FR2928070A1 - Composition agricole, utilisation d'un compose pour sa production et procede pour matriser ou prevenir les maladies des plantes. - Google Patents

Abstract

L'invention concerne une composition agricole pour maîtriser les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes qui comprend un composé représenté par la formule (1) : où Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou NR<Z> ; E représente un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrrolyle, un groupe tétrazolyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe phényle ou analogue ; un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci, l'utilisation de ce composé pour produire la composition agricole et un procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes comprenant l'application d'une quantité efficace de cette composition agricole à des plantes utiles.

Description

Arrière-plan de l'invention (1) Domaine de l'invention La présente invention concerne une composition agricole pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes, comprenant un composé amide, un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci, et un procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes, qui comprend l'application d'une quantité efficace de la composition agricole mentionnée précédemment à des cultures utiles. (2) Description de l'état de la technique Des compositions agricoles pour maîtriser les maladies des plantes sont connues d'une manière conventionnelle. Cependant, on a toujours souhaité produire une composition agricole plus active pour maîtriser les maladies des plantes. D'autre part, le composé amide décrit dans le document de brevet 1 et analogue a été décrit et est donc publiquement connu.

Document de brevet 1: Publication de brevet international 20 WO2005/033079 Un but de la présente invention est de fournir : une composition agricole pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes ; un procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes 25 pathogènes pour les plantes, qui comprend l'application d'une quantité efficace de la composition agricole mentionnée ci-dessus à des cultures utiles.

Bref résumé de l'invention 30 A la suite d'études intensives, la présente demanderesse a constaté qu'un composé représenté par la formule (1) suivante a un excellent effet pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes, ce qui a conduit à la présente invention. 35 Composé représenté par la formule (1) : (1) R2 où Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou bien NRZ où Rz représente un groupe C1-6 alcoxy ou un groupe cyano ; E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe tétrazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant ; et R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène 25 ou un groupe choisi dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant ;

groupe de substituants a-1 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe 30 mercapto, un groupe cyano, un groupe formyle, un groupe carboxyle, un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkylidène C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 alkylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-NC1-8 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl- 8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe C1-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino-N-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylcarbonyle, un groupe C6-10 arylcarbonyle, un groupe C1-8 alcoxycarbonyle, un groupe C1-8 aikylsulfonyle, un groupe C1-8 alkylsulfinyle, un groupe représenté par la formule ûC(=N-Ral)Ra2 (où Rai représente un groupe hydroxyle ou un groupe C1-8 alcoxy ; et Rat représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-8 alkyle), un groupe C6- 10 aryloxy-Cl-6 alkyle, un groupe oxy-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons et un groupe C1-3 trialkylsilyl-C2-9 alcynyle ; et

groupe de substituants a-2 : un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryle-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 alkylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-N- C1-8 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl- 6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons-N-Cl-8 alkylamino, un groupe C6- 10 aryloxy-Cl-6 alkyle et un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants a-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants b suivant :

groupe de substituants b : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe nitro, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylsulfonyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino ayant éventuellement un groupe amino ou un groupe aminosulfonyle, et un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino ayant éventuellement un groupe amino ; un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci. Ainsi, la présente invention concerne les objets (1) à (3) suivants : (1) une composition agricole (appelée parfois dans la suite composition agricole de la présente invention) comprenant le composé représenté par la formule (1) ci-dessus, un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci (appelé parfois dans la suite présent composé), qui est utilisée pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus), (2) un procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus), comprenant l'application d'une quantité efficace de la composition agricole à des cultures utiles, et (3) l'utilisation du composé représenté par la formule (1), d'un sel de celui-ci ou d'un hydrate de celui-ci pour la production de la composition agricole de la présente invention. Selon la présente invention, il devient possible de fournir une composition agricole pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus), un procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus), comprenant l'application d'une quantité efficace de la composition agricole à des plantes utiles.

Description détaillée de l'invention Dans la formule (1) qui représente le présent composé, R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants a-1 mentionné précédemment et le groupe de substituants a-2 mentionné précédemment, et représentent de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-1 suivant et le groupe de substituants c-2 suivant : groupe de substituants c-1 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3- 6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyle-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe Cl-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C1-6 arylamino, un groupe mono-C6-10 cycloalkyl-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C2-6 alkylcarbonyle et un groupe représenté par la formule û C(=N-OH)Ra2 où Rat a les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; et

groupe de substituants c-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl- 6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino et un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe des substituants c-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants d suivant : groupe de substituants d : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino ayant un groupe amino ou un groupe aminosulfonyle, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino ayant éventuellement un groupe amino, un groupe cyano, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons et un groupe C1-6 alcoxycarbonyle.

Dans la formule (1), R1, R2 et R3 représentent chacun de préférence encore un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-11 suivant et le groupe de substituants c-12 suivant : groupe de substituants c-11 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino et un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylamino ; et

groupe de substituants c-12 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino et un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants c-12 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants dl suivant : groupe de substituants dl : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino et un groupe cyano. Dans la formule (1), de préférence encore, RI, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-21 suivant et le groupe de substituants c-22 suivant : groupe de substituants c-21 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 alkylamino ; et

groupe de substituants c-22 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 alkylamino ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants c-22 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants d2 suivant : groupe de substituants d2 : un atome d'halogène, un groupe Cl-6 alcoxy et groupe C1-6 alkylthio. Dans la formule (1), de préférence encore, RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène (en particulier un atome de fluor ou un atome de chlore), et R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène (en particulier un atome de fluor ou un atome de chlore), un groupe amino, un groupe mono-C1-3 alkylamino, un groupe C1-3 alkyle, un groupe Cl-3 alcoxy ou un groupe C1-3 alcoxy-Cl-3 alkyle. De plus, comme combinaison de R', R2 et R3 dans le composé représenté par la formule (1), une combinaison dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-21 et le groupe de substituants c-22 est préférable. De plus, une combinaison dans laquelle R', R2 et R3 sont tous des atomes d'hydrogène est préférable encore.

Z dans la formule (1) représentant le présent composé représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou NRZ où Rz représente un groupe C1- 6 alcoxy ou un groupe cyano, et un tel Z représente de préférence un atome d'oxygène.

E dans la formule (1) représentant le présent composé représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivants, un groupe tétrazolyle qui peut avoir éventuellement un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant ;

groupe de substituants a-1 un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe cyano, un groupe formyle, un groupe carboxyle, un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1- 6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkylidène C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 aikylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 aikylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-C1-6 aikylamino, un groupe mono-C1-6 aikylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 aikylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-N- C1-8 aikylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-Cl-8 aikylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl- 6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe C1-6 alkyl-N-C1-8 alkylamino N-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylcarbonyle, un groupe C6-10 arylcarbonyle, un groupe C1-8 alcoxycarbonyle, un groupe C1-8 aikylsulfonyle, un groupe C1-8 alkylsulfinyle, un groupe représenté par la formule ùC(=N-Rai)Ra2 (où Ral représente un groupe hydroxyle ou un groupe C1-8 alcoxy ; et Rat représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-8 alkyle), un groupe C6- 10 aryloxy-Cl-6 alkyle, un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons et un groupe C1-3 trialkylsilyl-C2-9 alcynyle ; et

groupe de substituants a-2 : un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryle-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 alkylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-NC1-8 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl- 8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-C1-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-C1-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-C1-8 alkylamino, un groupe N-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons-N-Cl-8 alkylamino, un groupe C6-10 aryloxy-C1-6 alkyle et un groupe cm-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants a-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants b suivant : groupe de substituants b : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe nitro, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylsulfonyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino ayant éventuellement un groupe amino ou un groupe aminosulfonyle, et un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino ayant éventuellement un groupe amino ; un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci. E représente de préférence un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivants, ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivant : groupe de substituants e-1 : un atome d'halogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2- 6 alcynyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkylidène-C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkylthio, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-C1-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino, un groupe C6-10 aryloxy-Cl-6 alkyle et un groupe oxy-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; et groupe de substituants e-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe C3-8 cycloalkyle-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkylthio, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-C1-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-C1-6 alkyl-N-C1-6 alkylamino, un groupe C6-10 aryloxy-Cl-6 alkyle et un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants e-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants f suivant : groupe de substituants f : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy- hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 alkylsulfonyle, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy et un groupe C1-6 alkyle. De préférence encore, E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant. De préférence encore, E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant :

groupe de substituants g-1 : un groupe C-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe phényl-C1-6 alkyle, un groupe furyl-C1-6 alkyle, un groupe thiényl-Cl-6 alkyle, un groupe benzofuryl-C1-6 alkyle, un groupe benzothiényl-Cl-6 alkyle, un groupe Cl-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe phénoxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe phényl-C1-6 alcoxy, un groupe furyl-C1- 6 alcoxy, un groupe thiényl-C1-6 alcoxy, un groupe pyridyl-C1-6 alcoxy, un groupe phénoxy-C1-6 alkyle et un groupe pyridyloxy-C1-6 alkyle ; et

groupe de substituants g-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe phényl-Cl-6 alkyle, un groupe furyl-Cl-6 alkyle, un groupe thiényl-C1-6 alkyle, un groupe benzofuryl-C1-6 alkyle, un groupe benzothiényl-C1-6 alkyle, un groupe Cl-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe phénoxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe phényl-C1-6 alcoxy, un groupe furyl-Cl- 6 alcoxy, un groupe thiényl-C1-6 alcoxy, un groupe pyridyl-C1-6 alcoxy, un groupe phénoxy-C1-6 alkyle et un groupe pyridyloxy-C1-6 alkyle ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants g-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants h suivant : groupe de substituants h : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe C1-6 alkylthio.

De préférence encore, un tel E peut être un groupe où un ou deux atomes d'hydrogène de l'un quelconque d'un groupe 2-furyle, un groupe 2-thiényle, un groupe pyrrolyle et un groupe phényle peut être substitué avec (de préférence encore peut être monosubstitué avec) un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3- 5 cycloalkyle, groupes C1- 6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxyhétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2- 6 alcényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2-6 alcynyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkyl-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkylidène-C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényl-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes alkyle en C1-6), un groupe phényl-C2-6 alcényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes Cl-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), groupe C1-6 alcoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 alcényloxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 alcynyloxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phénoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 cycloalkyl-C1-6 alcoxy éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, un groupe phényl-Cl-6 alcoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3- 5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxyhétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe Cl-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupe C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phénoxy-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupe C1-6 alcoxy, groupes phénoxy ou groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons) ou un groupe oxy-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle ou groupes C1-6 alcoxy).

De manière particulièrement préférable, un tel E peut être un groupe où un ou deux atomes d'hydrogène de l'un quelconque d'un groupe 2-furyle, un groupe 2-thiényle et un groupe phényle peuvent être substitués avec (de préférence encore peuvent être monosubstitués avec) un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3- 5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxyhétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2- 6 alcényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2-6 alcynyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes Cl-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkyl-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkylidène-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényl-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényl-C2-6 alcényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C1-6 alcoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 alcényloxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 alcynyloxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phénoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-6 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, un groupe phényl-Cl-6 alcoxy (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3- 5 cycloalkyle, groupes C1- 6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxyhétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe Cl- 6 alcoxy-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phénoxy-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, ou groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons), ou un groupe cm-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle ou groupes C1-6 alcoxy) ; ou un groupe 3-pyrrolyle dont le N (atome d'azote) peut être substitué avec un groupe C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2-6 alcényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C2-6 alcynyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes Cl- 6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkyle- C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C3-5 cycloalkylidène-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phényl-C1-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons, ou groupes C1-6 alkyle), un groupe phénoxy-Cl-6 alkyle (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle, groupes C1-6 alcoxy, groupes phénoxy, groupes oxy-hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons), ou un groupe oxy-Cl-6 alkyle hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons (éventuellement substitué avec un à trois atomes d'halogène, groupes C3-5 cycloalkyle ou groupes C1-6 alc(m).

Dans la présente description, les exemples d'atomes d'halogène peuvent inclure un atome de fluor, un atome de chlore et un atome de brome. Les exemples de groupes C1-6 alkyle peuvent inclure un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe iso-propyle, un groupe n-butyle, un groupe iso-butyle, un groupe n-pentyle, un groupe iso-pentyle, un groupe n-hexyle, un groupe 4-méthylpentyle et un groupe 3-méthylpentyle. Les exemples de groupes C2-6 alcényle peuvent inclure un groupe vinyle, un groupe allyle, un groupe 2-butényle, un groupe 3-butényle, un groupe 2-pentényle, un groupe 3-pentényle, un groupe prényle, un groupe 3-méthyl-3-butényle, un groupe 2-hexényle, un groupe 3-hexényle, un groupe 4-hexényle, un groupe 4-méthyl-4-pentényle et un groupe 4-méthyl-3-pentényle. Les exemples de groupes C2-6 alcényle peuvent inclure un groupe éthynyle, un groupe propargyle, un groupe 2-butynyle, un groupe 3-butynyle, un groupe 2-pentynyle, un groupe 3-pentynyle, un groupe 4-pentynyle, un groupe 2-hexynyle, un groupe 3- hexynyle, un groupe 4-hexynyle et un groupe 5-hexynyle. Les exemples de groupes C3-8 cycloalkyle peuvent inclure un groupe cyclopropyle, un groupe cyclobutyle, un groupe cyclopentyle, un groupe cyclohexyle, un groupe cycloheptyle et un groupe cyclooctyle. Les exemples de groupes C6-10 aryle peuvent inclure un groupe phényle, un groupe indényle et un groupe naphtyle. Les exemples de groupes hétérocycliques à 5 à 10 chaînons peuvent inclure un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrazolyle, un groupe pyridyle, un groupe pyrimidinyle, un groupe pyrazinyle, un groupe pyridazinyle, un groupe benzofuranyle, un groupe benzothiényle, un groupe benzothiazolyle, un groupe chroményle, un groupe isocroményle, un groupe thiocroményle et un groupe isothiocroményle. Les exemples de groupes C3-8 cycloalkyl-Cl- - -IAtiww-g adnoa6 un 'AxolAuaad adnoa6 un 'ÂxolAuaquad-g adnoa6 un 'AxolAuaauad-Z adnoab un 'AxolAu94nq- adnoa6 un 'AxolAuaa.nq-Z adnoa6 un 'AxolAu9doad-Z-1/49ua-T adnoab un 'AxolAlle adnoa6 un aanpu! quannad AxolAuaale g-0 sadnoa6 ap saldwaxa sa-i •i(xoinglhpauaip- g'Z adnoa6 un la Axoeaq-Das adnoa6 un 'ÂxolAxaq-osi adnoa6 un 'AxolAxeq-u adnoa6 un 'Axolkuad-Das adnoa6 un 'AxolkTuad-osi adnoa6 un 'Axolkivad -u adnoa6 un 'Àxognq-Das adnoa6 un 'Âxolnq-osi adnoa6 un 'Axoa.nq -u adnoa6 un 'Âxodoad-osi adnoa6 un 'AxolAdoad-u adnoa6 un 'Axoq adnoa6 un 'Axoypaw adnoa6 un aanpu! quannad AxoDle 9-TD sadnoa6 ap saldwaxa sas •alAxaglAu9!Lp adnoa6 un qa al/quadlAuaiyl adnoa6 un 'al nglAuap adnoa6 un 'alAdoadlAualyi adnoa6 un 'alAgg9lAu9luf adnoa6 un 'alÀupaualÀuaiup adnoa6 un 'alAxeq unj adnoa6 un 'alk1uadIÂanJ adnoa6 un 'alknglAinJ adnoa6 un 'alAdoadlÀanj adnoa6 un 'alAgg9lMnJ adnoa6 un 'alhpawl nj adnoa6 un aanpu! quannad suouieLP 01 s sanbilÀDoaawu elle g- TD sadnoa6 ap saldwaxa sa] .al/49(l ydeu-Z) adnoa6 un ia alAquadlAu9yd-S-IALp9ua- adnoa6 un 'aiMuadlAuayd-S-IALpaw -Z adnoa6 un 'aiMnglAu9qd-i7-IAyp9ua-Z adnoa6 un 'alkuadlAuogd adnoa6 un 'alknglAupgd adnoa6 un 'alAdoadtAupgd adnoa6 un 'alAggauaqd adnoa6 un 'alAzuaq adnoa6 un aanpu! 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Les exemples de groupes C3-6 alcynylthio peuvent inclure un groupe propargylthio, un groupe 2-butynylthio, un groupe 3-butynylthio, un groupe 2-pentynylthio, un groupe 3-pentynylthio, un groupe 4-pentynylthio, un groupe 2-hexynylthio, un groupe 3-hexynylthio, un groupe 4-hexynylthio et un groupe 5-hexynylthio. Les exemples de groupes C3-8 cycloalkylthio peuvent inclure un groupe cyclopropylthio, un groupe cyclobutylthio, un groupe cyclopentylthio, un groupe cyclohexylthio, un groupe cycloheptylthio et un groupe cyclooctylthio. Les exemples de groupes C6-10 arylthio peuvent inclure phénylthio et naphtylthio. Les exemples de groupes C3-8 cycloalkyle-C1-6 alkylthio 20

cyclohexylpropylthio. Les exemples de groupes C6-10 aryl-C1-6 alkylthio peuvent inclure un groupe benzylthio, un groupe phénéthylthio, un groupe 25 phénylpropylthio, un groupe phénylbutylthio, un groupe phénylpentylthio, un groupe 2-méthyl-4-phénylbutylthio, un groupe 2-méthyl-5-phénylpentylthio et un groupe 3-méthyl-5-phénylpentylthio. Les exemples de groupes C1-6 alkylthio hétérocycliques à 5 à 10 chaînons peuvent inclure un groupe furylméthylthio, un groupe furyléthylthio, un groupe 30 furylpropylthio, un groupe furylbutylthio, un groupe furylpentylthio, un groupe furylhexylthio, un groupe thiényléthylthio, un groupe thiénylméthylthio, un groupe thiénylpropylthio, un groupe thiénylbutylthio, un groupe thiénylpentylthio et un groupe thiénylhexylthio. Les exemples de groupes mono-C1-6 alkylamino peuvent inclure un groupe 35 méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe n-propylamino, un groupe iso-propylamino, un groupe n-butylamino, un groupe iso-butylamino, un peuvent inclure un groupe cyclopropylméthylthio, un groupe cyclopropyléthylthio, un groupe cyclopropylpropylthio, un groupe cyclopropylbutylthio, un groupe cyclopropylpentylthio, un groupe cyclopropylhexylthio, un groupe cyclobutylméthylthio, un groupe cyclobutyléthylthio, un groupe cyclobutylpropylthio, un groupe cyclobutylbutylthio, un groupe cyclobutylpentylthio, un groupe cyclopentyléthylthio, un groupe cyclopentylpropylthio, un groupe cyclopentylbutylthio, un groupe cyclohexyléthylthio et un groupe 'ou!welAdoadIAanj adnoa6 un 'ouiwelAg4alÂanJ adnoa6 un 'ou!welAgTawlÂanJ adnoa6 un aanpu! quannad suouiega 0T S sanbipAaoaaaaq S oulwelA) le 9-TJ sadnoa6 ap saldwaxa sa] •oulwelAqqa(lkgdeu - Z) adnoa6 un 4a oulweluadl~(uagd-S-l~(q~aw- adnoa6 un 'ouiwelAquadlAuagd-S-lAggaw-Z adnoa6 un 'ouiwelknglAuegd- -lAggaw - Z adnoa6 un 'oulwelkuadlAuagd adnoa6 un 'ou!welkneuagd adnoa6 un 'ouiwelAdoadlAuagd adnoa6 un 'ouiwelAggauaqd adnoa6 un 'ouiwelAzuaq 0E adnoa6 un aanpu! quannad ou!weIA)lle 9-TJ-IÀJe 0T-9D-ouow sadnoab ap saldwaxa saq •ou!welAdoadIAxagopAD adnoa6 un 4a ou!welAggalAxaqopAD adnoa6 un 'ou!welkngjAuadopAD adnoa6 un 'ou!welAdoadlkuadoph adnoa6 un 'ouiwelMg4alkuadoph adnoa6 un 'ouiweiMuadl ngopAa adnoa6 un 'ouiwelknglkngopAJ adnoa6 un 'ouiwelÂdoadlkngopAD SZ adnoa6 un 'ouiwelAg4alkngopAD adnoa6 un 'ou!welAggawlkngopAJ adnoa6 un 'ou!welAxaedoadoph adnoa6 un 'ouiwelkuadlÂdoadopAD adnoa6 un 'ouiwel/qnglAdoadopAa adnoa6 un 'ou!welAdoadlAdoadopAD adnoa6 un 'ou!welAggalAdoadopAD adnoa6 un 'ou!welAg4awlAdoadopAa adnoa6 un aanpu! quannad oulwel4le g-TJ-IAlleopAD 8-D oz -ouow sadnoa6 ap saldwaxa sa-i •ouiwelgdeu adnoa6 un qa oulwelAuagd adnoa6 un aanpui 4uannad oulwelVae 01-gj-ouow sadnoa6 ap saldwaxa sa] •ouiwelApoopAD adnoa6 un 4a ou!welkdagopAD adnoa6 un 'oulwelÂxegopAo adnoa6 un 'ouiwelkluadoph adnoa6 un 'ou!welk ngopAD adnoa6 un 'ouiwelAdoadopAD adnoa6 un aanpui 4uannad ou!welA)lleoph ST 8-D-ouow sadnoa6 ap saldwaxa sa] •ou!welAuAxaq-S adnoa6 un 4a ouiwelAuAxaq-t, adnoa6 un 'ouiwelAuAxaq- adnoa6 un 'ouiwelAuAxaq -z adnoa6 un 'ouiwelAukIuad-f adnoa6 un 'ou!welAu/4uad- adnoa6 un 'ou!welAuAuad-Z adnoa6 un 'ou!welAuknq- adnoa6 un 'ouiwelAuknq - Z adnoa6 un 'ouiwelA6aedoad adnoa6 un aanpui luannad ouiwelAuADIe 0T g-o-ouow sadnoa6 ap saldwaxa sa] •oulwelAuaquad- -lAggaw-j7 adnoa6 un qa ou!welAumuad-17-lAggaw-j7 adnoa6 un 'ou!welAuaxaq-i, adnoa6 un 'ouiwelAuaxaq- adnoa6 un 'ou!welAuaxaq-Z adnoa6 un 'ou!welAuaTnq - -IAgTaw- adnoa6 un 'ou!welAuaad adnoa6 un 'ou!welAuaTuad - E adnoa6 un 'ou!welAuo uad-Z adnoa6 un 'ouiwelAuagnq- adnoa6 S un 'oulwelAuagnq-Z adnoa6 un 'ouiwelAlle adnoa6 un aanpul quannad ouiwelAuaale 9- J-ouow sadnoa6 ap saldwaxa soi •oulweiAquadlAt.gaw - E adnoa6 un 4.a ou!welAivadlAgfaw-17 adnoa6 un 'ou!welAxaq - u adnoa6 un 'ou!welkjuad-osi adnoa6 un 'ouiwelkluad-u adnoa6 ZZ OLO8Z6Z un groupe furylbutylamino, un groupe furylpentylamino, un groupe furylhexylamino, un groupe thiényléthylamino, un groupe thiénylméthylamino, un groupe thiénylpropylamino, un groupe thiénylbutylamino, un groupe thiénylpentylamino et un groupe thiénylhexylamino. Les exemples de groupes di-C1-6 alkylamino peuvent inclure un groupe diméthylamino, un groupe méthyléthylamino, un groupe diéthylamino, un groupe méthylpropylamino et un groupe méthylbutylamino. Les exemples de groupes N-C3-6 alcényl-N-Cl-6 alkylamino peuvent inclure un groupe N-allyl-N-méthylamino, un groupe N-(2-butényl)-N-méthylamino et un groupe N-(3-butényl)-N-méthylamino. Les exemples de groupes N-C3-6 alcynyl-N-Cl-6 alkylamino peuvent inclure un groupe N-méthyl-N-propargylamino, un groupe N-(2-butényl)-N-méthylamino et un groupe N-(3-butynyl)-N-méthylamino. Les exemples de groupes N-C3-8 cycloalkyl-N-C1-6 alkylamino peuvent inclure un groupe N-cyclopropyl-N-méthylamino, un groupe N-cyclobutyl-N-méthylamino et un groupe N-cyclopentyl-N-méthylamino. Un exemple de groupes N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkylamino peut inclure un groupe N-méthylanilino. Les exemples de groupes N-C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyl-NC1-6 alkylamino peuvent inclure un groupe N-cyclopropylméthyl-N- méthylamino, un groupe N-cyclopropyléthyl-N-méthylamino, un groupe N-cyclopropyl propyl-N-méthylamino, un groupe N-cyclobutylméthyl-N-méthylamino, un groupe N-cyclobutyléthyl-N-méthylamino et un groupe N-cyclobutylpropyl-N-méthylamino. Les exemples de groupes N-C6-10 aryl-C1-6 alkyl-N-C1-6 alkylamino peuvent inclure un groupe N-benzyl-N-méthylamino, un groupe N-phénéthyl-N-méthylamino, un groupe N-phénylpropyl-N-méthylamino, un groupe N-phénylbutyl-N-méthylamino et un groupe N-phénylpentyl-N-méthylamino. Les exemples de groupes C1-6 alkyl-N-C1-6 alkylamino-C1-6 hétérocycliques hétérocycliques à 5 à 10 chaînons peuvent inclure un groupe N-furylméthyl-N-méthylamino, un groupe N-furyléthyl-N-méthylamino, un groupe N-furylpropyl-N-méthylamino, un groupe N-furylbutyl-N-méthylamino, un groupe N-furylpentyl-N-méthylamino, un groupe N-thiényl-N-méthylamino, un groupe N-thiényléthyl-N-méthylamino, un groupe N-thiénylpropyl-N-méthylamino, un groupe N-thiénylbutyl-N-méthylamino et un groupe N- thiénylpentyl-N-méthylamino. Les exemples de groupes C1-6 alcoxycarbonyle peuvent inclure un groupe méthoxycarbonyle, un groupe 24 éthoxycarbonyle, un groupe n-propyloxycarbonyle, un groupe iso- propoxycarbonyle, un groupe n-bytoxycarbonyle, un groupe iso- butoxycarbonyle, un groupe sec-butoxycarbonyle, un groupe n- pentyloxycarbonyle, un groupe iso-pentyloxycarbonyle, un groupe sec- pentyloxycarbonyle, un groupe n-hexyloxycarbonyle, un groupe iso- hexyloxycarbonyle et un groupe sec-hexyloxycarbonyle. Les exemples de groupes C1-6 alkylsulfonyle peuvent inclure un groupe méthanesulfonyle, un groupe éthanesulfonyle, un groupe propanesulfonyle, un groupe butanesulfonyle, un groupe pentanesulfonyle et un groupe hexanesulfonyle. Les exemples de groupes représentés par la formule -C(=N-Ral)Ra2 peuvent inclure un groupe hydroxyiminométhyle, un groupe hydroxyiminoéthyle, un groupe méthoxyiminométhyle, un groupe éthoxyiminométhyle et un groupe méthoxyiminoéthyle. Les exemples de groupes C6-10 aryloxy-C1-6 alkyle peuvent inclure un groupe benzyloxyméthyle, un groupe benzyloxyéthyle, un groupe benzyloxypropyle, un groupe benzyloxybutyle, un groupe benzyloxypentyle et un groupe (2-naphtyl)oxyméthyle. Les exemples de groupes cm-C1-6 alkyle hétérocycliques à 5 à 10 chaînons peuvent inclure un groupe furyloxyméthyle, un groupe furyloxyéthyle, un groupe furyloxypropyle, un groupe furyloxybutyle, un groupe furyloxypentyle, un groupe thiényloxyméthyle, un groupe thiényloxyéthyle, un groupe thiényloxypropyle, un groupe thiényloxybutyle, un groupe thiényloxypentyle, un groupe pyridyloxyméthyle, un groupe pyridyloxyéthyle, un groupe benzofuranyloxyméthyle et un groupe benzothiényloxyméthyle. Les exemples de groupes C6-10 aryl-C2-6 alcényle peuvent inclure un groupe styryle et un groupe phénylpropényle. Des exemples plus spécifiques de tels E peuvent inclure un groupe phényle, un groupe 2-furyle, un groupe 3-furyle, un groupe 2-thiényle, un groupe 3-thiényle, un groupe 5-phénylfuran-2-yle, un groupe 5-phénoxyfuran-2-yle, un groupe 5-(4-fluorophénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(3-fluorophénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(4- méthylphénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(4-chlorophénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(3-chlorophénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(3- méthylphénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(4-méthoxyphénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-(3-méthoxyphénoxy)furan-2-yle, un groupe 5-benzylfuran-2- yle, un groupe 5-(4-fluorophényl)méthylfuran-2-yle, un groupe 5-(3- fi uorophényl)méthylfuran-2-yle, un groupe 5-(4-méthyiphényl)méthylfuran-2-yie, un groupe 5-(4-chlorophényl)méthylfuran-2-yie, un groupe 5-(3-chlorophényl)méthyifuran-2-yle, un groupe 5-(3-méthyiphényl)méthylfuran-2-yie, un groupe 5-(4-méthoxyphényl)méthyifuran-2-yie, un groupe 5-(3-méthoxyphényl)méthylfuran-2-yie, un groupe 5-phénoxythiophén-2-yie, un groupe 5-(4-fiuorophénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(3-fluorophénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(2-fluorophénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(4-méthyiphénoxy)thiophén-2-yle, un groupe 5-(4-chiorophénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(3-ch iorophénoxy)thiophén-2- yie, un groupe 5-(3-méthylphénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(4-méthoxyphénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-(3-méthoxyphénoxy)-thiophén-2-yle, un. groupe 5-(3-cyanophénoxy)thiophén-2-yie, un groupe 5-benzyloxythiophén-2-yle, un groupe 5-benzylthiophén-2-yie, un groupe 5-(4-fluorophényl)méthylthiophén-2-yle, un groupe 5-(3-fiuorophényl)-méthylthiophén-2-yle, un groupe 5-(4-méthyiphényl)méthylthiophén-2-yie, un groupe 5-(4-chiorophényl)méthyithiophén-2-yie, un groupe 5-(3-chlorophényl)méthylthiophén-2-yle, un groupe 5-(3-méthyiphényl)méthylthiophén-2-yle, un groupe 5-(4-méthoxyphényl)méthyithiophén-2-yie, un groupe 5-(3-méthoxyphényl)méthylthiophén-2-yie, un groupe 5-(2-thiényl)méthyithiophén-2-yle, un groupe 5-(2-pyridyl)méthylthiophén-2-yie, un groupe 5-(2-benzofuranyl)méthylthiophén-2-yie, un groupe 5-phénoxythiophén-3-yle, un groupe 5-(4-fluorophénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 5-(3-fluorophénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 5-(4-méthylphénoxy)thiophén-3-yle, un groupe 5-(4-chiorophénoxy)thiophén-3-yle, un groupe 5-(3-chlorophénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 5-(3-méthylphénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 5-(4-méthoxyphénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 5-(3-méthoxyphénoxy)thiophén-3-yie, un groupe 3-méthylphényle, un groupe 3-éthylphényie, un groupe 3-propyiphényle, un groupe 3-butylphényie, un groupe 3-pentyiphényle, un groupe 3-hexyiphényle, un groupe 3-heptylphényie, un groupe 3-isobutyiphényle, un groupe 3-(2-isobutényl)phényle, un groupe 3-cyciopentylméthyiidènephényle, un groupe 3-biphénylyie, 3-benzyiphényie, un groupe 3-phénylaminophényie, un groupe 3-(N-phényl-N-méthyiamino)phényie, un groupe 3-phénylthiophényie, un groupe 3-phénoxyphényie, un groupe 3-(2-fluoro- phénoxy)phényle, un groupe 3-(3-fiuorophénoxy)phényie, un groupe 3-(4-fiuorophénoxy)phényie, un groupe 3-(3,5-difiuorophénoxy)phényie, un -(AxolAxagoaonIJ-9)- adnoa6 un 'elAuagd(Axolkuadoaonu-s)- adnoa6 un 'aiAuagd(AxoTngoaonlj-j)- adnoa6 un 'alAuagd(AxodoadoaonlJ- ) - adnoa6 un 'alAuayd(Axoyqaoaonl3-Z)- adnoa6 un 'alAuagdAxolAuaados! - adnoa6 un 'aiÀuaydAxol deq- adnoa6 un 'alAuaydAxolÂxaq - adnoa6 un 'alAuaydAxolAquad- 9dnoa6 un 'alAuagd(Axo4nglAqqaw - )- adnoa6 un 'elAuagd(ÂxognqiAq4aw-Z)- adnoa6 un 'a!AuagdAxognq - E adnoa6 un 'elAuagd(i(xoggalAq4aw-Z)- adnoa6 un 'a!AuagdAxodoad - E adnoa6 un 'aiAuagdAxogga- adnoa6 un 'aIAuagdAxogqaw- adnoa6 un 'ale(uagd(AxolÂ- -ulzeppAdoaoigD-g)- adnoa6 un 'alAuagd(AxolAulzeJAd-Z) - adnoa6 un 'ale(uagd(AxolA-Z-u!p!JAdIAg4awoaonlJ!J -S-oaolgD- )- adnoa6 un 'ale(uayd((xoIA-Z-u!p!JAdIALpawoaonlJ!4-S)- adnoa6 un 'alAuagd(AxolA -Z-uipi AdiAggawoaonlj!a1-g)- adnoa6 un 'alAuagd(AxolAp!JAd-i7)- adnoa6 un 'alAuayd(ÂxolApuAd- )- adnoa6 un 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méthoxy)phényle, un groupe 4-(2-méthylphényl méthoxy)phényle, un groupe 4-(3-méthylphényl méthoxy)phényle, un groupe 4-(4-méthylphényl méth(m)phényle, un groupe 4-(2-méthoxyphénylméthoxy)phényle, un groupe 4-(3-méthoxyphénylméthoxy)phényle, un groupe 4-(4-méthoxyphényl méthoxy)phényle, un groupe 4-(2-cyanophénylméthoxy)-phényle, un groupe 4-(3-cyanophénylméth(m)phényle, un groupe 4-(4-cyanophénylméthoxy)phényle, un groupe 4-benzylaminophényle, un groupe 4-(N-benzyl-N-méthylamino)phényle, un groupe 4-(2-furyl- méthoxy)phényle, un groupe 4-(3-furylméthoxy)phényle, un groupe 4-(2-thiényl méthoxy)phényle, un groupe 4-(3-thiénylméthoxy)phényle, un groupe 4-(2-pyridylméth(m)phényle, un groupe 4-(3-pyridylméthoxy)-phényle, un groupe 4-(4-pyridylméthoxy)phényle, un groupe 4-(2-pyridyloxy)phényle, un groupe 4-(3-pyridyloxy)phényle, un groupe 4-(4- pyridyloxy)phényle, un groupe 4-(6-trifluorométhyl pyridin-2-yloxy)phényle, un groupe 4-(5-trifluorométhylpyridin-2-yloxy)phényle, un groupe 4-(3-chloro-5-trifluorométhylpyridin-2-yloxy)phényle, un groupe 4-(2-pyrazinyloxy)phényle, un groupe 4-(6-chloropyridazin-3-yloxy)phényle, un groupe 4-méthoxyphényle, un groupe 4-éthoxyphényle, un groupe 4-propoxyphényle, un groupe 4-(2-méthyléthoxy)phényle, un groupe 4-butoxy-phényle, un groupe 4-(2-méthylbut(m)phényle, un groupe 4-(3-méthylbutoxy)phényle, un groupe 4-pentyloxyphényle, un groupe 4-hexyloxyphényle, un groupe 4-heptyloxyphényle, un groupe 4-isoprényloxyphényle, un groupe 4-(2-fluoroéthoxy)phényle, un groupe 4-(3-fl uoropropoxy)phényle, un groupe 4-(4-fluorobutoxy)phényle, un groupe 4-(5-fluoropentyloxy)phényle, un groupe 4-(6-fluorohexyloxy)phényle, un groupe 4-(7-fluoroheptyloxy)phényle, un groupe 4-(2-chloroéthoxy)phényle, un groupe 4-(3-chloropropoxy)phényle, un groupe 4-(4-chlorobutoxy)phényle, un groupe 4-(5-chloropentyloxy)phényle, un groupe 4-(6-chlorohexyloxy)phényle, un groupe 4-(7-chloroheptyloxy)-phényle, un groupe 4-(2-propényloxy)phényle, un groupe 4-(2-butényloxy)phényle, un groupe 4-(3-butényloxy)phényle, un groupe 4-(2-pentenyloxy)phényle, un groupe 4-(3-pentenyloxy)phényle, un groupe 4-(4-pentenyloxy)phényle, un groupe 4-(2-hexényloxy)phényle, un groupe 4-(3-hexényloxy)phényle, un groupe 4-(4-hexényloxy)phényle, un groupe 4-(5-hexényloxy)phényle, un groupe 4-(2-heptényloxy)phényle, un groupe 4-(3-heptényloxy)phényle, un groupe 4-(4-heptényloxy)phényle, un groupe 4-(5-heptényloxy)phényle, un groupe 4-(6-heptényloxy)phényle, un groupe 4-(3-chloro-2-propényloxy)phényle, un groupe 4-(3,3-dichloro-2-propényloxy)phényle, un groupe 4-(2-méthyl-2-butényloxy)phényle, un groupe 4-(3-méthyl-2-butényloxy)phényle, un groupe 4-(2-propynyloxy)-phényle, un groupe 4-(2-butynyloxy)phényle, un groupe 4-(3-butynyloxy)-phényle, un groupe 4-(2-pentynyloxy)phényle, un groupe 4-(3-pentynyloxy)phényle, un groupe 4-(4-pentynyloxy)phényle, un groupe 4-(2-hexynyloxy)phényle, un groupe 4-(3-he)wnyloxy)phényle, un groupe 4-(4- hexynyloxy)phényle, un groupe 4-(5-hexynyloxy)phényle, un groupe 4-(2-heptynyloxy)phényle, un groupe 4-(3-heptynyloxy)phényle, un groupe 4-(4-heptynyloxy)phényle, un groupe 4-(5-heptynyloxy)phényle, un groupe 4-(6-heptynyloxy)phényle, un groupe 4-(2-méthoxyéthoxy)phényle, un groupe 4-(3-méthoxypropoxy)phényle, un groupe 4-(4-méthoxybutoxy)- phényle, un groupe 4-(5-méthoxypentyloxy)phényle, un groupe 4-(6-méthoxyhexyloxy)phényle, un groupe 4-(7-méthoxyheptyloxy)phényle, un groupe 4-(2-éthoxyéthoxy)phényle, un groupe 4-(3-éthoxypropoxy)-phényle, un groupe 4-(4-éthoxybutoxy)phényie, un groupe 4-(5-éthoxypentyloxy)phényle, un groupe 4-(6-éthoxyhe)wloxy)phényle, un groupe 4-(7-éthoxyheptyloxy)phényle, un groupe 4-cyciopropyiméthoxy- phényle, un groupe 4-(2-cyciopropylétho)w)phényie, un groupe 4-(3-cyciopropyipropo)y)phényie, un groupe 4-(4-cyciopropyibutoxy)phényle, un groupe 4-(5-cyciopropylpentyioxy)phényie, un groupe 4-(6-cyciopropylhexyioxy)phényle, un groupe 4-(7-cyciopropyiheptyloxy)phényle, un groupe 4-phénoxyméthylphényle, un groupe 4-(2-phényiéthyl)phényie, un groupe 4-(3-phényipropyl)phényie, un groupe 4-(4-phényibutyl)phényle, un groupe 4-(5-phényipentyl)phényle, un groupe 4-(2-phényléthoxy)-phényie, un groupe 4-(3-phényipropoxy)phényie, un groupe 4-(4-phénylbutoxy)phényle, un groupe 4-(5-phényipentyloxy)phényle, un groupe (Z)-4-styrylphényle, un groupe 2-fiuoro-4-méthyiphényle, un groupe 2-fiuoro-4-éthylphényie, un groupe 2-fiuoro-4-propyiphényle, un groupe 2-fiuoro-4-butyiphényle, un groupe 2-fiuoro-4-pentyiphényie, un groupe 2-fiuoro-4-hexyiphényie, un groupe 2-fiuoro-4-heptyiphényle, un groupe 2-fiuoro-4-isobutyiphényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-isobutényl)-phényle, un groupe 2-fiuoro-4-cyciopentyiméthyiidènephényie, un groupe 2-fiuoro-4-phényiphényie, un groupe 2-fiuoro-4-benzyiphényie, un groupe 2-fiuoro-4-phényiaminophényie, un groupe 2-fiuoro-4-(N-phényl-N-méthyiamino)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-phényithiophényie, un groupe 2-fiuoro-4-phénoxyphényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-fiuorophénoxy)-phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(3-fiuorophénoxy)phényle, un groupe 2- fiuoro-4-(4-fi uorophénoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(3,5-difiuorophénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-chiorophénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-chlorophénoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-ch iorophénoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthyiphénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-méthylphénoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-méthyiphénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthoxyphénoxy)-phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-méthoxyphéno)w)phényie, un groupe 2-fi uoro-4-(4-méthoxyphénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-cyanophénoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-cyanophénoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-cyanophéno)w)phényle, un groupe 4-benzyioxy- phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-fluorophényimétho)w)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-fiuorophényi métho)w)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-fiuorophényiméthoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3,5-difiuorophényl méthoxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(2-chiorophényiméthoxy)-phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(3-chiorophényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-chiorophénylméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthyiphényl méthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-méthyiphénylméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-méthyiphényl méthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthoxyphényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fi uoro-4-(3-méthoxyphényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-méthoxyphényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-cyanophényl- méthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-cyanophényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-cyanophénylméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-benzylaminophényle, un groupe 2-fiuoro-4-(N-benzyl-N-méthylamino)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-furyiméthoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(3-furyiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-thiényl-méthoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-thiényiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-pyridyiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-pyridyiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-pyridyiméthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-pyridyioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-pyridyioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-pyridyioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(6-trifiuorométhyipyridin-2-yioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(5-trifiuorométhyipyridin-2-yioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-chioro-5-trifiuorométhyipyridin-2-yioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-pyrazi nyioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(6-chioropyridazin-3-yloxy)-phényle, un groupe 2-fiuoro-4-méthoxyphényie, un groupe 2-fluoro-4- éthoxyphényie, un groupe 2-fiuoro-4-propoxyphényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthyiéthoxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-butoxyphényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-méthyibutoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-méthyi butoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-pentyioxyphényie, un groupe 2-fiuoro-4-hexyioxyphényie, un groupe 2-fiuoro-4-heptyloxyphényie, un groupe 2-fluoro-4-isoprényloxyphényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2-fiuoroéthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-fi uoropropoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-fi uorobutoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(5-fi uoropentyioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(6-fi uorohe)ryioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(7-fi uoroheptyloxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(2- ch ioroéthoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-chloropropoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-chlorobutoxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(5-chloropentyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(6-chlorohexyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(7-chloroheptyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-propénylo)y)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-butényloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-butényloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-pentenylo)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-pentenylo)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-pentenyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-hexényio)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-hexényloxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-hexényloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-hexényloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-hepténylo)w)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(3-heptényioxy)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-heptényioxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-heptényloxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(6-heptényio)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-chioro-2-propényioxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(3,3-dichioro-2-propényio)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-méthyl-2-butényloxy)- phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-méthyl-2-butényloxy)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-propynyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-butynyloxy)-phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-butynyio)w)phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-pentynyioxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(3-pentynyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-pentynylo)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-hexynyloxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(3-hexynyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-hexynyio)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-hexynyioxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(2-heptynyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-heptynyio)w)phényie, un groupe 2-fiuoro-4-(4-heptynyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-heptynylo)y)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(6-heptynylo)w)phényie, un groupe 4-(2-métho)wéthoxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(3-méthoxypropoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-méthoxybutoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-méthoxypentylo)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(6-méthoxyhe)wloxy)-phényle, un groupe 2-fluoro-4-(7-métho)wheptyloxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(2-éthoxyéthoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-éthoxypropo)w)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-éthoxybuto)y)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-étho)wpentyloxy)phényie, un groupe 2-fluoro-4-(6-éthoxyhexyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(7-éthoxyheptyioxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-cyclopropylméthoxyphényle, un groupe 2-fiuoro-4-(2-cyciopropyléthoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-cyclopropylpropo)w)-phényle, un groupe 2-fiuoro-4-(4-cyclopropyibutoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-cyclopropylpentyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(6-cyclopropyl hexyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(7-cyclopropylheptyloxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-phénoxyméthylphényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-phényléthyl)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-phénylpropyl)-phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-phénylbutyl)phényle, un groupe 2- fl uoro-4-(5-phénylpentyl)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(2-phényléthoxy)-phényle, un groupe 2-fluoro-4-(3-phénylpropoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(4-phényl butoxy)phényle, un groupe 2-fluoro-4-(5-phénylpentyloxy)phényle, un groupe (Z)-2-fluoro-4-styrylphényle, un groupe 1- benzylpyrrol-3-yle, un groupe 1-(2-fluorophénylméthyl)pyrrol-3-yle, un groupe 1-(3-fluorophénylméthyl)pyrrol-3-yle, un groupe 1-(4-fluorophénylméthyl)pyrrol-3-yle, un groupe 1-(2-phényléthyl)pyrrol-3-yle, un groupe 1-

pentyloxythiazol-5-yle, un groupe 2-benzyloxythiazol-5-yle, un groupe 2-phénoxythiazol-5-yle, un groupe 2-méthylthiazol-5-yle, un groupe 2-butylthiazol-5-yle, un groupe 2-phénylthiazol-5-yle groupe et un groupe 2-benzylthiazol-5-yle.

Un exemple préféré du présent composé peut être un composé où Z représente un atome d'oxygène ; E représente un groupe 2-furyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2, un groupe 2-thiényle qui peut éventuellement un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2, un groupe 3-pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2, ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ; RI représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ; et R3 représente un groupe choisi dans le groupe de substituants c-21 et le groupe de substituants c-22. Les composés 1 à 167 suivants tels qu'ils sont présentés dans les tableaux 1 à 7 suivants sont des exemples spécifiques des présents composés. Ces composés sont présentés sous forme de combinaisons de R', R2, R3, Z et E dans la formule (1) suivante. benzylpyrazoi-4-yle, un groupe 1-phénylpyrazol-4-yle, un groupe 2-méthoxythiazol-5-yle, un groupe 2-éthoxythiazol-5-yle, un groupe 2-propoxythiazol-5-yle, un groupe 2-butoxythiazol-5-yle, un groupe 2- R3 (1) R2 [Tableau 1] Présent Rl R2 R3 Z E composé 1 H H H O phényle 2 H H H O 4-fluorophényle 3 H H H O 4-(2-chloropyrimidin-4-yloxy)phényle 4 H H H 0 4-biphénylyle 5 H H H 0 3-biphénylyle 6 H H H 0 3-phénoxyphényle 7 H H H O 3-benzyloxyphényle 8 H H H 0 3-méthoxyphényle 9 H H H O 4-méthoxyphényle 10 H H H O 5-(3-trifluorométhylphényloxy)thiophén-2-yle 11 H H H O 3-pentylphényle 12 H H NH2 O 2-fluorophényle 13 H H NH2 O 2-fluoro-3-méthoxyphényle 14 H H NH2 0 4-benzyloxyphényle 15 H H NH2 0 3-phénoxyphényle 16 H H NH2 0 4-(4-fluorophényloxy)phényle 17 H H NH2 0 4-phénoxyphényle 18 H H OCH3 0 4-phénoxyphényle 19 H H benzyloxy 0 4-phénoxyphényle 20 H H phénoxy O 4-phénoxyphényle 21 H H benzylamino 0 4-phénoxyphényle 22 H H H 0 3-phénoxyméthylphényle 23 H H H 0 4-phénoxyméthylphényle 24 H H H O 3-(2-phényléthyl)phényle 25 H H H 0 4-(2-phényléthyl)phényle [Table 2] Présent R~ R2 R3 Z E composé 26 H H H 0 3-(2-phényléthoxy)phényle 27 H H H 0 4-(2-phényléthoxy)phényle 28 H H H O 4-(3-fluorophényl)méthoxyphényle 29 H H propylamino O 4-phénoxyphényle 30 H H NH2 0 4-(3-chlorophényl)méthoxyphényle 31 H H H 0 4-benzyloxyphényle 32 H H H O 4-(4-fluorophényl)méthoxyphényle 33 H H H O 4-fluoro-3-phénoxyphényle 34 H H éthylamino O 4-phénoxyphényle 35 H H H O 5-phénoxyfuran-2-yle 36 H H H O 5-(3-fluorophényl)méthylfuran-2-yle 37 H H H 0 5-phénoxythiophén-2-yle 38 H H NH2 0 5-phénoxythiophén-2-yle 39 H H H O 5-(3-fluorophényloxy)thiophén-2-yle H H H 0 5-benzylthiophén-2-yle 41 H H H 0 5-(3-chlorophényl)méthylthiophén-2-yle 42 H H H O 2-phénoxythiazol-5-yle 43 H H H O 2-benzyloxythiazol-5-yle 44 H H H 0 2-butoxythiazol-5-yle H H CI O 4-benzyloxyphényle 46 H H propoxy 0 4-phénoxyphényle 47 H H phénylamino 0 4-phénoxyphényle 48 H H H O 4-(4-chlorothiazol-2-yloxy)phényle 49 H H pentynyloxy 0 4-phénoxyphényle H H butoxy O 4-phénoxyphényle [Table 3] Présent R' R2 R3 Z E compose 51 H F H O 4-phénoxyphényle 52 H F H O 3-phénoxyphényle 53 H F Cl O 4-phénoxyphényle 54 H F NH2 0 4-phénoxyphényle H H H 0 2-fluoro-4-benzyloxyphényle 56 H H H 0 4-(2-nitrophényl)méthoxyphényle 57 H H H 0 4-(2-fluorophényl)méthoxyphényle 58 H H H O 4-(2-méthylphényl)méthoxyphényle 59 H H H O 4-(3-méthylphényl)méthoxyphényle H H H O 4-(4-méthylphényl)méthoxyphényle 61 H H Cl O 4-phénoxyphényle 62 H F H 0 2-fluoro-3-(4-pentynyloxy)phényle 63 H Br H 0 4-phénoxyphényle 64 H H H O 4-éthoxyphényle H H H 0 4-butoxyphényle 66 H H H 0 4-pentyloxyphényle 67 H H H 0 4-heptyloxyphényle 68 H H H 0 4-hydroxyphényle 69 H H H O 1-(3-fluorophényl)méthylpyrrol-3-yle H H H 0 furan-2-yle 71 H H H O 4-(3-méthoxypropoxy)phényle 72 H H H O 4-(5-méthoxypentyloxy)phényle 73 H H H O 4-(6-méthoxyhexyloxy)phényle 74 H H H O 4-(7-méthoxyheptyloxy)phényle H H H 0 4-(2-éthoxyéthoxy)phényle [Table 4] Présent R1 R2 R3 Z E composé 76 H H H 0 4-(4-éthoxybutoxy)phényle 77 H H CH3 0 4-benzyloxyphényle 78 H Cl H O 4-phénoxyphényle 79 H F H 0 2-fluoro-3-méthoxyphényle H H CH3 O 4-(2-phényléthyl)phényle 81 H F H 0 5-phénoxythiophén-2-yle 82 H H CH3 O 5-phénoxythiophén-2-yle 83 H H CH3 0 4-benzylphényle 84 H H H 0 4-(4-pentynyloxy)phényle H H H O 4-(5-hexynyloxy)phényle 86 H H H O 4-(2-chlorophénylméthoxy)phényle 87 H H H O 4-(3-chlorophénylméthoxy)phényle 88 H H H O 4-(2-méthoxyphénylméthoxy)phényle 89 H H H 0 4-(3-méthoxyphénylméthoxy)phényle H H H 0 4-(4-méthoxyphénylméthoxy)phényle 91 H H CH2OCH3 0 4-benzyloxyphényle 92 H H CH2OCH3 0 2-fluorophényle 93 H H CH2OCH3 0 5-phénoxythiophén-2-yle 94 H H CH3 0 3-méthoxyphényle H H F O 4-benzyloxyphényle 96 H H F O 5-phénoxythiophén-2-yle 97 H H CH3 O 3-pentylphényle 98 H H OCH2CH3 0 4-phénoxyphényle 99 H H CH3 O 4-phénoxyméthylphényle H H CI O 2-fluorophényle [Table 5] Présent Rl R2 R3 Z E composé 101 H H H O 4-(2-propynyloxy)phényle 102 H H H 0 4-(2-propenyloxy)phényle 103 H H H O 3-fluorophényle 104 H H H O 3-méthylphényle H H H 0 4-méthylphényle 106 H H H O 4-éthylphényle 107 H H H O 2-méthylphényle 108 H H NHCH3 O 4-phénoxyphényle 109 H H H O 3-fluoro-4-phénoxyphényle H H H O 4-[(3,5-difluorophényl)méthoxy]phényle 111 H H H O 4-[(2-fluoro-3-méthoxyphényl)méthoxy]phényle 112 H H CH3 S 4-phénoxyphényle 113 H H H 0 thiophén-2-yle 114 H H H O 3-éthylphényle H H H 0 3-propylphényle 116 H H H 0 3-butylphényle 117 H H H O 3-hexylphényle 118 H H H O 3-(2-méthylpropyl)phényle 119 H H H 0 3-[(2-fluorophényl)méthoxy]phényle H H H O 3-[(3-fluorophényl)méthoxy]phényle 121 H H H 0 3-[(4-fluorophényl)méthoxy]phényle 122 H H H 0 3-[(2-méthylphényl)méthoxy]phényle 123 H H H 0 3-[(3-méthylphényl)méthoxy]phényle 124 H H H 0 3-[(2-méthoxyphényl)méthoxy]phényle H H H 0 3-[(3-méthoxyphényl)méthoxy]phényle [Table 6] Présent RI R2 R3 Z E compose 126 H H H O 3-[(4-méthoxyphényl)méthoxy]phényle 127 H H H O 4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)phényle 128 H H H 0 4-(3-méthylphénylthio)phényle 129 H H H O 4-(3-méthoxyphénylthio)phényle H H H O 4-(4-méthoxyphénylthio)phényle 131 H H H O 3-éthoxyphényle 132 H H H 0 3-propoxyphényle 133 H H H O 3-butoxyphényle 134 H H H O 5-(2-méthylphénoxy)thiophén-2-yle CH3 H CH3 O 4-phénoxyphényle 136 H H H O 4-(indan-5-yloxy)phényle 137 H H H O 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)phényle 138 H H H O 4-(naphtalén-2-yloxy)phényle 139 H H H 0 4-(pyridin-3-yloxy)phényle H H H 0 3-(4-méthylbutoxy)phényle 141 H H H O 3-(4-éthoxybutoxy)phényle 142 H H H O 3-(3-éthoxypropoxy)phényle 143 H H H O 3-benzylphényle 144 H H H O 3-phénylthiophényle H H H 0 4-phénylthiophényle 146 H H H O 3-(indan-5-yloxy)phényle 147 H H H 0 3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)phényle 148 H H H 0 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)phényle 149 H H H 0 3-(naphtalén-2-yloxy)phényle H H H 0 3-(pyridin-3-yloxy)phényle [Table 7] Présent, RI R2 R3 Z E compose 151 H H H 0 2-fluoro-3-phénoxyphényle 152 H H H O 2-fluorophényle 153 H H H O 2-chlorophényle 154 H H H O 3-trifluorométhylphényle H H H O 3-(2-propynyloxy)phényle 156 H H H 0 5-(4-méthylphénoxy)thiophén-2-yle 157 H H H O 2,6-difluorophényle 158 H H H O 3,5-difluorophényle 159 H H H O 3,4-difluorophényle H H CH3 O 5-(3-méthylphényloxy)thiophén-2-yle 161 H H H O 5-(3-méthylphényloxy)thiophén-2-yle 162 H H H O 5-(4-chlorophényloxy)thiophén-2-yle 163 H H H O 2-fluoro-5-phénoxyphényle 164 H H CH3 O 5-(4-méthylphényloxy)thiophén-2-yle H H H O 5-(3-chlorophényloxy)thiophén-2-yle 166 H H H O 5-(4-fluorophényloxy)thiophén-2-yle 167 H H H 0 3-(2-butynyloxy)phényle Dans la présente description, pour des raisons de commodité, les formules structurales des composés peuvent indiquer certains isomères. Cependant, la présente invention inclut tous les isomères actifs comme les isomères géométriques, les isomères optiques, les isomères stériques et les tautomères et les mélanges d'isomères, qui sont formés du fait des structures des composés. Ainsi, la présente invention n'est pas limitée aux descriptions de telles formules appropriées. La présente invention peut inclure un tel isomère ou un tel mélange. Ainsi, le composé de la présente invention peut avoir un atome de carbone asymétrique dans sa molécule, et des composés optiquement actifs et des composés racémiques peuvent être présents. Cependant, dans la présente invention, de tels composés optiquement actifs ou de tels composés racémiques ne sont pas limités particulièrement, et tous ces cas sont inclus dans la présente invention.

Le présent composé peut être produit par le procédé de production décrit dans la demande de brevet international n° W02005/033079, ou par les procédés de production 1 à 5 mentionnés dans la suite.

Procédé de production 1 Parmi les présents composés, le composé (4) où Z représente un atome d'oxygène peut être produit par réaction du composé (2) ou d'un sel de celui-ci (un chlorhydrate par exemple) avec le composé (3) présence d'un réactif de condensation par déshydratation, NH2 NH2 O N~CO21 i N" \v N + I I H R3R' R3R1 R2 (2) (3) (4)

où R1, R2, R3 et E ont les significations définies ci-dessus. Cette réaction est généralement conduite en présence d'un R2 solvant.

Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les éthers comme le tétrahydrofurane (appelé parfois dans la suite THF), le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le tert-butylméthyléther (appelé parfois dans la suite MTBE) ; les hydrocarbures aliphatiques comme l'hexane, l'heptane ou l'octane ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les esters comme l'acétate de butyle ou l'acétate d'éthyle ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les amides d'acide comme le N,N-diméthylformamide (appelé parfois dans la suite DMF) ; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde (appelé parfois dans la suite DMSO) ; et leurs mélanges. Les exemples de réactifs de condensation par déshydratation utilisés dans la réaction incluent : les carbodiimides comme le chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodiimide (appelé dans la suite WSC) et le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide ; et les sels de phosphonium comme l'hexafluorophosphate de (benzotriazol-1-yloxy)tris(diméthylamino)phosphonium (appelé dans la suite "réactif BOP"). Le composé (3) est généralement utilisé en une quantité de 1 à 3 mol par mole de composé (2). Le réactif de condensation par déshydratation est généralement utilisé en une quantité de 1 à 5 mol par mole de composé (2). La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre 0 et 140°C. La durée de la réaction est généralement 25 entre 1 et 24 h. Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est filtré, et le filtrat est ensuite extrait avec un solvant organique. La couche organique est séchée puis concentrée de manière à isoler le composé (4). Le composé (4) isolé peut être soumis à une chromatographie, une 30 recristallisation, etc., de sorte qu'il peut être purifié encore.

Procédé de production (2) Parmi les présents composés, le composé (6) où Z représente un atome de soufre peut être produit par réaction du composé (4) où Z 35 représente un atome d'oxygène avec le 2,4-disulfure de 2,4-bis(4-méthoxyphényl)- 1,3-dithia-2,4-diphosphétane (appelé dans la suite "réactif de Lawesson" ou un réactif sulfurant comme le pentasulfure de phosphore, NH2 x NH2 S H

N'es N E N H 1 R3 R1 R2 R2 (4) (6) où R1, R2, R3 et E ont les significations définies ci-dessus. Cette réaction est généralement conduite en présence d'un solvant. Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les éthers comme le THF, le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le MTBE ; les hydrocarbures aliphatiques comme l'hexane, l'heptane ou l'octane ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les nitriles organiques comme l'acétonitrile ou le butyronitrile ; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde ; et leurs mélanges. Le réactif de Lawesson est généralement utilisé en une quantité de 1 à 2 mol par mole de composé (4). La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre 25 et 150°C. La durée de la réaction est généralement 20 entre 0,1 et 24 h. Après la fin de la réaction, le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique. Puis, la couche organique est séchée puis concentrée de manière à isoler le composé (6). Le composé (6) isolé peut être soumis à une chromatographie, une recristallisation, etc., de sorte 25 qu'il peut être purifié encore.

Procédé de production 3 Parmi les présents composés, le composé (9) peut être produit par réaction du composé (7) avec le composé (8) en présence d'une base. 30 R2-1 -L (8) Z1 R2-1 Z1H (7) (9)

où R1, R2 et R3 ont les significations définies ci-dessus ; E1 représente un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrrolyle, un groupe tétrazolyle, un groupe thiazolyle, un groupe pyrazolyle, ou un groupe phényle où El peut avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants a-1 mentionné ci-dessus et dans le groupe de substituants a- 2 mentionné ci-dessus ; L représente un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode, un groupe méthanesulfonyloxy, un groupe trifluorométhanesulfonyloxy ou un groupe p-toluènesulfonyloxy ; R2-1 représente un substituant choisi dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivant :

[Groupe de substituants e-1] groupe C1-8 alkyle, groupe C3-9 alcényle, groupe C3-9 alcynyle, groupe C3-8 cycloalkyle, groupe C6-10 aryle, groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle et groupe C1-6 alkyle hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; et [Groupe de substituants e-2] groupe C1-8 alkyle, groupe C3-9 alcényle, groupe C3-9 alcynyle, groupe C3-8 cycloalkyle, groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle et groupe C1-6 alkyle hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants e-2 a 1 à 3 substituants choisis dans le groupe de substituants f suivant :

[Groupe de substituants f] atome d'halogène, groupe cyano, groupe C1-6 alkyle, groupe C1-6 alcoxy et groupe trifluorométhyle. Cette réaction est généralement conduite en présence d'un solvant.

Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les éthers comme le THF, le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le MTBE ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les amides d'acide comme le DMF ; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde ; les cétones comme l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone ; l'eau ; et leurs mélanges. Les exemples de bases utilisées dans la réaction incluent : les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium ou le carbonate de césium ; les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ; et les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium. Le composé (8) est généralement utilisé en une quantité de 1 à 10 mol par mole de composé (7), et la base est généralement utilisée en 15 une quantité de 1 à 5 mol par mole de composé (7). La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre -20°C et 100°C. La durée de la réaction est généralement entre 0,1 et 24 h. Après la fin de la réaction, de l'eau est ajoutée au mélange 20 réactionnel. Quand un solide est précipité, il est filtré pour isoler le composé (9). Quand un tel solide n'est pas précipité, le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique, et la couche organique est ensuite séchée et concentrée de manière à isoler le composé (9). Le composé (9) isolé peut être soumis à une chromatographie, une 25 recristallisation, etc., de sorte que la couche organique peut être purifiée encore.

Procédé de production 4 Le composé (4) peut aussi être produit par le schéma suivant : 30 F,CI O H H + R3 (2) R (10) où R1, R2, R3 et E ont les significations définies ci-dessus.

Etape 5-1 Le composé (11) peut être produit par réaction du composé (2) ou d'un sel de celui-ci (un chlorhydrate, par exemple) avec le composé (10) selon le procédé décrit dans le procédé de production 1.

Etape 5-2 Le composé (4) peut être produit par réaction du composé (11) avec l'ammoniac. Cette réaction est généralement conduite en présence d'un solvant.

Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les éthers comme le THF, le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le MTBE ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les amides d'acide comme le DMF ; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde ; les alcools comme le méthanol, l'éthanol ou le 1,1-diméthyléthanol ; l'eau ; et leurs mélanges. De l'ammoniac est généralement utilisé en une quantité de 1 mol à un excès par mol du composé (11).

La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre -10°C et 250°C. La durée de la réaction est généralement entre 0,1 et 24 h. Après la fin de la réaction, de l'eau est ajoutée au mélange réactionnel. Quand un solide est précipité, il est filtré pour isoler le composé (4). Quand un tel solide n'est pas précipité, le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique et la couche organique est ensuite séchée et concentrée de manière à isoler le composé (4). Le composé (4) isolé peut être soumis à une chromatographie, une recristallisation, etc., de sorte que la couche organique peut être purifiée encore.

Procédé de production 5 Le composé (4) peut aussi être produit par le schéma suivant : I O~ r N3 O j N NH2 O

NN E N" \v NIE _~ NN H I H I /~ H R3. T R1 R3 R (12) où RI, R2, R3 et E ont les significations définies ci-dessus.

20 Etape 5-1 Le composé (12) peut être produit par réaction du composé (11) avec un composé azoture ou azide. Cette réaction est généralement conduite en présence d'un solvant. 25 Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les éthers comme le THF, le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le MTBE ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les amides d'acide comme le DMF ; les sulfoxydes comme le 30 diméthylsulfoxyde ; l'eau ; et leurs mélanges. Comme composé azoture ou azide, il est possible d'utiliser l'azoture de sodium, le triméthylsilylazide, etc.

R1 (4) Un tel composé azoture ou azide est généralement utilisé en une quantité de 1 mol à un excès par mol de composé (11). La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre 50°C et 150°C. La durée de la réaction est 5 généralement entre 0,1 et 24 h. Après la fin de la réaction, de l'eau est ajoutée au mélange réactionnel. Quand un solide précipite, il est filtré pour isoler le composé (12). Quand un tel solide ne précipite pas, le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique, et la couche organique est ensuite 10 séchée et concentrée de manière à isoler le composé (12). Le composé (12) isolé peut être soumis à une chromatographie, une recristallisation, etc., de sorte qu'il peut être purifié encore.

Etape 5-2 15 Le composé (4) peut être produit par réaction du composé (12) avec un réactif réducteur. Cette réaction est généralement conduite est présence d'un solvant. Les exemples de solvants utilisés dans la réaction incluent : les 20 éthers comme le THF, le diméthyléther d'éthylèneglycol ou le MTBE ; les hydrocarbures aromatiques comme le toluène ou le xylène ; les hydrocarbures halogénés comme le chlorobenzène ; les nitriles comme l'acétonitrile ; les amides d'acide comme le DMF ; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde ; l'eau ; et leurs mélanges. 25 Le réactif réducteur est généralement utilisé en une quantité allant de 1 mol à un excès par mol de composé (12). Les exemples de tels réactifs réducteurs incluent le chlorure d'étain, l'hydrogène + catalyseur au palladium et la triphénylphosphine + eau. 30 La température de réaction appliquée à la réaction est généralement entre -20°C et 150°C. La durée de la réaction est généralement entre 0,1 et 24 h. Après la fin de la réaction, de l'eau est ajoutée au mélange réactionnel. Quand un solide précipite, il est filtré pour isoler le composé 35 (4). Quand un tel solide ne précipite pas, le mélange réactionnel est extrait avec un solvant organique, et la couche organique est ensuite séchée et concentrée de manière à isoler le composé (4). Le composé (4) isolé peut être soumis à une chromatographie, une recristallisation, etc., de sorte qu'il peut être purifié encore. Dans le cas de la composition agricole de la présente invention, en général, le présent composé est mélangé avec un vecteur liquide, un vecteur solide, un vecteur gazeux, un tensioactif, etc. Ensuite, des réactifs auxiliaires de formulation comme un liant ou un épaississant sont ajoutés, selon ce qui est nécessaire, de sorte que le mélange peut être formulé en une poudre mouillable, une poudre mouillable granulée, un réactif fluide, des granulés, un réactif fluide sec, une émulsion, un réactif liquide aqueux, un réactif huileux, un réactif dégageant de la fumée, un aérosol, une microcapsule, etc., et les formulations ainsi produites peuvent ensuite être utilisées. Le présent composé est compris dans une telle formulation à un rapport en masse généralement entre 0,1 °h et 99 %, et de préférence entre 0,2 % et 90 %. Les exemples de vecteurs liquides utilisés dans la formulation incluent l'eau, les alcools (par exemple méthanol, éthanol, 1-propanol, 2-propanol, éthylèneglycol, etc.), les cétones (par exemple acétone, méthyléthylcétone, etc.), les éthers (par exemple dioxane, tétrahydrofurane, monométhyléther d'éthylèneglycol, monométhyléther de diéthylèneglycol, monométhyléther de propylèneglycol, etc.), les hydrocarbures aliphatiques (par exemple hexane, octane, cyclohexane, huile de houille, fioul, huile de machine, etc.), les hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène, xylène, solvant naphta, méthylnaphtalène, etc.), les hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane, chloroforme, tétrachlorure de carbone, etc.), les amides d'acide (par exemple diméthylformamide, diméthylacétamide, N-méthylpyrrolidone, etc.), les esters (par exemple acétate d'éthyle, acétate de butyle, ester d'acide gras et de glycérine, etc.), et les nitriles (par exemple acétonitrile, propionitrile, etc.). Deux ou plusieurs types de tels vecteurs liquides peuvent être mélangés à un rapport approprié et peuvent ensuite être utilisés. Les exemples de vecteurs solides utilisés dans la formulation incluent les poudres végétales (par exemple poudre de soja, poudre de tabac, farine de blé, farine de bois, etc.), les poudres minérales (par exemple argiles comme le kaolin, la bentonite, l'argile acide ou l'argile ; les talcs comme la poudre de talc ou la poudre de pyrophyllite ; les silices comme la terre de diatomées ou la poudre de mica ; etc.), l'alumine, la poudre de soufre, le carbone activé, les sucres (par exemple lactose, glucose, etc.), les sels inorganiques (par exemple carbonate de calcium, bicarbonate de sodium, etc.), et un corps creux en verre (produit en soumettant une holohyaline naturelle à un processus de calcination puis en encapsulant des bulles d'air à l'intérieur). Deux ou plusieurs types de tels vecteurs solides peuvent être mélangés à un rapport approprié et peuvent ensuite être utilisés. Un tel vecteur liquide ou un tel vecteur solide est utilisé à un rapport généralement entre 1 % et 99 % en masse, et de préférence entre approximativement 10 % et 99 % en masse, sur la base de la masse totale d'un produit pharmaceutique. Comme émulsifiant, dispersant, agent d'étalement, agent de pénétration, agent humectant et analogue utilisé dans la formulation, un tensioactif est généralement utilisé. Les exemples de tels tensioactifs incluent : les tensioactifs anioniques comme les sels d'esters alkylsulfates, les al kylarylsulfonates, les dialkylsulfosuccinates, les phosphates de polyoxyéthylènealkylaryléther, les lignosulfonates ou les polycondensats naphtalènesulfonate-formamide ; et les tensioactifs non ioniques comme un polyoxyéthylènealkyléther, un polyoxyéthylènealkylaryléther, un copolymère séquencé polyoxyéthylènealkylpolyoxypropylène ou un ester de sorbitan et d'acide gras. Ces tensioactifs peuvent aussi être utilisés en combinaison de deux ou plusieurs types. Un tel tensioactif est utilisé à un rapport généralement entre 0,1 % et 50 % en masse, et de préférence entre approximativement 0,1 % et 25 % en masse, sur la base de la masse totale d'un produit pharmaceutique. Les exemples de liants ou d'épaississants incluent la dextrine, les sels de sodium de carboxyméthylcellulose, un polymère de type poly(acide carboxylique), la polyvinylpyrrolidone, le poly(alcool vinylique), le lignosulfonate de sodium, le lignosulfonate de calcium, le polyacrylate de sodium, la gomme arabique, l'alginate de sodium, le mannitol, le sorbitol, une matière minérale de type bentonite, le poly(acide acrylique) et un dérivé de celui-ci, les sels de sodium de carboxyméthylcellulose, le carbone blanc et les dérivés de sucres naturels (par exemple gomme de xanthane, gomme de Cyamoposis, etc.).

De plus, la composition agricole de la présente invention peut être mélangée avec d'autres types de désinfectants, insecticides, acaricides, nématicides, herbicides, régulateurs de croissance des plantes, engrais ou agents améliorant le sol, et elle peut être ensuite utilisée.

Autrement, la présente composition agricole peut être utilisée en même temps que les réactifs mentionnés ci-dessus sans être mélangée avec eux. Les exemples de tels autres désinfectants incluent : les composés désinfectants de type azole tels que : le propiconazole, le prothioconazole, le triadiménol, le prochloraz, le penconazole, le tébuconazole, le flusilazole, le diniconazole, le bromuconazole, l'époxyconazole, le difénoconazole, le cyproconazole, le metconazole, le triflumizole, le tétraconazole, le microbutanil, le fenbuconazole, l'hexaconazole, le fluquinconazole, le triticonazole, le bitertanol, l'imazalil, le flutriafol, le siméconazole, ou l'ipconazole ; les composés désinfectants de type amines cycliques comme le fenpropimorph, le tridemorph, ou le fenpropidin ; les composés désinfectants de type benzimidazole tels que le carbendazim, le bénomyle, le thiabendazole, ou le thiophanate-méthyle ; le procymidone ; le cyprodinil ; le pyriméthanil ; le diéthofencarb ; le thiuram ; le fluazinam, le mancozeb ; l'iprodione ; le vinclozolin, le chlorothalonil ; le captan ; le mépanipyrim, le fenpiclonil ; le fludioxonil ; le dichlofluanid ; le folpet ; le krésoxim-methyle ; l'azoxystrobine ; le trifloxystrobine ; le fluoxastrobine ; le picoxystrobine ; le pyraclostrobine ; le dimoxystrobin ; le pyribencarb ; le métominostrobin ; l'énestroburin ; la spiroxamine ; le quinoxyfen ; le fenhexamid ; la famoxadone ; la fénamidone ; le zoxamide ; l'étaboxam ; le amisulbrom ; l'iprovalicarb ; le benthiavalicarb ; le cyazofamid ; le mandipropamid ; le boscalid ; le penthiopyrad ; la métrafénone ; le fluopyran ; le bixafen ; le cyflufénamid ; le proquinazid ; l'orysastrobin ; le furametpyr ; le thifluzamide ; le mépronil ; le flutolanil ; le flusulfamide ; le fluopicolide ; le métalaxyl M ; le kiralaxyl ; le fosétyle ; le cymoxanile ; le pencycuron ; le tolclofos methyle ; le carpropamid ; le diclocymet ; le fenoxanil ; le tricyclazole ; le pyroquilon ; le probénazole ; l'isotianil ; le tiadinil ; le tébufroquin ; la diclomezine ; la kasugamycin ; le ferimzone ; le fthalide ; le validamycin ; l'hydroxyisoxazole ; l'iminoctadin-acetate ; l'isoprothiolane ; l'acide oxolinique ; l'oxytétracycline ; la streptomycine ; le chlorure de cuivre basique ; l'hydroxyde cuivrique ; le sulfate de cuivre basique ; le cuivre organique ; et le soufre. Des exemples d'autres insecticides incluent les composés suivants : (1) Composés organophosphorés acéphate, phosphure d'aluminium, butathiofos, cadusafos, chloréthoxyfos, chlorfenvinphos, chlorpyrifos, chlorpyrifos-méthyle, cyanophos : CYAP, diazinon, DCIP(dichlorodiisopropyléther), dichlofenthion : ECP, dichlorvos : DDVP, diméthoate, diméthylvinphos, disulfoton, EPN, éthion, éthoprophos, étrimfos, fenthion : MPP, fénitrothion : MEP, fosthiazate, formothion, phosphide d'hydrogène, isofenphos, isoxathion, malathion, mésulfenfos, méthidathion : DMTP, monocrotophos, naled : BRP, oxydeprofos : ESP, parathion, phosalone, phosmet : PMP, pirimiphos-méthyle, pyridafenthion, quinalphos, phenthoate : PAP, profénofos, propaphos, prothiofos, pyraclorfos, salithion, sulprofos, tébupirimfos, téméphos, tétrachlorvinphos, terbufos, thiométon, trichlorphon : DEP, vamidothion, phorate, cadusafos, etc. ; (2) composés carbamate alanycarb, bendiocarb, benfuracarb, BPMC, carbaryle, carbofuran, carbosulfan, cloéthocarb, éthiofencarb, fénobucarb, fénothiocarb, fénoxycarb, furathiocarb, isoprocarb : MIPC, métolcarb, méthomyle, méthiocarb, NAC, oxamyle, pirimicarb, propoxur : PHC, XMC, thiodicarb, xylylcarb, aldicarb, etc. ; (3) composés pyréthroïdes synthétiques perméthrine, pralléthrine, pyréthrines, resmethrine, sigma-cyperméthrine, silafluofen, téfluthrin, tralométhrine, transfluthrine, tétraméthrine, phénothrine, cyphénothrine, alpha-cyperméthrine, zêta-cyperméthrine, lambda-cyhalothrine, furaméthrine, tau-fluvalinate, (EZ)-(1RS, 3RS ; 1RS, 3SR)-2,2-diméthyl-3-prop-1-énylcyclopropanecarboxylate de 2,3,5,6- tétrafl uoro-4-(méthoxyméthyl)benzyle, (EZ)-(1RS, 3RS ; 1RS, 3SR)-2,2-diméthyl-3-prop-1-énylcyclopropane-carboxylate de 2,3,5,6-tétrafiuoro-4-méthylbenzyle, 1RS, 3SR)-2,2-diméthyl-3-(2-méthyl-1-propényl)cyclo-acrinathrine, alléthrine, benfluthrine, bêta-cyfluthrine, bifenthrine, cycloprothrine, cyfluthrine, cyhalothrine, cyperméthrine, deltaméthrine, esfenvalérate, éthofenprox, fenpropathrine, fenvalérate, flucythrinate, flufenoprox, fluméthrine, fluvalinate, halfenprox, imiprothrine, propanecarboxylate de 2,3,5,6-tétrafluoro-4-(méthoxyméthyl)benzyle(1RS, 3RS ;, etc. ; (4) composés de type néreistoxines cartap, bensultap, thiocyclam, monosultap, bisultap, etc. ; (5) composés néonicotinoïdes imidacloprid, nitenpyram, acétamiprid, thiaméthoxam, thiacloprid, dinotéfuran, clothianidin, etc. ; (6) composés de type benzoylurée chlorfluazuron, bistrifluron, diafenthiuron, diflubenzuron, fluazuron, 10 flucycloxuron, flufénoxuron, hexaflumuron, lufénuron, novaluron, noviflumuron, téflubenzuron, triflumuron, triazlon, etc. ; (7) composés de type phénylpyrazole acétoprole, éthiprole, fipronil, vaniliprole, pyriprole, pyrafluprole, etc. ; (8) insecticides de type toxines de Bt 15 spores fraîches dérivées de Bac/lus thuringiensis, toxines cristallines produites à partir de celles-ci, et leurs mélanges ; (9) composés de type hydrazine chromafénozide, halofénozide, méthoxyfénozide, tébufénozide, etc. ; (10) composés organochlorés 20 aldrin, dieldrin, diénochlor, endosulfan, méthoxychlor, etc. ; (11) insecticides naturels huile de machine et sulfate de nicotine ; et (12) autres insecticides avermectine-B, bromopropylate, buprofezine, chlorphénapyr, cyromazine, 25 D-D(1, 3-dichloropropène), émamectin-benzoate, fénazaquine, flupyrazofos, hydroprène, méthoprène, indoxacarb, métoxadiazone, milbémycin-A, pymétrozine, pyridalyle, pyriproxyfen, spinosad, sulfluramid, tolfenpyrad, triazamate, flubendiamide, lépimectine, acide arsénique, benclothiaz, cyanamide calcique, polysulfure de calcium, 30 chlordane, DDT, DSP, flufénerim, flonicamid, flurimfen, formétanate, métam-ammonium, métam-sodium, bromure de méthyle, nidinotéfuran, oléate de potassium, protrifenbute, spiromésifen, soufre, métaflumizone, spirotétramat, pyrifluquinazone, spinétoram, et chlorantraniliprole. Les exemples d'autres types d'acaricides (ingrédients actifs 35 acaricides) incluent acéquinocyl, amitraz, benzoximate, bifenaate, bromopropylate, chinométhionate, chlorobenzilate, CPCBS (chlorfenson), clofentézine, cyflumétofen, kelthane (dicofol), étoxazole, oxyde de fenbutatine, fenothiocarb, fenpyroximate, fluacrypyrim, fluproxyfen, hexythiazox, propargite : BPPS, polynactines, pyridaben, pyrimidifen, tebufenpyrad, tétradifon, spirodiclofen, spiromésifen, spirotétramat, amidoflumet et cyénopyrafen. Les exemples de tels autres types de nématicides (ingrédients actifs nématicides) incluent DCIP, fosthiazate, chlorhydrate de lévamisol, méthylisothiocyanate ; tartrate de moraltel et imicyafos. Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un désinfectant mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,01 et 1:100, et de préférence entre 1:0,1 et 1:10, en termes d'ingrédient actif. Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un insecticide mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,01 et 1:100, et de préférence entre 1:0,1 et 1:10, en termes d'ingrédient actif. Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un acaricide mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,01 et 1:100, et de préférence entre 1:0,1 et 1:10, en termes d'ingrédient actif. Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un nématicide mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,01 et 1:100, et de préférence entre 1:0,1 et 1:10, en termes d'ingrédient actif.

Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un herbicide mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,01 et 1:100, et de préférence entre 1:0,1 et 1:10, en termes d'ingrédient actif. Le rapport massique entre la composition agricole de la présente invention et un régulateur de croissance des plantes mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,00001 et 1:100, et de préférence entre 1:0, 0001 et 1:1, en termes d'ingrédient actif. Le rapport massique entre la composition agricole de la 35 présente invention et un engrais ou agent d'amélioration du sol mélangé avec elle ou utilisé en même temps qu'elle est généralement entre 1:0,1 et 1:1000, et de préférence entre 1:1 et 1:200. Le type de procédé d'application de la composition agricole de la présente invention n'est pas limité particulièrement, à condition que la composition agricole de la présente invention puisse être appliquée sensiblement par le procédé. Les exemples de tels procédés d'application incluent l'application de la présente composition agricole aux corps végétaux de plantes utiles, comme l'application foliaire, l'application de la présente composition agricole à un champ dans lequel des plantes utiles sont plantées ou sont destinées à être plantées, comme le traitement du sol ; et l'application de la présente composition agricole à des graines, comme la stérilisation ou désinfection des graines. La quantité de composition agricole de la présente invention qui est appliquée diffère selon les conditions climatiques, la forme de dosage, la période d'application, le procédé d'application, le site d'application, la maladie cible, les cultures cibles, etc. En termes de masse du présent composé contenu dans la composition agricole de la présente invention, la quantité appliquée est généralement entre 1 et 500 g, et de préférence entre 2 et 200 g, pour 10 ares. Une émulsion, une poudre mouillable, une suspension, etc. sont généralement diluées à l'eau pour l'application. Dans un tel cas, la concentration du présent composé après la dilution est généralement entre 0,0005 % et 2 % en masse, et de préférence entre 0,005 % et 1 % en masse. D'autre part, une poudre, des granulés, etc. sont appliqués directement sans être dilués. Quand la composition agricole de la présente invention est appliquée à des graines, le présent composé contenu dans la composition agricole de la présente invention est appliqué dans une plage généralement entre 0,001 et 100 g, et de préférence entre 0,01 et 50 g, par kg de graines. La composition agricole de la présente invention peut être utilisée comme réactif pour maîtriser les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes dans des domaines agricoles comme les champs, les rizières, les pelouses ou les vergers. La composition agricole de la présente invention est capable de maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes dans des domaines agricoles pour cultiver les "cultures" suivantes.

Des exemples de cultures sont les suivants : Cultures : maïs, riz, blé, orge, seigle, avoine, sorgho, coton, soja, arachide, sarrasin, betterave, colza, tournesol, canne à sucre, tabac, etc. légumes : légumes solanacées (aubergine, tomate, piment, poivre, pomme de terre, etc.), légumes cucurbitacées (concombre, citrouille, courgette, pastèque, melon, etc.), légumes crucifères (radis japonais, navet blanc, raifort, chou rave, chou chinois, chou moutarde feuillue, brocoli, chou-fleur, etc.), légumes astéracées (bardane, chrysanthème couronné, artichaut, laitue, etc.), légumes liliacées (oignon vert, oignon, ail et asperge), légumes ammiacées (carotte, persil, céleri, panais, etc.), légumes chénopodiacées (épinards, bettes, etc.), légumes lamiacées (Perilla frutescens, menthe, basilic, etc.), fraise, patate douce, Discorea japonica, colocasia, etc., fleurs ; plantes à feuillage ; fruits : fruits pomacés (pomme, poire, poire japonaise, coing chinois, coing, etc.), fruits charnus à noyau ou pépins (pêche, prune, nectarine, Prunus mume, cerise, abricot, prune, etc.), fruits agrumes (Citrus unshiu, orange, citron, limette, pamplemousse, etc.), noix (châtaigne, noix, noisette, amande, pistache, noix de cajou, noix de macadamia, etc.), baies (myrtille, canneberge, mûre, framboise, etc.), raisin, kaki, olive, prune japonaise, banane, café, date, noix de coco, etc., arbres différents des arbres fruitiers : thé, mûrier, plantes à fleurs, arbres du bord des routes (frêne, bouleau, cornouiller, eucalyptus, Ginkgo biloba, lilas, érable, chêne, peuplier, arbre de Judée, Liquidambar formosana, platane, zelkova, arborvitae japonais, sapin, sapin du Canada, genévrier, pin, épicéa et Taxus cuspidate), etc. Les "cultures" mentionnées ci-dessus incluent les cultures auxquelles une résistance à des inhibiteurs de HPPD comme l'isoxaflutole, des inhibiteurs de ALS comme l'imazéthapyr ou le thifensulfuron-méthyle, des inhibiteurs de EPSP synthétase, des inhibiteurs de glutamine synthétase, et des herbicides comme le bromoxynil a été conférée par un procédé de culture classique ou par recombinaison génétique.

Les exemples de "cultures" auxquelles une résistance est conférée par un procédé de culture classique incluent Clearfield (marque déposée) canola qui est résistant aux herbicides de type imidazolinone comme l'imazéthapyr et le soja STS qui est résistant aux herbicides inhibiteurs de ALS de type sulfonylurée comme le thifensulfuron-méthyle. De plus, les exemples de "cultures" auxquelles une résistance est conférée par recombinaison génétique incluent les variétés de maïs résistantes au glyphosate ou au gluphosinate. De telles variétés de maïs sont déjà sur le marché avec des noms de produits comme "RoundupReady (marque déposée" et "LibertyLink (marque déposée)". Les "cultures" mentionnées ci-dessus incluent les cultures génétiquement recombinantes produites au moyen de telles techniques de recombinaison génétique, qui, par exemple, sont capables de synthétiser des toxines sélectives comme cela est connu pour le genre Bacillus. Les exemples de toxines exprimées dans de telles cultures génétiquement recombinantes incluent : les protéines insecticides dérivées de Bac//lus cereus ou Bacillus popi/liae; de 8-endotoxines comme CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylFa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl ou Cry9C, dérivées de Bac///us thuringiensis; les protéines insecticides comme VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A ; les protéines insecticides dérivées de nématodes ; les toxines produites par des animaux, comme la toxine de scorpion, la toxine d'araignée, la toxine d'abeille ou les neurotoxines spécifiques d'insectes ; les toxines de champignons de type moisissure ; la lectine végétale ; l'agglutinine ; les inhibiteurs de protéases comme un inhibiteur de trypsine, un inhibiteur de sérine protéase, un inhibiteur de patatine, de cystatine ou de papaïne ; les protéines inactivant les ribosomes (RIP) comme la lycine, RIP du maïs, l'abrine, la luffine, la saporine ou la briodine ; les enzymes métabolisant les stéroïdes comme la 3-hydroxystéroïde oxydase, I'ecdystéroide-UDP-glucosyl transférase ou la cholestérol oxydase ; un inhibiteur d'ecdysone ; la HMG-COA réductase ; les inhibiteurs de canaux ioniques comme un inhibiteur de canaux sodium ou un inhibiteur de canaux calcium ; l'hormone juvénile estérase ; un récepteur d'hormone diurétique ; la stilbène synthase ; la bibenzyle synthase, la chitinase et la glucanase. De plus, les toxines exprimées dans de telles cultures génétiquement recombinantes incluent aussi : les toxines hybrides de protéines de type 8-endotoxine comme CrylAb, CrylAc, CrylF, CrylFa2, Cry2Ab, Cry3A, Cry3Bbl ou Cry9C, et de protéines insecticides comme VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A ; les toxines partiellement délétées ; et les toxines modifiées. De telles toxines hybrides sont produites à partir d'une nouvelle combinaison des différents domaines de telles protéines, au moyen d'une technique de recombinaison génétique. Comme toxine partiellement délétée, CrylAb comprenant une délétion d'une partie d'une séquence d'aminoacides est connue. Une toxine modifiée est produite par substitution d'un aminoacide ou de multiples aminoacides de toxines naturelles. Les exemples de telles toxines et de plantes recombinantes capables de synthétiser de telles toxines sont décrits dans EP-A-0 374 753, WO 93/07278, WO 95/34656, EP-A-O 427 529, EP-A-451 878, WO 03/052073, etc. Les toxines contenues dans de telles plantes recombinantes sont capables de conférer à des plantes une résistance en particulier à des insectes nuisibles appartenant aux coléoptères, diptères et lépidoptères. De plus, les plantes génétiquement recombinantes, qui comprennent un gène de résistance aux nuisibles insecticide ou de multiples gènes de résistance aux nuisibles insecticides et qui expriment une ou plusieurs toxines, sont déjà connues, et certaines de telles plantes génétiquement recombinantes sont déjà sur le marché. Les exemples de telles plantes génétiquement recombinantes incluent YieldGard (marque déposée) (une variété de maïs pour exprimer la toxine CrylAb), YieldGard Rootworm (marque déposée) (une variété de maïs pour exprimer la toxine Cry3Bbl), YieldGard Plus (marque déposée) (une variété de maïs pour exprimer les toxines CrylAb et Cry3Bbl), Herculex I (marque déposée) (une variété de maïs pour exprimer la phosphinotricine N-acétyle transférase (PAT) de manière à conférer une résistance à la toxine CrylFa2 et au gluphosinate), NuCOTN33B (une variété de coton pour exprimer la toxine CrylAc), Bollgard I (marque déposée) (une variété de coton pour exprimer la toxine CrylAc), Bollgard II (marque déposée) (une variété de coton pour exprimer les toxines CrylAc et CrylAb), VIPCOT (marque déposée) (une variété de coton pour exprimer la toxine VIP), NewLeaf (marque déposée) (une variété de pomme de terre pour exprimer la toxine Cry3A), NatureGard (marque déposée) Agrisure (marque déposée), GT Advantage (trait de résistance au glyphosate GA21), Agrisure (marque déposée), CB Advantage (trait de foreuse du maïs (CB) de Btll) et Protecta (marque déposée). Les "cultures" mentionnées ci-dessus comprennent aussi les cultures produites au moyen d'une technique de recombinaison génétique, qui sont capables de produire des substances antipathogènes ayant une action sélective. Une protéine PR et analogue sont connues comme substances antipathogènes de ce type (PRP, EP-A-O 392 225). De telles substances antipathogènes et des cultures génétiquement recombinantes qui les produisent sont décrites dans EP-A-O 392 225, WO 95/33818, EP-A-0 353 191, etc. Les exemples de telles substances antipathogènes exprimées dans des cultures génétiquement recombinantes incluent : les inhibiteurs de canaux ioniques comme un inhibiteur de canaux sodium ou un inhibiteur de canaux calcium (les toxines KP1, KP4 et KP6, etc., qui sont produites par des virus, sont connues) ; la stilbène synthase ; la bibenzyle synthase ; la chitinase ; la glucanase, une protéine PR ; et des substances antipathogènes produites par des micro-organismes, comme un antibiotique peptidique, un antibiotique ayant un hétérocycle, un facteur protéique associé avec une résistance à des maladies des plantes (qui est appelé gène de résistance aux maladies des plantes et qui est décrit dans WO 03/000906). Les exemples de maladies des plantes qui peuvent être maîtrisées par la présente invention incluent les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes. Des exemples plus spécifiques incluent les maladies des plantes suivantes, mais les exemples ne sont pas limités à celles-ci. Magnaporthe grisea, Cochliobolus miyabeanus, Magnaporthe grisea, Cochliobolus miyabeanus, Rhizoctonia solani, Gibberella fujikuroi et Sclerophthora macrospora ; Erysiphe graminis, Fusarium graminearum, F. avenacerum, F. culmorum, Microdochium nivale, Puccina striiformis, P. graminis, P. recondita, P. hordei, Typhula sp., Micronectriella nivalis, Ustilago tritici, U. nuda, Tilletia caries, Pseudocercosporella herpotrichoides, Rhynchosporium secalis, Septoria tritici, Leptosphaeria nodorum, Pyrenophora teres Drechsler, Gaeumannomyces graminis et Pyrenophoratritici-repentis ; Diaporthe citri, Elsinoe fawcetti, Penicillium digitatum et P. italicum ; Monilinia mati, Valsa ceratosperma, Podosphaera leucotricha, Alternaria alternata apple pathotype, Venturia inaequalis et Glomerella cingulata ; Venturia nashicola, V. pirina, Alternaria alternata Japanese pear pathotype et Gymnosporangium haraeanum ; Monilinia fructicola, Cladosporium carpophilum et Phomopsis sp. ; Elsinoe ampelina, Glomerella cingulata, Uncinula necator, Phakopsora ampelopsidis, Guignardia bidwellii et Plasmopara viticola ; Gloeosporium kaki, Cercospora kaki et Mycosphaerella nawae ; Colletotrichum lagenarium, Sphaerotheca fuliginea, Mycosphaerella melonis, Fusarium oxysporum, Pseudoperonospora cubensis, Phytophthora sp. et Pythium sp. ; Alternaria solani, Cladosporium fulvum et Phytophthora infestans ; Phomopsis vexans et Erysiphe cichoracearum ; Alternaria japonica, Cercosporella brassicae, Plasmodiophora brassicae et Peronospora parasitica ; Puccinia allii, Cercospora kikuchii, Elsinoe glycines, Diaporthe phaseolorum var. sojae, Phakopsora pachyrhizi, Colletotrichum lindemthianum, Cercospora personata, Cercospora arachidicola et Sclerotium rolfsii ; Erysiphe pisi ; Alternaria solani, Phytophthora infestans, Verticillium albo-atrum, V. dahliae et V. nigrescens ; Sphaerotheca humuli ; Exobasidium reticulatum ; Elsinoe leucospila, Pestalotiopsis sp., Colletotrichum theae- sinensis, Alternaria longipes, Erysiphe cichoracearum, Colletotrichum tabacum, Peronospora tabacina et Phytophthora nicotianae ; Cercospora beticola, Thanatephorus cucumeris, Thanatephorus cucumeris et Aphanomyces sochlioides ; Diplocarpon rosae et Sphaerotheca pannosa ; Septoria chrysanthemi-indici et Puccinia horiana ; Botrytis cinerea, B. byssoidea, B. squamosa et Botrytis alti ; Botrytis squamosa, Botrytis cinerea et Sclerotinia sclerotiorum ; Alternaria brassicicola ; Sclerotinia homeocarpa et Rhizoctonia solani ; Hemileia vastatrix ; et Mycosphaerella fijiensis et Mycosphaerella musicola.

Exemples Dans la suite, la présente invention va être décrite plus spécifiquement dans les exemples suivants qui sont des exemples de production, des exemples de formulation et des exemples de test. Cependant, ces exemples ne sont pas destinés à limiter le cadre de la présente invention.

Exemple de production 1 On a ajouté 1,80 g de chlorhydrate d'acide 2-chloronicotinique, 1,20 g de benzylamine et 1,50 g de triéthylamine à 5 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 h. Puis, on a concentré le mélange réactionnel, et on a ensuite soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice, de manière à obtenir 2,50 g de N-phénylméthyl-2-chloronicotinamide. N-phénylméthyl-2-chloronicotinamide 1H-NMR (CDCI3) 8 : 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,95 (1H, I s), 7,25-7,40 (6H, m), 8,03 (1H, dd, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 4,8, 1,9 Hz). On a ajouté 0,50 g de Nùphénylméthyl-2-chloronicotinamide et 1 ml de 1,4-dioxane à 4 ml d'ammoniaque à 28 %. On a soumis le mélange obtenu à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 140°C pendant 2 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du chloroforme. On a concentré la couche organique sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0, 36 g de N-phénylméthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 1). 1H-NMR (CDCI3) 8 : 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,27-6,48 (3H, I m), 6,56 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,28-7,38 (5H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz). Présent composé 1 2 Il _ 30 Exemple de production 2 On a agité à 100°C pendant 5 min un mélange de 0,27 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,30 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,40 g de WSC, 0,25 g de 4-fluorobenzylamine et 10 ml de DMF, puis à la température ambiante pendant 1 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de magnésium et on l'a ensuite concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,30 g de N-(4-fluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 2). 11-NMR (CDCI3) 8 : 4,57 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,29-6,41 (3H, I m), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,01-7,08 (2H, m), 7,29-7,34 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

20 Exemple de production 3 On a chauffé à reflux pendant 2 h un mélange de 0,30 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,22 g de 2,4-dichloropyrimidine, 0,21 g de carbonate de potassium et 5 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait 25 avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, et on l'a ensuite séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,40 g de 4-(2-chloropyrimidin-4-yloxy)phénylméthyl-2- 30 aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 3) Présent composé 2 2 Il _15 Présent composé 3 NH2 0 NN N H 1 0,-,-.-N CI 1H-NMR (CDCI3) 8 : 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,38 (3H, I s), 6,61 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,82 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,15 (2H, dd, J = 6,5, 2,1 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz). Exemple de production 4 On a ajouté successivement 0,88 g de réactif BOP et 0,40 g de triéthylamine à un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,37 g de 4-phénylbenzylamine et 10 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Ensuite, on a ajouté successivement au mélange réactionnel de la glace et une solution salée, et on l'a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle . On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous pression réduite. On a soumis 0,71 g du résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,53 g de N-(4-phénylphényl)méthyl-2- aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 4). Présent composé 4 1H-NMR (DMSO-D6) 8 : 4,48 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,8, 25 4,9 Hz), 7,09 (2H, I), 7,33-7,48 (5H, m), 7,62-7,65 (4H, m), 7,98 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,09 (1H, m), 9,01-9,04 (1H, m). 66 Exemple de production 5 On a ajouté successivement 0,88 g d'un réactif BOP et 0,40 g de triéthylamine à un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,37 g de 3-phénylbenzylamine et 10 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace et une solution salée au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a ensuite concentrée sous pression réduite. On a soumis 0,77 g du résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,58 g de N-(3-phénylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 5).

Présent composé 5 1H-NMR (DMSO-D6) b : 4,52 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,07 (2H, I), 7,31-7,49 (5H, m), 7,53-7, 55 (1H, m), 7,61-7,65 (3H, m), 7,97 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 8,07-8,09 (1H, m), 9,01-9,04 (1H, m).

Exemple de production 6 On a ajouté successivement 0,88 g d'un réactif BOP et 0,40 g de triéthylamine à un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,43 g de 3-benzyloxybenzylamine et 10 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace à une solution salée au mélange réactionnel, que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis 0,87 g du résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,70 g de N-(3-benzyloxy- phényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 7). Présent composé 7 1H-NMR (DMSO-D6) 8 : 4,40 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,08 (2H, s), 6,58-6,60 (1H, m), 6,87-6,89 (2H, m), 6,95 (1H, I), 7,06 (2H, I), 7,24 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,29-7,38 (3H, m), 7,42-7,44 (2H, m), 7,93-7,95 (1H, m), 8,07-8,08 (1H, m), 8,94-8,97 (1H, m). 10 Exemple de production 7 On a ajouté successivement 0,88 g d'un réactif BOP et 0,40 g de triéthylamine à un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,27 g de 3-méthoxybenzylamine et 7 ml de DMF. On a agité le mélange 15 obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace et une solution salée au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. 20 On a soumis 0,62 g de résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,52 g de N-(3-méthoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 8).

25 Présent composé 8 OCH3 1H-NMR (DMSO-D6) 8 : 3,73 (3H, s), 4,41 (2H, d, 3 = 5,9 Hz), 6,58-6,61 (1H, m), 6,80-6,83 (1H, m), 6,87-6,95 (2H, m), 7,06 (2H, I), 7,22-7,26 (1H, m), 7,95 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 4,6, 1,4 Hz), 8,96 (1H, t, J = 5,9 Hz).

Exemple de production 8 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,18 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,18 g de 4-méthoxybenzylamine, 0,33 g de WSC et 5 ml de pyridine. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, et on l'a ensuite séché sur sulfate de sodium anhydre, puis concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,14 g de N-(4-méthoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 9).

OCH3 1H-NMR (CDCI3) 8 : 3,81 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,88-6,91 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz). Exemple de production 9 On a ajouté 0,25 g de triéthylamine à une solution mixte de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,31 g de chlorhydrate de [5-(3-trifluorométhylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté 0,57 g d'un réactif BOP au mélange, et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a lavé le résidu Présent composé 9 2 Il _ obtenu avec de l'hexane, de manière à obtenir 0,30 g de N-[5-(3-trifluorométhylphénoxy)thiophén-2-yl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 10).

Présent composé 10 1H-NMR (CDCI3) 8 : 4,67 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,35 (1H, I s), 6,40 (2H, I s), 6,45 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,78 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,24-7,46 (4H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 10 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,18 g de 3-pentylbenzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de la glace et 30 ml d'eau au mélange réactionnel, et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min, puis en refroidissant sur la glace pendant 30 min. Ensuite, on a recueilli par filtration le solide précipité, et on l'a ensuite lavé successivement avec de l'eau et du MTBE froid. On a séché le produit résultant de manière à obtenir 0,15 g de N-(3-pentylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 11). CH2CH2CH2CH2CH3 1H-NMR (CDCI3) 8 : 0,87-0,91 (3H, m), 1,28-1,38 (4H, m), 1,55-1,65 (2H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 4,58 (2H, d, 3 = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I), 6,36 (2H, I), Présent composé 11 2 Il _ 6,57-6,60 (1H, m), 7,12-7,16 (3H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 11 On a agité à la température ambiante pendant 8 h un mélange de 0,50 g d'acide 2,6-diaminonicotinique, 0,53 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,175 g de WSC, 0,49 g de 2-fluorobenzylamine et 10 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel, que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,30 g de N-(2-fluorophényl)méthyl-2,6-diaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 12).

Présent composé 12 1H-NMR (CDCI3) 8 : 4,50 (2H, I s), 4,62 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 8,5, 0,5 Hz), 6,11-6,14 (1H, I m), 6,42 (2H, I s), 7,03-7,14 (2H, m), 20 7,24-7,30 (1H, m), 7,36-7,42 (2H, m).

Exemple de production 12 On a agité à la température ambiante pendant 8 h un mélange de 0,53 g d'acide 2,6-diaminonicotinique, 0,59 g de 1-hydroxybenzo- 25 triazole, 0,79 g de WSC, 0,77 g de chlorhydrate de 2-fluoro-3-méthoxybenzylamine, 2 ml de triéthylamine et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel, et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de l'hexane, de 30 manière à obtenir 0,35 g de N-(2-fluoro-2-méthoxyphényl)méthyl-2,6-diaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 13). H2N 72 Présent composé 13 OCH3 H2N 1H-NMR (CDCI3) 8 : 3,89 (3H, s), 4,51 (2H, I s), 4,61 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,15 (1H, I s), 6,42 (2H, I s), 6,88-6,97 (2H, m), 5 7,02-7,06 (1H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz).

Exemple de production 13 On a agité à la température ambiante pendant 8 h un mélange de 0,50 g d'acide 2,6-diaminonicotinique, 0,53 g de 1-hydroxybenzo- 10 triazole, 0,75 g de WSC, 0,93 g de chlorhydrate de 3-phénoxybenzylamine et 10 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel, que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu 15 obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,52 g de N-(3-phénoxyphényl)méthyl-2,6-diaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 15).

Présent composé 15 1H-NMR (CDCI3) 3 : 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,61 (2H, I s), 5,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,13-6,20 (1H, I m), 6,46 (2H, I s), 6,87-6,91 (1H, m), 6,96-7,13 (5H, m), 7,28-7,40 (4H, m). 20 H2N 25 Exemple de production 14 On a agité en chauffant à reflux pendant 10 min puis à la température ambiante pendant un jour un mélange de 1,0 g d'acide 2,6-diaminonicotinique, 0,81 g de 1-hydroxybenzotriazole, 1,2 g de WSC, 1,0 g de 4-(4-fluorophényloxy)benzylamine et 5 ml de pyridine. Ensuite, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 1,2 g de N-[4-(4-fluorophényloxy)phényl]méthyl-2,6-diaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 16).

Présent composé 16 1H-NMR (CDCI3) b : 4,52 (2H, I s), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,03 (1H, I s), 6,45 (2H, I s), 6,92-7,05 (6H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,5 Hz).

20 Exemple de production 15 On a agité à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,50 g d'acide 2,6-diaminonicotinique, 0,57 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,82 g de WSC, 0,65 g de 4-phénoxybenzylamine, 0,50 g de triéthylamine et 4 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange 25 réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on a extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de 30 manière à obtenir 0,37 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-diaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 17).

H2N Présent composé 17 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,50 (2H, I s), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 8,5, 1,2 Hz), 6,02 (1H, I s), 6,45 (2H, I s), 6,97-7,02 (4H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,29-7,40 (5H, m).

Exemple de production 16 On a ajouté 0,81 ml d'une solution de méthylate de sodium à 28 % dans le méthanol à un mélange de 0,33 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-ch loronicotinamide et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. Puis on a agité le mélange obtenu à 130°C pendant 12 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,17 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-méthoxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 18).

Présent composé 18 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,87 (3H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,00 (1H, d, J = 8,5Hz),6,12(1H,Is),6,53(2H,Is),6,97-7,01(4H, m), 7,10 (1H, t, J = 25 7,44 Hz), 7,29-7,35 (4H, m), 7,50 (1H, d, 3 = 8,5 Hz). 74 H2N Exemple de production 17 On a ajouté 0,30 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide à un mélange de 0,17 g d'hydrure de sodium à 60 % (dans l'huile), 0,53 ml d'alcool benzylique et 3 ml de N-méthyl-2- pyrrolidone. Puis on a agité le mélange obtenu à 130°C pendant 2 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,23 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-benzyloxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 19).

Présent composé 19 NH2 0 NN H O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,55 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,33 (2H, s), 6,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,10 (1H, I s), 6,54 (2H, I s), 6,98-7,00 (4H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,31-7,38 (9H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Exemple de production 18 On a ajouté 0,41 g de phénol à un mélange de 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-ch loronicotinamide, 0, 59 g de carbonate de potassium et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. Puis on a agité le mélange obtenu à 130°C pendant 5 h, puis à 150°C pendant 2 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,26 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-phénoxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 20). Présent composé 20 1H-RMN (CDCI3) b : 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,03 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,24 (1H, I s), 6,50 (2H, I s), 6,98-7,00 (4H, m), 7,11-7,13 (1H, m), 7,20-7,22 (4H, m), 7,26-7,41 (5H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Exemple de production 19 On a agité à la température ambiante pendant 15 min puis à 50°C pendant 20 min puis à 80°C pendant 30 min un mélange de 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide, 0,28 ml de benzylamine et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. Ensuite, on a ajouté 0,28 ml de benzylamine au mélange obtenu et on l'a agité encore à 80°C pendant 15 min, puis à 130°C pendant 4 h puis à 150°C pendant 8 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-benzylaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 21).

Présent composé 21 7625 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,50 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,97(1H,Is),5,68(1H,d,J=8,5Hz),6,01(1HIs),6,47(2H,Is),6,99 (4H, m), 7,10 (1H, m), 7,32 (10H, m).

Exemple de production 20 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,21 g de 3-(phénoxyméthyl)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de la glace et 30 ml d'eau, et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min, puis en refroidissant sur la glace pendant 30 min. Ensuite, on a recueilli par filtration le solide précipité puis on l'a lavé successivement avec de l'eau et MTBE froid. On a séché le produit résultant de manière à obtenir 0,23 g de N-[3-(phénoxyméthyl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 22).

Présent composé 22 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,07 (2H, s), 6,36 (3H, I), 20 6,56-6,59 (1H, m), 6,96-6,98 (3H, m), 7,29-7,41 (6H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 8,15-8,16 (1H, m).

Exemple de production 21 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g 25 de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,21 g de 4-(phénoxyméthyl)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de la glace et 30 ml d'eau, et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min, puis en 30 refroidissant sur la glace pendant 30 min. Ensuite, on a recueilli par filtration le solide précipité, puis on l'a lavé successivement avec de l'eau et du MTBE froid. On a séché le produit résultant de manière à obtenir 0,34 g de N-[4-(phénoxyméthyl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 23). 1H-RMN (CDCI3) b : 4,61 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (2H, s), 6,30 (1H, I), 6,36 (2H, I), 6,58 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,96-6,98 (3H, m), 7,27-7,45 10 (6H, m), 7,58-7,60 (1H, m), 8,16-8,17 (1H, m).

Exemple de production 22 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 15 0,21 g de 3-(2-phényléthyl)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace et une solution salée au mélange réactionnel, et on a ensuite extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on 20 l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(2-phényléthyl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 24). Présent composé 23 2 Il _5 Présent composé 24 NI N H 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,91 (4H, s), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I), 6,37 (2H, I), 6,57-6,60 (1H, m), 7,10-7,30 (9H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 23 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,21 g de 4-(2-phényléthyl)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de la glace et 30 ml d'eau au mélange réactionnel. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min puis en refroidissant sur de la glace pendant 30 min. Ensuite, on a recueilli par filtration le solide précipité que l'on a ensuite lavé successivement avec de l'eau et du MTBE froid. On a séché le produit résultant de manière à obtenir 0,24 g de N-[4-(2-phényléthyl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 25).

Présent composé 25 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,88-2,99 (4H, m), 4,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,25 (1H, I), 6,36 (2H, I), 6,56-6,59 (1H, m), 7,18-7,30 (9H, m), 7,57-7,59 (1H, m), 25 8,15-8,16 (1H, m). 79

Exemple de production 24 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 3-(2-phényléthyloxy)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace et une solution salée au mélange réactionnel, puis on a extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(2-phényléthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 26).

Présent composé 26 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,07-3,10 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 7,1 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,36 (3H, I), 6,56 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), 6,81-6,90 (3H, m), 7,21-7,32 (6H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,9, 1,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 25 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 4-(2-phényléthyloxy)benzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de la glace et 30 ml d'eau au mélange réactionnel. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min, puis en refroidissant sur de la glace pendant 30 min. Ensuite, on a recueilli par filtration le solide précipité puis on l'a lavé successivement avec de l'eau et du MTBE froid. On a séché le produit résultant de manière à obtenir 0,28 g de N-[4- (2-phényléthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 27). Présent composé 27 1H-RMN (CDCI3) 6 : 3,08-3,12 (2H, m), 4,15-4,19 (2H, m), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,19 (1H, I), 6,35 (2H, I), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,87-6, 90 (2H, m), 7,22-7,34 (7H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,15-8,16 (1H, m). 10 Exemple de production 26 On a soumis un mélange de 0,29 g de N-(4-phénoxyphényl)-méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide, 0,68 ml de propylamine et 2,5 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : 15 Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 150°C pendant 30 min. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu 20 obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,11 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-propylaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 29).

Présent composé 29 25 1H-RMN (CDCI3) b : 0,97 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,57-1,64 (2H, m), 3,21 (2H, dd, J = 13,0, 7,0 Hz), 4,54 (2H, d, 3 = 5,6 Hz), 4,62 (1H, 1 s), 5,68 (1H, d, NH2 0 H CH3CH2CH2NH5 J = 8,7 Hz), 5,99 (1H, I s), 6,43 (2H, I s), 6,98-7,00 (4H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,27-7, 35 (5H, m). Exemple de production 27 On a agité à 50°C pendant 8 h un mélange de 0,20 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,24 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,34 g de WSC, 0,37 g de 4-fiuoro-3-phénoxybenzylamine et 4 ml de DMF. Puis on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau et une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,30 g de N-(4-fluoro-3-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 33).

Présent composé 33 NH2 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,50 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,34 (2H, I s), 6,49 (1H, I s), 6,55 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,95-7,16 (6H, m), 7,29-7,35 (2H, m), 7,57 20 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 28 On a soumis un mélange de 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl- 2-amino-6-chloronicotinamide, 0,71 ml d'une solution d'éthylamine à 70 % 25 et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 150°C pendant 10 min. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate 30 de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice, et on a ensuite recristallisé le produit résultant dans l'acétate d'éthyle et l'hexane de manière à obtenir 0,11 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-éthylaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 34).

Présent composé 34 NH2O NN H CH3CH2NH-"\1' 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 3,29 (2H, q, J = 13,9 Hz), 4,53-4,55 (3H, m), 5,68 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,98 (1H, I s), 6,43 (2H, I s), 6,98-7,00 (4H, m), 7,09-7,11 (1H, m), 7,28-7,34 (5H, m).

Exemple de production 29 On a ajouté successivement 0,44 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,19 g de 2-aminométhyl-1-phénoxyfurane et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté successivement de la glace et une solution salée au mélange réactionnel, et on a extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé encore trois fois la couche organique avec une solution salée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,27 g de N-(5-phénoxyfuran-2-yl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 35).

Présent composé 35 O O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,51 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,27 (1H, d, 3 = 2,9 Hz), 6,31 (3H, I), 6,59 (1H, dd, 3 = 7,6, 4,9 Hz), 7,04- 7,06 (2H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,59-7,60 (1H, m), 8,16-8,17 (1H, m).

Exemple de production 30 On a agité à 50°C pendant 3 h un mélange de 2,0 g d'acide 2-aminonicotinique, 2,0 g de 1-hydroxybenzotriazole, 4,1 g de WSC, 4,0 g de bromhydrate de (2-chlorothiazol-5-yl)méthylamine, 5,0 g de triéthylamine et 20 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,20 g de N-(2-chlorothiazol-5-yl)méthyl-2-aminonicotinamide.

CI 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,68 (2H, dd, J = 5,9, 0,8 Hz), 6,36 (2H, I s), 6,47 (1H, I s), 6,60 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz). On a ajouté 0,70 g de N-(2-chlorothiazol-5-yl)méthyl-2- aminonicotinamide, 1,40 g d'alcool benzylique et 1,2 g de 1,1-diméthyléthylate de potassium à 20 ml de 1,2-diméthoxyéthane. On a chauffé à reflux pendant 4 h le mélange obtenu. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,13 g de N-(2-benzylo)rythiazol-5-yl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 43).

Présent composé 43 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,61 (2H, dd, J = 5,8, 0,7 Hz), 5,41 (2H, s), 6,27-6,37 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,05 (1H, s), 7,35-7,45 (5H, m), 5 7,56 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 31 On a agité à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,30 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,30 g de 1- 10 hydroxybenzotriazole, 0,63 g de WSC, 0,60 g de 2-butoxythiazol-5-ylméthylamine et 4 ml de DMF. Ensuite, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et 15 concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,53 g de N-(2-butoxythiazol-5-yl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 44).

20 Présent composé 44 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,41-1,50 (2H, m), 1,73-1,81 (2H, m), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 5,6, 0,7 Hz), 6,31-6,40 (3H, I m), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,58 (1H, dd, 25 3 = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz). 85 Exemple de production 32 On a ajouté 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide à un mélange de 0,18 g d'hydrure de sodium à 60 % (dans l'huile), 0,66 ml d'alcool propylique et 3 ml de N-méthyl-2- pyrrolidone. On a agité le mélange obtenu à 130°C pendant 5 h 30 min. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a séché les cristaux obtenus sous pression réduite de manière à obtenir à 0,23 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-propoxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 46).

Présent composé 46 NH2 0 N ù N I H CH3CH2CH2O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,74-1,78 (2H, m), 4,19 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,99 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,08 (1H, I s), 6,50 (2H, I s), 6,98-6,99 (4H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,27-7,34 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Exemple de production 33 On a soumis un mélange de 0,60 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide, 1,55 ml d'aniline et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 120°C pendant 20 min. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,39 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-phénylaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 47).

Présent composé 47 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,07-6,09 (2H, m), 6,51 (2H, I s), 6,98-7,01 (4H, m), 7,08-7,12 (2H, m), 7,30-7,35 (9H, m), 7,43 (1H, d,J=8,5Hz). Exemple de production 34 On a chauffé à reflux pendant 2 h un mélange de 0,30 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,38 g de 2,4-dichloro-thiazole, 0,60 g de carbonate de césium et 8 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,34 g de N-4-(4-chlorothiazol-2-yloxy)phénylméthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 48). Présent composé 48 NH2 O Nom- N \~ H 'H-RMN (CDCI3) 8 : 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,37 (2H, I s), 6,43 (1H, I s), 6,60 (2H, dd, J = 7,9, 4,5 Hz), 7,24-7,27 (2H, m), 7,36-7,39 (2H, m), 7,63 (1H, dd, 3 = 7,6, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, 3 = 4,9, 1,7 Hz). 87 Cl Exemple de production 35 On a ajouté 0,57 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide à un mélange de 0,19 g d'hydroxyde de sodium à 60 % (dans l'huile), 0,69 ml d'alcool pentylique et 5 ml de N-méthyl-2- pyrrolidone. On a agité le mélange obtenu à 120°C pendant 10 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,26 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-pentynyloxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 49).

Présent composé 49 1H-RMN (CDCI3) b : 0,92 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,33-1,44 (4H, m), 1,70-1,78 (2H, m), 4,22 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,11 (1H, I s), 6,58 (2H, I s), 6,97-7,01 (4H, m), 7,11 (1H, m), 7,26-7,36 (4H, m), 7,51 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Exemple de production 36 On a ajouté 0,58 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide à un mélange de 0,26 g d'hydrure de sodium à 60 0/0 (dans l'huile), 0,75 ml d'alcool butylique et 5 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. On a agité le mélange obtenu à 120°C pendant 13 h 30 min.

Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,39 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-butoxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 50).

Présent composé 50 NH2 O Nom- N H CH3CH2CH2CH2O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,45 (2H, m), 1,68-1,75 (2H, m), 4,23 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,55 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,07 (1H, I s), 6,50 (2H, I s), 6,99-7,00 (4H, m), 7,10-7,11 (1H, m), 7,24-7,36 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Exemple de production 37 On a ajouté 0,32 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine et 5 ml d'acide sulfurique concentré à 5 ml d'eau et on a chauffé le mélange obtenu à reflux pendant 6 h et 30 min. Ensuite, on a ajouté de l'ammoniaque au mélange réactionnel de sorte que le pH a été ajusté à pH 10. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut. On a ajouté à 5 ml de DMF l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,81 g de chlorhydrate de 4-phénoxybenzylamine et 0,85 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,22 g d'un réactif BOP, puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 5 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE de manière à obtenir 0,43 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 51). 90 Présent composé 51 N 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4, 57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,18 (2H, I s), 6,24 (1H, I s), 6,97-7,02 (4H, m), 7,12 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,30-7,34 (5H, m), 8,07 (1H, d, J = 2,7Hz).

Exemple de production 38 On a ajouté 0,26 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine et 0,4 ml d'acide sulfurique concentré à 7,6 ml d'eau, et on a chauffé à reflux le mélange obtenu pendant 4 h et 30 min. Ensuite, on a ajouté 2 ml d'acide sulfurique concentré au mélange réactionnel, et on a chauffé encore le mélange obtenu à reflux pendant 6 h. Ensuite, on a ajouté de l'ammoniaque au mélange réactionnel de sorte que le pH a été ajusté à pH 10. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut. On a ajouté à 5 ml de DMF l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,55 g de chlorhydrate de 3-phénoxybenzylamine et 0,71 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,02 g d'un réactif BOP puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 6 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE puis on les a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,50 g de N-(3-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 52).

Présent composé 52 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,57 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,15 (2H, I s), 6,25 (1H, I s), 6,93-7,15 (6H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 8, 07 (1H, d, J = 2,6 Hz). 5 Exemple de production 39 On a ajouté 1,0 g d'acide 2,6-dichloro-5-fluoronicotinique et 1,0 g de chlorure de thionyle à 20 ml de toluène, et on a chauffé à reflux le mélange obtenu pendant 1 h. Ensuite, on a concentré le mélange 10 réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir du chlorure d'acide 2,6-dichloro-5-fluoronicotinique brut. On a dissous le chlorure d'acide 2,6-dichloro-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu dans 20 ml de THF. On a ensuite ajouté goutte à goutte à la solution obtenue ci-dessus à 0°C une solution mixte de 1,0 g de 4- 15 phénoxybenzylamine, 2,0 g de triéthylamine et 5 ml de THF. On a agité la solution obtenue à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on l'a séchée 20 sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 1,25 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide.

25 N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide 91 Cl 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,90 (1H, I s), 6,98-7,03 (4H, m), 7,10-7,15 (1H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,5 Hz). On a soumis un mélange de 1,0 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-dichloro-5-fluoronicotinamide et 2 ml d'ammoniaque à 28 % à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 80°C pendant 40 min. Après la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 85 mg de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloro-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 53) et 600 mg de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-6-amino-2-chloro-5-fluoronicotinamide.

Présent composé 53 Cl F 1H-RMN (CDCI3) 5 : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,16 (1H, I s), 6,38 (2H, I s), 6,98-7,03 (4H, m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,27-7,37 (4H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,0 Hz). N-(4-phénoxyphényl)méthyl-6-amino-2-chloro-5-fluoronicotinamide F 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,02 (2H, I s), 6,98-7,03 (4H, m), 7,09-7,18 (2H, m), 7,30-7,36 (4H, m), 7,93 (1H, d, J = 10,4 Hz).

Exemple de production 40 On a ajouté 0,30 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-6-amino-2-25 chloro-5-fluoronicotinamide et 0,5 ml de 1,4-dioxane à 2 ml d'ammoniaque à 28 %. On a soumis le mélange obtenu à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 120°C pendant 5 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,22 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-diamino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 54).

Présent composé 54 H2N 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,73 (2H, I s), 5,94 (1H, I s), 15 6,29 (2H, I s), 6,96-7,02 (4H, m), 7,08-7,13 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 10,7 Hz), 7,27-7,37 (4H, m).

Exemple de production 41 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange 20 de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 4-benzyloxy-2-fluorobenzylamine, 0,25 g de WSC et 3 ml de pyridine. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et 25 concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,15 g de N-(4-benzyloxy-2-fluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 55).

Présent composé 55 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,32 (3H, I s), 6,56-6,60 (1H, m), 6,69-6,76 (2H, m), 7,26-7,41 (6H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz).

Exemple de production 42 On a agité à la température ambiante pendant 2 h un mélange de 0,34 g de {4-[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,19 g de bromure de 2-méthylbenzyle et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté 0,39 g de carbonate de césium, et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 55 mg de N-[4-(2-méthylbenzyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 58).

Présent composé 58 NH2 0 N 1H-RMN (CDCI3) 3 : 2,37 (3H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,22 (1H, 1 s), 6,36 (2H, 1 s), 6,56-6,59 (1H, m), 6,96-7,00 (2H, m), 7,20- 94 7,30 (5H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 43 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,14 g de chlorure de 3-méthylbenzyle, 0,39 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séché sur sulfate de sodium et concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,16 g de N-[4-(3-méthylbenzyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 59).

Présent composé 59 NH2 O Nom- N H CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,37 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,03 (2H, s), 6,20 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,95-6,98 (2H, m), 7,15-7,29 (6H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz). Exemple de production 44 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,14 g de chlorure de 4-méthylbenzyle, 0,39 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre puis concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,17 g de N-[4-(4-méthylbenzyloxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 60). Présent composé 60 NH2 O N~ùN H 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,36 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,20 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,94-6,97

10 (2H, m), 7,19 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,25-7,27 (2H, m), 7,31 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1, 7 Hz). Exemple de production 45 On a agité à 100°C pendant 4 h un mélange de 1,0 g d'acide

15 2,6-dichloronicotinique, 1,3 g de WSC, 1,3 g de 4-phénoxybenzylamine et 5 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On

20 a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,37 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-dichloronicotinamide. Cl O N ù N H CI 1H- RMN (CDCI3) 8 : 4,64 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,79 (1H, I s), 6,98-7,03 (4H,

25 m), 7,10-7,14 (1H, m), 7,31-7,37 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, d, 3 = 8,0 Hz).

H3 On a soumis un mélange de 0,30 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2,6-dichloronicotinamide, 0,5 ml de 1,4-dioxane et 2 ml d'ammoniaque à 28 % à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 120°C pendant 20 min. Après la fin de la réaction, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 120 mg de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 61) et 63 mg de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-6-amino-2-chloronicotinamide.

Présent composé 61 Cl 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,55-6,63 (3H, 15 m), 6,98-7,02 (4H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,29-7,36 (4H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,2 Hz). N-(4-phénoxyphényl)méthyl-6-amino-2-chloronicotinamide Cl O

N ù N H H2N 20 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,62 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,86 (2H, I s), 6,47 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,98-7,13 (6H, m), 7,30-7,37 (4H, m), 8,08 (1H, d, J = 8,5 Hz). Exemple de production 46 25 On a ajouté 0,22 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine et 1,5 ml d'acide sulfurique concentré à 4,5 ml d'eau et on a chauffé le mélange obtenu à reflux pendant 8 h. Puis, on a ajouté de l'ammoniaque au mélange réactionnel de sorte que le pH a été ajusté à pH 10. On a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut.

On a ajouté à 5 ml de DMF l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,47 g de chlorhydrate de 2-fluoro-3-(5-hexynyl)oxybenzylamine et 0,59 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 0,86 g d'un réactif BOP, puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 7 h. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE, puis on les a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice et à une cristallisation au moyen d'un mélange de solvants constitué d'hexane et d'acétate d'éthyle de manière à obtenir 0,21 g de N-[2-fluoro-3-(4-hexynyl)oxy]méthyl-2-amino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 62).

Présent composé 62 NH2 O N OCH2CH2CH2C =CH F 1H-RMN (CDCI3) b : 1,99-2,06 (3H, m), 2,44-2,46 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,15 (2H, I s), 6,38 (1H, I s), 6,95 (2H, m), 7,05 (1H, td, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 8,3, 2,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2, 9 Hz).

Exemple de production 47 On a ajouté à 10 ml de chloroforme 0,30 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide et 0,18 g de N-bromosuccinimide, puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,16 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-5-bromonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 63).

Présent composé 63 Br 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,38 (2H, I s), 6,98-7,03 (4H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,28-7,38 (4H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2,4 Hz).

10 Exemple de production 48 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,16 g d'iodure d'éthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a 15 ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 86 mg de N-(4-éthoxyphényl)méthyl-2- 20 aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 64).

Présent composé 64 NH2 0 N OCH2CH3 11-RMN (CDCI3) 8 : 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,53 25 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,25-7,27 (2H, m), 7,57 (1H, dd, 3 = 7,8, 0 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 49 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,14 g de bromobutane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,12 g de N-(4-butoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 65). Présent composé 65 NH2 O NN \~ H OCH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,46-1,53 (2H, m), 1,73-1,80 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,20 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 50 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,20 g de 1-iodopentane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-(4-pentyloxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 66). 1 Présent composé 66 NH2 0 N ù N H OCH2CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,93 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35-1,48 (4H, m), 1,76-1,82 (2H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,22 (1H, s), 6,36 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,23-7, 27 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 51 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,34 g de 4-{[(2-aminopyridine-3-carbonyl)-amino]-méthyl}-phénolate de sodium, 0,18 g de 1-bromoheptane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,18 g de N-(4-heptyloxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 67).

Présent composé 67 OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,89 (3H, t, J = 6,8 Hz), 1,25-1,49 (8H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,19 (1H, I s), 6,37 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 7,24- 7,27 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz). 2 Exemple de production 52 On a ajouté 14,8 g de triéthylamine et 32,1 g d'un réactif BOP à un mélange de 8,07 g d'acide 2-aminonicotinique, 9,33 g de chlorhydrate de 4-hydroxybenzylamine et 100 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a lavé le résidu obtenu avec de l'eau, de l'hexane et du MTBE de manière à obtenir 6,5 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide. 1H-RMN (DMSO-D6) b : 4,32 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,69-6,73 (2H, m), 7,06 (2H, I s), 7,09-7,14 (2H, m), 7,91 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,87 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,29 (1H, s).

Exemple de production 53 On a soumis un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,32 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,57 g de WSC, 0,23 g de 2-furylméthylamine et 2 ml de DMF à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : MWO-1000 ; fabriqué par EYELA) à 500 W à 60°C pendant 5 min. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a extrait deux fois le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,33 g de N-(furan-2-yl)phénylméthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 70). Présent composé 68 NH2 0 N ù N OH Présent composé 70 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,29-6,37 (5H, m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 1,8, 0,8 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 54 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,19 g de méthanesulfonate de 3-méthoxypropyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,20 g de N-[4-(3- méthoxypropoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 71). 103 Présent composé 71 OCH2CH2CH20CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,01-2,08 (2H, m), 3,35 (3H, s), 3,55 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,33-6,38 (3H, m), 6,56 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 6,87-6,89 (2H, m), 7,24-7,26 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 55 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,20 g de 1-bromo-5- 4 méthoxypentane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir 0,20 g de N-[4-(5-méthoxypentyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 72).

Présent composé 72 OCH2CH2CH2CH2CH2OCH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,50-1,68 (4H, m), 1,77-1,85 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,20 (1H, s), 6,35 (2H, s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,86-6,89 (2H, m), 7,23-7, 27 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 56 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,24 g de N-(4- hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,23 g de méthanesulfonate de 6-méthoxyhexyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide recueilli successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,28 g de N-[4-(6- méthoxyhe)yloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 73). 105 Présent composé 73 OC H2C H2C H2C H2C H2C H20C H3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,36-1,63 (6H, m), 1,75-1,82 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz).

Exemple de production 57 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,25 g de méthanesulfonate de 7-méthoxy-heptyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a levé le solide recueilli successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,33 g de N-[4-(7-méthoxyheptyloxy)phényl] méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 74).

Présent composé 74 OCH2CH2CH2CH2CH2CH2CH20CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,36-1,60 (8H, m), 1,74-1,82 (2H, m), 3,33 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 4,52 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,24 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,85-6,90 (2H, m), 7,23-7,28 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, 3 = 4,9, 1,7 Hz). 6 Exemple de production 58 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,17 g de 1-bromo-2-éthoxyéthane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide recueilli successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,28 g de N-[4-(2-éthoxyéthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 75).

Présent composé 75 OCH2CH2OCH2CH3 1H-RMN (CDCI3) b : 1,25 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,76-3,82 (2H, m), 4,10-4,14 (2H, m), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,90-6,93 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 59 On a agité à 100°C pendant 2 h un mélange de 0,35 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,43 g de p-toluènesulfonate de 4-éthoxybutyle, 0,60 g de carbonate de césium et 5 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide recueilli successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,31 g de N-[4-(4-éthoxybutoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 76). 107 Présent composé 76 OCH2CH2CH2CH2OCH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73-1,90 (4H, m), 3,46-3,51 (4H,m),3,98(2H,t,J=6,3Hz),4,53(2H,d,J=5,6Hz),6,19(1H,Is), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,87-6,90 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7, 57 (1H, dd, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,8, 1,9 Hz).

Exemple de production 60 On a chauffé à reflux pendant 2 h un mélange de 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,30 g de chlorhydrate de 4-benzyloxybenzylamine, 0,30 g de WSC et 10 ml de pyridine. Puis, on a ajouté 8 ml de DMF au mélange réactionnel et on a ensuite chauffé à reflux pendant 2 h le mélange obtenu. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,23 g de N-(4-benzyloxyphényl)-méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 77).

Présent composé 7725 8 1H-RMN (CDCI3) b : 2,38 (3H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,07 (2H, s), 6,17 (1H, I s), 6,39 (2H, I s), 6,43 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,30-7,48 (6H, m).

Exemple de production 61 On a ajouté 0,30 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide et 0,14 g de N-chlorosuccinimide à 10 ml de chloroforme. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-5-chloronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 78).

Présent composé 78 Cl 1H-RMN (CDCI3) S : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,98-7,03 (4H, m), 7,09-7,15 (1H, m), 7,28-7,38 (4H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz).

Exemple de production 62 On a ajouté 5,2 g d'un réactif BOP à un mélange de 2,4 g d'acide 2-amino-6-chloronicotinique, 4,9 g de chlorhydrate de 4-phénoxy- benzylamine, 2,7 ml de triéthylamine et 40 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 h et 30 min. Après avoir concentré le mélange réactionnel sous pression réduite, on lui a ajouté de l'eau. On a extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'a lavé avec une solution salée saturée et on l'a ensuite séché sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on a concentré le produit résultant sous pression réduite et on l'a ensuite soumis à une chromatographie sur 9 colonne de gel de silice de manière à obtenir 3,8 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide.

N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide NH2 O N ù N I H et Exemple de production 63 On a ajouté 0,27 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine et 2 ml d'acide sulfurique concentré à 4 ml d'eau, et on a chauffé le mélange obtenu à reflux pendant 7 h et 30 min. Puis, on a ajouté de l'ammoniaque 10 au mélange réactionnel de sorte que le pH a été ajusté à pH 10. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut. On a ajouté à 5 ml de DMF l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,34 g de 2-fluoro-3-méthoxybenzylamine et 0,73 ml de 15 triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,06 g d'un réactif BOP et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 8 h et 30 min. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE de manière à obtenir 20 0,34 g de N-[(2-fluoro-3-méthoxy)phényl]méthyl-2-amino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 79).

Présent composé 79 OCH3 F 0 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,90 (3H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,13 (2H, I s), 6,36 (1H, I s), 6,93-6,96 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,0, 2,9 Hz), 8,06 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Exemple de production 64 On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant 1 jour un mélange de 0,27 g de 4-(2-phényléthyl)benzylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, du MTBE et de l'hexane, puis on l'a séché de manière à obtenir 0,16 g de N-[4-(2-phényléthyl)phényl]méthyl-2-amino-6-méthylnicotina- mide (appelé dans la suite présent composé 80).

Présent composé 80 H3C 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,38 (3H, s), 2,90-2,93 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 20 5,6 Hz), 6,19 (1H, I s), 6,38 (2H, I s), 6, 43 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,16-7,31 (9H, m), 7,47 (1H, d, J = 7,9 Hz).

Exemple de production 65 25 On a ajouté 0,27 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine et 2 ml d'acide sulfurique concentré à 4 ml d'eau, et on a chauffé à reflux le mélange obtenu pendant 7 h et 30 min. Ensuite, on a ajouté de l'ammoniaque au mélange réactionnel de sorte que le pH a été ajusté à pH 10. Puis, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite 30 de manière à obtenir de l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut. 1 On a ajouté à 5 ml de DMF l'acide 2-amino-5-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,49 g de 5-phénoxythiophén-2-yl-méthylamine et 0,73 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,05 g d'un réactif BOP et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 10 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE, de manière à obtenir 0,61 g de N-(5-phénoxythiophén-2-yl)méthyl-2-amino-5-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 81).

Présent composé 81 HSy) 11-RMN (CDCI3) 8 : 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,15 (2H, I s), 6,27 (1H, I s), 6,40 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,09-7,14 (3H, m), 15 7,31-7,38 (3H, m), 8,08 (1H, d, J = 2,9 Hz).

Exemple de production 66 On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,28 g de 2-20 phénoxythiophén-5-ylméthylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de 25 l'eau, du MTBE et de l'hexane, puis on l'a séché, de manière à obtenir 0,11 g de N-(2-phénoxythiophén-5-yl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 82). 112 Présent composé 82 H3C 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,38 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,39 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,45 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,74 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,07-7,13 (3H, m), 7,30-7,36 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz).

Exemple de production 67 On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant 1 jour un mélange de 0,27 g de chlorhydrate de 4-(benzyl)benzylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau, du MTBE et de l'hexane, puis on l'a séché de manière à obtenir 0,21 g de N-(4-benzylphényl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 83).

Présent composé 83 1H-RMN (CDCI3) b : 2,37 (3H, s), 3,97 (2H, s), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,20 (1H, I s), 6,38 (2H, I s), 6,42 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,16-7,31 (9H, m), 25 7,46 (1H, d, 3 = 7,7 Hz). 3 Exemple de production 68 On a agité à 100°C pendant 6 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,11 g de 5-chloro-1-pentyne, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane, de manière à obtenir 0,26 g de N-[4-(4-pentynyloxy)phényl]-méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 84).

Présent composé 84 OCH2CH2CH2C=CH 1H-RMN (CDCI3) b : 1,97 (1H, t, J = 2,7 Hz), 1,97-2,04 (2H, m), 2,41 (2H, td, J = 7,0, 2,7 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,87-6,92 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7, 57 (1H, dd, J = 7,7, 1,9 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,8, 1,9 Hz).

Exemple de production 69 On a agité à 80°C pendant 6 h un mélange de 0,24 g de N-(4- hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,13 g de 6-chloro-l-hexyne, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane, de manière à obtenir 0,29 g de N-[4-(5-hexynyloxy)phényl]méthyl-2-amino- nicotinamide (appelé dans la suite présent composé 85). 114 Présent composé 85 OCH2CH2CH2CH2C-CH 1H- RMN (CDCI3) 8 : 1,69-1,76 (2H, m), 1,88-1,95 (2H, m), 1,97 (1H, t, J = 2,5 Hz), 2,28 (2H, td, J = 6,9, 2,6 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,53 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,22 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4, 8 Hz), 6,86-6,90 (2H, m), 7,24-7,28 (2H, m), 7,56-7,58 (1H, m), 8,15-8,17 (1H, m).

Exemple de production 70 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,18 g de chlorure de 2-chlorobenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,28 g de N-[4-(2-chlorophénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 86).

Présent composé 86 1H-RMN (CDCI3) S : 4,53 (2H, d, J = 5,3 Hz), 5,17 (2H, s), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,96-6,99 (2H, m), 7,25-7,30 (4H, m), 7,39-7,42 (1H, m), 7,53-7,58 (2H, m), 8,15 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz). 25 5 Exemple de production 71 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,18 g de chlorure de 3-chlorobenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,34 g de N-[4-(3-chlorophénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 87).

Présent composé 87 Cl 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,24 (1H, I s), 6,37 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,93-6,96 (2H, m), 7,26- 7,31 (5H, m), 7,43 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 72 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,17 g de chlorure de 2-méthoxybenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,35 g de N-[4-(2- méthoxyphénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 88).30 Présent composé 88 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,87 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,12 (2H, s), 6,20 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,90-7,00 (4H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 73 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,17 g de chlorure de 3-méthoxybenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,35 g de N-[4-(3- méthoxyphénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 89).

Présent composé 89 116 OCH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,82 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,21 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,86 (1H, dd, J = 8,2, 2,3 Hz), 6,94-7,01 (4H, m), 7,25-7,32 (3H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, 3 = 4,9, 1,7 Hz). 7 Exemple de production 74 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,17 g de chlorure de 4-méthoxybenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,34 g de N-[4-(4-méthoxyphényl méthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 90).

Présent composé 90 OCH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,82 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,99 (2H, s), 6,37 (3H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 8,0, 4,9 Hz), 6,90-6,96 (4H, m), 7,25- 7,27 (2H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz).

Exemple de production 75 On a introduit 0,46 g d'acide 2-chloro-6-méthoxyméthyl- nicotinique et 5 ml d'ammoniaque à 28 % dans un autoclave puis on a agité sous pression pendant 6 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-6-méthoxyméthylnicotinique brut. On a ajouté à 6 ml de DMF l'acide 2-amino-6-méthoxyméthyl- nicotinique brut ainsi obtenu, 0,57 g de chlorhydrate de 4-benzyloxybenzylamine et 0,84 ml de triéthylamine. Puis, on a ajouté au mélange 1,21 g d'un réactif BOP et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 9 h et 30 min. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités.

On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué par 5 8 de l'hexane et du MTBE, puis on les a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,22 g de N-[(4-benzyloxy)-phényl]méthyl-2-amino-6-méthoxyméthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 91).

Présent composé 91 NH2 0 N1 H CH3OCH 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,45 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,52 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (2H, s), 6,22 (1H, I s), 6,42 (2H, I s), 6,68 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,95- 10 6,98 (2H, m), 7,25-7, 44 (5H, m), 7,26-7,27 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz).

Exemple de production 76 On a agité à 130°C pendant 3 h un mélange de 0,18 g de N-(2- 15 fluorophényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide, 0,27 g de tributyl-(méthoxyméthyl)étain, 2 ml de N-méthylpyrrolidone et 0,05 g de dichlorure de bistriphénylphosphinepalladium. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique dilué, puis on a agité le mélange obtenu de manière à séparer une couche 20 aqueuse. Ensuite, on a ajouté de l'hydroxyde de sodium à la couche aqueuse pour ajuster le pH à pH 4, puis on l'a extraite avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 25 0,06 g de N-(2-fluorophényl)méthyl-2-amino-6-méthoxyméthyl- nicotinamide (appelé dans la suite présent composé 92).

Présent composé 92 NH2 0 NN H CH3OCH 1H-RMN (CDCI3) S : 3,45 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,65 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,32-6,43 (3H, I m), 6,70 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,05-7,16 (2H, m), 7,25- 7,33 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz). Exemple de production 77

On a introduit dans un autoclave 0,24 g d'acide 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinique et 4 ml d'ammoniaque à 28 % puis on a agité sous pression pendant 10 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-6-méthoxyméthylnicotinique brut.

On a ajouté à 4 ml de DMF l'acide 2-amino-6-méthoxyméthylnicotinique brut ainsi obtenu, 0,25 g de 5-phénoxy- thiophén-2-yl-méthylamine et 0,45 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 0,60 g d'un réactif BOP puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 9 h et 30 min. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé les cristaux obtenus avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE, puis on les a soumis à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,22 g de N-(5-phénoxythiophén-2-yl)-méthyl-2-amino-6-méthoxyméthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 93).

Présent composé 93 NH2 0 s y0 CH3OCH \\ // 119 0 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,45 (3H, s), 4,39 (2H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,35-6,39 (4H, I m), 6,69-6,74 (2H, m), 7,08-7,13 (3H, m), 7,32-7,34 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 7,7 Hz).

Exemple de production 78

On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,17 g de 3-méthoxybenzylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,22 g de N-(3-méthoxyphényl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 94).

Présent composé 94 NH2 0 N~ ù N H H3C~ 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,38 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,23 (1H, I s), 6,39 (2H, I s), 6,44 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,82-6,94 (3H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,0 Hz). Exemple de production 79

On a agité à la température ambiante pendant 11 h un mélange de 0,63 g d'acide 2,6-difluoronicotinique et 15 ml d'ammoniaque à 28 °h.

Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-6-fluoronicotinique brut.

On a ajouté à 10 ml de DMF l'acide 2-amino-6-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,99 g de 4-benzyloxybenzylamine et 1,45 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,92 g d'un réactif BOP et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 9 h et 30 min. Après avoir ajouté de l'eau au mélange réactionnel, on a OCH3 1 extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,15 g de N-(4-benzyloxyphényl)méthyl-2-amino-6-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 95).

Présent composé 95 1H-RMN (CDCI3) S : 4,52 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,07 (2H, s), 6,09-6,15 (2H, m), 6,60 (2H, I s), 6,96-6,97 (2H, m), 7,33-7,44 (7H, m), 7,66 (1H, t, J = 7,9 Hz).

15 Exemple de production 80 On a agité à la température ambiante pendant 18 h un mélange de 0,63 g d'acide 2,6-difluoronicotinique et de 15 ml d'ammoniaque à 28 %. Puis, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir de l'acide 2-amino-6-fluoronicotinique brut. 20 On a ajouté à 10 ml de DMF l'acide 2-amino-6-fluoronicotinique brut ainsi obtenu, 0,81 g de 5-phénoxythiophén-2-yl-méthylamine et 1,45 ml de triéthylamine. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,92 g d'un réactif BOP puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 9 h et 30 min. Après avoir ajouté de l'eau au mélange 25 réactionnel, on a extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,21 g de N-(5-phénoxythiophén-2-yl)-méthyl- 30 2-amino-6-fluoronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 96).10 Présent composé 96 NH2 0 S>--/ NH\\ \\ 0 F 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,64 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,16 (1H, dd, J = 8,1, 2,9 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,39 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,58 (2H, I s), 6,74 (1H, t, J = 2,2 Hz), 7,09-7,12 (3H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,68 (1H, t, J = 8,1 Hz).

Exemple de production 81 On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,21 g de 3-pentylbenzylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,22 g de N-(3-pentylphényl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 97).

Présent composé 97 122 CH2CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,86-0,91 (3H, m), 1,28-1,36 (4H, m), 1,57-1,66 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,57-2,63 (2H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,21 (1H, I s), 6,39 (2H, I s), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,10-7,16 (3H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz).25 3 Exemple de production 82 On a ajouté 1,50 ml de solution éthanolique d'éthylate de sodium à 20 % à un mélange de 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide et 3 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone. On a agité à 130°C pendant 1 h le mélange obtenu. Puis on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-éthoxynicotinamide (appelé dans la suite présent composé 98). Présent composé 98 NH2 0 Nom- N H CH3CH2O 1H-RMN (CDCI3) b : 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,55 (2H,d,J=5,6Hz),5,98(1H,d,J=8,5Hz),6,11(1H,Is),6,50(2H,Is), 6,97-7,02 (4H, m), 7,08-7,12 (1H, m), 7,29-7,35 (4H, m), 7,49 (1H, d, J = 8,5 Hz).

Exemple de production 83 On a agité en chauffant à reflux pendant 30 min puis à la température ambiante pendant un jour un mélange de 0,25 g de 4-(phénoxyméthyl)benzylamine, 0,15 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,15 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,25 g de WSC, 0,35 g de pyridine et 2 ml de DMF. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,32 g de N-[4-(phénoxyméthyl)phényl]méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 99).30 Présent composé 99 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,38 (3H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,06 (2H, s), 6,27 (1H, I s), 6, 40 (2H, I s), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,94-7,00 (3H, m), 5 7,24-7,51 (7H, m).

Exemple de production 84 On a ajouté à 2 ml de DMF 0,28 g d'acide 2-amino-6-chloronicotinique, 0,27 g de 2-fluorobenzylamine, 0,30 g de triéthylamine 10 et 0,90 g d'un réactif BOP. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 48 h. Après avoir ajouté de l'eau au mélange réactionnel, on a extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec de l'eau. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium puis on l'a concentré sous pression réduite. On a lavé le résidu 15 obtenu avec de l'hexane de manière à obtenir 0,38 g de N-(2-fluorophényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide (appelé dans la suite présent composé 100).

Présent composé 100 124 NH2 0 N~~N CIE H 20 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,63 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,34 (1H, I s), 6,56 (2H, I s), 6,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,05-7,16 (2H, m), 7,26-7,33 (1H, m), 7,36-7,41 (1H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,0 Hz). 25 5 Exemple de production 85 On a agité à 60°C pendant 6 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 81 mg de 3-bromo-1-propyne, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,22 g de N-[4-(2-propynyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 101).

Présent composé 101 OCH2C=CH 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,52-2,53 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,69-4,70 (2H, m), 6,24 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,95-7,00 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,16 (1H, d, J = 4,9 Hz).

Exemple de production 86 On a agité à 100°C pendant 6 h un mélange de 0,24 g de N-(4- hydroxyphényl)méthyl-2-ami nonicotinamide, 0,08 g de 3-bromo-1-propène, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on l'a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,14 g de N-[4-(2-propényloxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 102). 126 Présent composé 102 OCH2CH=CH2 1H-RMN (CDCI3) : 4,52-4,56 (4H, m), 5,30 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,42 (1H, d, J = 17,3 Hz), 6,02-6,10 (1H, m), 6,21 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,56-6,60 (1H, m), 6,90-6,93 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 4,9 Hz).

Exemple de production 87 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,37 g de WSC, 0,19 g de 3-fluorobenzylamine et 2 ml de DMF. Après avoir ajouté de l'eau au mélange réactionnel, on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,26 g de N-(3-fluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 103).

Présent composé 103 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,34-6,43 (3H, m), 6,57-6,61 (1H, m), 6,96-7,13 (3H, m), 7,29-7,35 (1H, m), 7,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,16-8,18 (1H, m).

25 Exemple de production 88 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 1-hydroxybenzotriazole,20 7 0,37 g de WSC, 0,18 g de 3-méthylbenzylamine et 2 ml de DMF. Après avoir ajouté de l'eau au mélange réactionnel, on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-(3-méthylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 104).

Présent composé 104 CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,36 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,37 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4, 9 Hz), 7,12-7,16 (3H, m), 7,24- 7,27 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 89 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,37 g de WSC, 0,18 g de 4-méthylbenzylamine et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,43 g de N-(4- méthylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 105).

Présent composé 105 NH2 O N H CH3 8 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,35 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,23 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,55-6,59 (1H, m), 7,16-7,26 (4H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,15-8,17 (1H, m).

Exemple de production 90 On a ajouté successivement 0,82 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 4-éthylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée, puis on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,34 g de N-(4-éthylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 106).

Présent composé 106 CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,24 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,23 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,19-7,22 (2H, m), 7,25-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 91 On a ajouté successivement 0,55 g d'un réactif BOP et 0,13 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,12 g de 2-méthylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée puis on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à 9 obtenir 0,21 g de N-(2-méthylphényl)méthyl-2- aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 107). Présent composé 107 1H-RMN (CDCI3) 3 : 2,37 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,12 (1H, I s), 6,37 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,19-7,31 (4H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

10 Exemple de production 92 On a soumis à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : Discover ; fabriqué par CEM) à 18 x 105 Pa (18 kgf/cm2) à 150°C pendant 10 min un mélange de 0,31 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-chloronicotinamide, 0,91 ml de solution de méthylamine à 40 % et 2,5 ml 15 de N-méthyl-2-pyrrolidone. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de 20 silice pour obtenir 0,16 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-méthylaminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 108).

Présent composé 108 NH2 0 NN I H CH3NH 25 1H-RMN (CDCI3) b : 2,90 (3H, d, J = 5,1 Hz), 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,61 (1H, I s), 5,69 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,00 (1H, I s), 6,45 (2H, I s), 6,98-7,01 (4H, m), 7,08-7,12 (1H, m), 7,25-7,40 (5H, m). 0 Exemple de production 93 On a ajouté successivement 0,55 g d'un réactif BOP et 0,13 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,22 g de 3-fluoro-4-phénoxybenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,28 g de N-(3-fluoro-4-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotonamide (appelé dans la suite présent composé 109).

Présent composé 109 1H-RMN (CDCI3) b : 4,58 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,39 (3H, I s), 6,59-6,62 (1H, m), 6,96-7,20 (6H, m), 7,30-7,35 (2H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 8,16-8,19 (1H, m).

Exemple de production 94 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,21 g de bromure de 3,5-difluorobenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a ensuite recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,16 g de N-[4-(3,5-difluorophénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 110).30 Présent composé 110 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,54 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,23 (1H, I s), 6,37 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,73-6,78 (1H, m), 6,92- 6,97 (4H, m), 7,26-7,29 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 95 On a agité à 100°C pendant 3 h un mélange de 0,24 g de N-(4- hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,23 g de méthanesulfonate de 2-fluoro-3-méthoxyphénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,29 g de N-[4-(2-fluoro-3-méthoxyphénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 111).

Présent composé 111 131 OCH3 2 1H-RMN (CDCI3) b : 3,90 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,14 (2H, s), 6,22 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,92-7,00 (3H, m), 7,05-7,10 (2H, m), 7,26-7,28 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 96 On a ajouté à 10 ml de 1,4-dioxane 1,0 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide et 0,91 g de 2,4-disulfure de 2,4-bis(4-méthoxyphényl)-1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson). On a chauffé à reflux pendant 8 h le mélange obtenu. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a ensuite extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,20 g de N-(4-phénoxyphényl)méthyl-2-amino-6-méthylnicotinothioamide (appelé dans la suite présent composé 112).

Présent composé 112 1H-RMN (CDCI3) b : 2,36 (3H, s), 4,91 (2H, d, J = 5,1 Hz), 5,95 (2H, I s), 6,48 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,99-7,04 (4H, m), 7,13 (1H, td, J = 7,4, 1,0 Hz), 7,31-7,38 (5H, m), 7,66 (1H, I s).

Exemple de production 97 On a soumis à un réacteur à micro-ondes (nom de produit : MWO-1000 ; fabriqué par EYELA) à 500 W à 60°C pendant 5 min un mélange de 0,28 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,32 g de 1-hydroxy-benzotriazole, 0,57 g de WSC, 0,27 g de 2-thiénylméthylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de 3 bicarbonate de sodium et on a ensuite extrait deux fois le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,34 g de N-[(thiophén-2-yl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 113).

Présent composé 113 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,78 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,29-6,39 (3H, I m), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,98 (1H, dd, J = 5,1, 3,5 Hz), 7,03-7,05 (1H, m), 7,25-7,28 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz). 15 Exemple de production 98 On a ajouté successivement 0,51 g d'un réactif BOP et 0,25 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,17 g de chlorhydrate de 3-éthylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité 20 le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,22 g de N-(3-éthylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide 25 (appelé dans la suite présent composé 114).

Présent composé 114 CH2CH3 4 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,24 (3H, t, J = 7,7 Hz), 2,66 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,13-7,18 (3H, m), 7,27-7,30 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).

Exemple de production 99 On a ajouté successivement 0,51 g d'un réactif BOP et 0,12 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,15 g de 3-propylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,21 g de N-(3-propylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 115).

Présent composé 115 CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,95 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,60-1,69 (2H, m), 2,59 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5, 6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,12-7,17 (3H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8, 16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 100 On a ajouté successivement 0,51 g d'un réactif BOP et 0,25 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,16 g de 3-butylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a 5 concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,13 g de N-(3-butylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 116).

Présent composé 116 CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,34-1,39 (2H, m), 1,57-1,67 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,3 Hz), 6,24 (1H, I s), 6,39 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,10-7,16 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,2 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz).

Exemple de production 101 On a ajouté successivement 0,51 g d'un réactif BOP et 0,25 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,19 g de 3-hexylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,17 g de N-(3-he)rylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 117). 136 Présent composé 117 CH2CH2CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) : 0,88 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,23-1,34 (6H, m), 1,55-1,64 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,7 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,50 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 7,12-7,16 (3H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 7,8, 1,6 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 4,9, 1,6 Hz).

Exemple de production 102 On a ajouté 0,51 g d'un réactif BOP à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de chlorhydrate de 3-isobutylbenzylamine, 0,25 g de triéthylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,26 g de N-(3- isobutylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 118).

Présent composé 118 CH2CH(CH3)2 1H-RMN (CDCI3) S : 0,90 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,82-1,90 (1H, m), 2,47 (2H, d,J=7,2Hz),4,57(2H,d,J=5,6Hz),6,27(1H,Is),6,36(2H,Is),6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,08-7,16 (3H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, 3 = 7,7, 1,4 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,4 Hz). 7 Exemple de production 103 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,15 g de chlorure de 2-fluorophénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite de manière à obtenir 0,27 g de N-[3-(2-fluorophénylméthoxy)-phényl]-méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 119).

Présent composé 119 1H-RMN (CDCI3) 5 : 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 5,13 (2H, s), 6,29 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,91-6,98 (3H, m), 7,05- 7,18 (2H, m), 7,26-7,32 (2H, m), 7,46-7,51 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 104 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,19 g de bromure de 3-fluorophénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre et on l'a ensuite concentrée sous pression réduite de manière à obtenir 0,11 g de N-[3-(3-fluorophénylméthoxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 120).

Présent composé 120 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,06 (2H, s), 6,28 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,88-7,02 (4H, m), 7,12- 7,19 (2H, m), 7,27-7,36 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 105 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,20 g de méthanesulfonate de 4-fluorophénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite de manière à obtenir 0,21 g de N-[3-(4-fluorophénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 121).

Présent composé 121 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,03 (2H, s), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,88-6,95 (3H, m), 7,03-7,08 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,55-7,58 (1H, m), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz). 138 25 9 Exemple de production 106 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,19 g de bromure de 2-méthylphénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(2-méthylphénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 122).

Présent composé 122 1H-RMN (CDCI3) 5 : 2,37 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,04 (2H, s), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,92-6,98 (3H, m), 7,19-7,31 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 107 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,14 g de chlorure de 3-méthylphénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(3-méthylphénylméthoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 123). 140 Présent composé 123 CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,36 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,02 (2H, s), 6,29 (1H, I s), 6,35-6,38 (2H, I m), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,90- 6,96 (3H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,20-7,29 (4H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8, 16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 108 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,16 g de chlorure de 2-méthoxyphénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite de manière à obtenir 0,30 g de N-[3-(2-méthoxyphénylméthoxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 124).

Présent composé 124 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,85 (3H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,11 (2H, s), 6,29 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,57 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,89-6,98 (5H, m), 7,25-7,31 (2H, m), 7,43 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 8,15 (1H, d, J = 3,4 Hz). 25 1 Exemple de production 109 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,16 g de chlorure de 3-méthoxyphénylméthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentrée sous pression réduite de manière à obtenir 0,25 g de N-[3-(3-méthoxyphénylméthoxy)phényl]-méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 125).

Présent composé 125 OCH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,81 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,05 (2H, s), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,85 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,90-7,00 (5H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 110 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,16 g de chlorure de 4-méthoxybenzyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,30 g de N-[3-(4-méthoxyphénylméthoxy)phényl]-méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 126). 142 Présent composé 126 OCH3 1H-RMN (CDCI3) b : 3,81 (3H, s), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,99 (2H, s), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,87-6,95 (5H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,32-7,36 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 111 On a agité à 60°C pendant 5 h un mélange de 0,25 g d'acide 2- aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,35 g de 4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,10 g de N-[4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)phényl] méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 127).

Présent composé 127 11-RMN (CDCI3) : 1,76-1,82 (4H, m), 2,70-2,76 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 25 6,71-6,77 (2H, m), 6,97 (2H, d, 3 = 8,7 Hz), 7,03 (1H, d, 3 = 8,1 Hz), 7,28 3 (2H,d,J=8,7Hz),7,59(1H,dd,J=7,7,1,8Hz),8,17(1H,dd,J=4,8, 1,8 Hz).

Exemple de production 112 On a agité à 60°C pendant 5 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,33 g de 4-(3-méthylphénylthio)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,12 g de N-[4-(3-méthylphénylthio)-phényl] méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 128).

Présent composé 128 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,32 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26-6,41 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,06-7,10 (1H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,22-7,32 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).

Exemple de production 113 On a agité à 60°C pendant 5 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,30 g de 4-(3-méthoxyphénylthio)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on a extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le CH3 4 résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,16 g de N-[4-(3-méthoxyphényl-thio)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 129).

Présent composé 129 OCH3 1H-RMN (CDCI3) b : 3,77 (3H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,28-6,40 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,79 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 0,8 Hz), 6,87-6,88 (1H, m), 6,90-6,93 (1H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,25-7,30 (2H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,60 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 114 On a agité à 60°C pendant 5 h un mélange de 0,25 g d'acide 2- aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,38 g de 4-(4-méthoxyphénylthio)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,14 g de N-[4-(4-méthoxyphénylthio)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 130).

Présent composé 130 OCH3 5 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,83 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,24 (1H, I s), 6,34 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,88-6,92 (2H, m), 7,14 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40-7,43 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 115 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,16 g d'iodure d'éthyle, 0,42 g de carbonate de césium et 1 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane, de manière à obtenir 0,22 g de N-(3-éthoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 131).

Présent composé 131 OCH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,03 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,28 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,82-6,91 (3H, m), 7,24-7,28 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 116 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,12 g de 1-bromopropane, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,25 g de N-(3-propoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 132). 146 Présent composé 132 OCH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,03 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,76-1,85 (2H, m), 3,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,27 (1H, I s), 6,35 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,83-6,92 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz).

Exemple de production 117 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,18 g de 1-iodobutane, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,25 g de N-(3-butoxyphényl)méthyl- 2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 133).

Présent composé 133 OCH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,44-1,54 (2H, m), 1,73-1,80 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 6,82-6,91 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 118 On a ajouté successivement 0,38 g de triéthylamine, 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique et 0,86 g d'un réactif BOP à un mélange de 7 0,36 g de chlorhydrate de [5-(2-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 10 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée puis on a extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,12 g de N-[5-(2-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 134).

Présent composé 134 NH2 0 O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,31 (3H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,29 (1H, I s), 6,34 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 3,7, 0,7 Hz), 7,00-7,07 (2H, m), 7,13-7,23 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,15-8,18 (1H, m).

Exemple de production 119 On a agité à la température ambiante pendant 8 h un mélange de 0,22 g de chlorhydrate d'acide 2-amino-4,6-diméthylnicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,30 g de WSC, 0,25 g de chlorhydrate de 4-phénoxybenzylamine, 0,30 g de pyridine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,26 g de N-(4-phénoxyphényl)-méthyl-2-amino-4,6-diméthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 135).

Présent composé 135 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,26 (3H, s), 2,31 (3H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,9 Hz), 5,06 (2H, I s), 6,02 (1H, I s), 6,35 (1H, s), 6,96-7,02 (4H, m), 7,09-7,14 (1H, m), 7,29-7,37 (4H, m).

Exemple de production 120 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,42 g de 4-(indan-5-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,29 g de N-[4-(indan-5-yloxy)phénylméthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 136).

Présent composé 136 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,06-2,14 (2H, m), 2,88 (4H, t, J = 7,5 Hz), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,34-6,37 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95-6,99 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,26-7,31 (2H, m), 7,59 (1H, dd, 25 3 = 7,8, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, 3 = 4,8, 1,8 Hz). 14820 9 Exemple de production 121 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,38 g de 4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite deux fois extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,19 g de N-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 137).

Présent composé 137 1H-RMN (CDCI3) b : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,25 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,3 Hz), 6,57-6,60 (2H, m), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,92-6,96 (2H, m), 7,26-7,30 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz). 20 Exemple de production 122 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,39 g de 4-(2-naphtyloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté 25 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de 30 manière à obtenir 0,27 g de N-[4-(2-naphtyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 138).15 Présent composé 138 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,60 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,29-6,41 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 7,03-7,08 (2H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,30-7,37 (3H, m), 7,39-7,49 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,1Hz),7,83(1H,d,J=7,8Hz),7,84(1H,d,J=8,8Hz),8,17(1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 123 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,33 g de 4-(pyridin-3-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle.

On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,06 g de N-[4-(pyridin-3-yloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 139).

Présent composé 139 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,37 (2H, I s), 6,45 (1H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,6, 4,8 Hz), 6,99-7,03 (2H, m), 7,25-7,35 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 8,35-8,39 (2H, m). 150 1 Exemple de production 124 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,18 g de méthanesulfonate de 4-méthoxybutyle, 0,42 g de carbonate de césium et 3 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(4-méthoxybutoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 140).

Présent composé 140 OCH2CH2CH2CH20CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,72-1,89 (4H, m), 3,34 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,82-6,93 (3H, m), 7,26-7,31(1H,m),7,59(1H,d,J=7,7Hz),8,17(1H,d,J=4,8Hz).

Exemple de production 125 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,27 g de p-toluènesulfonate de 4-éthoxybutyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,26 g de N-[3-(4-éthoxybutoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 141). 152 Présent composé 141 OCH2CH2CH2CH20CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,72-1,90 (4H, m), 3,46-3,51 (4H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,82-6,92 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 126 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,18 g de méthanesulfonate de 3-éthoxypropyle, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 0,25 g de N-[3-(3-éthoxypropoxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 142).

Présent composé 142 OCH2CH2CH2OCH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,02-2,08 (2H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,59 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,57 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,83-6,92 (3H, m), 7,24-7,29 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, 3 = 4,9, 1,7 Hz). 3 Exemple de production 127 On a ajouté successivement 0,55 g d'un réactif BOP et 0,13 g de triéthylamine à un mélange de 0,14 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,18 g de 3-phénylméthylbenzylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 0,18 g de N-[(3-phénylméthyl)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 143).

Présent composé 143 1H-RMN (CDCI3) b : 3,98 (2H, s), 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,23 (1H, I s), 15 6,38 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 7,13-7,31 (9H, m), 7,56 (1H, dd, J = 7,6, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 128 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2- 20 aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,32 g de 3-phénylthiobenzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur 25 sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,26 g de N-(3-phénylthiophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 144).

Présent composé 144 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,55 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,22-6,38 (3H, I m), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,18-7,39 (9H, m), 7,54 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 129 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,30 g de 4-phénylthiobenzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,24 g de N-(4-phénylthiophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 145).

Présent composé 145 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,58 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,26-6,39 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 7,23-7,39 (9H, m), 7,59 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

25 Exemple de production 130 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 15420 5 0,33 g de 3-(indan-5-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,24 g de N-[3-(indan-5-yloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 146).

Présent composé 146 1H-RMN (CDCI3) b : 2,05-2,14 (2H, m), 2,85-2,91 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,26 (1H, I s), 6,34 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,78-6,82 (1H, m), 6,87-6,92 (2H, m), 6,95-6, 96 (1H, m), 7,01-7,05 (1H, m), 7,15-7,19 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 131 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2- aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,37 g de 3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,18 g de N-[3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)phényl] méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 147).

Présent composé 147 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,76-1,82 (4H, m), 2,70-2,76 (4H, m), 4,56 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,27 (1H, I s), 6,34 (2H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,6, 4,9 Hz), 6,72-6,78 (2H, m), 6,89-6,92 (1H, m), 6,95-6, 97 (1H, m), 7,01-7,05 (2H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 132 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,35 g de 3-[benzo[1,3]dioxol-5-yloxy]benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle.

On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,16 g de N-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)-phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 148).

Présent composé 148 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,56 (2H, d, J = 5,6 Hz), 5,98 (2H, s), 6,28 (1H, I s), 25 6,33 (2H, I s), 6,50 (1H, dd, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,56-6,61 (2H, m), 6,76 (1H, d, 3 = 8,3 Hz), 6,87 (1H, dd, 3 = 8,0, 2,1 Hz), 6,92-6,94 (1H, m), 7,01- 156 7 7,04 (1H, m), 7,26-7,31 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,6, 1,8 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz).

Exemple de production 133 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,39 g de 3-(2-naphtyloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,27 g de N-[3-(2-naphtyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 149).

Présent composé 149 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,59 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,26-6,34 (3H, I m), 6,56 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,97-7,01 (1H, m), 7,03-7,05 (1H, m), 7,09-7,13 (1H, m), 7,23-7,27 (1H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,40-7,49 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,81-7,86 (2H, m), 8,16 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 134 On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de 0,25 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,20 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,43 g de WSC, 0,29 g de 3-(pyridin-3-yloxy)benzylamine et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle.

On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de 8 silice de manière à obtenir 0,05 g de N-[3-(pyridin-3-yloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 150).

Présent composé 150 1H-RMN (CDCI3) : 4,60 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,34 (2H, I s), 6,40 (1H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 7,01-7,02 (1H, m), 7,12-7,15 (1H, m), 7,26-7,37 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,36-8,40 (2H, m). 10 Exemple de production 135 On a agité à la température ambiante pendant 8 h un mélange de 0,25 g de chlorhydrate de 2-fluoro-3-phénoxybenzylamine, 0,13 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,24 g de WSC et 3 ml de pyridine. Puis, on a 15 ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,16 g de N-(2-fluoro-3-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 151). 20 Présent composé 151 1H-RMN (CDCI3) : 4,69 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,33 (1H, I s), 6,43 (2H, I s), 6,60 (1H, dd, J = 7,2, 5,6 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,05-7,19 (4H, 25 m), 7,29-7,37 (2H, m), 7,61 (1H, d, 3 = 7,7 Hz), 8,17 (1H, d, 3 = 4,6 Hz).5 9 Exemple de production 136 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,23 g de 2-fluorobenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,21 g de triéthylamine à 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,30 g de N-(2-fluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 152).

Présent composé 152 1H-RMN (CDCI3) S : 4,65 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,26-6,48 (3H, I m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,26-7,32 (1H, m), 7,37-7,43 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8, 15 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 137 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,26 g de 2- chlorobenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,32 g de N-(2-chlorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 153).

Présent composé 153 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,68 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,33 (2H, I s), 6,54 (1H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,25-7,27 (2H, m), 7,38-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 138 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,32 g de 3-trifluorométhylbenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 6 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,40 g de N-(3-trifluorométhylphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 154).

Présent composé 154 160 CF3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,66 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,37 (2H, I s), 6,42 (1H, I s), 6,60 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 7,49-7,59 (4H, m), 7,62 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,18 (1H, dd, 3 = 4,9, 1,7 Hz). 1 Exemple de production 139 On a agité à la température ambiante pendant 20 h un mélange de 0,24 g de N-(3-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide, 0,13 g de 3-bromo-1-propyne, 0,42 g de carbonate de césium et 2 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution de bicarbonate de sodium saturée, de l'eau et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,23 g de N-[3-(2-propynyloxy)phényl]méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 155).

Présent composé 155 OCH2C=CH 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,51 (1H, t, J = 2,3 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,6 Hz), 4,70 (2H, d, J = 2,4 Hz), 6,30 (1H, I s), 6,36 (2H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,90-6,99 (3H, m), 7,28-7,33 (1H, m), 7,60 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,17 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 140 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,26 g de 2,6-difluorobenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et MTBE puis on l'a séché pour obtenir 0,12 g de N-(2,6-difluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 157).

Présent composé 157 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,32 (2H, I s), 6,36 (1H, I s), 6,58 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,90-6,96 (2H, m), 7,24-7,30 (1H, m), 7,57 5 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz).

Exemple de production 141 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,26 g de 3,5-difluorobenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à 10 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et MTBE puis on l'a séché pour obtenir 0,12 g de N-(3,5-difluorophényl)méthyl-2-aminonicotinamide 15 (appelé dans la suite présent composé 158).

Présent composé 158 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,59 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,37 (2H, I s), 6,40 (1H, I s), 20 6,61 (1H, dd, J = 7,7, 4,9 Hz), 6,74 (1H, tt, J = 8,9, 2,2 Hz), 6,86 (2H, d, J = 6,1 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,19 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 142 On a ajouté 0,21 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,26 g de 3,4-25 difluorobenzylamine, 0,80 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante 162 3 pendant 4 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et MTBE puis on l'a séché de manière à obtenir 0,12 g de N-(3,4-difluorophényl)méthyl-2- aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 159).

Présent composé 159 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,56 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,35 (3H, I m), 6,60 (1H, dd, 10 J = 7,7, 4,8 Hz), 7,04-7,08 (1H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,61 (1H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz).

Exemple de production 143 On a ajouté successivement 0,86 g d'un réactif BOP et 0,20 g 15 de triéthylamine à un mélange de 0,23 g d'acide 2-amino-6-méthylnicotinique, 0,33 g de [5-(3-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine et 2 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 10 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a soumis le solide obtenu à 20 une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,36 g de N-[5-(3-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 160).

Présent composé 160 NH2 0 ~~5\ 0 CH3 H3C H 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,33 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 6,28 (1H, 1 s), 6,35-6, 38 (3H, m), 6,44 (1H, d, 3 = 7,8 Hz), 6,73 (1H, d, 25 4 J = 3,9 Hz), 6,87-6,94 (3H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz).

Exemple de production 144 On a ajouté successivement 0,58 g d'un réactif BOP et 0,25 g de triéthylamine à un mélange de 0,13 g d'acide 2-aminonicotinique, 0,25 g de chlorhydrate de 2-fluoro-5-phénoxybenzylamine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 20 h. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 0,22 g de N-(2-fluoro-5-phénoxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide (appelé dans la suite présent composé 163).

Présent composé 163 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,61 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,31 (2H, I s), 6,41 (1H, I s), 6,59 (1H, dd, J = 7,8, 4,9 Hz), 6,88-7,12 (6H, m), 7,31-7,36 (2H, m), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 4,9, 1,7 Hz).

Exemple de production 145 On a ajouté successivement 0,86 g d'un réactif BOP et 0,20 g de triéthylamine à un mélange de 0,23 g d'acide 2-amino-6-méthyl nicotinique, 0,33 g de [5-(4-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthyl-amine et 3 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 10 h. Puis, on a ajouté de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium saturée au mélange réactionnel et on a ensuite extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait obtenu sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,12 g de N-[5-(4-méthylphényl- 5 oxy)thiophén-2-yl]méthyl-2-amino-6-méthylnicotinamide (appelé dans la suite présent composé 164). Présent composé 164 NH2 0 S~O H \\ \\ // H3C~ 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,32 (3H, s), 2,38 (3H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,25 (1H, I s), 6,34 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,37 (2H, I s), 6,44 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,71 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,97-7,01 (2H, m), 7,10-7,14 (2H, m), 7,48 (1H, d, J = 7,8 Hz). 10 Concernant la production de l'intermédiaire du présent composé, des exemples de production de référence sont présentés ci-dessous.

Exemple de production de référence 1 15 On a ajouté 12,5 g de triéthylamine à un mélange de 10,1 g de bromhydrate de 3-hydroxybenzylamine et 100 ml de DMF. Puis, on a ajouté à ceci 6,8 g d'acide 2-aminonicotinique, puis on a ajouté encore 25,0 g d'un réactif BOP. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min puis à 80°C pendant 5 h. Ensuite, on a refroidi 20 le mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante et on lui a ajouté de l'eau puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a lavé le résidu obtenu avec de l'eau, de l'hexane et MTBE de manière à obtenir 10, 9 g de N-(3-hydroxyphénylméthyl)-2-aminonicotinamide. 25 N-(3-hydroxyphénylméthyl)-2-aminonicotinamide CH3 6 1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 4,36 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,58-6,64 (2H, m), 6,69-6,74 (2H, m), 7,06-7,14 (3H, m), 7,95 (1H, dd, J = 7,7, 1,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 4,8, 1,7 Hz), 8,94 (1H, t, J = 5,9 Hz), 9,33 (1H, s).

Exemple de production de référence 2 On a agité à -10°C ou à une température plus basse un mélange de 11,97 g de bromure de butyltriphénylphosphonium et 60 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange 1,04 g d'hydrure de sodium à 60 0/0 (dans l'huile), et on lui a ajouté encore une solution mixte de 2,62 g de 3- cyanobenzaldéhyde et 20 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant un jour et une nuit. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice de manière à obtenir du 3-(1-pentényl)benzonitrile. On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange du 3-(1-pentényl)benzonitrile ainsi obtenu, 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone et 30 ml d'éthanol. 3 h plus tard, on a filtré le produit réactionnel sur de la Celite (marque déposée), puis on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir du 3-pentylbenzonitrile. On a agité en refroidissant sur la glace un mélange de 1,0 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 30 ml de THF. On a ajouté au mélange réactionnel une solution mixte du 3-pentylbenzonitrile obtenu ci-dessus et de 10 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min puis en chauffant à reflux pendant 2 h. Ensuite, on a refroidi à 0°C la solution constituant le mélange réactionnel et on lui a ensuite ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On a filtré le mélange obtenu sur de la Celite (marque déposée) et on a ensuite concentré sous pression réduite le produit résultant. On a ajouté au résidu du MTBE puis on a séché le résidu sur sulfate de magnésium et on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 2,7 g de 3-pentylbenzylamine. -pentylbenzylamine CH2CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,89 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,30-1,35 (4H, m), 1,45 (2H, I s), 1,58-1,66 (2H, m), 2,60 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,85 (2H, s), 7,05-7,26 5 (4H, m).

Exemple de production de référence 3 On a ajouté 5,0 g de WSC et 3,5 g de 1-hydroxybenzotriazole à un mélange de 3,0 g d'acide 2-aminonicotinique, 6,5 g de chlorhydrate de 10 4-benzyloxybenzylamine et 50 ml de pyridine. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h puis on l'a chauffé à reflux pendant 4 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite puis on lui a ajouté de l'eau. On a lavé les cristaux obtenus avec de l'hexane puis on les a séchés de manière à obtenir du N-(4- 15 benzyloxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide. On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange du N-(4-benzyloxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide ainsi obtenu, de palladium à 10 % sur carbone, 2 ml d'acide chlorhydrique concentré et 20 ml d'éthanol. Après la fin de la réaction, on a filtré le produit 20 réactionnel sur de la Celite (marque déposée) et on a concentré sous pression réduite le produit résultant que l'on a ensuite lavé avec du MTBE de manière à obtenir 1,2 g de N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-ami nonicotinamide.

25 N-(4-hydroxyphényl)méthyl-2-aminonicotinamide 1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 3,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 6,00 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,13 (2H, d, 3 = 8,5 Hz), 6,52-6,54 (4H, m), 7,34 (1H, t, 3 = 167 OH 8 3,9 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,8 Hz), 8,32 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,77 (1H, I s).

Exemple de production de référence 4 On a ajouté lentement 4,62 g de 5-nitrothiophène-2-carbonitrile à un mélange de 7,29 g de 3-trifluorométhylphénol et 40 ml de DMF en refroidissant sur la glace. Puis, on a ajouté 19,5 g de carbonate de césium et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 jours. Puis, on a ajouté le mélange réactionnel à de l'eau glacée puis on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on l'a concentré sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 3,0 g de 5-(3-trifluorométhylphényloxy)-thiophène-2-carbonitrile. 5-(3-trifluorométhyl phényloxy)-thiophène-2-carbonitrile 1H-RMN (CDCI3) 5 : 6,51 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,31-7,35 (1H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 7,42 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,49-7,56 (2H, m).

On a ajouté goutte à goutte 17 ml d'un complexe borane-THF en solution dans le THF (0,99 M) à un mélange de 3,0 g de 5-(3-trifluorométhylphényloxy)thiophène-2-carbonitrile et 20 ml de THF à 0°C. On a agité pendant 30 min le mélange obtenu puis on l'a agité en chauffant à reflux pendant 3 h. Ensuite, on a refroidi à 5°C le mélange réactionnel et on lui a ajouté ensuite de l'acide chlorhydrique. On a chauffé encore à reflux pendant 2 h le mélange obtenu. Puis, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a ensuite lavé le résidu obtenu successivement avec de l'hexane de manière à obtenir 2,53 g de chlorhydrate de [5-(3-trifluorométhylphényloxy)-thiophén-2-yl]méthylamine. 9 Chlorhydrate de [5-(3-trifluorométhylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine 1H-RMN (DMSO-D6) 3 : 4,16 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,10 (1H, d, 5 J = 3,9 Hz), 7,43-7,45 (2H, m), 7,55-7,57 (1H, m), 7,66-7,69 (1H, m), 8,52 (3H, I s).

Exemple de production de référence 5 On a ajouté à 10 ml d'éthanol 5,0 g de 4-fluoro-3- 10 phénoxybenzaldéhyde, 2,4 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 3,5 g de triéthylamine. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique dilué puis on a extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur sulfate de 15 magnésium puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 3,5 g de 4-fluoro-3-phénoxybenzaldéhyde-oxime.

4-fluoro-3-phénoxybenzaldéhyde-oxime 1H-RMN (CDCI3) 5 : 6,98-7,02 (2H, m), 7,10-7,21 (2H, m), 7,25-7,36 (4H, m), 7,87 (1H, I s), 8,02 (1H, s). On a ajouté 1,2 g d'hydrure de lithium et d'aluminium à 50 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte au mélange ci-dessus à 0°C une 25 solution mixte de 3,5 g de 4-fluoro-3-phénoxybenzaldéhyde-oxime et 5 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 8 h. Puis, on a ajouté successivement au mélange réactionnel de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 15 % et de l'eau, puis on a agité le mélange HCI F3 20 0 obtenu à la température ambiante pendant 2 h. Ensuite, on a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) et on a ensuite concentré le filtrat sous pression réduite de manière à obtenir 2,9 g de 4-fl uoro-3-phénoxybenzylamine. 4-fl uoro-3-phénoxybenzylam i ne 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,47 (2H, I s), 3,79 (2H, s), 6,96-7,15 (6H, m), 7,29-7,34 (2H, m). 10 Exemple de production de référence 6 On a ajouté 3,0 g de bromhydrate de 2- chlorothiazolylméthylamine et 4,4 g de 1,1-diméthyléthylate de potassium à 10 mi de n-butanol et on a chauffé à reflux pendant 1 h le mélange 15 obtenu. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique dilué puis on a lavé le mélange obtenu avec du MTBE. On a rendu alcaline la couche aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium puis on l'a extraite deux fois avec du MTBE. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium puis on l'a concentrée sous pression réduite de manière à 20 obtenir 1,5 g de 2-butoxythiazol-5-ylméthylamine.

2-butoxythiazol-5-ylméthylamine S --OCH2CH2CH2CH3 N

1H-RMN (CDCI3) 8 : 0,96 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,38-1,56 (4H, m), 1,75-1,79 25 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,36 (2H, t, J = 6,6 Hz), 6,90 (1H, s).

Exemple de production de référence 7 On a introduit dans un autoclave 5,0 g d'acide 2,6-dichloronicotinique et 40 ml d'ammoniaque à 28 %, puis on a agité sous5 1 pression pendant 5 h. Ensuite, on a ajouté au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique concentré de sorte que le pH a été ajusté à pH 1. On a extrait le produit résultant avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec une solution salée saturée puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir 4,2 g d'acide 2-amino-6-chloronicotinique.

Acide 2-amino-6-chloronicotinique OH 1H-RMN (DMSO-D6) b : 6,63 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,55 (2H, I s), 8,03 (1H, d, J = 8,2 Hz).

Exemple de production de référence 8 On a ajouté 2,0 g de carbonate de potassium à un mélange de 2,0 g de 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile, 2,4 g de bromure de benzyle et 30 ml d'acétonitrile. On a agité le mélange obtenu à 50°C pendant 3 h. Puis, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante puis on l'a filtré sur de la Celite (marque déposée) puis concentré sous pression réduite. On a recueilli par filtration le résidu obtenu puis on l'a lavé avec de l'hexane puis séché de manière à obtenir 2,8 g de 4-benzyloxy-2-fl uorobenzonitrile.

4-benzyloxy-2-fluorobenzonitrile NC 1H-RMN (CDCI3) b : 5,11 (2H, s), 6,81 (2H, m), 7,36-7,44 (5H, m), 7,52 (1H, dd, 3 = 8,6, 7,6 Hz). 2 On a agité en refroidissant sur la glace un mélange de 0,93 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 30 ml de THF. Puis, on a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel une solution mixte de 2,8 g de 4-benzyloxy-2-fluorobenzonitrile et 10 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 6 h. Puis, on a refroidi à 0°C la solution constituant le mélange réactionnel. On a ajouté successivement 0,9 ml d'eau, 0,9 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 et 2, 7 ml d'eau au mélange réactionnel et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1 h. Puis, on a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 2,5 g de 4-benzyloxy-2-fl uorobenzylamine.

4-benzyloxy-2-fluorobenzylamine 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,82 (2H, s), 5,04 (2H, s), 6,67-6,75 (2H, m), 7,18-7,24 (1H, m), 7,32-7,45 (5H, m).

Exemple de production de référence 9 20 On a agité à la température ambiante pendant 1 h puis à 80°C pendant 3 h un mélange de 5,0 g de 3,4-difluorobenzonitrile, 3,7 g de phénol, 50 ml de DMF et 14 g de carbonate de césium. Puis, on a refroidi la solution constituant le mélange réactionnel à la température ambiante puis on lui a ajouté de l'eau et ensuite on l'a extraite avec de l'acétate 25 d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %, de l'acide chlorhydrique dilué et une solution salée saturée. On a séché le produit résultant sur sulfate de magnésium puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 5,5 g de 3-fluoro-4-phénoxybenzonitrile. 30 -fluoro-4-phénoxybenzonitrile 1H-RMN (CDCI3) 8 : 6,96 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,04-7,08 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,35-7,44 (3H, m), 7,48 (1H, dd, J = 10,0, 2,0 Hz).

On a agité en refroidissant sur la glace un mélange de 1,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 40 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel une solution mixte de 5,0 g de 3-fluoro-4-phénoxybenzonitrile et 20 ml de THF puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Ensuite, on a refroidi à 0°C le mélange réactionnel. On a ajouté successivement 1,7 ml d'eau, 1,7 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 % et 5,1 ml d'eau au mélange réactionnel. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1 h. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir 4,3 g de 3-fluoro-4-phénoxybenzylamine.

3-fluoro-4-phénoxybenzylamine 1H-RMN (CDCI3) b : 3,87 (2H, s), 6,96-7,10 (5H, m), 7,15-7,18 (1H, m), 20 7,29-7,34 (2H, m).

Exemple de production de référence 10 On a chauffé à reflux pendant 2 h et 30 min un mélange de 102 g d'acide 2-chloro-6-méthylnicotinique, 86,3 g de carbonate de 25 potassium, 41 ml d'iodure de méthyle et 1 I d'acétonitrile. Ensuite, on a refroidi la solution constituant le mélange réactionnel à la température ambiante puis on l'a filtrée sur de la Celite. On a concentré la solution sous pression réduite de manière à obtenir du 2-chloro-6-méthylnicotinate de méthyle brut. 173 NC 4 2-chloro-6-méthylnicotinate de méthyle Cl O NOCH3 H3C~ 1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,62 (3H, s), 3,97 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,10(1H,d,J=8,0Hz).

On a chauffé à reflux pendant 5 h un mélange de 2-chloro-6-méthylnicotinate de méthyle brut, 21,3 g de 4,4'-thiobis(6-tertiobutyl-3-crésol), 161 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 70 % et 1 I de chloroforme. Puis, on a ajouté encore au mélange réactionnel 29 g d'acide 3-chloroperbenzoïque à 70 % et on a chauffé à reflux pendant 4 h le mélange obtenu. Après le refroidissement, on a ajouté du gel de silice au mélange réactionnel. On a séché le produit résultant puis on l'a soumis à une chromatographie sur colonne de manière à obtenir du N-oxyde de 2-chloro-6-méthylnicotinate de méthyle brut.

N-oxyde de 2-chloro-6-méthylnicotinate de méthyle e Cl O O, ~"OCH3 Il

1H-RMN (CDCI3) 8 : 2,62 (3H, s), 3,99 (3H, s), 7,28 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,2 Hz). On a agité à 60°C pendant 3 h un mélange de N-oxyde de 2- chloro-6-méthylnicotinate de méthyle brut et 500 ml d'anhydride acétique. Puis, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir du 2-chloro-6-acétoxyméthylnicotinate de méthyle brut. 5 2-chloro-6-acétoxyméthylnicotinate de méthyle CI O N' OCH3 H3C\..,"o t O 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,64 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,67 (2H, s), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,1 Hz).

On a agité à la température ambiante pendant 50 min un mélange de 2-chloro-6-acétoxyméthylnicotinate de méthyle, 82,1 g de carbonate de potassium et 500 ml de méthanol. Puis, on a filtré la solution constituant le mélange réactionnel sur de la Celite et on l'a concentrée sous pression réduite. On a ajouté au résidu de l'eau puis on a extrait le produit résultant avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution salée saturée puis on l'a séché sur sulfate de sodium anhydre. Ensuite, on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir 27,4 g de 2-chloro-6-hydroxyméthylnicotinate de méthyle brut. 2-chloro-6-hydroxyméthylnicotinate de méthyle Cl O NOCH3 HO 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,95 (3H, s), 4,80 (2H, s), 7,35-7,38 (1H, d, J = 7,8 Hz),8,19 (1H, d, J = 7,8 Hz). On a agité à la température ambiante pendant 2 h un mélange de 2-chloro-6-hydroxyméthylnicotinate de méthyle brut, 29,4 g d'oxyde d'argent (I), 9,5 ml d'iodure de méthyle et 300 ml de toluène. Ensuite, on a filtré la solution constituant le mélange réactionnel sur de la Celite puis on a concentré la solution sous pression réduite. On a soumis le produit résultant à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 21,3 g de 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinate de méthyle. 6 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinate de méthyle Cl O NOCH3 H3CO 1H-RMN (CDCI3) 8 : 3,49 (3H, s), 3,95 (3H, s), 4,58 (2H, s), 7,47 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7,8 Hz).

On a chauffé à reflux pendant 3 h et 30 min un mélange de 21,3 g de 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinate de méthyle, 41 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 6 M et 200 ml de méthanol. Ensuite, on a ajouté 30 ml d'acide chlorhydrique concentré à la solution constituant le mélange réactionnel et on a ensuite concentré sous pression réduite la solution obtenue. Puis, on a ajouté 3 ml d'acide chlorhydrique concentré au mélange réactionnel et on a ensuite filtré les cristaux précipités. On a lavé le produit résultant avec un mélange de solvants constitué d'hexane et de MTBE de manière à obtenir 12,1 g d'acide 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinique.

Acide 2-chloro-6-méthoxyméthylnicotinique OH 1H-RMN (DMSO-D6) : 3,51 (3H, s), 4,62 (2H, s), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 7, 8 Hz).

Exemple de production de référence 11 On a ajouté 3,5 ml de brome à un mélange de 5,11 g de 2- amino-5-fluoropyridine et 20 ml d'acide acétique, puis on a agité le mélange obtenu à 80°C pendant 30 min. Ensuite, on a ajouté une solution aqueuse de bisulfite de sodium saturée et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée au mélange réactionnel et on a ensuite extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche 7 organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 6,07 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine. 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine 1H-RMN (CDCI3) 8 : 4,80 (2H, I s), 7,50 (1H, dd, J = 7,5, 2,4 Hz), 7,93 (1H, d, J = 2,4 Hz). 10 On a ajouté 0,59 g de cyanure de cuivre (I) à un mélange de 1,04 g de 2-amino-3-bromo-5-fluoropyridine et 20 ml de N-méthyl-2-pyrrolidone, et on a agité le mélange obtenu à 150°C pendant 5 h. Puis, on a ajouté de l'ammoniaque à 28 % au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique 15 avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 0,52 g de 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine.

20 2-amino-3-cyano-5-fluoropyridine CN 1H-RMN (CDCI3) 8 : 5,10 (2H, I s), 7,45 (1H, dd, J = 7,4, 3,0 Hz), 8,16 (1H, d, J = 3,0 Hz). 25 8 Exemple de production de référence 12 On a mélangé 12,3 ml de N,N-diisopropylamine avec 100 ml de THF. Puis, on a mélangé avec cette solution à -78°C 50 ml d'une solution dans l'hexane contenant 1,6 mol/I de n-butyllithium. On a agité le mélange obtenu à -78°C pendant 20 min. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel à -78°C en 10 min 10,1 g de 2,6-difluoropyridine dissoute dans 50 ml de THF. On a agité pendant 30 min le mélange obtenu. Puis, on a ajouté de la glace sèche au mélange réactionnel et on a agité le mélange obtenu pendant 4 h tout en augmentant progressivement sa température jusqu'à la température ambiante. Ensuite, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel puis on a partagé avec MTBE. Ensuite, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré à la couche aqueuse de sorte que son pH a été ajusté à pH 1 puis on a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On a lavé le résidu obtenu avec un mélange de solvants constitué par de l'hexane et MTBE de manière à obtenir 8,69 g d'acide 2,6-difluoronicotinique.

Acide 2,6-difluoronicotinique 1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 7,30 (1H, dd, J = 8,2, 2,4 Hz), 8,59 (1H, dd, J = 8,2, 4,1 Hz).

Exemple de production de référence 13 25 On a agité à -10°C ou à une température inférieure un mélange de 14,5 g de bromure de propyltriphénylphosphonium et de 100 ml de DMF. Puis, on a ajouté au mélange 1,32 g d'hydrure de sodium à 60 0/0 (dans l'huile), et on a ajouté encore une solution mixte de 1,97 g de 3-cyanobenzaldéhyde et 10 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la 30 température ambiante pendant un jour et une nuit. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate20 9 d'éthyle. On a lavé la couche organique obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir le 3-(1-butényl)benzonitrile. On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange du 3-(1-butényl)benzonitrile ainsi obtenu, 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone et 30 ml d'éthanol. 3 h après, on a filtré le produit réactionnel sur de la Celite (marque déposée), puis on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir du 3-butylbenzonitrile. On a agité en refroidissant sur la glace un mélange de 0,63 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 20 ml de THF. On a ajouté au mélange réactionnel une solution mixte du 3-butylbenzonitrile obtenu ci-dessus et de 10 ml de THF, on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min puis en chauffant à reflux pendant 2 h. Ensuite, on a refroidi à 0°C la solution constituée par le mélange réactionnel puis on lui a ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On a filtré le mélange obtenu sur de la Celite (marque déposée) et on a ensuite concentré sous pression réduite le produit résultant. On a ajouté du MTBE au résidu et on a ensuite séché le mélange sur sulfate de magnésium puis on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 1,6 g de 3-butylbenzylamine.

3-butylbenzylamine CH2CH2CH2CH3 1H-RMN (CDCI3) b : 0,93 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,33-1,39 (2H, m), 1,46 (2H, I s), 1,57-1,64 (2H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,84 (2H, s), 7,05-7,26 (4H, m).

Exemple de production de référence 14 On a agité à -10°C ou à une température inférieure un mélange de 12,4 g de bromure de pentyltriphénylphosphonium et de 30 ml de DMF. Ensuite, on a ajouté au mélange 1,06 g d'hydrure de sodium à 60 0/0 0 (dans l'huile) et on a ajouté encore une solution mixte de 2,62 g de 3-cyanobenzaldéhyde et de 5 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant un jour et une nuit. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique obtenue successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur gel de silice pour obtenir du 3-(1-hexényl)benzonitrile.

On a agité sous une atmosphère d'hydrogène un mélange du 3-(1-hexényl)benzonitrile ainsi obtenu, 0,1 g de palladium à 10 % sur carbone et 50 ml d'éthanol. 3 h après, on a filtré le produit réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir du 3-hexylbenzonitrile.

On a agité en refroidissant sur la glace un mélange de 0,91 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 30 ml de THF. On a ajouté au mélange réactionnel une solution mixte du 3-hexylbenzonitrile obtenu ci-dessus et de 10 ml de THF et on a ensuite agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 30 min puis en chauffant à reflux pendant 2 h. Ensuite, on a refroidi à 0°C la solution constituant le mélange réactionnel et on lui a ensuite ajouté une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On a filtré le mélange obtenu sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré sous pression réduite le produit résultant. On a ajouté au résidu du MTBE et on a ensuite séché le mélange sur sulfate de magnésium puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 2,5 g de 3-hexylbenzylamine.

3-hexylbenzylamine CH2CH2CH2CH2CH2CH3 11-RMN (CDCI3) 8 : 0,88 (3H, t, J = 6,7 Hz), 1,30-1,39 (8H, m), 1,57-1,65 (2H, m), 2,60 (2H, t, 3 = 7, 8 Hz), 3,84 (2H, s), 7,11-7,20 (4H, m). 1 Exemple de production de référence 15 On a ajouté 0,37 g de 4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. Puis, on a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M). On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte successivement au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 0,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,35 g de 4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine.

4-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine H2N 1H-RMN (CDCI3) b : 1,47 (2H, I s), 1,76-1,81 (4H, m), 2,70-2,75 (4H, m), 3,84 (2H, s), 6,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 6,94-6,98 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,24-7,27 (2H, m).

Exemple de production de référence 16 On a ajouté 0,34 g de 4-(3-méthylphénylthio)benzonitrile à 1 ml de THF. Puis, on a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M). On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte successivement au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 0,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) et on a ensuite concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,33 g de 4-(3-méthylphénylthio)benzylamine.30 -(3-méthylphénylthio)benzylamine 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,46 (2H, I s), 2,30 (3H, s), 3,86 (2H, s), 7,02-7,06 (1H, m), 7,09-7,12 (1H, m), 7,15-7,20 (2H, m), 7,24-7,27 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m).

Exemple de production de référence 17 On a ajouté 0,36 g de 4-(3-méthoxyphénylthio)benzonitrile à 1 ml de THF. Ensuite, on a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M). On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C successivement 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 0,5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,30 g de 4-(3-méthoxyphénylthio)benzylamine.

4-(3-méthoxyphénylthio)benzylamine OCH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,43 (2H, I s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, s), 6,76 (1H, ddd, J = 8,3, 2,5, 0,8 Hz), 6,82-6,88 (2H, m), 7,19 (1H, dd, J = 8,3, 8,0 Hz), 7,24-7,30 (2H, m), 7,35-7,38 (2H, m).

25 Exemple de production de référence 18 On a ajouté 0,61 g de 4-fluorobenzonitrile, 0,74 g de 5-hydroxyindane et 1,95 g de carbonate de césium à 5 ml de DMF. On a agité le mélange obtenu à 100°C pendant 7 h. Puis, on a ajouté au 182 CH320 3 mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique dilué puis on a extrait le mélange réactionnel avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,88 g de 4-(indan-5-yloxy)benzonitrile.

4-(indan-5-yloxy)benzonitrile On a ajouté 0,42 g de 4-(indan-5-yloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M), et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté successivement goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) et on a ensuite concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0, 42 g de 4-(indan-5-yloxy)-benzylamine. 4-(indan-5-yloxy)benzylamine NC H2N 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,42 (2H, I s), 2,06-2,13 (2H, m), 2,87 (4H, t, J = 7, 3 Hz), 3,84 (2H, s), 6,79 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,86 (1H, d, J = 25 2, 2 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,23-7,27 (2H, m).

Exemple de production de référence 19 On a ajouté à 5 ml de DMF 0,61 g de 4-fluorobenzonitrile, 0,79 g de 2-hydroxynaphtalène et 1,95 g de carbonate de césium. On a 4 agité le mélange obtenu à 100°C pendant 7 h. Puis, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,48 g de 4-(2-naphtyloxy)benzonitrile.

4-(2-naphtyloxy)benzonitrile On a ajouté 0,37 g de 4-(2-naphtyloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M) et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante 15 pendant 3 h. Puis, on a ajouté successivement goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,39 g de 20 4-(2-naphtyloxy)benzylamine.

4-(2-naphtyloxy)benzylamine 1H-RMN (CDCI3) : 1,43 (2H, I s), 3,88 (2H, s), 7,03-7,06 (2H, m), 7,24-25 7,33 (4H, m), 7,37-7,47 (2H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,82 (1H, d, 3 =8,1 Hz),7,83(1H,d,J=8,6Hz).

NC 5 Exemple de production de référence 20 On a ajouté à 5 ml de DMF 0,61 g de 3-fluorobenzonitrile, 0,74 g de 5-hydroxyindane et 1,95 g de carbonate de césium. On a chauffé le mélange obtenu à reflux pendant 8 h. Puis, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,90 g de 3-(indan-5-yloxy)benzonitrile.

3-(indan-5-yloxy)benzonitrile On a ajouté 0,35 g de 3-(indan-5-yloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte au mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M), et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte successivement au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,33 g de 3-(indan-5-yloxy)benzylamine. 3-(indan-5-yloxy)benzylamine NC H2N 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,44 (2H, I s), 2,06-2,14 (2H, m), 2,88 (4H, t, J = 7,5 Hz), 3,83 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,84-6,89 (2H, m), 6,93-6, 95 (1H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,29 30 (1H, m). 6 Exemple de production de référence 21 On a ajouté 0,61 g de 3-fluorobenzonitrile, 0,76 g de 2-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydronaphtalène et 1,95 g de carbonate de césium à 5 ml de DMF. On a chauffé à reflux pendant 8 h le mélange obtenu.

Ensuite, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 1,07 g de 3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzonitrile.

3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzonitrile On a ajouté 0,37 g de 3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M), et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte successivement au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 °h. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,38 g de 3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine.

3-(5,6,7,8-tétrahydronaphtalén-2-yloxy)benzylamine NC 7 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,42 (2H, I s), 1,76-1,82 (4H, m), 2,71-2,76 (4H, m), 3,83 (2H, s), 6,72-6,78 (2H, m), 6,86 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 6,93-6,95 (1H, m), 7,00-7,04 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m).

Exemple de production de référence 22 On a ajouté à 5 ml de DMF 0,61 g de 3-fluorobenzonitrile, 0,76 g de 5-hydroxybenzo[1,3]dioxole et 1,95 g de carbonate de césium. On a chauffé à reflux le mélange obtenu pendant 8 h. Puis, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,89 g de 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzonitrile. 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzonitrile On a ajouté 0,36 g de 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M), et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté successivement goutte à goutte au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,35 g de 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzylamine.

3-(benzo[1,3]dioxol-5-yloxy)benzylamine NC30 8 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,53 (2H, I s), 3,83 (2H, s), 5,98 (2H, s), 6,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 8,1, 2,3 Hz), 6,91-6,92 (1H, m), 6,99-7,03 (1H, m), 7,24-7,29 (1H, m).

Exemple de production de référence 23 On a ajouté à 5 ml de DMF 0,61 g de 3-fluorobenzonitrile, 0,79 g de 2-hydroxynaphtalène et 1,95 g de carbonate de césium. On a chauffé à reflux le mélange obtenu pendant 8 h. Puis, on a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du diéthyléther. On a lavé la couche organique successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium. On a concentré le produit résultant par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 1,3 g de 3-(2-naphtyloxy)benzonitrile.

3-(2-naphtyloxy)benzonitrile On a ajouté 0,37 g de 3-(2-naphtyloxy)benzonitrile à 1 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte à la solution constituant le mélange à 0°C 1 ml d'une solution dans le THF d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,0 M) et on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h. Puis, on a ajouté goutte à goutte successivement au mélange réactionnel à 0°C 1 ml d'éthanol, 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %. On a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat par centrifugation sous pression réduite de manière à obtenir 0,39 g de 3-(2-naphtyloxy)benzylamine. NC -(2-naphtyloxy)benzylamine 1H-RMN (CDCI3)_ b : 1,61 (2H, I s), 3,85 (2H, s), 6,95 (1H, dd, J = 8,0, 1,9 Hz), 7,01-7,03 (1H, m), 7,07-7,10 (1H, m), 7,24-7,35 (3H, m), 7,38- 7,48 (2H, m), 7,69-7,72 (1H, m), 7,81-7,85 (2H, m).

Exemple de production de référence 24 On a agité en chauffant à 150°C un mélange de 22 g de 2-fluorophénol, 2,8 g de bromure de cuivre (I), 23 g de (1,1-diméthyl- éthylate) de potassium et 125 g de bromobenzène de sorte que l'on a retiré du 1,1-diméthyléthanol du système réactionnel. Puis, on a chauffé le mélange à reflux pendant 2 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite puis on a ajouté de l'acétate d'éthyle au résidu que l'on a ensuite filtré avec de la Celite (marque déposée). On a concentré le filtrat sous pression réduite puis on a soumis le résidu à une chromatographie sur colonne de gel de silice. On a distillé à la pression normale le 2-fluorodiphényléther obtenu de manière à obtenir 22 g de 2-fl uorodiphényléther. 2-fluorodiphényléther 1H-RMN (CDCI3) 8 : 6,96-7,00 (2H, m), 7,03-7,21 (5H, m), 7,29-7,35 (2H, m). On a ajouté à -70°C 48,5 ml d'une solution dans l'hexane de 25 1,6 mol/I de N-butyllithium à un mélange de 14 g de 2-fluorodiphényl- éther, 17 ml de N,N,N',N",N"-pentaméthyldiéthylènetriamine et 200 ml de THF, puis on a agité le mélange obtenu à -70°C pendant 2 h. Ensuite, on a mélangé de la glace sèche avec le mélange réactionnel puis on a augmenté progressivement la température du mélange jusqu'à la 30 température ambiante. On a distillé le THF sous pression réduite puis on a 189 10 0 ajouté de l'acide chlorhydrique à 5 % au mélange réactionnel à 0°C, puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On a recueilli le résidu obtenu par filtration puis on l'a lavé avec de l'hexane. On a séché le produit résultant sous pression réduite de manière à obtenir 15 g d'acide 2-fluoro-3-phénoxybenzènecarboxylique.

Acide 2-fluoro-3-phénoxybenzènecarboxylique HO 1H-RMN (CDCI3) 8 : 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,11-7,20 (2H, m), 7,26-7,30 (1H, m), 7,35 (2H, dd, J = 7,9, 7,7 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 7,9, 6,2, 1,5 Hz). On a agité à 80°C pendant 1 h 10 g d'acide 2-fluoro-3-phénoxy- 15 benzènecarboxylique, 3,1 ml de chlorure de thionyle, une goutte de DMF et 30 ml de toluène puis on a agité à 110°C pendant 2 h. Ensuite, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante puis on l'a concentré sous pression réduite de manière à obtenir 11 g de chlorure d'acide 2-fluoro-3-phénoxybenzènecarboxylique. 20 Chlorure d'acide 2-fluoro-3-phénoxybenzènecarboxylique Cl 1H-RMN (CDCI3) 8 : 7,00 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,16 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,22 (1H, td, J = 8,2, 1,0 Hz), 7,30-7,39 (3H, m), 7,84 (1H, ddd, J = 7,8, 6,2, 25 1,5 Hz). On a ajouté goutte à goutte le chlorure d'acide 2-fluoro-3-phénoxybenzènecarboxylique à un mélange de 20 ml d'ammoniaque à 1 28 % et 50 ml de THF à 0°C. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1 h. Puis, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a ensuite recueilli par filtration le résidu obtenu. On a lavé le produit résultant avec de l'eau et de l'hexane puis on l'a séché sous pression réduite de manière à obtenir 8,9 g de 2-fluoro-3-phénoxybenzamide.

2-fluoro-3-phénoxybenzamide H2N 1H-RMN (CDCI3) 8 : 6,06 (1H, s), 6,64 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,12-7,27 (3H, m), 7,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,85-7,89 (1H, m). On a ajouté goutte à goutte un mélange de 4,4 g de 2-fluoro-3-phénoxybenzamide et 20 ml de THF à un mélange de 58 ml d'une solution dans le THF de 1 mol/I de complexe borane-THF et 20 ml de THF. On a agité le mélange obtenu en le chauffant à reflux pendant 7 h. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel 20 ml d'une solution dans le THF de 1 mol/1 de complexe borane-THF et on a agité le mélange obtenu en le chauffant à reflux de nouveau pendant 2 h. On a refroidi le mélange réactionnel à 0°C et on a ajouté au mélange de l'acide chlorhydrique dilué. On a agité encore le mélange obtenu en le chauffant à reflux pendant 30 min. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante puis on l'a concentré sous pression réduite. On a ajouté au résidu obtenu une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 % puis on a extrait le mélange avec du MTBE. On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré à la couche organique puis on a concentré de manière à obtenir 4,0 g de chlorhydrate de 2-fluoro-3-phénoxybenzylamine. 2 Chlorhydrate de 2-fluoro-3-phénoxybenzylamine H2N HCI 11-RMN (DMSO-d6) b : 4,10 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,13-7,21 (2H, m), 7,27 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,46-7,50 (1H, m), 8,73 (3H, s). Exemple de production de référence 25 On a ajouté à -78°C 11 ml d'une solution dans l'hexane de 1,6 mol/I de n-butyllithium à un mélange de 3,04 g de 4-fluorodiphényl-éther, 3,08 g de N,N,N',N",N"-pentaméthyldiéthylènetriamine et 30 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à -78°C pendant 2 h. Puis, on a mélangé de la glace sèche avec le mélange et on a augmenté progressivement la température du mélange jusqu'à la température ambiante. On a ajouté de l'acide chlorhydrique à 5 % au mélange réactionnel à 0°C puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On a recueilli le résidu obtenu par filtration puis on l'a lavé avec de l'hexane de manière à obtenir 3,82 g d'acide 2-fluoro-5-phénoxybenzènecarboxylique.

Acide 2-fluoro-5-phénoxybenzènecarboxylique HO 1H-RMN (CDCI3) 8 : 6,98-7,01 (2H, m), 7,12-7,17 (2H, m), 7,21-7,25 (1H, m), 7,34-7,39 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 5,9, 3,2 Hz).

On a ajouté 2,94 g de chlorure de thionyle à un mélange de 3,82 g d'acide 2-fluoro-5-phénoxybenzènecarboxylique et 30 ml de toluène à la température ambiante. On a ensuite mélangé à 50°C pendant 3 30 min puis à 80°C pendant 2 h puis à 110°C pendant 1 h. Ensuite, on a abaissé la température du mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante puis on a concentré le mélange sous pression réduite de manière à obtenir du chlorure d'acide 2-fluoro-5-phénoxybenzène- carboxylique brut. On a ajouté goutte à goutte le chlorure d'acide 2-fluoro-5-phénoxybenzène- carboxylique brut ainsi obtenu à un mélange de 20 ml d'ammoniaque à 28 % et 50 ml de THF à 0°C, puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 1 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a ensuite recueilli par filtration le résidu obtenu. On a lavé le résidu avec de l'eau et de l'hexane puis on l'a séché sous pression réduite de manière à obtenir 3,0 g de 2-fluoro-5-phénoxybenzamide. 2-fluoro-5-phénoxybenzamide HN 0

1H-RMN (CDCI3) 8 : 5,95 (1H, I s), 6,69 (1H, I s), 6,97-7,01 (2H, m), 7,09-7,18 (3H, m), 7,32-7,37 (2H, m), 7,73 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz). On a ajouté goutte à goutte 20 ml de solution dans le THF (0,99 M) contenant un complexe borane-THF à un mélange de 1,5 g de 2-fluoro-5-phénoxybenzamide et 10 ml de THF à 0°C. On a agité le mélange obtenu pendant 30 min puis on l'a agité en chauffant à reflux pendant 3 h. Ensuite, on a refroidi le mélange réactionnel à 5°C puis on lui a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué. On a chauffé encore le mélange réactionnel à reflux pendant 3 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite puis on a lavé le résidu obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 1,0 g de chlorhydrate de 2-fluoro-5-phénoxybenzylamine. 4 Chlorhydrate de 2-fluoro-5-phénoxybenzylamine HCI H2N 1H-RMN (DMSO-D6) 8 : 4,04 (2H, q, J = 5,7 Hz), 7,00-7,42 (8H, m), 8,56 (3H, I s).

Exemple de production de référence 26 On a ajouté lentement un mélange de 7,57 g de 2-méthyl- phénol et 15 ml de DMF à un mélange de 2, 94 g d'hydrure de sodium à 60 % (dans l'huile) et 35 ml de DMF. Puis, on a ajouté lentement 5,39 g de 5-nitrothiophène-2-carbonitrile, puis on a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 jours. Ensuite, on a ajouté le mélange réactionnel à de l'eau glacée puis on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle.

On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 2,50 g de 5-(2-méthylphényloxy)-thiophène-2-carbonitrile. 5-(2-méthylphényloxy)-thiophène-2-carbonitrile NC,ÇSyO 1H-RMN (CDCI3) b : 2,27 (3H, s), 6,32 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,16-7,30 (3H, m), 7,34 (1H, d, J = 4,1 Hz). On a ajouté goutte à goutte 18 ml d'une solution dans le THF contenant un complexe borane-THF (0,99 M) à un mélange de 2,5 g de 5-(2-méthylphényloxy)-thiophène-2-carbonitrile et 20 ml de THF à 0°C. On a agité le mélange obtenu pendant 30 min puis on l'a agité en chauffant à reflux pendant 3 h. Ensuite, on a refroidi le mélange réactionnel à 5°C et 5 on lui a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué. On a chauffé encore le mélange obtenu à reflux pendant 3 h. Ensuite, on a concentré le mélange réactionnel sous pression réduite puis on a lavé le résidu obtenu successivement avec de l'eau et de l'hexane de manière à obtenir 2,53 g de chlorhydrate de [5-(2-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine.

Chlorhydrate de [5-(2-méthylphényloxy)thiophén-2-yl]méthylamine H2N HCI 1H-RMN (DMSO-D6) S : 2,26 (3H, s), 4,08-4,14 (2H, m), 6,47 (1H, d, J = 10 3,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,03-7,06 (1H, m), 7,12-7,16 (1H, m), 7,22-7,26 (1H, m), 7,32-7,34 (1H, m), 8,34 (3H, I s).

Exemple de production de référence 27 On a chauffé à reflux pendant 1 h un mélange de 12,4 g de 15 4-fluorobenzaldéhyde, 12,0 g de phénol, 18,0 g de carbonate de potassium et 60 ml de DMF. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau et une solution salée saturée puis on l'a séchée sur sulfate de 20 magnésium et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 21,0 g de 4-phénoxybenzaldéhyde.

4-phénoxybenzaldéhyde OHC 25 On a mélangé 21,0 g de 4-phénoxybenzaldéhyde, 10,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 200 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 h. Ensuite, on a 6 laissé le mélange réactionnel pendant une nuit. Puis, on a ajouté au mélange réactionnel 10 ml d'acide chlorhydrique 10 N et 3,2 g de palladium à 10 % sur carbone, puis on a agité le mélange obtenu à la pression normale dans une atmosphère d'hydrogène pendant 6 h. Ensuite, on a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a lavé le résidu avec de l'eau et du chloroforme de manière à obtenir 19,3 g de chlorhydrate de 4-phénoxybenzylamine.

Chlorhydrate de 4-phénoxybenzylamine HCI 1H-RMN (DMSO-D6) b : 3,99 (2H, s), 6,99-7,04 (4H, m), 7,14-7,19 (1H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,52-7,56 (2H, m), 8,56 (3H, I s).

Exemple de production de référence 28 On a mélangé 35,0 g de 3-phénoxybenzaldéhyde, 18,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 200 ml d'éthanol et 18,2 g d'eau. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 h. Puis, on a laissé le mélange réactionnel pendant une nuit. Ensuite, on a ajouté au mélange réactionnel 18 ml d'acide chlorhydrique 10 N et 2,5 g de palladium à 10 % sur carbone puis on a agité le mélange obtenu à la pression normale dans une atmosphère d'hydrogène pendant 6 h. Ensuite, on a filtré le mélange réactionnel sur de la Celite (marque déposée) puis on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a lavé le résidu avec de l'eau de manière à obtenir 33,5 g de chlorhydrate de 3-phénoxybenzylamine. Chlorhydrate de 3- phénoxybenzylamine HCI 7 11-RMN (DMSO-D6) 8 : 4,00 (2H, s), 6,97-7,05 (3H, m), 7,14-7,19 (1H, m), 7,22-7,25 (1H, m), 7,28-7,31 (1H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 8,59 (3H, I s).

Exemple de production de référence 29 On a ajouté goutte à goutte à 0°C 48 g de chlorure de pivaloyle à une solution produite en ajoutant 20 g de 2,6-diaminopyridine et 46 g de triéthylamine à 200 ml de chloroforme. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. Puis, on a ajouté une solution aqueuse de bicarbonate de sodium au mélange réactionnel que l'on a ensuite extrait avec du chloroforme. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium puis on l'a concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 31 g de N-[6-(2,2-diméthylpropionyl- amino)pyridin-2-yl]-2,2-diméthylpropionamide.

N-[6-(2,2-diméthylpropionylamino)pyridin-2-yl]-2,2-diméthylpropionamide O O H3C CH3H N H (,H CH3 1H-RMN (CDCI3) 8 : 1,32 (18H, s), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,74 (2H, I s), 20 7,92 (2H, d, J = 8,0 Hz). On a ajouté goutte à goutte à -70°C 200 ml d'une solution dans l'hexane de n-butyllithium 1,58 M à une solution produite en ajoutant 25 g de N-[6-(2,2-diméthylpropionylamino)pyridin-2-yl]-2,2-diméthylpropiona- mide à 250 ml de THF. On a agité le mélange obtenu à 0°C pendant 8 h 25 puis on a ajouté 25 g de glace sèche au mélange réactionnel à -60°C. On a agité le mélange obtenu à la température ambiante pendant 2 h puis on lui a ajouté 30 ml d'acide chlorhydrique 10 N après quoi on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique successivement avec de l'eau et une solution salée puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium 30 et concentrée sous pression réduite. On a soumis le résidu obtenu à une 8 chromatographie sur colonne de gel de silice de manière à obtenir 33 g d'acide 2,6-di(2,2-di méthylpropionylamino)nicotinique.

Acide 2,6-di(2,2-diméthylpropionylamino)nicotinique O COÔ CH CH 3 N N N~ H3C CH H H C'H CH3 3 1H-RMN (CDCI3) S : 1,35 (9H, s), 1,37 (9H, s), 7,66 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,59 (1H, d, J = 6,5 Hz). On a ajouté 33 g d'acide 2,6-di(2,2-diméthylpropionylamino)-nicotinique et 25 g d'hydroxyde de sodium à 175 g d'eau. On a chauffé le

10 mélange obtenu à reflux pendant 2 h. Puis, on a ajouté 50 ml d'acide chlorhydrique 10 N au mélange réactionnel et on a recueilli par filtration le solide précipité. On a lavé le solide obtenu avec de l'eau puis on l'a séché sous pression réduite à 60°C. On a lavé le solide obtenu successivement avec du MTBE et de l'acétate d'éthyle puis on l'a séché sous pression

15 réduite à 80°C de manière à obtenir 13 g de chlorhydrate d'acide 2,6-diaminonicotinique. Chlorhydrate d'acide 2,6-diaminonicotinique ~CO2H HCI H2NNNH2 20 1H-RMN (DMSO-D6) S : 5,84 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,14 (2H, I s), 7,39 (2H, I s), 7,78 (1H, d, J = 8,7 Hz). Des exemples de formulation vont être présentés ci-dessous. Il est à noter que le terme "partie" signifie "partie en masse". 25 Exemple de formulation 1 On a broyé et mélangé soigneusement 50 parties de chacun des présents composés 1 à 167, 3 parties de lignosulfonate de calcium,5 9 2 parties de laurylsulfate de magnésium et 45 parties d'oxyde de silicium hydraté synthétique de manière à obtenir différents types de poudres mouillables.

Exemple de formulation 2 On a ajouté 20 parties de chacun des présents composés 1 à 167 et 1,5 partie de trioléate de sorbitan à 28,5 parties d'une solution aqueuse qui contenait 2 parties de poly(alcool vinylique) puis on a soumis la solution constituant le mélange à un broyage fin selon un procédé de broyage humide. Ensuite, on a ajouté au produit résultant 40 parties d'une solution aqueuse qui contenait 0,05 partie de gomme de xanthane et 0,1 partie de silicate d'aluminium et de magnésium, et on a ajouté encore 10 parties de propylèneglycol. On a mélangé par agitation le mélange obtenu de manière à obtenir différents types de formulations fluides.

Exemple de formulation 3 On a broyé et mélangé soigneusement 2 parties de chacun des présents composés 1 à 167, 88 parties d'argile kaolin et 10 parties de talc de manière à obtenir différents types de produits pulvérulents.

Exemple de formulation 4 On a mélangé soigneusement 5 parties de chacun des présents composés 1 à 167, 14 parties de polyoxyéthylènestyrylphényléther, 6 parties de dodécylbenzènesulfonate de calcium et 75 parties de xylène de manière à obtenir différents types d'émulsions.

Exemple de formulation 5 On a broyé et mélangé soigneusement 2 parties de chacun des présents composés 1 à 167, 1 partie d'oxyde de silicium hydraté synthétique, 2 parties de lignosulfonate de calcium, 30 parties de bentonite et 65 parties d'argile kaolin. Puis, on a ajouté de l'eau au mélange que l'on a ensuite mélangé soigneusement puis granulé et séché de manière à obtenir différents types de granulés. 0 Exemple de formulation 6 On a mélangé 10 parties de chacun des présents composés 1 à 167, 35 parties de carbone blanc qui contenait 50 parties de sels d'ammonium de polyoxyéthylènealkyléthersulfate et 55 parties d'eau, puis on a soumis le mélange obtenu à un broyage fin selon un procédé de broyage humide de manière à obtenir différents types de formulations. Dans la suite, des exemples de tests vont être présentés pour montrer que la présente invention est utile pour maîtriser les maladies des plantes.

On a évalué un tel effet de maîtrise en observant visuellement l'aire des taches ou blotches sur une plante test au cours d'un test puis en comparant l'aire des taches ou blotches d'une plante traitée avec le réactif de maîtrise de la présente invention avec l'aire des taches ou blotches d'une plante non traitée.

Exemple de test 1 Test concernant les effets de prévention des infections dues à l'oïdium du concombre (Sphaerotheca fuliginea) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du concombre (variété : Sagami-Hanpaku). On a laissé le concombre pousser en serre pendant 12 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles soient fixées suffisamment aux feuilles des concombres mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Ensuite, on a appliqué des spores des microbes pathogènes sur la surface des feuilles des plantes. A la suite d'une telle inoculation, on a laissé les plantes en serre à 23°C pendant 10 jours. Puis, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi constaté que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous représentaient 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 1 7, 11, 23, 24, 26, 27, 28, 31, 38, 58, 72, 73, 74, 84, 85, 89, 90, 97, 99, 101, 107, 109, 112, 114, 115, 119, 121, 123, 125, 131, 132, 133, 137, 139, 140, 141, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 158, 163, 167 Exemple de test 2 Test concernant les effets de prévention des infections dues à l'agent de la septoriose du blé (Septoria tritici) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du blé (variété : Apogee). On a laissé le blé pousser en serre pendant 10 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau, puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de blé mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Deux jours plus tard, on a inoculé à la surface des cotylédons par pulvérisation une suspension aqueuse contenant des spores d'agent de la septoriose du blé. Après cette inoculation, on a laissé les plantes à 23°C et à une humidité importante pendant 3 jours, puis sous éclairement pendant 14 à 18 jours. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 10, 46, 54, 93, 98, 135, 152, 158

Exemple de test 3 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la pourriture grise du concombre (Botrytis cinerea) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du concombre (variété : Sagami-Hanpaku). On a laissé le concombre pousser en serre pendant 12 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées 2 suffisamment aux feuilles des plants de concombres mentionnés ci-dessus. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Ensuite, on a placé sur la surface des feuilles des plantes du milieu PDA contenant des spores de l'agent de la pourriture grise du concombre. Après cette inoculation, on a laissé les plantes à 12°C et sous une humidité importante pendant 4 jours. Puis, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 10, 11, 16, 17, 18, 22, 23, 28, 29, 31, 35, 37, 38, 39, 40, 51, 54, 55, 57, 59, 61, 77, 79, 81, 82, 83, 86, 89, 93, 94, 96, 97, 99, 108, 109, 112, 129, 134, 136, 137, 145, 156, 160, 161, 162, 164, 165, 166, 167

Exemple de test 4 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la pourriture blanche du concombre (Sc/erotin/a sc/erotiorum) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du concombre (variété : Sagami-Hanpaku). On a laissé le concombre pousser en serre pendant 12 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de concombres mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Puis, on a placé sur la surface des feuilles des concombres du milieu PDA contenant des hyphes de pourriture blanche du concombre. Après cette inoculation, on a laissé les plantes à 18°C et sous une humidité importante pendant 4 jours. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 7, 8, 10, 11, 14, 16, 17, 18, 23, 25, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 43, 50, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 65, 66, 67, 68, 73, 77, 78, 82, 83, 85, 86, 87, 88, 89, 94, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 105, 106, 108, 109, 110, 112, 117, 119, 120, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 3 134, 136, 137, 140, 141, 142, 143, 145, 146, 148, 149, 151, 156, 161, 162, 165, 166, 167

Exemple de test 5 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la pourriture blanche du haricot (Sc/erotinia sch/erotiorum) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé des haricots (variété : Nagauzura). On a laissé les plants de haricots pousser en serre pendant 8 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau, puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de haricots mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Ensuite, on a placé sur la surface des feuilles de haricots du milieu PDA contenant des hyphes de pourriture blanche du haricot. Après cette inoculation, on a laissé tous les plants de haricots à une humidité importante pendant la nuit seulement. 5 jours après l'inoculation, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 51, 62, 79, 91, 93 Exemple de test 6 Test concernant les effets de prévention des infections dues à l'agent des taches noires ou alternariose du radis japonais (Alternaria brassicicola) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du radis japonais (variété : Wase-Shijunichi). On a laissé pousser les radis japonais en serre pendant 5 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau, puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de radis japonais mentionnés 4 précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes à l'air. Ensuite, on a pulvérisé sur la surface des feuilles des plantes une suspension aqueuse contenant des spores d'agent de l'alternariose du radis japonais. Après cette inoculation, on a laissé les plantes tout d'abord à 24°C et à une humidité élevée pendant 1 jour puis en serre pendant 3 jours. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. A titre de résultat, on a constaté que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 5, 10, 11, 27, 72, 73, 74, 101, 115, 117, 123, 133, 137, 139, 140, 141, 146, 154

Exemple de test 7 Test concernant les effets du traitement du mildiou de la vigne 15 (P/asmopara vit/co/a) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé de la vigne (variété : Berry-A ou Chardonnay). On a laissé pousser les plants de vigne en serre pendant 40 jours. On a inoculé au pot mentionné précédemment par pulvérisation une suspension aqueuse de 20 zoosporanges de mildiou de la vigne P/asmopara vit/cola. Puis, on a laissé les plants de vigne à 23°C et à une humidité élevée pendant 1 jour, après quoi on les a séchés à l'air de manière à obtenir des plants de pépinière infectés avec le mildiou de la vigne. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a 25 amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de vigne de pépinière mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a séché les plantes 30 à l'air puis on les a laissées à 23°C en serre pendant 5 jours. Ensuite, on a laissé encore les plantes à 23°C et à une humidité élevée pendant 1 jour. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec le présent composé 156 étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non 35 traitées. 5 Exemple de test 8 Test concernant les effets de prévention des infections dues au mildiou de la tomate (Phytophthora infestans) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé des tomates (variété: Patio). On a laissé pousser les tomates en serre pendant 20 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau, puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de tomates de pépinière mentionnés précédemment. On a soumis les plantes à un séchage à l'air de manière à sécher la solution diluée sur la surface des feuilles. Puis, on a inoculé aux plants de tomates de pépinière une suspension aqueuse contenant des spores de Phytophthora infestans par pulvérisation. Après la fin de l'inoculation, on a laissé les plantes tout d'abord à 23°C et à une humidité élevée pendant 1 jour, puis on les a laissées pousser en serre pendant 4 jours. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés suivants étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 1, 2, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 17, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 31, 32, 35, 39, 41, 43, 44, 48, 62, 64, 71, 75, 79, 84, 85, 88, 89, 94, 97, 98, 101, 103, 104, 105, 107, 116, 117, 118, 119, 121, 122, 124, 125, 126, 129, 130, 136, 137, 139, 153, 167

Exemple de test 9 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la pyriculariose du riz (Magnaporthe grisea) On a rempli un pot en plastique de sol et on a ensuite disséminé du riz (variété : Nihonbare). On a laissé pousser les plants de riz en serre pendant 12 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau, puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées 6 suffisamment aux feuilles des plants de riz mentionnés précédemment. Après la fin de l'application foliaire, on a soumis les plantes à un séchage à l'air. Ensuite, on a laissé des pots contenant des feuilles infectées avec la pyriculariose du riz au repos autour des plants de riz ayant subi l'application. On a laissé tous les plants de riz à une humidité élevée seulement pendant la nuit. 5 jours après l'inoculation, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés indiqués ci-dessous étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 8, 11, 17, 23, 28, 31, 35, 36, 37, 39, 40, 41, 44, 53, 58, 59, 61, 69, 71, 72, 73, 74, 76, 77, 89, 90, 92, 94, 96, 103, 109, 110, 112, 113, 114, 116, 118, 119, 120, 121, 131, 132, 133, 134, 139, 140, 141, 142, 145, 146, 148, 151, 152, 155, 156, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167 Exemple de test 10 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la rouille brune du blé (Puccinia triticina) On a rempli un pot en plastique de sol sableux puis on a disséminé du blé (variété : Shirogane). On a laissé le blé pousser en serre pendant 10 jours. On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a amené les formulations fluides ainsi préparées à une concentration prédéterminée (500 ppm) en les diluant à l'eau puis on les a soumises à une application foliaire de manière qu'elles puissent être fixées suffisamment aux feuilles des plants de blé mentionnés précédemment. 5 jours plus tard, on a inoculé aux plants de blé par pulvérisation des spores de rouille brune du blé. Après la fin de l'inoculation, on a laissé les plantes tout d'abord à 18°C et à une humidité importante dans un endroit sombre pendant 1 jour, puis on les a laissées à la lumière pendant 9 jours. Ensuite, on a examiné leurs aires affectées. On a ainsi trouvé que les aires affectées des plantes qui avaient été traitées avec les présents composés 10, 70, 146, 152 et 159 étaient égales à 30 % ou moins des aires affectées des plantes non traitées. 7 Exemple de test 11 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la fusariose de la tomate par traitement du sol (irrigation) On a rempli un pot en plastique de sol contaminé avec la fusariose de la tomate (Fusarium oxysporum), puis on a disséminé des tomates (variété : Patio). On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a ensuite dilué à l'eau les formulations fluides ainsi préparées. Ensuite, on a appliqué la solution mentionnée précédemment au sol par un traitement d'irrigation du sol de manière à pouvoir appliquer à chaque pot en plastique 10 mg des présents composés. On a ensuite laissé les plants de tomate pousser en serre pendant 1 mois. Ensuite, on a examiné l'état de croissance des plantes. On a pu ainsi confirmer, en comparant avec des plantes cultivées dans un sol qui n'avait pas été soumis au traitement d'irrigation avec les présents composés 1 à 167 (groupe non traité), que les plantes cultivées dans un sol traité avec les présents composés 1 à 167 (groupe traité) avaient des symptômes de fusariose de la tomate réduits.

Exemple de test 12 Test concernant les effets de prévention des infections dues à la verticilliose de la pomme de terre par traitement du sol (irrigation) On a rempli un pot en plastique de sol contaminé avec la verticilliose de la pomme de terre ( Verticillium alboatrum, V. dah/iae, V. nigrescens), puis on a planté des pommes de terre (variété : Danshaku).

On a produit des formations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a ensuite dilué à l'eau les formulations fluides ainsi préparées. Ensuite, on a appliqué la solution mentionnée précédemment au sol par un traitement d'irrigation du sol de manière à appliquer 10 mg des présents composés à chaque pot en plastique. On a ensuite laissé les plants de pomme de terre pousser en serre pendant 2 mois. Ensuite, on a examiné l'état de croissance des plantes. On a ainsi pu confirmer que, par comparaison avec des plantes cultivées dans du sol qui n'avait pas été soumis à un traitement d'irrigation avec les présents composés 1 à 167 (groupe non traité), les plantes cultivées dans du sol traité avec les présents composés 1 à 167 (groupe traité) avaient des symptômes de verticilliose de la pomme de terre réduits. 2928070 208 Exemple de test 13 Test concernant le traitement des graines contre la fusariose du riz On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. On a dilué les formulations 5 ainsi préparées à l'eau jusqu'à 2000 ppm. Ensuite, on a soumis du riz non décortiqué contaminé avec la fusariose du riz (G/bberel/a fujikuroi) à un traitement des graines par un procédé d'immersion. Ensuite, on a disséminé le riz non décortiqué contaminé mentionné précédemment qui avait été soumis au traitement des graines dans une boîte de pépinière 10 remplie de sol, puis on l'a laissé pousser en serre pendant un mois. Ensuite, on a examiné l'état de croissance des plantes obtenues. On a pu ainsi confirmer que, par comparaison avec des plantes qui n'avaient pas été soumises à un traitement des graines avec les présents composés 1 à 167 (groupe non traité), les plantes soumises à un tel traitement des 15 graines avec les présents composés 1 à 167 (groupe traité) avaient des symptômes de fusariose du riz réduits.

Exemple de test 14 Test concernant le traitement des graines contre le piétin-échaudage du 20 blé On a produit des formulations fluides à partir des présents composés selon l'exemple de formulation 6. Ensuite, on a soumis des grains de blé contaminés avec l'agent du piétin-échaudage du blé (Gaeumannomyces graminis) à un traitement des graines par un 25 traitement d'enduction avec un appareil de traitement des graines. C'est-à-dire qu'on les a traités avec les formulations fluides mentionnées précédemment de manière à appliquer 200 g des présents composés à 100 kg de graines contaminées. Ensuite, on a disséminé les graines contaminées mentionnées précédemment qui avaient été soumises au 30 traitement des graines dans un pot en plastique rempli de sol sableux puis on les a laissées pousser en serre pendant un mois. Ensuite, on a examiné l'état de croissance des plantes. On a ainsi pu confirmer que, par comparaison avec des plantes qui n'avaient pas été soumises à un traitement des graines avec les présents composés 1 à 167 (groupe non 35 traité), les plantes soumises à un tel traitement des graines avec les 9 présents composés 1 à 167 (groupe traité) avaient des symptômes de piétin-échaudage du blé réduits. Selon la présente invention, il est possible de maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes, par exemple des champignons filamenteux pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus).

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. Composition agricole pour maîtriser les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de 5 Aspergillus), caractérisée en ce qu'elle comprend un composé représenté par la formule (1) : R3 (1) R2 10 où Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, ou bien NRZ où Rz représente un groupe C1-6 alcoxy ou un groupe cyano ; E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiényle qui peut 15 éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe tétrazolyle qui peut éventuellement 20 avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe thiazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe pyrazolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants 25 choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant, un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant ; et RI, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène 30 ou un groupe choisi dans le groupe de substituants a-1 suivant et le groupe de substituants a-2 suivant ;1 groupe de substituants a-1 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe cyano, un groupe formyle, un groupe carboxyle, un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkylidène C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6-alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe cm-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6-alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 alkylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-NC1-8 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl- 8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-C1-8 alkylamino, un groupe N-Cl-6 alkyl-N-C1-8 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylcarbonyle, un groupe C6-10 arylcarbonyle, un groupe C1-8 alcoxycarbonyle, un groupe C1-8 alkylsulfonyle, un groupe C1-8 alkylsulfinyle, un groupe représenté par la formule ûC(=N-Ral)Ra2 (où Rai représente un groupe hydroxyle ou un groupe C1-8 alcoxy ; et Raz représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-8 alkyle), un groupe C6- 10 aryloxy-C1-6 alkyle, un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons et un groupe C1-3 trialkylsilyl-C2-9 alcynyle ; et2 groupe de substituants a-2 : un groupe C1-8 alkyle, un groupe C2-9 alcényle, un groupe C2-9 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl- 6 alkyle, un groupe C6-10 aryle-C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alcoxy, un groupe C3-9 alcényloxy, un groupe C3-9 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6- alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-8 alkylthio, un groupe C3-9 alcénylthio, un groupe C3-9 alcynylthio, un groupe C3-8 cycloalkylthio, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylthiohétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-8 alkylamino, un groupe mono-C3-9 alcénylamino, un groupe mono-C3-9 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcényl-N- C1-8 alkylamino, un groupe N-C3-9 alcynyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-8 alkylamino, un groupe N-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons-N-Cl-8 alkylamino, un groupe C6- 10 aryloxy-Cl-6 alkyle et un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants a-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants b suivant : groupe de substituants b : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe mercapto, un groupe cyano, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe nitro, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe oxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylsulfonyle, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe mono-C1-63 alkylamino, un groupe di-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino ayant éventuellement un groupe amino ou un groupe aminosulfonyle et un groupe N-C6-10 aryl-C1-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino ayant éventuellement un groupe amino ; un sel de celui-ci ou un hydrate de celui-ci.

2. Composition agricole selon la revendication 1, caractérisée en ce que RI, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-1 suivant et le groupe de substituants c-2 suivant : groupe de substituants c-1 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3- 6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyle-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino, un groupe mono-C1-6 arylamino, un groupe mono-C6-10 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-Cl-6 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C1-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C2-6 alkylcarbonyle et un groupe représenté par la formule û C(=N-OH)Ra2 où Rat a les mêmes significations que celles définies ci-dessus ; et groupe de substituants c-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyl-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-84 cycloalkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino et un groupe mono-Cl-6 alkylamino-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe des substituants c-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants d suivant : groupe de substituants d : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino, un groupe mono-C6-10 arylamino ayant un groupe amino ou un groupe aminosulfonyle, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino ayant éventuellement un groupe amino, un groupe cyano, un groupe C6-10 aryle, un groupe hétérocyclique à 5 à 10 chaînons et un groupe C1-6 alcoxycarbonyle.

3. Composition agricole selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-il suivant et le groupe de substituants c-12 suivant : groupe de substituants c-l1 : un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl- 6 alcoxy, un groupe mono-C1-6 alkylamino, un groupe C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino et un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino ; et groupe de substituants c-12 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe mono-Cl-6 alkylamino, un groupe mono-C3-6 alcénylamino, un groupe mono-C3-6 alcynylamino, un groupe mono-C3-8 cycloalkylamino et un groupe mono-C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkylamino ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants c-12 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants dl suivant :5 groupe de substituants dl : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe carboxyle, un groupe amino, un groupe carbamoyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C1-6 alkylamino, un groupe di-C1-6 alkylamino et un groupe cyano.

4. Composition agricole selon la revendication 1, caractérisée en ce que RI, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-21 suivant et le groupe de substituants c-22 suivant : groupe de substituants c-21 un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 alkylamino ; et groupe de substituants c-22 un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 15 alkylamino ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants c-22 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants d2 suivant : groupe de substituants d2 : un atome d'halogène, un groupe C1-6 alcoxy et groupe C1-6 alkylthio. 20

5. Composition agricole selon la revendication 1 caractérisée en ce que RI représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi dans le groupe de substituants c-21 suivant et le groupe de substituants c-22 suivant : 25 groupe de substituants c-21 un atome d'halogène, un groupe amino, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 alkylamino ; et groupe de substituants c-22 un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe mono-C1-6 30 alkylamino ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants c-22 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants d2 suivant : groupe de substituants d2 : un atome d'halogène, un groupe C1-6 alcoxy et groupe C1-6 alkylthio. 35

6. Composition agricole selon la revendication 1, caractérisée en ce que R1, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène.6

7. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 et le groupe de substituants a-2, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 et le groupe de substituants a-2, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 et le groupe de substituants a-2 ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants a-1 et le groupe de substituants a-2.

8. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que E représente un groupe furyle, un groupe thiényle, un groupe pyrrolyle ou un groupe phényle où E peut éventuellement avoir un ou deux substituants choisis dans le groupe de substituants e-1 suivant et le groupe de substituants e-2 suivant : groupe de substituants e-1 : un atome d'halogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alkyle, un groupe C3-8 cycloalkylidène-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-C2-6 alcényle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-Cl-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino, un groupe C6-10 aryloxy-Cl-6 alkyle et un groupe oxy-Cl-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; et groupe de substituants e-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C6-10 aryle, un groupe C3-8 cycloalkyle-Cl-6 alkyle, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkyle, un groupe C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe C3-87 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxy-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C6-10 arylthio, un groupe C6-10 aryl-Cl-6 alkylthio, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe mono-C6-10 aryl-Cl-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-N-C1-6 alkylamino, un groupe N-C6-10 aryl-Cl-6 alkyl-N-Cl-6 alkylamino, un groupe C6-10 aryloxy-C1-6 alkyle et un groupe oxy-C1-6 alkyle-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants e-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants f suivant : groupe de substituants f : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un groupe amino, un groupe nitro, un groupe C3-8 cycloalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alkylthio, un groupe C6-10 aryloxy, un groupe cm-hétérocyclique à 5 à 10 chaînons, un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 alkylsulfonyle, un groupe mono-C6-10 arylamino, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy et un groupe C1-6 alkyle.

9. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que E représente un groupe furyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe thiényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant, un groupe pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 suivant et le groupe de substituants g-2 suivant : groupe de substituants g-1 : un groupe C-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe phényl-Cl-6 alkyle, un groupe furyl-Cl- 6 alkyle, un groupe thiényl-C1-6 alkyle, un groupe benzofuryl-Cl-6 alkyle, un groupe benzothiényl-Cl-6 alkyle, un groupe Cl-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe phénoxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe phényl-Cl-6 alcoxy, un groupe furyl-Cl- 6 alcoxy, un groupe thiényl-Cl-68 alcoxy, un groupe pyridyl-C1-6 alcoxy, un groupe phénoxy-Cl-6 alkyle et un groupe pyridyloxy-C1-6 alkyle ; et groupe de substituants g-2 : un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alcényle, un groupe C2-6 alcynyle, un groupe C3-8 cycloalkyl-Cl-6 alkyle, un groupe phényl-Cl-6 alkyle, un groupe furyl-C1-6 alkyle, un groupe thiényl-C1-6 alkyle, un groupe benzofuryl-C1-6 alkyle, un groupe benzothiényl-C1-6 alkyle, un groupe Cl-6 alcoxy, un groupe C3-6 alcényloxy, un groupe C3-6 alcynyloxy, un groupe phénoxy, un groupe C3-8 cycloalkyl-C1-6 alcoxy, un groupe phényl-C1-6 alcoxy, un groupe furyl-C1-6 alcoxy, un groupe thiényl-Cl-6 alcoxy, un groupe pyridyl-C1-6 alcoxy, un groupe phénoxy-C1- 6 alkyle et un groupe pyridyloxy-C1-6 alkyle ; où chaque groupe décrit dans le groupe de substituants g-2 a un à trois substituants choisis dans le groupe de substituants h suivant : groupe de substituants h : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C1-6 alcoxy et un groupe C1-6 alkylthio.

10. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que E représente un groupe 2-furyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2, un groupe 2-thiényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2, un groupe 3-pyrrolyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ou un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ; les groupes g-1 et g-2 étant tels que définis à la revendication 9.

11. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que E représente un groupe 2-furyle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ou un groupe 2-thiényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ; les groupes g-1 et g-2 étant tels que définis à la revendication 9.9

12. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que E représente un groupe phényle qui peut éventuellement avoir un substituant choisi dans le groupe de substituants g-1 et le groupe de substituants g-2 ; les groupes g-1 et g-2 étant tels que définis à la revendication 9.

13. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que Z représente un atome d'oxygène.

14. Composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce que les microbes pathogènes pour les plantes sont des champignons filamenteux pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus).

15. Procédé pour maîtriser ou prévenir les maladies des plantes causées par des microbes pathogènes pour les plantes (à l'exception de Aspergillus), caractérisé en ce qu'il comprend l'application d'une quantité efficace de la composition agricole selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 à des cultures utiles.

16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que l'application est une application foliaire, une application au sol ou une désinfection des graines.

17. Utilisation du composé représenté par la formule (1), ou d'un sel ou hydrate de celui-ci, pour la production de la composition agricole selon la revendication 1.