme d'un hydrate, par exemple un mono ou hémi-hydrate ou d'un solvate du solvant de réaction ou de purification.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés selon toute technique classique de purification, par exemple par cristallisation ou purification par chromatographie sur colonne. Lorsqu'un composé de formule (I) selon l'invention présente un ou plusieurs carbones asymétriques, les isomères optiques de ce composé font partie intégrante de l'invention. Le composé de formule (I) peut donc se trouver sous la forme d'un isomère pur ou d'un mélange d'isomères en toute proportion.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon le SCHEMA 1 ci-après, dans lequel R, R1, R2, R3, R4, R'4, Y et n sont tels que définis pour les composés de formule (I) et R'5 représente le groupe R5 ou un groupe précurseur de R5 : SCH EM A 1 9 Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par addition des amines primaires ou secondaires de formule générale (1) sur les précurseurs d'urée correspondants, par exemple les isocyanates (2), conformément par exemple aux réactions décrites par O'Brien, P. M. et al. dans JMed Ciem 1994, 37 (12), 1810-1822. Le composé de formule (1) peut comporter directement le groupe R5= R'5 du composé final de formule (I) souhaité et dans ce cas le composé (I') correspond au composé (I) souhaité, c'est par exemple le cas, lorsque R5 = o, m, ou p-iodo-phényle. Dans certains cas, l'addition pourra être effectuée avec un composé de formule (1) comportant un groupe R'5 précurseur du groupe R5, pour former un composé intermédiaire (I') qui devra être ensuite transformé pour obtenir le groupe R5 souhaité. Par exemple dans le cas de la préparation des composés de formule (I) dans lesquels R5 = o, m, ou p-biphényle ou bien tous isomères de phényl-pyridine, le composé de formule (1) utilisé comprend un groupe R'5 = o, m, ou p-iodo-phényle, l'iode étant dans la position correspondant au groupe phényle ou pyridyle souhaité. Le composé de formule (I') qui correspond au composé de formule (I) dans lequel R'5 = o, m, ou p-iodo-phényle est formé à titre d'intermédiaire, puis est soumis à une réaction de couplage de type Suzuki ou apparentée avec un partenaire acide phénylboronique ou acide pyridylboronique correspondant, suivant les conditions classiques décrites par exemple dans Suzuki et )nth. Commun. 1981, 11, 513 ou Sharp, M.J. Tet. Lett. 1985, 26, 5997) ou bien les conditions optimisées le cas échéant (voir par exemple Littke, A.F. et a/, JAm C hem Soc 2000, 122(17), 4020-4028). Les amines primaires de formule générale (1) dans lesquelles R3 = H peuvent être préparées selon le SCHEMA 2 suivant, dans lequel R4, R'4, Y et n sont tels que définis pour les composés de formule (I) et R'5 représente le groupe R5 ou un groupe précurseur de R5: SCHEMA 2 10 Dans les cas où Y = O ou S, les cétones de formule (3) sont mises à réagir avec du nitrométhane en milieu basique puis le nucléophile thiol (Y=S) ou alcool (Y=0) de formule (4) est additionné par une réaction de type Mickaêl pour donner les composés nitrés de formule (5), comme décrit par exemple dans Lin, W.-W. et al. J Org Ciem 2001, 66 (6), 1984-1991 & Schneider, R. et al. JHeterocycl Ciem 1994, 31 (4), 797-803. La fonction nitro des composés de formule (5) peut alors être réduite pour donner l'amine primaire (1), par exemple par réaction avec LiAIH4, comme décrit dans Hegedus, L. S.; Perry, R. J.; J Org C iem 1984, 49 (14), 2570. Dans les cas où Y = S02, les nitriles de formule (7) peuvent être obtenus par déprotonation du méthylène acide des composés de formule (6), puis substitution avec un électrophile R4ûX (= R'4-X) où X est un groupe partant tel qu'un chlore (avec deux équivalents ou bien un équivalent dans le cas où R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cycle), par exemple, conformément aux conditions décrites dans Sakamoto, T. et ai, Heterocycles 1988, 27, 1353. Là encore, la réduction de la fonction nitrile du composé de formule (7), par exemple par Y H' \( H ) n Y = S, O R j~R, 4 +CH3NO2 + R' 5 4 (4) (3) Y = S02 NCY.(\2) n R' 5 (6) NC Y,(CH2)n 4 R 4 N R, 5 (7) 11 réaction avec un hydrure comme décrit ci-dessus, permet d'obtenir les amines primaires de formule (1). Les isocyanates de formule (2) sont des composés commerciaux ou préparés selon des techniques bien connues de l'homme de l'art.
Les groupes fonctionnels éventuellement présents dans les intermédiaires réactionnels utilisés dans le procédé peuvent être protégés, soit sous forme permanente, soit sous forme temporaire, par des groupes protecteurs qui assurent une synthèse univoque des composés attendus. Les réactions de protection et déprotection sont effectuées selon des techniques bien connues de l'homme de l'art. Par groupe protecteur temporaire des amines, alcools ou des acides carboxyliques on entend les groupes protecteurs tels que ceux décrits dans Protective Groups in Organic Chemistry , ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, dans Protective Groups in Organic Synthesis , 2nde édition, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed John Wiley et Sons, 1991 et dans Protecting Groups , Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag. Les composés (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et/ou hydrates, présentent des propriétés inhibitrices de l'enzyme SOAT-1. Cette activité inhibitrice sur l'enzyme SOAT-1 est mesurée selon un test enzymatique primaire HepG2, comme décrit ci-après. Les composés préférés selon la présente invention présentent une concentration permettant d'inhiber 50% de la réponse de l'enzyme (IC50) inférieure ou égale à 1200 nM, préférentiellement inférieure ou égale à 500 nM et, avantageusement inférieure ou égale à 100 nM. La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) tels que décrits ciûdessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. La présente invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I), ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, ou bien la dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite (désordres de la glande de Meibomius) ou encore de pathologies telles 12 que l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose ou la maladie d'Alzheimer. Les composés selon l'invention sont particulièrement adaptés à la fabrication d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'acné. Les composés selon l'invention conviennent ainsi pour une utilisation dans les pathologies listées ci-dessus. La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates. Les compositions selon l'invention comprennent donc un support physiologiquement acceptable ou au moins un excipient physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable, choisi selon la forme cosmétique ou pharmaceutique souhaitée et le mode d'administration choisi. Par support ou milieu physiologiquement acceptable, on entend un support compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères. L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie entérale, la composition, plus particulièrement la composition pharmaceutique, peut se présenter sous formes de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Les compositions selon l'invention contiennent un composé selon l'invention, en quantité suffisante pour obtenir l'effet cosmétique, prophylactique ou thérapeutique souhaité. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,001 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à 3 prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au poids de la composition. 13 Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition par voie topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. Les composés sont utilisés par voie topique à une concentration généralement comprise entre 0,001 et 10% en poids, de préférence entre 0,01 et 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I) selon l'invention, ainsi que leurs sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et plus particulièrement pour lutter contre ou prévenir les peaux grasses ou cheveux gras ou cuir chevelu gras. L'invention a donc également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un des composés de formule (I), éventuellement sous forme d'un sel, solvate pharmaceutiquement acceptable et/ou hydrate, pour l'hygiène corporelle ou capillaire. La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels, solvates pharmaceutiquement acceptables et/ou hydrates, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. La concentration en composé de formule (I) dans la composition cosmétique est comprise entre 0,001 et 3% en poids, par rapport au poids total de la composition. 14 Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; -des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux ; - des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide café que ou l'acide kojique ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des caroténoïdes et, notamment, le 13-carotène ; - des a-hydroxy acides et des a-céto acides ou leurs dérivés, tels que les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique, ascorbique, ainsi que leurs sels, amides ou esters, ou des 13-hydroxy acides ou leurs dérivés, tels que l'acide salicylique ainsi que ses sels, amides ou esters ; Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas, ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. Par ailleurs, d'une façon générale, les mêmes préférences que celles précédemment indiquées pour les composés de formule (I) s'appliquent mutatis 15 mutandis aux médicaments, compositions cosmétiques, pharmaceutiques et utilisation mettant en oeuvre les composés de l'invention. A titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation de composés actifs de formule (I) selon l'invention, sont donnés ci- après, ainsi que des résultats d'activité biologiques de tels composés. Les abréviations suivantes sont utilisées : iPr = isopropyle, Ph = phényle, p-Tolyl = 4-méthylphényl, p = para, m = méta, o = ortho, BiPh = biphényle, Me = méthyle, o-biphényle = o-BiPh = 10 Exemple 1 1-(1-Benzenesulfonyl-cyclopentylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.1) Avec Y = -S(0) p, p=2, n= 0, R = H, R1 = R2= i Pr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = Ph 15 a/ 1-Benzenesulfonyl-cyclopentanecarbonitrile 629 mg (2,8 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium sont ajoutés à 5 g 20 (27,6 mmol) de benzenesulfonylacétonitrile et 6,55 g (30,3 mmol) de 1,4-dibromobutane dans 50 ml d'une solution aqueuse à 50% de soude. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 h. I l est, alors, dilué avec de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées à l'eau. Elles sont séchées sur sulfate de magnésium, 25 filtrées et les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle, 50/50, v/v). 6.35 g de 1-benzenesulfonylcyclopentanecarbonitrile sous la forme d'une poudre beige sont obtenus. (Rendement = 98%). 16 b/ C-(1-Benzenesulfonyl-cyclopentyl)-méthylamine 194 mg ( 5,1 mmol) d'hydrure de lithium aluminium sont ajoutés à une solution de 1 g (4,2 mmol) de 1-benzenesulfonyl-cyclopentanecarbonitrile dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante (TA) pendant 20 h. Il est, ensuite, hydrolysé avec 194 1 d'eau, 194 pl d'une solution de soude à 15% puis 582 pl d'eau, agité pendant 5 minutes, puis filtré. Le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol, 90/10, v/v). 420 mg de C-(1-benzenesulfonyl- cyclopentyl)-méthylamine sous la forme d'une huile incolore sont obtenus. (Rendement= 42%).
c/ 1-(1-Benzenesulfonylcyclopentylméthyl)-3-(2, 6-diisopropyl-phényl)-urée Dans un tube, sous azote, 157 mg (0.77 mmol) de 2-isocyanato-1,3-diisopropyl- benzene sont ajoutés à une solution de 168 mg (0,7 mmol) de C-(1-benzenesulfonyl-cyclopentyl)-méthylamine dans 3,5 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à TA pendant 3h. Le solvant est évaporé par un flux d'azote. La pâte obtenue est reprise dans l'heptane (5mL) pour la cristalliser. La poudre blanche obtenue est chromatographiée sur gel de silice (dichlorométhane puis dichlorométhane/méthanol, 98/2, v/v). L'huile obtenue est cristallisée dans l'heptane. Après filtration et séchage, 135 mg de 1-(1-benzenesulfonylcyclopentylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée sont obtenus sous la forme d'une poudre blanche (Pf= 124°C, Rendement= 44%).
RMN 1H (CDCI3. 400 MHz): 1.19-1.33 (m, 12H), 1.56(m, 2H), 1.66(m, 4H), 2.41(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.4(d, J=4.8Hz, 2H), 5.46(br, -1H), 6.06(br, 1H), 7.23-7.26(m, 2H), 7.37(t, J=7.6Hz, 1H), 7.46-7.50(m, 2H), 7.6-7.66(m, 3H).
Exemple 2 1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-[ 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentylméthyl] -urée composé (1.2) Avec Y = -S(0) p, p=2, n= 0, R = H, R1 = R2= i Pr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclopentyle ; R5 = p-Tolyl 17 a/ (Toluène-4-sulfonyl)-acétonitrile. 3,37 g (28 mmol) de bromoacétonitrile et 640 mg (2.8 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium sont ajoutés à une solution de 5 g (28 mmol) de 4-méthyl-benzenesulfinate de sodium dans 50 ml de toluène et 50 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante 24h. Le milieu hétérogène est filtré. Le filtrat est évaporé puis purifié sur gel de silice (heptane puis heptane/acétate d'éthyle, 60/40 v/v). Le produit est trituré dans de l'heptane puis filtré et séché. 2,95g de (toluène-4-sulfonyl)- acétonitrile sont obtenus sous la forme d'une poudre jaune pâle. (Rendement= 54%).
b/ 1-(Toluene-4-sulfonyl)-cyclopentanecarbonitrile. De manière analogue à l'exemple 1 paragraphe a), par réaction de 2 g (10,2 mmol) de (toluene-4-sulfonyl)-acétonitrile avec 1,35 ml (11,3 mmol) de 1,4-dibromobutane, 50 ml d'une solution aqueuse de soude, 233 mg (1 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. 2,14 g de 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentanecarbonitrile sont obtenus sous la forme d'une poudre brune. (Rendement= 84%) c/ C-[ 1-(Toluene-4-sulfonyl)-cyclopentyl] -méthylamine. De manière analogue à l'exemple 1 b), par réaction de 1,1 g (4,4 mmol) de 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentanecarbonitrile avec 200 mg d'hydrure d'aluminium lithium. 400 mg de C-[1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentyl]-méthylamine sont obtenus sous la forme d'un solide orange. (Rendement= 36%).
d/ 1 -(2,6- Diisopropyl-phényl)-3-[ 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentylméthyl] -urée. De manière analogue à l'exemple 1 c), par réaction de 200 mg (0,8 mmol) de G [1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentyl]-méthylamine avec 177 mg (0,87 mmol) de 2- isocyanato-1,3-diisopropyl-benzene. 276 mg de 1-(2,6-diisopropyl-phényl)-3-[1- 18 (toluene-4-sulfonyl)-cyclopentylméthyl]-urée sont obtenus sous la forme d'une poudre blanc cassé. (Rendement= 77%).
RMN 'H (CDCI3, 400 MHz) : 1.19-1.32(m, 12H), 1.53-1.67(m, 6H), 2.11-2.18(m, 2H), 2.42(s, 3H), 3.29(m, 2H), 3.40(d, J=5.2Hz, 2H), 5.51(br, 1H), 5.78(br, 1H), 7.23-7.28(m, 4H), 7.37(t, J=8.0Hz, 1H), 7.52(br, 2H).
Exemple 3 1-(2-Benzenesulfonyl-indan-2-ylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.3) Avec Y = -S(0) p, p=2, n= 0, R = H, R, = R2= i Pr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un indanyle ; R5 = Ph a/ 2-Benzenesulfonyl-indan-2-carbonitrile. De manière analogue à l'exemple 1 a), par réaction de 5 g (27,6 mmol) de benzenesulfonyl-acétonitrile avec 8 g (30,4 mmol) de a,a'-dibromo-o-xylène, 50 ml d'une solution aqueuse de soude, 629 mg (2,8 mmol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. 2,1 g de 2-benzenesulfonyl-indan-2-carbonitrile sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. (Rendement= 27%).
b/ C-(2-Benzenesulfonyl-indan-2-yl)-méthylamine. De manière analogue à l'exemple 1 b), par réaction de 1 g (3,5 mmol) de 2-benzenesulfonyl-indan-2-carbonitrile avec 161 mg (4,2 mmol) d'hydrure de lithium 25 aluminium. 168 mg de C-(2-benzenesulfonyl-indan-2-yl)-méthylamine sont obtenus sous la forme d'une huile brune. (Rendement= 17%).
c/ 1-(2-Benzenesulfonyl-indan-2-ylmethyl)-3-(2,6-diisopropyl-phenyl)-urée. De manière analogue à l'exemple 1 c), par réaction de 168 mg (0,6 mmol) de C-30 (2-benzenesulfonyl-indan-2-yl)-méthylamine avec 131 mg (0,64 mmol) de 2- 19 isocyanato-1,3-diisopropyl-benzene. 106 mg de 1-(2-benzenesulfonylindan-2-ylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée sont obtenus sous la forme d'un solide blanc. (Rendement= 36%).
RMN 1H (CDCI3, 400 MHz): 1.2-1.38 (m, 12H), 2.96(d, J=16.7Hz, 2H), 3.31(m, 2H), 3.55(d, J=16.8Hz, 2H), 3.64(d, J=5.2Hz, 2H), - 5.55(br, 1H), 5.80(br, 1H), 7.05 (m, 4H), 7.26 (s, 2H), 7.43(m, 3H), 7.6(m, 1H), 7.65(br, 2H).
Exemple 4 1-(1-Benzylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, composé (1.4) Avec Y = S, p = 0, n= 1, R = H, R1 = R2= iPr ; R3 = H ; R4 et R'4 sont liés entre eux pour former un cyclohexyle ; R5 = Ph a/ (1-Nitrométhyl-cyclohexylsulfanylmethyl)-benzene. 1,05 ml (10 mmol) de cyclohexanone, 5,5 ml (101 mmol) de nitrométhane, 2,1 ml (21 mmol) de pipéridine sont ajoutés à une solution de 5 ml (42 mmol) de benzylmercaptan dans 20 ml d'acétonitrile. La solution est portée au reflux pendant 4 h. A température ambiante, le milieu est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice (heptane puis heptane/acétate d'éthyle, 50/50, v/v). 600 mg de (1-nitromethyl-cyclohexylsulfanylmethyl)-benzene sous la forme d'une huile incolore sont obtenus. (Rendement= 22%). b/ C-(1-Benzylsulfanyl-cyclohexyl)-méthylamine. Une solution de 500 mg (1,88 mmol) de (1-nitrométhyl-cyclohexylsulfanylméthyl)-benzene dans 20 ml d'éther éthylique est ajoutée, goutte à goutte, à 86 mg (2,26 mmol) d'hydrure de lithium aluminium dans 10 ml d'éther éthylique à 0°C. Elle est agitée 2 heures à 0°C. La réaction est arrêtée par l'ajout de 100 I d'eau, 1000 de soude à 15% puis 500 1 d'eau. Le milieu est, alors filtré sur célite et le filtrat 20 évaporé. Le résidu est purifié sur gel de silice (heptane/acétate d'éthyle, 50/50, v/v puis acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/méthanol, 50/50 v/v). 125 mg de C-(1-benzylsulfanyl-cyclohexyl)-méthylamine sous forme d'une huile incolore sont obtenus. (Rendement= 28%). c/ 1-(1-Benzylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée. De manière analogue à l'exemple 1 c), par réaction de 120 mg (0,51 mmol) de C-(1-benzylsulfanyl-cyclohexyl)-méthylamine avec 125 pl (0,61 mmol) de 2,6-diisopropylphénylisocyanate. 101 mg de 1-(1-benzylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-3- (2,6-diisopropyl-phényl)-urée sous la forme d'un solide blanc sont obtenus. (Pf= 156°C, Rendement= 45%). Masse: 439. HPLC: 96.6%.
RMN 1H (CDCI3. 400 Mz): 1.18 (s, 6H); 1.23 (s, 6H); 1.41- 1.65 (m, 10H); 3.24-15 3.24 (d, 2H); 3.26- 3.36 (m, 2H); 3.43 (s, 2H); 4.75 (s, 1H); 5.70 (s, 1H); 7.01 (s, 2H); 7.17 (d, 3H); 7.25- 7.28 (m, 2H); 7.38- 7.42 (m, 1H).
Exemple 5 : Tests biologiques Les composés de formule (I) selon l'invention ont été soumis à un test permettant 20 d'évaluer leur activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme ACAT-1 inspiré de la publication suivante : Identification of ACAT1- and ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay : individual ACAT uniqueness , J.lipid. Res (2004) vol 45, pages 378-386. Le principe de ce test est basé sur l'emploi du NBD-Cholestérol, un analogue du cholestérol dont la fluorescence 25 dépend de son environnement. Quant celui-ci se trouve dans un environnement polaire, il est faiblement fluorescent alors que dans un environnement non polaire, il est fortement fluorescent. Le NBD-Cholestérol libre se localise dans les membranes cellulaires et est faiblement fluorescent dans cet environnement polaire. Quand le NBD-Cholestérol est estérifié par ACAT, l'ester de NBD- 30 Cholestérol se localise dans les gouttelettes lipidiques non polaires et est alors fortement fluorescent. La méthode ci-après est appliquée : Les cellules HepG2 sont incubées en présence de NBD-cholestérol (1 pg/ml) et du composé de formule (I) à tester 21 dans des plaques 96 puits noires à fond transparent à raison de 30000 cellules par puits. Après incubation 6h à 37°C, sous 5% CO2, le milieu est éliminé par retournement et les cellules sont lavées par 2 fois 100 1 de PBS. Après addition de 50 1 de tampon de lyse (NaPO4 10 mM, Igepal 1 %) les plaques sont agitées 5 min et lues en fluorescence (excitation 490 nm, émission 540nm) sur un appareil FUSION (Perkin Elmer). A titre illustratif, une IC50 de 71 nM est obtenue pour le composé (1.4)
Exemple 6 : Exemples de formulation
Diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention sont données ci-après.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g - Composé (I .3) 0,001 g - Amidon 0,114 g -Phosphate bicalcique 0,020 g - Silice 0,020 g - Lactose 0,030 g - Talc 0,010 g - Stéarate de magnésium 0,005 g (b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml - Composé (1.1) 0,001 g - Glycérine 0,500 g - Sorbitol à 70% 0, 500 g - Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g - Arome qs - Eau purifiée qsp 5 ml 22 B- VOIE TOPI QUE (a) Onguent -Composé (I .2) 0,300 g - Vaseline blanche codex qsp 100 g (d) Lotion 0,100 g - Composé (1.4) - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g - Ethanol à 95% 30,000 g (e) Onguent hydrophobe 0,300 g - Composé (1.1) - Miristate d'isopropyle 36,400 g - Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300") 36,400 g - Ore d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 cst") qsp 100 g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique 1,000 g - Composé (I .2) - Alcool cétylique 4,000 g - Monostéarate de glycérol 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g - Beurre de karité 9,200 g - Propylène glycol 2,000 g -Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g - Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile qsp 100 g 23
Claims (5)
1. Composés de formule (I) : R dans laquelle - Y représente O ou S(0)p, -p est égal à 0 ou 2, - nestégal à0, 1 ou2 - R représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe -CH2-NR6R,, un groupe -C(0)-NR6R, ou un groupe -C(S)-NR6R7, avec R6 qui représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R, qui représente un atome d'hydrogène, un phenyle ou un groupe cycloalkyle, - R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle ou un atome de 15 chlore, brome ou fluor, - R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe (C,-C6)alkyle ou bien, R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un 20 groupe cycloalkyle, un groupe indanyle, ou un groupe hétérocyclique saturé choisi parmi les groupes pipéridine, tetrahydropyrane, pyrrolidine, tetrahydrothiophène, tetrahydrofurane et azétidine, les groupes pipéridine, pyrrolidine et azétidine pouvant éventuellement être substitués, sur l'atome d'azote, par un groupe R8, - C(0)R8 ou -SO2R8 , avec R8 qui représente un groupe (C,-C4)alkyle, 25 - R5 représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes de chlore, brome ou fluor, les groupes (C1-C6)alkyle, cycloalkyle, trifluorométhyle, hydroxy, phényle,
2-pyridyle,
3-pyridyle,
4-pyridyle, (C1-C6)alcoxy, phénoxy, (C1-C6)alkylthio, trifluorométhoxy, ou ûNR9R10 avec R9 et R10 qui sont identiques ou 24différents et représentent, chacun indépendamment, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates ou hydrates. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que : - Y représente O, S(0)p, - p est égal à 0 ou 2, - n est égal à 0, 1 ou 2, - R représente un atome d'hydrogène, - R1 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou ter-butyle, - R2 représente un groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou ter-butyle, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 et R'4 sont identiques et représentent un groupe éthyle ou bien, ou R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, soit un groupe cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, ou indanyle, soit un groupe tetrahydropyrane, pipéridine, ou pipéridine substituée sur l'atome d'azote par un groupe R8, -C(0)R$ ou -SO2R8 , avec R8 qui représente un groupe (C1-C4)alkyle, - R5 représente un groupe o-, m- ou p-biphényle, o-, m- ou p-iodophényle, o-, m-ou p-(2-pyridyl)phényle, o-, m- ou p-(3-pyridyl)phényle ou bien o-, m- ou p-(4- pyridyl)phényle, un groupe phényle non substitué, un groupe phényle substitué par un à trois substituants, identiques ou différents, choisis parmi méthyle, éthyle, trifluorométhyle, fluor, chlore, hydroxy. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que n est égal à 0 ou 1. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R1 représente un groupe isopropyle. 25. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que R2 représente un groupe isopropyle. 7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R3 5 représente un atome d'hydrogène. 8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7 caractérisés en ce que R4 et R'4 sont liés entre eux et forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou indanyle. 9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisés en ce que R5 représente un groupe phényle non substitué, ou un groupe phényle substitué par un groupe méthyle ou par un groupe phényle. 15 10. Composé selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, solvates et hydrates : - 1 -(1 -Benzenesulfonyl-cyclopentylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, - 1 -(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-[ 1-(toluene-4-sulfonyl)-cyclopentylmethyl] -urée, -1-(2-Benzenesulfonyl-indan-2-ylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, 20 -1-(1-Benzylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, -1 -(1 -Benzyloxy-cyclohexylméthyl)-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-phenoxy-cyclohexylméthyl)-urée, -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-phénylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-urée, -1-(2,6-Diisopropyl-phényl)-3-(1-p-tolylsulfanyl-cyclohexylméthyl)-urée, 25 -1-[1-(Biphényl-2-ylsulfanyl)-cyclohexylméthyl]-3-(2,6-diisopropyl-phényl) -urée, - 1 -[ 1 -(Biphényl-2-ylsulfanyl)-cyclopentyl mét hyl]-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée, - 1 -[ 1-(Biphényl-2-yloxy)-cyclohexylméthyl]-3-(2,6-diisopropyl-phényl)-urée. 11. Composés selon l'une des revendications précédentes, en tant que 30 médicaments. 12. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10. 10 26. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,001 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition. 14. Composition selon la revendication 13, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 est comprise entre 0, 01 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. 10 15. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration 15 en composé(s) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 est comprise entre 0,001 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. 17. Composition selon l'une des revendications 12 à 16 caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une application topique. 20 18.Composition selon la revendication 17 caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, d'un onguent, d'une pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de 25 mousses, de sticks, de savons, de shampooings ou de bases lavantes. 19. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 30 20. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'un médicament pour prévenir et/ou traiter les désordres de la glande sébacée tels que l'hyperséborrhée, l'acné, la dermite séborrhéique, la 27dermatite atopique, les pathologies oculaires comme la blépharite ou la meibomite, l'hypercholestérolémie, l'artériosclérose et la maladie d'Alzheimer. 21. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour la fabrication d'un médicament pour traiter l'acné. 22. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : on fait réagir une amine primaire ou secondaire de formule (1) : dans laquelle R3, R4, R'4, n et Y sont tels que définis à la revendication 1, et R'5 représente le groupe R5 tel que défini à la revendication 1 ou un précurseur du groupe R5, sur un composé de formule (2) : dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I') : R R20 \( \2)n 5 (1 ) dans laquelle R, R1, R2, R3, R4, R'4, Y et n sont tels que définis à la revendication 1, et R'5 représente le groupe R5 tel que défini à la revendication 1 ou un précurseur du groupe R5, puis, lorsque R'5 est différent de R5, on transforme le groupe R'5 pour obtenir le groupe R5 souhaité.
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